経口アミノ酸組成物
【課題】透析患者用の経口アミノ酸組成物を提供すること。
【解決手段】発明は、透析患者用経口アミノ酸組成物を提供し、この経口アミノ酸組成物は、分岐鎖アミノ酸および分岐鎖アミノ酸を含むペプチドを含有し、フィッシャー比が６〜９５であり、単体としてフェニルアラニンおよびチロシンを含有しない。
【解決手段】発明は、透析患者用経口アミノ酸組成物を提供し、この経口アミノ酸組成物は、分岐鎖アミノ酸および分岐鎖アミノ酸を含むペプチドを含有し、フィッシャー比が６〜９５であり、単体としてフェニルアラニンおよびチロシンを含有しない。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経口アミノ酸組成物に関する。特に、透析患者用の経口アミノ酸組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
透析患者における栄養障害の原因として、食事摂取量の不足（食欲不振、加齢、食事指導の誤った解釈、食事制限、精神的要素、便秘など）、異化亢進状態（糖尿病、透析に関連した蛋白質およびエネルギーの不足）、合併症（二次性副甲状腺機能亢進症、代謝性アシドーシス）、慢性炎症などに加え、透析による栄養素の漏出が挙げられる。
【０００３】
例えば、透析患者の栄養状態を改善するために、アミノ酸注射液ネオアミュー（登録商標）輸液が知られている（非特許文献１）。
【０００４】
また、透析患者において、血清アルブミン濃度は、生命予後と強く関係する因子である。アルブミンもまた、１回の透析につき、透析器の中空糸膜から数百ｍｇ〜数百ｇが漏出することが分かっている。日本透析医学会の調査により、透析前血清アルブミン濃度が３．５ｇ／ｄＬ以下になると死亡のリスクが高まり、血清アルブミン濃度が低いほど死亡のリスクが高いとの報告がある。また、透析患者の血清アルブミン濃度は、６２％の患者が３．５ｇ／ｄＬ以下であることが報告されている。透析患者の死亡のリスクを減らすために、血清（血中）アルブミン濃度を上げることが課題となっている。
【０００５】
アルブミンは肝臓で生合成される。肝硬変患者では、肝機能の低下により、アルブミンの合成が低下し、分岐鎖アミノ酸（ＢＣＡＡ；ロイシン、イソロイシン、およびバリンが含まれる）が減少することが知られている。肝硬変患者では、血清アルブミン濃度を上昇させるために、特にＢＣＡＡの補給がなされてきた。
【０００６】
肝機能の状態は、ＢＴＲおよびフィッシャー比を指標として知ることができる。ＢＴＲとは、チロシンに対する総ＢＣＡＡのモル比をいい、フィッシャー比とは、芳香族アミノ酸のチロシンおよびフェニルアラニンの合計に対する総ＢＣＡＡのモル比をいう。血液中のＢＣＡＡおよびチロシンは酵素法にて簡便に測定可能であるため、臨床上はＢＴＲがよく用いられる。例えば、ＢＴＲ値が小さいと、ＢＣＡＡが少なく、肝機能が低下していることが分かり、そのような患者の治療にはＢＣＡＡが補給される。
【０００７】
しかしながら、透析患者においては、ＢＣＡＡ濃度およびチロシン濃度が共に低く、ＢＴＲは、健常者と同様の値となってしまう。これは、フェニルアラニンは腎臓でチロシンに変換されるが、透析患者は、腎機能が低下しているためフェニルアラニンからチロシンへの変換がうまくできず、健常者と比較して、血液中のフェニルアラニン濃度が大きく、チロシン濃度は小さくなる傾向にあるからである。このため、透析患者では、ＢＣＡＡの減少を適切に判定できないという問題があった。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】ネオアミュー（登録商標）輸液のカタログ、味の素製薬株式会社、2010年４月改訂（第５版）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、かかる事情に鑑みてなされたものであり、透析患者用の経口アミノ酸組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、透析患者用の経口アミノ酸組成物を提供し、この経口アミノ酸組成物は、分岐鎖アミノ酸および分岐鎖アミノ酸を含むペプチドを含有し、フィッシャー比が６〜９５であり、単体としてフェニルアラニンおよびチロシンを含有しない。
【００１１】
１つの実施態様では、上記経口アミノ酸組成物は、脂溶性ビタミン（ビタミンＥを除く）を含有しない。
【００１２】
別の実施態様では、上記経口アミノ酸組成物は、コエンザイムＱ１０をさらに含有する。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、透析患者用の経口アミノ酸組成物、特に、血清アルブミン濃度の低下した透析患者用の経口アミノ酸組成物が提供される。本発明の経口アミノ酸組成物は、透析患者に対してＢＣＡＡを適切に投与することができ、血清アルブミン濃度を上昇させることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】患者１における経口アミノ酸組成物の経口摂取開始前および開始後の血清アルブミン濃度の推移を示すグラフである。
【図２】患者３における経口アミノ酸組成物の経口摂取開始前および開始後の血清アルブミン濃度の推移を示すグラフである。
【図３】透析患者における経口アミノ酸組成物の経口摂取開始後の血清アルブミン濃度の推移を示すグラフである。
【図４】透析患者における経口アミノ酸組成物の経口摂取開始後の％クレアチニン産生速度の推移を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明において、アミノ酸とは、蛋白質の構成ユニットとなるα−アミノ酸をいう。すなわち、２０種のＬ−アミノ酸をいう。アミノ酸の形態としては、遊離アミノ酸に限定されず、医薬品または飲食品で許容される塩または誘導体の形態であってもよく、例えば無機酸塩、有機酸塩、生体内で加水分解可能なエステル体、Ｎ−アシル誘導体などの形態であってもよい。アミノ酸の由来としては、特に限定されないが、例えば、食用蛋白質を酸または酵素により加水分解して取得するアミノ酸混合物であってもよいし、アミノ酸発酵法により生産されたものであってもよい。
【００１６】
本発明において、ペプチドとは、２つ以上の同種あるいは異種のアミノ酸（「構成アミノ酸」ともいう）がペプチド結合により結合した化合物をいう。構成アミノ酸数は、好ましくは２〜９９であり、より好ましくは２〜６０である。
【００１７】
本発明において、分岐鎖アミノ酸（ＢＣＡＡ）とは、ロイシン、イソロイシン、バリンの３種類のアミノ酸をいう。本発明の経口アミノ酸組成物は、ＢＣＡＡを、単体のアミノ酸の形態およびペプチドの形態の両方の形態で含有する。
【００１８】
