細胞電気生理センサ
【課題】本発明は、細胞電気生理センサの製造歩留まりを改善し、生産効率を向上させることを目的とする。
【解決手段】この目的を達成するため、本発明は、貫通孔１８を有する薄板１６と、この貫通孔１８を囲み前記薄板１６の上面周辺部に保持されている枠体１７とからなり、前記貫通孔１８と前記枠体１７とで構成されるキャビティを有するセンサチップ１３と、前記センサチップ１３の枠体１７と接し、前記センサチップ１３を保持するウエル１１とを備え、前記センサチップ１３の枠体１７外周部と前記ウエル１１の内周部とを接着剤２０で接合させた細胞電気生理センサにおいて、前記枠体１７はその外周部に開口した枠体空隙部１９ａが形成されている構成とした。これにより本発明は、接合時の余剰な接着剤２０のキャビティへの流出による製品歩留まりを改善することができる。
【解決手段】この目的を達成するため、本発明は、貫通孔１８を有する薄板１６と、この貫通孔１８を囲み前記薄板１６の上面周辺部に保持されている枠体１７とからなり、前記貫通孔１８と前記枠体１７とで構成されるキャビティを有するセンサチップ１３と、前記センサチップ１３の枠体１７と接し、前記センサチップ１３を保持するウエル１１とを備え、前記センサチップ１３の枠体１７外周部と前記ウエル１１の内周部とを接着剤２０で接合させた細胞電気生理センサにおいて、前記枠体１７はその外周部に開口した枠体空隙部１９ａが形成されている構成とした。これにより本発明は、接合時の余剰な接着剤２０のキャビティへの流出による製品歩留まりを改善することができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は細胞が活動する際に発生する細胞内外の電位、あるいは化学物質を検出し、薬剤効果を測定する薬品スクリーニング等に用いられる細胞電気生理センサの製造方法に関わるものである。
【背景技術】
【０００２】
電気生理学におけるパッチクランプ法は、細胞膜に存在するイオンチャンネルを測定する方法として知られており、このパッチクランプ法によってイオンチャンネルの様々な機能が解明されてきた。そして、イオンチャンネルの働きは細胞学において重要な関心事であり、これは薬剤の開発にも応用されている。
【０００３】
しかし、一方でパッチクランプ法は、その測定技術で微細なマイクロピペットを１個の細胞に高い精度で挿入するという極めて高い能力が必要となるため、熟練作業者が必要であり、高いスループットでの測定を必要とする場合には適切な方法でない。
【０００４】
このため、個々の細胞についてマイクロピペットの挿入を必要とせず、減圧を行うだけで自動的に細胞を保持し、測定を行うことができる自動化システムの開発が進んでいる。
【０００５】
図１７に従来の細胞電気生理センサの概要を示す。細胞電気生理センサは、細胞を捕捉する細胞捕捉部１と、細胞捕捉部１を保持する実装基板２とからなり、細胞捕捉部１を実装基板２に挿入した後に、細胞捕捉部１と実装基板２とを接着剤３を用いて固定している。細胞捕捉部１には細胞４を捕捉するための貫通孔５が開いている。細胞捕捉部１の下部から減圧をするなどして細胞４を捕捉し、細胞捕捉部１の下部に満たされた細胞内液に細胞膜を溶かす薬液を混入させるなどをして細胞４に孔を開ける。この操作により、捕捉され孔が開いた細胞４は、細胞捕捉部１を隔てて、細胞内部と細胞外部の領域に分けられる。この二つの領域において発生する電位差もしくは電流の変化を測定することにより、細胞の活動状態を電気信号によって検出することができる。
【０００６】
なお、上記細胞電気生理センサと類似する例を開示するものとして例えば以下の先行技術文献が挙げられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２００８−３９６２４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかしながら、上記従来の生産効率が低下するという課題があった。その理由は、細胞捕捉部１と実装基板２を接着する際に用いる接着剤３が少しでも多いと、細胞捕捉部１の細胞捕捉面に流れ込んでしまい、実測時に細胞捕捉面の親水性の劣化や、細胞４に毒性を与え兼ねないので製品として使用出来ないためである。
【０００９】
そこで、本発明は上記課題を解決し、細胞電気生理センサの製造歩留まりを改善し、生産効率を向上させることを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
そして、この目的を達成するため本発明の細胞電気生理センサは、貫通孔を有する薄板と、この貫通孔を囲み前記薄板の上面周辺部に保持されている枠体とからなり、前記貫通孔と前記枠体とで構成されるキャビティを有するセンサチップと、前記センサチップの枠体と接し、前記センサチップを保持するウエルとを備え、前記センサチップの枠体外周部と前記ウエルの内周部とを接着剤で接着させた細胞電気生理センサにおいて、前記枠体はその外周部に開口した枠体空隙部が形成されているとした。
【発明の効果】
【００１１】
これにより本発明は、細胞電気生理センサの生産効率を向上させることができる。
【００１２】
その理由は、上記構成により、センサチップと実装基板との間に塗布する接着剤がセンサチップの細胞密着面に流れ込むことを抑制することができるため、細胞毒性への影響を無くすことが出来るためである。
【００１３】
本発明によれば、接着剤を用いてセンサチップと実装基板とを接着させる細胞電気生理センサにおいて、接着剤がセンサチップの第一の面に流れ込むのを防ぐセンサチップ若しくは実装基板の形状として、センサチップ若しくは実装基板に接着剤が流れ込むための溝構造を設けることにより、この溝に不用な接着剤を流して細胞を捕捉するセンサチップの第一の面に接着剤が流れ込むのを防ぐことができ、結果としてセンサチップの親水性の劣化を防ぎ、細胞に与える毒性を無くすことができる。
【００１４】
よって、生産効率が向上した細胞電気生理センサを提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】実施の形態１における細胞電気生理センサの断面図
【図２】実施の形態１における細胞電気生理センサの製造工程を示す断面図
【図３】実施の形態１における細胞電気生理センサの製造工程を示す断面図
【図４】実施の形態１における細胞電気生理センサの製造工程を示す断面図
