説明

細胞増殖性疾患の検出及び診断に有用なIGF−1R特異抗体

本発明はインスリン様成長因子I受容体(IGF−IR)、好ましくはヒトIGF−IRと特異的に結合する12B1と呼ぶ哺乳動物抗体とその抗原結合部分に関する。本明細書に開示する抗体から誘導されるキメラ抗体、二重特異性抗体、誘導体化抗体、1本鎖抗体も含む。哺乳動物抗体をコードする核酸分子とその使用方法も開示する。これらの抗体を含有する医薬組成物と、IGf−1Rの発現に関連する病的過増殖性腫瘍性疾患の治療及び診断用としての前記抗体及びその組成物の使用方法も含む。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
インスリン様成長因子I受容体(IGF−IR)と特異的に結合する抗体又はその抗原結合部分であって、少なくとも1個の軽鎖配列と少なくとも1個の重鎖配列を含み、前記軽鎖が配列番号1、2もしくは3に記載のアミノ酸配列から構成される群から選択される少なくとも1個の相補性決定領域(CDR)、又は配列番号1、2もしくは3に記載の配列に対して少なくとも80%の一致度をもつアミノ酸配列を含む少なくとも1個のCDRを含み、前記重鎖が配列番号4、5もしくは6に記載のアミノ酸配列から構成される群から選択される少なくとも1個の相補性決定領域(CDR)、又は配列番号4、5もしくは6に記載の配列に対して少なくとも80%の一致度をもつアミノ酸配列を含む少なくとも1個のCDRを含む前記抗体又はその抗原結合部分。
【請求項2】
前記部分がFabフラグメント、F(ab’)フラグメント及びFvフラグメントから構成される群から選択される請求項1に記載の抗原結合部分。
【請求項3】
前記軽鎖が配列番号7に記載のアミノ酸配列を含み、および、前記重鎖が配列番号8に記載のアミノ酸配列を含む請求項1に記載の抗体。
【請求項4】
インスリン様成長因子I受容体(IGF−IR)又は前記抗体の抗原結合部分と特異的に結合するモノクローナル抗体であって、抗体又は抗原結合部分が配列番号7に記載の軽鎖の可変領域に存在するCDR1、CDR2及びCDR3領域から構成される群から選択される少なくとも1個のCDRのアミノ酸配列と、配列番号8に記載の重鎖の可変領域に存在するCDR1、CDR2及びCDR3領域から構成される群から選択される少なくとも1個のCDRのアミノ酸配列を含む前記抗体又は抗原結合部分。
【請求項5】
国立微生物培養センター(CNCM,Centre National de Culture De Microorganisme)(フランス、パリに所在のパスツール研究所)に寄託番号I−3538で寄託されたハイブリドーマ細胞株。
【請求項6】
前記細胞株が配列番号7に記載の軽鎖および、配列番号8のアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体を産生する請求項5に記載の細胞株。
【請求項7】
対象におけるIGF−1Rの発現に関連する腫瘍性疾患の診断方法又はIGF−1Rの発現に関連する腫瘍性疾患の発症の予後判定方法であって、対象からのサンプルを請求項1に記載のモノクローナル抗体に接触させる段階と、モノクローナル抗体とサンプルの結合を検出する段階を含み、モノクローナル抗体とサンプルの結合が前記腫瘍形成の診断の指標となる前記方法。
【請求項8】
対象におけるIGF−IRを発現する腫瘍の存在又は位置の検出方法であって、a)請求項1に記載の抗体又は抗原結合部分を対象に投与する段階と;b)前記抗体の結合を検出する段階を含み、前記結合が腫瘍の存在又は位置の指標となる前記方法。
【請求項9】
IGF−1Rの発現に関連する悪性病変の経過の予後判定方法であって、腫瘍細胞を含む疑いのある対象からサンプルを採取する段階と、前記サンプルを請求項1に記載の抗体又はその抗原結合フラグメントとに接触させる段階を含み、抗体又はその抗原結合フラグメントとサンプル中の腫瘍細胞の結合が腫瘍の指標となり、前記対象における悪性病変の経過の予後を提供する前記方法。
【請求項10】
IGF−1Rの発現に関連又は介在される腫瘍をもつ患者又は患者集団の治療法の選択方法であって、(a)患者の腫瘍が正常に比較してIGF−1R含有細胞を過剰発現することが分かっているか否かを判定する段階と、(b)患者の腫瘍が前記IGF−1Rを過剰発現することが分かっている場合には治療法としてIGF−1R阻害剤を選択する段階を含む前記方法。
【請求項11】
