細胞死の調節
細胞死を調節する方法において、ピリドキサール−５’リン酸、ピリドキサール、ピリドキシン、ピリドキサミン、ピリドキサールの３−アシル化類似体、ピリドキサール−４，５−アミナールの３−アシル化類似体、ピリドキシンホスホネート類似体、またはそれらの医薬組成物を投与するようにした。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、米国仮特許出願第６０／４５８１６７号（２００３年３月２７日出願）表題ＭＯＤＵＬＡＴＩＯＮ ＯＦ ＣＥＬＬ ＤＥＡＴＨ（この開示は、本明細書中で参考として援用される）に基づく優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
細胞死は種々の機構を介して生じ得る。アポトーシスおよび壊死を含むこれらの機構のうちいくつかは、充分特徴付けられている。
プログラム細胞死としても公知のアポトーシスは、種々の特徴によって壊死から識別できる。ＡＴＰ依存性のプロセスであるアポトーシスの間、細胞性ＤＮＡは特定のサイズの１８５塩基対のフラグメントへと分解し；細胞が凝縮し；特定の細胞性タンパク質（例えばカスパーゼ）が活性化され；突起発生（ｂｌｅｂｂｉｎｇ）してアポトーシス体を生じつつも、細胞性の膜はインタクトなままである。
結果として、壊死は、ランダムなサイズのＤＮＡフラグメント、フリー・ラジカル形成、細胞の膨張および細胞性成分の放出を生じる膜の完全性の喪失によって特徴付けられる。
【特許文献１】米国仮特許出願第６０／４５８１６７号
【非特許文献１】Ｃａｒｌ Ｎａｔｈａｎ、「Ｐｏｉｎｔｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌ ｉｎ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ」、Ｎａｔｕｒｅ、第４２０巻、２００２年１２月
【特許文献２】米国特許第６０５１５８７号
【特許文献３】米国特許第６０４３２５９号
【特許文献４】米国特許第６３３９０８５号
【非特許文献２】Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、６６：１−１９（１９７７）
【非特許文献３】Ｋｏｒｔｙｎｋら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２９、５７４−５７９（１９６４）
【非特許文献４】Ｉｍｐｅｒａｌｌｉら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６０、１８９１−１８９４（１９９５）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
細胞死は、多数の疾患状態に関連している。細胞死はまた、機械的ストレスおよび炎症応答からの細胞の損傷に起因する外傷性損傷から生じ得る。いくつかの疾患状態および外傷性損傷に対して細胞死が影響を有するため、細胞死を調節する方法が依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、細胞死を調節する方法を対象とし、この方法は、治療的有効量の、ピリドキサール−５’−リン酸、ピリドキサール、ピリドキシン酸、ピリドキシン、ピリドキサミン、ピリドキサールの３−アシル化類似体、ピリドキサール−４，５−アミナール（ｐｙｒｉｄｏｘａｌ−４，５−ａｍｉｎａｌ）の３−アシル化類似体、ピリドキシンホスホネート類似体の少なくとも１種、またはそれらの医薬組成物を投与する工程を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
終点による数値範囲の列挙は、その範囲内に包含される全ての数および端数を含む（例えば、１〜５は、例えば、１、１．５、２、２．７５、３、３．８０、４および５を含む）。
全ての数およびその端数は、用語「約」によって修飾されると推定される。
「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、内容が明確に他を示さない限り、複数形の指示対象を含むことが理解されるべきである。したがって、例えば「化合物（ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」を含む組成物に対する言及には、２種以上の化合物の混合物が含まれる。
【０００６】
本明細書中に記載される化合物のいくつかは、１つまたは複数の不斉中心を含み、したがって、絶対立体化学に関して（Ｒ）−または（Ｓ）−と定義できる、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび他の立体異性体形態を生じ得る。本発明は、全てのこのような可能なジアステレオマーおよび鏡像異性体ならびにそれらのラセミ形態および光学的に純粋な形態を含むことを意図する。光学活性の（Ｒ）−異性体および（Ｓ）−異性体は、キラル・シントンもしくはキラル試薬を使用して調製できるか、または従来技術を使用して分割できる。本明細書中に記載される化合物がオレフィン性二重結合または幾何不斉の他の中心を含む場合、他に特定されない限り、これらの化合物はＥおよびＺの両方の幾何異性体を含むことが意図される。同様に、全ての互変異性体形態が含まれることが意図される。
【０００７】
本発明は、ピリドキサール−５’−リン酸（これはまた、本明細書でＰＬＰまたはＰ５Ｐのいずれかといわれる）、ピリドキサール、ピリドキシン酸、ピリドキシン、ピリドキサミン、ピリドキサールの３−アシル化類似体、ピリドキサール−４，５−アミナールの３−アシル化類似体、ピリドキシンホスホネート類似体、それらの薬学的に許容される塩、またはそれらの医薬組成物を投与することによる、細胞死を調節する方法に関する。
【０００８】
本明細書中で使用する場合、語句「細胞死を調節する」には、少なくとも１つの細胞の死を予防すること、少なくとも１つの細胞が死ぬ割合を低下させること、疾患状態もしくは外傷性損傷に起因して死ぬ細胞の数を低下させること、および／または細胞死を引き起こすか、または細胞死に寄与し得る細胞ストレスもしくは細胞の機能不全を低下もしくは改変することが含まれるがこれらに限定されない。
【０００９】
ピリドキサール−５’−リン酸、ピリドキサール、ピリドキシン、ピリドキシン酸、ピリドキサミン、ピリドキサールの３−アシル化類似体、ピリドキサール−４，５−アミナールの３−アシル化類似体、ピリドキシンホスホネート類似体、それらの薬学的に許容される塩、またはそれらの医薬組成物は、細胞死を調節する方法において使用できる。
【００１０】
本発明の方法のために、ピリドキサール−５’−リン酸、ピリドキサール、ピリドキシン酸、ピリドキシン、ピリドキサミン、ピリドキサールの３−アシル化類似体、ピリドキサール−４，５−アミナールの３−アシル化類似体、ピリドキシンホスホネート類似体、それらの薬学的に許容される塩のいずれか１種または複数を含む治療的化合物、またはそれらの医薬組成物が、治療的有効量で患者に投与できる。
【００１１】
「治療的有効量」は、本明細書中で使用する場合、予防量（例えば、少なくとも１つの細胞の死を予防するのに有効な量）を含む。治療的有効量はまた、少なくとも１つの細胞が死ぬ割合を低下させるのに有効な量を含む。治療的有効量はまた、疾患状態または外傷性損傷に起因して死ぬ細胞の数を低下させるのに有効な量を含む。治療的有効量はまた、細胞死を引き起こすかまたは細胞死に寄与し得る細胞ストレスもしくは細胞の機能不全を低下もしくは改変するのに有効な量を含む。
【００１２】
治療的化合物は、例えば、細胞死が役割を果たす疾患状態が診断された後に投与できる。代替的実施形態において、本発明の組成物は、細胞死を引き起こす可能性が高い外傷性損傷の後に投与できる。治療的化合物は、細胞死が役割を果たす事象または疾患状態の発生の前にも投与できる。
【００１３】
細胞死は、多数の疾患状態に関係している。例として、酸化ストレスは細胞死を引き起こし得、疾患状態（例えば、糖尿病、膵臓炎、肝臓損傷、腸管浸漏症候群、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、アテローム硬化症、間欠性跛行、末梢血管疾患、喘息、気腫、慢性肺疾患、白内障、網膜症、黄斑変性、慢性関節リウマチ、糸球体腎炎、しみ、白斑症、しわ、加齢の加速、癌、自己免疫疾患、敗血症、炎症状態、ＡＩＤＳおよび狼瘡など）から生じ得る。
【００１４】
細胞死はまた、例えば、機械的ストレスからの細胞損傷、外科的外傷または肉体的損傷から促進される損傷および炎症応答に起因する外傷性損傷から生じ得る。炎症障害の例は、炎症が病原の役割を果たす障害であり、例えば、アルツハイマー病、アナフィラキシー、強直性脊椎炎、喘息、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、通風、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、骨関節炎、天疱瘡、周期熱症候群、乾癬、慢性関節リウマチ、類肉腫症、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、血管炎（ウェルナー症候群、グッドバスチャー症候群、巨細胞動脈炎、結節性多発動脈炎）および異種移植片拒絶が含まれるがこれらに限定されない。感染起源の炎症障害には、細菌性赤痢、シャーガス病、嚢胞性線維症肺炎、フィラリア症、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ胃炎、Ｃ型肝炎、インフルエンザ・ウイルス肺炎、癩（類結核型）髄膜菌炎または肺炎球菌性髄膜炎、連鎖球菌後の糸球体腎炎、敗血症症候群および結核が含まれるがこれらに限定されない。炎症後線維症を引き起こす炎症疾患には、ブレオマイシン誘導性の肺線維症、慢性同種移植片拒絶、特発性肺線維症、肝硬変（ウイルス後またはアルコール性）、放射線誘導性の肺線維症および住血吸虫症が含まれる（Ｃａｒｌ Ｎａｔｈａｎ、「Ｐｏｉｎｔｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌ ｉｎ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ」、Ｎａｔｕｒｅ、第４２０巻、２００２年１２月）。
【００１５】
サイトカインであるＩＬ−６は、炎症の重要なメディエータであることが示されている。これはまた、細胞増殖の促進および抑制の両方を行うことが示されている。ＩＬ−６はヒト骨髄腫細胞の増殖を促進し、ＩＬ−６機能が遮断されると増殖が阻害される。ＩＬ−６は、いくつかの固形腫瘍（例えば、乳房癌腫、頚部癌腫、ヒト肺癌細胞系、組織球リンパ腫および黒色腫）の増殖を遮断する。炎症、細胞死および細胞生存に関与する重要なプレイヤーの制御は、関連する疾患状態を劇的に変更する能力を導くことができる。したがって、本発明の別の実施形態は、ＩＬ−６を節制する方法を含む。
【００１６】
本発明の方法における使用に適切な治療的化合物
本発明の方法は、治療的有効量の、ピリドキサール−５’−リン酸、ピリドキサール、ピリドキシン、ピリドキサミン、ホスフェート類似体の３−アシル化類似体、それらの薬学的に許容される塩のうちいずれか１種もしくは複数を含む化合物、またはそれらの医薬組成物の投与を含む。
【００１７】
一実施形態において、治療的化合物には、ピリドキサール−５’−リン酸、ピリドキシン酸、ピリドキサール、ピリドキシン、ピリドキサミンまたはそれらの薬学的に許容される塩のうちいずれか１種または複数が含まれる。
【００１８】
ビタミンＢ６代謝の最終産物であるピリドキサール−５’−リン酸（ＰＬＰ）は、哺乳動物の健康においてきわめて重要な役割を果たす。ビタミンＢ６は典型的に、２−メチル−３−ヒドロキシ−４，５−ジ（ヒドロキシメチル）ピリジンとして化学的に公知であり、式Ｉ：
【化１】
によって示されるピリドキシンをいう。なお２つのさらなる化合物ピリドキサール（式ＩＩ）
【化２】
およびピリドキサミン（式ＩＩＩ）
【化３】
もまた、ビタミンＢ６と称される。３つ全ての化合物は、３−ヒドロキシ−２−メチル−５−［（ホスホノオキシ）メチル］−４−ピリジンカルボキサルデヒドとして化学的に公知であり、式ＩＶ：
【化４】
によって示されるピリドキサール−５’−リン酸（ＰＬＰ）に対する前駆体として働く。
【００１９】
ＰＬＰは、細胞の内側および血漿中のビタミンＢ６の生物学的に活性な形態である。哺乳動物は、ＰＬＰをｄｅ ｎｏｖｏ合成することができず、ＰＬＰへと代謝される前駆体（例えば、ピリドキシン、ピリドキサールまたはピリドキサミン）の食餌供給源に依存しなければならない。例えば、哺乳動物は、ピリドキシン・キナーゼの作用によってピリドキシンをリン酸化し、次いでリン酸化された産物を酸化してＰＬＰを形成することによって、ＰＬＰを産生する。
【００２０】
ＰＬＰは、生物学的プロセスのレギュレーターであり、１００より多い酵素反応における補因子である。ＰＬＰはプリン・レセプターのアンタゴニストであり、それによってＡＴＰ結合に影響を与えることが示されており；血小板凝集の調節に関係しており；特定のホスファターゼ酵素のインヒビターであり；遺伝子転写の制御に関係している。ＰＬＰはまた、特定の酵素により触媒されるプロセス（例えば、グリコーゲン・ホスホリラーゼ・レベルでのグリコーゲン分解、アミノ基転位反応レベルでの解糖およびグリコーゲン分解を含むリンゴ酸−アスパラギン酸シャトル、ならびにホモシステイン代謝）における補酵素である。先行特許（本明細書中で参考として援用される米国特許第６０５１５８７号および米国特許第６０４３２５９号）において、心血管の健康を媒介することおよび心血管関連の疾患を処置することにおけるピリドキサール−５’−リン酸ならびにその前駆体ピリドキサールおよびピリドキシン（ビタミンＢ６）の役割が開示されている。
【００２１】
治療的化合物には、ピリドキシン酸およびピリドキシン酸４，５−ラクトンのエステルが含まれる。
治療的化合物にはまた、式Ｖ：
【化５】
（式中、Ｒ１は、アルキルまたはアルケニル（このアルキルまたはアルケニル中には窒素、酸素、もしくは硫黄が介在していてもよく、また置換されていないか、あるいはその末端炭素においてヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルカノイルオキシアリール、アルコキシアルカノイル、もしくはアルコキシカルボニルで置換されていてもよい）であり；Ｒ１は、ジアルキルカルバモイルオキシ；アルコキシ；ジアルキルアミノ；アルカノイルオキシ；アルカノイルオキシアリール；アルコキシアルカノイル；アルコキシカルボニル；ジアルキルカルバモイルオキシであり；Ｒ１は、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、またはアラルキル（このアリールは、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、もしくはアルカノイルオキシで置換されていてもよい）である）で示されるいずれか１種以上のピリドキサールの３−アシル化類似体またはその薬学的に許容される塩が含まれる。
用語「アルキル」は、直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル（１−メチルエチル）、
【化６】
、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル（１，１−ジメチルエチル）など）を含む。
【００２２】
用語「アルケニル」は、２個〜８個の炭素原子を有する不飽和脂肪族炭化水素鎖（例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−メチル−１−プロペニルなど）を含む。
【００２３】
上記のアルキルまたはアルケニルは、必要に応じ、鎖中にヘテロ原子（例えば、窒素原子、硫黄原子または酸素原子）が介在して、アルキルアミノアルキル、アルキルチオアルキル、またはアルコキシアルキル（例えば、メチルアミノエチル、エチルチオプロピル、メトキシメチルなど）を形成できる。
【００２４】
上記アルキルまたはアルケニルは、その末端炭素において、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシアリール、アルカノイルオキシ、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニル、またはジアルキルカルバモイルオキシによって、任意に置換されていても良い。
【００２５】
用語「アルコキシ」（すなわち、アルキル−Ｏ−）は、上で定義したアルキルが酸素原子に連結されたものを含み、直鎖または分枝鎖中に好ましくは１個〜４個の炭素原子を有する、（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ（１−メチルエトキシ）、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ（１，１−ジメチルエトキシ）など）を含む。
【００２６】
用語「ジアルキルアミノ」は、上で定義した２つのアルキル基が窒素原子に連結されたものを含み、アルキルは好ましくは１個〜４個の炭素原子を有する（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、ジエチルアミノなど）。
【００２７】
用語「アルカノイルオキシ」は、式：
【化７】
を有する基を含む。アルカノイルオキシの例には、メタノイルオキシ、エタノイルオキシ、プロパノイルオキシなどが含まれる。アルカノイルオキシによって末端炭素で置換されたアルキルの例には、１−エタノイルオキシ−１−メチルエチル、プロパノイルオキシ−１−メチルエチルなどが含まれる。
【００２８】
用語「アルカノイルオキシアリール」は、式：
【化８】
を有する基を含む。アルカノイルオキシアリールの例には、メタノイルオキシフェニル、エタノイルオキシフェニル、プロパノイルオキシフェニルなどが含まれる。
【００２９】
用語「アリール」とは、単一の環を有する不飽和芳香族炭素環式基（例えば、フェニル）または複数の縮合環を有する不飽和芳香族炭素環式基（例えば、ナフチルまたはアントリル）をいう。用語「アリール」はまた、例えば、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、フェニル、ニトロ、ハロ、カルボキシアルキル、またはアルカノイルオキシによって環上で置換されたアリールを含む置換アリールを含む。アリール基には、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、ビフェニル、メトキシフェニル、ハロフェニルなどが含まれる。
【００３０】
用語「アリールオキシ」（すなわち、アリール−Ｏ−）は、芳香族環に酸素原子が結合したアリール（例えば、フェノキシおよびナフトキシ）を含む。
用語「アリールチオ」（すなわち、アリール−Ｓ−）は、芳香族環に硫黄原子が結合したアリール（例えば、フェニルチオおよびナフチルチオ）を含む。
用語「アラルキル」とは、上で定義したアリール基が上で定義したアルキル基で置換されたもの（例えば、アリール−アルキル−）をいう。アラルキル基には、例えばフェネチル、ベンジル、およびナフチルメチルが含まれる。
【００３１】
アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アラルキル、およびアルカノイルオキシアリールのいずれのアリールも、置換されていなくても、あるいは環上で、例えば、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、もしくはアルカノイルオキシによって置換されていても良い。置換アリールの例には、トルイル、メトキシフェニル、エチルフェニルなどが含まれる。
【００３２】
用語「アルコキシアルカノイル」は、式：
【化９】
を有する基を含む。アルコキシアルカノイルの例としては、（２−アセトキシ−２−メチル）プロパニル、３−エトキシ−３−プロパノイル、３−メトキシ−２−プロパノイルなどが含まれる。
【００３３】
用語「アルコキシカルボニル」は、式：
【化１０】
を有する基を含む。アルコキシカルボニルの例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルなどが含まれる。
【００３４】
用語「ジアルキルカルバモイルオキシ」は、式：
【化１１】
を有する基を含む。ジアルキルカルバモイルオキシの例には、ジメチルアミノ−メタノイルオキシ、１−エチル−１−メチルアミノメタノイルオキシなどが含まれる。末端炭素でアルカノイルオキシによって置換されたアルキルの例には、ジメチルアミノ−１−メチルエチル、１−エチル−１−メチルアミノメタノイルオキシ−１−メチルエチルなどが含まれる。
【００３５】
用語「ハロ」は、ブロモ、クロロおよびフルオロを含む。
一実施形態において、Ｒ１には、例えば、トルイル、ナフチル、フェニル、フェノキシ、ジメチルアミノ、２，２−ジメチルエチル、エトキシ、（２−アセトキシ−２−メチル）プロパニル、１−エタノイルオキシ−１−メチルエチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アセチルサリチル、およびエタノイルオキシフェニルが含まれる。
【００３６】
別の実施形態において、式Ｖの化合物についてのＲ１基は、トルイルまたはナフチルである。このようなＲ１基は、カルボニル基と連結されるとアシル基：
【化１２】
を形成し、これには、例えばトルオイルまたはβ−ナフトイルを含めることができる。トルオイル基のうち、ｐ−異性体は、一実施形態における置換基である。
【００３７】
ピリドキサールの３−アシル化類似体の例には、２−メチル−３−トルオイルオキシ−４−ホルミル−５−ヒドロキシメチルピリジン、および２−メチル−β−ナフトイルオキシ−４−ホルミル−５−ヒドロキシメチルピリジンが含まれるがこれらに限定されない。
式Ｖの化合物の例およびこれらの化合物を合成する方法は、米国特許第６，３３９，０８５号（この開示は、本明細書中で参考として援用される）中に記載されている。
【００３８】
治療的化合物にはまた、式ＶＩ：
【化１３】
（式中、Ｒ１は、アルキルまたはアルケニル（このアルキルまたはアルケニル中には窒素、酸素、もしくは硫黄が介在していてもよく、また置換されていないか、あるいはその末端炭素においてヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルカノイルオキシアリール、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニル、もしくはジアルキルカルバモイルオキシで置換されていてもよい）であり；Ｒ１は、アルコキシ；ジアルキルアミノ；アルカノイルオキシ；アルカノイルオキシアリール；アルコキシアルカノイル；アルコキシカルボニル；またはジアルキルカルバモイルオキシであり；Ｒ１は、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、またはアラルキル（このアリールは、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、もしくはアルカノイルオキシで置換されていてもよい）であり；
Ｒ２は第２級アミノ基である）によって示されるいずれか１種以上のピリドキサール−４，５−アミナールの３−アシル化類似体またはその薬学的に許容される塩が含まれる。
【００３９】
用語「アルキル」、「アルケニル」、「アルコキシ」、「ジアルキルアミノ」、「アルカノイルオキシ」、「アルカノイルオキシアリール」、「アルコキシアルカノイル」、「アルコキシカルボニル」、「ジアルキルカルバモイルオキシ」、「ハロ」、「アリール」、「アリールオキシ」、「アリールチオ」、および「アラルキル」は、式（Ｖ）について上で定義されたとおりである。
【００４０】
用語「第２級アミノ」基は、第２級アミンＲ３Ｒ４ＮＨに由来する式ＶＩＩ：
【化１４】
（式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立的に、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールから選択されるか、またはＲ３およびＲ４が一緒になって窒素原子と共に環を形成することができ、この環中には、ヘテロ原子（例えば、窒素原子、硫黄原子または酸素原子）が介在していてもよい）を有する基を含む。第２級アミノ基（例えば、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、ジアルキルアミノ、フェニルメチルアミノ、ジフェニルアミノなど）の形成において、上で定義したとおりの用語「アルキル」、「アルケニル」および「アリール」が使用される。
【００４１】
用語「シクロアルキル」とは、３個〜８個の炭素原子、好ましくは３個〜６個の炭素原子を有する飽和炭化水素（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）をいう。
【００４２】
Ｒ３およびＲ４が一緒になって窒素原子と共に環を形成する場合、環式第２級アミノ基（例えばピペリジノ）を形成することができる。環式第２級アミノ基中にヘテロ原子が介在する場合には、例えばピペラジノやモルホリノのような基を形成することができる。
【００４３】
式ＶＩの化合物についてのＲ１基は、例えば、トルイル、ナフチル、フェニル、フェノキシ、ジメチルアミノ、２，２−ジメチルエチル、エトキシ、（２−アセトキシ−２−メチル）プロパニル、１−エタノイルオキシ−１−メチルエチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アセチルサリチル、およびエタノイルオキシフェニルであることができる。
【００４４】
一実施形態において、Ｒ１基は、トルイル（例えばｐ−トルイル）、ナフチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジメチルアミノ、アセチルフェニル、ヒドロキシフェニル、またはアルコキシ（例えばメトキシ）を含み得る。
【００４５】
このようなＲ１基は、カルボニル基と連結されるとアシル基：
【化１５】
を形成し、これには、トルオイル、β−ナフトイル、ピバロイル、ジメチルカルバモイル、アセチルサリチロイル、サリチロイル、またはアルコキシカルボニルを含めることができる。一実施形態において、好ましい第２級アミノ基であるＲ２はモルホリノであることができる。
【００４６】
ピリドキサール−４，５−アミナールの３−アシル化類似体の例には、１−モルホリノ−１，３−ジヒドロ−７−（ｐ−トルオイルオキシ）−６−メチルフロ（３，４−ｃ）ピリジン；１−モルホリノ−１，３−ジヒドロ−７−（β−ナフトイルオキシ）−６−メチルフロ（３，４−ｃ）ピリジン；１−モルホリノ−１，３−ジヒドロ−７−ピバロイルオキシ−６−メチルフロ（３，４−ｃ）ピリジン；１−モルホリノ−１，３−ジヒドロ−７−カルバモイルオキシ−６−メチルフロ（３，４−ｃ）ピリジン；および１−モルホリノ−１，３−ジヒドロ−７−アセチルサリチルオキシ−６−メチルフロ（３，４−ｃ）ピリジンが含まれるがこれらに限定されない。
式ＶＩの化合物の例およびこれらの化合物を合成する方法は、米国特許第６，３３９，０８５号（この開示は、本明細書中で参考として援用される）中に記載される。
【００４７】
治療的化合物には、式ＶＩＩＩ：
【化１６】
（式中、Ｒ１は水素またはアルキルであり；
Ｒ２は、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＯ２Ｒ６（Ｒ６は、水素、アルキル、もしくはアリールである）であるか；あるいは−ＣＨ２−Ｏ−アルキル−（該アルキルはＲ１の代わりに３位の酸素に共有結合している）であり；
Ｒ３は水素であり、かつＲ４は、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルキルアミノ、またはアリールアミノであるか；あるいは
Ｒ３およびＲ４はハロであり；また
Ｒ５は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、もしくは−ＣＯ２Ｒ７（Ｒ７は、水素、アルキル、アリール、もしくはアラルキルである）である）により表される１種以上のピリドキサールホスホネート類似体またはその薬学的に許容される塩が含まれる。
【００４８】
用語「アルキル」、「アルコキシ」、「アルカノイルオキシ」、「ハロ」、「アリール」、および「アラルキル」は、式Ｖについて上で定義したとおりである。
用語「アルキルアミノ」とは、上で定義したアルキルを有する−ＮＨ−アルキルをいう。アルキルアミノ基には、直鎖または分枝鎖中に１個〜６個の炭素を含むもの（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノなど）が含まれる。