本発明において、ＢＣＡＡを含むペプチドとは、ＢＣＡＡのロイシン、イソロイシンおよびバリンの少なくとも１種、好ましくは２種、より好ましくは３種を含むペプチドをいう。ＢＣＡＡを含むペプチドは、構成アミノ酸として、ＢＣＡＡ以外のアミノ酸を含んでいてもよいが、ＢＣＡＡを、好ましくは５０質量％以上、より好ましくは６０質量％以上含む。
【００１９】
本発明において、ＢＣＡＡを含むペプチドとしては、ホエイ蛋白質（乳清蛋白質）を分解して得られるホエイペプチド、大豆ペプチド、グルタミンペプチドなどが挙げられる。本発明におけるペプチドは、通常２〜９９個のアミノ酸、好ましくは２〜６０個のアミノ酸が結合したペプチドであり、ＢＣＡＡを主要成分として含む。本発明におけるペプチドは、ＢＣＡＡを、好ましくは３０質量％以上、より好ましくは６０質量％以上含む。
【００２０】
本発明の経口アミノ酸組成物は、単体のＢＣＡＡおよびＢＣＡＡを含むペプチドを含有するので、ＢＣＡＡの腸管からの分解・吸収効率が高い。単体のＢＣＡＡとＢＣＡＡを含むペプチドとの含有比は、ＢＣＡＡを含むペプチドの構成アミノ酸の種類または数に依存するが、好ましくは、単体のＢＣＡＡ：ＢＣＡＡを含むペプチド＝１：５〜１０である。
【００２１】
ＢＣＡＡのロイシン、イソロイシンおよびバリンの構成比は、バリン：イソロイシン：ロイシンが、好ましくは１：０．５〜２：１〜４、より好ましくは１：１〜１．５：１．２〜２．０である。
【００２２】
本発明の経口アミノ酸組成物は、単体のフェニルアラニンおよびチロシン（これらをまとめて、芳香族アミノ酸（ＡＡＡ）ともいう）を含まない。すなわち、本発明の経口アミノ酸組成物は、ＢＣＡＡを含むペプチドがＡＡＡを含む場合を除いて、ＡＡＡ（すなわち、フェニルアラニンおよびチロシン）を含まない。
【００２３】
本発明の経口アミノ酸組成物は、フィッシャー比が６〜９５、好ましくは３０〜９５、より好ましくは５０〜９５である。ここで、「フィッシャー比」とは、ＢＣＡＡとＡＡＡ（フェニルアラニンおよびチロシン）とのモル比をいう（ＢＣＡＡ／ＡＡＡ）。フィッシャー比は、単体のアミノ酸およびペプチドに含まれるアミノ酸の合計に基づいて算出される。本発明の経口アミノ酸組成物は、フィッシャー比に着目することで、ＢＣＡＡ濃度を増加させることにより、フェニルアラニンおよびチロシンの濃度を相対的に低下させる。
【００２４】
本発明の経口アミノ酸組成物は、透析患者（特に、血清アルブミン濃度の低下した透析患者）に対して、ＢＣＡＡを適切に投与することができ、血清アルブミン濃度を上昇させることができる。また、経口アミノ酸組成物中のＢＣＡＡ濃度の増加は、倦怠感の解消に有効である。倦怠感は、セロトニンやドーパミンといった神経伝達物質が分泌されるため、生じるものと考えられるが、ＢＣＡＡ濃度が増加することにより、神経伝達物質の生合成前駆体のトリプトファンおよびチロシンの濃度を相対的に低下させるため、倦怠感が解消するものと考えられる。経口アミノ酸組成物中のＢＣＡＡ濃度の増加はさらに、食欲増進、筋肉細胞におけるグリコーゲン合成酵素の促進による糖代謝の増加などにも有効である。
【００２５】
本発明の経口アミノ酸組成物は、単体のＢＣＡＡおよびペプチドに含まれるＢＣＡＡの合計に基づいて、好ましくは３０〜９０質量％、より好ましくは５０〜９０質量％のＢＣＡＡを含有する。
【００２６】
本発明の経口アミノ酸組成物は、脂溶性ビタミンを含有しないことが好ましい。脂溶性ビタミンとしては、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥおよびビタミンＫが挙げられる。脂溶性ビタミン、特にビタミンＡは、組織に蓄積され、特に透析患者には好ましくない。ビタミンＤおよびＫは、薬として処方されている場合が多いため補充の必要性はない。ビタミンＥは、蓄積による害はなく、抗酸化剤として使用してもよく、１回摂取当たり、例えば０．０１〜０．１ｍｇの範囲内で含有することができる。
【００２７】
本発明の経口アミノ酸組成物は、コエンザイムＱ１０をさらに含有することが好ましい。コエンザイムＱ１０は、ユビキノンとも呼ばれ、栄養補助食品として知られている。一般的に、透析患者は基礎代謝が落ちており、コエンザイムＱ１０は、ＴＣＡ回路を活性化させることで代謝を上げる働きがあり、好ましい。コエンザイムＱ１０は、医薬品または飲食品で許容される塩の形態または誘導体の形態であってもよい。高純度のものが好ましい。本発明の経口アミノ酸組成物は、コエンザイムＱ１０を、１回摂取当たり、好ましくは５〜１００ｍｇ、より好ましくは１０〜３０ｍｇ含有するが、含有量は、患者の状態、性別、年齢、体重などに応じて適宜選定することができる。
【００２８】
本発明の経口アミノ酸組成物はさらに、ＢＣＡＡ以外のアミノ酸（但し、フェニルアラニンおよびチロシンは除く）を含有してもよい。ＢＣＡＡ以外のアミノ酸としては、好ましくは、グルタミン、アルギニン、プロリン、リジン、トレオニン、メチオニン、ヒスチジン、トリプトファンなどが挙げられ、より好ましくはグルタミンおよびアルギニンが挙げられる。一般的に、透析患者は血中アンモニア濃度が高く、グルタミンおよびアルギニンは、アンモニアを分解する働きがあり、好ましい。また、透析患者は皮膚が乾燥していることが多く、アルギニンは、真皮のコラーゲンを増加する働きがあり、特にコラーゲンの成分であるプロリンと共に、肌を保湿する効果があり、好ましい。これらのアミノ酸の種類および含有量は、単体のＢＣＡＡの種類および量ならびにＢＣＡＡを含むペプチドに含まれるアミノ酸の種類および量を考慮して、適宜決定される。
【００２９】
本発明の経口アミノ酸組成物はさらに、水溶性ビタミン類を含有してもよい。水溶性ビタミン類としては、好ましくは、ビタミンＢ１（チアミン）、ビタミンＢ２（リボフラビン）、ビタミンＢ３（ナイアシン）、ビタミンＢ５（パントテン酸、パントテン酸カルシウム（Ｃａ））、ビタミンＢ６（ピリドキシン）、ビタミンＢ９（葉酸）、ビタミンＢ１２（シアノコバラミン）、およびビタミンＣ（アスコルビン酸）が挙げられる。透析患者は動脈硬化などを合併症として患っていることが多く、これらの水溶性ビタミンは、動脈硬化性疾患や虚血性心疾患の因子であるホモシステインを、必須アミノ酸であるメチオニンに変換する過程で有用であり、好ましい。水溶性ビタミンの種類および含有量は、適宜決定される。水溶性ビタミンの種類および含有量は、好ましくは、１回摂取当たり、ビタミンＢ１ ０．５〜１．０ｍｇ；ビタミンＢ２ ０．５〜１．２ｍｇ；ビタミンＢ６ ２．０〜６．０ｍｇ；ビタミンＢ１２ ０．００１〜０．１０ｍｇ；ビタミンＢ３（ナイアシン） ３〜１５ｍｇ；ビタミンＢ５（パントテン酸またはパントテン酸Ｃａ） １．５〜４ｍｇ；ビタミンＢ９（葉酸） ０．１〜０．５ｍｇ；およびビタミンＣ １０〜５０ｍｇであるが、含有量は、患者の状態、性別、年齢、体重などに応じて適宜選定することができる。
【００３０】