【図５】実施の形態１における細胞電気生理センサの製造工程を示す断面図
【図６】実施の形態１における細胞電気生理センサの製造工程を示す断面図
【図７】実施の形態１における細胞電気生理センサの製造工程を示す断面図
【図８】実施の形態１における細胞電気生理センサの製造工程を示す断面図
【図９】実施の形態１における細胞電気生理センサの製造工程を示す断面図
【図１０】実施の形態１におけるセンサチップの上面図
【図１１】実施の形態１におけるセンサチップの上面図
【図１２】実施の形態１におけるセンサチップの上面図
【図１３】実施の形態１におけるセンサチップの上面図
【図１４】実施の形態１における細胞電気生理センサの断面図
【図１５】実施の形態２における細胞電気生理センサの断面図
【図１６】実施の形態３におけるセンサチップの断面図
【図１７】従来の細胞電気生理センサの断面図
【発明を実施するための形態】
【００１６】
（実施の形態１）
以下、本実施の形態における細胞電気生理センサについて、図面を用いて説明する。なお各実施の形態において先行する実施の形態１と同様の構成をなすものは同じ符号を付して説明し、詳細な説明を省略する場合がある。また本発明は一実施の形態であり、以下の各実施の形態に限定されるものではない。
【００１７】
図１に示す細胞電気生理センサは、樹脂からなる連通したウエル１１と、このウエル１１の保持部１２まで挿入されたシリコンからなるセンサチップ１３と、前記ウエル１１の上方及び下方にそれぞれ配置された電極１４、１５とを備えている。また、前記センサチップ１３は、細胞に接する第一の面と、第一の面の逆の面である第二の面を備えた薄板１６と、薄板１６の上面周辺部を保持するための枠体１７とからなり、この薄板１６の第一の面と第二の面を貫通し、細胞を捕捉・保持するための貫通孔１８を備えている。なお、前記貫通孔１８の開口径は細胞を保持するために適した１μｍ〜３μｍである。また、センサチップ１３は、枠体１７とウエルとの接合面である枠体１７外周部の上面部分に開口し、枠体１７内壁側への余剰接着剤２０の流れ込みを防止させるための枠体空隙部１９ａを有しており、この枠体空隙部１９ａには接着剤２０などが吸収されている。
【００１８】
そして、前記ウエル１１の上側に配置された電解槽２１と、前記ウエル１１の下側に配置された電解槽２２とは、共に電解液で満たされ、これらの電解槽２１、２２は前記ウエル１１と前記センサチップ１３とで仕切られている。
【００１９】
そして、前記電解槽２１から細胞２３を含んだ溶液を注入し、貫通孔１８の上方から加圧、あるいは下方から吸引することで細胞２３を貫通孔１８の開口部に吸引し捕捉することができる。
【００２０】
そして、例えば電位依存型チャネルを有する細胞における測定の場合は、この細胞２３の上から薬剤を投与し、前記電解槽２１、２２間に電位差を与えることによって、細胞２３のチャネル電流を電極１４、１５で測定すれば、細胞２３の薬理反応を判断することができる。
【００２１】
以下、本実施の形態における細胞電気生理センサの製造方法について、図面を用いて説明する。
【００２２】
まず、図２に示すように、センサチップ１３用の基板を準備する。センサチップ１３は珪素（以下、Ｓｉ）と二酸化珪素（以下、ＳｉＯ2）から構成される、第一の層２４−第二の層２５−第三の層２６の３層構造（通常Ｓｉ−ＳｉＯ2−Ｓｉ）からなるＳＯＩ（ｓｉｌｉｃｏｎ ｏｎ ｉｎｓｕｌａｔｏｒ）基板から作製される。ＳＯＩ基板はＳｉ基板表面を熱酸化処理し、別のＳｉ基板を接合することで得られる。若しくは熱酸化処理の後、ＣＶＤ等の方法によってＳｉ層を形成してもよい。
【００２３】
次に図３に示すように、第一の層２４の上面である第一の面の表面に、第一のレジスト開口２７を有する第一のレジスト膜２８を形成する。第一のレジスト開口２７は、細胞が捕捉されるために適した貫通孔がエッチングによって開くように形成されている。なお、複数の貫通孔を形成する場合は、第一のレジスト膜２８に形成された第一のレジスト開口２７を複数設ければ良い。
【００２４】
次に図４に示すように、第一のエッチングガスを用いて、第一の層２４のドライエッチングを行う。第一のレジスト開口２７から等方性のエッチングをすることによって、窪み部２９が形成される。等方性エッチングが可能な、適切なエッチングガスと、エッチング方法を選択する必要がある。例えば、第一のエッチングガスとして、ＸｅＦ2が用いられる。このガスを使用することによって、第一のレジスト膜２８をエッチングすることなしに、第一の層２４のみをエッチングすることが出来る。若しくは、第一のエッチングガスとしてＳＦ6やＣＦ4などを用いても良い。この窪み部２９は、センサチップの貫通孔の長さを制御する場合に有用である。センサチップの貫通孔の長さを制御するためには、このように窪み部２９を作らずに第一の層全体を一様にエッチングする方法もあるが、この方法だとセンサチップの第一の層２４と第二の層２５との厚みが薄くなってしまい、強度が保てないことがある。しかし、窪み部２９を作る場合、窪み部２９以外のダイアフラムの厚みは変わらないために、強度を保ったまま貫通孔の長さを調整することが可能となる。
【００２５】
次に図５に示すように、第一の層２４に形成された窪み部２９の底部に、第一のレジスト開口２７から導入した第二のエッチングガスによってドライエッチングを行い、第一の貫通孔３０を形成する。第二のエッチングガスとして、ＳＦ6が用いられる。同時に、第三のエッチングガスも導入する。第三のエッチングガスとして、Ｃ4Ｆ8を用いることが望ましい。この第三のエッチングガスの導入によって、エッチング保護膜が形成され、第二のエッチングガスは第一の層２４から第二の層２５に向かって垂直方向にのみエッチングすることが可能となる。
【００２６】
その後、第一のレジスト膜２８をレジスト剥離液（図示せず）によって除去する。第一のレジスト膜２８を除去した後に、図６に示すように、第四のエッチングガスを導入し、第二の層２５をエッチングする。このエッチングによって、第一の貫通孔３０と連続した第二の貫通孔３１が形成されることにより、貫通孔１８が形成される。第四のエッチングガスとして、ＣＨＦ3などが用いられる。この第四のガスは、第二の層２５のみをエッチングし、第三の層２６にエッチングが到達しても第三の層２６はエッチングされないガスを用いる。
【００２７】