用語「アリールアミノ」とは、上で定義したアリールを有する−Ｎ−アリールをいう。アリールアミノには、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ビフェニル、−ＮＨ−４−メトキシフェニルなどが含まれる。
【００４９】
式ＶＩＩＩの化合物の例には、Ｒ１が水素であるもの、またはＲ２が−ＣＨ２ＯＨもしくは−ＣＨ２−Ｏ−アルキル−（このアルキルはＲ１の代わりに３位の酸素に共有結合している）であるもの、またはＲ３が水素でありかつＲ４がＦ、ＭｅＯ−、もしくはＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−であるもの、またはＲ５がアルキルもしくはアラルキルであるものが含まれる。式ＶＩＩＩの化合物のさらなる例には、Ｒ３およびＲ４がＦであるもの、またはＲ５がｔ−ブチルもしくはベンジルであるものが含まれる。
【００５０】
治療的化合物には、さらに式ＩＸ：
【化１７】
（式中、Ｒ１は水素またはアルキルであり；
Ｒ２は、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３、または−ＣＯ２Ｒ５（Ｒ５は、水素、アルキル、もしくはアリールである）であるか；あるいは
Ｒ２は−ＣＨ２−Ｏ−アルキル−（該アルキルはＲ１の代わりに３位の酸素に共有結合している）であり；
Ｒ３は、水素、アルキル、アリール、またはアラルキルであり；
Ｒ４は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、または−ＣＯ２Ｒ６（Ｒ６は、水素、アルキル、アリール、もしくはアラルキルである）であり；かつ
ｎは１〜６である）で表される１種以上のピリドキサールホスホネート類似体またはその薬学的に許容される塩が含まれる。
【００５１】
用語「アルキル」、「アリール」、および「アラルキル」は、式Ｖについて上で定義されたとおりである。
【００５２】
式ＩＸの化合物の例には、Ｒ１が水素であるもの、またはＲ２が−ＣＨ２ＯＨもしくは−ＣＨ２−Ｏ−アルキル−（このアルキルはＲ１の代わりに３位の酸素に共有結合している）であるこの、またはＲ３が水素であるもの、またはＲ４がアルキルもしくは水素であるものが含まれる。式ＩＸの化合物のさらなる例には、Ｒ４がエチルであるものが含まれる。
【００５３】
治療的化合物には、式Ｘ：
【化１８】
（式中、Ｒ１は水素またはアルキルであり；
Ｒ２は、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３、または−ＣＯ２Ｒ８（Ｒ８は、水素、アルキル、もしくはアリールである）であるか；あるいは
Ｒ２は−ＣＨ２−Ｏ−アルキル−（該アルキルはＲ１の代わりに３位の酸素に共有結合している）であり；
Ｒ３は水素であり、Ｒ４は、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、またはアルカノイルオキシであるか；あるいは
Ｒ３およびＲ４は一緒になって＝Ｏを形成することができ；
Ｒ５およびＲ６は水素であるか；あるいは
Ｒ５およびＲ６はハロであり；
Ｒ７は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、または−ＣＯ２Ｒ８（Ｒ８は、水素、アルキル、アリール、もしくはアラルキルである）である）により表される１種以上のピリドキサールホスホネート類似体またはその薬学的に許容される塩がさらに含まれる。
【００５４】
用語「アルキル」、「アルコキシ」、「アルカノイルオキシ」、「ハロ」、「アリール」および「アラルキル」は、式Ｖについて上で定義されたとおりである。
式ＩＸの化合物の例には、Ｒ１が水素であるもの、またはＲ２が−ＣＨ２ＯＨもしくは−ＣＨ２−Ｏ−アルキル−（このアルキルはＲ１の代わりに３位の酸素に共有結合している）、またはＲ３およびＲ４が一緒になって＝Ｏを形成しているもの、またはＲ５およびＲ６がＦであるもの、またはＲ７がアルキルであるのもが含まれる。式ＩＸの化合物のさらなる例には、Ｒ４がＯＨまたはＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−であるもの、Ｒ７がエチルであるものが含まれる。
【００５５】
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸまたは式Ｘの化合物の薬学的に許容される塩には、非毒性無機酸（例えば、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、リンなど）から誘導される酸付加塩ならびに非毒性有機酸（例えば、脂肪族モノカルボン酸および脂肪族ジカルボン酸、フェニル置換されたアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族スルホン酸および芳香族スルホン酸など）から誘導される塩が含まれる。したがって、このような塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが含まれる。アルギン酸塩などおよびグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩、ｎ−メチルグルタミンなどのようなアミノ酸の塩もまた企図される（例えば、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、６６：１−１９（１９７７）を参照のこと）。
【００５６】
塩基性化合物の塩は、遊離塩基形態を充分量の所望の酸と接触させて塩を生成することによって、従来の様式で調製される。この遊離塩基形態は、塩形態を塩基と接触させ、遊離塩基を単離することによって従来の様式で再生できる。これらの遊離塩基形態は、特定の物理的特性（例えば、極性溶媒中での可溶性）においてそのそれぞれの塩形態とはいくらか異なるが、他の点では、これらの塩は、本発明の目的のためにそのそれぞれの遊離塩基と等価である。
【００５７】
式ＶＩＩＩ、式ＩＸおよび式Ｘの化合物の薬学的に許容される塩は、金属（例えば、アルカリ金属およびアルカリ土類金属）を含む。カチオンとして使用される金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどである。重金属塩（例えば、銀、亜鉛、コバルト、およびセリウム）もまた含まれる。
【００５８】
＜合成＞
式ＶＩＩＩの化合物を調製するために、３，４−イソプロピリデンピリドキシン−５−アールをリン酸化剤（例えば、亜リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルまたは亜リン酸ジベンジルまたは亜リン酸ジフェニルの金属塩）で処理して、保護されたα−ヒドロキシホスホネートを得ることができる。保護されたα−ヒドロキシホスホネートを非プロトン性溶媒中のアシル化剤（例えば、ピリジン中の無水酢酸）、またはアルキル化剤（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のヨウ化メチルおよび水素化ナトリウム）で処理して、それぞれα−アルキルカルボニルオキシエステルまたはα−アルキルオキシホスホネートエステルを得ることができる。
【００５９】
あるいは、保護されたα−ヒドロキシホスホネートを、ヒドロキシル基をハロゲンに転換する薬剤（例えば、ＤＡＳＴ（ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド）を用いたフルオロ基への転換）で処理して、α−ハロホスホネートエステルを調製できる。イソプロピリデン保護基は、完全に保護されたα置換ホスホネートを水および酸（例えば、酢酸中２０％の水）と反応させることによって、完全に保護されたα置換ホスホネートから除去されて、ピリドキシン−α置換ホスホネートエステルが調製される。これらのエステル基は、ピリドキシン−α置換ホスホネートエステルを水中の酸（例えば、酢酸中２０％の水）でさらに処理することによって、ピリドキシン−α置換ホスホネートエステルのホスホネート基から除去されて、以下のスキーム中に見ることができるように、対応するホスホン酸を得ることができる。
【化１９】
【００６０】
あるいは、式ＶＩＩＩの化合物を調製するために、３，４−イソプロピリデンピリドキシン−５−ハライドをリン酸化剤（例えば、亜リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルまたは亜リン酸ジベンジルまたは亜リン酸ジフェニルの金属塩）で処理して、保護されたホスホネートを得ることができる。保護されたホスホネートを、塩基（例えば、ナトリウムヘキサメチルジシラザン（ＮａＨＭＤＳ））およびハロゲン化剤（例えば、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（ＮＦＳｉ））で処理して、以下のスキームにおいて見ることができるように、ジハロホスホネートを提供する。
【化２０】
【００６１】
あるいは、式ＶＩＩＩの化合物を調製するために、３，４−イソプロピリデンピリドキシン−５−アールを、アミン（例えば、ｐ−メトキシアニリンまたはｐ−アミノビフェニル）およびリン酸化剤（例えば、亜リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルまたは亜リン酸ジベンジルまたは亜リン酸ジフェニルの金属塩）で処理して、以下のスキーム中に見ることができるように、保護されたアミノホスホネートを得ることができる。
【化２１】
【００６２】
式ＩＸの化合物を調製するために、３，４−イソプロピリデンピリドキシン−５−アミンが、出発物質として使用できる。このアミンをハロアルキルホスホネートジエステル（例えば、ジエチルブロモメチルホスホネート）で処理して、５’−ホスホノアザアルキルピリジンジエステルが得られる。３，４−イソプロピリデン−５’−ホスホノアザアルキルピリドキシンジエステルの非プロトン性溶媒（例えばアセトニトリル）中のハロゲン化トリアルキルシリル（例えば臭化トリメチルシリル）との反応は、このホスホネートジエステルのエステル基を除去して、対応する遊離３，４−イソプロピリデン−５’−ホスホノアザアルキルピリドキシン二酸を提供する。３，４−イソプロピリデン−５’−ホスホノアザアルキルピリドキシン二酸上のピリドキシン環の３位および４位上のアセトニド保護基は、以下のスキーム中に見ることができるように、酸および水（例えば、酢酸中２０％の水）との反応によって除去できる。
【化２２】
【００６３】
式Ｘの化合物を調製するために、３，４−イソプロピリデンピリドキシン−５−アールを、メチル、またはジハロメチル、ホスホネートジエステルの金属塩と反応させて、５’−ホスホノアルキルピリドキシンジエステルを得ることができる。この生成物の５’−ヒドロキシル基を、アシル化剤（例えば、ピリジン中の無水酢酸）によってアシル化して、対応するＯ−アシル誘導体をそれぞれ提供するか、または酸化剤（例えば二酸化マンガン）によってケト官能基へと酸化する。３位および４位の封鎖基ならびにヒドロキシホスホネートジエステル、アルキルカルボニルオキシホスホネートジエステルおよびケトホスホネートジエステルのホスホネートエステル基を、酸および水（例えば、酢酸中２０％の水）との反応によって加水分解して、３位および４位に封鎖基を有さない対応するホスホネートジエステルを提供する。これらの反応は以下のスキーム中に示される。
【化２３】
【００６４】
＜本発明方法での使用に好適な医薬組成物＞
上で定義されたとおりの治療的化合物は、本発明の方法における使用のための医薬組成物へと製剤化できる。医薬組成物は、細胞死の調節に適切である。
【００６５】
医薬組成物は、薬学的に許容される担体および式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸもしくは式Ｘの少なくとも１種の治療的化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を含む。薬学的に許容される担体には、生理学的食塩水、リンゲル、リン酸緩衝化生理食塩水および当該分野で公知の他の担体が含まれるがこれらに限定されない。医薬組成物はまた、添加剤（例えば、安定剤、抗酸化剤、着色剤、賦形剤、結合剤、増粘剤、分散剤、再吸着増強剤、緩衝剤、界面活性剤、防腐剤、乳化剤、等張化剤および希釈剤）を含み得る。薬学的に許容される担体および添加剤は、この医薬組成物からの副作用が最小化され、処置が無効になる程度までこの化合物の性能が相殺も阻害もされないように選択できる。
【００６６】
薬学的に許容される担体および式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸもしくは式Ｘの少なくとも１種の治療的化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を調製する方法は、当業者に公知である。
【００６７】
全ての方法が、本発明の化合物をこれらの担体および添加剤と関連させる工程を含み得る。これらの製剤は一般に、本発明の化合物を液体担体もしくは微細に分割された固体担体またはそれら両方と均質かつ緊密に関連させ、次いで必要な場合にはその生成物を所望の単位投薬形態の形状にすることによって調製される。
【００６８】
一般に、治療的化合物（例えばＰＬＰ）の溶液は、中性またはアルカリ性のｐＨ（ＰＬＰは本質的に水、アルコールおよびエーテル中で不溶性であるため）で少なくとも室温の温度で滅菌条件下で、ＰＬＰを薬学的に許容される溶液（例えば緩衝化生理食塩水）と単に混合することによって調製できる。一実施形態において、ＰＬＰ溶液は、哺乳動物への投与の直前に調製される。しかし、ＰＬＰ溶液が哺乳動物への投与の直前よりも前の時間に調製される場合、調製された溶液は、滅菌の冷却条件下で保存できる。さらに、ＰＬＰは光感受性なので、ＰＬＰ溶液は、ＰＬＰ溶液を光から保護するのに適切な容器（例えば、琥珀色のバイアルまたはビン）中で保存できる。
【００６９】
医薬組成物または治療的化合物は、経腸的または非経口的に投与できる。非経口投与には、皮下、筋内、皮内、乳房内、静脈内および当該分野で公知の他の投与方法が含まれる。経腸投与には、溶液、錠剤、徐放性カプセル、腸溶性コーティングされたカプセルおよびシロップが含まれる。投与されたとき、この医薬組成物または治療的化合物は体温またはその近傍であるべきである。
【００７０】
＜処置方法＞
当業者である医師または獣医師は、細胞死に関係している可能性がある疾患状態または外傷性損傷に罹患しているかまたは罹患している可能性のある対象を容易に決定できる。選択された投与経路にかかわらず、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸもしくは式Ｘの治療的化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、製薬分野で公知の従来の方法によって、薬学的に許容される単位投薬形態へと製剤化できる。有効量ではあるが非毒性量の化合物が処置において使用できる。
【００７１】
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸもしくは式Ｘの治療的化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、腸溶性単位投薬形態（例えば、錠剤、徐放性錠剤、腸溶性コーティングされた錠剤、カプセル、徐放性カプセル、腸溶性コーティングされたカプセル、丸剤、粉末、顆粒、溶液など）で投与できる。これらはまた、非経口（例えば、皮下、筋内、皮内、乳房内、静脈内および当該分野で公知の他の投与方法）で投与できる。
【００７２】
上記されるような式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸもしくは式Ｘの治療的化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は単位投薬形態で単独で投与することが可能であるが、好ましくはこの化合物は、医薬組成物として混合物で投与される。
【００７３】
当業者である医師または獣医師は、細胞死を調節するための式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸもしくは式Ｘの少なくとも１種の治療的化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の治療的有効量を容易に決定および処方する。そのようなやり方で、医師または獣医師は、最初に比較的低い投薬量を使用し、引き続いて最大の応答が得られるまで用量を増大させ得る。典型的には、特定の疾患、疾患の重篤度、細胞死またはストレスの程度、投与すべき化合物、投与経路および処置される哺乳動物の特徴（例えば、年齢、性別および体重）が、投与するのに有効な量を決定することにおいて考慮できる。本発明の一実施形態において、１日用量当たりの治療量は、患者の体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲内であり、別の実施形態において、患者の体重１ｋｇ当たり約０．５ｍｇ〜５０ｍｇの範囲内である。この化合物は、短い持続時間または長い持続時間の期間にわたって投与できる。いくつかの個々の状況がその逆を保証する可能性があるものの、患者の体重１ｋｇ当たり２５ｍｇより多い用量の短期投与（例えば３０日以下）が、長期投与と比較した場合に選択される。長期投与（例えば、数ヶ月または数年）が利用される場合、提案される用量は一般に、患者の体重１ｋｇ当たり２５ｍｇを超えるべきではない。
【００７４】
上で同定された疾患またはその症状によって引き起こされる可能性のある細胞死を調節するための治療的有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸもしくは式Ｘの治療的化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、その疾患または症状の発症の前、発症と同時、または発症の後に投与できる。
【００７５】
本発明の治療的化合物は、細胞死を引き起こしている可能性のある疾患状態または外傷性損傷を処置するのに適切であることが既知の化合物と同時にかまたはそのような化合物に引き続いて投与できる。「同時投与」および「同時に投与する」は、本明細書で使用する場合、連続的に、同時に、または異なるが時間的にそれほど遠くない時点で投与される混合物（例えば、医薬組成物もしくは溶液）で、または別個の成分（例えば、別個の医薬組成物または溶液）として治療的化合物および既知の治療を投与することを含み、その結果、治療的化合物と既知の治療とは相互作用できず、より低い投薬量の活性成分を投与することはできない。
【００７６】
本発明は、以下の実施例によってさらに特徴付けられる。これらの実施例は、上記の説明において完全に示された本発明の範囲を限定することを意味するものではない。本発明の範囲内のバリエーションは当業者に明らかである。
【００７７】
［実施例］
以下の実施例において使用される全ての試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩまたはＡｌｌｅｎｔｏｗｎ、ＰＡ）から購入できる。
【実施例１】
【００７８】
ジ−ｔ−ブチル（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）ヒドロキシメチルホスホネートの合成
亜リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１６．３ｇ、８４ｍｍｏｌ）を、０℃で窒素下で、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のＮａＨ（３．４９ｇ、６０％、８７．２ｍｍｏｌ）溶液に添加した。得られた溶液の温度を室温まで上昇させ、この溶液を１５分間攪拌し、次いで再度０℃に冷却した。この溶液に、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）メタナール（Ｋｏｒｔｙｎｋら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２９、５７４−５７９（１９６４））（１１．４１ｇ、５５．０５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、次いでその温度を室温まで再度上昇させ、攪拌を２時間続けた。この反応を、飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍｌ）を添加することによってクエンチし、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈した。そのエーテル層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍｌ、５％）で洗浄し、次いで飽和ブラインで洗浄した（３×２０ｍＬ）。そのエーテル層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、粗製生成物を無色固体として得た。この固体をヘキサンで洗浄して油（ＮａＨに由来する）および未反応の亜リン酸塩を除去した。この固体を、ジエチルエーテル：ヘキサン：酢酸エチルの混合物（２３０ｍＬ：７０ｍＬ：１５ｍＬ）から再結晶化させた。無色結晶（１７．９ｇ、８１％）を濾過し、ヘキサンで洗浄した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４２（９Ｈ，ｄ）、１．４６（９Ｈ，ｄ）、１．５１（６Ｈ，ｄ）、２．３８（３Ｈ，ｓ）、４．７０（１Ｈ，ｄ）、４．８９〜５．１３（２Ｈ，ｍ）、８．１１（１Ｈ，ｓ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（Ｈ―デカップル，ＣＤＣｌ３）：１３．４３（ｓ）。
この構造は、式：
【化２４】
によって表すことができる。
【実施例２】
【００７９】
ジベンジル（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）ヒドロキシメチルホスホネートの合成
亜リン酸ジベンジル（１．８９ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）を（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）メタナール（Ｋｏｒｔｙｎｋら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２９、５７４−５７９（１９６４））（１．００ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）と混合し、室温で１時間攪拌した。この濃厚なシロップに、活性化された塩基性アルミナ（１ｇ）を添加した。次いで、この反応混合物を８０℃で１時間攪拌した。この反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅを介して濾過してアルミナを除去した。このジクロロメタン溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで飽和ブラインで洗浄した（３×１０ｍＬ）。そのジクロロメタン層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、粗製生成物を無色固体として得た。この粗製生成物を、溶離液としてエーテル：ヘキサン（１：２）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．３ｇ（５８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３０（３Ｈ，ｓ）、１．４５（３Ｈ，ｓ）、２．３０（３Ｈ，ｓ）、４．８６〜４．９９（７Ｈ，ｓ）、７．１８〜８．０７（１０Ｈ，ｓ）、８．０８（１Ｈ，ｓ）。
この構造は、式：
【化２５】
によって表すことができる。
【実施例３】
【００８０】
（３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）ヒドロキシメチルホスホン酸の合成
式Ｖの上記実施例１の生成物（１０ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を酢酸（水中８０％、１００ｍｌ）中に溶解し、６０℃で１日加熱した。無色沈殿物が形成されたが、反応は完了していなかった。もう５０ｍｌの水中８０％の酢酸をこの混合物に添加し、この混合物をもう１日６０℃で攪拌した。固体を濾過して除き、冷水で洗浄し、次いでメタノールで洗浄し、乾燥させて無色固体（４．７８ｇ、７７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：２．４７（３Ｈ，ｓ）、４．７５〜４．７９（２Ｈ，ｍ）、５．１５〜５．１９（１Ｈ，ｄ）、７．８２（１Ｈ，ｓ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（Ｈ−デカップル Ｄ２Ｏ）：１４．８７（ｓ）。
この構造は、式：
【化２６】
によって表すことができる。
【実施例４】
【００８１】
ジベンジル（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）フルオロメチルホスホネートの合成
構造ＶＩの上記実施例２からの保護されたα−ヒドロキシホスホネート（１．０ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、この溶液を−７８℃に冷却した。この溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）（０．８ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応を窒素下で−７８℃で２０分間攪拌し、次いで一晩放置して室温にした。この反応混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１２５ｍＬ）で洗浄した。そのジクロロメタン層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、粗製フルオロホスホネートを黄色固体として得た。この粗製生成物を、溶離液として酢酸エチル：ヘキサン（２：１）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、６００ｍｇ（６０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４２（３Ｈ，ｓ）、１．５２（３Ｈ，ｓ）、２．４０（３Ｈ，ｓ）、４．９１〜４．９７（６Ｈ，ｍ）、５．４６〜５．６１（１Ｈ，ｄｄ）、７．２３〜７．３４（１０Ｈ，ｍ）、８．０１（１Ｈ，ｓ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（Ｈ−デカップル，Ｆ−カップル，ＣＤＣｌ３）：１６．３６〜１６．０８（ｄ）。
この構造は、式：
【化２７】
によって表すことができる。
【実施例５】
【００８２】
ジ−ｔ−ブチル（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）フルオロメチルホスホネートの合成
構造Ｖの実施例１からの保護されたα−ヒドロキシホスホネート（３ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）中に溶解し、この溶液を−７８℃に冷却した。この溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）（１．２２ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応を窒素下で−７８℃で５分間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）の添加によってクエンチし、室温まで温めた。この反応混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した（２×２０ｍＬ）。そのジクロロメタン層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、粗製フルオロホスホネートを得た。この粗製生成物を、溶離液として酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３５０ｍｇ（１２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４４（９Ｈ，ｓ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）、１．５２（３Ｈ，ｓ）、１．５６（３Ｈ，ｓ）、２．４１（３Ｈ，ｓ）、４．９８〜５．１４（２Ｈ，ｍ）、５．３２〜５．５２（１Ｈ，ｄｄ）、８．０３（１Ｈ，ｓ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（Ｈ−デカップル，Ｆ−カップル，ＣＤＣｌ３）：６．５３、７．２４。
