経口製剤
本発明は、低用量の４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−１，２，２−トリメチルピペラジンを含む経口投与用の医薬組成物、および、当該化合物を含む組成物に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、低用量の−４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−１，２，２−トリメチルピペラジンを含む経口投与を対象とした医薬組成物に関する。さらに、本発明は、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−１，２，２−トリメチルピペラジンを含む組成物中の改良された結合剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の主題である化合物（４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−１，２，２−トリメチルピペラジン）は、式（Ｉ）
【０００３】
【化１】
を有する。
【０００４】
特許文献１では、遊離塩基としての式Ｉの化合物（化合物Ｉ）ならびにその対応するコハク酸塩およびマロン酸塩が開示されている。この化合物は、ドパミンＤ１受容体およびＤ２受容体（拮抗薬）、５−ＨＴ２受容体（拮抗薬）ならびにα１アドレナリン受容体に対する高い親和性を有することが報告されている。特許文献１においては、この化合物は、精神病、とりわけ統合失調症（陽性、陰性および／またはうつ性の症状）、または、精神病性症状を伴う他の疾患（例えば、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害など）、ならびに、精神病性症状を伴う他の精神病性の障害もしくは疾患（例えば、双極性障害における躁病）など、中枢神経系における数種の疾患の治療に有用であることが提案されている。特許文献１は、不安障害、うつ病を含めた情動障害の治療、双極性障害、睡眠障害、片頭痛、神経遮断薬誘発性パーキンソン症候群、ならびにコカイン乱用、ニコチン乱用、アルコール乱用および他の乱用障害の治療のための、式Ｉの化合物の使用も提案している。前述の薬理学的プロファイルを有する式Ｉの化合物および関連化合物を開示している他の刊行物は、特許文献２、非特許文献１および非特許文献２（例えば、47頁の表3および101頁の表9Aの化合物69を参照）である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００５／０１６９００号
【特許文献２】欧州特許出願第６３８０７３号明細書
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Bogeso K.P.ら、J. Med. Chem.、1995、38、4380〜4392頁
【非特許文献２】Bogeso K.P.、「Drug Hunting, the Medicinal Chemistry of 1-Piperazino-3-phenylindans and Related Compounds」、1998、ISBN 87-88085-10-4
【非特許文献３】Hertel P、Olsen CK、Arnt J.、Repeated administration of the neurotensin analogue NT69L induces tolerance to its suppressant effect on conditioned avoidance behaviour.、Eur J Pharmacol.、2002、439(1〜3)、107〜11頁
【非特許文献４】Stone JM、Davis JM、Leucht S、Pilowsky LS、Cortical Dopamine D2/D3 Receptors Are a Common Site of Action for Antipsychotic Drugs; An Original Patient Data Meta-analysis of the SPECT and PET In Vivo、Schizophr Bull.、2008年2月26日、[Epub in advance of print]
【非特許文献５】Farde L、Nordstrom AL、Wiesel FA、Pauli S、Halldin C、Sedvall G、Positron emission tomographic analysis of central D1 and D2 dopamine receptor occupancy in patients treated with classical neuroleptics and clozapine. Relation to extrapyramidal side effects.、Arch Gen Psychiatry.、1992、49(7)、538〜44頁
【非特許文献６】Keefe RS、Goldberg TE、Harvey PD、Gold JM、Poe MP、Coughenour L.、The Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia: reliability, sensitivity, and comparison with a standard neurocognitive battery.、Schizophr Res.、2004、68(2-3)、283〜97頁i.、Schizophr Res.、2004、68(2-3)、283〜97頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
式Ｉの化合物は、ドパミンＤ１受容体およびＤ２受容体の両方に親和性を有する抗精神病化合物であると推定される。条件回避応答（ＣＡＲ、ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ ａｖｏｉｄａｎｃｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）モデル（Hertel P、Olsen CK、Arnt J.、Repeated administration of the neurotensin analogue NT69L induces tolerance to its suppressant effect on conditioned avoidance behaviour.、Eur J Pharmacol.、2002、439(1〜3)、107〜11頁（非特許文献３）中に以前記載された実験手順）を用いたラットにおける前臨床実験により、式Ｉの化合物は非常に低レベルのＤ２受容体占拠率で抗精神病活性を有することが示唆されている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
