経口用組成物
【課題】難水溶性薬剤のバイオアベイラビリティーが改善された経口用組成物と、当該経口用組成物を外的ストレスや加熱を必要とせずに製造する製造方法を提供する。
【解決手段】難水溶性薬剤を含有し、油相として水相中に分散する薬剤含有分散粒子と、ステロール骨格を有する界面活性剤と、を含み、且つ、前記薬剤含有分散粒子の水相分散時の粒子径が１３０ｎｍ以下である経口用組成物と、難水溶性薬剤、ステロール骨格を有する界面活性剤及び水混和性溶剤を含む溶剤混合溶液と、水と、を混合すること、及び、前記混合後に得られた溶剤含有混合溶液から、前記水混和性溶剤を実質的に除去することを含む経口用組成物の製造方法。
【解決手段】難水溶性薬剤を含有し、油相として水相中に分散する薬剤含有分散粒子と、ステロール骨格を有する界面活性剤と、を含み、且つ、前記薬剤含有分散粒子の水相分散時の粒子径が１３０ｎｍ以下である経口用組成物と、難水溶性薬剤、ステロール骨格を有する界面活性剤及び水混和性溶剤を含む溶剤混合溶液と、水と、を混合すること、及び、前記混合後に得られた溶剤含有混合溶液から、前記水混和性溶剤を実質的に除去することを含む経口用組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経口用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、創薬現場で合成される多くの候補化合物が難水溶性である。一方で難水溶性薬物は血中や腸管内での溶解性の低さから、腸管吸収効率やバイオアベイラビリティーの低さが課題となる。特に、抗腫瘍薬、免疫抑制剤、抗真菌薬、抗高脂血症薬などの新薬候補は難水溶性のものが多く、十分な生理活性を有するものの、上記課題を解決できないために開発の遅延や中止を招く大きな原因となっている。
【０００３】
上記課題の改善を実現する手法の一つが薬物のナノ粒子化である。腸管吸収においては、薬物のナノ粒子化に伴う比表面積の増加により、薬物の溶解度・溶解速度の改善が期待できるほか、上皮細胞表面の刷子縁内に５０ｎｍ以下のナノ粒子が入り込み、吸収改善に寄与することが示唆されている。
薬物のナノ粒子化を達成する手段としては、粉砕機による原薬の微細化や乳化法が広く検討されている。
【０００４】
しかしながら、破砕機を用いた原薬の微細化は、粉砕時の強力な外的ストレスやそれにより発生する熱により原薬の活性が低下してしまう可能性がある。また一度ナノサイズまで微細化しても、界面の安定化が十分でないために直ちに粒子が凝集してしまう場合も多く、安定性・品証性に課題がある。
【０００５】
一方、乳化法は粒子径を小さくするために高圧乳化機を使用する場合が多く、薬物によっては高圧乳化時の外的ストレスや熱で活性が低下する恐れがある。また乳化法では難油溶性の薬物を製剤化することができないため、適用可能な薬物の範囲は限定される。他にも乳化物は粉末化工程にて多量の賦形剤を必要とするため、粉末化、錠剤化した場合に服用量が多くなるというコンプライアンス面での問題がある。
【０００６】
さらに乳化法で薬物をナノ粒子化した場合、腸管での吸収挙動は脂質分解が支配的となる。油中に含有される薬物が腸管に放出されるには、まず脂質が胆汁酸塩に乳化され、膵リパーゼにより加水分解を受けることが必要である。これら胆汁酸塩の分泌や膵リパーゼの産生は食事の影響や各種疾患の影響を強く受けるため、患者の健康状態によっては投与が限定されうる。
【０００７】
このような観点から、種々の技術が開発されている。
例えば、特許文献１では、オレイン酸とトリグリセリド、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、多価アルコール、酸性リン脂質からなる可溶化物に薬物を溶解し、水を添加することで自ら乳化する自己乳化製剤を調製している。具体例として、オレイン酸エチル、ポリソルベート８０、プロピレングリコール、グリセリン、ジミリストイルフォスファチジルコリンを用いてプロブコールを溶解し、水を添加することで粒子径２６．１ｎｍのナノ粒子を調製している。
【０００８】
特許文献２ではメロキシカムまたはそれらの塩粒子と、少なくとも一つの界面活性剤を含む粒子径２０００ｎｍ以下のナノ粒子を調製しており、この界面活性剤にはステロール骨格を有するポリエチレングリコール−コレステロールなどが含まれる。具体的として、メロキシカムとポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコールのブロックポリマーを水中に添加し、媒体攪拌ミルにて１６０分間破砕することで粒子径１１１ｎｍの粒子を調製している。
【０００９】
特許文献３では難水溶性薬物とＨＬＢ＞１０の界面活性剤、ＨＬＢ＜１０の界面活性剤混合物中に加熱・攪拌して溶解し、水を加えることで薬物を可溶化・分散しており、この界面活性剤にはステロール骨格を有するポリエチレングリコール−植物ステロールなどが含まれる。
【００１０】
一方、ステロール骨格を有する界面活性剤と難溶性薬剤を用いた乳化組成物も知られている（例えば特許文献４及び５）。これらの乳化組成物はいずれも外用剤とするものであり、また、各成分の溶解を７０℃以上の温度で行っている。
【００１１】
従って、できる限り小サイズ化され、バイオアベイラビリティーが改善された経口用組成物に対する要請は依然として高い。
さらに外的ストレスや加熱を必要とせず、脂質を用いない条件下において、上記のような経口用組成物を提供することが求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】特開２００８−２４７８７５号公報
【特許文献２】特開２００７−５０５１５４号公報
【特許文献３】特表２００２−５３７３１７号公報
【特許文献４】特開２００８−１３７９６６号公報
【特許文献５】特開２００９−０５１８１０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の目的は、難水溶性薬剤のバイオアベイラビリティーが改善された経口用組成物を提供することである。
また、本発明の目的は、バイオアベイラビリティーが改善された経口用組成物を、外的ストレスや加熱を必要とせずに製造する製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は以下のとおりである。
［１］ 難水溶性薬剤を含有し、油相として水相中に分散する薬剤含有分散粒子と、ステロール骨格を有する界面活性剤と、を含み、且つ、前記薬剤含有分散粒子の水相分散時の粒子径が１３０ｎｍ以下である経口用組成物。
［２］ 前記界面活性剤のステロール骨格がフィトステロール骨格である［１］記載の経口用組成物
［３］ 前記ステロール骨格を有する界面活性剤がポリオキシアルキレンフィトステロール及びポリオキシアルキレンフィトスタノールからなる群より選択された少なくとも１つである［１］又は［２］記載の経口用組成物。
［４］ 前記ステロール骨格を有する界面活性剤の含有量が、前記難溶性薬剤の全質量の０．１〜１０倍量である［１］〜［３］のいずれかに記載の経口用組成物。
［５］ 前記難水溶性薬剤を含む分散粒子の粒径が５ｎｍ〜１００ｎｍである［１］〜［４］のいずれかに記載の経口用組成物。
［６］ 前記難水溶性薬剤及び前記界面活性剤を、水混和性溶剤と混合して溶剤含有混合溶液を得た後に水と混合し、次いで、該溶剤含有混合溶液から該水混和性溶剤を実質的に除去することにより得られる［１］〜［５］のいずれかに記載の経口用組成物。
［７］ 前記溶剤含有混合溶液を水中に添加混合することにより得られる［１］〜［６］のいずれかに記載の経口用組成物