次に図７に示すように、第三の層２６の下面である第二の面の表面に、第二のレジスト開口３２を有する第二のレジスト膜３３を形成する。この工程においても、第二のエッチングガスと、第三のエッチングガスを用いて、図８に示すようにセンサチップの枠体１７と、枠体１７内壁によって形成されたキャビティ３４と、枠体１７内に微小な隙間を有した枠体空隙部１９ａを形成する。形成後は、第二のレジスト膜３３を剥離する。
【００２８】
なお、枠体空隙部１９ａのエッチングされる深さは、キャビティ３４の深さと同じでなくともよい。枠体空隙部１９ａのエッチング深さを浅くする場合、キャビティ３４と枠体空隙部１９ａのエッチングは別に行い、それぞれレジスト膜を形成する必要がある。この枠体空隙部１９ａの高さを調整し、キャビティ３４に対して溝を低くすることで枠体１７の強度を強くすることができる。
【００２９】
このようにして形成されたセンサチップ１３を、図９に示すように樹脂からなるウエル１１に実装する。ウエル１１には、センサチップ１３を保持する保持部１２を有している。センサチップ１３の枠体１７底面がウエル１１の保持部１２上面に保持された状態で、センサチップ１３とウエル１１の隙間はリークがないように、接着剤２０等で完全に密封することによりセンサチップ１３とウエル１１との隙間及び枠体空隙部１９ａに接着層が形成される。このことにより、センサチップ１３をウエル１１に固定するとともに、ウエル１１内部とウエル１１外部は貫通孔１８のみが導通している状態にする。
【００３０】
なお、センサチップ１３には貫通孔１８を少なくとも一カ所有していればよく、複数設けた場合であっても細胞の電気生理現象を測定することができる。さらに、センサチップ１３を実装するのは樹脂である必要はなく、ガラス等の素材でもよい。ウエル１１にガラスを用いることでセンサチップ１３の組成であるＳｉやＳｉＯ2と親和性が高く、またガラスは親水性なので薬剤がウエルの中に浸透し、気泡なども発生しづらくなる。
【００３１】
センサチップの高さと、ウエルの表面部との高さは同一若しくは１００μｍ以内程度に抑える方が接着剤を塗布しやすい。また、保持部の内径とセンサチップの外径との差は、狭すぎるとウエルへのセンサチップの挿入が困難になり、広すぎると間隙を埋めるために大量の接着剤を必要とする。
【００３２】
図１０にセンサチップ１３の第一の面からの上面図を示す。この枠体空隙部１９ａによって、従来のセンサチップとウエルに対して過剰な量であった接着剤２０が塗布されても、接着剤２０はセンサチップ１３の第一の面に流れ込むことなく、枠体空隙部１９ａに流れ込み、ウエル１１内部の汚染を防ぐことが可能となる。
【００３３】
ここで、図１１のように枠体１７の内周面に第一の突起部３５を設けることが望ましい。第一の突起部３５が形成する微少な隙間に、測定に用いる溶液が入り込みやすくなる毛細管現象を利用でき、センサチップ１３内部に気泡が残りにくくなることにより、より細胞測定の成功率が上がる。
【００３４】
なお、第一の突起部３５は複数個所に設けられていることが望ましいが少なくとも一部分に設けられていれば同様の効果を奏する。
【００３５】
なお、図１２に示すように、枠体空隙部１９ａの内周面に第二の突起部３６を形成した構成であってもよい。第二の突起部３６が、余剰の接着剤２０を流れ込みやすくするため、貫通孔１８付近への接着剤２０の侵入をより高い精度で防ぐ。この時、第二の突起部３６は複数個所に設けられていることが望ましいが少なくとも一部分に設けられていれば同様の効果を奏する。
【００３６】
なお、図１３に示すように、枠体空隙部１９ａは複数設けた構成であっても良い。複数の場合の枠体空隙部１９ａを設けた場合も、図７に示した第三の層２６の第二の面の表面に塗布した第二のレジスト膜３３に、複数の枠体空隙部１９ａ用のパターンを形成することで作製できる。このことにより、枠体空隙部１９ａを均等に設けることで枠体１７の強度を保持しながら接着剤２０を吸収させることができる。
【００３７】
以下、本実施の形態における効果を説明する。
【００３８】
細胞電気生理センサの構造として、通常は一枚のウエルに複数のセンサチップが搭載されているマイクロタイタープレートが一般的である。このため、センサチップとウエルの接着が一つでも失敗すると、失敗した部分からリークが発生し、すべてのセンサチップに対し正確な測定が不可能になるケースが多く、接着不良は許されない。このため、従来は接着剤の量は多めに塗布するしか不良を防ぐ方法はなかった。一方で接着剤を過剰に塗布することにより、センサチップの細胞捕捉面に流れ込んでしまい、実測時に細胞捕捉面の親水性の劣化や、細胞に毒性を与え兼ねないので製品として使用出来ないという問題を有していた。
【００３９】
しかし、本発明における枠体空隙部１９ａにおいて過剰の接着剤２０を吸収させる構成とすることによって、センサチップ１３とウエル１１を確実に密着して接着することができる。よって、接着剤２０の量を多く塗布しても、余った接着剤２０がキャビティ３４に侵入する前に枠体空隙部１９ａに吸収されるため、細胞毒性を回避し、ウエル１１内部の測定溶液の成分組成を変化させずに済む。さらに、接着剤２０塗布量の過剰によって、センサチップ１３の貫通孔１８を接着剤２０が防いでしまうエラーも防げる。
【００４０】
また、接着剤２０は、温度、湿度の条件変化に敏感でその粘性や硬度に大きく影響するため、塗布量の管理が非常に困難であった。この点からしても、接着剤２０の量を従来よりも多く設定しておけば、リークを防げるとともに、センサチップ１３内部への回り込みも防ぐことが出来る点で、本発明の枠体空隙部１９ａの効果は大きい。
【００４１】
さらに、ウエル１１の保持部１２に枠体空隙部１９ａと形状が合う突起（図示せず）を設けて、ウエル１１に対するセンサチップ１３の位置合わせを行うことも可能である。このことによって、接着剤２０を塗布した直後のセンサチップ１３が接着剤２０を起点として立ち上がってくることによる実装不良を防ぐことができ、また、センサチップ１３が常にウエル１１の中心に固定できるため、センサチップ１３とウエル１１の間隔が一定となり、センサチップ１３に均一に接着剤２０を塗布することができる。
【００４２】
また、センサチップ１３の枠体空隙部１９ａの形成の容易さも本発明の優れた効果である。
【００４３】