Ｄ１受容体およびＤ２受容体の追跡物質として１１Ｃ−ＳＣＨ２３３９０および１１Ｃ−ラクロプリドを用いた健常対象におけるポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）試験において、式Ｉの化合物は、１８日間毎日投与する用量を１日当たり２ｍｇから１０ｍｇに増加させると、被殻中のＤ２受容体占拠率が１１％から４３％になることが見出された。そのようなレベルのＤ２受容体占拠率は、治療上有効である５０％前後または５０％超のＤ２受容体占拠率を一般に必要とする現在使用されている抗精神病薬のものと比較して低い（Stone JM、Davis JM、Leucht S、Pilowsky LS、Cortical Dopamine D2/D3 Receptors Are a Common Site of Action for Antipsychotic Drugs; An Original Patient Data Meta-analysis of the SPECT and PET In Vivo、Schizophr Bull.、2008年2月26日、[Epub in advance of print]（非特許文献４））。同じＰＥＴ試験において、式Ｉの化合物は、１８日間毎日投与する用量を１日当たり２ｍｇから１０ｍｇに増加させると、被殻中のＤ１受容体占拠率が３２％から６９％に増加することが見出された。そのような高レベルのＤ１占拠率は、現在使用されている抗精神病薬では通常見られない（Farde L、Nordstroem AL、Wiesel FA、Pauli S、Halldin C、Sedvall G、Positron emission tomographic analysis of central D1 and D2 dopamine receptor occupancy in patients treated with classical neuroleptics and clozapine. Relation to extrapyramidal side effects.、Arch Gen Psychiatry.、1992、49(7)、538〜44頁（非特許文献５））。したがって、式Ｉの化合物は、低い１日用量でＤ１受容体占拠率対Ｄ２受容体占拠率の独特な比率を呈する。
【０００９】
前記に基づき、式Ｉの化合物は、Ｄ２受容体を低レベルでのみ占拠する用量（４ｍｇ／日〜１４ｍｇ／日）で、統合失調症を有する患者において臨床的に顕著な治療効果を有することが期待される。このことは、式Ｉの化合物により示された高いＤ１受容体占拠率および独特のＤ１受容体占拠率対Ｄ２受容体占拠率比の結果であると考えられる。治療上有効用量でのＤ２受容体占拠率が低いことは、Ｄ２受容体遮断が介在する厄介な副作用（錐体外路における副作用および高プロラクチン血症など）を誘発する傾向が低下するという観点から有益であろう。
【００１０】
遊離塩基として計算した場合に４〜１４ｍｇの治療上有効量の式Ｉの化合物は、経口投与され、そのような投与に適した任意の形態、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤または液剤の形態で提供されてもよい。一実施形態では、式Ｉの化合物の塩は、固形の医薬体（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｅｎｔｉｔｙ）の形態で、適切には錠剤またはカプセル剤として投与される。
【００１１】
固形の医薬組成物または調製物の調製の方法は、当技術分野で周知である。したがって、錠剤は、活性成分を慣用の佐剤、増量剤および希釈剤と混合し、次いで適当な打錠機中でこの混合物を圧縮することにより調製できる。佐剤、増量剤および希釈剤の例は、トウモロコシデンプン、乳糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ゴムなどを含む。典型的な増量剤は、乳糖、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび微結晶性セルロースから選択される。着色剤、アロマ、保存剤など任意の他の佐剤または添加剤を使用してもよいが、この活性成分と適合することが条件である。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は製造工程および工程管理のフロー図を示す。
【００１３】
既に示したとおり、化合物４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−１，２，２−トリメチルピペラジンは、一般式（Ｉ）
【００１４】
【化２】
を有し、本明細書を通して使用する場合の用語「式Ｉの化合物」は、遊離塩基、薬学上許容可能なその塩、例えば薬学上許容可能な酸付加塩（コハク酸塩およびマロン酸塩など）、当該遊離塩基またはその塩の水和物もしくは溶媒和物、ならびに無水体、非晶質体または結晶体など、当該化合物の任意の形態を指すことを意図している。
【００１５】
本発明の組成物中に含まれることになる式Ｉの化合物は、その塩、典型的には、薬学上許容可能な塩も含む。そのような塩としては、薬学上許容可能な酸付加塩が挙げられる。酸付加塩としては、無機酸および有機酸の塩が挙げられる。適当な無機酸の代表例としては、塩酸、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸などが挙げられる。適当な有機酸の代表例としては、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ケイ皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、イタコン酸、乳酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、テオフィリン酢酸および８−ハロテオフィリン、例えば８−ブロモテオフィリンなどが挙げられる。
【００１６】
さらに、式Ｉの化合物は、非溶媒和体および溶媒和体で、水、エタノールなどの薬学上許容可能な溶媒と共に存在してもよい。一般に、溶媒和体は、本発明の目的にとっては非溶媒和体と同等であると考えられる。
【００１７】
本発明は、式（Ｉ）
【００１８】
【化３】
の化合物を、遊離塩基として計算した場合に４〜１４ｍｇの治療上有効量で含む医薬組成物に関する。
【００１９】
さらなる一実施形態では、式Ｉの化合物を含む組成物は、認知機能不全、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、双極性障害における躁病、不安障害、うつ病、双極性障害の維持、睡眠障害、片頭痛、神経遮断薬誘発性パーキンソン症候群、またはコカイン乱用、ニコチン乱用もしくはアルコール乱用の治療用である。本発明の組成物の典型的な使用は、統合失調症（統合失調症の陽性症状など）、または、統合失調症における認知機能不全の治療におけるものである。
【００２０】
さらなる一態様では、本発明は、認知機能不全、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、双極性障害における躁病、不安障害、うつ病、双極性障害の維持、睡眠障害、片頭痛、神経遮断薬誘発性パーキンソン症候群、またはコカイン乱用、ニコチン乱用もしくはアルコール乱用の治療用の医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物の使用であって、式Ｉの化合物が、遊離塩基として計算した場合に４〜１４ｍｇの治療上有効量で存在する使用に関する。
【００２１】