本発明の経口アミノ酸組成物は、本発明の効果を損なわない範囲で、食品、医薬品に通常用いられる素材、添加剤などを含有してもよい。これらの素材、添加剤としては、例えば、糖類および甘味料（例えば、ブドウ糖、果糖、ショ糖、蜂蜜、還元麦芽糖、還元乳糖、トレハロース、オリゴ糖類、ステビア、スクラロースなど；低熱量性の糖類（還元麦芽糖、還元乳糖、トレハロース、オリゴ糖類など）および甘味料（ステビア、スクラロースなど）が好ましい）、酸味料（クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸など）、賦形剤（デキストリン、澱粉など）、保存剤（安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸など）、ｐＨ調整剤（フィチン酸など）、香料、果汁、着色料、増粘多糖類などが挙げられる。
【００３１】
また、本発明の経口アミノ酸組成物は、上記成分の他、卵殻カルシウム、パテント酸カルシウム、その他のミネラル類、アスタキサンチン、L−カルニチン、ローヤルゼリー、プロポリス、食物繊維、アガリクス、キチン、キトサン、漢方生薬、コンドロイチン、カプサイシン、食用色素、長鎖脂肪酸エステルなどの通常健康食品の成分として使用されている成分を含有してもよい。
【００３２】
本発明の経口アミノ酸組成物の形態は特に限定されず、経口摂取（摂食）できる形態であればいずれの形態でもよい。このような形態としては、適当な賦形剤を使用した散剤、顆粒剤、錠剤、液剤（飲料、ゼリー飲料など）、あるいは医薬品または飲食品で許容される担体、賦形剤、希釈剤などとともに混合して形成した散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、シロップ剤などが挙げられる。
【００３３】
本発明の経口アミノ酸組成物は、上述の構成を有する限り、形態に応じて当業者が通常用いる製造方法に従って製造される。
【００３４】
本発明の経口アミノ酸組成物は、固形剤（散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、トローチ剤）の場合そのまま単独または水とともに経口摂取できる。散剤または顆粒剤の場合はオブラートに包んで経口摂取してもよく、あるいは水、牛乳、ジュースなどに溶解または懸濁して経口摂取してもよい。液剤、シロップ剤の場合はそのまま経口摂取してもよく、または水、牛乳、ジュースなどで希釈して経口摂取してもよい。
【００３５】
本発明の経口アミノ酸組成物の摂取方法は、特に限定されないが、毎食後が好ましい。本発明の経口アミノ酸組成物の摂取量は、１日１〜４回、ＢＣＡＡ換算で１回摂取当たり好ましくは１０００〜２０００ｍｇ、より好ましくは１２００〜２０００ｍｇであるが、摂取量は、患者の状態、性別、年齢、体重などに応じて適宜選定することができる。
【００３６】
本発明の経口アミノ酸組成物は、主として透析患者用である。特に、透析を受けている慢性の腎炎、腎不全などの患者用である。このような患者としては、例えば、糖尿病性腎症、慢性腎炎（慢性糸球体腎炎）、腎硬化症、ネフローゼ症候群などの罹患患者が挙げられる。合併症（動脈硬化、肝炎など）を併発している透析患者にも用いられる。透析療法には、血液透析および腹膜透析（例えば、持続携帯式腹膜透析（ＣＡＰＤ））の２種があるが、本発明の経口アミノ酸組成物は、血液透析を受けている患者にとって特に好ましいが、腹膜透析を受けている患者にとっても好ましい。週に３回の透析を要するような維持透析患者にとっても好ましい。血清アルブミン濃度が３．５ｇ／ｄＬ以下に低下した透析患者に特に好ましい。
【００３７】
以下に本発明を実施例により説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【００３８】
（実施例１：経口アミノ酸組成物）
（１−１：経口アミノ酸組成物の調製）
以下の表１に示す配合で、顆粒剤（全質量３８２６ｍｇ）を常法に従って調製した。
【００３９】
【表１】
【００４０】
ホエイペプチドは、日本新薬株式会社から入手したものであり、組成としてロイシン、バリン、イソロイシン、グルタミン、アルギニン、プロリン、リジン、トレオニン、メチオニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、およびトリプトファンを含む。表１中の処方は、以下のアミノ酸質量（ｍｇ）に相当する：グルタミン（Ｇｌｎ）５００；アルギニン（Ａｒｇ）４３０；ロイシン（Ｌｅｕ）８２０；イソロイシン（Ｉｌｅ）４３０；バリン（Ｖａｌ）５４０；プロリン（Ｐｒｏ）３２；リジン（Ｌｙｓ）６５；トレオニン（Ｔｈｒ）４８；メチオニン（Ｍｅｔ）１５；ヒスチジン（Ｈｉｓ）１３；フェニルアラニン（Ｐｈｅ）２０；トリプトファン（Ｔｒｐ）１３。フィッシャー比は８９．５である。
【００４１】
（１−２：透析患者への経口アミノ酸組成物の経口摂取後の血清アルブミン濃度）
透析歴７年５ヶ月の糖尿病性腎症を罹患している９３歳の男性患者（以下、「患者１」と称する）に、上記１−１の経口アミノ酸組成物を、１ヶ月間にわたり１日３回毎食後に摂取してもらった（経口摂取）。この患者は、経口摂取前から月に１回の血液透析を行う前およびその終了後に採血を行って血清アルブミン濃度をモニタリングしており、経口摂取開始後も同様にモニタリングを続けた。
【００４２】
血清アルブミン濃度は、透析前に採血した血液で測定した。結果を図１に示す。
【００４３】
図１は、患者１における経口アミノ酸組成物の経口摂取開始前および開始後の血清アルブミン濃度の推移を示すグラフである。縦軸は血清アルブミン濃度（ｇ／ｄＬ）を示し、横軸は測定時期を示す。患者１において、血清アルブミン濃度は、経口アミノ酸組成物の経口摂取前では透析により徐々に低下し、経口摂取開始直前の２０１０年１１月には３．０ｇ／ｄＬを下回るまで低下していた。その後、経口摂取を開始してからは、血清アルブミン濃度の上昇が見られ、３．５ｇ／ｄＬ付近まで回復している。
【００４４】
このように、透析を受けている慢性腎不全患者が本実施例の経口アミノ酸組成物を摂取することで、低下していた血清アルブミン濃度を上昇することがわかった。また、本実施例の経口アミノ酸組成物を摂取することで、栄養状態の向上も見られた。
【００４５】
（比較例１）
週に３回の血液透析を受けている透析歴２年４ヶ月の慢性腎炎（合併症：肺気腫・軽〜中等度の僧帽弁閉鎖不全症）を罹患している８７歳の男性患者（以下、「患者２」と称する）に、推奨される指示どおりにネオアミュー（登録商標）輸液（非特許文献１）を点滴投与し、これを１ヶ月実施した。点滴投与を開始する前に採血し、血清アルブミン濃度を測定しておいた。１ヵ月後にまた採血し、血清アルブミン濃度を測定した。
【００４６】
