ネオ活性変異体を有する対象を治療および評価する方法が、本明細書に記載される。一局面において、本発明は、ｉ）２ＨＧネオ活性を有する変異体ＩＤＨの存在、またはｉｉ）２ＨＧの上昇したレベルを特徴とする細胞増殖関連疾患を有する対象を治療する方法を提供し、前記対象は、２−ヒドロキシグルタル酸尿症を有しないか、または２−ヒドロキシグルタル酸尿症を有すると診断されていない対象であり、前記方法は、それを必要とする前記対象に、治療的に有効な量の、対象の２ＨＧの前記上昇したレベルを減少させる治療薬、２ＨＧネオ活性を有する前記変異体ＩＤＨの阻害剤、対象の前記上昇したレベルの２ＨＧの望ましくない効果を改善する治療薬、または２ＨＧネオ活性を有する前記変異体ＩＤＨをコードするｍＲＮＡを標的とする、核酸に基づく阻害剤のうちの１つ以上を投与し、それによって、前記対象を治療することを含む。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｉ）２ＨＧネオ活性を有する変異体ＩＤＨの存在、またはｉｉ）２ＨＧの上昇したレベルを特徴とする細胞増殖関連疾患を有する対象を治療する方法であり、前記対象は、２−ヒドロキシグルタル酸尿症を有しないか、または２−ヒドロキシグルタル酸尿症を有すると診断されていない対象であり、前記方法は、それを必要とする前記対象に、治療的に有効な量の
対象の２ＨＧの前記上昇したレベルを減少させる治療薬、
２ＨＧネオ活性を有する前記変異体ＩＤＨの阻害剤、
対象の前記上昇したレベルの２ＨＧの望ましくない効果を改善する治療薬、または
２ＨＧネオ活性を有する前記変異体ＩＤＨをコードするｍＲＮＡを標的とする、核酸に基づく阻害剤のうちの１つ以上を投与し、
それによって、前記対象を治療することを含む、方法。
【請求項２】
前記細胞増殖関連疾患は、癌または前癌疾患である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記癌は、星状腫瘍、希突起膠腫、乏突起星細胞系腫瘍、未分化星状細胞腫、線維肉腫、傍神経節腫、前立腺癌、急性リンパ芽球性白血病、または急性骨髄性白血病である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記癌は、グリア芽腫である、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記対象に、２ＨＧネオ活性を有する前記変異体ＩＤＨの阻害剤を投与することを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記変異体ＩＤＨは、変異体ＩＤＨ１である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記変異体ＩＤＨ１は、ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｘである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記変異体ＩＤＨ１は、ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｈ、ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｃ、ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｓ、ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｇ、ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｌ、またはＩＤＨ１Ｒ１３２Ｖである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記変異体ＩＤＨ１は、ＩＤＨ１Ｒ１３２ＨまたはＩＤＨ１Ｒ１３２Ｃである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記変異体ＩＤＨは、変異体ＩＤＨ２である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記変異体ＩＤＨ２は、ＩＤＨ２Ｒ１７２Ｘである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記変異体ＩＤＨ２は、ＩＤＨ２Ｒ１７２Ｋ、ＩＤＨ２Ｒ１７２Ｍ、ＩＤＨ２Ｒ１７２Ｓ、ＩＤＨ２Ｒ１７２Ｇ、またはＩＤＨ２Ｒ１７２Ｗである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記変異体ＩＤＨ２は、ＩＤＨ２Ｒ１７２Ｋである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
２ＨＧネオ活性を有する変異体ＩＤＨの前記阻害剤は、
ａ． 式（Ｘ）の化合物であって、
【化１３】

式中、Ｘは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン（例えば、メチレン）、Ｃ（Ｏ）、またはＣ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキレンであり、Ｘは、任意で置換され、
Ｒ^１は、ハロ（例えば、フルオロ）、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、またはＣ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、かつ
ｍは、０、１、２、または３であるか、あるいは
ｂ． 下の表中の化合物のいずれか１つから選択される化合物である、請求項１または請求項５に記載の方法。
【化１４−１】