［８］ 前記［１］〜［５］のいずれかに記載の経口用組成物の製造方法であって、難水溶性薬剤、ステロール骨格を有する界面活性剤及び水混和性溶剤を含む溶剤混合溶液と、水と、を混合すること、及び、前記混合後に得られた溶剤含有混合溶液から、前記水混和性溶剤を実質的に除去すること、を含む経口用組成物の製造方法。
［９］ 前記難水溶性薬剤と、ステロール骨格を有する界面活性剤と、水とを、１０℃〜５０℃で混合して、前記溶剤含有混合溶液を得ること更に含む［８］に記載の経口用組成物。
［１０］ 前記溶剤含有混合溶液と水との混合を１０℃〜５０℃で行う［８］又は［９］に記載の経口用組成物。
［１１］ 前記溶剤含有混合溶液を水中に添加することにより前記混合を行う［８］〜［１０］のいずれかに記載の経口用組成物。
［１２］ 前記ステロール骨格を有する界面活性剤が、前記溶剤含有混合溶液の全質量の０．０１質量％〜５質量％である［８］〜［１１］のいずれかに記載の経口用組成物の製造方法
［１３］ 溶剤含有混合溶液と混合する水の容量が、溶剤含有混合溶液の全容量の２倍〜５０倍である［８］〜［１２］のいずれかに記載の経口用組成物の製造方法
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、難水溶性薬剤のバイオアベイラビリティーが改善された経口用組成物と、このような経口組成物を、外的ストレスや加熱を必要とせずに製造する製造方法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】本発明の実施例にかかる各種分散液の血中濃度時間曲線を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明の経口用組成物は、難水溶性薬剤を含有し、油相として水相中に分散する薬剤含有分散粒子と、ステロール骨格を有する界面活性剤と、を含み、且つ、前記薬剤含有分散粒子の水相分散時の粒子径が１３０ｎｍ以下である経口用組成物である。
本発明によれば、ステロール骨格を有する界面活性剤を用いることによって、他の界面活性剤を使用した場合と比較して、難水溶性薬剤の生体吸収、特に腸管上皮細胞への吸収性を高めて、バイオアベイラビリティーを大幅に改善させることができる。
【００１８】
また本発明の経口用組成物の製造方法は、難水溶性薬剤、ステロール骨格を有する界面活性剤及び水混和性溶剤を含む溶剤含有混合溶液と、水と、を混合すること、及び、前記混合後に得られた溶剤含有混合溶液から、前記水混和性溶剤を除去すること、を含む経口用組成物の製造方法である。
本発明によれば、ステロール骨格を有する界面活性剤、難水溶性薬剤及び水混和性溶剤から得られた溶剤含有混合溶液と、水とを混合するので、加熱処理や外的ストレスを必要とせずに、上記バイオアベイラビリティーを大幅に改善された経口用組成物を製造できる。
【００１９】
本発明において「水相」とは、溶媒の種類にかかわらず「油相」に対する語として使用する。
本明細書において「工程」との語は、独立した工程だけでなく、他の工程と明確に区別できない場合であっても本工程の所期の作用が達成されれば、本用語に含まれる。
本明細書において「〜」を用いて示された数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を示す。
本発明において、組成物中の各成分の量について言及する場合、組成物中に各成分に該当する物質が複数存在する場合には、特に断らない限り、組成物中に存在する当該複数の物質の合計量を意味する。
以下、本発明について説明する。
【００２０】
本発明において、難水溶性薬物とは、２５℃での水への溶解度が１０ｍｇ／ｍｌ以下の化合物をいう。本発明の組成物は、好ましくは２５℃での水への溶解度が１００μｇ／ｍｌ以下、さらに好ましくは１μｇ／ｍｌ以下の化合物について適応されうる。
具体的には、難水溶性薬物として、例えば、インドメタシン、アセメタシン、スリンダク、マレイン酸プログルメタシン、ピンドロール等のインドール誘導体；アスピリン、ジフルニサル等のサリチル酸誘導体；イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、プラノプロフェン等のフェニルプロピオン酸誘導体；メフェナム酸、フルフェナム酸アルミニウム等のアントラニル酸誘導体；ピロキシカム、アンピロキシカム等のベンゾチアジン誘導体；チアプロフェン酸等のチオフェン酢酸誘導体；酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸クロルマジノン、ダナゾール、フルオロメトロン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン等のステロイド誘導体；葉酸、メトトレキサート等の葉酸誘導体；パクリタキセル、ドセタキセル水和物等のタキサン誘導体；メルカプトプリン等のプリン誘導体；フルオロウラシル、テガフール等のピリミジン誘導体；シクロスポリンＡ等のペプチド系薬剤；エノキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン、トシル酸トスフロキサシン、スパルフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、フレロキサシン等のピリドンカルボン酸誘導体（ニューキノロン系抗生物質）；イトラコナゾール、フルコナゾール等のトリアゾール誘導体；クロフィブラート、クリノフィブラート、ベザフィブラート等のフィブラート系薬剤；ニフェジピン等のジヒドロピリジン誘導体；トリアゾラム、ジアゼパム、ニトラゼパム、塩酸フルラゼパム、ミダゾラム、エスタゾラム等のベンゾジアゼピン誘導体；ハロペリドール、ドロペリドール等のブチロフェノン誘導体；テオフィリン等のキサンチン誘導体；ジギトキシン、ジゴキシン等のジギタリス誘導体；フェノバルビタール等のバルビツール酸誘導体；フェニトイン等のヒダントイン誘導体；シメチジン等のイミダゾール誘導体；オメプラゾール、ランソプラゾール等のベンズイミダゾール誘導体；ファモチジン等のチアゾール誘導体；シンバスタチン等のスタチン系薬剤のほか、プロブコール、マイトマイシンＣ、クエン酸タモキシフェン、シスプラチン、タクロリムス水和物、グリセオフルビン、アシクロビル、ジピリダモール、塩酸プラゾシン、レセルピン、塩酸ベラパミル、アテノロール、スルピリド、フマル酸クレマスチン、テルフェナジン、塩酸シプロヘプタジン、オキセサゼイン、スクラルファート、ゲファルナート、レバミピド、メトクロプラミド、パルミチン酸レチノール、酪酸リボフラビン、リン酸ピリドキサール、メコバラミン、酢酸トコフェロール、フィトナジオン、メナテトレノン、フロセミド、インダパミド、スピロノラクトン、トラニラスト、塩酸ブロムヘキシン、ベンズブロマロン、アロプリノール、トルブタミド、レボドパ、等の医薬品が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２１】
本発明に適用可能な難水溶性薬剤は、医薬品に限定されず、例えばカロテノイド類などの栄養成分やサプリメントの成分も含まれる。具体的にはα−カロテン、β−カロテン、γ−カロテン、δ−カロテン、デカプレノ−β−カロテン、ドデカプレノ−β−カロテン、リコピン、ゼアキサンチン、アスタキサンチン、ビオラキサンチン、フコキサンチン、ルテイン、ビキシン、カンタキサンチン、クリプトキサンチン、アンテラキサンチンが挙げられるが、これらに限定されない。
なお、難水溶性薬剤としては、これらを単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００２２】