接着剤２０がウエル１１内部に入り込まないようにする方法として、センサチップ１３自体に接着剤２０吸収用の溝を設ける方法と、ウエル１１の保持部１２や枠体１７と接する部分に接着剤２０吸収用の溝や液溜まりを設ける方法がある。後者は、上記溝構造を設けるために、ウエル１１用の金型を作り直す必要がある。さらにこの時、上記溝の位置が保持部１２に近い場合、ウエル１１の形状が複雑になり、型が多数必要になるため、複数の基板を貼り合わせる必要なども生じる。よって、価格、精度などの面からウエル１１に複雑な形状を持たせるのは現実的ではない。
【００４４】
一方、センサチップ１３に接着溝として枠体空隙部１９ａを設ける方法では、レジスト膜のパターンを変えるだけで、従来の工法を全く変える必要がなく、かつ非常に安価に作製することができる。具体的には前述した第二のレジスト膜３３のパターンをエッチング時に枠体空隙部１９ａを形成するように変更するだけでよい。さらに、枠体空隙部１９ａは保持部１２と接するため、ウエル１１内の薬液に接着剤２０が触れることがないため、薬剤の組成を変えずに済み、また細胞毒性もなくなる。
【００４５】
さらに、枠体空隙部１９ａにも突起構造を設けることで、枠体空隙部１９ａに形成されうる気泡溜まりを無くし、親水性を高めることが可能となる。
【００４６】
なお、図１４に示すように、細胞電気生理センサの構造上の制約により、センサチップ１３とウエル１１を接着した基板を、さらに実装基板３７に接着する必要がある場合、センサチップ１３の枠体１７に前述の枠体空隙部１９ａを設けるだけでなく、ウエル１１にもウエル間隙部３８を設けることにより、ウエル１１と実装基板３７を接着剤２０で接着する際に、キャビティ３４内部に余剰な接着剤２０が侵入することを防ぐことができる。
【００４７】
なお、枠体空隙部１９ａ内にポリイミドフィルムなどの多孔質材料を組み合わせても良い。このことで、枠体空隙部１９ａに接着剤２０をより積極的に浸透させることができるため、余剰な接着剤２０のキャビティ３４への侵入を阻止することができる。
【００４８】
なお、本実施の形態ではセンサチップ１３の基板としてＳＯＩ基板を用いたが、Ｓｉ層の代わりにガラス基板、フィルム樹脂等の他の基板を用いることも可能である。ただし、その場合には、本実施の形態と同様な効果が得られるセンサチップ１３の形成や枠体１７、枠体空隙部１９ａの形成を行えばよい。
【００４９】
ただし、加工性や汎用性の観点から、Ｓｉを含む基板を用いることが好ましい。Ｓｉを含む基板とは、少なくともＳｉが含まれていればよく、Ｓｉ単体で構成されているものだけではなく、第一の層２４や第三の層２６はＳｉを用いたＳＯＩ基板、一部また全体にボロン等の元素をドーピングされた基板、さらには、ガラス等にＳｉが貼りあわされた基板などを用いてもよい。
【００５０】
なお、窪み部は必ずしも必要ではなく、無い場合であっても本願発明の効果が得られる。
【００５１】
（実施の形態２）
以下、本発明の実施の形態２における細胞電気生理測定デバイスおよびこれを用いた測定方法について図面を用いて説明する。なお、実施の形態１で説明した箇所と同じ箇所については説明を省略する。実施の形態１と異なる点は、枠体空隙部１９ｂを枠体１７の外周部に凹部状に設けた点である。
【００５２】
図１５に示すように、枠体空隙部１９ｂは、枠体１７のウエル１１と接する部分である外周部の一部をエッチングあるいは切削することにより凹部を形成することにより構成されている。これは、ＸｅＦ2などのエッチングガスを用いた等方性エッチングによって形成することが可能である。この枠体空隙部１９ｂによって、余剰な接着剤２０がキャビティ３４に侵入し、汚染されることを防ぐことが出来る。
【００５３】
なお、枠体１７が薄板１６側の固定端から自由端に向けてテーパ形状とすることにより枠体空隙部１９ｂを形成した場合であっても同様の効果を奏する。
【００５４】
（実施の形態３）
以下、本発明の実施の形態３における細胞電気生理測定デバイスおよびこれを用いた測定方法について図面を用いて説明する。なお、実施の形態１で説明した箇所と同じ箇所については説明を省略する。実施の形態１と異なる点はセンサチップ１３とウエル１１との間に多孔質部材により多孔質層３９を形成している点である。
【００５５】
具体的には図１６に示すように、センサチップ１３の枠体１７の外周部に、多孔質材料を貼り付けることにより多孔質層３９を形成することができる。多孔質層３９を形成する材料としては多孔を有するポリイミドフィルムなどを用いることが好ましい。多孔質層３９の持つ表面や内部の孔に接着剤２０が侵入し、センサチップ１３とウエル１１とを確実に接着するとともに、余剰となる接着剤２０をキャビティ３４内に侵入させることを防ぐことができる。
【産業上の利用可能性】
【００５６】
本発明によれば、接着剤のキャビティへの流出による製品歩留まりを改善することができ、生産効率の良い細胞電気生理センサを実現できる。
【符号の説明】
【００５７】
１１ ウエル
１２ 保持部
１３ センサチップ
１４ 電極
１５ 電極
１６ 薄板
１７ 枠体
１８ 貫通孔
１９ａ 枠体空隙部
１９ｂ 枠体空隙部
２０ 接着剤
２１ 電界槽
２２ 電界槽
２３ 細胞
２４ 第一の層
２５ 第二の層
２６ 第三の層
２７ 第一のレジスト開口
２８ 第一のレジスト膜
２９ 窪み部
３０ 第一の貫通孔
３１ 第二の貫通孔
３２ 第二のレジスト開口
３３ 第二のレジスト膜
３４ キャビティ
３５ 第一の突起部
３６ 第二の突起部
３７ 実装基板
３８ ウエル間隙部
３９ 多孔質層
【技術分野】
【０００１】
本発明は細胞が活動する際に発生する細胞内外の電位、あるいは化学物質を検出し、薬剤効果を測定する薬品スクリーニング等に用いられる細胞電気生理センサの製造方法に関わるものである。
【背景技術】
【０００２】
電気生理学におけるパッチクランプ法は、細胞膜に存在するイオンチャンネルを測定する方法として知られており、このパッチクランプ法によってイオンチャンネルの様々な機能が解明されてきた。そして、イオンチャンネルの働きは細胞学において重要な関心事であり、これは薬剤の開発にも応用されている。
【０００３】
しかし、一方でパッチクランプ法は、その測定技術で微細なマイクロピペットを１個の細胞に高い精度で挿入するという極めて高い能力が必要となるため、熟練作業者が必要であり、高いスループットでの測定を必要とする場合には適切な方法でない。
【０００４】
このため、個々の細胞についてマイクロピペットの挿入を必要とせず、減圧を行うだけで自動的に細胞を保持し、測定を行うことができる自動化システムの開発が進んでいる。
【０００５】