さらなる一態様では、本発明は、さらに、認知機能不全、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、双極性障害における躁病、不安障害、うつ病、双極性障害の維持、睡眠障害、片頭痛、神経遮断薬誘発性パーキンソン症候群、またはコカイン乱用、ニコチン乱用もしくはアルコール乱用を治療する方法であって、遊離塩基として計算した場合に４〜１４ｍｇの治療上有効量の式Ｉの化合物を、その必要がある患者に投与することを含む方法にも関する。
【００２２】
本発明の組成物、使用または治療方法の一実施形態では、式Ｉの化合物は、錠剤またはカプセル剤（典型的には錠剤）など、経口投与用に製剤化される。錠剤などの組成物は、典型的には１日１回の経口投与用である。
【００２３】
組成物、使用または治療方法のさらなる一実施形態では、式Ｉの化合物は、コハク酸塩またはマロン酸塩の形態である。典型的には、コハク酸塩。
【００２４】
組成物、使用または治療方法のさらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物の量は、４〜１２ｍｇである。
【００２５】
組成物、使用または治療方法のさらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物の量は、５〜１４ｍｇである。
【００２６】
組成物、使用または治療方法のさらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物の量は、４〜６ｍｇ（５ｍｇなど）である。
【００２７】
組成物、使用または治療方法のさらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物の量は、６〜８ｍｇ（７ｍｇなど）である。
【００２８】
組成物、使用または治療方法のさらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物の量は、８〜１０ｍｇである。
【００２９】
組成物、使用または治療方法のさらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物の量は、１０〜１２ｍｇである。
【００３０】
組成物、使用または治療方法のさらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物の量は、１２〜１４ｍｇ（１４ｍｇなど）である。
【００３１】
組成物、使用または治療方法のさらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物の量は、５〜７ｍｇである。
【００３２】
組成物、使用または治療方法のさらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物の量は、７〜９ｍｇである。
【００３３】
組成物、使用または治療方法のさらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物の量は、９〜１１ｍｇ（１０ｍｇなど）である。
【００３４】
組成物、使用または治療方法のさらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物の量は、１１〜１３ｍｇである。
【００３５】
本発明が使用または治療方法に関する場合には、上に示した４〜１４ｍｇの用量（５ｍｇ、７ｍｇ、１０ｍｇまたは１４ｍｇなど）は、１日当たりである。
【００３６】
この組成物、使用または治療方法のさらなる一実施形態では、この組成物は、結合剤としてポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎｅ ３０（ＣＡＳ−Ｎｏ．９４８００−１０−９）など）またはコポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎｅ ＶＡ６４（ＣＡＳ−Ｎｏ．２５０８６−８９−９）など）をさらに含む。結合剤は、２〜４％、４〜６％、６〜８％、８〜１０％、２〜８％、４〜８％、４〜１０％または６〜１０％（ｗ／ｗ）など、２〜１０％（ｗ／ｗ）の濃度範囲で典型的に存在する。
【００３７】
さらなる一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【００３８】
【化４】
と、結合剤としてポビドンまたはコポビドンとを含む医薬組成物にも関する。典型的には、結合剤はＫｏｌｌｉｄｏｎｅ ＶＡ６４である。
【００３９】
一実施形態では、結合剤は、２〜１０％（ｗ／ｗ）の濃度範囲で、典型的には２〜４％、４〜６％、６〜８％または８〜１０％（ｗ／ｗ）の濃度範囲で存在する。結合剤がポビドンまたはコポビドンである場合、典型的な増量剤は、リン酸水素カルシウム、乳糖、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび微結晶性セルロース、好ましくは、乳糖、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび微結晶性セルロース、例えば乳糖から選択される。一実施形態では、増量剤（前記のいずれか一つなど）は、１５〜５０％（ｗ／ｗ）の濃度範囲内である。典型的には、増量剤（乳糖、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび微結晶性セルロースのいずれか一つなど）は、１５〜２５％、２０〜５０％、３０〜４５％（ｗ／ｗ）の濃度範囲内である。
【００４０】
この組成物のさらなる一実施形態では、式（Ｉ）の化合物はコハク酸塩の形態である。
【実施例】
【００４１】
実験
統合失調症患者における式Ｉの化合物の安全性および有効性は、有効性（陽性・陰性症状評価尺度（Ｐｏｓｉｔｉｖｅ ａｎｄ Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｓｃａｌｅ、［ＰＡＮＳＳ］）および臨床全般印象尺度（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎｓ ｓｃａｌｅ ［ＣＧＩ］）など）ならびに安全性の標準的な尺度により調査されよう。スクリーニング期間の後、適格な患者を２：１の比率で無作為化して、式Ｉの化合物（例えば、５ｍｇ、７ｍｇ、１０ｍｇおよび１４ｍｇ／日の用量で）またはプラセボのいずれかを用いて８週間盲検治療を行う。この試験には、漸増用量の式Ｉの化合物を用いた５つのパートが含まれ、次の用量レベルを開始する決定は、試験の前回のパートに基づく安全性および忍容性の評価を基に行うことになる。式Ｉの化合物の有効性および安全性は、試験の全てのパートからの、プールされたプラセボ群との比較で評価することとなる。
【００４２】
統合失調症における認知欠損に及ぼす有効性
式Ｉの化合物は、認知機能不全の前臨床モデルにおいて認知向上特性を有することが示されている。式Ｉの化合物の５−ＨＴ６受容体親和性が、この化合物の予知効果（ｐｒｅｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔｓ）に関与していると考えられる。さらに、式Ｉの化合物のそうした認知促進効果は低レベルのＤ２受容体占拠率で明らかとなると考えられ、このことは副作用プロファイルの点で有益である。
【００４３】