本発明におけるステロール骨格を有する界面活性剤（以下、「ステロール骨格含有界面活性剤」ということがある）は、本発明において、難水溶性薬剤の生体吸収性を促進し得るものであり、疎水部にステロール骨格を有することを特徴とする。ステロール骨格を有する界面活性剤としては、ポリオキシアルキレンコレステロール、ポリオキシアルキレンフィトステロール、ポリオキシアルキレンコレスタノール、ポリオキシアルキレンフィトスタノールなどが挙げられるが、これらに限定されない。これらのステロール骨格含有界面活性剤におけるアルキレンは、好ましくは炭素数１又は２、特にエチレンである。アルキレンの重合度は、５〜３０が好ましく、８〜２５がより好ましく、１０〜２０が更に好ましい。
【００２３】
このようなステロール骨格含有界面活性剤としては、特にステロール骨格がフィトステロールであることが好ましく、ポリオキシエチレンフィトステロールであることがさらに好ましい。ポリオキシエチレンの重合度は、５〜３０が好ましく、８〜２５がより好ましく、１０〜２０が更に好ましい。
これらのステロール骨格含有界面活性剤は、単独で使用してもよく、これらを２種以上組み合わせて使用してもよい。
【００２４】
ステロール骨格含有界面活性剤は、上記特性を有するものであればいずれのものを使用してもよく、市販品を利用してもよい。市販の製品としては、Nikkol BPS-5(Nikko),Nikkol BPS-10(Nikko), Nikkol BPS-20(Nikko), Nikkol BPS-30(Nikko),Nikkol BPSH-25(Nikko),Nikkol DHC-30(Nikko),Solulan C-24(Amerchol), GENEROL series(Henkel) などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
本発明の組成物における難水溶性薬物とステロール骨格含有界面活性剤との配合比は、組成物調製が可能な範囲であれば特に限定はしないが、粒子径をより小さくする観点から、ステロール骨格含有界面活性剤の含有量を、薬物の全質量の０．１〜１０倍量であることが好ましく、０．２〜７．５倍量であることがより好ましく、１〜５倍量であることがさらに好ましい。
【００２６】
本発明で得られる組成物は、難水溶性薬剤を含有する薬剤含有分散粒子が油相として水中に分散している、所謂、水中油型の分散物の形態を採るものである。ここで薬剤含有粒子の平均有効粒子径は、１３０ｎｍ以下であることが好ましく、１００ｎｍ以下であることがより好ましく、５０ｎｍ以下であることがさらに好ましく、２０ｎｍ以下であることが最も好ましい。下限値としては特に制限はなく、例えば５ｎｍ以上であればよい。なお、本発明における平均有効粒径は、ナノトラックＵＰＡ（日機装（株））にて得られたメディアン径（ｄ５０）を指す。特に経口投与製剤として調製する場合、粒子径が小さいほど薬剤の腸管吸収効率およびバイオアベイラビリティーの改善に有効である。
【００２７】
本経口用組成物は、前記難水溶性薬剤及び前記界面活性剤を、水混和性溶剤と混合して溶剤含有混合溶液を得た後に水と混合し、次いで、該溶剤含有混合溶液から該水混和性溶剤を実質的に除去することにより得られるものであることが好ましい。これにより、経口用組成物に含まれる難水溶性薬剤は、外的ストレスや加熱などを用いて調製された経口用組成物と比較して、損傷が少なく、また、微細な薬剤含有粒子を構成することができる。これにより、バイオアベイラビリティーが改善された経口用医薬組成物とすることができる。
好ましくは、より微細な粒子径の薬剤含有粒子を得る観点から、前記溶剤含有混合溶液を水中に添加混合することにより得られる経口用組成物であってもよい。
【００２８】
本発明の経口用組成物は、上記成分を含む経口用組成物を得ることができれば如何なる方法によって製造してよい。
加熱の適用を排除でき、外的ストレスを低減できる観点から好ましくは、上述したように、難水溶性薬剤、ステロール骨格を有する界面活性剤及び水混和性溶剤を含む溶剤含有混合溶液と、水と、を混合すること（以下、混合工程）、及び、前記混合後に得られた溶剤含有混合溶液から、前記水混和性溶剤を実質的に除去すること（以下、溶剤除去工程）を含む方法を適用する。
【００２９】
本発明の混合工程に用いられる水混和性溶剤は、難水溶性薬物とステロール骨格含有界面活性剤とを共に溶解し、かつ水と混和しうる溶媒であればその種類を限定しない。具体的にはメタノール、エタノール、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランなどが挙げられる。水混和性溶剤は、２種以上を混合して用いてもよい。
【００３０】
溶剤含有混合溶液における難水溶性薬剤の含有量は、溶剤含有混合溶液に含まれるステロール骨格含有界面活性剤及び難水溶性薬剤の種類によって異なるが、溶剤含有混合溶液の全質量の０．０１質量％〜５質量％であることが好ましく、０．５質量％〜１質量％であることが更に好ましい。
【００３１】
溶剤含有混合溶液は、難水溶性薬剤及びステロール骨格含有界面活性剤を含有したものとして準備してもよいが、難水溶性薬剤、ステロール骨格含有界面活性剤及び水混和性溶剤を混合して、溶剤含有混合溶液を得てもよい。この場合には、経口用組成物の製造方法は、難水溶性薬剤、ステロール骨格含有界面活性剤及び水混和性溶剤を混合して、溶剤含有混合溶液を得ることを更に含むものとしてもよい。
【００３２】
難水溶性薬剤及びステロール骨格含有界面活性剤と水混和性溶剤との混合は、薬剤に対する安定性の観点から１０℃〜５０℃の範囲で行えばよく、２０℃〜４０℃であることがより好ましく、室温（２５℃）で行ってもよい。
また、水混和性溶剤に難水溶性薬剤とステロール骨格含有界面活性剤とが含まれれば、混合の順序には特に制限はなく、水混和性溶剤に難水溶性薬剤を先に添加してもよく、ステロール骨格含有界面活性剤を先に添加してもよい。
【００３３】
溶剤含有混合溶液と水との混合は、通常の条件で行えばよい。微細な薬剤含有粒子を得る観点から、溶剤含有混合溶液と水とを一気に混合することが好ましい。これにより、より微細な薬剤含有分散粒子が析出する。
溶剤含有混合溶液と水との混合時の温度としては、難水溶性薬剤の安定性の観点から１０℃〜５０℃の範囲で行えばよく、２０℃〜４０℃であることがより好ましく、室温（２５℃）で行ってもよい。混合時には、通常の溶液混合と同様に攪拌しながら行うことが好ましい。
【００３４】
溶剤含有混合溶液と水との混合は、溶剤含有混合溶液に対して多量の水と混合すればよい。溶剤含有混合溶液と混合する水の容量は、溶剤含有混合溶液の全容量の２倍〜５０倍であることが好ましく、５倍〜１０倍であることがより好ましい。
【００３５】
溶剤含有溶液から水混和性溶剤の除去方法は、水混和性溶剤が実質的に除去されれば当分野で通常用いられる方法で行えばよく、例えば、エバポレーション法や限外ろ過法などが挙げられ、特に、限外ろ過法が好ましい。また除去に関して「実質的に除去」とは、最終的に得られる経口用組成物中に水混和性溶剤が極少量で含まれることを意味し、１容量％以下が好ましく、０．５容量％以下がより好ましく、０．１容量％以下がさらに好ましい。これらの残量となるように、選択された除去手段による除去条件が決定される。このような除去条件による除去方法は、当業者であれば容易に選択することができる。
【００３６】
本発明における医薬用組成物は、経口投与製剤として適応される。経口投与を目的とした場合は、調製直後の薬物分散液としてのみならず、凍結乾燥処理などによって粉末化、錠剤化されうる。製剤の最終形態として、具体的には液剤、錠剤、顆粒剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤等が挙げられる。製剤化の際には、本分野で定常的に用いられる希釈剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤を含有してもよい。