図１７に従来の細胞電気生理センサの概要を示す。細胞電気生理センサは、細胞を捕捉する細胞捕捉部１と、細胞捕捉部１を保持する実装基板２とからなり、細胞捕捉部１を実装基板２に挿入した後に、細胞捕捉部１と実装基板２とを接着剤３を用いて固定している。細胞捕捉部１には細胞４を捕捉するための貫通孔５が開いている。細胞捕捉部１の下部から減圧をするなどして細胞４を捕捉し、細胞捕捉部１の下部に満たされた細胞内液に細胞膜を溶かす薬液を混入させるなどをして細胞４に孔を開ける。この操作により、捕捉され孔が開いた細胞４は、細胞捕捉部１を隔てて、細胞内部と細胞外部の領域に分けられる。この二つの領域において発生する電位差もしくは電流の変化を測定することにより、細胞の活動状態を電気信号によって検出することができる。
【０００６】
なお、上記細胞電気生理センサと類似する例を開示するものとして例えば以下の先行技術文献が挙げられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２００８−３９６２４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかしながら、上記従来の生産効率が低下するという課題があった。その理由は、細胞捕捉部１と実装基板２を接着する際に用いる接着剤３が少しでも多いと、細胞捕捉部１の細胞捕捉面に流れ込んでしまい、実測時に細胞捕捉面の親水性の劣化や、細胞４に毒性を与え兼ねないので製品として使用出来ないためである。
【０００９】
そこで、本発明は上記課題を解決し、細胞電気生理センサの製造歩留まりを改善し、生産効率を向上させることを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
そして、この目的を達成するため本発明の細胞電気生理センサは、貫通孔を有する薄板と、この貫通孔を囲み前記薄板の上面周辺部に保持されている枠体とからなり、前記貫通孔と前記枠体とで構成されるキャビティを有するセンサチップと、前記センサチップの枠体と接し、前記センサチップを保持するウエルとを備え、前記センサチップの枠体外周部と前記ウエルの内周部とを接着剤で接着させた細胞電気生理センサにおいて、前記枠体はその外周部に開口した枠体空隙部が形成されているとした。
【発明の効果】
【００１１】
これにより本発明は、細胞電気生理センサの生産効率を向上させることができる。
【００１２】
その理由は、上記構成により、センサチップと実装基板との間に塗布する接着剤がセンサチップの細胞密着面に流れ込むことを抑制することができるため、細胞毒性への影響を無くすことが出来るためである。
【００１３】
本発明によれば、接着剤を用いてセンサチップと実装基板とを接着させる細胞電気生理センサにおいて、接着剤がセンサチップの第一の面に流れ込むのを防ぐセンサチップ若しくは実装基板の形状として、センサチップ若しくは実装基板に接着剤が流れ込むための溝構造を設けることにより、この溝に不用な接着剤を流して細胞を捕捉するセンサチップの第一の面に接着剤が流れ込むのを防ぐことができ、結果としてセンサチップの親水性の劣化を防ぎ、細胞に与える毒性を無くすことができる。
【００１４】
よって、生産効率が向上した細胞電気生理センサを提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】実施の形態１における細胞電気生理センサの断面図
【図２】実施の形態１における細胞電気生理センサの製造工程を示す断面図
【図３】実施の形態１における細胞電気生理センサの製造工程を示す断面図
【図４】実施の形態１における細胞電気生理センサの製造工程を示す断面図
【図５】実施の形態１における細胞電気生理センサの製造工程を示す断面図
【図６】実施の形態１における細胞電気生理センサの製造工程を示す断面図
【図７】実施の形態１における細胞電気生理センサの製造工程を示す断面図
【図８】実施の形態１における細胞電気生理センサの製造工程を示す断面図
【図９】実施の形態１における細胞電気生理センサの製造工程を示す断面図
【図１０】実施の形態１におけるセンサチップの上面図
【図１１】実施の形態１におけるセンサチップの上面図
【図１２】実施の形態１におけるセンサチップの上面図
【図１３】実施の形態１におけるセンサチップの上面図
【図１４】実施の形態１における細胞電気生理センサの断面図
【図１５】実施の形態２における細胞電気生理センサの断面図
【図１６】実施の形態３におけるセンサチップの断面図
【図１７】従来の細胞電気生理センサの断面図
【発明を実施するための形態】
【００１６】
（実施の形態１）
以下、本実施の形態における細胞電気生理センサについて、図面を用いて説明する。なお各実施の形態において先行する実施の形態１と同様の構成をなすものは同じ符号を付して説明し、詳細な説明を省略する場合がある。また本発明は一実施の形態であり、以下の各実施の形態に限定されるものではない。
【００１７】
図１に示す細胞電気生理センサは、樹脂からなる連通したウエル１１と、このウエル１１の保持部１２まで挿入されたシリコンからなるセンサチップ１３と、前記ウエル１１の上方及び下方にそれぞれ配置された電極１４、１５とを備えている。また、前記センサチップ１３は、細胞に接する第一の面と、第一の面の逆の面である第二の面を備えた薄板１６と、薄板１６の上面周辺部を保持するための枠体１７とからなり、この薄板１６の第一の面と第二の面を貫通し、細胞を捕捉・保持するための貫通孔１８を備えている。なお、前記貫通孔１８の開口径は細胞を保持するために適した１μｍ〜３μｍである。また、センサチップ１３は、枠体１７とウエルとの接合面である枠体１７外周部の上面部分に開口し、枠体１７内壁側への余剰接着剤２０の流れ込みを防止させるための枠体空隙部１９ａを有しており、この枠体空隙部１９ａには接着剤２０などが吸収されている。
【００１８】
そして、前記ウエル１１の上側に配置された電解槽２１と、前記ウエル１１の下側に配置された電解槽２２とは、共に電解液で満たされ、これらの電解槽２１、２２は前記ウエル１１と前記センサチップ１３とで仕切られている。
【００１９】
そして、前記電解槽２１から細胞２３を含んだ溶液を注入し、貫通孔１８の上方から加圧、あるいは下方から吸引することで細胞２３を貫通孔１８の開口部に吸引し捕捉することができる。
【００２０】
