組織特異的疾患のイメージングのための、エチレンジシステイン(EC)−薬物結合体、組成物、および方法
本発明は、一般的な意味では、標的リガンドに結合したN2S2キレートである化合物を用いる新規標識戦略を提供する。標的リガンドは、疾患細胞周期標的化合物、腫瘍起因性血管新生標的リガンド、素用アポトーシス標的リガンド、疾患レセプター標的リガンド、およびアミホスチン、アンギオスタチン、モノクローナル抗体C225.モノクローナル抗体CD31、モノクローナル抗体CD40、カペシタビン、COX−2、デオキシシチジン、フラーレン、ヘルセプチン、ヒト血清アルブミン、ラクトース、黄体形成ホルモン、ピリドキサール、キナゾリン、サリドマイド、トランスフェリンまたはトリメチル・リシンである。本発明はまた、目的とする化合物を用いるキットと、本発明の化合物を用いて、目的とする薬剤の薬理を評価する方法に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
標的リガンドに結合体化したN2S2キレートを含む化合物であって、該標的リガンドは、疾患細胞周期標的化合物、腫瘍起因性血管新生標的リガンド、腫瘍アポトーシス標的リガンド、疾患レセプター標的リガンド、アミホスチン、アンギオスタチン、モノクローナル抗体C225、モノクローナル抗体CD31、モノクローナル抗体CD40、カペシタビン、COX−2、デオキシシチジン、フラーレン、ヘルセプチン、ヒト血清アルブミン、ラクトース、黄体形成ホルモン、ピリドキサール、キナゾリン、サリドマイド、トランスフェリン、またはトリメチル・リジンである、化合物。
【請求項2】
請求項1に記載の化合物であって、該化合物は、以下:
【化1】
としてさらに定義され、
式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8は、独立してHまたはCH3であり;
R9はH、CH3、疾患細胞周期標的化合物、腫瘍起因性血管新生標的リガンド、腫瘍アポトーシス標的リガンド、疾患レセプター標的リガンド、アミホスチン、アンギオスタチン、モノクローナル抗体C225、モノクローナル抗体CD31、モノクローナル抗体CD40、カペシタビン、COX−2、デオキシシチジン、フラーレン、ヘルセプチン、ヒト血清アルブミン、ラクトース、黄体形成ホルモン、ピリドキサール、キナゾリン、サリドマイド、トランスフェリン、またはトリメチル・リジンであり;
R10は、H、CH3、疾患細胞周期標的化合物、腫瘍起因性血管新生標的リガンド、腫瘍アポトーシス標的リガンド、疾患レセプター標的リガンド、アミホスチン、アンギオスタチン、モノクローナル抗体C225、モノクローナル抗体CD31、モノクローナル抗体CD40、カペシタビン、COX−2、デオキシシチジン、フラーレン、ヘルセプチン、ヒト血清アルブミン、ラクトース、黄体形成ホルモン、ピリドキサール、キナゾリン、サリドマイド、トランスフェリン、またはトリメチル・リジンであり;
nは0または1であり;
mは0または1であり;
Xは、nが1の場合、水溶性ペプチド、C1−C20アルキル、グルタミン酸、ポリグルタミン酸、アスパラギン酸、ポリアスパラギン酸、ブロモエチルアセテート、エチレンジアミン、またはリジンであり、nが0の場合、結合であり;
Yは、mが1の場合、水溶性ペプチド、C1−C20アルキル、グルタミン酸、ポリグルタミン酸、アスパラギン酸、ポリアスパラギン酸、ブロモエチルアセテート、エチレンジアミン、またはリジンであり、mが0の場合、結合であり;そして
Mが、99mTC、188Re、186Re、183Sm、166Ho、90Y、89Sr、67Ga、68Ga、111In、183Gd、59Fe、225Ac、212Bi、211At、45Ti、60Cu、61Cu、67Cu、64Cu、または62Cuである、
化合物。
【請求項3】
前記標的リガンドが、腫瘍起因性血管新生標的リガンドを含む、請求項1記載の化合物。
【請求項4】
前記標的リガンドがCOX−2、抗EGF、ヘルセプチン、アンギオスタチン、またはサリドマイドを含む、請求項3記載の化合物。
【請求項5】
前記標的リガンドが、疾患細胞周期標的リガンドである、請求項1記載の化合物。
【請求項6】
前記標的リガンドが、アデノシン、ペンシクロビル、FIAU、FIRU、IVFRU、GCV、PCV、FGCV、FPCV、FHPG、FHBG、またはグアニンを含む、請求項5記載の化合物。
【請求項7】
前記標的リガンドが、腫瘍アポトーシス標的リガンドを含む、請求項1記載の化合物。
【請求項8】
前記標的リガンドが、TRAILまたはカスパーゼ3標的リガンドを含む、請求項7記載の化合物。
【請求項9】
前記標的リガンドが、疾患レセプター標的リガンドを含む、請求項2記載の化合物。
【請求項10】
前記標的リガンドが、エストロゲン、アンドロゲン、黄体形成ホルモン、トランスフェリン、またはプロゲスチンを含む、請求項9記載の化合物。
【請求項11】
前記標的リガンドがカルニチンまたはドキソルビシンを含む、請求項1記載の化合物。
【請求項12】
前記標的リガンドがペンシクロビルまたはアデノシンを含む、請求項1記載の化合物。
【請求項13】
前記標的リガンドがアミホスチンを含む、請求項1記載の化合物。
【請求項14】
前記標的リガンドが抗EGFレセプターを含む、請求項1記載の化合物。
【請求項15】
前記標的リガンドがモノクローナル抗体CD31を含む、請求項1記載の化合物。
【請求項16】
前記標的リガンドがモノクローナル抗体CD40を含む、請求項1記載の化合物。
【請求項17】
前記標的リガンドがカペシタビンを含む、請求項1記載の化合物。
【請求項18】
前記標的リガンドがデオキシシチジンを含む、請求項1記載の化合物。
【請求項19】
前記標的リガンドがフラーレンを含む、請求項1記載の化合物。
【請求項20】
前記標的リガンドがヒト血清アルブミンを含む、請求項1記載の化合物。
【請求項21】