注射剤としては、静脈注射剤、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、点滴注射剤などの剤形が挙げられる。注射剤の調製法としては、生理食塩水やブドウ糖溶液などの等張液を使用することができる。
【実施例】
【００３７】
以下、本発明を実施例にて詳細に説明する。しかしながら、本発明はそれらに何ら限定されるものではない。なお、特に断りのない限り、「％」は質量基準である。
【００３８】
［実施例１］
プロブコール０．０５ｇ、ポリオキシエチレン（１０）フィトステロール（Nikkol BPS-10；Nikko）０．２５ｇを、室温（２５℃）にて、エタノール中に溶解させ、１ｍｌに調整した。これを、室温（２５℃）にて、攪拌した超純水９ｍｌ中に一気に加えてナノ粒子を析出させ、プロブコールを５ｍｇ／ｍｌの濃度で含有する分散液を得た。
その後、ウルトラフィルターＰ０２００（ＡＤＶＡＮＴＥＣ東洋（株）製、分画分子量２００００）にて限外ろ過・濃縮を５回行い、加水調製・濃縮してプロブコールが１０ｍｇ／ｍｌの濃度で含まれる分散液１を得た。得られた分散液１中のナノ粒子をナノトラックＵＰＡ（日機装（株）製）にて粒径測定したところ、７．８ｎｍであった。
【００３９】
［実施例２〜４、比較例１〜２］
表１に記載の材料及び量に従い、実施例１と同様にして分散液２〜６を得た。なお、表１中に記載の数値は全てｇ単位である。得られた分散液２〜６中のナノ粒子の粒径を実施例１と同様にして測定した。結果を表１に示す。
［比較例３〜５］
比較例３はプロブコール０．０５ｇに０．２５質量％ヒドロキシプロピルセルロース溶液５ｍｌを添加し、超音波処理にて分散させることで分散液７を得た。
比較例４はロレルコ錠（大塚製薬（株））１錠（プロブコール２５０ｍｇを含有）に超純水２５ｍｌを添加し、超音波処理にて分散させることで分散液８を得た。
比較例５は、ステロール骨格を有しない界面活性剤（商品名：Ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｅｒ−１１、日油（株））０．５７２ｇにプロブコール０．０５ｇを添加・攪拌し、超純水５ｍｌを添加することで分散液９を得た。
得られた分散液７〜９中のナノ粒子の粒径を実施例１と同様にして測定した。結果を表１に示す。
【００４０】
【表１】
【００４１】
表１に示されるように、ポリオキシエチレンフィトステロール、ポリオキシエチレンフィトスタノールのようなステロール骨格含有界面活性剤を用いた実施例１〜実施例４では、加熱等することなく１００ｎｍ以下の微細な薬剤分散粒子を含む分散液を得ることができる。
【００４２】
［評価１：薬剤取り込み量］
上記で作製したナノ分散液（分散液１、５、９）について、ヒト結腸癌細胞株であるＣａｃｏ−２細胞株への取り込み量を評価した。
細胞は、１２ｗｅｌｌカルチャーインサートに６×１０４ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌの播種密度で播種し、３週間、常法に従って培養することで腸管上皮様に分化した細胞を使用した。上記分散液を、ＨＢＳＳ緩衝液（ｐＨ：６．５）を用いてプロブコール濃度５００ｕｇ／ｍｌとなるように希釈して、被験液として培養後の細胞に添加し、３７℃で２時間インキュベートした。インキュベート後の細胞を常法にて回収・溶解し、得られた細胞内画分のプロブコール濃度をＨＰＬＣにて定量した。結果を表２に示す。
〔定量条件〕
カラム：CAPCELLPAK C8 UG120（１５０ｍｍ×３ｍｍ、資生堂（株））
移動相：０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル
流速 ：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
波長 ：２３５ｎｍ
【００４３】
【表２】
【００４４】
［評価２：動態試験］
実施例１、比較例１、比較例３〜５のナノ分散物について、ラットを用いた動態試験を行った。
・使用動物：雄性ラット（７週齢）
・投与方法：実施例１、および比較例１、３〜５について、投与用量１００ｍｇ／ｋｇにて経口投与を行った。
・採血：投与後３０分、１，２，４，６，２４時間経過時の血液を頚静脈より採血した。血液は直ちに遠心分離を行い、血清とした。
・定量：血清を常法により徐タンパク、抽出を行い、ＨＰＬＣにて定量を行った。
【００４５】
各血中濃度時間曲線を図１に示す。図１におけるシンボルは次のとおりである。
黒菱形：実施例１、黒四角：比較例１、黒三角：比較例３、×：比較例４、＊：比較例５。
さらに最大血中濃度（Ｃｍａｘ）および血中濃度下面積（Area Under Concentration；ＡＵＣ）を表３に示す。
【００４６】
【表３】
【００４７】
表２及び表３、図１に示されるように、本発明の実施例に相当する分散液では、腸管上皮への吸収が高く、Ｃｍａｘ及びＡＵＣの面においても高いバイオアベイラビリティーを示すものであった。
【００４８】
従って本発明によれば、外的ストレス等を与えることなく調製でき、バイオアベイラビリティーが改善された難水溶性薬剤を含む経口用組成物を提供することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経口用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、創薬現場で合成される多くの候補化合物が難水溶性である。一方で難水溶性薬物は血中や腸管内での溶解性の低さから、腸管吸収効率やバイオアベイラビリティーの低さが課題となる。特に、抗腫瘍薬、免疫抑制剤、抗真菌薬、抗高脂血症薬などの新薬候補は難水溶性のものが多く、十分な生理活性を有するものの、上記課題を解決できないために開発の遅延や中止を招く大きな原因となっている。
【０００３】
上記課題の改善を実現する手法の一つが薬物のナノ粒子化である。腸管吸収においては、薬物のナノ粒子化に伴う比表面積の増加により、薬物の溶解度・溶解速度の改善が期待できるほか、上皮細胞表面の刷子縁内に５０ｎｍ以下のナノ粒子が入り込み、吸収改善に寄与することが示唆されている。
薬物のナノ粒子化を達成する手段としては、粉砕機による原薬の微細化や乳化法が広く検討されている。
【０００４】
しかしながら、破砕機を用いた原薬の微細化は、粉砕時の強力な外的ストレスやそれにより発生する熱により原薬の活性が低下してしまう可能性がある。また一度ナノサイズまで微細化しても、界面の安定化が十分でないために直ちに粒子が凝集してしまう場合も多く、安定性・品証性に課題がある。
【０００５】
一方、乳化法は粒子径を小さくするために高圧乳化機を使用する場合が多く、薬物によっては高圧乳化時の外的ストレスや熱で活性が低下する恐れがある。また乳化法では難油溶性の薬物を製剤化することができないため、適用可能な薬物の範囲は限定される。他にも乳化物は粉末化工程にて多量の賦形剤を必要とするため、粉末化、錠剤化した場合に服用量が多くなるというコンプライアンス面での問題がある。
【０００６】
さらに乳化法で薬物をナノ粒子化した場合、腸管での吸収挙動は脂質分解が支配的となる。油中に含有される薬物が腸管に放出されるには、まず脂質が胆汁酸塩に乳化され、膵リパーゼにより加水分解を受けることが必要である。これら胆汁酸塩の分泌や膵リパーゼの産生は食事の影響や各種疾患の影響を強く受けるため、患者の健康状態によっては投与が限定されうる。
【０００７】
このような観点から、種々の技術が開発されている。