１９Ｆ ＮＭＲ（Ｈ−デカップル，ＣＤＣｌ３）：−２０２．６、−２０３．０
この構造は、式：
【化２８】
によって表すことができる。
【実施例６】
【００８３】
ジ−ｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）フルオロメチルホスホネートの合成
構造ＩＸの実施例５からの保護されたジ−ｔ−ブチルα−フルオロホスホネート（３．２ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を酢酸（水中８０％、５０ｍｌ）中に溶解し、６０℃で２４時間加熱した。淡黄色の固体を濾過して除き、冷水およびメタノールで洗浄し、次いで乾燥させてクリーム色の固体（２．２１ｇ、７０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４１（９Ｈ，ｓ）、１．４４（９Ｈ，ｓ）、１．４９（３Ｈ，ｓ）、１．５１（３Ｈ，ｓ）、２．４２（３Ｈ，ｓ）、４．９９〜５．０７（２Ｈ，ｍ）、５．３３〜５．５１（１Ｈ，ｄ，ｄ）、８．０４（１Ｈ，ｓ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（Ｈ−デカップル，Ｆ―カップル，ＣＤＣｌ３）：７．１０〜７．８０（ｄ）。
１９Ｆ ＮＭＲ（Ｈ，Ｐをカップル，ＣＤＣｌ３）：−２０３．０７から−２０２．６１（ｄｄ）。
この構造は、式：
【化２９】
によって表すことができる。
【実施例７】
【００８４】
（３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）フルオロメチルホスホン酸の合成
構造ＩＸの実施例５からの保護されたジ−ｔ−ブチルα−フルオロホスホネート（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を酢酸（水中８０％、１５ｍｌ）中に溶解し、７５℃で２４時間加熱した。溶媒を、水を同時蒸留するためにトルエンを使用したロータリー・エバポレーターでの蒸発によって除去した。粗製生成物（１８３ｍｇ）を、溶離液としてクロロホルム：メタノール：水（６５：３５：２）を使用するシリカでのカラム・クロマトグラフィーによって精製して、６０ｍｇ（５５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：２．４６（３Ｈ，ｂｓ）、４．６５〜４．９０（２Ｈ，ｄｄ）、５．８１〜６．０１（１Ｈ，ｄｄ）、７．７４（１Ｈ，ｂｓ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（Ｈ―デカップル，Ｆ―カップル，ＣＤＣｌ３）：９．３（ｄ）。
１９Ｆ ＮＭＲ（Ｈ，Ｐ―カップル，ＣＤＣｌ３）：−１９７〜−１９６（ｄｄ）。
この構造は、式：
【化３０】
によって表すことができる。
【実施例８】
【００８５】
ジ−ｔ−ブチル（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）アセトキシメチルホスホネートの合成
式Ｖの上記実施例１の生成物（１．０ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解し、この溶液を−５℃に冷却し、ピリジン（２ｍＬ）を添加し、その後無水酢酸（ｌｍＬ）を添加した。反応温度をゆっくりと室温にした。１時間後、この反応を希塩酸水溶液（１０％、７５ｍＬ）を添加することによってクエンチし、次いでジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈した。水層の分離後、塩化メチレン層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した（２×２０ｍＬ）。そのジクロロメタン層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、粗製αアセトキシホスホネートを無色固体として得た。この粗製生成物を、溶離液として酢酸エチル：ヘキサン（２：１）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、良好な収率で生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３１（９Ｈ，ｄ）、１．３６（９Ｈ，ｄ）、１．４９（６Ｈ，ｄ）、２．１（３Ｈ ｓ）、２．３８（３Ｈ，ｓ）、５．０４（２Ｈ，ｄ）、５．７２〜５．７６（１Ｈ，ｄ）、８．１１（１Ｈ，ｓ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（Ｈ―デカップル，ＣＤＣｌ３）：１３．４３（ｓ）。
この構造は、式：
【化３１】
によって表すことができる。
【実施例９】
【００８６】
ジ−ｔ−ブチル（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）メトキシメチルホスホネートの合成
式Ｖの上記実施例１の生成物（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、反応容器をＮ２ガスでパージした。水素化ナトリウム（２１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を５分間攪拌し、その後０℃に冷却した。次いで、ヨウ化メチル（１６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を注入し、反応容器を漸進的に室温にした。ＴＬＣ（酢酸エチル）により、この反応が３時間で完了したことが示された。この溶液を塩化メチレン（２５０ｍＬ）で希釈し、希ＨＣＬ水溶液（１０％、１００ｍＬ）で洗浄し、次いで飽和飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗製生成物を、溶離液として酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を使用してシリカゲルでクロマトグラフィーにかけて、１３２ｍｇ（３２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４１（１８Ｈ，ｓ）、１．５１（３Ｈ，ｓ）、１．５４（３Ｈ，ｓ）、２．４０（３Ｈ，ｓ）、３．３３（３Ｈ，ｓ）、４．２０〜４．２６（１Ｈ，ｄ）、５．０５（２Ｈ，ｂｓ）、８．０１（１Ｈ，ｓ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（Ｈ−デカップル，ＣＤＣｌ３）：１０．８８（ｓ）。
この構造は、式：
【化３２】
によって表すことができる。
【実施例１０】
【００８７】
（３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）アセトキシメチルホスホン酸の合成
式ＸＩＩの上記実施例８の生成物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を酢酸（水中８０％）に添加し、６０℃で２４時間攪拌した。溶媒を、水を同時蒸留するためにトルエンを使用したロータリー・エバポレーターでの蒸発によって除去した。粗製生成物を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（６５：３５：４）を使用するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、２２．８ｍｇ（７６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：２．２３（３Ｈ，ｓ）、２．５１（３Ｈ，ｓ）、４．６〜５．１（２Ｈ，ｍ）、６．１（１Ｈ，ｄ）、７．８５（１Ｈ，ｓ）。
この構造は、式：
【化３３】
によって表すことができる。
【実施例１１】
【００８８】
（３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）メトキシメチルホスホン酸の合成
式ＸＩＩＩの上記実施例９の生成物（１３２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を酢酸（水中８０％、２５ｍＬ）中に溶解し、６０℃で２４時間攪拌した。溶媒を、水を同時蒸留するためにトルエンを使用したロータリー・エバポレーターでの蒸発によって除去した。粗製生成物を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（６５：３５：４）を使用するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、良好な収率で生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：２．５２（３Ｈ，ｓ）、３．３２（３Ｈ，ｓ）、４．４７〜４．８８（２Ｈ，ｍ）、７．８７（１Ｈ，ｓ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（Ｈ−デカップル，Ｄ２Ｏ）：１３．３１（ｓ）
この構造は、式：
【化３４】
によって表すことができる。
【実施例１２】
【００８９】
ジベンジル（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）ジフルオロメチルホスホネートの合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジベンジル（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）メチルホスホネート（１１５ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＭＤＳ（１Ｍ、０．５６ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を−７８℃まで冷却した。１５分後、ＮＦＳｉ（２３７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加した。この反応混合物の温度を−２０℃までゆっくりと温めた。この溶液をＥｔ２Ｏで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗製生成物を、溶離液として酢酸エチル：ヘキサン（２：１）を使用してシリカでクロマトグラフィーにかけて、良好な収率でジベンジル（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）ジフルオロメチルホスホネートを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．５３（ｓ，６Ｈ）、２．４５（ｄ，３Ｈ）、５．３４（ｄ，２Ｈ）、７．０９〜７．３９（ｍ，１４Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）−２．１５（ｔ）。
１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）−１０５．７（ｄ）。
この構造は、式：
【化３５】
によって表すことができる。
【実施例１３】
【００９０】
ジ−ｔ−ブチル（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）（４−ビフェニルアミノ）メチルホスホネートの合成
（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）メタナール（Ｋｏｒｔｙｎｋら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２９、５７４−５７９（１９６４））（４２４ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）および４−アミノビフェニル（３６０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を、水を除去するためにＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを使用して、窒素下でベンゼン（２０ｍＬ）中で１５時間還流した。粗製反応生成物を蒸発させ、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＮａＨ（２７０ｍｇ、油中５７％、６．４１ｍｍｏｌ）中の亜リン酸ジ−ｔ−ブチル（９５５ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を含むフラスコに添加し、０℃で２時間攪拌した。この溶液をＥｔ２Ｏで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗製生成物を、ヘキサン：ジエチルエーテル（２：１）を使用してシリカゲルでクロマトグラフィーにかけて、適度な収率でジ−ｔ−ブチル（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）（４−ビフェニルアミノ）メチルホスホネートを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．４０（１Ｈ，ｄ，）、７．５０〜７．４１（２Ｈ，ｍ）、７．４０〜７．３０（４Ｈ，ｍ）、７．２８〜７．１０（１Ｈ，ｍ）、６．５４（１Ｈ，ｄ）、５．２４（１Ｈ，ｄｄ，）、５．０７（１Ｈ，ｄｄ，）、４．６５（１Ｈ，ｄｄ，）、４．４４（１Ｈ，ｄｄ，）、２．４０（３Ｈ，ｄ）、１．５８（３Ｈ，ｓ）、１．４９（３Ｈ，ｓ）、１．４３（９Ｈ，ｓ）、１．４１（９Ｈ，ｓ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（Ｈ―デカップル，ＣＤＣｌ３）：１３．１（ｓ）。
この構造は、式：
【化３６】
によって表すことができる。
【実施例１４】
【００９１】
ジ−ｔ−ブチル（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）（４−メトキシフェニルアミノ）メチルホスホネートの合成
（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）メタナール（Ｋｏｒｔｙｎｋら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２９、５７４−５７９（１９６４））（２．５ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）および４−アミノアニソール（１．４１ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を、水を除去するためにＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを使用して、窒素下でベンゼン（１００ｍＬ）中で１５時間還流した。この反応混合物を蒸発させて、３．０２ｇの粗製イミンを得た。この粗製イミン（３７０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＮａＨ（２０８ｍｇ、油中５７％、４．９４ｍｍｏｌ）中の亜リン酸ジ−ｔ−ブチル（９５５ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を含むフラスコに添加し、０℃で２時間攪拌し、室温で２４時間攪拌した。この溶液をＥｔ２Ｏで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗製生成物を、ヘキサン：ジエチルエーテル（２：１）を使用してシリカゲルでクロマトグラフィーにかけて、適度な収率でジ−ｔ−ブチル（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）（４−メトキシフェニルアミノ）メチルホスホネートを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．０９（１Ｈ，ｄ）、６．７０〜６．６０（２Ｈ，ｍ）、６．４７〜６．３６（２Ｈ，ｍ）、５．１８（１Ｈ，ｄｄ）、４．９８（１Ｈ，ｄｄ）、４．３６〜４．２０（２Ｈ，ｍ）、３．６５（３Ｈ，ｓ）、２．３５（３Ｈ，ｓ）、１．５４（３Ｈ，ｓ）、１．４５（３Ｈ，ｓ）、１．３９（９Ｈ，ｓ）、１．３８（９Ｈ，ｓ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（デカップル，ＣＤＣｌ３）：δ１３．５ｐｐｍ。
この構造は、式：
【化３７】
によって表すことができる。
【実施例１５】
【００９２】
ジ−ｔ−ブチル（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）−３−アザブチルホスホネートの合成
無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）メチルブロマイド（Ｉｍｐｅｒａｌｌｉら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６０、１８９１−１８９４（１９９５））（１．０８ｇ．４．０ｍｍｏｌ）を室温でアジ化ナトリウム（２６０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１時間攪拌した後、この溶液をジエチルエーテルで抽出した（５×２０ｍＬ）。合わせた抽出物を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、粗製生成物を、溶離液としてエチルエーテル：ヘキサン（２：１）を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、アジ化物を無色液体（５５２ｍｇ、６０％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）１．５７（ｓ，６Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）。
【００９３】
精製したアジ化物（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を９５％のエタノール中に溶解し、Ｌｉｎｄｌａｒ触媒（５０ｍｇ）の存在下で１ａｔｍで１時間水素化した。この触媒を濾過（Ｃｅｌｉｔｅ）によって除去し、溶媒を除去して粗製アミンを得た。溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（５：１）を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製により、生成物（８０ｍｇ、８２％）が得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２）１．５３（ｓ，６Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，２Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）、５．３１（ｓ，２Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）。
【００９４】
上記からの（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）メチルアミン（４１６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）中で９５℃に加熱し、その後ジエチル２−ブロモエチルホスホネート（０．０９ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、この反応を９５℃で一晩攪拌した。この溶液を、水を同時蒸留するためにトルエンを使用して蒸発させた。粗製生成物を酢酸エチルで粉砕し、粗製有機生成物を溶解した。塩化メチレン：メタノール：ヘキサン（５：１：５）を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、７６ｍｇ（４１％）が得られた。
１Ｈｎｍｒ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）１．２７（ｔ，６Ｈ）、１．５１（ｓ，６Ｈ）、１．９１（ｔ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｔ，２Ｈ）、３．６２（ｓ，２Ｈ）、４．０３（ｍ，４Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（Ｈ−デカップル，ＣＤＣｌ３）：３１．００（ｓ）。
この構造は、式：
【化３８】
によって表すことができる。
【実施例１６】
【００９５】
（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）−３−アザブチルホスホン酸の合成
式ＸＩＸの実施例１５の生成物（２８０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（６ｍＬ）および臭化トリメチルシリル（ＴＭＳＢｒ）（５７４ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の混合物中で室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗製生成物を、ジクロロメタン：メタノール：水（６５：３５：６）を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、１８８ｍｇ（９１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）１．６５（ｓ，６Ｈ）、２．０２（ｍ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、４．２４（ｓ，２Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（Ｈ―デカップル，Ｄ２Ｏ）：１８．９０（ｓ）。
この構造は、式：
【化３９】
によって表すことができる。
【実施例１７】
【００９６】
（３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）−３−アザブチルホスホン酸の合成
式ＸＸの実施例１６の生成物（１６８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を酢酸（水中８０％、１０ｍＬ）中に溶解し、６０℃で５時間加熱した。溶媒を、水を同時蒸留するためにトルエンを使用する蒸発によって除去した。粗製生成物を、溶離液としてメタノール：水（４：１）を使用するＣ−１８逆相シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、５７ｍｇ（３９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）２．０５（ｍ，２Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｍ，２Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）、４．９６（ｓ，２Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（Ｈ−デカップル，Ｄ２Ｏ）：１８．９０（ｓ）。
この構造は、式：
【化４０】
によって表すことができる。
【実施例１８】
【００９７】
ジエチル（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）−２−ヒドロキシエチルホスホネートの合成
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の亜リン酸ジエチルメチル（０．２９ｍＬ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．８８ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、その後（α４、３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）メタナール（Ｋｏｒｔｙｎｋら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２９、５７４−５７９（１９６４））（４１４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を−７８℃で２時間攪拌した。この溶液を蒸発させ、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、溶離液として酢酸エチル：ヘキサン（１：２）を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、６２５ｍｇ（８７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）１．３３（ｍ，６Ｈ）、１．５４（ｓ，６Ｈ）、２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、４．１２（ｍ，４Ｈ）、４．９４（ｓ，２Ｈ）、４．９４（ｓ，２Ｈ）、５．０４（ｔ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（Ｈ―デカップル，ＣＤＣｌ３）：２９．０３（ｓ）。
この構造は、式：
【化４１】
によって表すことができる。
【実施例１９】
【００９８】
ジエチル（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）−２アセトキシエチルホスホネートの合成
構造ＸＸＩＩの実施例１８の生成物（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を、ピリジン（０．５ｍＬ）および無水酢酸（０．２５ｍＬ）中で０℃で５分間、その後室温で３時間アセチル化した。溶媒を、溶媒を同時蒸留するためにトルエンを使用する蒸発によって除去し、粗製生成物をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解した。これを希ＨＣｌ（１０％、５ｍＬ）で洗浄し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を使用したシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、２５８ｍｇ（７１％）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）１．２１（ｍ，６Ｈ）、１．５４（ｓ，６Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、３．９７（ｍ，４Ｈ）、５．０７（ｄｄ，２Ｈ）、５．８３（ｄｄ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（Ｈ―デカップル，ＣＤＣｌ３）：２５．０１（ｓ）。
この構造は、式：
【化４２】
によって表すことができる。
【実施例２０】
【００９９】
ジエチル（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）−２−ヒドロキシ−１，１−ジフルオロエチルホスホネートの合成