【化１４−２】

【化１４−３】

【請求項１５】
対象の前記上昇した２ＨＧの望ましくない効果を改善する治療薬を投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
２ＨＧネオ活性を有する前記変異体ＩＤＨをコードするｍＲＮＡを選択的に標的とする核酸に基づく阻害剤を投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
第２の抗癌剤または療法を、それを必要とする前記対象に投与することを含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
癌の存在または感受性に関して、対象を評価する方法であって、
ａ）前記対象が、２−ヒドロキグルタル酸尿症を有しないか、または２−ヒドロキグルタル酸尿症を有すると診断されていない、２ＨＧの存在、分布、もしくはレベル、
ｂ）変異体ＩＤＨ１酵素または変異体ＩＤＨ２酵素のいずれかが２ＨＧネオ活性を有する、それらの存在、分布、もしくはレベル、
ｃ）変異体ＩＤＨ１酵素または変異体ＩＤＨ２酵素のいずれかが２ＨＧネオ活性を有する、それらをコードするＲＮＡの存在、分布、もしくはレベル、あるいは
ｄ）変異体ＩＤＨ１酵素または変異体ＩＤＨ２酵素のいずれかが２ＨＧネオ活性を有する、それらをコードするＤＮＡの存在、のうちの１つ以上に関して、前記対象または前記対象からの試料を分析し、
それによって、そのような癌に関して、前記対象を評価することを含む、方法。
【請求項１９】
前記癌は、星状腫瘍、希突起膠腫、乏突起星細胞系腫瘍、未分化星状細胞腫、線維肉腫、傍神経節腫、前立腺癌、急性リンパ芽球性白血病、または急性骨髄性白血病である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記癌は、グリア芽腫である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
変異体ＩＤＨ１酵素または変異体ＩＤＨ２酵素のいずれかが２ＨＧネオ活性を有する、それらの存在、分布、もしくはレベル、あるいは変異体ＩＤＨ１酵素または変異体ＩＤＨ２酵素のいずれかが２ＨＧネオ活性を有する、それらをコードするＲＮＡを分析することを含む、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
ＤＮＡ配列決定、免疫分析、または酵素活性アッセイによる、前記対象の組織、産物、または体液の評価を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記変異体ＩＤＨ１は、ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｘである、請求項１８〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記変異体ＩＤＨ１は、ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｈ、ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｃ、ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｓ、ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｇ、ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｌ、またはＩＤＨ１Ｒ１３２Ｖである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記変異体ＩＤＨ１は、ＩＤＨ１Ｒ１３２ＨまたはＩＤＨ１Ｒ１３２Ｃである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記変異体ＩＤＨ２は、ＩＤＨ２Ｒ１７２Ｘである、請求項１８〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記変異体ＩＤＨ２は、ＩＤＨ２Ｒ１７２Ｋ、ＩＤＨ２Ｒ１７２Ｍ、ＩＤＨ２Ｒ１７２Ｓ、ＩＤＨ２Ｒ１７２Ｇ、またはＩＤＨ２Ｒ１７２Ｗである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記変異体ＩＤＨ２は、ＩＤＨ２Ｒ１７２Ｋである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記２ＨＧの存在、分布、またはレベルを分析することを含む、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記２ＨＧの存在、分布、またはレベルは、画像分析または分光分析によって非侵襲的に決定される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記画像分析または分光分析は、磁気共鳴画像法もしくは磁気共鳴分光法を含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記２ＨＧの存在、分布、もしくはレベルは、前記対象の組織、産物、または体液を評価することによって決定される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
請求項２１〜２８のいずれか１項に記載の方法をさらに含む、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
請求項２９〜３２のいずれか１項に記載の方法をさらに含む、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
変異体ＩＤＨの２ＨＧネオ活性を阻害する能力に関して、候補化合物を評価する方法であって、
前記候補化合物を、２ＨＧネオ活性を有する変異体ＩＤＨと接触させることと、
前記２ＨＧネオ活性を調節する前記候補化合物の能力を評価することと、を含み、
それによって、前記候補化合物を評価することを含む、方法。
【請求項３６】
２ＨＧネオ活性を有する変異体ＩＤＨをコードするＲＮＡの翻訳を阻害するか、または２ＨＧネオ活性を有する変異体ＩＤＨを阻害する能力に関して、候補化合物を評価する方法であって、
前記候補化合物を、２ＨＧネオ活性を有する変異体ＩＤＨをコードするＲＮＡと、または細胞もしくは細胞溶解物を含む系と接触させることと、
前記ＲＮＡの前記翻訳を阻害するか、または２ＨＧネオ活性を有する変異体ＩＤＨを阻害する前記候補化合物の能力を評価することと、を含み
それによって、前記候補化合物を評価する、方法。
【請求項３７】
前記変異体ＩＤＨは、変異体ＩＤＨ１である、請求項３５または請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記変異体ＩＤＨは、変異体ＩＤＨ２である、請求項３５または請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
細胞増殖関連疾患を有する対象に対して、２ＨＧネオ活性を有する変異体ＩＤＨの阻害剤での治療に関する支払クラスを選択する方法であって、
前記対象が、２ＨＧネオ活性産物もしくは２ＨＧネオ活性、または２ＨＧネオ活性を有する変異体ＩＤＨ１もしくは変異体ＩＤＨ２の増加したレベルにおいて陽性であるかの評価を提供することと、
（１）前記対象が陽性の場合に、第１の支払クラスを選択すること、および（２）前記対象が陽性ではない場合に、第２の支払クラスを選択すること、のうちの少なくとも１つを実行することと、を含む、方法。
【請求項４０】
ａ． 式（Ｘ）の化合物であって、
【化１５】