例えば、特許文献１では、オレイン酸とトリグリセリド、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、多価アルコール、酸性リン脂質からなる可溶化物に薬物を溶解し、水を添加することで自ら乳化する自己乳化製剤を調製している。具体例として、オレイン酸エチル、ポリソルベート８０、プロピレングリコール、グリセリン、ジミリストイルフォスファチジルコリンを用いてプロブコールを溶解し、水を添加することで粒子径２６．１ｎｍのナノ粒子を調製している。
【０００８】
特許文献２ではメロキシカムまたはそれらの塩粒子と、少なくとも一つの界面活性剤を含む粒子径２０００ｎｍ以下のナノ粒子を調製しており、この界面活性剤にはステロール骨格を有するポリエチレングリコール−コレステロールなどが含まれる。具体的として、メロキシカムとポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコールのブロックポリマーを水中に添加し、媒体攪拌ミルにて１６０分間破砕することで粒子径１１１ｎｍの粒子を調製している。
【０００９】
特許文献３では難水溶性薬物とＨＬＢ＞１０の界面活性剤、ＨＬＢ＜１０の界面活性剤混合物中に加熱・攪拌して溶解し、水を加えることで薬物を可溶化・分散しており、この界面活性剤にはステロール骨格を有するポリエチレングリコール−植物ステロールなどが含まれる。
【００１０】
一方、ステロール骨格を有する界面活性剤と難溶性薬剤を用いた乳化組成物も知られている（例えば特許文献４及び５）。これらの乳化組成物はいずれも外用剤とするものであり、また、各成分の溶解を７０℃以上の温度で行っている。
【００１１】
従って、できる限り小サイズ化され、バイオアベイラビリティーが改善された経口用組成物に対する要請は依然として高い。
さらに外的ストレスや加熱を必要とせず、脂質を用いない条件下において、上記のような経口用組成物を提供することが求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】特開２００８−２４７８７５号公報
【特許文献２】特開２００７−５０５１５４号公報
【特許文献３】特表２００２−５３７３１７号公報
【特許文献４】特開２００８−１３７９６６号公報
【特許文献５】特開２００９−０５１８１０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の目的は、難水溶性薬剤のバイオアベイラビリティーが改善された経口用組成物を提供することである。
また、本発明の目的は、バイオアベイラビリティーが改善された経口用組成物を、外的ストレスや加熱を必要とせずに製造する製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は以下のとおりである。
［１］ 難水溶性薬剤を含有し、油相として水相中に分散する薬剤含有分散粒子と、ステロール骨格を有する界面活性剤と、を含み、且つ、前記薬剤含有分散粒子の水相分散時の粒子径が１３０ｎｍ以下である経口用組成物。
［２］ 前記界面活性剤のステロール骨格がフィトステロール骨格である［１］記載の経口用組成物
［３］ 前記ステロール骨格を有する界面活性剤がポリオキシアルキレンフィトステロール及びポリオキシアルキレンフィトスタノールからなる群より選択された少なくとも１つである［１］又は［２］記載の経口用組成物。
［４］ 前記ステロール骨格を有する界面活性剤の含有量が、前記難溶性薬剤の全質量の０．１〜１０倍量である［１］〜［３］のいずれかに記載の経口用組成物。
［５］ 前記難水溶性薬剤を含む分散粒子の粒径が５ｎｍ〜１００ｎｍである［１］〜［４］のいずれかに記載の経口用組成物。
［６］ 前記難水溶性薬剤及び前記界面活性剤を、水混和性溶剤と混合して溶剤含有混合溶液を得た後に水と混合し、次いで、該溶剤含有混合溶液から該水混和性溶剤を実質的に除去することにより得られる［１］〜［５］のいずれかに記載の経口用組成物。
［７］ 前記溶剤含有混合溶液を水中に添加混合することにより得られる［１］〜［６］のいずれかに記載の経口用組成物
［８］ 前記［１］〜［５］のいずれかに記載の経口用組成物の製造方法であって、難水溶性薬剤、ステロール骨格を有する界面活性剤及び水混和性溶剤を含む溶剤混合溶液と、水と、を混合すること、及び、前記混合後に得られた溶剤含有混合溶液から、前記水混和性溶剤を実質的に除去すること、を含む経口用組成物の製造方法。
［９］ 前記難水溶性薬剤と、ステロール骨格を有する界面活性剤と、水とを、１０℃〜５０℃で混合して、前記溶剤含有混合溶液を得ること更に含む［８］に記載の経口用組成物。
［１０］ 前記溶剤含有混合溶液と水との混合を１０℃〜５０℃で行う［８］又は［９］に記載の経口用組成物。
［１１］ 前記溶剤含有混合溶液を水中に添加することにより前記混合を行う［８］〜［１０］のいずれかに記載の経口用組成物。
［１２］ 前記ステロール骨格を有する界面活性剤が、前記溶剤含有混合溶液の全質量の０．０１質量％〜５質量％である［８］〜［１１］のいずれかに記載の経口用組成物の製造方法
［１３］ 溶剤含有混合溶液と混合する水の容量が、溶剤含有混合溶液の全容量の２倍〜５０倍である［８］〜［１２］のいずれかに記載の経口用組成物の製造方法
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、難水溶性薬剤のバイオアベイラビリティーが改善された経口用組成物と、このような経口組成物を、外的ストレスや加熱を必要とせずに製造する製造方法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】本発明の実施例にかかる各種分散液の血中濃度時間曲線を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明の経口用組成物は、難水溶性薬剤を含有し、油相として水相中に分散する薬剤含有分散粒子と、ステロール骨格を有する界面活性剤と、を含み、且つ、前記薬剤含有分散粒子の水相分散時の粒子径が１３０ｎｍ以下である経口用組成物である。
本発明によれば、ステロール骨格を有する界面活性剤を用いることによって、他の界面活性剤を使用した場合と比較して、難水溶性薬剤の生体吸収、特に腸管上皮細胞への吸収性を高めて、バイオアベイラビリティーを大幅に改善させることができる。
【００１８】
また本発明の経口用組成物の製造方法は、難水溶性薬剤、ステロール骨格を有する界面活性剤及び水混和性溶剤を含む溶剤含有混合溶液と、水と、を混合すること、及び、前記混合後に得られた溶剤含有混合溶液から、前記水混和性溶剤を除去すること、を含む経口用組成物の製造方法である。
本発明によれば、ステロール骨格を有する界面活性剤、難水溶性薬剤及び水混和性溶剤から得られた溶剤含有混合溶液と、水とを混合するので、加熱処理や外的ストレスを必要とせずに、上記バイオアベイラビリティーを大幅に改善された経口用組成物を製造できる。
【００１９】
本発明において「水相」とは、溶媒の種類にかかわらず「油相」に対する語として使用する。
本明細書において「工程」との語は、独立した工程だけでなく、他の工程と明確に区別できない場合であっても本工程の所期の作用が達成されれば、本用語に含まれる。
本明細書において「〜」を用いて示された数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を示す。
本発明において、組成物中の各成分の量について言及する場合、組成物中に各成分に該当する物質が複数存在する場合には、特に断らない限り、組成物中に存在する当該複数の物質の合計量を意味する。
以下、本発明について説明する。
【００２０】
本発明において、難水溶性薬物とは、２５℃での水への溶解度が１０ｍｇ／ｍｌ以下の化合物をいう。本発明の組成物は、好ましくは２５℃での水への溶解度が１００μｇ／ｍｌ以下、さらに好ましくは１μｇ／ｍｌ以下の化合物について適応されうる。