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）（２．０Ｍ、１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢｕＬｉ（０．５Ｍ、０．２ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を−４０℃に冷却し、その後ジエチルジフルオロメチルホスホネート（０．３２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物をこの温度で３０分間攪拌した。この溶液を−７８℃に冷却し、（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）メタナール（Ｋｏｒｔｙｎｋら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２９、５７４−５７９（１９６４））（４１４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中に添加した。この溶液を室温にし、一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。酢酸エチル：ヘキサン（２：１）を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製により、５２８ｍｇ（６７％）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）１．３５（ｔ，３Ｈ）、１．３８（ｔ，３Ｈ）、１．５２（ｓ，３Ｈ）、１．５５（ｓ，３Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、４．２９（ｍ，４Ｈ）、４．９６（ｄｄ，３Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）。
１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）−１２５．９９（ｄｄｄ）、−１１４．５５（ｄｄｄ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（Ｈ―デカップル，ＣＤＣｌ３）：７．２２（ｄｄ）。
この構造は、式：
【化４３】
によって表すことができる。
【実施例２１】
【０１００】
ジエチル（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）−２−オキソ−１，１−ジフルオロエチルホスホネートの合成
構造ＸＸＩＶの実施例２０の生成物（４２０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）中に溶解し、ＭｎＯ２（６５１ｍｇ、６３６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０℃に加熱し、一晩攪拌した。この溶液を冷却し、濾過し（Ｃｅｌｉｔｅ）、溶媒を蒸発させて粗製生成物を得た。酢酸エチル（１：２）によるシリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製により、２０１ｍｇ（４８％）を得た。
１Ｈ ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）１．３９（ｑ，６Ｈ）、１．５６（ｄ，６Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、４．３４（ｍ，４Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、８．８８（ｓ，１Ｈ）。
１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）−１０９．８６（ｄ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（Ｈ―デカップル，ＣＤＣｌ３）：３．９６（ｔ）。
この構造は、式：
【化４４】
によって表すことができる。
【実施例２２】
【０１０１】
ジエチル（３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）−２−ヒドロキシ−１，１−ジフルオロエチルホスホネートの合成
構造ＸＸＩＶの実施例２０の生成物（４８９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を酢酸（水中８０％、２０ｍＬ）中に溶解し、８０℃で６時間加熱した。溶媒を、最後の微量の酢酸を除去するためにトルエンと同時蒸留することによる蒸発によって除去した。粗製生成物を、溶離液としてジクロロメタン：メタノール：ヘキサン（５：１：５）を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、１７１ｍｇ（３８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）１．３２（ｔ，３Ｈ）、１．３７（ｔ，３Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、４．３０（ｍ，４Ｈ）、４．９３（ｄｄ，２Ｈ）、５．３９（ｍ，２Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）。
１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）−１２５．５５（ｄｄ）、−１１５．７７（ｄｄ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（Ｈ―デカップル，ＭｅＯＤ）：７．８２（ｄｄ）。
この構造は、式：
【化４５】
によって表すことができる。
【実施例２３】
【０１０２】
ジエチル（３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）−２−オキソ−１，１−ジフルオロエチルホスホネートの合成
構造ＸＸＶの実施例２１の生成物（１９８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を酢酸（水中８０％、２０ｍＬ）中に溶解し、８０℃で６時間加熱した。溶媒を、最後の微量の酢酸を除去するためにトルエンと同時蒸留することによる蒸発によって除去した。粗製生成物を、溶離液としてジクロロメタン：メタノール：ヘキサン（５：１：５）を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、２５ｍｇ（１４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）１．３８（ｍ，６Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、４．３３（ｍ，４Ｈ）、４．９２（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）。
１９Ｆ（ＣＤＣｌ３）−１１８．３２（ｄ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（Ｈ−デカップル，ＣＤＣｌ３）：５．９０（ｔ）。
この構造は、式：
【化４６】
によって表すことができる。
【実施例２４】
【０１０３】
ジエチル（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−２−メチル−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−５−ピリジルメチル）マロネートの合成
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）中のマロン酸ジエチル（０．７６ｍＬ、７９８ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）の溶液にＬＤＡ（５Ｍ、１ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で５分間攪拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）メチルブロマイド（Ｉｍｐｅｒａｌｌｉら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６０、１８９１−１８９４（１９９５））（１．３６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応を０℃で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏ中に溶解した。これを水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、粗製生成物を得た。ジエチルエーテル：ヘキサン（１：１）を使用したシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによる粗製混合物の精製により、マロネート誘導体７６９ｍｇ（４４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）１．２３（ｔ，６Ｈ）、１．５４（ｓ，６Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｄ，２Ｈ）、３．６３（ｔ，１Ｈ）、４．１８（ｑ，４Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）。
【実施例２５】
【０１０４】
ＰＬＰで処理された細胞におけるＩＬ−６の発現レベル
継代培養したＨ９Ｃ２細胞（ラット心筋）（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−１４４６、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、Ｍａｎａｓｓａｓ、Ｖｉｒｇｉｎｉａから）を、１ウェル当たり約１０６細胞の濃度で６ウェルプレート中に配置し、一晩増殖させた。次いでこれらのウェルを、培地中約０ｎＭ、５０ｎＭ、１００ｎＭ、２５０ｎＭ、５００ｎＭおよび１０００ｎＭのピリドキサール−５’−リン酸の濃度で処理した。細胞を約４０分間インキュベートした。
【０１０５】
次いで、酸化ストレッサーである１ｍＭのＨ２Ｏ２（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を各ウェルに添加した。１ｍＭのＨ２Ｏ２の添加の前ならびに曝露の２時間後、４時間後、６時間後および１２時間後に、上清サンプルをウェルから収集した。これらの上清サンプルを、分析するまで−２０℃で保存した。次いで、ＩＬ−６のレベルを、Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ Ｉｎｔｌ．（Ｃａｍａｒｉｌｌｏ、ＣＡ）からの試験キットを使用して各サンプルにおいて分析した。コントロール実験により、ピリドキサール−５’−リン酸が、この試験キットのＩＬ−６検出システムを妨害しなかったことが確立された（データ示さず）。
【０１０６】
図１中に示されるように、ＩＬ−６レベルは、酸化ストレスの適用後に劇的に増大した。しかし、１００ｎＭ以上のピリドキサール−５’−リン酸で予め処理された細胞は、ＩＬ−６の発現レベルを低下させた（図１）。図２は、１００ｎＭのピリドキサール−５’−リン酸で処理したサンプルにおいて、この効果が少なくとも１２時間持続したことを示している。ピリドキサール−５’−リン酸は、活性化されたｐ３８のレベルをもたらさなかった（データ示さず）。
【０１０７】
サイトカインおよび特にＩＬ−６は炎症において重要な役割を果たし、炎症は細胞死の調節を含むので、この研究は、ピリドキサール−５’−リン酸が細胞死のモジュレータとして使用できることを実証している。
【実施例２６】
【０１０８】
細胞死の調節をモニタリングするためのアッセイ
ピリドキサール−５’−リン酸、ピリドキサミン、ピリドキシン酸、および式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸもしくは式Ｘの化合物が含まれるがこれらに限定されない化合物が、名目上致死のレベルの細胞ストレスの後に細胞の生存能力および細胞の生存率を増大させる能力が評価できる。
【０１０９】
使用される細胞ストレスには、酸化ストレスを生じる過酸化水素、デス・レセプターを介して細胞死を媒介するＦａｓシグナル伝達およびＴＮＦ−α処理、低酸素、カルパイン活性化、ＩＬ−８処理（炎症シグナル）またはＣ５ａ（補体経路のメンバー）処理を含めることができる。
【０１１０】
一連のアッセイが、細胞死が防止されているか否かを確認するために実施できる。細胞の生存能力についてのいくつかのアッセイには、トリパン・ブルー排除アッセイ、ＭＴＴアッセイおよびクローン原性アッセイを含めることができる。Ａｎｎｅｘｉｎ Ｖアッセイは、アポトーシス、壊死またはそれらの混合物が予防されているか否かを決定することを補助できる。アポトーシスのいくつかの特徴もまた、これらの化合物による処理ありまたはなしでアッセイできる。他の可能性のあるアッセイには、カスパーゼ−３アッセイまたはＡＰＡＦ−１放出を含む特定のアポトーシス酵素についてのアッセイ、アガロース・ゲルにおけるＤＮＡラダー化アッセイ、アクリジン−オレンジ染色、ＤＮＡ末端についてのＴｕｎｎｅｌ染色を含むＤＮＡフラグメント化についてのアッセイ、およびＷｒｉｇｈｔ−Ｇｉｅｍｓａ染色を含む形態学的染色についてのアッセイが含まれる。他のアッセイには、細胞の死および生存に関与することが公知の経路（例えば、ｐ３８、ＪＡＫ／ＳＴＡＴＳおよびＪＮＫ）に対する改変が存在するか否かを決定するためのアッセイを含めることができる。
【０１１１】
壊死細胞死アッセイもまた利用できる。利用されるアッセイには、ＳＴＡＴ産生を測定すること、顕微鏡を介した細胞もしくはミトコンドリアの膨張の検出、ＩＬ−６のような炎症性サイトカインの放出、またはＬＤＨの放出を含めることができる。
炎症はまた、Ｃ反応性タンパク質およびＩＬ−１の存在を介して調べることができる。
【０１１２】
本発明の実施形態が上に記載されているが、これらの実施形態に限定されず、特許請求され記載された発明の精神、性質および範囲から逸脱しない限りにおいて、多数の改変およびバリエーションが本発明の一部を形成することは、当業者に明らかである。
【図面の簡単な説明】
【０１１３】
【図１】それぞれ０ｎＭ、５０ｎＭ、１００ｎＭ、２５０ｎＭ、５００ｎＭおよび１０００ｎＭのピリドキサール−５’−リン酸で処理した細胞において産生されたＩＬ−６のレベルを示す図である。
【図２】酸化ストレスの適用の０時間後、２時間後、４時間後、６時間後および１２時間後の、１００ｎＭのピリドキサール−５’−リン酸で処理した細胞におけるＩＬ−６のレベルを示す図である。
【技術分野】
【０００１】
本願は、米国仮特許出願第６０／４５８１６７号（２００３年３月２７日出願）表題ＭＯＤＵＬＡＴＩＯＮ ＯＦ ＣＥＬＬ ＤＥＡＴＨ（この開示は、本明細書中で参考として援用される）に基づく優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
細胞死は種々の機構を介して生じ得る。アポトーシスおよび壊死を含むこれらの機構のうちいくつかは、充分特徴付けられている。
プログラム細胞死としても公知のアポトーシスは、種々の特徴によって壊死から識別できる。ＡＴＰ依存性のプロセスであるアポトーシスの間、細胞性ＤＮＡは特定のサイズの１８５塩基対のフラグメントへと分解し；細胞が凝縮し；特定の細胞性タンパク質（例えばカスパーゼ）が活性化され；突起発生（ｂｌｅｂｂｉｎｇ）してアポトーシス体を生じつつも、細胞性の膜はインタクトなままである。
結果として、壊死は、ランダムなサイズのＤＮＡフラグメント、フリー・ラジカル形成、細胞の膨張および細胞性成分の放出を生じる膜の完全性の喪失によって特徴付けられる。
【特許文献１】米国仮特許出願第６０／４５８１６７号
【非特許文献１】Ｃａｒｌ Ｎａｔｈａｎ、「Ｐｏｉｎｔｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌ ｉｎ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ」、Ｎａｔｕｒｅ、第４２０巻、２００２年１２月
【特許文献２】米国特許第６０５１５８７号
【特許文献３】米国特許第６０４３２５９号
【特許文献４】米国特許第６３３９０８５号
【非特許文献２】Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、６６：１−１９（１９７７）
【非特許文献３】Ｋｏｒｔｙｎｋら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２９、５７４−５７９（１９６４）
【非特許文献４】Ｉｍｐｅｒａｌｌｉら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６０、１８９１−１８９４（１９９５）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
細胞死は、多数の疾患状態に関連している。細胞死はまた、機械的ストレスおよび炎症応答からの細胞の損傷に起因する外傷性損傷から生じ得る。いくつかの疾患状態および外傷性損傷に対して細胞死が影響を有するため、細胞死を調節する方法が依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、細胞死を調節する方法を対象とし、この方法は、治療的有効量の、ピリドキサール−５’−リン酸、ピリドキサール、ピリドキシン酸、ピリドキシン、ピリドキサミン、ピリドキサールの３−アシル化類似体、ピリドキサール−４，５−アミナール（ｐｙｒｉｄｏｘａｌ−４，５−ａｍｉｎａｌ）の３−アシル化類似体、ピリドキシンホスホネート類似体の少なくとも１種、またはそれらの医薬組成物を投与する工程を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
終点による数値範囲の列挙は、その範囲内に包含される全ての数および端数を含む（例えば、１〜５は、例えば、１、１．５、２、２．７５、３、３．８０、４および５を含む）。
全ての数およびその端数は、用語「約」によって修飾されると推定される。
「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、内容が明確に他を示さない限り、複数形の指示対象を含むことが理解されるべきである。したがって、例えば「化合物（ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」を含む組成物に対する言及には、２種以上の化合物の混合物が含まれる。
【０００６】
本明細書中に記載される化合物のいくつかは、１つまたは複数の不斉中心を含み、したがって、絶対立体化学に関して（Ｒ）−または（Ｓ）−と定義できる、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび他の立体異性体形態を生じ得る。本発明は、全てのこのような可能なジアステレオマーおよび鏡像異性体ならびにそれらのラセミ形態および光学的に純粋な形態を含むことを意図する。光学活性の（Ｒ）−異性体および（Ｓ）−異性体は、キラル・シントンもしくはキラル試薬を使用して調製できるか、または従来技術を使用して分割できる。本明細書中に記載される化合物がオレフィン性二重結合または幾何不斉の他の中心を含む場合、他に特定されない限り、これらの化合物はＥおよびＺの両方の幾何異性体を含むことが意図される。同様に、全ての互変異性体形態が含まれることが意図される。
【０００７】
本発明は、ピリドキサール−５’−リン酸（これはまた、本明細書でＰＬＰまたはＰ５Ｐのいずれかといわれる）、ピリドキサール、ピリドキシン酸、ピリドキシン、ピリドキサミン、ピリドキサールの３−アシル化類似体、ピリドキサール−４，５−アミナールの３−アシル化類似体、ピリドキシンホスホネート類似体、それらの薬学的に許容される塩、またはそれらの医薬組成物を投与することによる、細胞死を調節する方法に関する。
【０００８】
本明細書中で使用する場合、語句「細胞死を調節する」には、少なくとも１つの細胞の死を予防すること、少なくとも１つの細胞が死ぬ割合を低下させること、疾患状態もしくは外傷性損傷に起因して死ぬ細胞の数を低下させること、および／または細胞死を引き起こすか、または細胞死に寄与し得る細胞ストレスもしくは細胞の機能不全を低下もしくは改変することが含まれるがこれらに限定されない。
【０００９】
ピリドキサール−５’−リン酸、ピリドキサール、ピリドキシン、ピリドキシン酸、ピリドキサミン、ピリドキサールの３−アシル化類似体、ピリドキサール−４，５−アミナールの３−アシル化類似体、ピリドキシンホスホネート類似体、それらの薬学的に許容される塩、またはそれらの医薬組成物は、細胞死を調節する方法において使用できる。
【００１０】
本発明の方法のために、ピリドキサール−５’−リン酸、ピリドキサール、ピリドキシン酸、ピリドキシン、ピリドキサミン、ピリドキサールの３−アシル化類似体、ピリドキサール−４，５−アミナールの３−アシル化類似体、ピリドキシンホスホネート類似体、それらの薬学的に許容される塩のいずれか１種または複数を含む治療的化合物、またはそれらの医薬組成物が、治療的有効量で患者に投与できる。
【００１１】
「治療的有効量」は、本明細書中で使用する場合、予防量（例えば、少なくとも１つの細胞の死を予防するのに有効な量）を含む。治療的有効量はまた、少なくとも１つの細胞が死ぬ割合を低下させるのに有効な量を含む。治療的有効量はまた、疾患状態または外傷性損傷に起因して死ぬ細胞の数を低下させるのに有効な量を含む。治療的有効量はまた、細胞死を引き起こすかまたは細胞死に寄与し得る細胞ストレスもしくは細胞の機能不全を低下もしくは改変するのに有効な量を含む。
【００１２】
治療的化合物は、例えば、細胞死が役割を果たす疾患状態が診断された後に投与できる。代替的実施形態において、本発明の組成物は、細胞死を引き起こす可能性が高い外傷性損傷の後に投与できる。治療的化合物は、細胞死が役割を果たす事象または疾患状態の発生の前にも投与できる。
【００１３】
細胞死は、多数の疾患状態に関係している。例として、酸化ストレスは細胞死を引き起こし得、疾患状態（例えば、糖尿病、膵臓炎、肝臓損傷、腸管浸漏症候群、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、アテローム硬化症、間欠性跛行、末梢血管疾患、喘息、気腫、慢性肺疾患、白内障、網膜症、黄斑変性、慢性関節リウマチ、糸球体腎炎、しみ、白斑症、しわ、加齢の加速、癌、自己免疫疾患、敗血症、炎症状態、ＡＩＤＳおよび狼瘡など）から生じ得る。
【００１４】
細胞死はまた、例えば、機械的ストレスからの細胞損傷、外科的外傷または肉体的損傷から促進される損傷および炎症応答に起因する外傷性損傷から生じ得る。炎症障害の例は、炎症が病原の役割を果たす障害であり、例えば、アルツハイマー病、アナフィラキシー、強直性脊椎炎、喘息、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、通風、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、骨関節炎、天疱瘡、周期熱症候群、乾癬、慢性関節リウマチ、類肉腫症、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、血管炎（ウェルナー症候群、グッドバスチャー症候群、巨細胞動脈炎、結節性多発動脈炎）および異種移植片拒絶が含まれるがこれらに限定されない。感染起源の炎症障害には、細菌性赤痢、シャーガス病、嚢胞性線維症肺炎、フィラリア症、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ胃炎、Ｃ型肝炎、インフルエンザ・ウイルス肺炎、癩（類結核型）髄膜菌炎または肺炎球菌性髄膜炎、連鎖球菌後の糸球体腎炎、敗血症症候群および結核が含まれるがこれらに限定されない。炎症後線維症を引き起こす炎症疾患には、ブレオマイシン誘導性の肺線維症、慢性同種移植片拒絶、特発性肺線維症、肝硬変（ウイルス後またはアルコール性）、放射線誘導性の肺線維症および住血吸虫症が含まれる（Ｃａｒｌ Ｎａｔｈａｎ、「Ｐｏｉｎｔｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌ ｉｎ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ」、Ｎａｔｕｒｅ、第４２０巻、２００２年１２月）。
【００１５】
サイトカインであるＩＬ−６は、炎症の重要なメディエータであることが示されている。これはまた、細胞増殖の促進および抑制の両方を行うことが示されている。ＩＬ−６はヒト骨髄腫細胞の増殖を促進し、ＩＬ−６機能が遮断されると増殖が阻害される。ＩＬ−６は、いくつかの固形腫瘍（例えば、乳房癌腫、頚部癌腫、ヒト肺癌細胞系、組織球リンパ腫および黒色腫）の増殖を遮断する。炎症、細胞死および細胞生存に関与する重要なプレイヤーの制御は、関連する疾患状態を劇的に変更する能力を導くことができる。したがって、本発明の別の実施形態は、ＩＬ−６を節制する方法を含む。
【００１６】
本発明の方法における使用に適切な治療的化合物
本発明の方法は、治療的有効量の、ピリドキサール−５’−リン酸、ピリドキサール、ピリドキシン、ピリドキサミン、ホスフェート類似体の３−アシル化類似体、それらの薬学的に許容される塩のうちいずれか１種もしくは複数を含む化合物、またはそれらの医薬組成物の投与を含む。
【００１７】
一実施形態において、治療的化合物には、ピリドキサール−５’−リン酸、ピリドキシン酸、ピリドキサール、ピリドキシン、ピリドキサミンまたはそれらの薬学的に許容される塩のうちいずれか１種または複数が含まれる。
【００１８】
ビタミンＢ６代謝の最終産物であるピリドキサール−５’−リン酸（ＰＬＰ）は、哺乳動物の健康においてきわめて重要な役割を果たす。ビタミンＢ６は典型的に、２−メチル−３−ヒドロキシ−４，５−ジ（ヒドロキシメチル）ピリジンとして化学的に公知であり、式Ｉ：
【化１】
によって示されるピリドキシンをいう。なお２つのさらなる化合物ピリドキサール（式ＩＩ）
【化２】
およびピリドキサミン（式ＩＩＩ）
【化３】
もまた、ビタミンＢ６と称される。３つ全ての化合物は、３−ヒドロキシ−２−メチル−５−［（ホスホノオキシ）メチル］−４−ピリジンカルボキサルデヒドとして化学的に公知であり、式ＩＶ：
【化４】
によって示されるピリドキサール−５’−リン酸（ＰＬＰ）に対する前駆体として働く。
【００１９】
ＰＬＰは、細胞の内側および血漿中のビタミンＢ６の生物学的に活性な形態である。哺乳動物は、ＰＬＰをｄｅ ｎｏｖｏ合成することができず、ＰＬＰへと代謝される前駆体（例えば、ピリドキシン、ピリドキサールまたはピリドキサミン）の食餌供給源に依存しなければならない。例えば、哺乳動物は、ピリドキシン・キナーゼの作用によってピリドキシンをリン酸化し、次いでリン酸化された産物を酸化してＰＬＰを形成することによって、ＰＬＰを産生する。
【００２０】
ＰＬＰは、生物学的プロセスのレギュレーターであり、１００より多い酵素反応における補因子である。ＰＬＰはプリン・レセプターのアンタゴニストであり、それによってＡＴＰ結合に影響を与えることが示されており；血小板凝集の調節に関係しており；特定のホスファターゼ酵素のインヒビターであり；遺伝子転写の制御に関係している。ＰＬＰはまた、特定の酵素により触媒されるプロセス（例えば、グリコーゲン・ホスホリラーゼ・レベルでのグリコーゲン分解、アミノ基転位反応レベルでの解糖およびグリコーゲン分解を含むリンゴ酸−アスパラギン酸シャトル、ならびにホモシステイン代謝）における補酵素である。先行特許（本明細書中で参考として援用される米国特許第６０５１５８７号および米国特許第６０４３２５９号）において、心血管の健康を媒介することおよび心血管関連の疾患を処置することにおけるピリドキサール−５’−リン酸ならびにその前駆体ピリドキサールおよびピリドキシン（ビタミンＢ６）の役割が開示されている。
【００２１】
治療的化合物には、ピリドキシン酸およびピリドキシン酸４，５−ラクトンのエステルが含まれる。
治療的化合物にはまた、式Ｖ：
【化５】
（式中、Ｒ１は、アルキルまたはアルケニル（このアルキルまたはアルケニル中には窒素、酸素、もしくは硫黄が介在していてもよく、また置換されていないか、あるいはその末端炭素においてヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルカノイルオキシアリール、アルコキシアルカノイル、もしくはアルコキシカルボニルで置換されていてもよい）であり；Ｒ１は、ジアルキルカルバモイルオキシ；アルコキシ；ジアルキルアミノ；アルカノイルオキシ；アルカノイルオキシアリール；アルコキシアルカノイル；アルコキシカルボニル；ジアルキルカルバモイルオキシであり；Ｒ１は、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、またはアラルキル（このアリールは、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、もしくはアルカノイルオキシで置換されていてもよい）である）で示されるいずれか１種以上のピリドキサールの３−アシル化類似体またはその薬学的に許容される塩が含まれる。