式中、Ｘは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン、Ｃ（Ｏ）、またはＣ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキレンであり、Ｘは、任意で置換され、
Ｒ^１は、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、またはＣ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、かつ
ｍは、０、１、２、または３であるか、あるいは
ｂ． 下の表中の化合物のいずれか１つから選択される化合物を含む、医薬組成物。
【化１６−１】

【化１６−２】

【図４】

【図８Ｂ】

【図１１Ｂ】

【図２１】

【図２１Ａ】

【図２１Ｂ】

【図２２】

【図２２Ａ】

【図２２Ｂ】

【図２７】

【図３２Ｂ】

【図３３】

【図３４】

【図３９Ａ】

【図３９Ｂ】

【図１】

【図２】

【図３】

【図５Ａ】

【図５Ｂ】

【図６】

【図７】

【図８Ａ】

【図９】

【図１０】

【図１１Ａ】

【図１２Ａ】

【図１２Ｂ】

【図１２Ｃ】

【図１３Ａ】

【図１３Ｂ】

【図１３Ｃ】

【図１４】

【図１５Ａ】

【図１５Ｂ】

【図１６】

【図１７Ａ】

【図１７Ｂ】

【図１７Ｃ】

【図１８Ａ】

【図１８Ｂ】

【図１８Ｃ】

【図１９】

【図２０】

【図２３】

【図２４Ａ】

【図２４Ｂ】

【図２４Ｃ】

【図２４Ｄ】

【図２４Ｅ】

【図２４Ｆ】

【図２５】

【図２６Ａ】

【図２６Ｂ】

【図２８】

【図２９Ａ】

【図２９Ｂ】

【図３０Ａ】

【図３０Ｂ】

【図３０Ｃ】

【図３１Ａ】

【図３１Ｂ】

【図３２Ａ】

【図３５】

【図３６】

【図３７】

【図３８】

【公表番号】特表２０１２−５２０３２７（Ｐ２０１２−５２０３２７Ａ）
【公表日】平成２４年９月６日（２０１２．９．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５５４２６４（Ｐ２０１１−５５４２６４）
【出願日】平成２２年３月１２日（２０１０．３．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２７２５３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１０５２４３
【国際公開日】平成２２年９月１６日（２０１０．９．１６）
【出願人】（５１１２２３３９４）アジオス　ファーマシューティカルズ，　インコーポレイテッド (5)
【Ｆターム（参考）】