具体的には、難水溶性薬物として、例えば、インドメタシン、アセメタシン、スリンダク、マレイン酸プログルメタシン、ピンドロール等のインドール誘導体；アスピリン、ジフルニサル等のサリチル酸誘導体；イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、プラノプロフェン等のフェニルプロピオン酸誘導体；メフェナム酸、フルフェナム酸アルミニウム等のアントラニル酸誘導体；ピロキシカム、アンピロキシカム等のベンゾチアジン誘導体；チアプロフェン酸等のチオフェン酢酸誘導体；酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸クロルマジノン、ダナゾール、フルオロメトロン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン等のステロイド誘導体；葉酸、メトトレキサート等の葉酸誘導体；パクリタキセル、ドセタキセル水和物等のタキサン誘導体；メルカプトプリン等のプリン誘導体；フルオロウラシル、テガフール等のピリミジン誘導体；シクロスポリンＡ等のペプチド系薬剤；エノキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン、トシル酸トスフロキサシン、スパルフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、フレロキサシン等のピリドンカルボン酸誘導体（ニューキノロン系抗生物質）；イトラコナゾール、フルコナゾール等のトリアゾール誘導体；クロフィブラート、クリノフィブラート、ベザフィブラート等のフィブラート系薬剤；ニフェジピン等のジヒドロピリジン誘導体；トリアゾラム、ジアゼパム、ニトラゼパム、塩酸フルラゼパム、ミダゾラム、エスタゾラム等のベンゾジアゼピン誘導体；ハロペリドール、ドロペリドール等のブチロフェノン誘導体；テオフィリン等のキサンチン誘導体；ジギトキシン、ジゴキシン等のジギタリス誘導体；フェノバルビタール等のバルビツール酸誘導体；フェニトイン等のヒダントイン誘導体；シメチジン等のイミダゾール誘導体；オメプラゾール、ランソプラゾール等のベンズイミダゾール誘導体；ファモチジン等のチアゾール誘導体；シンバスタチン等のスタチン系薬剤のほか、プロブコール、マイトマイシンＣ、クエン酸タモキシフェン、シスプラチン、タクロリムス水和物、グリセオフルビン、アシクロビル、ジピリダモール、塩酸プラゾシン、レセルピン、塩酸ベラパミル、アテノロール、スルピリド、フマル酸クレマスチン、テルフェナジン、塩酸シプロヘプタジン、オキセサゼイン、スクラルファート、ゲファルナート、レバミピド、メトクロプラミド、パルミチン酸レチノール、酪酸リボフラビン、リン酸ピリドキサール、メコバラミン、酢酸トコフェロール、フィトナジオン、メナテトレノン、フロセミド、インダパミド、スピロノラクトン、トラニラスト、塩酸ブロムヘキシン、ベンズブロマロン、アロプリノール、トルブタミド、レボドパ、等の医薬品が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２１】
本発明に適用可能な難水溶性薬剤は、医薬品に限定されず、例えばカロテノイド類などの栄養成分やサプリメントの成分も含まれる。具体的にはα−カロテン、β−カロテン、γ−カロテン、δ−カロテン、デカプレノ−β−カロテン、ドデカプレノ−β−カロテン、リコピン、ゼアキサンチン、アスタキサンチン、ビオラキサンチン、フコキサンチン、ルテイン、ビキシン、カンタキサンチン、クリプトキサンチン、アンテラキサンチンが挙げられるが、これらに限定されない。
なお、難水溶性薬剤としては、これらを単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００２２】
本発明におけるステロール骨格を有する界面活性剤（以下、「ステロール骨格含有界面活性剤」ということがある）は、本発明において、難水溶性薬剤の生体吸収性を促進し得るものであり、疎水部にステロール骨格を有することを特徴とする。ステロール骨格を有する界面活性剤としては、ポリオキシアルキレンコレステロール、ポリオキシアルキレンフィトステロール、ポリオキシアルキレンコレスタノール、ポリオキシアルキレンフィトスタノールなどが挙げられるが、これらに限定されない。これらのステロール骨格含有界面活性剤におけるアルキレンは、好ましくは炭素数１又は２、特にエチレンである。アルキレンの重合度は、５〜３０が好ましく、８〜２５がより好ましく、１０〜２０が更に好ましい。
【００２３】
このようなステロール骨格含有界面活性剤としては、特にステロール骨格がフィトステロールであることが好ましく、ポリオキシエチレンフィトステロールであることがさらに好ましい。ポリオキシエチレンの重合度は、５〜３０が好ましく、８〜２５がより好ましく、１０〜２０が更に好ましい。
これらのステロール骨格含有界面活性剤は、単独で使用してもよく、これらを２種以上組み合わせて使用してもよい。
【００２４】
ステロール骨格含有界面活性剤は、上記特性を有するものであればいずれのものを使用してもよく、市販品を利用してもよい。市販の製品としては、Nikkol BPS-5(Nikko),Nikkol BPS-10(Nikko), Nikkol BPS-20(Nikko), Nikkol BPS-30(Nikko),Nikkol BPSH-25(Nikko),Nikkol DHC-30(Nikko),Solulan C-24(Amerchol), GENEROL series(Henkel) などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
本発明の組成物における難水溶性薬物とステロール骨格含有界面活性剤との配合比は、組成物調製が可能な範囲であれば特に限定はしないが、粒子径をより小さくする観点から、ステロール骨格含有界面活性剤の含有量を、薬物の全質量の０．１〜１０倍量であることが好ましく、０．２〜７．５倍量であることがより好ましく、１〜５倍量であることがさらに好ましい。
【００２６】
本発明で得られる組成物は、難水溶性薬剤を含有する薬剤含有分散粒子が油相として水中に分散している、所謂、水中油型の分散物の形態を採るものである。ここで薬剤含有粒子の平均有効粒子径は、１３０ｎｍ以下であることが好ましく、１００ｎｍ以下であることがより好ましく、５０ｎｍ以下であることがさらに好ましく、２０ｎｍ以下であることが最も好ましい。下限値としては特に制限はなく、例えば５ｎｍ以上であればよい。なお、本発明における平均有効粒径は、ナノトラックＵＰＡ（日機装（株））にて得られたメディアン径（ｄ５０）を指す。特に経口投与製剤として調製する場合、粒子径が小さいほど薬剤の腸管吸収効率およびバイオアベイラビリティーの改善に有効である。
【００２７】
本経口用組成物は、前記難水溶性薬剤及び前記界面活性剤を、水混和性溶剤と混合して溶剤含有混合溶液を得た後に水と混合し、次いで、該溶剤含有混合溶液から該水混和性溶剤を実質的に除去することにより得られるものであることが好ましい。これにより、経口用組成物に含まれる難水溶性薬剤は、外的ストレスや加熱などを用いて調製された経口用組成物と比較して、損傷が少なく、また、微細な薬剤含有粒子を構成することができる。これにより、バイオアベイラビリティーが改善された経口用医薬組成物とすることができる。
好ましくは、より微細な粒子径の薬剤含有粒子を得る観点から、前記溶剤含有混合溶液を水中に添加混合することにより得られる経口用組成物であってもよい。
【００２８】
本発明の経口用組成物は、上記成分を含む経口用組成物を得ることができれば如何なる方法によって製造してよい。