阻害剤が(i)配列番号7に記載のアミノ酸を含む軽鎖可変領域に由来する1個以上のCDRを含むヒトIGF−1Rと特異的に結合する単離抗体もしくはその抗原結合フラグメント、又は(ii)配列番号8に記載のアミノ酸を含む重鎖可変領域に由来する1個以上のCDR;又は(iii)ヒトIGF1Rと特異的に結合する単離1本鎖抗体(scfv)である請求項10に記載の方法。
【請求項12】
IGF−1Rの発現に関連又は特徴とする腫瘍性疾患を緩和するように設計された治療レジームの進行の追跡方法であって、
(a)対象からの生体サンプルを請求項1に記載の抗体と接触させることにより前記サンプルをアッセイし、第1の時点におけるIGF−1Rレベルを測定する段階と;
(b)第2の時点におけるIGF−1Rレベルを測定する段階と;
(c)前記治療レジームの効果の判定として前記第2の時点の前記レベルを(a)で測定したレベルに比較する段階を含む前記方法。
【請求項13】
(a)IGF−1Rポリペプチドを含む疑いのある試験組織サンプルと、(b)同一組織種の対照正常組織サンプルにおけるIGF−1Rポリペプチドの発現の判定方法であって、試験及び対照組織サンプルを請求項1に記載の抗IGF−1R抗体に暴露する段階と、前記サンプルの各々において前記ポリペプチドに対する前記抗体の相対結合を測定する段階を含む前記方法。
【請求項14】
前記対照サンプルにおけるIGF−1Rの発現レベルを定量し、正常ないし対照値を得る段階と、前記レベルを試験組織サンプルで得られたレベルと比較し、前記試験組織サンプル中のIGF−1Rの総発現レベルを求める段階を更に含む請求項13に記載の方法。
【請求項15】
骨肉腫、神経芽細胞腫、ユーイング肉腫及び横紋筋肉腫から構成される群から選択される肉腫を示す患者の生存予後の判定方法であって、(a)前記患者に由来する癌細胞含有サンプルにおけるIGF−1Rポリペプチドのレベルを測定する段階と、(b)前記サンプル中のIGF−1Rポリペプチドのレベルを正常組織からのIGF−1Rポリペプチドの参照レベルと比較する段階を含み、前記参照レベルに比較して低いIGF−1Rポリペプチドレベルが前記患者の生存増加に相関する前記方法。
【請求項16】
IGF−1Rの発現に関連する腫瘍性疾患を示す疑いのある患者の予後評価方法であって、(a)腫瘍組織を含む疑いのある患者から採取した生体サンプル中に存在するIGF−1Rの濃度を測定する段階と;(b)生体サンプル中に存在する同一種の正常非腫瘍組織に存在することが分かっているIGF−1Rポリペプチドの濃度範囲と段階(a)で測定したレベルを比較する段階と;(c)段階(b)の比較に基づいて前記患者の予後を評価する段階を含み、段階(a)における高レベルのIGF−1Rが侵襲性癌、従って予後不良の指標となる前記方法。
【請求項17】
段階(a)の前に生体サンプルからの前記IGF−1Rポリペプチドを精製する段階を更に含む請求項16に記載の方法。
【請求項18】
精製法がイムノアフィニティークロマトグラフィーである請求項17に記載の方法。
【請求項19】
腫瘍性疾患をもつ個体の予後又は対象におけるIGF−1Rの発現に関連する病的過増殖性疾患に対する感受性の判定方法であって、a)個体の異なる状態で前記患者から採取した生体サンプルにおけるIGF−1Rの発現レベルを測定する段階と;b)異なる状態におけるIGF−1Rの発現プロファイルを比較する段階を含み、初期状態に比較して後期状態の高レベルの発現が予後不良の指標となる前記方法。
【請求項20】
対象におけるIGF−1Rの発現に関連する病的過増殖性腫瘍性疾患の検出方法であって、a)第1の個体から採取した第1の組織サンプル中のIGF−1Rの発現レベルを測定する段階と;b)段階(a)で得られた前記レベルを前記第1の個体又は第2の非罹患個体から採取した正常組織サンプルのレベルと比較する段階を含み;IGF−1Rの前記発現に差がある場合には第1の個体は前記病的過増殖性腫瘍性疾患をもつ可能性があると判断する前記方法。
【請求項21】
前記差が正常組織に対するIGF−1Rの発現レベルの増加である請求項20に記載の方法。
【請求項22】
対象におけるIGF−1Rの発現に関連する腫瘍性疾患の発症、進行又は退縮の判定方法であって、
(i)(a)対象から第1の生体サンプルを採取する段階と、
(b)IGF−1R発現をダウンレギュレートするために十分な治療有効量の請求項1に記載の抗体以外の治療用抗IGF−1R抗体と第1のサンプルを接触させる段階と;
(c)第1のサンプル中の抗体とIGF−1R含有細胞の特異的結合を測定する段階と、
(ii)(a)次に対象から第2の生体サンプルを採取する段階と、
(b)第2の生体サンプルを請求項1に記載の抗体と接触させる段階と、