そして、例えば電位依存型チャネルを有する細胞における測定の場合は、この細胞２３の上から薬剤を投与し、前記電解槽２１、２２間に電位差を与えることによって、細胞２３のチャネル電流を電極１４、１５で測定すれば、細胞２３の薬理反応を判断することができる。
【００２１】
以下、本実施の形態における細胞電気生理センサの製造方法について、図面を用いて説明する。
【００２２】
まず、図２に示すように、センサチップ１３用の基板を準備する。センサチップ１３は珪素（以下、Ｓｉ）と二酸化珪素（以下、ＳｉＯ2）から構成される、第一の層２４−第二の層２５−第三の層２６の３層構造（通常Ｓｉ−ＳｉＯ2−Ｓｉ）からなるＳＯＩ（ｓｉｌｉｃｏｎ ｏｎ ｉｎｓｕｌａｔｏｒ）基板から作製される。ＳＯＩ基板はＳｉ基板表面を熱酸化処理し、別のＳｉ基板を接合することで得られる。若しくは熱酸化処理の後、ＣＶＤ等の方法によってＳｉ層を形成してもよい。
【００２３】
次に図３に示すように、第一の層２４の上面である第一の面の表面に、第一のレジスト開口２７を有する第一のレジスト膜２８を形成する。第一のレジスト開口２７は、細胞が捕捉されるために適した貫通孔がエッチングによって開くように形成されている。なお、複数の貫通孔を形成する場合は、第一のレジスト膜２８に形成された第一のレジスト開口２７を複数設ければ良い。
【００２４】
次に図４に示すように、第一のエッチングガスを用いて、第一の層２４のドライエッチングを行う。第一のレジスト開口２７から等方性のエッチングをすることによって、窪み部２９が形成される。等方性エッチングが可能な、適切なエッチングガスと、エッチング方法を選択する必要がある。例えば、第一のエッチングガスとして、ＸｅＦ2が用いられる。このガスを使用することによって、第一のレジスト膜２８をエッチングすることなしに、第一の層２４のみをエッチングすることが出来る。若しくは、第一のエッチングガスとしてＳＦ6やＣＦ4などを用いても良い。この窪み部２９は、センサチップの貫通孔の長さを制御する場合に有用である。センサチップの貫通孔の長さを制御するためには、このように窪み部２９を作らずに第一の層全体を一様にエッチングする方法もあるが、この方法だとセンサチップの第一の層２４と第二の層２５との厚みが薄くなってしまい、強度が保てないことがある。しかし、窪み部２９を作る場合、窪み部２９以外のダイアフラムの厚みは変わらないために、強度を保ったまま貫通孔の長さを調整することが可能となる。
【００２５】
次に図５に示すように、第一の層２４に形成された窪み部２９の底部に、第一のレジスト開口２７から導入した第二のエッチングガスによってドライエッチングを行い、第一の貫通孔３０を形成する。第二のエッチングガスとして、ＳＦ6が用いられる。同時に、第三のエッチングガスも導入する。第三のエッチングガスとして、Ｃ4Ｆ8を用いることが望ましい。この第三のエッチングガスの導入によって、エッチング保護膜が形成され、第二のエッチングガスは第一の層２４から第二の層２５に向かって垂直方向にのみエッチングすることが可能となる。
【００２６】
その後、第一のレジスト膜２８をレジスト剥離液（図示せず）によって除去する。第一のレジスト膜２８を除去した後に、図６に示すように、第四のエッチングガスを導入し、第二の層２５をエッチングする。このエッチングによって、第一の貫通孔３０と連続した第二の貫通孔３１が形成されることにより、貫通孔１８が形成される。第四のエッチングガスとして、ＣＨＦ3などが用いられる。この第四のガスは、第二の層２５のみをエッチングし、第三の層２６にエッチングが到達しても第三の層２６はエッチングされないガスを用いる。
【００２７】
次に図７に示すように、第三の層２６の下面である第二の面の表面に、第二のレジスト開口３２を有する第二のレジスト膜３３を形成する。この工程においても、第二のエッチングガスと、第三のエッチングガスを用いて、図８に示すようにセンサチップの枠体１７と、枠体１７内壁によって形成されたキャビティ３４と、枠体１７内に微小な隙間を有した枠体空隙部１９ａを形成する。形成後は、第二のレジスト膜３３を剥離する。
【００２８】
なお、枠体空隙部１９ａのエッチングされる深さは、キャビティ３４の深さと同じでなくともよい。枠体空隙部１９ａのエッチング深さを浅くする場合、キャビティ３４と枠体空隙部１９ａのエッチングは別に行い、それぞれレジスト膜を形成する必要がある。この枠体空隙部１９ａの高さを調整し、キャビティ３４に対して溝を低くすることで枠体１７の強度を強くすることができる。
【００２９】
このようにして形成されたセンサチップ１３を、図９に示すように樹脂からなるウエル１１に実装する。ウエル１１には、センサチップ１３を保持する保持部１２を有している。センサチップ１３の枠体１７底面がウエル１１の保持部１２上面に保持された状態で、センサチップ１３とウエル１１の隙間はリークがないように、接着剤２０等で完全に密封することによりセンサチップ１３とウエル１１との隙間及び枠体空隙部１９ａに接着層が形成される。このことにより、センサチップ１３をウエル１１に固定するとともに、ウエル１１内部とウエル１１外部は貫通孔１８のみが導通している状態にする。
【００３０】
なお、センサチップ１３には貫通孔１８を少なくとも一カ所有していればよく、複数設けた場合であっても細胞の電気生理現象を測定することができる。さらに、センサチップ１３を実装するのは樹脂である必要はなく、ガラス等の素材でもよい。ウエル１１にガラスを用いることでセンサチップ１３の組成であるＳｉやＳｉＯ2と親和性が高く、またガラスは親水性なので薬剤がウエルの中に浸透し、気泡なども発生しづらくなる。
【００３１】
センサチップの高さと、ウエルの表面部との高さは同一若しくは１００μｍ以内程度に抑える方が接着剤を塗布しやすい。また、保持部の内径とセンサチップの外径との差は、狭すぎるとウエルへのセンサチップの挿入が困難になり、広すぎると間隙を埋めるために大量の接着剤を必要とする。
【００３２】
図１０にセンサチップ１３の第一の面からの上面図を示す。この枠体空隙部１９ａによって、従来のセンサチップとウエルに対して過剰な量であった接着剤２０が塗布されても、接着剤２０はセンサチップ１３の第一の面に流れ込むことなく、枠体空隙部１９ａに流れ込み、ウエル１１内部の汚染を防ぐことが可能となる。
【００３３】
ここで、図１１のように枠体１７の内周面に第一の突起部３５を設けることが望ましい。第一の突起部３５が形成する微少な隙間に、測定に用いる溶液が入り込みやすくなる毛細管現象を利用でき、センサチップ１３内部に気泡が残りにくくなることにより、より細胞測定の成功率が上がる。