前記標的リガンドがラクトースを含む、請求項1記載の化合物。
【請求項22】
前記標的リガンドがピリドキサールを含む、請求項1記載の化合物。
【請求項23】
前記標的リガンドがキナゾリンを含む、請求項1記載の化合物。
【請求項24】
前記標的リガンドがトリメチルリジンを含む、請求項1記載の化合物。
【請求項25】
前記標的リガンドが疾患細胞周期標的化合物を含む、請求項1記載の化合物。
【請求項26】
前記疾患細胞周期標的化合物がアデノシン、ペンシクロビル、FIAU、FIRU、IVFRU、GCV、PCV、FGCV、FHPG、FHBG、またはグアニンを含む、請求項25記載の化合物。
【請求項27】
前記N2S2キレートがエチレンジステインとしてさらに定義される、請求項1記載の化合物。
【請求項28】
放射性核種をさらに含む、請求項1記載の化合物。
【請求項29】
前記放射性核種が、99mTC、188Re、186Re、183Sm、166Ho、90Y、89Sr、67Ga、68Ga、111In、183Gd、59Fe、225Ac、212Bi、211At、45Ti、60Cu、61Cu、67Cu、64Cu、または62Cuを含む、請求項28記載の化合物。
【請求項30】
前記標的リガンドと前記キレートとの間に位置する水溶性ペプチド、C1−C20アルキル、グルタミン酸、ポリグルタミン酸、アスパラギン酸、ポリアスパラギン酸、ブロモエチルアセテート、エチレンジアミン、またはリジンをさらに含む、請求項1記載の化合物。
【請求項31】
標的リガンドに結合した放射性標識N2S2キレートを合成する方法であって、
a)請求項1に記載の化合物を得る工程、
b)前記化合物を、放射性核種および還元剤と混合して放射性核種標識誘導体を得る工程を含み、前記N2S2が前記放射性核種を持つキレートを形成する、方法。
【請求項32】
前記還元剤が亜ジチオン酸塩イオン、第一スズ・イオン、または第一鉄イオンである、請求項31記載の方法。
【請求項33】
前記放射性核種が99mTC、188Re、186Re、183Sm、166Ho、90Y、89Sr、67Ga、68Ga、111In、183Gd、59Fe、225Ac、212Bi、211At、45Ti、60Cu、61Cu、67Cu、64Cu、または62Cuである、請求項31記載の方法。
【請求項34】
哺乳類体内の一部位をイメージングする方法であって、
a)請求項28にしたがった診断上有効な量の化合物を前記部位に投与する工程、および
b)一部位に局在した前記化合物からの放射性シグナルを検出する工程
を包含する、方法。
【請求項35】
前記部位が腫瘍である、請求項34記載の方法。
【請求項36】
前記部位が感染である、請求項34記載の方法。
【請求項37】
前記部位が乳癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮内膜、心臓癌、肺癌、脳癌、肝癌、葉酸(+)癌、ER(+)癌、脾臓癌、膵臓癌、または腸癌である、請求項34記載の方法。
【請求項38】
放射性医薬製剤を調製するためのキットであって、
a)請求項1にしたがった、放射性各種標識N2S2キレート−標的リガンド結合体である化合物である所定量の化合物を含む密閉容器と、
b)十分な量の還元剤とを備える、キット。
【請求項39】
放射性各種をさらに含む、請求項38記載のキット。
【請求項40】
前記放射性各種が99mTC、188Re、186Re、183Sm、166Ho、90Y、89Sr、67Ga、68Ga、111In、183Gd、59Fe、225Ac、212Bi、211At、45Ti、60Cu、61Cu、67Cu、64Cu、または62Cuである、請求項39記載のキット。
【請求項41】
抗酸化剤をさらに含む、請求項37記載のキット。
【請求項42】
前記抗酸化剤がビタミンC、トコフェロール、ピリドキシン、チアミン、またはルチンである、請求項41記載のキット。
【請求項43】
前記抗酸化剤がビタミンCである、請求項42記載のキット。
【請求項44】
転移キレーターをさらに含む、請求項38記載のキット。
【請求項45】
前記転移キレーターがグルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルカル酸塩、クエン酸塩、または酒石酸塩である、請求項44記載のキット。
【請求項46】
前記転移キレーターが、グルコン酸塩またはグルカル酸塩である、請求項45記載のキット。
【請求項47】
前記還元剤が塩化スズ(II)またはトリフェニルホスフィンである、請求項38記載のキット。
【請求項48】
目的とする薬剤の薬理を評価する方法であっって、
a)N2S2キレートに対する薬剤の結合体を調製する工程、
b)前記結合したキレートに対して放射性核種を添加し、放射性結合体を作る工程、
c)前記放射性結合体を被験体に投与する工程、
d)前記薬剤の薬理を評価する工程を包含する、方法。
【請求項49】
前記目的とする薬剤が医薬製剤である、請求項48記載の方法。
【請求項50】
前記N2S2キレートがエチレンジステインである、請求項48記載の方法。
【請求項51】
前記被験体が実験動物である、請求項48記載の方法。
【請求項52】
前記被験体がヒトである、請求項48記載の方法。
【請求項53】
前記薬剤の薬理を評価する工程が、前記薬剤の生体内分布を評価することを含む、請求項48記載の方法。
【請求項54】
前記薬剤の薬理を評価する工程が前記薬剤の生体安定性を評価することを含む、請求項48記載の方法。
【請求項55】
前記薬剤の薬理を評価する工程が前記薬剤の生体排出を評価することを含む、請求項48記載の方法。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
