説明

細菌接着のアンタゴニストとしてのマンノース誘導体

式(I)[式中、nは、0、1又は2であり、Rは、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、そしてR及びRは、水素又は本明細書に記載したとおりの置換基である]で示される化合物は、細菌感染症の、特に大腸菌により引き起こされる尿路感染症の予防及び治療に有用である。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I):
【化32】


[式中、
nは、0、1又は2であり;
は、メタ又はパラ位で式(I)のフェニル環に結合しており、かつ、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、場合により置換されているアルケニル、場合により置換されているアルキニル、シクロヘキシル、シクロプロピル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル;
パラ−ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ;
メルカプト、アルキルメルカプト、ヒドロキシスルフィニル、アルキルスルフィニル、ハロ−低級アルキルスルフィニル、ヒドロキシスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニル(ここで、アミノは、非置換であるか、又は低級アルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、場合により置換されているフェニル−低級アルキル及び場合により置換されているヘテロアリール−低級アルキルから選択される1もしくは2個の置換基で置換されているか、あるいは窒素上の2個の置換基が、その窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成する);
低級アルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル及びジ−低級アルキルアミノ−低級アルキルから選択される1もしくは2個の置換基で、又はシクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているヘテロアリール、アルキルカルボニル、場合により置換されているフェニルカルボニル、場合により置換されているピリジルカルボニル、アルコキシカルボニルもしくはアミノカルボニルの1個の置換基で、場合により置換されているか、あるいは窒素上の2個の置換基が、その窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成する、アミノ;
得られた置換基が20個の天然の標準アミノ酸のうちの1つに対応するようにメチル基において置換されているカルボキシメチルアミノ又は低級アルコキシカルボニルメチルアミノ、得られたアシル基が20個の天然の標準アミノ酸のうちの1つに対応するようにメチル基において置換されているアミノメチルカルボニルアミノ;
低級アルキルカルボニル、ハロ−低級アルキルカルボニル、パラ−カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル;アミノカルボニル(ここで、アミノは、非置換であるか、又は1個のヒドロキシもしくはアミノ基、又は低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、場合により置換されているフェニル−低級アルキル及び場合により置換されているヘテロアリール−低級アルキルから選択される1もしくは2個の置換基で置換されているか、あるいは、窒素上の2個の置換基が、その窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成する);
シアノ、ハロゲン及びニトロからなる群より選択される1、2又は3個の置換基で置換されている、フェニルであり;そして
互いに対してオルト位にある2個の置換基は、1もしくは2個の酸素原子及び/又は1もしくは2個の窒素原子(ここで、この窒素原子は、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル又は低級アルキルカルボニルで場合により置換されている)を含有する5又は6員複素環を形成することができるか;あるいは
は、場合により置換されているフェニル以外のアリール、ヘテロアリール、5個以上の原子を有するヘテロシクリル、場合により置換されているフェニルアミノ又は場合により置換されているフェニルチオウレイドであり、そして
及びRは、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、場合により置換されているアルケニル、場合により置換されているアルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ;メルカプト、アルキルメルカプト、ヒドロキシスルフィニル、アルキルスルフィニル、ハロ−低級アルキルスルフィニル、ヒドロキシスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニル、アミノ(ここで、アミノは低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキルから選択される1又は2個の置換基で場合により置換されている);得られた置換基が20個の天然の標準アミノ酸のうちの1つに対応するようにメチル基において置換されている、低級アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ピリジニルカルボニルアミノ、カルボキシメチルアミノ又は低級アルコキシカルボニルメチルアミノ、得られたアシル基が20個の天然の標準アミノ酸のうちの1つに対応するようにメチル基において置換されているアミノメチルカルボニルアミノ;カルボキシ、低級アルキルカルボニル、ベンゾイル、ピリジンカルボニル、ピリミジンカルボニル、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル(ここで、アミノは、非置換であるか、あるいは1個のヒドロキシもしくはアミノ基、又は低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキルもしくは低級アルコキシ−低級アルキルから選択される1もしくは2個の置換基で置換されている);テトラゾリル、シアノ、ハロゲン又はニトロであるか;あるいは、互いに対してオルト位にある2個の置換基は、1もしくは2個の酸素原子及び/又は1もしくは2個の窒素原子(ここで、この窒素原子は、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル又は低級アルキルカルボニルで場合により置換されている)を含有する5又は6員複素環を形成する]で示される化合物ならびにそのプロドラッグ及び塩。
【請求項2】
nが、0又は1である、式(I)で示される請求項1記載の化合物ならびにそのプロドラッグ及び塩。
【請求項3】
nが、0である、式(I)で示される請求項1記載の化合物ならびにそのプロドラッグ及び塩。
【請求項4】
が、
低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、シクロプロピル、パラ−ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、フェノキシ、メチレンジオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、ジ−低級アルキルアミノスルホニル、低級アルキルスルホニル、アミノ、得られた置換基が20個の天然の標準アミノ酸のうちの1つに対応するようにメチル基において置換されている、低級アルキルカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ピリジルカルボニルアミノ、カルボキシメチルアミノもしくは低級アルコキシカルボニルメチルアミノ、得られたアシル基が20個の天然の標準アミノ酸のうちの1つに対応するようにメチル基において置換されているアミノメチルカルボニルアミノ;パラ−カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリノカルボニル、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、ヒドロキシルアミノカルボニル、テトラゾリル、ハロ、シアノ又はニトロで置換されている、メタ又はパラフェニル;
場合により置換されている1−ナフチル、場合により置換されている2−ナフチル、場合により置換されているインダニル又は場合により置換されているジヒドロ−もしくはテトラヒドロナフチル;
全て場合により置換されている、ピロリル、チエニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ピリドピロリル、ピリドイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はプリニル;
全て場合により置換されている、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾオキサゾリジニル、ベンゾチアゾリジニル、テトラヒドロキノリニル又はベンゾジヒドロフリル;
場合により置換されているフェニルアミノ、又は場合により置換されているフェニルチオウレイドである、式(I)で示される請求項1、2又は3記載の化合物ならびにそのプロドラッグ及び塩。
【請求項5】
及びRが、水素、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、シクロプロピル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、アミノ、得られた置換基が20個の天然の標準アミノ酸のうちの1つに対応するようにメチル基において置換されている、低級アルキルカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、カルボキシメチルアミノもしくは低級アルコキシカルボニルメチルアミノ、得られたアシル基が20個の天然の標準アミノ酸のうちの1つに対応するようにメチル基において置換されているアミノメチルカルボニルアミノ;カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシルアミノカルボニル、テトラゾリル、ハロ、シアノ又はニトロである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物ならびにそのプロドラッグ及び塩。
【請求項6】
及びRが、水素、低級アルコキシ又はハロである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物ならびにそのプロドラッグ及び塩。
【請求項7】
が、式(I)のフェニル環にメタ又はパラ位で結合している式(A):
【化33】