(c)第2のサンプル中の抗体とIGF−1R含有細胞の特異的結合を測定する段階と、
(iii)腫瘍形成の発症、進行又は退縮の判定として、第1のサンプルにおける結合の測定を第2のサンプルにおける特異的結合の測定に比較する段階を含む前記方法。
【請求項23】
IGF−1Rの増加に関連する腫瘍性疾患を示す対象における異常レベルのIGF−1Rの補正における抗体の効力の監視方法であって、
i)有効量の請求項1に記載の抗体以外の従来のIGF−1R抗体を前記対象に投与する段階と;
ii)従来の抗体の投与後に前記対象におけるIGF−1Rレベルを測定する段階を含み、正常レベルに対するIGF−1Rレベルの変化が前記抗体の効力の指標となる前記方法。
【請求項24】
段階(ii)がIGF−1rを発現する細胞と前記抗体の複合体の形成を助長する条件下で前記対象から採取した組織サンプルを請求項1に記載の抗体と接触させる段階と、前記サンプル中のIGF−1Rの発現レベルの測定として前記複合体を検出する段階を含む請求項23に記載の方法。
【請求項25】
IGF−1Rの示差的発現に基づく小児軟組織腫瘍の診断方法であって、a)小児患者から生体サンプルを採取する段階と;b)前記サンプルを請求項1に記載の抗体又は抗原結合フラグメントと接触させる段階と;c)IGF−1Rに対して免疫学的に特異的な前記抗体又は抗原結合フラグメントの局在により示唆されるIGF−1Rの存在を判定する段階を含み、IGF−1R染色の増加が前記軟組織腫瘍の陽性診断指標となる前記方法。
【請求項26】
前記抗体が検出可能なラベルを含む請求項25に記載の方法。
【請求項27】
前記検出可能なラベルがフルオレセイン、ローダミン、フィコエリスリン、ビオチン及びストレプトアビジンから構成される群から選択される請求項26に記載の方法。
【請求項28】
前記抗体がフローサイトメトリー分析、免疫化学検出及びイムノブロット分析から構成される群から選択される方法により検出される請求項25に記載の方法。
【請求項29】
前記抗体又はフラグメントが溶液である請求項26に記載の方法。
【請求項30】
前記生体サンプルが軟組織腫瘍細胞及び非悪性細胞を含む請求項25に記載の方法。
【請求項31】
前記生体サンプルが横紋筋肉腫癌細胞、骨肉腫細胞又はユーイング肉腫細胞の1種を含む請求項30に記載の方法。
【請求項32】
容器と;容器に貼付したラベルと;容器内に収容された活性剤を含有する組成物を含む製品であって、組成物が新生組織又は異形成細胞中のIGF−1Rを検出するために有効であり、容器に貼付したラベルは組成物が正常組織に比較して前記新生組織におけるIGF−1Rポリペプチドの発現に関連する病態を診断するために有効であることを指示する前記製品。
【請求項33】
前記活性剤が請求項1に記載の抗体を含む請求項32に記載の製品。
【請求項34】
IGF−1Rの発現に関連する腫瘍性疾患のインビボ撮影方法であって、
(a)撮影有効量の請求項1に記載の標識モノクローナル抗体又はそのフラグメントと医薬的に有効なキャリヤーを対象に投与する段階と;
(b)前記標識モノクローナル抗体又はそのフラグメントと前記疾患に関連するIGF−1R発現細胞の結合を検出する段階を含む前記方法。
【請求項35】
前記モノクローナル抗体又はそのフラグメントが放射性標識されている請求項34に記載の方法。
【請求項36】
前記検出が放射線撮影を含む請求項34に記載の方法。
【請求項37】
癌が抗腫瘍剤治療に感受性であるか否かの判定方法であって、(a)癌のサンプルを採取する段階と、(b)サンプル中のIGF−1Rのレベルを測定する段階と、(c)レベルを所定値と比較する段階と、(d)測定レベルが所定値よりも高い場合には、癌が抗腫瘍剤による治療に感受性であると判定する段階を含む前記方法。
【請求項38】
ヒトIGF−1Rを細胞表面に発現するIGF−1R依存性マウス造血細胞トランスフェクタントをBalb/cマウスに免疫する段階を含む請求項1に記載のモノクローナル抗体の作製方法。
【請求項39】
IGF−1Rの発現に関連する腫瘍性疾患のインビボ撮影用医薬組成物であって、標識され、IGF−1Rとインビボ結合する請求項1に記載のモノクローナル抗体又はその抗原結合フラグメントと;医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する前記組成物。
【請求項40】
生体サンプル中におけるIGF−1R又はそのアイソフォームの1種又はそのフラグメントの検出方法であって、(a)前記生体サンプルを請求項1に記載の抗体と接触させ、抗体−ポリペプチド複合体を形成する段階と;(b)前記サンプル中の前記IGF−1Rの存在の指標として前記抗体−ポリペプチド複合体を検出する段階を含む前記方法。