標的化リガンドに結合体化したN2S2キレートを含む化合物であって、該標的化リガンドは、疾患細胞周期標的化化合物、腫瘍血管新生標的化リガンド、腫瘍アポトーシス標的化リガンド、疾患レセプター標的化リガンド、アミホスチン、アンギオスタチン、モノクローナル抗体C225、モノクローナル抗体CD31、モノクローナル抗体CD40、カペシタビン、COX−2、デオキシシチジン、フラーレン、ヘルセプチン、ヒト血清アルブミン、ラクトース、黄体形成ホルモン、ピリドキサール、キナゾリン、サリドマイド、トランスフェリン、またはトリメチルリジンである、化合物。
【請求項2】
請求項1に記載の化合物であって、該化合物は、以下:
【化1】
としてさらに定義され、
式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8は、独立してHまたはCH3であり;
R9はH、CH3、疾患細胞周期標的化化合物、腫瘍血管新生標的化リガンド、腫瘍アポトーシス標的化リガンド、疾患レセプター標的化リガンド、アミホスチン、アンギオスタチン、モノクローナル抗体C225、モノクローナル抗体CD31、モノクローナル抗体CD40、カペシタビン、COX−2、デオキシシチジン、フラーレン、ヘルセプチン、ヒト血清アルブミン、ラクトース、黄体形成ホルモン、ピリドキサール、キナゾリン、サリドマイド、トランスフェリン、またはトリメチルリジンであり;
R10は、H、CH3、疾患細胞周期標的化化合物、腫瘍血管新生標的化リガンド、腫瘍アポトーシス標的化リガンド、疾患レセプター標的化リガンド、アミホスチン、アンギオスタチン、モノクローナル抗体C225、モノクローナル抗体CD31、モノクローナル抗体CD40、カペシタビン、COX−2、デオキシシチジン、フラーレン、ヘルセプチン、ヒト血清アルブミン、ラクトース、黄体形成ホルモン、ピリドキサール、キナゾリン、サリドマイド、トランスフェリン、またはトリメチルリジンであり;
nは0または1であり;
mは0または1であり;
Xは、nが1の場合、水溶性ペプチド、C1−C20アルキル、グルタミン酸、ポリグルタミン酸、アスパラギン酸、ポリアスパラギン酸、ブロモエチルアセテート、エチレンジアミン、またはリジンであり、nが0の場合、結合であり;
Yは、mが1の場合、水溶性ペプチド、C1−C20アルキル、グルタミン酸、ポリグルタミン酸、アスパラギン酸、ポリアスパラギン酸、ブロモエチルアセテート、エチレンジアミン、またはリジンであり、mが0の場合、結合であり;そして
Mは、99mTc、188Re、186Re、183Sm、166Ho、90Y、89Sr、67Ga、68Ga、111In、183Gd、59Fe、225Ac、212Bi、211At、45Ti、60Cu、61Cu、67Cu、64Cu、または62Cuである、
化合物。
【請求項3】
前記標的化リガンドが、腫瘍血管新生標的化リガンドを含む、請求項1記載の化合物。
【請求項4】
前記標的化リガンドがCOX−2、抗EGF、ヘルセプチン、アンギオスタチン、またはサリドマイドを含む、請求項3記載の化合物。
【請求項5】
前記標的化リガンドが、疾患細胞周期標的化リガンドである、請求項1記載の化合物。
【請求項6】
前記標的化リガンドが、アデノシン、ペンシクロビル、FIAU、FIRU、IVFRU、GCV、PCV、FGCV、FPCV、FHPG、FHBG、またはグアニンを含む、請求項5記載の化合物。
【請求項7】
前記標的化リガンドが、腫瘍アポトーシス標的化リガンドを含む、請求項1記載の化合物。
【請求項8】
前記標的化リガンドが、TRAILまたはカスパーゼ3標的化リガンドを含む、請求項7記載の化合物。
【請求項9】
前記標的化リガンドが、疾患レセプター標的化リガンドを含む、請求項2記載の化合物。
【請求項10】
前記標的化リガンドが、エストロゲン、アンドロゲン、黄体形成ホルモン、トランスフェリン、またはプロゲスチンを含む、請求項9記載の化合物。
【請求項11】
前記標的化リガンドがカルニチンまたはドキソルビシンを含む、請求項1記載の化合物。
【請求項12】
前記標的化リガンドがペンシクロビルまたはアデノシンを含む、請求項1記載の化合物。
【請求項13】
前記標的化リガンドがアミホスチンを含む、請求項1記載の化合物。
【請求項14】
前記標的化リガンドが抗EGFレセプターを含む、請求項1記載の化合物。
【請求項15】
前記標的化リガンドがモノクローナル抗体CD31を含む、請求項1記載の化合物。
【請求項16】
前記標的化リガンドがモノクローナル抗体CD40を含む、請求項1記載の化合物。
【請求項17】
前記標的化リガンドがカペシタビンを含む、請求項1記載の化合物。
【請求項18】
前記標的化リガンドがデオキシシチジンを含む、請求項1記載の化合物。
【請求項19】
前記標的化リガンドがフラーレンを含む、請求項1記載の化合物。
【請求項20】
前記標的化リガンドがヒト血清アルブミンを含む、請求項1記載の化合物。
【請求項21】
前記標的化リガンドがラクトースを含む、請求項1記載の化合物。
【請求項22】
前記標的化リガンドがピリドキサールを含む、請求項1記載の化合物。
【請求項23】
前記標的化リガンドがキナゾリンを含む、請求項1記載の化合物。
【請求項24】
前記標的化リガンドがトリメチルリジンを含む、請求項1記載の化合物。
【請求項25】
前記標的化リガンドが疾患細胞周期標的化化合物を含む、請求項1記載の化合物。
【請求項26】
前記疾患細胞周期標的化化合物がアデノシン、ペンシクロビル、FIAU、FIRU、IVFRU、GCV、PCV、FGCV、FHPG、FHBG、またはグアニンを含む、請求項25記載の化合物。
【請求項27】
前記N2S2キレートがエチレンジシステインとしてさらに定義される、請求項1記載の化合物。
【請求項28】
放射性核種をさらに含む、請求項1記載の化合物。
【請求項29】
前記放射性核種が、99mTC、188Re、186Re、183Sm、166Ho、90Y、89Sr、67Ga、68Ga、111In、183Gd、59Fe、225Ac、212Bi、211At、45Ti、60Cu、61Cu、67Cu、64Cu、または62Cuを含む、請求項28記載の化合物。