加熱の適用を排除でき、外的ストレスを低減できる観点から好ましくは、上述したように、難水溶性薬剤、ステロール骨格を有する界面活性剤及び水混和性溶剤を含む溶剤含有混合溶液と、水と、を混合すること（以下、混合工程）、及び、前記混合後に得られた溶剤含有混合溶液から、前記水混和性溶剤を実質的に除去すること（以下、溶剤除去工程）を含む方法を適用する。
【００２９】
本発明の混合工程に用いられる水混和性溶剤は、難水溶性薬物とステロール骨格含有界面活性剤とを共に溶解し、かつ水と混和しうる溶媒であればその種類を限定しない。具体的にはメタノール、エタノール、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランなどが挙げられる。水混和性溶剤は、２種以上を混合して用いてもよい。
【００３０】
溶剤含有混合溶液における難水溶性薬剤の含有量は、溶剤含有混合溶液に含まれるステロール骨格含有界面活性剤及び難水溶性薬剤の種類によって異なるが、溶剤含有混合溶液の全質量の０．０１質量％〜５質量％であることが好ましく、０．５質量％〜１質量％であることが更に好ましい。
【００３１】
溶剤含有混合溶液は、難水溶性薬剤及びステロール骨格含有界面活性剤を含有したものとして準備してもよいが、難水溶性薬剤、ステロール骨格含有界面活性剤及び水混和性溶剤を混合して、溶剤含有混合溶液を得てもよい。この場合には、経口用組成物の製造方法は、難水溶性薬剤、ステロール骨格含有界面活性剤及び水混和性溶剤を混合して、溶剤含有混合溶液を得ることを更に含むものとしてもよい。
【００３２】
難水溶性薬剤及びステロール骨格含有界面活性剤と水混和性溶剤との混合は、薬剤に対する安定性の観点から１０℃〜５０℃の範囲で行えばよく、２０℃〜４０℃であることがより好ましく、室温（２５℃）で行ってもよい。
また、水混和性溶剤に難水溶性薬剤とステロール骨格含有界面活性剤とが含まれれば、混合の順序には特に制限はなく、水混和性溶剤に難水溶性薬剤を先に添加してもよく、ステロール骨格含有界面活性剤を先に添加してもよい。
【００３３】
溶剤含有混合溶液と水との混合は、通常の条件で行えばよい。微細な薬剤含有粒子を得る観点から、溶剤含有混合溶液と水とを一気に混合することが好ましい。これにより、より微細な薬剤含有分散粒子が析出する。
溶剤含有混合溶液と水との混合時の温度としては、難水溶性薬剤の安定性の観点から１０℃〜５０℃の範囲で行えばよく、２０℃〜４０℃であることがより好ましく、室温（２５℃）で行ってもよい。混合時には、通常の溶液混合と同様に攪拌しながら行うことが好ましい。
【００３４】
溶剤含有混合溶液と水との混合は、溶剤含有混合溶液に対して多量の水と混合すればよい。溶剤含有混合溶液と混合する水の容量は、溶剤含有混合溶液の全容量の２倍〜５０倍であることが好ましく、５倍〜１０倍であることがより好ましい。
【００３５】
溶剤含有溶液から水混和性溶剤の除去方法は、水混和性溶剤が実質的に除去されれば当分野で通常用いられる方法で行えばよく、例えば、エバポレーション法や限外ろ過法などが挙げられ、特に、限外ろ過法が好ましい。また除去に関して「実質的に除去」とは、最終的に得られる経口用組成物中に水混和性溶剤が極少量で含まれることを意味し、１容量％以下が好ましく、０．５容量％以下がより好ましく、０．１容量％以下がさらに好ましい。これらの残量となるように、選択された除去手段による除去条件が決定される。このような除去条件による除去方法は、当業者であれば容易に選択することができる。
【００３６】
本発明における医薬用組成物は、経口投与製剤として適応される。経口投与を目的とした場合は、調製直後の薬物分散液としてのみならず、凍結乾燥処理などによって粉末化、錠剤化されうる。製剤の最終形態として、具体的には液剤、錠剤、顆粒剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤等が挙げられる。製剤化の際には、本分野で定常的に用いられる希釈剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤を含有してもよい。
注射剤としては、静脈注射剤、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、点滴注射剤などの剤形が挙げられる。注射剤の調製法としては、生理食塩水やブドウ糖溶液などの等張液を使用することができる。
【実施例】
【００３７】
以下、本発明を実施例にて詳細に説明する。しかしながら、本発明はそれらに何ら限定されるものではない。なお、特に断りのない限り、「％」は質量基準である。
【００３８】
［実施例１］
プロブコール０．０５ｇ、ポリオキシエチレン（１０）フィトステロール（Nikkol BPS-10；Nikko）０．２５ｇを、室温（２５℃）にて、エタノール中に溶解させ、１ｍｌに調整した。これを、室温（２５℃）にて、攪拌した超純水９ｍｌ中に一気に加えてナノ粒子を析出させ、プロブコールを５ｍｇ／ｍｌの濃度で含有する分散液を得た。
その後、ウルトラフィルターＰ０２００（ＡＤＶＡＮＴＥＣ東洋（株）製、分画分子量２００００）にて限外ろ過・濃縮を５回行い、加水調製・濃縮してプロブコールが１０ｍｇ／ｍｌの濃度で含まれる分散液１を得た。得られた分散液１中のナノ粒子をナノトラックＵＰＡ（日機装（株）製）にて粒径測定したところ、７．８ｎｍであった。
【００３９】
［実施例２〜４、比較例１〜２］
表１に記載の材料及び量に従い、実施例１と同様にして分散液２〜６を得た。なお、表１中に記載の数値は全てｇ単位である。得られた分散液２〜６中のナノ粒子の粒径を実施例１と同様にして測定した。結果を表１に示す。
［比較例３〜５］
比較例３はプロブコール０．０５ｇに０．２５質量％ヒドロキシプロピルセルロース溶液５ｍｌを添加し、超音波処理にて分散させることで分散液７を得た。
比較例４はロレルコ錠（大塚製薬（株））１錠（プロブコール２５０ｍｇを含有）に超純水２５ｍｌを添加し、超音波処理にて分散させることで分散液８を得た。
比較例５は、ステロール骨格を有しない界面活性剤（商品名：Ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｅｒ−１１、日油（株））０．５７２ｇにプロブコール０．０５ｇを添加・攪拌し、超純水５ｍｌを添加することで分散液９を得た。
得られた分散液７〜９中のナノ粒子の粒径を実施例１と同様にして測定した。結果を表１に示す。
【００４０】
【表１】
【００４１】
表１に示されるように、ポリオキシエチレンフィトステロール、ポリオキシエチレンフィトスタノールのようなステロール骨格含有界面活性剤を用いた実施例１〜実施例４では、加熱等することなく１００ｎｍ以下の微細な薬剤分散粒子を含む分散液を得ることができる。
【００４２】
［評価１：薬剤取り込み量］
上記で作製したナノ分散液（分散液１、５、９）について、ヒト結腸癌細胞株であるＣａｃｏ−２細胞株への取り込み量を評価した。
細胞は、１２ｗｅｌｌカルチャーインサートに６×１０４ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌの播種密度で播種し、３週間、常法に従って培養することで腸管上皮様に分化した細胞を使用した。上記分散液を、ＨＢＳＳ緩衝液（ｐＨ：６．５）を用いてプロブコール濃度５００ｕｇ／ｍｌとなるように希釈して、被験液として培養後の細胞に添加し、３７℃で２時間インキュベートした。インキュベート後の細胞を常法にて回収・溶解し、得られた細胞内画分のプロブコール濃度をＨＰＬＣにて定量した。結果を表２に示す。
〔定量条件〕
カラム：CAPCELLPAK C8 UG120（１５０ｍｍ×３ｍｍ、資生堂（株））
移動相：０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル
流速 ：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
波長 ：２３５ｎｍ
【００４３】
【表２】
【００４４】
［評価２：動態試験］
実施例１、比較例１、比較例３〜５のナノ分散物について、ラットを用いた動態試験を行った。
・使用動物：雄性ラット（７週齢）
・投与方法：実施例１、および比較例１、３〜５について、投与用量１００ｍｇ／ｋｇにて経口投与を行った。
・採血：投与後３０分、１，２，４，６，２４時間経過時の血液を頚静脈より採血した。血液は直ちに遠心分離を行い、血清とした。
・定量：血清を常法により徐タンパク、抽出を行い、ＨＰＬＣにて定量を行った。
【００４５】
各血中濃度時間曲線を図１に示す。図１におけるシンボルは次のとおりである。
黒菱形：実施例１、黒四角：比較例１、黒三角：比較例３、×：比較例４、＊：比較例５。
さらに最大血中濃度（Ｃｍａｘ）および血中濃度下面積（Area Under Concentration；ＡＵＣ）を表３に示す。
【００４６】
【表３】
【００４７】
表２及び表３、図１に示されるように、本発明の実施例に相当する分散液では、腸管上皮への吸収が高く、Ｃｍａｘ及びＡＵＣの面においても高いバイオアベイラビリティーを示すものであった。
【００４８】
従って本発明によれば、外的ストレス等を与えることなく調製でき、バイオアベイラビリティーが改善された難水溶性薬剤を含む経口用組成物を提供することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
難水溶性薬剤を含有し、油相として水相中に分散する薬剤含有分散粒子と、
ステロール骨格を有する界面活性剤と、
を含み、且つ、前記薬剤含有分散粒子の水相分散時の粒子径が１３０ｎｍ以下である
経口用組成物。
【請求項２】
前記界面活性剤のステロール骨格がフィトステロール骨格である請求項１記載の経口用組成物。
【請求項３】
前記ステロール骨格を有する界面活性剤が、ポリオキシアルキレンフィトステロール及びポリオキシアルキレンフィトスタノールからなる群より選択された少なくとも１つである請求項１又は請求項２記載の経口用組成物。
【請求項４】
前記ステロール骨格を有する界面活性剤の含有量が、前記難溶性薬剤の全質量の０．１〜１０倍量である請求項１〜請求項３のいずれか１項記載の経口用組成物。
【請求項５】
前記薬剤含有分散粒子の粒径が５ｎｍ〜１００ｎｍである請求項１〜請求項４のいずれか１項記載の経口用組成物。
【請求項６】
前記難水溶性薬剤及び前記界面活性剤を、水混和性溶剤と混合して溶剤含有混合溶液を得た後に水と混合し、次いで、該溶剤含有混合溶液から該水混和性溶剤を実質的に除去することにより得られる請求項１〜請求項５のいずれか１項記載の経口用組成物。
【請求項７】
前記溶剤含有混合溶液を水中に添加混合することにより得られる請求項１〜請求項６のいずれか１項記載の経口用組成物
【請求項８】
請求項１〜請求項５のいずれか１項記載の経口用組成物の製造方法であって、
難水溶性薬剤、ステロール骨格を有する界面活性剤及び水混和性溶剤を含む溶剤含有混合溶液と、水と、を混合すること、及び、
前記混合後に得られた溶剤含有混合溶液から、前記水混和性溶剤を実質的に除去すること、
を含む経口用組成物の製造方法。
【請求項９】
前記難水溶性薬剤と、ステロール骨格を有する界面活性剤と、水とを、１０℃〜５０℃で混合して、前記溶剤含有混合溶液を得ること更に含む請求項８記載の経口用組成物の製造方法。
【請求項１０】
前記溶剤含有混合溶液と水との混合を１０℃〜５０℃で行う請求項８又は請求項９記載の経口用組成物の製造方法。
【請求項１１】
前記溶剤含有混合溶液を水中に添加することにより前記混合を行う請求項８〜請求項１０のいずれか１項記載の経口用組成物の製造方法。
【請求項１２】
前記難水溶性薬剤が、前記溶剤含有混合溶液の全質量の０．０１質量％〜５質量％である請求項８〜請求項１１のいずれか１項記載の経口用組成物の製造方法。
【請求項１３】
前記溶剤含有混合溶液と混合する水の容量が、溶剤含有混合溶液の全容量の２倍〜５０倍である請求項８〜請求項１２のいずれか１項記載の経口用組成物の製造方法。
【請求項１】
難水溶性薬剤を含有し、油相として水相中に分散する薬剤含有分散粒子と、
ステロール骨格を有する界面活性剤と、
を含み、且つ、前記薬剤含有分散粒子の水相分散時の粒子径が１３０ｎｍ以下である
経口用組成物。
【請求項２】
前記界面活性剤のステロール骨格がフィトステロール骨格である請求項１記載の経口用組成物。
【請求項３】
前記ステロール骨格を有する界面活性剤が、ポリオキシアルキレンフィトステロール及びポリオキシアルキレンフィトスタノールからなる群より選択された少なくとも１つである請求項１又は請求項２記載の経口用組成物。
【請求項４】
前記ステロール骨格を有する界面活性剤の含有量が、前記難溶性薬剤の全質量の０．１〜１０倍量である請求項１〜請求項３のいずれか１項記載の経口用組成物。
【請求項５】
前記薬剤含有分散粒子の粒径が５ｎｍ〜１００ｎｍである請求項１〜請求項４のいずれか１項記載の経口用組成物。
【請求項６】
前記難水溶性薬剤及び前記界面活性剤を、水混和性溶剤と混合して溶剤含有混合溶液を得た後に水と混合し、次いで、該溶剤含有混合溶液から該水混和性溶剤を実質的に除去することにより得られる請求項１〜請求項５のいずれか１項記載の経口用組成物。
【請求項７】
前記溶剤含有混合溶液を水中に添加混合することにより得られる請求項１〜請求項６のいずれか１項記載の経口用組成物
【請求項８】
請求項１〜請求項５のいずれか１項記載の経口用組成物の製造方法であって、
難水溶性薬剤、ステロール骨格を有する界面活性剤及び水混和性溶剤を含む溶剤含有混合溶液と、水と、を混合すること、及び、
前記混合後に得られた溶剤含有混合溶液から、前記水混和性溶剤を実質的に除去すること、
を含む経口用組成物の製造方法。
【請求項９】
前記難水溶性薬剤と、ステロール骨格を有する界面活性剤と、水とを、１０℃〜５０℃で混合して、前記溶剤含有混合溶液を得ること更に含む請求項８記載の経口用組成物の製造方法。
【請求項１０】
前記溶剤含有混合溶液と水との混合を１０℃〜５０℃で行う請求項８又は請求項９記載の経口用組成物の製造方法。
【請求項１１】
前記溶剤含有混合溶液を水中に添加することにより前記混合を行う請求項８〜請求項１０のいずれか１項記載の経口用組成物の製造方法。
【請求項１２】
前記難水溶性薬剤が、前記溶剤含有混合溶液の全質量の０．０１質量％〜５質量％である請求項８〜請求項１１のいずれか１項記載の経口用組成物の製造方法。
【請求項１３】
前記溶剤含有混合溶液と混合する水の容量が、溶剤含有混合溶液の全容量の２倍〜５０倍である請求項８〜請求項１２のいずれか１項記載の経口用組成物の製造方法。
【図１】
【公開番号】特開２０１１−１９５５５６（Ｐ２０１１−１９５５５６Ａ）
【公開日】平成２３年１０月６日（２０１１．１０．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１００３４４（Ｐ２０１０−１００３４４）
【出願日】平成２２年４月２３日（２０１０．４．２３）
【出願人】（３０６０３７３１１）富士フイルム株式会社 (25,513)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年１０月６日（２０１１．１０．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年４月２３日（２０１０．４．２３）
【出願人】（３０６０３７３１１）富士フイルム株式会社 (25,513)
【Ｆターム（参考）】
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