式Ｉの化合物が統合失調症の患者における認知欠損に及ぼす効果は、適格な患者を１：１の比率で無作為化して、可変用量の式Ｉの化合物（５〜７ｍｇ／日）またはオランザピン（１０〜１５ｍｇ／日）のいずれかを用いて１２週間盲検治療を行う臨床試験において評価されよう。式Ｉの化合物が認知症状に及ぼす有効性は、統合失調症認知機能簡易評価（Ｂｒｉｅｆ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｉｎ Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ（ＢＡＣＳ））尺度（Keefe RS、Goldberg TE、Harvey PD、Gold JM、Poe MP、Coughenour L.、The Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia: reliability, sensitivity, and comparison with a standard neurocognitive battery.、Schizophr Res.、2004、68(2-3)、283〜97頁i.、Schizophr Res.、2004、68(2-3)、283〜97頁（非特許文献６））を用いて評価されよう。
【００４４】
例１ 経口投与を意図した速放性フィルム・コート錠の調製Ｉ
医薬開発
賦形剤と式Ｉの化合物との適合性の試験から、錠剤製剤中で使用される成分はこの化合物と適合することが実証された。これに基づき、標準的な方法および賦形剤を用いた従来型の湿式造粒、打錠およびフィルム・コーティングの工程を開発した。
【００４５】
薬物製品の説明
式Ｉの化合物を、経口投与を意図した速放性フィルム・コート錠として製剤化する。この例における式Ｉの化合物を含有する錠剤を、２通りの力価、５ｍｇおよび７ｍｇで作製する。式Ｉの化合物を含有する製品は、茶色がかった赤色の硬カプセル中に封入された白色のフィルム・コート錠である。他の力価（４ｍｇ、６ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇまたは１４ｍｇなど）を同じ様式で調製することができる。
【００４６】
組成
５ｍｇ錠および７ｍｇ錠の組成を、以下、表１に示す。
【００４７】
【表１】
【００４８】
代表的なバッチ・サイズである１０，０００錠用のバッチ組成を表２に示す。
【００４９】
【表２】
【００５０】
製造工程および工程管理の説明
造粒の方法は、乾燥結合剤としてコポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎｅ ＶＡ６４）を、造粒液として水を使用する従来型の湿式造粒法である。１０リットルのＰＭＡ１高せん断混合機においては、２ｋｇのバッチの場合、工程は以下のとおりである：
式Ｉの化合物のコハク酸塩、無水リン酸水素カルシウム、トウモロコシデンプン（ｍａｉｚｅ ｓｔａｒｃｈ）およびコポビドンを５００ｒｐｍで２分間混合する。
精製水を加えて凝集を開始させる。
８００ｒｐｍでおよそ４分間造粒すると、適当な顆粒サイズが達成される。
この湿った顆粒をふるいにかける。
この顆粒を、製品の相対湿度（ＲＨ）がＲＨ２５〜５５％になるまで、５０℃のトレー乾燥機中で乾燥させる。
乾燥した顆粒をふるいにかける。
この顆粒を微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびタルクと共にミキサー中で混合する。
ステアリン酸マグネシウムをミキサーに加えて混合する。
錠剤圧縮機でこの粒状体を圧縮して錠剤とする。
表３に示す工程パラメーターを用い、錠剤コアをフィルム・コート機中でフィルム・コーティングする。
【００５１】
【表３】
【００５２】
製造工程および工程管理のフロー図を図１に示す。
【００５３】
錠剤製剤中の結合剤の予想外の効果
凝集工程を最適化するために、２種類の異なる錠剤製剤を作製し、式Ｉの化合物の化学安定性に及ぼすその効果を評価した。これらの錠剤の組成を表４に示すが、製造工程は前述のものと同様であった。
【００５４】
【表４】
【００５５】
結合剤としてコポビドンを使用すると、表５に示すように、より良好な医薬技術特性（例えば、崩壊時間を損なわずに、摩損度の損失率が低い、より固い錠剤を作製することができること）を有する錠剤がもたらされる。
【００５６】
【表５】
【００５７】
さらに、表６に示すように、結合剤の違いにより驚くべき安定性の差が生じる。
【００５８】
【表６】
【００５９】
例２ 経口投与を意図した速放性フィルム・コート錠の調製ＩＩ
医薬開発
賦形剤と化合物Ｉとの適合性の試験から、錠剤製剤中で使用される成分はこの化合物と適合することが実証された。これに基づき、標準的な方法および賦形剤を用いた従来型の湿式造粒、打錠およびフィルム・コーティングの工程を開発した。
【００６０】
薬物製品の説明
化合物Ｉを、経口投与を意図した速放性フィルム・コート錠として製剤化する。この例における式Ｉの化合物を含有する錠剤を、２通りの力価、２．５ｍｇおよび５ｍｇで作製する。式Ｉの化合物を含有する製品は、茶色がかった赤色の硬カプセル中に封入された白色のフィルム・コート錠である。他の力価（２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇまたは１４ｍｇなど）を同じ様式で調製してもよい。
【００６１】
組成
２．５ｍｇ錠および５ｍｇ錠の組成を、以下、表７に示す。
【００６２】
【表７】
【００６３】
代表的なバッチ・サイズである１０，０００錠用のバッチ組成を表８に示す。
【００６４】
【表８】
【００６５】
製造工程および工程管理は例１に記載のとおりである。
製造工程および工程管理のフロー図を図１に示す。
【００６６】
錠剤製剤ＩＩ中の結合剤の予想外の効果
凝集工程を最適化するために、各結合剤について錠剤製剤（２．５ｍｇ）一つを作製し、化合物Ｉの化学安定性に及ぼす結合剤の効果を評価した。これらの錠剤の組成を表９に示すが、製造工程は、前述のものと同様であった。
【００６７】
【表９】
【００６８】
【表１０】
【００６９】
結合剤としてコポビドンを使用すると（製剤番号６）、良好な医薬技術特性（例えば、崩壊時間が比較的長いために錠剤全体として錠剤を飲み込むようにできること（表１０に示すように）、および、許容可能な安定性データ（表１１に示すように）が可能になる）を有する錠剤がもたらされる。
【００７０】
【表１１】
【００７１】
異なる結合剤を含有する製品の安定性にいくらか差があることを表１１で見ることができる（次頁）。
【００７２】
【表１２】
【００７３】
【表１３】
【００７４】
例３ 経口投与を意図した速放性フィルム・コート錠の調製ＩＩＩ
医薬開発
賦形剤と化合物Ｉとの適合性の試験から、錠剤製剤中で使用される成分はこの化合物と適合することが実証された。これに基づき、標準的な方法および賦形剤を用いた従来型の湿式造粒、打錠およびフィルム・コーティングの工程を開発した。
【００７５】
薬物製品の説明
化合物Ｉを、経口投与を意図した速放性フィルム・コート錠として製剤化する。この例における式Ｉの化合物を含有する錠剤は、２通りの力価、２．５ｍｇおよび５ｍｇで作製する。式Ｉの化合物を含有する製品は、茶色がかった赤色の硬カプセル中に封入された白色のフィルム・コート錠である。他の力価（２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇまたは１４ｍｇなど）を同じ様式で調製してもよい。