[式中、
は、トリフルオロメチル、シクロプロピル、パラ−ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、ジ−低級アルキルアミノスルホニル、低級アルキルスルホニル、アミノ、得られた置換基が20個の天然の標準アミノ酸のうちの1つに対応するようにメチル基において置換されている、低級アルキルカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、カルボキシメチルアミノもしくは低級アルコキシカルボニルメチルアミノ、得られたアシル基が20個の天然の標準アミノ酸のうちの1つに対応するようにメチル基において置換されているアミノメチルカルボニルアミノ、パラ−カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリノカルボニル、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、ヒドロキシルアミノカルボニル、テトラゾリル、ニトロ、シアノ又はハロであり;
そして、式(A)のフェニル環は、クロロ又はフルオロでさらに置換されていてよい]又は
式(B)もしくは(C):
【化34】


[式中、
は、水素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルスルホニル、アミノ、得られた置換基が20個の天然の標準アミノ酸のうちの1つに対応するようにメチル基において置換されている、低級アルキルカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、カルボキシメチルアミノもしくは低級アルコキシカルボニルメチルアミノ、得られたアシル基が20個の天然の標準アミノ酸のうちの1つに対応するようにメチル基において置換されているアミノメチルカルボニルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシルアミノカルボニル、テトラゾリル、ニトロ、シアノ又はハロである]又は
式(D):
【化35】


[式中、
は、水素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルスルホニル、アミノ、得られた置換基が20個の天然の標準アミノ酸のうちの1つに対応するようにメチル基において置換されている、低級アルキルカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、カルボキシメチルアミノもしくは低級アルコキシカルボニルメチルアミノ、得られたアシル基が20個の天然の標準アミノ酸のうちの1つに対応するようにメチル基において置換されているアミノメチルカルボニルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシルアミノカルボニル、テトラゾリル、ニトロ、シアノ又はハロである]又は
式(E)もしくは(F):
【化36】


[式中、
は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキルカルボニル、場合により置換されているフェニルカルボニル又は得られたアシル基が20個の天然の標準アミノ酸のうちの1つに対応するようにメチル基において置換されているアミノメチルカルボニルである]又は
式(G):
【化37】


[式中、
は、カルボキシ又は低級アルコキシカルボニルであり;XもしくはYもしくはZ、又はX及びZ、又はY及びZは、窒素原子であり、そしてその他の原子X、Y及びZは、炭素原子である]又は
式(H):
【化38】


[式中、
は、カルボキシ又は低級アルコキシカルボニルである]の残基である、式(I)で示される請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物ならびにそのプロドラッグ及び薬学的に許容しうる塩。
【請求項8】
が、式(I)のフェニル環にメタ又はパラ位で結合している式(A):
【化39】


[式中、
は、パラ−ヒドロキシ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、ジ−低級アルキルアミノスルホニル、低級アルキルスルホニル、アミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、パラ−カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリノカルボニル、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、テトラゾリル、ニトロ、シアノ又はハロであり;そして
式(A)のフェニル環は、クロロ又はフルオロでさらに置換されていてよい]又は
式(B)もしくは(C):
【化40】


[式中、
は、水素、トリフルオロメチル、メトキシなどの低級アルコキシ、ベンジルオキシ、アミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、テトラゾリル、ニトロ、シアノ又はハロである]又は
式(D):
【化41】