その結果、点滴投与開始前の患者２の血清アルブミン濃度は３．２ｇ／ｄＬであるのに対し、点滴投与を１ヵ月行った後の血清アルブミン濃度は２．９ｇ／ｄＬであった。ネオアミュー（登録商標）輸液の点滴投与では、慢性腎不全患者の血清アルブミン濃度を上昇させることはできなかった。
【００４７】
ネオアミュー（登録商標）輸液のフィッシャー比を求めたところ、約４．５であった（バリン（Ｖａｌ）１．５ｇ；ロイシン（Ｌｅｕ）２．０ｇ；イソロイシン（Ｉｌｅ）１．５ｇ；フェニルアラニン（Ｐｈｅ）１．０ｇ；チロシン（Ｔｙｒ）０．１ｇ）。血清アルブミン濃度の上昇には、フィッシャー比により表されるようなＢＣＡＡとＡＡＡとのバランスが影響していると思われる。
【００４８】
（実施例２：透析患者への経口アミノ酸組成物の経口摂取後の血清アルブミン濃度）
透析歴９年のＩｇＡ腎症を罹患している５９歳の男性患者（以下、「患者３」と称する）に、上記１−１の経口アミノ酸組成物を、１ヶ月間にわたり１日３回毎食後に摂取してもらった（経口摂取）。この患者は、経口摂取前から月に１回の血液透析を行う前およびその終了後に採血を行って血清アルブミン濃度をモニタリングしており、経口摂取開始後も同様にモニタリングを続けた。
【００４９】
血清アルブミン濃度は、透析前に採血した血液で測定した。結果を図２に示す。
【００５０】
図２は、患者３における経口アミノ酸組成物の経口摂取開始前および開始後の血清アルブミン濃度の推移を示すグラフである。縦軸は血清アルブミン濃度（ｇ／ｄＬ）を示し、横軸は測定時期を示す。患者３においては、血清アルブミン濃度は、経口アミノ酸組成物の経口摂取前では透析により徐々に低下し、経口摂取開始直前の２０１１年２月には３．０ｇ／ｄＬを大きく下回るまで低下していた。その後、経口摂取を開始してからは、血清アルブミン濃度の上昇が見られ、３．５ｇ／ｄＬを超えるまで回復している。
【００５１】
（実施例３：透析患者への経口アミノ酸組成物の経口摂取後の血清アルブミン濃度）
上記実施例１および２と同様に、透析歴１〜２２年の１０人の腎症患者（男性および女性）に、上記１−１の経口アミノ酸組成物を、１ヶ月間にわたり１日３回毎食後に摂取してもらった（経口摂取）。各患者は、経口摂取前から月に１回の血液透析を行う前およびその終了後に採血を行って血清アルブミン濃度をモニタリングしており、経口摂取開始後も同様にモニタリングを続けた。これらの患者に対する経口アミノ酸組成物の経口摂取およびその採血した血液のモニタリングは、2011年4月から開始し、半年間行った。血清アルブミン濃度は、透析前に採血した血液で測定し、これらの患者における血清アルブミン濃度平均値を算定した。結果を図３に示す。
【００５２】
図３は、透析患者における経口アミノ酸組成物の経口摂取開始後の血清アルブミン濃度の推移を示すグラフである。縦軸は血清アルブミン濃度（ｇ／ｄＬ）を示し、横軸は測定時期を示す。血清アルブミン濃度のデータは、１０人の患者の平均値を示す。血清アルブミン濃度は、経口アミノ酸組成物の経口摂取開始前には３．４７ｇ／ｄＬまで低下しているが、経口摂取６ヶ月後には、３．７ｇ／ｄＬを超えるまで上昇している。この上昇は有意差ありと判定できた。なお、開始３ヵ月後から開始４ヵ月後は７〜８月に該当し、夏場の食欲減退のために血清アルブミン濃度の低下が見られたと考えられた。患者毎に血清アルブミン濃度の値に多少の変動はあるが、どの患者においてもほぼ同様の傾向が見られた。
【００５３】
上記実施例１〜３に示されるように、上記１−１の経口アミノ酸組成物の摂取により、透析患者の死亡のリスクを低下させたと判断できる。
【００５４】
（実施例４：透析患者への経口アミノ酸組成物の経口摂取後の％クレアチニン産生速度）
上記実施例３と同じ患者について、経口摂取前から月に１回の血液透析を行う前およびその終了後に採血を行って血清クレアチニン濃度をモニタリングしており、経口摂取開始後も同様にモニタリングを続けた。透析前後の血清クレアチニン濃度から患者のクレアチニン産生速度を算定した。算定は、Shinzato Tら, Artif Organs, 21: 864-872, 1997に記載の手順に従って行った。さらに、算定したクレアチニン産生速度を、その評価すべき患者と同性、同年齢の健常人のクレアチニン産生速度の平均値に対する割合（％）として、％クレアチニン産生速度（％Ｃｇｒ）を求めた。これらの患者における％クレアチニン産生速度平均値を算定した。結果を図４に示す。
【００５５】
図４は、透析患者における経口アミノ酸組成物の経口摂取開始後の％クレアチニン産生速度の推移を示すグラフである。縦軸は％クレアチニン産生速度（％Ｃｇｒ）を示し、横軸は測定時期を示す。％クレアチニン産生速度のデータは、１０人の患者の平均値を示す。％クレアチニン産生速度は、経口アミノ酸組成物の経口摂取６ヶ月後には、経口アミノ酸組成物の経口摂取開始前と比較して上昇が見られ、この上昇は有意差ありと判定できた。患者毎に％クレアチニン産生速度の値に多少の変動はあるが、どの患者においてもほぼ同様の傾向が見られた。
【００５６】
％クレアチニン産生速度は、筋肉量を示す指標として用いられ、この値が大きいほど筋肉量が多いことを示す。経口アミノ酸組成物の経口摂取６ヶ月後には、経口アミノ酸組成物の経口摂取開始前と比較して筋肉量が上昇したと判断できる。
【００５７】
％クレアチニン産生速度はまた死亡のリスクに関する指標としても用いられ、この値が大きいほど死亡のリスクは低下する。したがって、本実施例４における％クレアチニン産生速度の結果からも、上記１−１の経口アミノ酸組成物の摂取により透析患者の死亡のリスクを低下させたと判断できる。
【産業上の利用可能性】
【００５８】
本発明によれば、透析患者において、生命予後と強く関係する因子である血清アルブミン濃度を上昇させることのできる経口アミノ酸組成物が提供される。本発明の経口アミノ酸組成物は、透析を受けている慢性の腎炎、腎不全などの患者の栄養状態を改善し得、死亡のリスクを低下させ得る。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経口アミノ酸組成物に関する。特に、透析患者用の経口アミノ酸組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
透析患者における栄養障害の原因として、食事摂取量の不足（食欲不振、加齢、食事指導の誤った解釈、食事制限、精神的要素、便秘など）、異化亢進状態（糖尿病、透析に関連した蛋白質およびエネルギーの不足）、合併症（二次性副甲状腺機能亢進症、代謝性アシドーシス）、慢性炎症などに加え、透析による栄養素の漏出が挙げられる。
【０００３】
例えば、透析患者の栄養状態を改善するために、アミノ酸注射液ネオアミュー（登録商標）輸液が知られている（非特許文献１）。
【０００４】