【請求項41】
前記抗体が検出可能に標識されている請求項40に記載の方法。
【請求項42】
a.サンプルを請求項1に記載のモノクローナル抗体と接触させる段階と;b.前記サンプル中のIGF−1Rの存在を検出する段階を含む、サンプルの分析用イムノアッセイ方法。
【請求項43】
前記イムノアッセイが直接、間接、捕捉、競合結合及び置換から構成される群から選択される請求項42に記載の方法。
【請求項44】
IGF−1Rの存在を検出する前記段階が定性分析を含む請求項42に記載の方法。
【請求項45】
IGF−1Rの存在を検出する前記段階が定量分析を含む請求項42に記載の方法。
【請求項46】
前記結合アッセイが臨床診断アッセイを含む請求項42に記載の方法。
【請求項47】
IFA、リニアフロー、ラジアルフロー、ウェスタンブロット、ELISA、ディップスティック、EIA、蛍光偏光法、酵素捕捉及びRIAから構成される群から選択される型である請求項42に記載の方法。
【請求項48】
IGF−1Rの発現に関連する腫瘍性疾患の診断方法であって、a)IGF−1Rと特異的に結合する抗体を使用し、患者から採取したサンプル中のIGF−1R蛋白質の量をラジオイムノアッセイ、競合結合アッセイ、ウェスタンブロット分析、ELISAアッセイ又はサンドイッチアッセイにより測定する段階と;b)前記IGF−1R蛋白質と結合した抗体の量を正常対照組織サンプルと比較する段階を含み、正常対照組織サンプルに比較して患者から採取したサンプル中のIGF−1Rが発現増加又は過剰発現している場合にはIGF−1Rの発現に関連する腫瘍性疾患であると判定し、前記抗体が請求項1に記載のものである前記方法。
【請求項49】
患者から採取した前記サンプルが組織生検である請求項48に記載の方法。
【請求項50】
a)癌の診断又は監視を必要とする個体から組織サンプルを採取する段階と;b)前記サンプル中のIGF−1R蛋白質レベルを検出する段階と、c)前記サンプルをIGF−1R蛋白質レベルについてスコアリングする段階と;d)前記スコアリングを対照組織サンプルから得られたスコアリングと比較し、前記癌に関連する予後を判定する段階を含む診断又は監視方法。
【請求項51】
前記スコアリングが0から4のスケールを使用し、0は陰性(IGF−1Rを検出できないか又は対照レベルと同等のIGF−1Rレベル)であり、4は大半の細胞における高強度染色であり、1から4のスコアは予後不良に相当し、0のスコアは予後良好に相当する請求項50に記載の診断又は監視方法。
【請求項52】
前記癌が乳癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、結腸癌、卵巣癌、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫又は骨肉腫から構成される群から選択される請求項50に記載の診断又は監視方法。
【請求項53】
IGF−1Rのレベルを検出する段階が前記サンプルをIGF−1Rに特異的な抗体と接触させる段階を含み、前記抗体が12B1又はその抗原結合フラグメントを含む請求項50に記載の診断又は監視方法。
【請求項54】
検出又は測定段階がイムノブロッティング、免疫組織化学法及び免疫細胞化学法から構成される群から選択される請求項53に記載の診断又は監視方法。
【請求項55】
段階b)が蛍光励起細胞ソーティング(Fluorescence−Activated Cell Sorting:FACS)により実施される請求項50に記載の診断又は監視方法。
【請求項56】
患者における腫瘍を治療するためのIGF−1R標的剤を含む化学療法レジメンの判定方法であって、(a)腫瘍の組織サンプルを採取する段階と;(b)前記サンプル中のIGF−1Rレベルを検出する段階と、(c)IGF−1Rの発現レベルについて前記サンプルをスコアリングする段階と、(d)マッチする非悪性組織サンプルで段階(b)〜(c)を繰返し、閾値レベルを得る段階と、(e)段階(c)の示差的IGF−1R発現レベルと段階(d)の閾値レベルを比較することにより化学療法レジメンを判定する段階を含み、段階(d)に対して段階(c)の示差的IGF−1R発現レベルが増加している場合には前記患者に化学療法レジメンを適用すると決定する前記方法。
【請求項57】