【００７６】
組成
２．５ｍｇ錠および５ｍｇ錠の組成を、以下、表１２および表１３に示す。
【００７７】
製造工程および工程管理は、例１に記載のとおりである。製造工程および工程管理のフロー図を図１に示す。
【００７８】
【表１４】
【００７９】
【表１５】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、低用量の−４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−１，２，２−トリメチルピペラジンを含む経口投与を対象とした医薬組成物に関する。さらに、本発明は、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−１，２，２−トリメチルピペラジンを含む組成物中の改良された結合剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の主題である化合物（４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−１，２，２−トリメチルピペラジン）は、式（Ｉ）
【０００３】
【化１】
を有する。
【０００４】
特許文献１では、遊離塩基としての式Ｉの化合物（化合物Ｉ）ならびにその対応するコハク酸塩およびマロン酸塩が開示されている。この化合物は、ドパミンＤ１受容体およびＤ２受容体（拮抗薬）、５−ＨＴ２受容体（拮抗薬）ならびにα１アドレナリン受容体に対する高い親和性を有することが報告されている。特許文献１においては、この化合物は、精神病、とりわけ統合失調症（陽性、陰性および／またはうつ性の症状）、または、精神病性症状を伴う他の疾患（例えば、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害など）、ならびに、精神病性症状を伴う他の精神病性の障害もしくは疾患（例えば、双極性障害における躁病）など、中枢神経系における数種の疾患の治療に有用であることが提案されている。特許文献１は、不安障害、うつ病を含めた情動障害の治療、双極性障害、睡眠障害、片頭痛、神経遮断薬誘発性パーキンソン症候群、ならびにコカイン乱用、ニコチン乱用、アルコール乱用および他の乱用障害の治療のための、式Ｉの化合物の使用も提案している。前述の薬理学的プロファイルを有する式Ｉの化合物および関連化合物を開示している他の刊行物は、特許文献２、非特許文献１および非特許文献２（例えば、47頁の表3および101頁の表9Aの化合物69を参照）である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００５／０１６９００号
【特許文献２】欧州特許出願第６３８０７３号明細書
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Bogeso K.P.ら、J. Med. Chem.、1995、38、4380〜4392頁
【非特許文献２】Bogeso K.P.、「Drug Hunting, the Medicinal Chemistry of 1-Piperazino-3-phenylindans and Related Compounds」、1998、ISBN 87-88085-10-4
【非特許文献３】Hertel P、Olsen CK、Arnt J.、Repeated administration of the neurotensin analogue NT69L induces tolerance to its suppressant effect on conditioned avoidance behaviour.、Eur J Pharmacol.、2002、439(1〜3)、107〜11頁
【非特許文献４】Stone JM、Davis JM、Leucht S、Pilowsky LS、Cortical Dopamine D2/D3 Receptors Are a Common Site of Action for Antipsychotic Drugs; An Original Patient Data Meta-analysis of the SPECT and PET In Vivo、Schizophr Bull.、2008年2月26日、[Epub in advance of print]
【非特許文献５】Farde L、Nordstrom AL、Wiesel FA、Pauli S、Halldin C、Sedvall G、Positron emission tomographic analysis of central D1 and D2 dopamine receptor occupancy in patients treated with classical neuroleptics and clozapine. Relation to extrapyramidal side effects.、Arch Gen Psychiatry.、1992、49(7)、538〜44頁
【非特許文献６】Keefe RS、Goldberg TE、Harvey PD、Gold JM、Poe MP、Coughenour L.、The Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia: reliability, sensitivity, and comparison with a standard neurocognitive battery.、Schizophr Res.、2004、68(2-3)、283〜97頁i.、Schizophr Res.、2004、68(2-3)、283〜97頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
式Ｉの化合物は、ドパミンＤ１受容体およびＤ２受容体の両方に親和性を有する抗精神病化合物であると推定される。条件回避応答（ＣＡＲ、ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ ａｖｏｉｄａｎｃｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）モデル（Hertel P、Olsen CK、Arnt J.、Repeated administration of the neurotensin analogue NT69L induces tolerance to its suppressant effect on conditioned avoidance behaviour.、Eur J Pharmacol.、2002、439(1〜3)、107〜11頁（非特許文献３）中に以前記載された実験手順）を用いたラットにおける前臨床実験により、式Ｉの化合物は非常に低レベルのＤ２受容体占拠率で抗精神病活性を有することが示唆されている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