また、透析患者において、血清アルブミン濃度は、生命予後と強く関係する因子である。アルブミンもまた、１回の透析につき、透析器の中空糸膜から数百ｍｇ〜数百ｇが漏出することが分かっている。日本透析医学会の調査により、透析前血清アルブミン濃度が３．５ｇ／ｄＬ以下になると死亡のリスクが高まり、血清アルブミン濃度が低いほど死亡のリスクが高いとの報告がある。また、透析患者の血清アルブミン濃度は、６２％の患者が３．５ｇ／ｄＬ以下であることが報告されている。透析患者の死亡のリスクを減らすために、血清（血中）アルブミン濃度を上げることが課題となっている。
【０００５】
アルブミンは肝臓で生合成される。肝硬変患者では、肝機能の低下により、アルブミンの合成が低下し、分岐鎖アミノ酸（ＢＣＡＡ；ロイシン、イソロイシン、およびバリンが含まれる）が減少することが知られている。肝硬変患者では、血清アルブミン濃度を上昇させるために、特にＢＣＡＡの補給がなされてきた。
【０００６】
肝機能の状態は、ＢＴＲおよびフィッシャー比を指標として知ることができる。ＢＴＲとは、チロシンに対する総ＢＣＡＡのモル比をいい、フィッシャー比とは、芳香族アミノ酸のチロシンおよびフェニルアラニンの合計に対する総ＢＣＡＡのモル比をいう。血液中のＢＣＡＡおよびチロシンは酵素法にて簡便に測定可能であるため、臨床上はＢＴＲがよく用いられる。例えば、ＢＴＲ値が小さいと、ＢＣＡＡが少なく、肝機能が低下していることが分かり、そのような患者の治療にはＢＣＡＡが補給される。
【０００７】
しかしながら、透析患者においては、ＢＣＡＡ濃度およびチロシン濃度が共に低く、ＢＴＲは、健常者と同様の値となってしまう。これは、フェニルアラニンは腎臓でチロシンに変換されるが、透析患者は、腎機能が低下しているためフェニルアラニンからチロシンへの変換がうまくできず、健常者と比較して、血液中のフェニルアラニン濃度が大きく、チロシン濃度は小さくなる傾向にあるからである。このため、透析患者では、ＢＣＡＡの減少を適切に判定できないという問題があった。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】ネオアミュー（登録商標）輸液のカタログ、味の素製薬株式会社、2010年４月改訂（第５版）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、かかる事情に鑑みてなされたものであり、透析患者用の経口アミノ酸組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、透析患者用の経口アミノ酸組成物を提供し、この経口アミノ酸組成物は、分岐鎖アミノ酸および分岐鎖アミノ酸を含むペプチドを含有し、フィッシャー比が６〜９５であり、単体としてフェニルアラニンおよびチロシンを含有しない。
【００１１】
１つの実施態様では、上記経口アミノ酸組成物は、脂溶性ビタミン（ビタミンＥを除く）を含有しない。
【００１２】
別の実施態様では、上記経口アミノ酸組成物は、コエンザイムＱ１０をさらに含有する。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、透析患者用の経口アミノ酸組成物、特に、血清アルブミン濃度の低下した透析患者用の経口アミノ酸組成物が提供される。本発明の経口アミノ酸組成物は、透析患者に対してＢＣＡＡを適切に投与することができ、血清アルブミン濃度を上昇させることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】患者１における経口アミノ酸組成物の経口摂取開始前および開始後の血清アルブミン濃度の推移を示すグラフである。
【図２】患者３における経口アミノ酸組成物の経口摂取開始前および開始後の血清アルブミン濃度の推移を示すグラフである。
【図３】透析患者における経口アミノ酸組成物の経口摂取開始後の血清アルブミン濃度の推移を示すグラフである。
【図４】透析患者における経口アミノ酸組成物の経口摂取開始後の％クレアチニン産生速度の推移を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明において、アミノ酸とは、蛋白質の構成ユニットとなるα−アミノ酸をいう。すなわち、２０種のＬ−アミノ酸をいう。アミノ酸の形態としては、遊離アミノ酸に限定されず、医薬品または飲食品で許容される塩または誘導体の形態であってもよく、例えば無機酸塩、有機酸塩、生体内で加水分解可能なエステル体、Ｎ−アシル誘導体などの形態であってもよい。アミノ酸の由来としては、特に限定されないが、例えば、食用蛋白質を酸または酵素により加水分解して取得するアミノ酸混合物であってもよいし、アミノ酸発酵法により生産されたものであってもよい。
【００１６】
本発明において、ペプチドとは、２つ以上の同種あるいは異種のアミノ酸（「構成アミノ酸」ともいう）がペプチド結合により結合した化合物をいう。構成アミノ酸数は、好ましくは２〜９９であり、より好ましくは２〜６０である。
【００１７】
本発明において、分岐鎖アミノ酸（ＢＣＡＡ）とは、ロイシン、イソロイシン、バリンの３種類のアミノ酸をいう。本発明の経口アミノ酸組成物は、ＢＣＡＡを、単体のアミノ酸の形態およびペプチドの形態の両方の形態で含有する。
【００１８】
本発明において、ＢＣＡＡを含むペプチドとは、ＢＣＡＡのロイシン、イソロイシンおよびバリンの少なくとも１種、好ましくは２種、より好ましくは３種を含むペプチドをいう。ＢＣＡＡを含むペプチドは、構成アミノ酸として、ＢＣＡＡ以外のアミノ酸を含んでいてもよいが、ＢＣＡＡを、好ましくは５０質量％以上、より好ましくは６０質量％以上含む。
【００１９】
本発明において、ＢＣＡＡを含むペプチドとしては、ホエイ蛋白質（乳清蛋白質）を分解して得られるホエイペプチド、大豆ペプチド、グルタミンペプチドなどが挙げられる。本発明におけるペプチドは、通常２〜９９個のアミノ酸、好ましくは２〜６０個のアミノ酸が結合したペプチドであり、ＢＣＡＡを主要成分として含む。本発明におけるペプチドは、ＢＣＡＡを、好ましくは３０質量％以上、より好ましくは６０質量％以上含む。
【００２０】
本発明の経口アミノ酸組成物は、単体のＢＣＡＡおよびＢＣＡＡを含むペプチドを含有するので、ＢＣＡＡの腸管からの分解・吸収効率が高い。単体のＢＣＡＡとＢＣＡＡを含むペプチドとの含有比は、ＢＣＡＡを含むペプチドの構成アミノ酸の種類または数に依存するが、好ましくは、単体のＢＣＡＡ：ＢＣＡＡを含むペプチド＝１：５〜１０である。
【００２１】
ＢＣＡＡのロイシン、イソロイシンおよびバリンの構成比は、バリン：イソロイシン：ロイシンが、好ましくは１：０．５〜２：１〜４、より好ましくは１：１〜１．５：１．２〜２．０である。
【００２２】