前記スコアリングが0から4のスケールを使用し、0は陰性(IGF−1Rを検出できないか又は対照レベルと同等のIGF−1Rレベル)であり、4は大半の細胞における高強度染色であり、1から4のスコア(即ち陽性スコア)は化学療法レジメンに相当する請求項56に記載の方法。
【請求項58】
IGF−1Rレベルを検出する段階が前記サンプルをGF−IRに特異的な抗体と接触させる段階を含み、前記抗体が12B1又はその抗原結合フラグメントである請求項56に記載の方法。
【請求項59】
IGF−1R発現に関連する腫瘍性疾患を示す患者の無病生存及び総生存の予測方法であって、a)前記腫瘍性疾患を示す個体から病変又は癌組織のサンプルを採取する段階と、b)前記サンプルの前記癌細胞又は癌組織中のIGF−1R発現細胞のレベルを検出する段階と;c)前記サンプルをIGF−1Rの発現レベルについてスコアリングする段階と;d)前記スコアリングを対照サンプルから得られたスコアリングと比較し、無病生存とIGF−1Rに関連する総生存の可能性を判定する段階を含む前記方法。
【請求項60】
前記スコアリングが0から4のスケールを使用し、0は陰性(IGF−1Rを検出できないか又は対照レベルと同等のIGF−1Rレベル)であり、4は大半の細胞における高強度染色であり、1から4のスコア(即ち陽性スコア)は前記疾患をもつ患者の無病及び総生存の予後不良を示唆する請求項59に記載の方法。
【請求項61】
IGF−1R発現細胞のレベルを検出する段階が前記サンプルをGF−IRに特異的な抗体と接触させる段階を含み、前記抗体が12B1又はその抗原結合フラグメントである請求項59に記載の方法。
【請求項62】
IGF−1R介在性癌の治療方法であって、a)前記癌の治療を必要とする患者から病変組織のサンプルを採取する段階と;b)前記組織サンプルにおけるIGF−1Rの発現レベルを測定する段階と;c)前記サンプルをIGF−1Rの発現レベルについてスコアリングする段階と;d)前記スコアリングを対照サンプルから得られたスコアリングと比較することにより前記スコアを相関させ、IGF−1Rアンタゴニスト治療が有効であると思われる患者を同定する段階と、e)前記癌の予後を改善することが分かっている治療レジームで前記患者を治療する段階と;f)段階「a」及び「b」を反復する段階と、g)前記癌の予後を改善することが分かっている治療レジームを調節する段階と;h)適切であるとみなされる頻度で段階a〜fを反復する段階を含む前記方法。
【請求項63】
前記スコアリングが0から4のスケールを使用し、0は陰性(IGF−1Rを検出できないか又は対照レベルと同等のIGF−1Rレベル)であり、4は大半の細胞における高強度染色である請求項62に記載の方法。
【請求項64】
IGF−1Rレベルを検出する段階が前記サンプルをGF−IRに特異的な抗体と接触させる段階を含み、前記抗体が12B1又はその抗原結合フラグメントである請求項62に記載の方法。
【請求項65】
IGF−1R介在性疾患の緩和用治療レジメンの効果の判定方法であって、前記レジメンがIGF−1Rアンタゴニストの使用を含み、前記方法がa)前記治療レジメンを受けている個体から細胞又は組織サンプルを採取する段階と、b)前記細胞又は組織サンプル中のIGF−1Rレベルを測定する段階と;c)前記サンプルをIGF−1R蛋白質レベルについてスコアリングする段階と、d)前記レベルを対照サンプルのレベルと比較し、前記治療レジメンに対する前記IGF−1R介在性疾患の応答性を予測する段階を含む前記方法。
【請求項66】
前記スコアリングが0から4のスケールを使用し、0は陰性(IGF−1Rを検出できないか又は対照レベルと同等のIGF−1Rレベル)であり、4は大半の細胞における高強度染色である請求項65に記載の方法。
【請求項67】
IGF−1Rレベルを検出する段階が前記サンプルをGF−IRに特異的な抗体と接触させる段階を含み、前記抗体が12B1又はその抗原結合フラグメントである請求項65に記載の方法。
【請求項68】
IGF−1Rに介在される腫瘍性疾患を示す患者を臨床試験用に階層化するための方法であって、a)前記患者から組織サンプルを採取する段階と、b)前記サンプル中のIGF−1R蛋白質レベルを検出する段階と、c)前記サンプルをIGF−1R蛋白質レベルについてスコアリングする段階と;d)スコアリング段階の結果に基づいて前記臨床試験用に前記患者を階層化する段階を含む前記方法。
【請求項69】
前記スコアリングが0から4のスケールを使用し、0は陰性(IGF−1Rを検出できないか又は対照レベルと同等のIGF−1Rレベル)であり、4は大半の細胞における高強度染色である請求項68に記載の方法。
【請求項70】