用語「アルキル」は、直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル（１−メチルエチル）、
【化６】
、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル（１，１−ジメチルエチル）など）を含む。
【００２２】
用語「アルケニル」は、２個〜８個の炭素原子を有する不飽和脂肪族炭化水素鎖（例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−メチル−１−プロペニルなど）を含む。
【００２３】
上記のアルキルまたはアルケニルは、必要に応じ、鎖中にヘテロ原子（例えば、窒素原子、硫黄原子または酸素原子）が介在して、アルキルアミノアルキル、アルキルチオアルキル、またはアルコキシアルキル（例えば、メチルアミノエチル、エチルチオプロピル、メトキシメチルなど）を形成できる。
【００２４】
上記アルキルまたはアルケニルは、その末端炭素において、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシアリール、アルカノイルオキシ、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニル、またはジアルキルカルバモイルオキシによって、任意に置換されていても良い。
【００２５】
用語「アルコキシ」（すなわち、アルキル−Ｏ−）は、上で定義したアルキルが酸素原子に連結されたものを含み、直鎖または分枝鎖中に好ましくは１個〜４個の炭素原子を有する、（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ（１−メチルエトキシ）、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ（１，１−ジメチルエトキシ）など）を含む。
【００２６】
用語「ジアルキルアミノ」は、上で定義した２つのアルキル基が窒素原子に連結されたものを含み、アルキルは好ましくは１個〜４個の炭素原子を有する（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、ジエチルアミノなど）。
【００２７】
用語「アルカノイルオキシ」は、式：
【化７】
を有する基を含む。アルカノイルオキシの例には、メタノイルオキシ、エタノイルオキシ、プロパノイルオキシなどが含まれる。アルカノイルオキシによって末端炭素で置換されたアルキルの例には、１−エタノイルオキシ−１−メチルエチル、プロパノイルオキシ−１−メチルエチルなどが含まれる。
【００２８】
用語「アルカノイルオキシアリール」は、式：
【化８】
を有する基を含む。アルカノイルオキシアリールの例には、メタノイルオキシフェニル、エタノイルオキシフェニル、プロパノイルオキシフェニルなどが含まれる。
【００２９】
用語「アリール」とは、単一の環を有する不飽和芳香族炭素環式基（例えば、フェニル）または複数の縮合環を有する不飽和芳香族炭素環式基（例えば、ナフチルまたはアントリル）をいう。用語「アリール」はまた、例えば、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、フェニル、ニトロ、ハロ、カルボキシアルキル、またはアルカノイルオキシによって環上で置換されたアリールを含む置換アリールを含む。アリール基には、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、ビフェニル、メトキシフェニル、ハロフェニルなどが含まれる。
【００３０】
用語「アリールオキシ」（すなわち、アリール−Ｏ−）は、芳香族環に酸素原子が結合したアリール（例えば、フェノキシおよびナフトキシ）を含む。
用語「アリールチオ」（すなわち、アリール−Ｓ−）は、芳香族環に硫黄原子が結合したアリール（例えば、フェニルチオおよびナフチルチオ）を含む。
用語「アラルキル」とは、上で定義したアリール基が上で定義したアルキル基で置換されたもの（例えば、アリール−アルキル−）をいう。アラルキル基には、例えばフェネチル、ベンジル、およびナフチルメチルが含まれる。
【００３１】
アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アラルキル、およびアルカノイルオキシアリールのいずれのアリールも、置換されていなくても、あるいは環上で、例えば、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、もしくはアルカノイルオキシによって置換されていても良い。置換アリールの例には、トルイル、メトキシフェニル、エチルフェニルなどが含まれる。
【００３２】
用語「アルコキシアルカノイル」は、式：
【化９】
を有する基を含む。アルコキシアルカノイルの例としては、（２−アセトキシ−２−メチル）プロパニル、３−エトキシ−３−プロパノイル、３−メトキシ−２−プロパノイルなどが含まれる。
【００３３】
用語「アルコキシカルボニル」は、式：
【化１０】
を有する基を含む。アルコキシカルボニルの例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルなどが含まれる。
【００３４】
用語「ジアルキルカルバモイルオキシ」は、式：
【化１１】
を有する基を含む。ジアルキルカルバモイルオキシの例には、ジメチルアミノ−メタノイルオキシ、１−エチル−１−メチルアミノメタノイルオキシなどが含まれる。末端炭素でアルカノイルオキシによって置換されたアルキルの例には、ジメチルアミノ−１−メチルエチル、１−エチル−１−メチルアミノメタノイルオキシ−１−メチルエチルなどが含まれる。
【００３５】
用語「ハロ」は、ブロモ、クロロおよびフルオロを含む。
一実施形態において、Ｒ１には、例えば、トルイル、ナフチル、フェニル、フェノキシ、ジメチルアミノ、２，２−ジメチルエチル、エトキシ、（２−アセトキシ−２−メチル）プロパニル、１−エタノイルオキシ−１−メチルエチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アセチルサリチル、およびエタノイルオキシフェニルが含まれる。
【００３６】
別の実施形態において、式Ｖの化合物についてのＲ１基は、トルイルまたはナフチルである。このようなＲ１基は、カルボニル基と連結されるとアシル基：
【化１２】
を形成し、これには、例えばトルオイルまたはβ−ナフトイルを含めることができる。トルオイル基のうち、ｐ−異性体は、一実施形態における置換基である。
【００３７】
ピリドキサールの３−アシル化類似体の例には、２−メチル−３−トルオイルオキシ−４−ホルミル−５−ヒドロキシメチルピリジン、および２−メチル−β−ナフトイルオキシ−４−ホルミル−５−ヒドロキシメチルピリジンが含まれるがこれらに限定されない。
式Ｖの化合物の例およびこれらの化合物を合成する方法は、米国特許第６，３３９，０８５号（この開示は、本明細書中で参考として援用される）中に記載されている。
【００３８】
治療的化合物にはまた、式ＶＩ：
【化１３】
（式中、Ｒ１は、アルキルまたはアルケニル（このアルキルまたはアルケニル中には窒素、酸素、もしくは硫黄が介在していてもよく、また置換されていないか、あるいはその末端炭素においてヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルカノイルオキシアリール、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニル、もしくはジアルキルカルバモイルオキシで置換されていてもよい）であり；Ｒ１は、アルコキシ；ジアルキルアミノ；アルカノイルオキシ；アルカノイルオキシアリール；アルコキシアルカノイル；アルコキシカルボニル；またはジアルキルカルバモイルオキシであり；Ｒ１は、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、またはアラルキル（このアリールは、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、もしくはアルカノイルオキシで置換されていてもよい）であり；
Ｒ２は第２級アミノ基である）によって示されるいずれか１種以上のピリドキサール−４，５−アミナールの３−アシル化類似体またはその薬学的に許容される塩が含まれる。
【００３９】
用語「アルキル」、「アルケニル」、「アルコキシ」、「ジアルキルアミノ」、「アルカノイルオキシ」、「アルカノイルオキシアリール」、「アルコキシアルカノイル」、「アルコキシカルボニル」、「ジアルキルカルバモイルオキシ」、「ハロ」、「アリール」、「アリールオキシ」、「アリールチオ」、および「アラルキル」は、式（Ｖ）について上で定義されたとおりである。
【００４０】
用語「第２級アミノ」基は、第２級アミンＲ３Ｒ４ＮＨに由来する式ＶＩＩ：
【化１４】
（式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立的に、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールから選択されるか、またはＲ３およびＲ４が一緒になって窒素原子と共に環を形成することができ、この環中には、ヘテロ原子（例えば、窒素原子、硫黄原子または酸素原子）が介在していてもよい）を有する基を含む。第２級アミノ基（例えば、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、ジアルキルアミノ、フェニルメチルアミノ、ジフェニルアミノなど）の形成において、上で定義したとおりの用語「アルキル」、「アルケニル」および「アリール」が使用される。
【００４１】
用語「シクロアルキル」とは、３個〜８個の炭素原子、好ましくは３個〜６個の炭素原子を有する飽和炭化水素（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）をいう。
【００４２】
Ｒ３およびＲ４が一緒になって窒素原子と共に環を形成する場合、環式第２級アミノ基（例えばピペリジノ）を形成することができる。環式第２級アミノ基中にヘテロ原子が介在する場合には、例えばピペラジノやモルホリノのような基を形成することができる。
【００４３】
式ＶＩの化合物についてのＲ１基は、例えば、トルイル、ナフチル、フェニル、フェノキシ、ジメチルアミノ、２，２−ジメチルエチル、エトキシ、（２−アセトキシ−２−メチル）プロパニル、１−エタノイルオキシ−１−メチルエチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アセチルサリチル、およびエタノイルオキシフェニルであることができる。
【００４４】
一実施形態において、Ｒ１基は、トルイル（例えばｐ−トルイル）、ナフチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジメチルアミノ、アセチルフェニル、ヒドロキシフェニル、またはアルコキシ（例えばメトキシ）を含み得る。
【００４５】
このようなＲ１基は、カルボニル基と連結されるとアシル基：
【化１５】
を形成し、これには、トルオイル、β−ナフトイル、ピバロイル、ジメチルカルバモイル、アセチルサリチロイル、サリチロイル、またはアルコキシカルボニルを含めることができる。一実施形態において、好ましい第２級アミノ基であるＲ２はモルホリノであることができる。
【００４６】
ピリドキサール−４，５−アミナールの３−アシル化類似体の例には、１−モルホリノ−１，３−ジヒドロ−７−（ｐ−トルオイルオキシ）−６−メチルフロ（３，４−ｃ）ピリジン；１−モルホリノ−１，３−ジヒドロ−７−（β−ナフトイルオキシ）−６−メチルフロ（３，４−ｃ）ピリジン；１−モルホリノ−１，３−ジヒドロ−７−ピバロイルオキシ−６−メチルフロ（３，４−ｃ）ピリジン；１−モルホリノ−１，３−ジヒドロ−７−カルバモイルオキシ−６−メチルフロ（３，４−ｃ）ピリジン；および１−モルホリノ−１，３−ジヒドロ−７−アセチルサリチルオキシ−６−メチルフロ（３，４−ｃ）ピリジンが含まれるがこれらに限定されない。
式ＶＩの化合物の例およびこれらの化合物を合成する方法は、米国特許第６，３３９，０８５号（この開示は、本明細書中で参考として援用される）中に記載される。
【００４７】
治療的化合物には、式ＶＩＩＩ：
【化１６】
（式中、Ｒ１は水素またはアルキルであり；
Ｒ２は、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＯ２Ｒ６（Ｒ６は、水素、アルキル、もしくはアリールである）であるか；あるいは−ＣＨ２−Ｏ−アルキル−（該アルキルはＲ１の代わりに３位の酸素に共有結合している）であり；
Ｒ３は水素であり、かつＲ４は、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルキルアミノ、またはアリールアミノであるか；あるいは
Ｒ３およびＲ４はハロであり；また
Ｒ５は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、もしくは−ＣＯ２Ｒ７（Ｒ７は、水素、アルキル、アリール、もしくはアラルキルである）である）により表される１種以上のピリドキサールホスホネート類似体またはその薬学的に許容される塩が含まれる。
【００４８】
用語「アルキル」、「アルコキシ」、「アルカノイルオキシ」、「ハロ」、「アリール」、および「アラルキル」は、式Ｖについて上で定義したとおりである。
用語「アルキルアミノ」とは、上で定義したアルキルを有する−ＮＨ−アルキルをいう。アルキルアミノ基には、直鎖または分枝鎖中に１個〜６個の炭素を含むもの（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノなど）が含まれる。
用語「アリールアミノ」とは、上で定義したアリールを有する−Ｎ−アリールをいう。アリールアミノには、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ビフェニル、−ＮＨ−４−メトキシフェニルなどが含まれる。
【００４９】
式ＶＩＩＩの化合物の例には、Ｒ１が水素であるもの、またはＲ２が−ＣＨ２ＯＨもしくは−ＣＨ２−Ｏ−アルキル−（このアルキルはＲ１の代わりに３位の酸素に共有結合している）であるもの、またはＲ３が水素でありかつＲ４がＦ、ＭｅＯ−、もしくはＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−であるもの、またはＲ５がアルキルもしくはアラルキルであるものが含まれる。式ＶＩＩＩの化合物のさらなる例には、Ｒ３およびＲ４がＦであるもの、またはＲ５がｔ−ブチルもしくはベンジルであるものが含まれる。
【００５０】
治療的化合物には、さらに式ＩＸ：
【化１７】
（式中、Ｒ１は水素またはアルキルであり；
Ｒ２は、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３、または−ＣＯ２Ｒ５（Ｒ５は、水素、アルキル、もしくはアリールである）であるか；あるいは
Ｒ２は−ＣＨ２−Ｏ−アルキル−（該アルキルはＲ１の代わりに３位の酸素に共有結合している）であり；
Ｒ３は、水素、アルキル、アリール、またはアラルキルであり；
Ｒ４は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、または−ＣＯ２Ｒ６（Ｒ６は、水素、アルキル、アリール、もしくはアラルキルである）であり；かつ
ｎは１〜６である）で表される１種以上のピリドキサールホスホネート類似体またはその薬学的に許容される塩が含まれる。
【００５１】
用語「アルキル」、「アリール」、および「アラルキル」は、式Ｖについて上で定義されたとおりである。
【００５２】
式ＩＸの化合物の例には、Ｒ１が水素であるもの、またはＲ２が−ＣＨ２ＯＨもしくは−ＣＨ２−Ｏ−アルキル−（このアルキルはＲ１の代わりに３位の酸素に共有結合している）であるこの、またはＲ３が水素であるもの、またはＲ４がアルキルもしくは水素であるものが含まれる。式ＩＸの化合物のさらなる例には、Ｒ４がエチルであるものが含まれる。
【００５３】
治療的化合物には、式Ｘ：
【化１８】
（式中、Ｒ１は水素またはアルキルであり；
Ｒ２は、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３、または−ＣＯ２Ｒ８（Ｒ８は、水素、アルキル、もしくはアリールである）であるか；あるいは
Ｒ２は−ＣＨ２−Ｏ−アルキル−（該アルキルはＲ１の代わりに３位の酸素に共有結合している）であり；
Ｒ３は水素であり、Ｒ４は、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、またはアルカノイルオキシであるか；あるいは
Ｒ３およびＲ４は一緒になって＝Ｏを形成することができ；
Ｒ５およびＲ６は水素であるか；あるいは
Ｒ５およびＲ６はハロであり；
Ｒ７は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、または−ＣＯ２Ｒ８（Ｒ８は、水素、アルキル、アリール、もしくはアラルキルである）である）により表される１種以上のピリドキサールホスホネート類似体またはその薬学的に許容される塩がさらに含まれる。
【００５４】
用語「アルキル」、「アルコキシ」、「アルカノイルオキシ」、「ハロ」、「アリール」および「アラルキル」は、式Ｖについて上で定義されたとおりである。
式ＩＸの化合物の例には、Ｒ１が水素であるもの、またはＲ２が−ＣＨ２ＯＨもしくは−ＣＨ２−Ｏ−アルキル−（このアルキルはＲ１の代わりに３位の酸素に共有結合している）、またはＲ３およびＲ４が一緒になって＝Ｏを形成しているもの、またはＲ５およびＲ６がＦであるもの、またはＲ７がアルキルであるのもが含まれる。式ＩＸの化合物のさらなる例には、Ｒ４がＯＨまたはＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−であるもの、Ｒ７がエチルであるものが含まれる。
【００５５】
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸまたは式Ｘの化合物の薬学的に許容される塩には、非毒性無機酸（例えば、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、リンなど）から誘導される酸付加塩ならびに非毒性有機酸（例えば、脂肪族モノカルボン酸および脂肪族ジカルボン酸、フェニル置換されたアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族スルホン酸および芳香族スルホン酸など）から誘導される塩が含まれる。したがって、このような塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが含まれる。アルギン酸塩などおよびグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩、ｎ−メチルグルタミンなどのようなアミノ酸の塩もまた企図される（例えば、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、６６：１−１９（１９７７）を参照のこと）。
【００５６】
塩基性化合物の塩は、遊離塩基形態を充分量の所望の酸と接触させて塩を生成することによって、従来の様式で調製される。この遊離塩基形態は、塩形態を塩基と接触させ、遊離塩基を単離することによって従来の様式で再生できる。これらの遊離塩基形態は、特定の物理的特性（例えば、極性溶媒中での可溶性）においてそのそれぞれの塩形態とはいくらか異なるが、他の点では、これらの塩は、本発明の目的のためにそのそれぞれの遊離塩基と等価である。
【００５７】
式ＶＩＩＩ、式ＩＸおよび式Ｘの化合物の薬学的に許容される塩は、金属（例えば、アルカリ金属およびアルカリ土類金属）を含む。カチオンとして使用される金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどである。重金属塩（例えば、銀、亜鉛、コバルト、およびセリウム）もまた含まれる。
【００５８】
＜合成＞
式ＶＩＩＩの化合物を調製するために、３，４−イソプロピリデンピリドキシン−５−アールをリン酸化剤（例えば、亜リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルまたは亜リン酸ジベンジルまたは亜リン酸ジフェニルの金属塩）で処理して、保護されたα−ヒドロキシホスホネートを得ることができる。保護されたα−ヒドロキシホスホネートを非プロトン性溶媒中のアシル化剤（例えば、ピリジン中の無水酢酸）、またはアルキル化剤（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のヨウ化メチルおよび水素化ナトリウム）で処理して、それぞれα−アルキルカルボニルオキシエステルまたはα−アルキルオキシホスホネートエステルを得ることができる。
【００５９】
あるいは、保護されたα−ヒドロキシホスホネートを、ヒドロキシル基をハロゲンに転換する薬剤（例えば、ＤＡＳＴ（ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド）を用いたフルオロ基への転換）で処理して、α−ハロホスホネートエステルを調製できる。イソプロピリデン保護基は、完全に保護されたα置換ホスホネートを水および酸（例えば、酢酸中２０％の水）と反応させることによって、完全に保護されたα置換ホスホネートから除去されて、ピリドキシン−α置換ホスホネートエステルが調製される。これらのエステル基は、ピリドキシン−α置換ホスホネートエステルを水中の酸（例えば、酢酸中２０％の水）でさらに処理することによって、ピリドキシン−α置換ホスホネートエステルのホスホネート基から除去されて、以下のスキーム中に見ることができるように、対応するホスホン酸を得ることができる。
【化１９】
【００６０】
あるいは、式ＶＩＩＩの化合物を調製するために、３，４−イソプロピリデンピリドキシン−５−ハライドをリン酸化剤（例えば、亜リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルまたは亜リン酸ジベンジルまたは亜リン酸ジフェニルの金属塩）で処理して、保護されたホスホネートを得ることができる。保護されたホスホネートを、塩基（例えば、ナトリウムヘキサメチルジシラザン（ＮａＨＭＤＳ））およびハロゲン化剤（例えば、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（ＮＦＳｉ））で処理して、以下のスキームにおいて見ることができるように、ジハロホスホネートを提供する。
【化２０】
【００６１】
あるいは、式ＶＩＩＩの化合物を調製するために、３，４−イソプロピリデンピリドキシン−５−アールを、アミン（例えば、ｐ−メトキシアニリンまたはｐ−アミノビフェニル）およびリン酸化剤（例えば、亜リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルまたは亜リン酸ジベンジルまたは亜リン酸ジフェニルの金属塩）で処理して、以下のスキーム中に見ることができるように、保護されたアミノホスホネートを得ることができる。
【化２１】
【００６２】
式ＩＸの化合物を調製するために、３，４−イソプロピリデンピリドキシン−５−アミンが、出発物質として使用できる。このアミンをハロアルキルホスホネートジエステル（例えば、ジエチルブロモメチルホスホネート）で処理して、５’−ホスホノアザアルキルピリジンジエステルが得られる。３，４−イソプロピリデン−５’−ホスホノアザアルキルピリドキシンジエステルの非プロトン性溶媒（例えばアセトニトリル）中のハロゲン化トリアルキルシリル（例えば臭化トリメチルシリル）との反応は、このホスホネートジエステルのエステル基を除去して、対応する遊離３，４−イソプロピリデン−５’−ホスホノアザアルキルピリドキシン二酸を提供する。３，４−イソプロピリデン−５’−ホスホノアザアルキルピリドキシン二酸上のピリドキシン環の３位および４位上のアセトニド保護基は、以下のスキーム中に見ることができるように、酸および水（例えば、酢酸中２０％の水）との反応によって除去できる。
【化２２】
【００６３】
式Ｘの化合物を調製するために、３，４−イソプロピリデンピリドキシン−５−アールを、メチル、またはジハロメチル、ホスホネートジエステルの金属塩と反応させて、５’−ホスホノアルキルピリドキシンジエステルを得ることができる。この生成物の５’−ヒドロキシル基を、アシル化剤（例えば、ピリジン中の無水酢酸）によってアシル化して、対応するＯ−アシル誘導体をそれぞれ提供するか、または酸化剤（例えば二酸化マンガン）によってケト官能基へと酸化する。３位および４位の封鎖基ならびにヒドロキシホスホネートジエステル、アルキルカルボニルオキシホスホネートジエステルおよびケトホスホネートジエステルのホスホネートエステル基を、酸および水（例えば、酢酸中２０％の水）との反応によって加水分解して、３位および４位に封鎖基を有さない対応するホスホネートジエステルを提供する。これらの反応は以下のスキーム中に示される。
【化２３】
【００６４】
＜本発明方法での使用に好適な医薬組成物＞
上で定義されたとおりの治療的化合物は、本発明の方法における使用のための医薬組成物へと製剤化できる。医薬組成物は、細胞死の調節に適切である。
【００６５】
医薬組成物は、薬学的に許容される担体および式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸもしくは式Ｘの少なくとも１種の治療的化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を含む。薬学的に許容される担体には、生理学的食塩水、リンゲル、リン酸緩衝化生理食塩水および当該分野で公知の他の担体が含まれるがこれらに限定されない。医薬組成物はまた、添加剤（例えば、安定剤、抗酸化剤、着色剤、賦形剤、結合剤、増粘剤、分散剤、再吸着増強剤、緩衝剤、界面活性剤、防腐剤、乳化剤、等張化剤および希釈剤）を含み得る。薬学的に許容される担体および添加剤は、この医薬組成物からの副作用が最小化され、処置が無効になる程度までこの化合物の性能が相殺も阻害もされないように選択できる。
【００６６】
薬学的に許容される担体および式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸもしくは式Ｘの少なくとも１種の治療的化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を調製する方法は、当業者に公知である。
【００６７】
全ての方法が、本発明の化合物をこれらの担体および添加剤と関連させる工程を含み得る。これらの製剤は一般に、本発明の化合物を液体担体もしくは微細に分割された固体担体またはそれら両方と均質かつ緊密に関連させ、次いで必要な場合にはその生成物を所望の単位投薬形態の形状にすることによって調製される。
【００６８】
一般に、治療的化合物（例えばＰＬＰ）の溶液は、中性またはアルカリ性のｐＨ（ＰＬＰは本質的に水、アルコールおよびエーテル中で不溶性であるため）で少なくとも室温の温度で滅菌条件下で、ＰＬＰを薬学的に許容される溶液（例えば緩衝化生理食塩水）と単に混合することによって調製できる。一実施形態において、ＰＬＰ溶液は、哺乳動物への投与の直前に調製される。しかし、ＰＬＰ溶液が哺乳動物への投与の直前よりも前の時間に調製される場合、調製された溶液は、滅菌の冷却条件下で保存できる。さらに、ＰＬＰは光感受性なので、ＰＬＰ溶液は、ＰＬＰ溶液を光から保護するのに適切な容器（例えば、琥珀色のバイアルまたはビン）中で保存できる。
【００６９】
医薬組成物または治療的化合物は、経腸的または非経口的に投与できる。非経口投与には、皮下、筋内、皮内、乳房内、静脈内および当該分野で公知の他の投与方法が含まれる。経腸投与には、溶液、錠剤、徐放性カプセル、腸溶性コーティングされたカプセルおよびシロップが含まれる。投与されたとき、この医薬組成物または治療的化合物は体温またはその近傍であるべきである。
【００７０】
＜処置方法＞
当業者である医師または獣医師は、細胞死に関係している可能性がある疾患状態または外傷性損傷に罹患しているかまたは罹患している可能性のある対象を容易に決定できる。選択された投与経路にかかわらず、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸもしくは式Ｘの治療的化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、製薬分野で公知の従来の方法によって、薬学的に許容される単位投薬形態へと製剤化できる。有効量ではあるが非毒性量の化合物が処置において使用できる。