本発明の経口アミノ酸組成物は、単体のフェニルアラニンおよびチロシン（これらをまとめて、芳香族アミノ酸（ＡＡＡ）ともいう）を含まない。すなわち、本発明の経口アミノ酸組成物は、ＢＣＡＡを含むペプチドがＡＡＡを含む場合を除いて、ＡＡＡ（すなわち、フェニルアラニンおよびチロシン）を含まない。
【００２３】
本発明の経口アミノ酸組成物は、フィッシャー比が６〜９５、好ましくは３０〜９５、より好ましくは５０〜９５である。ここで、「フィッシャー比」とは、ＢＣＡＡとＡＡＡ（フェニルアラニンおよびチロシン）とのモル比をいう（ＢＣＡＡ／ＡＡＡ）。フィッシャー比は、単体のアミノ酸およびペプチドに含まれるアミノ酸の合計に基づいて算出される。本発明の経口アミノ酸組成物は、フィッシャー比に着目することで、ＢＣＡＡ濃度を増加させることにより、フェニルアラニンおよびチロシンの濃度を相対的に低下させる。
【００２４】
本発明の経口アミノ酸組成物は、透析患者（特に、血清アルブミン濃度の低下した透析患者）に対して、ＢＣＡＡを適切に投与することができ、血清アルブミン濃度を上昇させることができる。また、経口アミノ酸組成物中のＢＣＡＡ濃度の増加は、倦怠感の解消に有効である。倦怠感は、セロトニンやドーパミンといった神経伝達物質が分泌されるため、生じるものと考えられるが、ＢＣＡＡ濃度が増加することにより、神経伝達物質の生合成前駆体のトリプトファンおよびチロシンの濃度を相対的に低下させるため、倦怠感が解消するものと考えられる。経口アミノ酸組成物中のＢＣＡＡ濃度の増加はさらに、食欲増進、筋肉細胞におけるグリコーゲン合成酵素の促進による糖代謝の増加などにも有効である。
【００２５】
本発明の経口アミノ酸組成物は、単体のＢＣＡＡおよびペプチドに含まれるＢＣＡＡの合計に基づいて、好ましくは３０〜９０質量％、より好ましくは５０〜９０質量％のＢＣＡＡを含有する。
【００２６】
本発明の経口アミノ酸組成物は、脂溶性ビタミンを含有しないことが好ましい。脂溶性ビタミンとしては、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥおよびビタミンＫが挙げられる。脂溶性ビタミン、特にビタミンＡは、組織に蓄積され、特に透析患者には好ましくない。ビタミンＤおよびＫは、薬として処方されている場合が多いため補充の必要性はない。ビタミンＥは、蓄積による害はなく、抗酸化剤として使用してもよく、１回摂取当たり、例えば０．０１〜０．１ｍｇの範囲内で含有することができる。
【００２７】
本発明の経口アミノ酸組成物は、コエンザイムＱ１０をさらに含有することが好ましい。コエンザイムＱ１０は、ユビキノンとも呼ばれ、栄養補助食品として知られている。一般的に、透析患者は基礎代謝が落ちており、コエンザイムＱ１０は、ＴＣＡ回路を活性化させることで代謝を上げる働きがあり、好ましい。コエンザイムＱ１０は、医薬品または飲食品で許容される塩の形態または誘導体の形態であってもよい。高純度のものが好ましい。本発明の経口アミノ酸組成物は、コエンザイムＱ１０を、１回摂取当たり、好ましくは５〜１００ｍｇ、より好ましくは１０〜３０ｍｇ含有するが、含有量は、患者の状態、性別、年齢、体重などに応じて適宜選定することができる。
【００２８】
本発明の経口アミノ酸組成物はさらに、ＢＣＡＡ以外のアミノ酸（但し、フェニルアラニンおよびチロシンは除く）を含有してもよい。ＢＣＡＡ以外のアミノ酸としては、好ましくは、グルタミン、アルギニン、プロリン、リジン、トレオニン、メチオニン、ヒスチジン、トリプトファンなどが挙げられ、より好ましくはグルタミンおよびアルギニンが挙げられる。一般的に、透析患者は血中アンモニア濃度が高く、グルタミンおよびアルギニンは、アンモニアを分解する働きがあり、好ましい。また、透析患者は皮膚が乾燥していることが多く、アルギニンは、真皮のコラーゲンを増加する働きがあり、特にコラーゲンの成分であるプロリンと共に、肌を保湿する効果があり、好ましい。これらのアミノ酸の種類および含有量は、単体のＢＣＡＡの種類および量ならびにＢＣＡＡを含むペプチドに含まれるアミノ酸の種類および量を考慮して、適宜決定される。
【００２９】
本発明の経口アミノ酸組成物はさらに、水溶性ビタミン類を含有してもよい。水溶性ビタミン類としては、好ましくは、ビタミンＢ１（チアミン）、ビタミンＢ２（リボフラビン）、ビタミンＢ３（ナイアシン）、ビタミンＢ５（パントテン酸、パントテン酸カルシウム（Ｃａ））、ビタミンＢ６（ピリドキシン）、ビタミンＢ９（葉酸）、ビタミンＢ１２（シアノコバラミン）、およびビタミンＣ（アスコルビン酸）が挙げられる。透析患者は動脈硬化などを合併症として患っていることが多く、これらの水溶性ビタミンは、動脈硬化性疾患や虚血性心疾患の因子であるホモシステインを、必須アミノ酸であるメチオニンに変換する過程で有用であり、好ましい。水溶性ビタミンの種類および含有量は、適宜決定される。水溶性ビタミンの種類および含有量は、好ましくは、１回摂取当たり、ビタミンＢ１ ０．５〜１．０ｍｇ；ビタミンＢ２ ０．５〜１．２ｍｇ；ビタミンＢ６ ２．０〜６．０ｍｇ；ビタミンＢ１２ ０．００１〜０．１０ｍｇ；ビタミンＢ３（ナイアシン） ３〜１５ｍｇ；ビタミンＢ５（パントテン酸またはパントテン酸Ｃａ） １．５〜４ｍｇ；ビタミンＢ９（葉酸） ０．１〜０．５ｍｇ；およびビタミンＣ １０〜５０ｍｇであるが、含有量は、患者の状態、性別、年齢、体重などに応じて適宜選定することができる。
【００３０】
本発明の経口アミノ酸組成物は、本発明の効果を損なわない範囲で、食品、医薬品に通常用いられる素材、添加剤などを含有してもよい。これらの素材、添加剤としては、例えば、糖類および甘味料（例えば、ブドウ糖、果糖、ショ糖、蜂蜜、還元麦芽糖、還元乳糖、トレハロース、オリゴ糖類、ステビア、スクラロースなど；低熱量性の糖類（還元麦芽糖、還元乳糖、トレハロース、オリゴ糖類など）および甘味料（ステビア、スクラロースなど）が好ましい）、酸味料（クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸など）、賦形剤（デキストリン、澱粉など）、保存剤（安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸など）、ｐＨ調整剤（フィチン酸など）、香料、果汁、着色料、増粘多糖類などが挙げられる。
【００３１】
また、本発明の経口アミノ酸組成物は、上記成分の他、卵殻カルシウム、パテント酸カルシウム、その他のミネラル類、アスタキサンチン、L−カルニチン、ローヤルゼリー、プロポリス、食物繊維、アガリクス、キチン、キトサン、漢方生薬、コンドロイチン、カプサイシン、食用色素、長鎖脂肪酸エステルなどの通常健康食品の成分として使用されている成分を含有してもよい。
【００３２】