Ｄ１受容体およびＤ２受容体の追跡物質として１１Ｃ−ＳＣＨ２３３９０および１１Ｃ−ラクロプリドを用いた健常対象におけるポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）試験において、式Ｉの化合物は、１８日間毎日投与する用量を１日当たり２ｍｇから１０ｍｇに増加させると、被殻中のＤ２受容体占拠率が１１％から４３％になることが見出された。そのようなレベルのＤ２受容体占拠率は、治療上有効である５０％前後または５０％超のＤ２受容体占拠率を一般に必要とする現在使用されている抗精神病薬のものと比較して低い（Stone JM、Davis JM、Leucht S、Pilowsky LS、Cortical Dopamine D2/D3 Receptors Are a Common Site of Action for Antipsychotic Drugs; An Original Patient Data Meta-analysis of the SPECT and PET In Vivo、Schizophr Bull.、2008年2月26日、[Epub in advance of print]（非特許文献４））。同じＰＥＴ試験において、式Ｉの化合物は、１８日間毎日投与する用量を１日当たり２ｍｇから１０ｍｇに増加させると、被殻中のＤ１受容体占拠率が３２％から６９％に増加することが見出された。そのような高レベルのＤ１占拠率は、現在使用されている抗精神病薬では通常見られない（Farde L、Nordstroem AL、Wiesel FA、Pauli S、Halldin C、Sedvall G、Positron emission tomographic analysis of central D1 and D2 dopamine receptor occupancy in patients treated with classical neuroleptics and clozapine. Relation to extrapyramidal side effects.、Arch Gen Psychiatry.、1992、49(7)、538〜44頁（非特許文献５））。したがって、式Ｉの化合物は、低い１日用量でＤ１受容体占拠率対Ｄ２受容体占拠率の独特な比率を呈する。
【０００９】
前記に基づき、式Ｉの化合物は、Ｄ２受容体を低レベルでのみ占拠する用量（４ｍｇ／日〜１４ｍｇ／日）で、統合失調症を有する患者において臨床的に顕著な治療効果を有することが期待される。このことは、式Ｉの化合物により示された高いＤ１受容体占拠率および独特のＤ１受容体占拠率対Ｄ２受容体占拠率比の結果であると考えられる。治療上有効用量でのＤ２受容体占拠率が低いことは、Ｄ２受容体遮断が介在する厄介な副作用（錐体外路における副作用および高プロラクチン血症など）を誘発する傾向が低下するという観点から有益であろう。
【００１０】
遊離塩基として計算した場合に４〜１４ｍｇの治療上有効量の式Ｉの化合物は、経口投与され、そのような投与に適した任意の形態、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤または液剤の形態で提供されてもよい。一実施形態では、式Ｉの化合物の塩は、固形の医薬体（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｅｎｔｉｔｙ）の形態で、適切には錠剤またはカプセル剤として投与される。
【００１１】
固形の医薬組成物または調製物の調製の方法は、当技術分野で周知である。したがって、錠剤は、活性成分を慣用の佐剤、増量剤および希釈剤と混合し、次いで適当な打錠機中でこの混合物を圧縮することにより調製できる。佐剤、増量剤および希釈剤の例は、トウモロコシデンプン、乳糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ゴムなどを含む。典型的な増量剤は、乳糖、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび微結晶性セルロースから選択される。着色剤、アロマ、保存剤など任意の他の佐剤または添加剤を使用してもよいが、この活性成分と適合することが条件である。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は製造工程および工程管理のフロー図を示す。
【００１３】
既に示したとおり、化合物４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−１，２，２−トリメチルピペラジンは、一般式（Ｉ）
【００１４】
【化２】
を有し、本明細書を通して使用する場合の用語「式Ｉの化合物」は、遊離塩基、薬学上許容可能なその塩、例えば薬学上許容可能な酸付加塩（コハク酸塩およびマロン酸塩など）、当該遊離塩基またはその塩の水和物もしくは溶媒和物、ならびに無水体、非晶質体または結晶体など、当該化合物の任意の形態を指すことを意図している。
【００１５】
本発明の組成物中に含まれることになる式Ｉの化合物は、その塩、典型的には、薬学上許容可能な塩も含む。そのような塩としては、薬学上許容可能な酸付加塩が挙げられる。酸付加塩としては、無機酸および有機酸の塩が挙げられる。適当な無機酸の代表例としては、塩酸、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸などが挙げられる。適当な有機酸の代表例としては、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ケイ皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、イタコン酸、乳酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、テオフィリン酢酸および８−ハロテオフィリン、例えば８−ブロモテオフィリンなどが挙げられる。
【００１６】
さらに、式Ｉの化合物は、非溶媒和体および溶媒和体で、水、エタノールなどの薬学上許容可能な溶媒と共に存在してもよい。一般に、溶媒和体は、本発明の目的にとっては非溶媒和体と同等であると考えられる。
【００１７】
本発明は、式（Ｉ）
【００１８】
【化３】
の化合物を、遊離塩基として計算した場合に４〜１４ｍｇの治療上有効量で含む医薬組成物に関する。
【００１９】
さらなる一実施形態では、式Ｉの化合物を含む組成物は、認知機能不全、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、双極性障害における躁病、不安障害、うつ病、双極性障害の維持、睡眠障害、片頭痛、神経遮断薬誘発性パーキンソン症候群、またはコカイン乱用、ニコチン乱用もしくはアルコール乱用の治療用である。本発明の組成物の典型的な使用は、統合失調症（統合失調症の陽性症状など）、または、統合失調症における認知機能不全の治療におけるものである。
【００２０】
さらなる一態様では、本発明は、認知機能不全、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、双極性障害における躁病、不安障害、うつ病、双極性障害の維持、睡眠障害、片頭痛、神経遮断薬誘発性パーキンソン症候群、またはコカイン乱用、ニコチン乱用もしくはアルコール乱用の治療用の医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物の使用であって、式Ｉの化合物が、遊離塩基として計算した場合に４〜１４ｍｇの治療上有効量で存在する使用に関する。
【００２１】