【請求項30】
前記標的化リガンドと前記キレートとの間に位置する、水溶性ペプチド、C1−C20アルキル、グルタミン酸、ポリグルタミン酸、アスパラギン酸、ポリアスパラギン酸、ブロモエチルアセテート、エチレンジアミン、またはリジンをさらに含む、請求項1記載の化合物。
【請求項31】
標的化リガンドに結合した放射性標識N2S2キレートを合成する方法であって、
a)請求項1に記載の化合物を得る工程、
b)該化合物を、放射性核種および還元剤と混合して放射性核種標識誘導体を得る工程を含み、該N2S2キレートが該放射性核種とキレートを形成する、方法。
【請求項32】
前記還元剤が亜ジチオン酸イオン、第一スズイオン、または第一鉄イオンである、請求項31記載の方法。
【請求項33】
前記放射性核種が99mTc、188Re、186Re、183Sm、166Ho、90Y、89Sr、67Ga、68Ga、111In、183Gd、59Fe、225Ac、212Bi、211At、45Ti、60Cu、61Cu、67Cu、64Cu、または62Cuである、請求項31記載の方法。
【請求項34】
哺乳類体内の一部位をイメージングする方法であって、
a)請求項28に記載の診断上有効な量の化合物を該部位に投与する工程、および
b)一部位に局在した該化合物からの放射性シグナルを検出する工程
を包含する、方法。
【請求項35】
前記部位が腫瘍である、請求項34記載の方法。
【請求項36】
前記部位が感染である、請求項34記載の方法。
【請求項37】
前記部位が乳癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮内膜、心臓癌、肺癌、脳癌、肝癌、葉酸(+)癌、ER(+)癌、脾臓癌、膵臓癌、または腸癌である、請求項34記載の方法。
【請求項38】
放射性医薬製剤を調製するためのキットであって、
a)請求項1に記載の放射性核種標識N2S2キレート−標的化リガンド結合体である化合物である所定量の化合物を含む密閉容器と、
b)十分な量の還元剤とを備える、キット。
【請求項39】
放射性核種をさらに含む、請求項38記載のキット。
【請求項40】
前記放射性核種が99mTc、188Re、186Re、183Sm、166Ho、90Y、89Sr、67Ga、68Ga、111In、183Gd、59Fe、225Ac、212Bi、211At、45Ti、60Cu、61Cu、67Cu、64Cu、または62Cuである、請求項39記載のキット。
【請求項41】
抗酸化剤をさらに含む、請求項37記載のキット。
【請求項42】
前記抗酸化剤がビタミンC、トコフェロール、ピリドキシン、チアミン、またはルチンである、請求項41記載のキット。
【請求項43】
前記抗酸化剤がビタミンCである、請求項42記載のキット。
【請求項44】
遷移キレーターをさらに含む、請求項38記載のキット。
【請求項45】
前記遷移キレーターがグルコヘプトネート、グルコネート、グルカレート、シトレート、またはタータレートである、請求項44記載のキット。
【請求項46】
前記遷移キレーターが、グルコネートまたはグルカレートである、請求項45記載のキット。
【請求項47】
前記還元剤が塩化スズ(II)またはトリフェニルホスフィンである、請求項38記載のキット。
【請求項48】
目的とする薬剤の薬理を評価する方法であっって、
a)N2S2キレートに対する該薬剤の結合体を調製する工程、
b)該結合したキレートに対して放射性核種を添加し、放射性結合体を作る工程、
c)該放射性結合体を被験体に投与する工程、および
d)該薬剤の薬理を評価する工程を包含する、方法。
【請求項49】
前記目的とする薬剤が医薬である、請求項48記載の方法。
【請求項50】
前記N2S2キレートがエチレンジシステインである、請求項48記載の方法。
【請求項51】
前記被験体が実験動物である、請求項48記載の方法。
【請求項52】
前記被験体がヒトである、請求項48記載の方法。
【請求項53】
前記薬剤の薬理を評価する工程が、前記薬剤の生体内分布を評価することを含む、請求項48記載の方法。
【請求項54】
前記薬剤の薬理を評価する工程が前記薬剤の生体安定性を評価することを含む、請求項48記載の方法。
【請求項55】
前記薬剤の薬理を評価する工程が前記薬剤の生体排出を評価することを含む、請求項48記載の方法。
【誤訳訂正2】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【請求項1】
標的リガンドに結合体化したN2S2キレートを含む化合物であって、該標的リガンドは、疾患細胞周期標的化合物、腫瘍起因性血管新生標的リガンド、腫瘍アポトーシス標的リガンド、疾患レセプター標的リガンド、アミホスチン、アンギオスタチン、モノクローナル抗体C225、モノクローナル抗体CD31、モノクローナル抗体CD40、カペシタビン、COX−2、デオキシシチジン、フラーレン、ヘルセプチン、ヒト血清アルブミン、ラクトース、黄体形成ホルモン、ピリドキサール、キナゾリン、サリドマイド、トランスフェリン、またはトリメチル・リジンである、化合物。
【請求項2】
請求項1に記載の化合物であって、該化合物は、以下:
【化1】
としてさらに定義され、
式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8は、独立してHまたはCH3であり;
R9はH、CH3、疾患細胞周期標的化合物、腫瘍起因性血管新生標的リガンド、腫瘍アポトーシス標的リガンド、疾患レセプター標的リガンド、アミホスチン、アンギオスタチン、モノクローナル抗体C225、モノクローナル抗体CD31、モノクローナル抗体CD40、カペシタビン、COX−2、デオキシシチジン、フラーレン、ヘルセプチン、ヒト血清アルブミン、ラクトース、黄体形成ホルモン、ピリドキサール、キナゾリン、サリドマイド、トランスフェリン、またはトリメチル・リジンであり;