【００３４】
なお、第一の突起部３５は複数個所に設けられていることが望ましいが少なくとも一部分に設けられていれば同様の効果を奏する。
【００３５】
なお、図１２に示すように、枠体空隙部１９ａの内周面に第二の突起部３６を形成した構成であってもよい。第二の突起部３６が、余剰の接着剤２０を流れ込みやすくするため、貫通孔１８付近への接着剤２０の侵入をより高い精度で防ぐ。この時、第二の突起部３６は複数個所に設けられていることが望ましいが少なくとも一部分に設けられていれば同様の効果を奏する。
【００３６】
なお、図１３に示すように、枠体空隙部１９ａは複数設けた構成であっても良い。複数の場合の枠体空隙部１９ａを設けた場合も、図７に示した第三の層２６の第二の面の表面に塗布した第二のレジスト膜３３に、複数の枠体空隙部１９ａ用のパターンを形成することで作製できる。このことにより、枠体空隙部１９ａを均等に設けることで枠体１７の強度を保持しながら接着剤２０を吸収させることができる。
【００３７】
以下、本実施の形態における効果を説明する。
【００３８】
細胞電気生理センサの構造として、通常は一枚のウエルに複数のセンサチップが搭載されているマイクロタイタープレートが一般的である。このため、センサチップとウエルの接着が一つでも失敗すると、失敗した部分からリークが発生し、すべてのセンサチップに対し正確な測定が不可能になるケースが多く、接着不良は許されない。このため、従来は接着剤の量は多めに塗布するしか不良を防ぐ方法はなかった。一方で接着剤を過剰に塗布することにより、センサチップの細胞捕捉面に流れ込んでしまい、実測時に細胞捕捉面の親水性の劣化や、細胞に毒性を与え兼ねないので製品として使用出来ないという問題を有していた。
【００３９】
しかし、本発明における枠体空隙部１９ａにおいて過剰の接着剤２０を吸収させる構成とすることによって、センサチップ１３とウエル１１を確実に密着して接着することができる。よって、接着剤２０の量を多く塗布しても、余った接着剤２０がキャビティ３４に侵入する前に枠体空隙部１９ａに吸収されるため、細胞毒性を回避し、ウエル１１内部の測定溶液の成分組成を変化させずに済む。さらに、接着剤２０塗布量の過剰によって、センサチップ１３の貫通孔１８を接着剤２０が防いでしまうエラーも防げる。
【００４０】
また、接着剤２０は、温度、湿度の条件変化に敏感でその粘性や硬度に大きく影響するため、塗布量の管理が非常に困難であった。この点からしても、接着剤２０の量を従来よりも多く設定しておけば、リークを防げるとともに、センサチップ１３内部への回り込みも防ぐことが出来る点で、本発明の枠体空隙部１９ａの効果は大きい。
【００４１】
さらに、ウエル１１の保持部１２に枠体空隙部１９ａと形状が合う突起（図示せず）を設けて、ウエル１１に対するセンサチップ１３の位置合わせを行うことも可能である。このことによって、接着剤２０を塗布した直後のセンサチップ１３が接着剤２０を起点として立ち上がってくることによる実装不良を防ぐことができ、また、センサチップ１３が常にウエル１１の中心に固定できるため、センサチップ１３とウエル１１の間隔が一定となり、センサチップ１３に均一に接着剤２０を塗布することができる。
【００４２】
また、センサチップ１３の枠体空隙部１９ａの形成の容易さも本発明の優れた効果である。
【００４３】
接着剤２０がウエル１１内部に入り込まないようにする方法として、センサチップ１３自体に接着剤２０吸収用の溝を設ける方法と、ウエル１１の保持部１２や枠体１７と接する部分に接着剤２０吸収用の溝や液溜まりを設ける方法がある。後者は、上記溝構造を設けるために、ウエル１１用の金型を作り直す必要がある。さらにこの時、上記溝の位置が保持部１２に近い場合、ウエル１１の形状が複雑になり、型が多数必要になるため、複数の基板を貼り合わせる必要なども生じる。よって、価格、精度などの面からウエル１１に複雑な形状を持たせるのは現実的ではない。
【００４４】
一方、センサチップ１３に接着溝として枠体空隙部１９ａを設ける方法では、レジスト膜のパターンを変えるだけで、従来の工法を全く変える必要がなく、かつ非常に安価に作製することができる。具体的には前述した第二のレジスト膜３３のパターンをエッチング時に枠体空隙部１９ａを形成するように変更するだけでよい。さらに、枠体空隙部１９ａは保持部１２と接するため、ウエル１１内の薬液に接着剤２０が触れることがないため、薬剤の組成を変えずに済み、また細胞毒性もなくなる。
【００４５】
さらに、枠体空隙部１９ａにも突起構造を設けることで、枠体空隙部１９ａに形成されうる気泡溜まりを無くし、親水性を高めることが可能となる。
【００４６】
なお、図１４に示すように、細胞電気生理センサの構造上の制約により、センサチップ１３とウエル１１を接着した基板を、さらに実装基板３７に接着する必要がある場合、センサチップ１３の枠体１７に前述の枠体空隙部１９ａを設けるだけでなく、ウエル１１にもウエル間隙部３８を設けることにより、ウエル１１と実装基板３７を接着剤２０で接着する際に、キャビティ３４内部に余剰な接着剤２０が侵入することを防ぐことができる。
【００４７】
なお、枠体空隙部１９ａ内にポリイミドフィルムなどの多孔質材料を組み合わせても良い。このことで、枠体空隙部１９ａに接着剤２０をより積極的に浸透させることができるため、余剰な接着剤２０のキャビティ３４への侵入を阻止することができる。
【００４８】
なお、本実施の形態ではセンサチップ１３の基板としてＳＯＩ基板を用いたが、Ｓｉ層の代わりにガラス基板、フィルム樹脂等の他の基板を用いることも可能である。ただし、その場合には、本実施の形態と同様な効果が得られるセンサチップ１３の形成や枠体１７、枠体空隙部１９ａの形成を行えばよい。
【００４９】
ただし、加工性や汎用性の観点から、Ｓｉを含む基板を用いることが好ましい。Ｓｉを含む基板とは、少なくともＳｉが含まれていればよく、Ｓｉ単体で構成されているものだけではなく、第一の層２４や第三の層２６はＳｉを用いたＳＯＩ基板、一部また全体にボロン等の元素をドーピングされた基板、さらには、ガラス等にＳｉが貼りあわされた基板などを用いてもよい。
【００５０】
なお、窪み部は必ずしも必要ではなく、無い場合であっても本願発明の効果が得られる。
【００５１】
（実施の形態２）