さらなる一態様では、本発明は、さらに、認知機能不全、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、双極性障害における躁病、不安障害、うつ病、双極性障害の維持、睡眠障害、片頭痛、神経遮断薬誘発性パーキンソン症候群、またはコカイン乱用、ニコチン乱用もしくはアルコール乱用を治療する方法であって、遊離塩基として計算した場合に４〜１４ｍｇの治療上有効量の式Ｉの化合物を、その必要がある患者に投与することを含む方法にも関する。
【００２２】
本発明の組成物、使用または治療方法の一実施形態では、式Ｉの化合物は、錠剤またはカプセル剤（典型的には錠剤）など、経口投与用に製剤化される。錠剤などの組成物は、典型的には１日１回の経口投与用である。
【００２３】
組成物、使用または治療方法のさらなる一実施形態では、式Ｉの化合物は、コハク酸塩またはマロン酸塩の形態である。典型的には、コハク酸塩。
【００２４】
組成物、使用または治療方法のさらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物の量は、４〜１２ｍｇである。
【００２５】
組成物、使用または治療方法のさらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物の量は、５〜１４ｍｇである。
【００２６】
組成物、使用または治療方法のさらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物の量は、４〜６ｍｇ（５ｍｇなど）である。
【００２７】
組成物、使用または治療方法のさらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物の量は、６〜８ｍｇ（７ｍｇなど）である。
【００２８】
組成物、使用または治療方法のさらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物の量は、８〜１０ｍｇである。
【００２９】
組成物、使用または治療方法のさらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物の量は、１０〜１２ｍｇである。
【００３０】
組成物、使用または治療方法のさらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物の量は、１２〜１４ｍｇ（１４ｍｇなど）である。
【００３１】
組成物、使用または治療方法のさらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物の量は、５〜７ｍｇである。
【００３２】
組成物、使用または治療方法のさらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物の量は、７〜９ｍｇである。
【００３３】
組成物、使用または治療方法のさらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物の量は、９〜１１ｍｇ（１０ｍｇなど）である。
【００３４】
組成物、使用または治療方法のさらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物の量は、１１〜１３ｍｇである。
【００３５】
本発明が使用または治療方法に関する場合には、上に示した４〜１４ｍｇの用量（５ｍｇ、７ｍｇ、１０ｍｇまたは１４ｍｇなど）は、１日当たりである。
【００３６】
この組成物、使用または治療方法のさらなる一実施形態では、この組成物は、結合剤としてポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎｅ ３０（ＣＡＳ−Ｎｏ．９４８００−１０−９）など）またはコポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎｅ ＶＡ６４（ＣＡＳ−Ｎｏ．２５０８６−８９−９）など）をさらに含む。結合剤は、２〜４％、４〜６％、６〜８％、８〜１０％、２〜８％、４〜８％、４〜１０％または６〜１０％（ｗ／ｗ）など、２〜１０％（ｗ／ｗ）の濃度範囲で典型的に存在する。
【００３７】
さらなる一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【００３８】
【化４】
と、結合剤としてポビドンまたはコポビドンとを含む医薬組成物にも関する。典型的には、結合剤はＫｏｌｌｉｄｏｎｅ ＶＡ６４である。
【００３９】
一実施形態では、結合剤は、２〜１０％（ｗ／ｗ）の濃度範囲で、典型的には２〜４％、４〜６％、６〜８％または８〜１０％（ｗ／ｗ）の濃度範囲で存在する。結合剤がポビドンまたはコポビドンである場合、典型的な増量剤は、リン酸水素カルシウム、乳糖、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび微結晶性セルロース、好ましくは、乳糖、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび微結晶性セルロース、例えば乳糖から選択される。一実施形態では、増量剤（前記のいずれか一つなど）は、１５〜５０％（ｗ／ｗ）の濃度範囲内である。典型的には、増量剤（乳糖、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび微結晶性セルロースのいずれか一つなど）は、１５〜２５％、２０〜５０％、３０〜４５％（ｗ／ｗ）の濃度範囲内である。
【００４０】
この組成物のさらなる一実施形態では、式（Ｉ）の化合物はコハク酸塩の形態である。
【実施例】
【００４１】
実験
統合失調症患者における式Ｉの化合物の安全性および有効性は、有効性（陽性・陰性症状評価尺度（Ｐｏｓｉｔｉｖｅ ａｎｄ Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｓｃａｌｅ、［ＰＡＮＳＳ］）および臨床全般印象尺度（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎｓ ｓｃａｌｅ ［ＣＧＩ］）など）ならびに安全性の標準的な尺度により調査されよう。スクリーニング期間の後、適格な患者を２：１の比率で無作為化して、式Ｉの化合物（例えば、５ｍｇ、７ｍｇ、１０ｍｇおよび１４ｍｇ／日の用量で）またはプラセボのいずれかを用いて８週間盲検治療を行う。この試験には、漸増用量の式Ｉの化合物を用いた５つのパートが含まれ、次の用量レベルを開始する決定は、試験の前回のパートに基づく安全性および忍容性の評価を基に行うことになる。式Ｉの化合物の有効性および安全性は、試験の全てのパートからの、プールされたプラセボ群との比較で評価することとなる。
【００４２】
統合失調症における認知欠損に及ぼす有効性
式Ｉの化合物は、認知機能不全の前臨床モデルにおいて認知向上特性を有することが示されている。式Ｉの化合物の５−ＨＴ６受容体親和性が、この化合物の予知効果（ｐｒｅｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔｓ）に関与していると考えられる。さらに、式Ｉの化合物のそうした認知促進効果は低レベルのＤ２受容体占拠率で明らかとなると考えられ、このことは副作用プロファイルの点で有益である。
【００４３】