本発明の経口アミノ酸組成物の形態は特に限定されず、経口摂取（摂食）できる形態であればいずれの形態でもよい。このような形態としては、適当な賦形剤を使用した散剤、顆粒剤、錠剤、液剤（飲料、ゼリー飲料など）、あるいは医薬品または飲食品で許容される担体、賦形剤、希釈剤などとともに混合して形成した散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、シロップ剤などが挙げられる。
【００３３】
本発明の経口アミノ酸組成物は、上述の構成を有する限り、形態に応じて当業者が通常用いる製造方法に従って製造される。
【００３４】
本発明の経口アミノ酸組成物は、固形剤（散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、トローチ剤）の場合そのまま単独または水とともに経口摂取できる。散剤または顆粒剤の場合はオブラートに包んで経口摂取してもよく、あるいは水、牛乳、ジュースなどに溶解または懸濁して経口摂取してもよい。液剤、シロップ剤の場合はそのまま経口摂取してもよく、または水、牛乳、ジュースなどで希釈して経口摂取してもよい。
【００３５】
本発明の経口アミノ酸組成物の摂取方法は、特に限定されないが、毎食後が好ましい。本発明の経口アミノ酸組成物の摂取量は、１日１〜４回、ＢＣＡＡ換算で１回摂取当たり好ましくは１０００〜２０００ｍｇ、より好ましくは１２００〜２０００ｍｇであるが、摂取量は、患者の状態、性別、年齢、体重などに応じて適宜選定することができる。
【００３６】
本発明の経口アミノ酸組成物は、主として透析患者用である。特に、透析を受けている慢性の腎炎、腎不全などの患者用である。このような患者としては、例えば、糖尿病性腎症、慢性腎炎（慢性糸球体腎炎）、腎硬化症、ネフローゼ症候群などの罹患患者が挙げられる。合併症（動脈硬化、肝炎など）を併発している透析患者にも用いられる。透析療法には、血液透析および腹膜透析（例えば、持続携帯式腹膜透析（ＣＡＰＤ））の２種があるが、本発明の経口アミノ酸組成物は、血液透析を受けている患者にとって特に好ましいが、腹膜透析を受けている患者にとっても好ましい。週に３回の透析を要するような維持透析患者にとっても好ましい。血清アルブミン濃度が３．５ｇ／ｄＬ以下に低下した透析患者に特に好ましい。
【００３７】
以下に本発明を実施例により説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【００３８】
（実施例１：経口アミノ酸組成物）
（１−１：経口アミノ酸組成物の調製）
以下の表１に示す配合で、顆粒剤（全質量３８２６ｍｇ）を常法に従って調製した。
【００３９】
【表１】
【００４０】
ホエイペプチドは、日本新薬株式会社から入手したものであり、組成としてロイシン、バリン、イソロイシン、グルタミン、アルギニン、プロリン、リジン、トレオニン、メチオニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、およびトリプトファンを含む。表１中の処方は、以下のアミノ酸質量（ｍｇ）に相当する：グルタミン（Ｇｌｎ）５００；アルギニン（Ａｒｇ）４３０；ロイシン（Ｌｅｕ）８２０；イソロイシン（Ｉｌｅ）４３０；バリン（Ｖａｌ）５４０；プロリン（Ｐｒｏ）３２；リジン（Ｌｙｓ）６５；トレオニン（Ｔｈｒ）４８；メチオニン（Ｍｅｔ）１５；ヒスチジン（Ｈｉｓ）１３；フェニルアラニン（Ｐｈｅ）２０；トリプトファン（Ｔｒｐ）１３。フィッシャー比は８９．５である。
【００４１】
（１−２：透析患者への経口アミノ酸組成物の経口摂取後の血清アルブミン濃度）
透析歴７年５ヶ月の糖尿病性腎症を罹患している９３歳の男性患者（以下、「患者１」と称する）に、上記１−１の経口アミノ酸組成物を、１ヶ月間にわたり１日３回毎食後に摂取してもらった（経口摂取）。この患者は、経口摂取前から月に１回の血液透析を行う前およびその終了後に採血を行って血清アルブミン濃度をモニタリングしており、経口摂取開始後も同様にモニタリングを続けた。
【００４２】
血清アルブミン濃度は、透析前に採血した血液で測定した。結果を図１に示す。
【００４３】
図１は、患者１における経口アミノ酸組成物の経口摂取開始前および開始後の血清アルブミン濃度の推移を示すグラフである。縦軸は血清アルブミン濃度（ｇ／ｄＬ）を示し、横軸は測定時期を示す。患者１において、血清アルブミン濃度は、経口アミノ酸組成物の経口摂取前では透析により徐々に低下し、経口摂取開始直前の２０１０年１１月には３．０ｇ／ｄＬを下回るまで低下していた。その後、経口摂取を開始してからは、血清アルブミン濃度の上昇が見られ、３．５ｇ／ｄＬ付近まで回復している。
【００４４】
このように、透析を受けている慢性腎不全患者が本実施例の経口アミノ酸組成物を摂取することで、低下していた血清アルブミン濃度を上昇することがわかった。また、本実施例の経口アミノ酸組成物を摂取することで、栄養状態の向上も見られた。
【００４５】
（比較例１）
週に３回の血液透析を受けている透析歴２年４ヶ月の慢性腎炎（合併症：肺気腫・軽〜中等度の僧帽弁閉鎖不全症）を罹患している８７歳の男性患者（以下、「患者２」と称する）に、推奨される指示どおりにネオアミュー（登録商標）輸液（非特許文献１）を点滴投与し、これを１ヶ月実施した。点滴投与を開始する前に採血し、血清アルブミン濃度を測定しておいた。１ヵ月後にまた採血し、血清アルブミン濃度を測定した。
【００４６】
その結果、点滴投与開始前の患者２の血清アルブミン濃度は３．２ｇ／ｄＬであるのに対し、点滴投与を１ヵ月行った後の血清アルブミン濃度は２．９ｇ／ｄＬであった。ネオアミュー（登録商標）輸液の点滴投与では、慢性腎不全患者の血清アルブミン濃度を上昇させることはできなかった。
【００４７】
ネオアミュー（登録商標）輸液のフィッシャー比を求めたところ、約４．５であった（バリン（Ｖａｌ）１．５ｇ；ロイシン（Ｌｅｕ）２．０ｇ；イソロイシン（Ｉｌｅ）１．５ｇ；フェニルアラニン（Ｐｈｅ）１．０ｇ；チロシン（Ｔｙｒ）０．１ｇ）。血清アルブミン濃度の上昇には、フィッシャー比により表されるようなＢＣＡＡとＡＡＡとのバランスが影響していると思われる。
【００４８】
（実施例２：透析患者への経口アミノ酸組成物の経口摂取後の血清アルブミン濃度）
透析歴９年のＩｇＡ腎症を罹患している５９歳の男性患者（以下、「患者３」と称する）に、上記１−１の経口アミノ酸組成物を、１ヶ月間にわたり１日３回毎食後に摂取してもらった（経口摂取）。この患者は、経口摂取前から月に１回の血液透析を行う前およびその終了後に採血を行って血清アルブミン濃度をモニタリングしており、経口摂取開始後も同様にモニタリングを続けた。
【００４９】
血清アルブミン濃度は、透析前に採血した血液で測定した。結果を図２に示す。
【００５０】