R10は、H、CH3、疾患細胞周期標的化合物、腫瘍起因性血管新生標的リガンド、腫瘍アポトーシス標的リガンド、疾患レセプター標的リガンド、アミホスチン、アンギオスタチン、モノクローナル抗体C225、モノクローナル抗体CD31、モノクローナル抗体CD40、カペシタビン、COX−2、デオキシシチジン、フラーレン、ヘルセプチン、ヒト血清アルブミン、ラクトース、黄体形成ホルモン、ピリドキサール、キナゾリン、サリドマイド、トランスフェリン、またはトリメチル・リジンであり;
nは0または1であり;
mは0または1であり;
Xは、nが1の場合、水溶性ペプチド、C1−C20アルキル、グルタミン酸、ポリグルタミン酸、アスパラギン酸、ポリアスパラギン酸、ブロモエチルアセテート、エチレンジアミン、またはリジンであり、nが0の場合、結合であり;
Yは、mが1の場合、水溶性ペプチド、C1−C20アルキル、グルタミン酸、ポリグルタミン酸、アスパラギン酸、ポリアスパラギン酸、ブロモエチルアセテート、エチレンジアミン、またはリジンであり、mが0の場合、結合であり;そして
Mが、99mTC、188Re、186Re、183Sm、166Ho、90Y、89Sr、67Ga、68Ga、111In、183Gd、59Fe、225Ac、212Bi、211At、45Ti、60Cu、61Cu、67Cu、64Cu、または62Cuである、
化合物。
【請求項3】
前記標的リガンドが、腫瘍起因性血管新生標的リガンドを含む、請求項1記載の化合物。
【請求項4】
前記標的リガンドがCOX−2、抗EGF、ヘルセプチン、アンギオスタチン、またはサリドマイドを含む、請求項3記載の化合物。
【請求項5】
前記標的リガンドが、疾患細胞周期標的リガンドである、請求項1記載の化合物。
【請求項6】
前記標的リガンドが、アデノシン、ペンシクロビル、FIAU、FIRU、IVFRU、GCV、PCV、FGCV、FPCV、FHPG、FHBG、またはグアニンを含む、請求項5記載の化合物。
【請求項7】
前記標的リガンドが、腫瘍アポトーシス標的リガンドを含む、請求項1記載の化合物。
【請求項8】
前記標的リガンドが、TRAILまたはカスパーゼ3標的リガンドを含む、請求項7記載の化合物。
【請求項9】
前記標的リガンドが、疾患レセプター標的リガンドを含む、請求項2記載の化合物。
【請求項10】
前記標的リガンドが、エストロゲン、アンドロゲン、黄体形成ホルモン、トランスフェリン、またはプロゲスチンを含む、請求項9記載の化合物。
【請求項11】
前記標的リガンドがカルニチンまたはドキソルビシンを含む、請求項1記載の化合物。
【請求項12】
前記標的リガンドがペンシクロビルまたはアデノシンを含む、請求項1記載の化合物。
【請求項13】
前記標的リガンドがアミホスチンを含む、請求項1記載の化合物。
【請求項14】
前記標的リガンドが抗EGFレセプターを含む、請求項1記載の化合物。
【請求項15】
前記標的リガンドがモノクローナル抗体CD31を含む、請求項1記載の化合物。
【請求項16】
前記標的リガンドがモノクローナル抗体CD40を含む、請求項1記載の化合物。
【請求項17】
前記標的リガンドがカペシタビンを含む、請求項1記載の化合物。
【請求項18】
前記標的リガンドがデオキシシチジンを含む、請求項1記載の化合物。
【請求項19】
前記標的リガンドがフラーレンを含む、請求項1記載の化合物。
【請求項20】
前記標的リガンドがヒト血清アルブミンを含む、請求項1記載の化合物。
【請求項21】
前記標的リガンドがラクトースを含む、請求項1記載の化合物。
【請求項22】
前記標的リガンドがピリドキサールを含む、請求項1記載の化合物。
【請求項23】
前記標的リガンドがキナゾリンを含む、請求項1記載の化合物。
【請求項24】
前記標的リガンドがトリメチルリジンを含む、請求項1記載の化合物。
【請求項25】
前記標的リガンドが疾患細胞周期標的化合物を含む、請求項1記載の化合物。
【請求項26】
前記疾患細胞周期標的化合物がアデノシン、ペンシクロビル、FIAU、FIRU、IVFRU、GCV、PCV、FGCV、FHPG、FHBG、またはグアニンを含む、請求項25記載の化合物。
【請求項27】
前記N2S2キレートがエチレンジステインとしてさらに定義される、請求項1記載の化合物。
【請求項28】
放射性核種をさらに含む、請求項1記載の化合物。
【請求項29】
前記放射性核種が、99mTC、188Re、186Re、183Sm、166Ho、90Y、89Sr、67Ga、68Ga、111In、183Gd、59Fe、225Ac、212Bi、211At、45Ti、60Cu、61Cu、67Cu、64Cu、または62Cuを含む、請求項28記載の化合物。
【請求項30】
前記標的リガンドと前記キレートとの間に位置する水溶性ペプチド、C1−C20アルキル、グルタミン酸、ポリグルタミン酸、アスパラギン酸、ポリアスパラギン酸、ブロモエチルアセテート、エチレンジアミン、またはリジンをさらに含む、請求項1記載の化合物。
【請求項31】
標的リガンドに結合した放射性標識N2S2キレートを合成する方法であって、
a)請求項1に記載の化合物を得る工程、
b)前記化合物を、放射性核種および還元剤と混合して放射性核種標識誘導体を得る工程を含み、前記N2S2が前記放射性核種を持つキレートを形成する、方法。
【請求項32】
前記還元剤が亜ジチオン酸塩イオン、第一スズ・イオン、または第一鉄イオンである、請求項31記載の方法。
【請求項33】
前記放射性核種が99mTC、188Re、186Re、183Sm、166Ho、90Y、89Sr、67Ga、68Ga、111In、183Gd、59Fe、225Ac、212Bi、211At、45Ti、60Cu、61Cu、67Cu、64Cu、または62Cuである、請求項31記載の方法。
【請求項34】
哺乳類体内の一部位をイメージングする方法であって、