以下、本発明の実施の形態２における細胞電気生理測定デバイスおよびこれを用いた測定方法について図面を用いて説明する。なお、実施の形態１で説明した箇所と同じ箇所については説明を省略する。実施の形態１と異なる点は、枠体空隙部１９ｂを枠体１７の外周部に凹部状に設けた点である。
【００５２】
図１５に示すように、枠体空隙部１９ｂは、枠体１７のウエル１１と接する部分である外周部の一部をエッチングあるいは切削することにより凹部を形成することにより構成されている。これは、ＸｅＦ2などのエッチングガスを用いた等方性エッチングによって形成することが可能である。この枠体空隙部１９ｂによって、余剰な接着剤２０がキャビティ３４に侵入し、汚染されることを防ぐことが出来る。
【００５３】
なお、枠体１７が薄板１６側の固定端から自由端に向けてテーパ形状とすることにより枠体空隙部１９ｂを形成した場合であっても同様の効果を奏する。
【００５４】
（実施の形態３）
以下、本発明の実施の形態３における細胞電気生理測定デバイスおよびこれを用いた測定方法について図面を用いて説明する。なお、実施の形態１で説明した箇所と同じ箇所については説明を省略する。実施の形態１と異なる点はセンサチップ１３とウエル１１との間に多孔質部材により多孔質層３９を形成している点である。
【００５５】
具体的には図１６に示すように、センサチップ１３の枠体１７の外周部に、多孔質材料を貼り付けることにより多孔質層３９を形成することができる。多孔質層３９を形成する材料としては多孔を有するポリイミドフィルムなどを用いることが好ましい。多孔質層３９の持つ表面や内部の孔に接着剤２０が侵入し、センサチップ１３とウエル１１とを確実に接着するとともに、余剰となる接着剤２０をキャビティ３４内に侵入させることを防ぐことができる。
【産業上の利用可能性】
【００５６】
本発明によれば、接着剤のキャビティへの流出による製品歩留まりを改善することができ、生産効率の良い細胞電気生理センサを実現できる。
【符号の説明】
【００５７】
１１ ウエル
１２ 保持部
１３ センサチップ
１４ 電極
１５ 電極
１６ 薄板
１７ 枠体
１８ 貫通孔
１９ａ 枠体空隙部
１９ｂ 枠体空隙部
２０ 接着剤
２１ 電界槽
２２ 電界槽
２３ 細胞
２４ 第一の層
２５ 第二の層
２６ 第三の層
２７ 第一のレジスト開口
２８ 第一のレジスト膜
２９ 窪み部
３０ 第一の貫通孔
３１ 第二の貫通孔
３２ 第二のレジスト開口
３３ 第二のレジスト膜
３４ キャビティ
３５ 第一の突起部
３６ 第二の突起部
３７ 実装基板
３８ ウエル間隙部
３９ 多孔質層
【特許請求の範囲】
【請求項１】
貫通孔を有する薄板と、
この貫通孔を囲み前記薄板の上面周辺部に保持されている枠体とからなり、
前記貫通孔と前記枠体とで構成されるキャビティを有するセンサチップと、
前記センサチップの枠体と接し、前記センサチップを保持するウエルとを備え、
前記センサチップの枠体外周部と前記ウエルの内周部とを接着剤で接合させた細胞電気生理センサにおいて、
前記枠体はその外周部に開口した枠体空隙部が形成されている細胞電気生理センサ。
【請求項２】
前記枠体空隙部は前記枠体上面に開口し形成されている請求項１に記載の細胞電気生理センサ。
【請求項３】
前記枠体空隙部はその内周面に少なくとも一つ以上の突起部を有している請求項１あるいは請求項２に記載の細胞電気生理センサ。
【請求項４】
前記枠体空隙部は複数設けられている請求項１あるいは請求項２に記載の細胞電気生理センサ。
【請求項５】
貫通孔を有する薄板と、
この貫通孔を囲み前記薄板の上面周辺部に保持されている枠体とからなり、
前記貫通孔と前記枠体とで構成されるキャビティを有するセンサチップと、
前記センサチップの枠体と接し、前記センサチップを保持するウエルとを備え、
前記センサチップの枠体外周部と前記ウエルの内周部とを接着剤で接合させた細胞電気生理センサにおいて、
前記枠体はその外周部に多孔質層を形成している細胞電気生理センサ。
【請求項１】
貫通孔を有する薄板と、
この貫通孔を囲み前記薄板の上面周辺部に保持されている枠体とからなり、
前記貫通孔と前記枠体とで構成されるキャビティを有するセンサチップと、
前記センサチップの枠体と接し、前記センサチップを保持するウエルとを備え、
前記センサチップの枠体外周部と前記ウエルの内周部とを接着剤で接合させた細胞電気生理センサにおいて、
前記枠体はその外周部に開口した枠体空隙部が形成されている細胞電気生理センサ。
【請求項２】
前記枠体空隙部は前記枠体上面に開口し形成されている請求項１に記載の細胞電気生理センサ。
【請求項３】
前記枠体空隙部はその内周面に少なくとも一つ以上の突起部を有している請求項１あるいは請求項２に記載の細胞電気生理センサ。
【請求項４】
前記枠体空隙部は複数設けられている請求項１あるいは請求項２に記載の細胞電気生理センサ。
【請求項５】
貫通孔を有する薄板と、
この貫通孔を囲み前記薄板の上面周辺部に保持されている枠体とからなり、
前記貫通孔と前記枠体とで構成されるキャビティを有するセンサチップと、
前記センサチップの枠体と接し、前記センサチップを保持するウエルとを備え、
前記センサチップの枠体外周部と前記ウエルの内周部とを接着剤で接合させた細胞電気生理センサにおいて、
前記枠体はその外周部に多孔質層を形成している細胞電気生理センサ。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【公開番号】特開２０１１−２０９１７４（Ｐ２０１１−２０９１７４Ａ）
【公開日】平成２３年１０月２０日（２０１１．１０．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−７８４４０（Ｐ２０１０−７８４４０）
【出願日】平成２２年３月３０日（２０１０．３．３０）
【出願人】（０００００５８２１）パナソニック株式会社 (73,050)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年１０月２０日（２０１１．１０．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年３月３０日（２０１０．３．３０）
【出願人】（０００００５８２１）パナソニック株式会社 (73,050)
【Ｆターム（参考）】
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