図２は、患者３における経口アミノ酸組成物の経口摂取開始前および開始後の血清アルブミン濃度の推移を示すグラフである。縦軸は血清アルブミン濃度（ｇ／ｄＬ）を示し、横軸は測定時期を示す。患者３においては、血清アルブミン濃度は、経口アミノ酸組成物の経口摂取前では透析により徐々に低下し、経口摂取開始直前の２０１１年２月には３．０ｇ／ｄＬを大きく下回るまで低下していた。その後、経口摂取を開始してからは、血清アルブミン濃度の上昇が見られ、３．５ｇ／ｄＬを超えるまで回復している。
【００５１】
（実施例３：透析患者への経口アミノ酸組成物の経口摂取後の血清アルブミン濃度）
上記実施例１および２と同様に、透析歴１〜２２年の１０人の腎症患者（男性および女性）に、上記１−１の経口アミノ酸組成物を、１ヶ月間にわたり１日３回毎食後に摂取してもらった（経口摂取）。各患者は、経口摂取前から月に１回の血液透析を行う前およびその終了後に採血を行って血清アルブミン濃度をモニタリングしており、経口摂取開始後も同様にモニタリングを続けた。これらの患者に対する経口アミノ酸組成物の経口摂取およびその採血した血液のモニタリングは、2011年4月から開始し、半年間行った。血清アルブミン濃度は、透析前に採血した血液で測定し、これらの患者における血清アルブミン濃度平均値を算定した。結果を図３に示す。
【００５２】
図３は、透析患者における経口アミノ酸組成物の経口摂取開始後の血清アルブミン濃度の推移を示すグラフである。縦軸は血清アルブミン濃度（ｇ／ｄＬ）を示し、横軸は測定時期を示す。血清アルブミン濃度のデータは、１０人の患者の平均値を示す。血清アルブミン濃度は、経口アミノ酸組成物の経口摂取開始前には３．４７ｇ／ｄＬまで低下しているが、経口摂取６ヶ月後には、３．７ｇ／ｄＬを超えるまで上昇している。この上昇は有意差ありと判定できた。なお、開始３ヵ月後から開始４ヵ月後は７〜８月に該当し、夏場の食欲減退のために血清アルブミン濃度の低下が見られたと考えられた。患者毎に血清アルブミン濃度の値に多少の変動はあるが、どの患者においてもほぼ同様の傾向が見られた。
【００５３】
上記実施例１〜３に示されるように、上記１−１の経口アミノ酸組成物の摂取により、透析患者の死亡のリスクを低下させたと判断できる。
【００５４】
（実施例４：透析患者への経口アミノ酸組成物の経口摂取後の％クレアチニン産生速度）
上記実施例３と同じ患者について、経口摂取前から月に１回の血液透析を行う前およびその終了後に採血を行って血清クレアチニン濃度をモニタリングしており、経口摂取開始後も同様にモニタリングを続けた。透析前後の血清クレアチニン濃度から患者のクレアチニン産生速度を算定した。算定は、Shinzato Tら, Artif Organs, 21: 864-872, 1997に記載の手順に従って行った。さらに、算定したクレアチニン産生速度を、その評価すべき患者と同性、同年齢の健常人のクレアチニン産生速度の平均値に対する割合（％）として、％クレアチニン産生速度（％Ｃｇｒ）を求めた。これらの患者における％クレアチニン産生速度平均値を算定した。結果を図４に示す。
【００５５】
図４は、透析患者における経口アミノ酸組成物の経口摂取開始後の％クレアチニン産生速度の推移を示すグラフである。縦軸は％クレアチニン産生速度（％Ｃｇｒ）を示し、横軸は測定時期を示す。％クレアチニン産生速度のデータは、１０人の患者の平均値を示す。％クレアチニン産生速度は、経口アミノ酸組成物の経口摂取６ヶ月後には、経口アミノ酸組成物の経口摂取開始前と比較して上昇が見られ、この上昇は有意差ありと判定できた。患者毎に％クレアチニン産生速度の値に多少の変動はあるが、どの患者においてもほぼ同様の傾向が見られた。
【００５６】
％クレアチニン産生速度は、筋肉量を示す指標として用いられ、この値が大きいほど筋肉量が多いことを示す。経口アミノ酸組成物の経口摂取６ヶ月後には、経口アミノ酸組成物の経口摂取開始前と比較して筋肉量が上昇したと判断できる。
【００５７】
％クレアチニン産生速度はまた死亡のリスクに関する指標としても用いられ、この値が大きいほど死亡のリスクは低下する。したがって、本実施例４における％クレアチニン産生速度の結果からも、上記１−１の経口アミノ酸組成物の摂取により透析患者の死亡のリスクを低下させたと判断できる。
【産業上の利用可能性】
【００５８】
本発明によれば、透析患者において、生命予後と強く関係する因子である血清アルブミン濃度を上昇させることのできる経口アミノ酸組成物が提供される。本発明の経口アミノ酸組成物は、透析を受けている慢性の腎炎、腎不全などの患者の栄養状態を改善し得、死亡のリスクを低下させ得る。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
透析患者用経口アミノ酸組成物であって、分岐鎖アミノ酸および分岐鎖アミノ酸を含むペプチドを含有し、フィッシャー比が６〜９５であり、単体としてフェニルアラニンおよびチロシンを含有しない、経口アミノ酸組成物。
【請求項２】
脂溶性ビタミン（ビタミンＥを除く）を含有しない、請求項１に記載の経口アミノ酸組成物。
【請求項３】
コエンザイムＱ１０をさらに含有する、請求項１または２に記載の経口アミノ酸組成物。
【請求項１】
透析患者用経口アミノ酸組成物であって、分岐鎖アミノ酸および分岐鎖アミノ酸を含むペプチドを含有し、フィッシャー比が６〜９５であり、単体としてフェニルアラニンおよびチロシンを含有しない、経口アミノ酸組成物。
【請求項２】
脂溶性ビタミン（ビタミンＥを除く）を含有しない、請求項１に記載の経口アミノ酸組成物。
【請求項３】
コエンザイムＱ１０をさらに含有する、請求項１または２に記載の経口アミノ酸組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公開番号】特開２０１２−２１４４３５（Ｐ２０１２−２１４４３５Ａ）
【公開日】平成２４年１１月８日（２０１２．１１．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−７６６９（Ｐ２０１２−７６６９）
【出願日】平成２４年１月１８日（２０１２．１．１８）
【出願人】（０００１３５０３６）ニプロ株式会社 (583)
【出願人】（５１１０８０３１７）
【出願人】（５０７３４９１０１）テクノサイエンス株式会社 (2)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年１１月８日（２０１２．１１．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２４年１月１８日（２０１２．１．１８）
【出願人】（０００１３５０３６）ニプロ株式会社 (583)
【出願人】（５１１０８０３１７）
【出願人】（５０７３４９１０１）テクノサイエンス株式会社 (2)
【Ｆターム（参考）】
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