a)請求項28にしたがった診断上有効な量の化合物を前記部位に投与する工程、および
b)一部位に局在した前記化合物からの放射性シグナルを検出する工程
を包含する、方法。
【請求項35】
前記部位が腫瘍である、請求項34記載の方法。
【請求項36】
前記部位が感染である、請求項34記載の方法。
【請求項37】
前記部位が乳癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮内膜、心臓癌、肺癌、脳癌、肝癌、葉酸(+)癌、ER(+)癌、脾臓癌、膵臓癌、または腸癌である、請求項34記載の方法。
【請求項38】
放射性医薬製剤を調製するためのキットであって、
a)請求項1にしたがった、放射性各種標識N2S2キレート−標的リガンド結合体である化合物である所定量の化合物を含む密閉容器と、
b)十分な量の還元剤とを備える、キット。
【請求項39】
放射性各種をさらに含む、請求項38記載のキット。
【請求項40】
前記放射性各種が99mTC、188Re、186Re、183Sm、166Ho、90Y、89Sr、67Ga、68Ga、111In、183Gd、59Fe、225Ac、212Bi、211At、45Ti、60Cu、61Cu、67Cu、64Cu、または62Cuである、請求項39記載のキット。
【請求項41】
抗酸化剤をさらに含む、請求項37記載のキット。
【請求項42】
前記抗酸化剤がビタミンC、トコフェロール、ピリドキシン、チアミン、またはルチンである、請求項41記載のキット。
【請求項43】
前記抗酸化剤がビタミンCである、請求項42記載のキット。
【請求項44】
転移キレーターをさらに含む、請求項38記載のキット。
【請求項45】
前記転移キレーターがグルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルカル酸塩、クエン酸塩、または酒石酸塩である、請求項44記載のキット。
【請求項46】
前記転移キレーターが、グルコン酸塩またはグルカル酸塩である、請求項45記載のキット。
【請求項47】
前記還元剤が塩化スズ(II)またはトリフェニルホスフィンである、請求項38記載のキット。
【請求項48】
目的とする薬剤の薬理を評価する方法であっって、
a)N2S2キレートに対する薬剤の結合体を調製する工程、
b)前記結合したキレートに対して放射性核種を添加し、放射性結合体を作る工程、
c)前記放射性結合体を被験体に投与する工程、
d)前記薬剤の薬理を評価する工程を包含する、方法。
【請求項49】
前記目的とする薬剤が医薬製剤である、請求項48記載の方法。
【請求項50】
前記N2S2キレートがエチレンジステインである、請求項48記載の方法。
【請求項51】
前記被験体が実験動物である、請求項48記載の方法。
【請求項52】
前記被験体がヒトである、請求項48記載の方法。
【請求項53】
前記薬剤の薬理を評価する工程が、前記薬剤の生体内分布を評価することを含む、請求項48記載の方法。
【請求項54】
前記薬剤の薬理を評価する工程が前記薬剤の生体安定性を評価することを含む、請求項48記載の方法。
【請求項55】
前記薬剤の薬理を評価する工程が前記薬剤の生体排出を評価することを含む、請求項48記載の方法。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
標的化リガンドに結合体化したN2S2キレートを含む化合物であって、該標的化リガンドは、疾患細胞周期標的化化合物、腫瘍血管新生標的化リガンド、腫瘍アポトーシス標的化リガンド、疾患レセプター標的化リガンド、アミホスチン、アンギオスタチン、モノクローナル抗体C225、モノクローナル抗体CD31、モノクローナル抗体CD40、カペシタビン、COX−2、デオキシシチジン、フラーレン、ヘルセプチン、ヒト血清アルブミン、ラクトース、黄体形成ホルモン、ピリドキサール、キナゾリン、サリドマイド、トランスフェリン、またはトリメチルリジンである、化合物。
【請求項2】
請求項1に記載の化合物であって、該化合物は、以下:
【化1】
としてさらに定義され、
式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8は、独立してHまたはCH3であり;
R9はH、CH3、疾患細胞周期標的化化合物、腫瘍血管新生標的化リガンド、腫瘍アポトーシス標的化リガンド、疾患レセプター標的化リガンド、アミホスチン、アンギオスタチン、モノクローナル抗体C225、モノクローナル抗体CD31、モノクローナル抗体CD40、カペシタビン、COX−2、デオキシシチジン、フラーレン、ヘルセプチン、ヒト血清アルブミン、ラクトース、黄体形成ホルモン、ピリドキサール、キナゾリン、サリドマイド、トランスフェリン、またはトリメチルリジンであり;
R10は、H、CH3、疾患細胞周期標的化化合物、腫瘍血管新生標的化リガンド、腫瘍アポトーシス標的化リガンド、疾患レセプター標的化リガンド、アミホスチン、アンギオスタチン、モノクローナル抗体C225、モノクローナル抗体CD31、モノクローナル抗体CD40、カペシタビン、COX−2、デオキシシチジン、フラーレン、ヘルセプチン、ヒト血清アルブミン、ラクトース、黄体形成ホルモン、ピリドキサール、キナゾリン、サリドマイド、トランスフェリン、またはトリメチルリジンであり;
nは0または1であり;
mは0または1であり;
Xは、nが1の場合、水溶性ペプチド、C1−C20アルキル、グルタミン酸、ポリグルタミン酸、アスパラギン酸、ポリアスパラギン酸、ブロモエチルアセテート、エチレンジアミン、またはリジンであり、nが0の場合、結合であり;
Yは、mが1の場合、水溶性ペプチド、C1−C20アルキル、グルタミン酸、ポリグルタミン酸、アスパラギン酸、ポリアスパラギン酸、ブロモエチルアセテート、エチレンジアミン、またはリジンであり、mが0の場合、結合であり;そして