【００７１】
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸもしくは式Ｘの治療的化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、腸溶性単位投薬形態（例えば、錠剤、徐放性錠剤、腸溶性コーティングされた錠剤、カプセル、徐放性カプセル、腸溶性コーティングされたカプセル、丸剤、粉末、顆粒、溶液など）で投与できる。これらはまた、非経口（例えば、皮下、筋内、皮内、乳房内、静脈内および当該分野で公知の他の投与方法）で投与できる。
【００７２】
上記されるような式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸもしくは式Ｘの治療的化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は単位投薬形態で単独で投与することが可能であるが、好ましくはこの化合物は、医薬組成物として混合物で投与される。
【００７３】
当業者である医師または獣医師は、細胞死を調節するための式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸもしくは式Ｘの少なくとも１種の治療的化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の治療的有効量を容易に決定および処方する。そのようなやり方で、医師または獣医師は、最初に比較的低い投薬量を使用し、引き続いて最大の応答が得られるまで用量を増大させ得る。典型的には、特定の疾患、疾患の重篤度、細胞死またはストレスの程度、投与すべき化合物、投与経路および処置される哺乳動物の特徴（例えば、年齢、性別および体重）が、投与するのに有効な量を決定することにおいて考慮できる。本発明の一実施形態において、１日用量当たりの治療量は、患者の体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲内であり、別の実施形態において、患者の体重１ｋｇ当たり約０．５ｍｇ〜５０ｍｇの範囲内である。この化合物は、短い持続時間または長い持続時間の期間にわたって投与できる。いくつかの個々の状況がその逆を保証する可能性があるものの、患者の体重１ｋｇ当たり２５ｍｇより多い用量の短期投与（例えば３０日以下）が、長期投与と比較した場合に選択される。長期投与（例えば、数ヶ月または数年）が利用される場合、提案される用量は一般に、患者の体重１ｋｇ当たり２５ｍｇを超えるべきではない。
【００７４】
上で同定された疾患またはその症状によって引き起こされる可能性のある細胞死を調節するための治療的有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸもしくは式Ｘの治療的化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、その疾患または症状の発症の前、発症と同時、または発症の後に投与できる。
【００７５】
本発明の治療的化合物は、細胞死を引き起こしている可能性のある疾患状態または外傷性損傷を処置するのに適切であることが既知の化合物と同時にかまたはそのような化合物に引き続いて投与できる。「同時投与」および「同時に投与する」は、本明細書で使用する場合、連続的に、同時に、または異なるが時間的にそれほど遠くない時点で投与される混合物（例えば、医薬組成物もしくは溶液）で、または別個の成分（例えば、別個の医薬組成物または溶液）として治療的化合物および既知の治療を投与することを含み、その結果、治療的化合物と既知の治療とは相互作用できず、より低い投薬量の活性成分を投与することはできない。
【００７６】
本発明は、以下の実施例によってさらに特徴付けられる。これらの実施例は、上記の説明において完全に示された本発明の範囲を限定することを意味するものではない。本発明の範囲内のバリエーションは当業者に明らかである。
【００７７】
［実施例］
以下の実施例において使用される全ての試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩまたはＡｌｌｅｎｔｏｗｎ、ＰＡ）から購入できる。
【実施例１】
【００７８】
ジ−ｔ−ブチル（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）ヒドロキシメチルホスホネートの合成
亜リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１６．３ｇ、８４ｍｍｏｌ）を、０℃で窒素下で、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のＮａＨ（３．４９ｇ、６０％、８７．２ｍｍｏｌ）溶液に添加した。得られた溶液の温度を室温まで上昇させ、この溶液を１５分間攪拌し、次いで再度０℃に冷却した。この溶液に、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）メタナール（Ｋｏｒｔｙｎｋら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２９、５７４−５７９（１９６４））（１１．４１ｇ、５５．０５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、次いでその温度を室温まで再度上昇させ、攪拌を２時間続けた。この反応を、飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍｌ）を添加することによってクエンチし、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈した。そのエーテル層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍｌ、５％）で洗浄し、次いで飽和ブラインで洗浄した（３×２０ｍＬ）。そのエーテル層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、粗製生成物を無色固体として得た。この固体をヘキサンで洗浄して油（ＮａＨに由来する）および未反応の亜リン酸塩を除去した。この固体を、ジエチルエーテル：ヘキサン：酢酸エチルの混合物（２３０ｍＬ：７０ｍＬ：１５ｍＬ）から再結晶化させた。無色結晶（１７．９ｇ、８１％）を濾過し、ヘキサンで洗浄した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４２（９Ｈ，ｄ）、１．４６（９Ｈ，ｄ）、１．５１（６Ｈ，ｄ）、２．３８（３Ｈ，ｓ）、４．７０（１Ｈ，ｄ）、４．８９〜５．１３（２Ｈ，ｍ）、８．１１（１Ｈ，ｓ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（Ｈ―デカップル，ＣＤＣｌ３）：１３．４３（ｓ）。
この構造は、式：
【化２４】
によって表すことができる。
【実施例２】
【００７９】
ジベンジル（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）ヒドロキシメチルホスホネートの合成
亜リン酸ジベンジル（１．８９ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）を（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）メタナール（Ｋｏｒｔｙｎｋら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２９、５７４−５７９（１９６４））（１．００ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）と混合し、室温で１時間攪拌した。この濃厚なシロップに、活性化された塩基性アルミナ（１ｇ）を添加した。次いで、この反応混合物を８０℃で１時間攪拌した。この反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅを介して濾過してアルミナを除去した。このジクロロメタン溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで飽和ブラインで洗浄した（３×１０ｍＬ）。そのジクロロメタン層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、粗製生成物を無色固体として得た。この粗製生成物を、溶離液としてエーテル：ヘキサン（１：２）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．３ｇ（５８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３０（３Ｈ，ｓ）、１．４５（３Ｈ，ｓ）、２．３０（３Ｈ，ｓ）、４．８６〜４．９９（７Ｈ，ｓ）、７．１８〜８．０７（１０Ｈ，ｓ）、８．０８（１Ｈ，ｓ）。
この構造は、式：
【化２５】
によって表すことができる。
【実施例３】
【００８０】
（３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）ヒドロキシメチルホスホン酸の合成
式Ｖの上記実施例１の生成物（１０ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を酢酸（水中８０％、１００ｍｌ）中に溶解し、６０℃で１日加熱した。無色沈殿物が形成されたが、反応は完了していなかった。もう５０ｍｌの水中８０％の酢酸をこの混合物に添加し、この混合物をもう１日６０℃で攪拌した。固体を濾過して除き、冷水で洗浄し、次いでメタノールで洗浄し、乾燥させて無色固体（４．７８ｇ、７７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：２．４７（３Ｈ，ｓ）、４．７５〜４．７９（２Ｈ，ｍ）、５．１５〜５．１９（１Ｈ，ｄ）、７．８２（１Ｈ，ｓ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（Ｈ−デカップル Ｄ２Ｏ）：１４．８７（ｓ）。
この構造は、式：
【化２６】
によって表すことができる。
【実施例４】
【００８１】
ジベンジル（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）フルオロメチルホスホネートの合成
構造ＶＩの上記実施例２からの保護されたα−ヒドロキシホスホネート（１．０ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、この溶液を−７８℃に冷却した。この溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）（０．８ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応を窒素下で−７８℃で２０分間攪拌し、次いで一晩放置して室温にした。この反応混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１２５ｍＬ）で洗浄した。そのジクロロメタン層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、粗製フルオロホスホネートを黄色固体として得た。この粗製生成物を、溶離液として酢酸エチル：ヘキサン（２：１）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、６００ｍｇ（６０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４２（３Ｈ，ｓ）、１．５２（３Ｈ，ｓ）、２．４０（３Ｈ，ｓ）、４．９１〜４．９７（６Ｈ，ｍ）、５．４６〜５．６１（１Ｈ，ｄｄ）、７．２３〜７．３４（１０Ｈ，ｍ）、８．０１（１Ｈ，ｓ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（Ｈ−デカップル，Ｆ−カップル，ＣＤＣｌ３）：１６．３６〜１６．０８（ｄ）。
この構造は、式：
【化２７】
によって表すことができる。
【実施例５】
【００８２】
ジ−ｔ−ブチル（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）フルオロメチルホスホネートの合成
構造Ｖの実施例１からの保護されたα−ヒドロキシホスホネート（３ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）中に溶解し、この溶液を−７８℃に冷却した。この溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）（１．２２ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応を窒素下で−７８℃で５分間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）の添加によってクエンチし、室温まで温めた。この反応混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した（２×２０ｍＬ）。そのジクロロメタン層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、粗製フルオロホスホネートを得た。この粗製生成物を、溶離液として酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３５０ｍｇ（１２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４４（９Ｈ，ｓ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）、１．５２（３Ｈ，ｓ）、１．５６（３Ｈ，ｓ）、２．４１（３Ｈ，ｓ）、４．９８〜５．１４（２Ｈ，ｍ）、５．３２〜５．５２（１Ｈ，ｄｄ）、８．０３（１Ｈ，ｓ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（Ｈ−デカップル，Ｆ−カップル，ＣＤＣｌ３）：６．５３、７．２４。
１９Ｆ ＮＭＲ（Ｈ−デカップル，ＣＤＣｌ３）：−２０２．６、−２０３．０
この構造は、式：
【化２８】
によって表すことができる。
【実施例６】
【００８３】
ジ−ｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）フルオロメチルホスホネートの合成
構造ＩＸの実施例５からの保護されたジ−ｔ−ブチルα−フルオロホスホネート（３．２ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を酢酸（水中８０％、５０ｍｌ）中に溶解し、６０℃で２４時間加熱した。淡黄色の固体を濾過して除き、冷水およびメタノールで洗浄し、次いで乾燥させてクリーム色の固体（２．２１ｇ、７０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４１（９Ｈ，ｓ）、１．４４（９Ｈ，ｓ）、１．４９（３Ｈ，ｓ）、１．５１（３Ｈ，ｓ）、２．４２（３Ｈ，ｓ）、４．９９〜５．０７（２Ｈ，ｍ）、５．３３〜５．５１（１Ｈ，ｄ，ｄ）、８．０４（１Ｈ，ｓ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（Ｈ−デカップル，Ｆ―カップル，ＣＤＣｌ３）：７．１０〜７．８０（ｄ）。
１９Ｆ ＮＭＲ（Ｈ，Ｐをカップル，ＣＤＣｌ３）：−２０３．０７から−２０２．６１（ｄｄ）。
この構造は、式：
【化２９】
によって表すことができる。
【実施例７】
【００８４】
（３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）フルオロメチルホスホン酸の合成
構造ＩＸの実施例５からの保護されたジ−ｔ−ブチルα−フルオロホスホネート（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を酢酸（水中８０％、１５ｍｌ）中に溶解し、７５℃で２４時間加熱した。溶媒を、水を同時蒸留するためにトルエンを使用したロータリー・エバポレーターでの蒸発によって除去した。粗製生成物（１８３ｍｇ）を、溶離液としてクロロホルム：メタノール：水（６５：３５：２）を使用するシリカでのカラム・クロマトグラフィーによって精製して、６０ｍｇ（５５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：２．４６（３Ｈ，ｂｓ）、４．６５〜４．９０（２Ｈ，ｄｄ）、５．８１〜６．０１（１Ｈ，ｄｄ）、７．７４（１Ｈ，ｂｓ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（Ｈ―デカップル，Ｆ―カップル，ＣＤＣｌ３）：９．３（ｄ）。
１９Ｆ ＮＭＲ（Ｈ，Ｐ―カップル，ＣＤＣｌ３）：−１９７〜−１９６（ｄｄ）。
この構造は、式：
【化３０】
によって表すことができる。
【実施例８】
【００８５】
ジ−ｔ−ブチル（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）アセトキシメチルホスホネートの合成
式Ｖの上記実施例１の生成物（１．０ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解し、この溶液を−５℃に冷却し、ピリジン（２ｍＬ）を添加し、その後無水酢酸（ｌｍＬ）を添加した。反応温度をゆっくりと室温にした。１時間後、この反応を希塩酸水溶液（１０％、７５ｍＬ）を添加することによってクエンチし、次いでジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈した。水層の分離後、塩化メチレン層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した（２×２０ｍＬ）。そのジクロロメタン層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、粗製αアセトキシホスホネートを無色固体として得た。この粗製生成物を、溶離液として酢酸エチル：ヘキサン（２：１）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、良好な収率で生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３１（９Ｈ，ｄ）、１．３６（９Ｈ，ｄ）、１．４９（６Ｈ，ｄ）、２．１（３Ｈ ｓ）、２．３８（３Ｈ，ｓ）、５．０４（２Ｈ，ｄ）、５．７２〜５．７６（１Ｈ，ｄ）、８．１１（１Ｈ，ｓ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（Ｈ―デカップル，ＣＤＣｌ３）：１３．４３（ｓ）。
この構造は、式：
【化３１】
によって表すことができる。
【実施例９】
【００８６】
ジ−ｔ−ブチル（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）メトキシメチルホスホネートの合成
式Ｖの上記実施例１の生成物（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、反応容器をＮ２ガスでパージした。水素化ナトリウム（２１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を５分間攪拌し、その後０℃に冷却した。次いで、ヨウ化メチル（１６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を注入し、反応容器を漸進的に室温にした。ＴＬＣ（酢酸エチル）により、この反応が３時間で完了したことが示された。この溶液を塩化メチレン（２５０ｍＬ）で希釈し、希ＨＣＬ水溶液（１０％、１００ｍＬ）で洗浄し、次いで飽和飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗製生成物を、溶離液として酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を使用してシリカゲルでクロマトグラフィーにかけて、１３２ｍｇ（３２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４１（１８Ｈ，ｓ）、１．５１（３Ｈ，ｓ）、１．５４（３Ｈ，ｓ）、２．４０（３Ｈ，ｓ）、３．３３（３Ｈ，ｓ）、４．２０〜４．２６（１Ｈ，ｄ）、５．０５（２Ｈ，ｂｓ）、８．０１（１Ｈ，ｓ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（Ｈ−デカップル，ＣＤＣｌ３）：１０．８８（ｓ）。
この構造は、式：
【化３２】
によって表すことができる。
【実施例１０】
【００８７】
（３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）アセトキシメチルホスホン酸の合成
式ＸＩＩの上記実施例８の生成物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を酢酸（水中８０％）に添加し、６０℃で２４時間攪拌した。溶媒を、水を同時蒸留するためにトルエンを使用したロータリー・エバポレーターでの蒸発によって除去した。粗製生成物を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（６５：３５：４）を使用するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、２２．８ｍｇ（７６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：２．２３（３Ｈ，ｓ）、２．５１（３Ｈ，ｓ）、４．６〜５．１（２Ｈ，ｍ）、６．１（１Ｈ，ｄ）、７．８５（１Ｈ，ｓ）。
この構造は、式：
【化３３】
によって表すことができる。
【実施例１１】
【００８８】
（３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）メトキシメチルホスホン酸の合成
式ＸＩＩＩの上記実施例９の生成物（１３２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を酢酸（水中８０％、２５ｍＬ）中に溶解し、６０℃で２４時間攪拌した。溶媒を、水を同時蒸留するためにトルエンを使用したロータリー・エバポレーターでの蒸発によって除去した。粗製生成物を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（６５：３５：４）を使用するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、良好な収率で生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：２．５２（３Ｈ，ｓ）、３．３２（３Ｈ，ｓ）、４．４７〜４．８８（２Ｈ，ｍ）、７．８７（１Ｈ，ｓ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（Ｈ−デカップル，Ｄ２Ｏ）：１３．３１（ｓ）
この構造は、式：
【化３４】
によって表すことができる。
【実施例１２】
【００８９】
ジベンジル（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）ジフルオロメチルホスホネートの合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジベンジル（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）メチルホスホネート（１１５ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＭＤＳ（１Ｍ、０．５６ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を−７８℃まで冷却した。１５分後、ＮＦＳｉ（２３７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加した。この反応混合物の温度を−２０℃までゆっくりと温めた。この溶液をＥｔ２Ｏで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗製生成物を、溶離液として酢酸エチル：ヘキサン（２：１）を使用してシリカでクロマトグラフィーにかけて、良好な収率でジベンジル（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）ジフルオロメチルホスホネートを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．５３（ｓ，６Ｈ）、２．４５（ｄ，３Ｈ）、５．３４（ｄ，２Ｈ）、７．０９〜７．３９（ｍ，１４Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）−２．１５（ｔ）。
１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）−１０５．７（ｄ）。
この構造は、式：
【化３５】
によって表すことができる。
【実施例１３】
【００９０】
ジ−ｔ−ブチル（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）（４−ビフェニルアミノ）メチルホスホネートの合成
（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）メタナール（Ｋｏｒｔｙｎｋら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２９、５７４−５７９（１９６４））（４２４ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）および４−アミノビフェニル（３６０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を、水を除去するためにＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを使用して、窒素下でベンゼン（２０ｍＬ）中で１５時間還流した。粗製反応生成物を蒸発させ、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＮａＨ（２７０ｍｇ、油中５７％、６．４１ｍｍｏｌ）中の亜リン酸ジ−ｔ−ブチル（９５５ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を含むフラスコに添加し、０℃で２時間攪拌した。この溶液をＥｔ２Ｏで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗製生成物を、ヘキサン：ジエチルエーテル（２：１）を使用してシリカゲルでクロマトグラフィーにかけて、適度な収率でジ−ｔ−ブチル（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）（４−ビフェニルアミノ）メチルホスホネートを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．４０（１Ｈ，ｄ，）、７．５０〜７．４１（２Ｈ，ｍ）、７．４０〜７．３０（４Ｈ，ｍ）、７．２８〜７．１０（１Ｈ，ｍ）、６．５４（１Ｈ，ｄ）、５．２４（１Ｈ，ｄｄ，）、５．０７（１Ｈ，ｄｄ，）、４．６５（１Ｈ，ｄｄ，）、４．４４（１Ｈ，ｄｄ，）、２．４０（３Ｈ，ｄ）、１．５８（３Ｈ，ｓ）、１．４９（３Ｈ，ｓ）、１．４３（９Ｈ，ｓ）、１．４１（９Ｈ，ｓ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（Ｈ―デカップル，ＣＤＣｌ３）：１３．１（ｓ）。
この構造は、式：
【化３６】
によって表すことができる。
【実施例１４】
【００９１】
ジ−ｔ−ブチル（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）（４−メトキシフェニルアミノ）メチルホスホネートの合成