[式中、
は、水素、トリフルオロメチル、メトキシなどの低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、テトラゾリル、ニトロ、シアノ又はハロである]又は
式(E)もしくは(F):
【化42】


[式中、
は、水素又はメチルなどの低級アルキルである]又は
式(G):
【化43】


[式中、
は、カルボキシ又は低級アルコキシカルボニルであり;XもしくはYもしくはZ、又はX及びZ、又はY及びZは、窒素原子であり、そしてその他の原子X、Y及びZは、炭素原子である]又は
式(H):
【化44】


[式中、
は、カルボキシ又は低級アルコキシカルボニルである]の残基である、式(I)で示される請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物ならびにそのプロドラッグ及び薬学的に許容しうる塩。
【請求項9】
が、式(I)のフェニル環にメタ又はパラ位で結合している式(A):
【化45】


[式中、
は、パラ−ヒドロキシ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、ジ−低級アルキルアミノスルホニル、低級アルキルスルホニル、アミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、パラ−カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリノカルボニル、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、テトラゾリル、ニトロ、シアノ又はハロであり;そして
式(A)のフェニル環は、クロロ又はフルオロでさらに置換されていてよい]の残基である、式(I)で示される請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物ならびにそのプロドラッグ及び薬学的に許容しうる塩。
【請求項10】
テトラアセタートである、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項11】
式(I):
【化46】


{式中、
nは、0、1又は2であり;
は、式(A):
【化47】


[式中、
は、水素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルスルホニル、アミノ、得られた置換基が20個の天然の標準アミノ酸のうちの1つに対応するようにメチル基において置換されている、低級アルキルカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、カルボキシメチルアミノもしくは低級アルコキシカルボニルメチルアミノ、得られたアシル基が20個の天然の標準アミノ酸のうちの1つに対応するようにメチル基において置換されているアミノメチルカルボニルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシルアミノカルボニル、テトラゾリル、ニトロ、シアノ又はハロである]又は
式(B)もしくは(C):
【化48】


[式中、
は、水素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルスルホニル、アミノ、得られた置換基が20個の天然の標準アミノ酸のうちの1つに対応するようにメチル基において置換されている、低級アルキルカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、カルボキシメチルアミノもしくは低級アルコキシカルボニルメチルアミノ、得られたアシル基が20個の天然の標準アミノ酸のうちの1つに対応するようにメチル基において置換されているアミノメチルカルボニルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシルアミノカルボニル、テトラゾリル、ニトロ、シアノ又はハロである]又は
式(D):
【化49】


[式中、
は、水素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルスルホニル、アミノ、得られた置換基が20個の天然の標準アミノ酸のうちの1つに対応するようにメチル基において置換されている、低級アルキルカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、カルボキシメチルアミノもしくは低級アルコキシカルボニルメチルアミノ、得られたアシル基が20個の天然の標準アミノ酸のうちの1つに対応するようにメチル基において置換されているアミノメチルカルボニルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシルアミノカルボニル、テトラゾリル、ニトロ、シアノ又はハロである]又は
式(E):
【化50】


[式中、
は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキルカルボニル、場合により置換されているフェニルカルボニル、又は得られたアシル基が20個の天然の標準アミノ酸のうちの1つに対応するようにメチル基において置換されているアミノメチルカルボニルである]の残基である}で示される、感染性疾患の予防及び治療における使用のための、化合物、そのプロドラッグ及び塩。
【請求項12】
大腸菌の毒性株により引き起こされる尿路感染症の予防及び治療における使用のための、請求項11記載の化合物、そのプロドラッグ及び薬学的に許容しうる塩。
【請求項13】
請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物の製造のための方法であって、
α−D−マンノピラノシドのヒドロキシ官能基が保護され、かつRがハロゲンである、式(I)で示される化合物を、ハロゲンをアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルによって置き換える試薬を用いて縮合し、保護基を除去し、そしてそのように所望される場合、式(I)で示される得ることができる化合物を、式(I)で示される別の化合物に変換し、式(I)で示される化合物を、プロドラッグに変換し、式(I)で示される遊離化合物を、塩に変換し、式(I)で示される化合物の得ることができる塩を、遊離化合物もしくは別の塩に変換し、かつ/あるいは、式(I)で示される異性化合物の混合物を、個々の異性体に分離する、方法。
【請求項14】
請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項15】
細菌感染症を有する哺乳動物を処置する方法であって、
治療有効量の請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物を、それを必要としている哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項16】
哺乳動物における細菌感染症を予防する方法であって、
予防有効量の請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物を、それを必要としている哺乳動物に投与することを含む、方法。

【図1】
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【公表番号】特表2013−513637(P2013−513637A)
【公表日】平成25年4月22日(2013.4.22)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−543637(P2012−543637)
【出願日】平成22年12月13日(2010.12.13)
【国際出願番号】PCT/EP2010/069436
【国際公開番号】WO2011/073112
【国際公開日】平成23年6月23日(2011.6.23)
【出願人】(512154932)ユニバーシティ・オブ・バーゼル (2)
【氏名又は名称原語表記】UNIVERSITY OF BASEL
【Fターム(参考)】