Mは、99mTc、188Re、186Re、183Sm、166Ho、90Y、89Sr、67Ga、68Ga、111In、183Gd、59Fe、225Ac、212Bi、211At、45Ti、60Cu、61Cu、67Cu、64Cu、または62Cuである、
化合物。
【請求項3】
前記標的化リガンドが、腫瘍血管新生標的化リガンドを含む、請求項1記載の化合物。
【請求項4】
前記標的化リガンドがCOX−2、抗EGF、ヘルセプチン、アンギオスタチン、またはサリドマイドを含む、請求項3記載の化合物。
【請求項5】
前記標的化リガンドが、疾患細胞周期標的化リガンドである、請求項1記載の化合物。
【請求項6】
前記標的化リガンドが、アデノシン、ペンシクロビル、FIAU、FIRU、IVFRU、GCV、PCV、FGCV、FPCV、FHPG、FHBG、またはグアニンを含む、請求項5記載の化合物。
【請求項7】
前記標的化リガンドが、腫瘍アポトーシス標的化リガンドを含む、請求項1記載の化合物。
【請求項8】
前記標的化リガンドが、TRAILまたはカスパーゼ3標的化リガンドを含む、請求項7記載の化合物。
【請求項9】
前記標的化リガンドが、疾患レセプター標的化リガンドを含む、請求項2記載の化合物。
【請求項10】
前記標的化リガンドが、エストロゲン、アンドロゲン、黄体形成ホルモン、トランスフェリン、またはプロゲスチンを含む、請求項9記載の化合物。
【請求項11】
前記標的化リガンドがカルニチンまたはドキソルビシンを含む、請求項1記載の化合物。
【請求項12】
前記標的化リガンドがペンシクロビルまたはアデノシンを含む、請求項1記載の化合物。
【請求項13】
前記標的化リガンドがアミホスチンを含む、請求項1記載の化合物。
【請求項14】
前記標的化リガンドが抗EGFレセプターを含む、請求項1記載の化合物。
【請求項15】
前記標的化リガンドがモノクローナル抗体CD31を含む、請求項1記載の化合物。
【請求項16】
前記標的化リガンドがモノクローナル抗体CD40を含む、請求項1記載の化合物。
【請求項17】
前記標的化リガンドがカペシタビンを含む、請求項1記載の化合物。
【請求項18】
前記標的化リガンドがデオキシシチジンを含む、請求項1記載の化合物。
【請求項19】
前記標的化リガンドがフラーレンを含む、請求項1記載の化合物。
【請求項20】
前記標的化リガンドがヒト血清アルブミンを含む、請求項1記載の化合物。
【請求項21】
前記標的化リガンドがラクトースを含む、請求項1記載の化合物。
【請求項22】
前記標的化リガンドがピリドキサールを含む、請求項1記載の化合物。
【請求項23】
前記標的化リガンドがキナゾリンを含む、請求項1記載の化合物。
【請求項24】
前記標的化リガンドがトリメチルリジンを含む、請求項1記載の化合物。
【請求項25】
前記標的化リガンドが疾患細胞周期標的化化合物を含む、請求項1記載の化合物。
【請求項26】
前記疾患細胞周期標的化化合物がアデノシン、ペンシクロビル、FIAU、FIRU、IVFRU、GCV、PCV、FGCV、FHPG、FHBG、またはグアニンを含む、請求項25記載の化合物。
【請求項27】
前記N2S2キレートがエチレンジシステインとしてさらに定義される、請求項1記載の化合物。
【請求項28】
放射性核種をさらに含む、請求項1記載の化合物。
【請求項29】
前記放射性核種が、99mTC、188Re、186Re、183Sm、166Ho、90Y、89Sr、67Ga、68Ga、111In、183Gd、59Fe、225Ac、212Bi、211At、45Ti、60Cu、61Cu、67Cu、64Cu、または62Cuを含む、請求項28記載の化合物。
【請求項30】
前記標的化リガンドと前記キレートとの間に位置する、水溶性ペプチド、C1−C20アルキル、グルタミン酸、ポリグルタミン酸、アスパラギン酸、ポリアスパラギン酸、ブロモエチルアセテート、エチレンジアミン、またはリジンをさらに含む、請求項1記載の化合物。
【請求項31】
標的化リガンドに結合した放射性標識N2S2キレートを合成する方法であって、
a)請求項1に記載の化合物を得る工程、
b)該化合物を、放射性核種および還元剤と混合して放射性核種標識誘導体を得る工程を含み、該N2S2キレートが該放射性核種とキレートを形成する、方法。
【請求項32】
前記還元剤が亜ジチオン酸イオン、第一スズイオン、または第一鉄イオンである、請求項31記載の方法。
【請求項33】
前記放射性核種が99mTc、188Re、186Re、183Sm、166Ho、90Y、89Sr、67Ga、68Ga、111In、183Gd、59Fe、225Ac、212Bi、211At、45Ti、60Cu、61Cu、67Cu、64Cu、または62Cuである、請求項31記載の方法。
【請求項34】
哺乳類体内の一部位をイメージングする方法であって、
a)請求項28に記載の診断上有効な量の化合物を該部位に投与する工程、および
b)一部位に局在した該化合物からの放射性シグナルを検出する工程
を包含する、方法。
【請求項35】
前記部位が腫瘍である、請求項34記載の方法。
【請求項36】
前記部位が感染である、請求項34記載の方法。
【請求項37】
前記部位が乳癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮内膜、心臓癌、肺癌、脳癌、肝癌、葉酸(+)癌、ER(+)癌、脾臓癌、膵臓癌、または腸癌である、請求項34記載の方法。
【請求項38】
放射性医薬製剤を調製するためのキットであって、
a)請求項1に記載の放射性核種標識N2S2キレート−標的化リガンド結合体である化合物である所定量の化合物を含む密閉容器と、
b)十分な量の還元剤とを備える、キット。
【請求項39】
放射性核種をさらに含む、請求項38記載のキット。
【請求項40】