（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）メタナール（Ｋｏｒｔｙｎｋら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２９、５７４−５７９（１９６４））（２．５ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）および４−アミノアニソール（１．４１ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を、水を除去するためにＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを使用して、窒素下でベンゼン（１００ｍＬ）中で１５時間還流した。この反応混合物を蒸発させて、３．０２ｇの粗製イミンを得た。この粗製イミン（３７０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＮａＨ（２０８ｍｇ、油中５７％、４．９４ｍｍｏｌ）中の亜リン酸ジ−ｔ−ブチル（９５５ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を含むフラスコに添加し、０℃で２時間攪拌し、室温で２４時間攪拌した。この溶液をＥｔ２Ｏで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗製生成物を、ヘキサン：ジエチルエーテル（２：１）を使用してシリカゲルでクロマトグラフィーにかけて、適度な収率でジ−ｔ−ブチル（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）（４−メトキシフェニルアミノ）メチルホスホネートを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．０９（１Ｈ，ｄ）、６．７０〜６．６０（２Ｈ，ｍ）、６．４７〜６．３６（２Ｈ，ｍ）、５．１８（１Ｈ，ｄｄ）、４．９８（１Ｈ，ｄｄ）、４．３６〜４．２０（２Ｈ，ｍ）、３．６５（３Ｈ，ｓ）、２．３５（３Ｈ，ｓ）、１．５４（３Ｈ，ｓ）、１．４５（３Ｈ，ｓ）、１．３９（９Ｈ，ｓ）、１．３８（９Ｈ，ｓ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（デカップル，ＣＤＣｌ３）：δ１３．５ｐｐｍ。
この構造は、式：
【化３７】
によって表すことができる。
【実施例１５】
【００９２】
ジ−ｔ−ブチル（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）−３−アザブチルホスホネートの合成
無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）メチルブロマイド（Ｉｍｐｅｒａｌｌｉら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６０、１８９１−１８９４（１９９５））（１．０８ｇ．４．０ｍｍｏｌ）を室温でアジ化ナトリウム（２６０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１時間攪拌した後、この溶液をジエチルエーテルで抽出した（５×２０ｍＬ）。合わせた抽出物を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、粗製生成物を、溶離液としてエチルエーテル：ヘキサン（２：１）を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、アジ化物を無色液体（５５２ｍｇ、６０％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）１．５７（ｓ，６Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）。
【００９３】
精製したアジ化物（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を９５％のエタノール中に溶解し、Ｌｉｎｄｌａｒ触媒（５０ｍｇ）の存在下で１ａｔｍで１時間水素化した。この触媒を濾過（Ｃｅｌｉｔｅ）によって除去し、溶媒を除去して粗製アミンを得た。溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（５：１）を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製により、生成物（８０ｍｇ、８２％）が得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２）１．５３（ｓ，６Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，２Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）、５．３１（ｓ，２Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）。
【００９４】
上記からの（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）メチルアミン（４１６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）中で９５℃に加熱し、その後ジエチル２−ブロモエチルホスホネート（０．０９ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、この反応を９５℃で一晩攪拌した。この溶液を、水を同時蒸留するためにトルエンを使用して蒸発させた。粗製生成物を酢酸エチルで粉砕し、粗製有機生成物を溶解した。塩化メチレン：メタノール：ヘキサン（５：１：５）を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、７６ｍｇ（４１％）が得られた。
１Ｈｎｍｒ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）１．２７（ｔ，６Ｈ）、１．５１（ｓ，６Ｈ）、１．９１（ｔ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｔ，２Ｈ）、３．６２（ｓ，２Ｈ）、４．０３（ｍ，４Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（Ｈ−デカップル，ＣＤＣｌ３）：３１．００（ｓ）。
この構造は、式：
【化３８】
によって表すことができる。
【実施例１６】
【００９５】
（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）−３−アザブチルホスホン酸の合成
式ＸＩＸの実施例１５の生成物（２８０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（６ｍＬ）および臭化トリメチルシリル（ＴＭＳＢｒ）（５７４ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の混合物中で室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗製生成物を、ジクロロメタン：メタノール：水（６５：３５：６）を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、１８８ｍｇ（９１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）１．６５（ｓ，６Ｈ）、２．０２（ｍ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、４．２４（ｓ，２Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（Ｈ―デカップル，Ｄ２Ｏ）：１８．９０（ｓ）。
この構造は、式：
【化３９】
によって表すことができる。
【実施例１７】
【００９６】
（３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）−３−アザブチルホスホン酸の合成
式ＸＸの実施例１６の生成物（１６８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を酢酸（水中８０％、１０ｍＬ）中に溶解し、６０℃で５時間加熱した。溶媒を、水を同時蒸留するためにトルエンを使用する蒸発によって除去した。粗製生成物を、溶離液としてメタノール：水（４：１）を使用するＣ−１８逆相シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、５７ｍｇ（３９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）２．０５（ｍ，２Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｍ，２Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）、４．９６（ｓ，２Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（Ｈ−デカップル，Ｄ２Ｏ）：１８．９０（ｓ）。
この構造は、式：
【化４０】
によって表すことができる。
【実施例１８】
【００９７】
ジエチル（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）−２−ヒドロキシエチルホスホネートの合成
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の亜リン酸ジエチルメチル（０．２９ｍＬ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．８８ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、その後（α４、３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）メタナール（Ｋｏｒｔｙｎｋら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２９、５７４−５７９（１９６４））（４１４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を−７８℃で２時間攪拌した。この溶液を蒸発させ、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、溶離液として酢酸エチル：ヘキサン（１：２）を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、６２５ｍｇ（８７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）１．３３（ｍ，６Ｈ）、１．５４（ｓ，６Ｈ）、２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、４．１２（ｍ，４Ｈ）、４．９４（ｓ，２Ｈ）、４．９４（ｓ，２Ｈ）、５．０４（ｔ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（Ｈ―デカップル，ＣＤＣｌ３）：２９．０３（ｓ）。
この構造は、式：
【化４１】
によって表すことができる。
【実施例１９】
【００９８】
ジエチル（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）−２アセトキシエチルホスホネートの合成
構造ＸＸＩＩの実施例１８の生成物（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を、ピリジン（０．５ｍＬ）および無水酢酸（０．２５ｍＬ）中で０℃で５分間、その後室温で３時間アセチル化した。溶媒を、溶媒を同時蒸留するためにトルエンを使用する蒸発によって除去し、粗製生成物をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解した。これを希ＨＣｌ（１０％、５ｍＬ）で洗浄し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を使用したシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、２５８ｍｇ（７１％）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）１．２１（ｍ，６Ｈ）、１．５４（ｓ，６Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、３．９７（ｍ，４Ｈ）、５．０７（ｄｄ，２Ｈ）、５．８３（ｄｄ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（Ｈ―デカップル，ＣＤＣｌ３）：２５．０１（ｓ）。
この構造は、式：
【化４２】
によって表すことができる。
【実施例２０】
【００９９】
ジエチル（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）−２−ヒドロキシ−１，１−ジフルオロエチルホスホネートの合成
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）（２．０Ｍ、１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢｕＬｉ（０．５Ｍ、０．２ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を−４０℃に冷却し、その後ジエチルジフルオロメチルホスホネート（０．３２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物をこの温度で３０分間攪拌した。この溶液を−７８℃に冷却し、（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）メタナール（Ｋｏｒｔｙｎｋら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２９、５７４−５７９（１９６４））（４１４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中に添加した。この溶液を室温にし、一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。酢酸エチル：ヘキサン（２：１）を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製により、５２８ｍｇ（６７％）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）１．３５（ｔ，３Ｈ）、１．３８（ｔ，３Ｈ）、１．５２（ｓ，３Ｈ）、１．５５（ｓ，３Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、４．２９（ｍ，４Ｈ）、４．９６（ｄｄ，３Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）。
１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）−１２５．９９（ｄｄｄ）、−１１４．５５（ｄｄｄ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（Ｈ―デカップル，ＣＤＣｌ３）：７．２２（ｄｄ）。
この構造は、式：
【化４３】
によって表すことができる。
【実施例２１】
【０１００】
ジエチル（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）−２−オキソ−１，１−ジフルオロエチルホスホネートの合成
構造ＸＸＩＶの実施例２０の生成物（４２０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）中に溶解し、ＭｎＯ２（６５１ｍｇ、６３６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０℃に加熱し、一晩攪拌した。この溶液を冷却し、濾過し（Ｃｅｌｉｔｅ）、溶媒を蒸発させて粗製生成物を得た。酢酸エチル（１：２）によるシリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製により、２０１ｍｇ（４８％）を得た。
１Ｈ ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）１．３９（ｑ，６Ｈ）、１．５６（ｄ，６Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、４．３４（ｍ，４Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、８．８８（ｓ，１Ｈ）。
１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）−１０９．８６（ｄ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（Ｈ―デカップル，ＣＤＣｌ３）：３．９６（ｔ）。
この構造は、式：
【化４４】
によって表すことができる。
【実施例２２】
【０１０１】
ジエチル（３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）−２−ヒドロキシ−１，１−ジフルオロエチルホスホネートの合成
構造ＸＸＩＶの実施例２０の生成物（４８９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を酢酸（水中８０％、２０ｍＬ）中に溶解し、８０℃で６時間加熱した。溶媒を、最後の微量の酢酸を除去するためにトルエンと同時蒸留することによる蒸発によって除去した。粗製生成物を、溶離液としてジクロロメタン：メタノール：ヘキサン（５：１：５）を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、１７１ｍｇ（３８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）１．３２（ｔ，３Ｈ）、１．３７（ｔ，３Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、４．３０（ｍ，４Ｈ）、４．９３（ｄｄ，２Ｈ）、５．３９（ｍ，２Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）。
１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）−１２５．５５（ｄｄ）、−１１５．７７（ｄｄ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（Ｈ―デカップル，ＭｅＯＤ）：７．８２（ｄｄ）。
この構造は、式：
【化４５】
によって表すことができる。
【実施例２３】
【０１０２】
ジエチル（３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）−２−オキソ−１，１−ジフルオロエチルホスホネートの合成
構造ＸＸＶの実施例２１の生成物（１９８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を酢酸（水中８０％、２０ｍＬ）中に溶解し、８０℃で６時間加熱した。溶媒を、最後の微量の酢酸を除去するためにトルエンと同時蒸留することによる蒸発によって除去した。粗製生成物を、溶離液としてジクロロメタン：メタノール：ヘキサン（５：１：５）を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、２５ｍｇ（１４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）１．３８（ｍ，６Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、４．３３（ｍ，４Ｈ）、４．９２（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）。
１９Ｆ（ＣＤＣｌ３）−１１８．３２（ｄ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（Ｈ−デカップル，ＣＤＣｌ３）：５．９０（ｔ）。
この構造は、式：
【化４６】
によって表すことができる。
【実施例２４】
【０１０３】
ジエチル（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−２−メチル−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−５−ピリジルメチル）マロネートの合成
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）中のマロン酸ジエチル（０．７６ｍＬ、７９８ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）の溶液にＬＤＡ（５Ｍ、１ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で５分間攪拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）メチルブロマイド（Ｉｍｐｅｒａｌｌｉら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６０、１８９１−１８９４（１９９５））（１．３６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応を０℃で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏ中に溶解した。これを水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、粗製生成物を得た。ジエチルエーテル：ヘキサン（１：１）を使用したシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによる粗製混合物の精製により、マロネート誘導体７６９ｍｇ（４４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）１．２３（ｔ，６Ｈ）、１．５４（ｓ，６Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｄ，２Ｈ）、３．６３（ｔ，１Ｈ）、４．１８（ｑ，４Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）。
【実施例２５】
【０１０４】
ＰＬＰで処理された細胞におけるＩＬ−６の発現レベル
継代培養したＨ９Ｃ２細胞（ラット心筋）（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−１４４６、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、Ｍａｎａｓｓａｓ、Ｖｉｒｇｉｎｉａから）を、１ウェル当たり約１０６細胞の濃度で６ウェルプレート中に配置し、一晩増殖させた。次いでこれらのウェルを、培地中約０ｎＭ、５０ｎＭ、１００ｎＭ、２５０ｎＭ、５００ｎＭおよび１０００ｎＭのピリドキサール−５’−リン酸の濃度で処理した。細胞を約４０分間インキュベートした。
【０１０５】
次いで、酸化ストレッサーである１ｍＭのＨ２Ｏ２（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を各ウェルに添加した。１ｍＭのＨ２Ｏ２の添加の前ならびに曝露の２時間後、４時間後、６時間後および１２時間後に、上清サンプルをウェルから収集した。これらの上清サンプルを、分析するまで−２０℃で保存した。次いで、ＩＬ−６のレベルを、Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ Ｉｎｔｌ．（Ｃａｍａｒｉｌｌｏ、ＣＡ）からの試験キットを使用して各サンプルにおいて分析した。コントロール実験により、ピリドキサール−５’−リン酸が、この試験キットのＩＬ−６検出システムを妨害しなかったことが確立された（データ示さず）。
【０１０６】
図１中に示されるように、ＩＬ−６レベルは、酸化ストレスの適用後に劇的に増大した。しかし、１００ｎＭ以上のピリドキサール−５’−リン酸で予め処理された細胞は、ＩＬ−６の発現レベルを低下させた（図１）。図２は、１００ｎＭのピリドキサール−５’−リン酸で処理したサンプルにおいて、この効果が少なくとも１２時間持続したことを示している。ピリドキサール−５’−リン酸は、活性化されたｐ３８のレベルをもたらさなかった（データ示さず）。
【０１０７】
サイトカインおよび特にＩＬ−６は炎症において重要な役割を果たし、炎症は細胞死の調節を含むので、この研究は、ピリドキサール−５’−リン酸が細胞死のモジュレータとして使用できることを実証している。
【実施例２６】
【０１０８】
細胞死の調節をモニタリングするためのアッセイ
ピリドキサール−５’−リン酸、ピリドキサミン、ピリドキシン酸、および式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸもしくは式Ｘの化合物が含まれるがこれらに限定されない化合物が、名目上致死のレベルの細胞ストレスの後に細胞の生存能力および細胞の生存率を増大させる能力が評価できる。
【０１０９】
使用される細胞ストレスには、酸化ストレスを生じる過酸化水素、デス・レセプターを介して細胞死を媒介するＦａｓシグナル伝達およびＴＮＦ−α処理、低酸素、カルパイン活性化、ＩＬ−８処理（炎症シグナル）またはＣ５ａ（補体経路のメンバー）処理を含めることができる。
【０１１０】
一連のアッセイが、細胞死が防止されているか否かを確認するために実施できる。細胞の生存能力についてのいくつかのアッセイには、トリパン・ブルー排除アッセイ、ＭＴＴアッセイおよびクローン原性アッセイを含めることができる。Ａｎｎｅｘｉｎ Ｖアッセイは、アポトーシス、壊死またはそれらの混合物が予防されているか否かを決定することを補助できる。アポトーシスのいくつかの特徴もまた、これらの化合物による処理ありまたはなしでアッセイできる。他の可能性のあるアッセイには、カスパーゼ−３アッセイまたはＡＰＡＦ−１放出を含む特定のアポトーシス酵素についてのアッセイ、アガロース・ゲルにおけるＤＮＡラダー化アッセイ、アクリジン−オレンジ染色、ＤＮＡ末端についてのＴｕｎｎｅｌ染色を含むＤＮＡフラグメント化についてのアッセイ、およびＷｒｉｇｈｔ−Ｇｉｅｍｓａ染色を含む形態学的染色についてのアッセイが含まれる。他のアッセイには、細胞の死および生存に関与することが公知の経路（例えば、ｐ３８、ＪＡＫ／ＳＴＡＴＳおよびＪＮＫ）に対する改変が存在するか否かを決定するためのアッセイを含めることができる。
【０１１１】
壊死細胞死アッセイもまた利用できる。利用されるアッセイには、ＳＴＡＴ産生を測定すること、顕微鏡を介した細胞もしくはミトコンドリアの膨張の検出、ＩＬ−６のような炎症性サイトカインの放出、またはＬＤＨの放出を含めることができる。
炎症はまた、Ｃ反応性タンパク質およびＩＬ−１の存在を介して調べることができる。
【０１１２】
本発明の実施形態が上に記載されているが、これらの実施形態に限定されず、特許請求され記載された発明の精神、性質および範囲から逸脱しない限りにおいて、多数の改変およびバリエーションが本発明の一部を形成することは、当業者に明らかである。
【図面の簡単な説明】
【０１１３】
【図１】それぞれ０ｎＭ、５０ｎＭ、１００ｎＭ、２５０ｎＭ、５００ｎＭおよび１０００ｎＭのピリドキサール−５’−リン酸で処理した細胞において産生されたＩＬ−６のレベルを示す図である。
【図２】酸化ストレスの適用の０時間後、２時間後、４時間後、６時間後および１２時間後の、１００ｎＭのピリドキサール−５’−リン酸で処理した細胞におけるＩＬ−６のレベルを示す図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞死を調節する方法であって、ピリドキサール−５’−リン酸、ピリドキシン酸、ピリドキサール、ピリドキシン、またはピリドキサミンのうち少なくとも１種の治療的有効量を投与することを含む方法。
【請求項２】
細胞死を調節する方法であって、式：
【化１】