IGF−1Rレベルを検出する段階が前記サンプルをGF−IRに特異的な抗体と接触させる段階を含み、前記抗体が12B1又はその抗原結合フラグメントである請求項68に記載の方法。
【請求項71】
IGF−1Rの発現を特徴とする乳房腫瘍の階層化又はステージング方法であって、i)乳房腫瘍サンプルを準備する段階と、ii)サンプル中のIGF−1Rの発現を検出する段階と、iii)サンプルをIGF−1R発現レベルについてスコアリングする段階と、iv)スコアリング段階の結果に基づいて腫瘍を腫瘍サブクラスに分類する段階を含む前記方法。
【請求項72】
前記スコアリングが0から4のスケールを使用し、0は陰性(IGF−1Rを検出できないか又は対照レベルと同等のIGF−1Rレベル)であり、4は大半の細胞における高強度染色である請求項71に記載の方法。
【請求項73】
IGF−1rの発現を検出する段階が前記サンプルをGF−IRに対して特異性をもつ抗体と接触させる段階を含み、前記抗体が12B1又はその抗原結合フラグメントである請求項71に記載の方法。

【図1】
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【図2A】
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【図2B】
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【図2C】
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【図3】
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【図4】
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【図5】
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【図6】
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【図7】
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【図8A】
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【図8B】
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【図9A】
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【図9B】
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【図10A】
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【図10B】
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【図11】
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【図12】
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【図13】
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【図14】
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【図15】
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【公表番号】特表2010−535710(P2010−535710A)
【公表日】平成22年11月25日(2010.11.25)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−519215(P2010−519215)
【出願日】平成20年7月25日(2008.7.25)
【国際出願番号】PCT/US2008/009065
【国際公開番号】WO2009/017679
【国際公開日】平成21年2月5日(2009.2.5)
【出願人】(390023526)メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション (924)
【出願人】(591107942)
【Fターム(参考)】