前記放射性核種が99mTc、188Re、186Re、183Sm、166Ho、90Y、89Sr、67Ga、68Ga、111In、183Gd、59Fe、225Ac、212Bi、211At、45Ti、60Cu、61Cu、67Cu、64Cu、または62Cuである、請求項39記載のキット。
【請求項41】
抗酸化剤をさらに含む、請求項37記載のキット。
【請求項42】
前記抗酸化剤がビタミンC、トコフェロール、ピリドキシン、チアミン、またはルチンである、請求項41記載のキット。
【請求項43】
前記抗酸化剤がビタミンCである、請求項42記載のキット。
【請求項44】
遷移キレーターをさらに含む、請求項38記載のキット。
【請求項45】
前記遷移キレーターがグルコヘプトネート、グルコネート、グルカレート、シトレート、またはタータレートである、請求項44記載のキット。
【請求項46】
前記遷移キレーターが、グルコネートまたはグルカレートである、請求項45記載のキット。
【請求項47】
前記還元剤が塩化スズ(II)またはトリフェニルホスフィンである、請求項38記載のキット。
【請求項48】
目的とする薬剤の薬理を評価する方法であっって、
a)N2S2キレートに対する該薬剤の結合体を調製する工程、
b)該結合したキレートに対して放射性核種を添加し、放射性結合体を作る工程、
c)該放射性結合体を被験体に投与する工程、および
d)該薬剤の薬理を評価する工程を包含する、方法。
【請求項49】
前記目的とする薬剤が医薬である、請求項48記載の方法。
【請求項50】
前記N2S2キレートがエチレンジシステインである、請求項48記載の方法。
【請求項51】
前記被験体が実験動物である、請求項48記載の方法。
【請求項52】
前記被験体がヒトである、請求項48記載の方法。
【請求項53】
前記薬剤の薬理を評価する工程が、前記薬剤の生体内分布を評価することを含む、請求項48記載の方法。
【請求項54】
前記薬剤の薬理を評価する工程が前記薬剤の生体安定性を評価することを含む、請求項48記載の方法。
【請求項55】
前記薬剤の薬理を評価する工程が前記薬剤の生体排出を評価することを含む、請求項48記載の方法。
【誤訳訂正2】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図7】
【図13】
【図14】
【図15】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図25】
【図26】
【図27】
【図33】
【図34】
【図37】
【図38】
【図43A】
【図43B】
【図43C】
【図6】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図16】
【図17】
【図23】
【図24】
【図28】
【図29】
【図30】
【図31】
【図32】
【図35】
【図36】
【図39】
【図40】
【図41】
【図42】
【誤訳訂正書】
【提出日】平成17年10月21日(2005.10.21)
【誤訳訂正1】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図7】
【図13】
【図14】
【図15】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図25】
【図26】
【図27】
【図33】
【図34】
【図37】
【図38】
【図43A】
【図43B】
【図43C】
【図6】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図16】
【図17】
【図23】
【図24】
【図28】
【図29】
【図30】
【図31】
【図32】
【図35】
【図36】
【図39】
【図40】
【図41】
【図42】
【誤訳訂正書】
【提出日】平成17年10月21日(2005.10.21)
【誤訳訂正1】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【公表番号】特表2006−515835(P2006−515835A)
【公表日】平成18年6月8日(2006.6.8)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2004−552132(P2004−552132)
【出願日】平成15年11月7日(2003.11.7)
【国際出願番号】PCT/US2003/036078
【国際公開番号】WO2004/044227
【国際公開日】平成16年5月27日(2004.5.27)
【出願人】(591217403)ボード オブ リージェンツ, ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム (49)
【氏名又は名称原語表記】BOARD OF REGENTS,THE UNIVERSITY OF TEXAS SYSTEM
【出願人】(505169237)セル>ポイント, エルエルシー (1)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成18年6月8日(2006.6.8)
【国際特許分類】
【出願日】平成15年11月7日(2003.11.7)
【国際出願番号】PCT/US2003/036078
【国際公開番号】WO2004/044227
【国際公開日】平成16年5月27日(2004.5.27)
【出願人】(591217403)ボード オブ リージェンツ, ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム (49)
【氏名又は名称原語表記】BOARD OF REGENTS,THE UNIVERSITY OF TEXAS SYSTEM
【出願人】(505169237)セル>ポイント, エルエルシー (1)
【Fターム(参考)】
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