（式中、Ｒ１は、アルキルもしくはアルケニル（該アルキルまたはアルケニル中には窒素、酸素、もしくは硫黄が介在していてもよく、またその末端炭素においてヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルカノイルオキシアリール、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニル、もしくはジアルキルカルバモイルオキシによって置換されていてもよい）；
アルコキシ；
ジアルキルアミノ；
アルカノイルオキシ；
アルカノイルオキシアリール；
アルコキシアルカノイル；
アルコキシカルボニル；
ジアルキルカルバモイルオキシ；または
アリール、アリールオキシ、アリールチオ、もしくはアラルキル（該アリールは、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、もしくはアルカノイルオキシによって置換されていてもよい）である）を有する少なくとも１種の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療的有効量を投与することを含む方法。
【請求項３】
前記Ｒ１がフェニルまたはナフチルであり、該フェニルまたはナフチルは置換されていないか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロもしくはＣ１〜４アルカノイルオキシのうち１以上の基によって置換されている請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記Ｒ１が、（２−アセトキシ−２−メチル）プロパニル、ジメチルアミノまたは１−エタノイルオキシ−１−メチルエチルである請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチルである請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記Ｒ１がメトキシまたはエトキシである請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記Ｒ１が、トルイル、ナフチル、フェニル、アセチルフェニル、または１−エタノイルオキシフェニルである請求項２に記載の方法。
【請求項８】
前記Ｒ１が、アセチルサリチル、ジメチルアミノ、または２，２−ジメチルエチルである請求項２に記載の方法。
【請求項９】
前記化合物が２−メチル−３−トルオイルオキシ−４−ホルミル−５−ヒドロキシメチルピリジンである請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物が２−メチル−３−β−ナフトイルオキシ−４−ホルミル−５−ヒドロキシメチルピリジンである請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
細胞死を調節する方法であって、式：
【化２】
（式中、Ｒ１は、アルキルもしくはアルケニル（該アルキルもしくはアルケニル中には窒素、酸素または硫黄が介在していてもよく、またその末端炭素においてヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルカノイルオキシアリール、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニル、もしくはジアルキルカルバモイルオキシによって置換されていてもよい）；
アルコキシ；
ジアルキルアミノ；
アルカノイルオキシ；
アルカノイルオキシアリール；
アルコキシアルカノイル；
アルコキシカルボニル；
ジアルキルカルバモイルオキシ；または
アリール、アリールオキシ、アリールチオもしくはアラルキル（該アリールは、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、もしくはアルカノイルオキシによって置換されていてもよい）であり、
Ｒ２は第２級アミノ基であるの）を有する少なくとも１種の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療的有効量を投与することを含む方法。
【請求項１２】
前記Ｒ１がフェニルまたはナフチルであり、該フェニルまたはナフチルは置換されていないか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、もしくはＣ１〜４アルカノイルオキシのうち１種以上の基によって置換されている請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記Ｒ１が、（２−アセトキシ−２−メチル）プロパニル、ジメチルアミノ、または１−エタノイルオキシ−１−メチルエチルである請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチルである請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記Ｒ１がメトキシまたはエトキシである請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
前記Ｒ１が、トルイル、ナフチル、フェニル、または１−エタノイルオキシフェニルである請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
前記Ｒ１が、ジメチルアミノ、アセチルサリチル、または２，２−ジメチルエチルである請求項１１に記載の方法。
【請求項１８】
前記Ｒ２が式：
【化３】
（式中、Ｒ３およびＲ４は、各々独立してアルキルであるか、または一緒になって窒素原子と共に環を形成しており、この環中には窒素原子もしくは酸素原子が任意に介在していてもよい）を有する基である請求項１１に記載の方法。
【請求項１９】
前記Ｒ２がピペリジノである請求項１１に記載の方法。
【請求項２０】
前記Ｒ２がモルホリノまたはピペラジノである請求項１１に記載の方法。
【請求項２１】
前記化合物が１−モルホリノ−１，３−ジヒドロ−７−（ｐ−トルオイルオキシ）−６−メチルフロ（３，４−ｃ）ピリジンである請求項１１に記載の方法。
【請求項２２】
前記化合物が１−モルホリノ−１，３−ジヒドロ−７−（β−ナフトイルオキシ）−６−メチルフロ（３，４−ｃ）ピリジンである請求項１１に記載の方法。
【請求項２３】
前記化合物が１−モルホリノ−１，３−ジヒドロ−７−ピバロイルオキシ−６−メチルフロ（３，４−ｃ）ピリジンである請求項１１に記載の方法。
【請求項２４】
前記化合物が１−モルホリノ−１，３−ジヒドロ−７−（ジメチルカルバモイルオキシ−６−メチルフロ（３，４−ｃ）ピリジンである請求項１１に記載の方法。
【請求項２５】
前記化合物が１−モルホリノ−１，３−ジヒドロ−７−アセチルサリチルオキシ−６−メチルフロ（３，４−ｃ）ピリジンである請求項１１に記載の方法。
【請求項２６】
細胞死を調節する方法であって、式：
【化４】
（式中、Ｒ１は水素またはアルキルであり；
Ｒ２は、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３、または−ＣＯ２Ｒ６（Ｒ６は、水素、アルキルもしくはアリールである）であるか；あるいは
Ｒ２は−ＣＨ２−Ｏ−アルキル−（該アルキルはＲ１の代わりに３位の酸素に共有結合している）であり；
Ｒ３は水素であり、Ｒ４は、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルキルアミノ、またはアリールアミノであるか；あるいは
Ｒ３およびＲ４はハロであり；かつ
Ｒ５は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、もしくは−ＣＯ２Ｒ７（Ｒ７は、水素、アルキル、アリール、もしくはアラルキルである）である）を有する少なくとも１種の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療的有効量を投与することを含む方法。
【請求項２７】
前記Ｒ１が水素である請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記Ｒ２が−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２−Ｏ−アルキル−（該アルキルはＲ１の代わりに３位の酸素に共有結合している）である請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記Ｒ３が水素であり、かつＲ４が、Ｆ、ＭｅＯ−、もしくはＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−である請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記Ｒ３およびＲ４がＦである請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
前記Ｒ５がアルキルまたはアラルキルである請求項２６に記載の方法。
【請求項３２】
前記Ｒ５がｔ−ブチルまたはベンジルである請求項２６に記載の方法。
【請求項３３】
前記化合物が、
【化５】
である請求項２６に記載の方法。
【請求項３４】
細胞死を調節する方法であって、式：
【化６】
（式中、Ｒ１は水素またはアルキルであり；
Ｒ２は、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３、または−ＣＯ２Ｒ５（Ｒ５は、水素、アルキルもしくはアリールである）であるか；あるいは
Ｒ２は−ＣＨ２−Ｏ−アルキル−（該アルキルはＲ１の代わりに３位の酸素に共有結合している）であり；
Ｒ３は、水素、アルキル、アリール、またはアラルキルであり；
Ｒ４は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、または−ＣＯ２Ｒ６（Ｒ６は、水素、アルキル、アリール、もしくはアラルキルである）であり；かつ
ｎは１〜６である）を有する少なくとも１種の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療的有効量を投与することを含む方法。
【請求項３５】
前記Ｒ１が水素である請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記Ｒ２が、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２−Ｏ−アルキル−（該アルキルはＲ１の代わりに３位の酸素に共有結合している）である請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記Ｒ３が水素である請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
前記Ｒ４がアルキルまたはＨである請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
前記Ｒ４がエチルである請求項３４に記載の方法。
【請求項４０】
前記化合物が、
【化７】
である請求項３４に記載の方法。
【請求項４１】
細胞死を調節する方法であって、式：
【化８】
（式中、Ｒ１は水素またはアルキルであり；
Ｒ２は、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３、または−ＣＯ２Ｒ８（Ｒ８は、水素、アルキル、もしくはアリールである）であるか；あるいは
Ｒ２は−ＣＨ２−Ｏ−アルキル−（該アルキルはＲ１の代わりに３位の酸素に共有結合している）であり；
Ｒ３は水素であり、Ｒ４は、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、またはアルカノイルオキシであるか；あるいは
Ｒ３およびＲ４は一緒になって＝Ｏを形成することができ；
Ｒ５およびＲ６は水素であるか；あるいは
Ｒ５およびＲ６はハロであり；かつ
Ｒ７は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、または−ＣＯ２Ｒ８（Ｒ８は、水素、アルキル、アリール、もしくはアラルキルである）である）を有する少なくとも１種の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療的有効量を投与することを含む方法。
【請求項４２】
前記Ｒ１が水素である請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記Ｒ２が−ＣＨ２Ｏまたは−ＣＨ２−Ｏ−アルキル−（該アルキルはＲ１の代わりに３位の酸素に共有結合している）である請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記Ｒ４が−ＯＨまたはＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−である請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
前記Ｒ３およびＲ４が一緒になって＝Ｏを形成している請求項４１に記載の方法。
【請求項４６】
前記Ｒ５およびＲ６がＦである請求項４１に記載の方法。
【請求項４７】
前記Ｒ７がアルキルである請求項４１に記載の方法。
【請求項４８】
前記Ｒ７がエチルである請求項４１に記載の方法。
【請求項４９】
前記化合物が、
【化９】
である請求項４１に記載の方法。
【請求項１】
細胞死を調節する方法であって、ピリドキサール−５’−リン酸、ピリドキシン酸、ピリドキサール、ピリドキシン、またはピリドキサミンのうち少なくとも１種の治療的有効量を投与することを含む方法。
【請求項２】
細胞死を調節する方法であって、式：
【化１】
（式中、Ｒ１は、アルキルもしくはアルケニル（該アルキルまたはアルケニル中には窒素、酸素、もしくは硫黄が介在していてもよく、またその末端炭素においてヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルカノイルオキシアリール、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニル、もしくはジアルキルカルバモイルオキシによって置換されていてもよい）；
アルコキシ；
ジアルキルアミノ；
アルカノイルオキシ；
アルカノイルオキシアリール；
アルコキシアルカノイル；
アルコキシカルボニル；
ジアルキルカルバモイルオキシ；または
アリール、アリールオキシ、アリールチオ、もしくはアラルキル（該アリールは、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、もしくはアルカノイルオキシによって置換されていてもよい）である）を有する少なくとも１種の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療的有効量を投与することを含む方法。
【請求項３】
前記Ｒ１がフェニルまたはナフチルであり、該フェニルまたはナフチルは置換されていないか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロもしくはＣ１〜４アルカノイルオキシのうち１以上の基によって置換されている請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記Ｒ１が、（２−アセトキシ−２−メチル）プロパニル、ジメチルアミノまたは１−エタノイルオキシ−１−メチルエチルである請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチルである請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記Ｒ１がメトキシまたはエトキシである請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記Ｒ１が、トルイル、ナフチル、フェニル、アセチルフェニル、または１−エタノイルオキシフェニルである請求項２に記載の方法。
【請求項８】
前記Ｒ１が、アセチルサリチル、ジメチルアミノ、または２，２−ジメチルエチルである請求項２に記載の方法。
【請求項９】
前記化合物が２−メチル−３−トルオイルオキシ−４−ホルミル−５−ヒドロキシメチルピリジンである請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物が２−メチル−３−β−ナフトイルオキシ−４−ホルミル−５−ヒドロキシメチルピリジンである請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
細胞死を調節する方法であって、式：
【化２】
（式中、Ｒ１は、アルキルもしくはアルケニル（該アルキルもしくはアルケニル中には窒素、酸素または硫黄が介在していてもよく、またその末端炭素においてヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルカノイルオキシアリール、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニル、もしくはジアルキルカルバモイルオキシによって置換されていてもよい）；
アルコキシ；
ジアルキルアミノ；
アルカノイルオキシ；
アルカノイルオキシアリール；
アルコキシアルカノイル；
アルコキシカルボニル；
ジアルキルカルバモイルオキシ；または
アリール、アリールオキシ、アリールチオもしくはアラルキル（該アリールは、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、もしくはアルカノイルオキシによって置換されていてもよい）であり、
Ｒ２は第２級アミノ基であるの）を有する少なくとも１種の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療的有効量を投与することを含む方法。
【請求項１２】
前記Ｒ１がフェニルまたはナフチルであり、該フェニルまたはナフチルは置換されていないか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、もしくはＣ１〜４アルカノイルオキシのうち１種以上の基によって置換されている請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記Ｒ１が、（２−アセトキシ−２−メチル）プロパニル、ジメチルアミノ、または１−エタノイルオキシ−１−メチルエチルである請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチルである請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記Ｒ１がメトキシまたはエトキシである請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
前記Ｒ１が、トルイル、ナフチル、フェニル、または１−エタノイルオキシフェニルである請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
前記Ｒ１が、ジメチルアミノ、アセチルサリチル、または２，２−ジメチルエチルである請求項１１に記載の方法。
【請求項１８】
前記Ｒ２が式：
【化３】
（式中、Ｒ３およびＲ４は、各々独立してアルキルであるか、または一緒になって窒素原子と共に環を形成しており、この環中には窒素原子もしくは酸素原子が任意に介在していてもよい）を有する基である請求項１１に記載の方法。
【請求項１９】
前記Ｒ２がピペリジノである請求項１１に記載の方法。
【請求項２０】
前記Ｒ２がモルホリノまたはピペラジノである請求項１１に記載の方法。
【請求項２１】
前記化合物が１−モルホリノ−１，３−ジヒドロ−７−（ｐ−トルオイルオキシ）−６−メチルフロ（３，４−ｃ）ピリジンである請求項１１に記載の方法。
【請求項２２】
前記化合物が１−モルホリノ−１，３−ジヒドロ−７−（β−ナフトイルオキシ）−６−メチルフロ（３，４−ｃ）ピリジンである請求項１１に記載の方法。
【請求項２３】
前記化合物が１−モルホリノ−１，３−ジヒドロ−７−ピバロイルオキシ−６−メチルフロ（３，４−ｃ）ピリジンである請求項１１に記載の方法。
【請求項２４】
前記化合物が１−モルホリノ−１，３−ジヒドロ−７−（ジメチルカルバモイルオキシ−６−メチルフロ（３，４−ｃ）ピリジンである請求項１１に記載の方法。
【請求項２５】
前記化合物が１−モルホリノ−１，３−ジヒドロ−７−アセチルサリチルオキシ−６−メチルフロ（３，４−ｃ）ピリジンである請求項１１に記載の方法。
【請求項２６】
細胞死を調節する方法であって、式：
【化４】
（式中、Ｒ１は水素またはアルキルであり；
Ｒ２は、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３、または−ＣＯ２Ｒ６（Ｒ６は、水素、アルキルもしくはアリールである）であるか；あるいは
Ｒ２は−ＣＨ２−Ｏ−アルキル−（該アルキルはＲ１の代わりに３位の酸素に共有結合している）であり；
Ｒ３は水素であり、Ｒ４は、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルキルアミノ、またはアリールアミノであるか；あるいは
Ｒ３およびＲ４はハロであり；かつ
Ｒ５は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、もしくは−ＣＯ２Ｒ７（Ｒ７は、水素、アルキル、アリール、もしくはアラルキルである）である）を有する少なくとも１種の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療的有効量を投与することを含む方法。
【請求項２７】
前記Ｒ１が水素である請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記Ｒ２が−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２−Ｏ−アルキル−（該アルキルはＲ１の代わりに３位の酸素に共有結合している）である請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記Ｒ３が水素であり、かつＲ４が、Ｆ、ＭｅＯ−、もしくはＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−である請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記Ｒ３およびＲ４がＦである請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
前記Ｒ５がアルキルまたはアラルキルである請求項２６に記載の方法。
【請求項３２】
前記Ｒ５がｔ−ブチルまたはベンジルである請求項２６に記載の方法。
【請求項３３】
前記化合物が、
【化５】
である請求項２６に記載の方法。
【請求項３４】
細胞死を調節する方法であって、式：
【化６】
（式中、Ｒ１は水素またはアルキルであり；
Ｒ２は、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３、または−ＣＯ２Ｒ５（Ｒ５は、水素、アルキルもしくはアリールである）であるか；あるいは
Ｒ２は−ＣＨ２−Ｏ−アルキル−（該アルキルはＲ１の代わりに３位の酸素に共有結合している）であり；
Ｒ３は、水素、アルキル、アリール、またはアラルキルであり；
Ｒ４は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、または−ＣＯ２Ｒ６（Ｒ６は、水素、アルキル、アリール、もしくはアラルキルである）であり；かつ
ｎは１〜６である）を有する少なくとも１種の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療的有効量を投与することを含む方法。
【請求項３５】
前記Ｒ１が水素である請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記Ｒ２が、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２−Ｏ−アルキル−（該アルキルはＲ１の代わりに３位の酸素に共有結合している）である請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記Ｒ３が水素である請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
前記Ｒ４がアルキルまたはＨである請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
前記Ｒ４がエチルである請求項３４に記載の方法。
【請求項４０】
前記化合物が、
【化７】
である請求項３４に記載の方法。
【請求項４１】
細胞死を調節する方法であって、式：
【化８】
（式中、Ｒ１は水素またはアルキルであり；
Ｒ２は、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３、または−ＣＯ２Ｒ８（Ｒ８は、水素、アルキル、もしくはアリールである）であるか；あるいは
Ｒ２は−ＣＨ２−Ｏ−アルキル−（該アルキルはＲ１の代わりに３位の酸素に共有結合している）であり；
Ｒ３は水素であり、Ｒ４は、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、またはアルカノイルオキシであるか；あるいは
Ｒ３およびＲ４は一緒になって＝Ｏを形成することができ；
Ｒ５およびＲ６は水素であるか；あるいは
Ｒ５およびＲ６はハロであり；かつ
Ｒ７は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、または−ＣＯ２Ｒ８（Ｒ８は、水素、アルキル、アリール、もしくはアラルキルである）である）を有する少なくとも１種の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療的有効量を投与することを含む方法。
【請求項４２】
前記Ｒ１が水素である請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記Ｒ２が−ＣＨ２Ｏまたは−ＣＨ２−Ｏ−アルキル−（該アルキルはＲ１の代わりに３位の酸素に共有結合している）である請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記Ｒ４が−ＯＨまたはＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−である請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
前記Ｒ３およびＲ４が一緒になって＝Ｏを形成している請求項４１に記載の方法。
【請求項４６】
前記Ｒ５およびＲ６がＦである請求項４１に記載の方法。
【請求項４７】
前記Ｒ７がアルキルである請求項４１に記載の方法。
【請求項４８】
前記Ｒ７がエチルである請求項４１に記載の方法。
【請求項４９】
前記化合物が、
【化９】
である請求項４１に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２００６−５２３２０６（Ｐ２００６−５２３２０６Ａ）
【公表日】平成１８年１０月１２日（２００６．１０．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０６３８５（Ｐ２００６−５０６３８５）
【出願日】平成１６年３月２５日（２００４．３．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００４／０００８９９
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８４８９５
【国際公開日】平成１６年１０月７日（２００４．１０．７）
【出願人】（５００４８０８８３）メディキュア インコーポレーテッド (3)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１０月１２日（２００６．１０．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年３月２５日（２００４．３．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００４／０００８９９
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８４８９５
【国際公開日】平成１６年１０月７日（２００４．１０．７）
【出願人】（５００４８０８８３）メディキュア インコーポレーテッド (3)
【Ｆターム（参考）】
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