式Ｉの化合物が統合失調症の患者における認知欠損に及ぼす効果は、適格な患者を１：１の比率で無作為化して、可変用量の式Ｉの化合物（５〜７ｍｇ／日）またはオランザピン（１０〜１５ｍｇ／日）のいずれかを用いて１２週間盲検治療を行う臨床試験において評価されよう。式Ｉの化合物が認知症状に及ぼす有効性は、統合失調症認知機能簡易評価（Ｂｒｉｅｆ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｉｎ Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ（ＢＡＣＳ））尺度（Keefe RS、Goldberg TE、Harvey PD、Gold JM、Poe MP、Coughenour L.、The Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia: reliability, sensitivity, and comparison with a standard neurocognitive battery.、Schizophr Res.、2004、68(2-3)、283〜97頁i.、Schizophr Res.、2004、68(2-3)、283〜97頁（非特許文献６））を用いて評価されよう。
【００４４】
例１ 経口投与を意図した速放性フィルム・コート錠の調製Ｉ
医薬開発
賦形剤と式Ｉの化合物との適合性の試験から、錠剤製剤中で使用される成分はこの化合物と適合することが実証された。これに基づき、標準的な方法および賦形剤を用いた従来型の湿式造粒、打錠およびフィルム・コーティングの工程を開発した。
【００４５】
薬物製品の説明
式Ｉの化合物を、経口投与を意図した速放性フィルム・コート錠として製剤化する。この例における式Ｉの化合物を含有する錠剤を、２通りの力価、５ｍｇおよび７ｍｇで作製する。式Ｉの化合物を含有する製品は、茶色がかった赤色の硬カプセル中に封入された白色のフィルム・コート錠である。他の力価（４ｍｇ、６ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇまたは１４ｍｇなど）を同じ様式で調製することができる。
【００４６】
組成
５ｍｇ錠および７ｍｇ錠の組成を、以下、表１に示す。
【００４７】
【表１】
【００４８】
代表的なバッチ・サイズである１０，０００錠用のバッチ組成を表２に示す。
【００４９】
【表２】
【００５０】
製造工程および工程管理の説明
造粒の方法は、乾燥結合剤としてコポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎｅ ＶＡ６４）を、造粒液として水を使用する従来型の湿式造粒法である。１０リットルのＰＭＡ１高せん断混合機においては、２ｋｇのバッチの場合、工程は以下のとおりである：
式Ｉの化合物のコハク酸塩、無水リン酸水素カルシウム、トウモロコシデンプン（ｍａｉｚｅ ｓｔａｒｃｈ）およびコポビドンを５００ｒｐｍで２分間混合する。
精製水を加えて凝集を開始させる。
８００ｒｐｍでおよそ４分間造粒すると、適当な顆粒サイズが達成される。
この湿った顆粒をふるいにかける。
この顆粒を、製品の相対湿度（ＲＨ）がＲＨ２５〜５５％になるまで、５０℃のトレー乾燥機中で乾燥させる。
乾燥した顆粒をふるいにかける。
この顆粒を微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびタルクと共にミキサー中で混合する。
ステアリン酸マグネシウムをミキサーに加えて混合する。
錠剤圧縮機でこの粒状体を圧縮して錠剤とする。
表３に示す工程パラメーターを用い、錠剤コアをフィルム・コート機中でフィルム・コーティングする。
【００５１】
【表３】
【００５２】
製造工程および工程管理のフロー図を図１に示す。
【００５３】
錠剤製剤中の結合剤の予想外の効果
凝集工程を最適化するために、２種類の異なる錠剤製剤を作製し、式Ｉの化合物の化学安定性に及ぼすその効果を評価した。これらの錠剤の組成を表４に示すが、製造工程は前述のものと同様であった。
【００５４】
【表４】
【００５５】
結合剤としてコポビドンを使用すると、表５に示すように、より良好な医薬技術特性（例えば、崩壊時間を損なわずに、摩損度の損失率が低い、より固い錠剤を作製することができること）を有する錠剤がもたらされる。
【００５６】
【表５】
【００５７】
さらに、表６に示すように、結合剤の違いにより驚くべき安定性の差が生じる。
【００５８】
【表６】
【００５９】
例２ 経口投与を意図した速放性フィルム・コート錠の調製ＩＩ
医薬開発
賦形剤と化合物Ｉとの適合性の試験から、錠剤製剤中で使用される成分はこの化合物と適合することが実証された。これに基づき、標準的な方法および賦形剤を用いた従来型の湿式造粒、打錠およびフィルム・コーティングの工程を開発した。
【００６０】
薬物製品の説明
化合物Ｉを、経口投与を意図した速放性フィルム・コート錠として製剤化する。この例における式Ｉの化合物を含有する錠剤を、２通りの力価、２．５ｍｇおよび５ｍｇで作製する。式Ｉの化合物を含有する製品は、茶色がかった赤色の硬カプセル中に封入された白色のフィルム・コート錠である。他の力価（２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇまたは１４ｍｇなど）を同じ様式で調製してもよい。
【００６１】
組成
２．５ｍｇ錠および５ｍｇ錠の組成を、以下、表７に示す。
【００６２】
【表７】
【００６３】
代表的なバッチ・サイズである１０，０００錠用のバッチ組成を表８に示す。
【００６４】
【表８】
【００６５】
製造工程および工程管理は例１に記載のとおりである。
製造工程および工程管理のフロー図を図１に示す。
【００６６】
錠剤製剤ＩＩ中の結合剤の予想外の効果
凝集工程を最適化するために、各結合剤について錠剤製剤（２．５ｍｇ）一つを作製し、化合物Ｉの化学安定性に及ぼす結合剤の効果を評価した。これらの錠剤の組成を表９に示すが、製造工程は、前述のものと同様であった。
【００６７】
【表９】
【００６８】
【表１０】
【００６９】
結合剤としてコポビドンを使用すると（製剤番号６）、良好な医薬技術特性（例えば、崩壊時間が比較的長いために錠剤全体として錠剤を飲み込むようにできること（表１０に示すように）、および、許容可能な安定性データ（表１１に示すように）が可能になる）を有する錠剤がもたらされる。
【００７０】
【表１１】
【００７１】
異なる結合剤を含有する製品の安定性にいくらか差があることを表１１で見ることができる（次頁）。
【００７２】
【表１２】
【００７３】
【表１３】
【００７４】
例３ 経口投与を意図した速放性フィルム・コート錠の調製ＩＩＩ
医薬開発
賦形剤と化合物Ｉとの適合性の試験から、錠剤製剤中で使用される成分はこの化合物と適合することが実証された。これに基づき、標準的な方法および賦形剤を用いた従来型の湿式造粒、打錠およびフィルム・コーティングの工程を開発した。
【００７５】
薬物製品の説明
化合物Ｉを、経口投与を意図した速放性フィルム・コート錠として製剤化する。この例における式Ｉの化合物を含有する錠剤は、２通りの力価、２．５ｍｇおよび５ｍｇで作製する。式Ｉの化合物を含有する製品は、茶色がかった赤色の硬カプセル中に封入された白色のフィルム・コート錠である。他の力価（２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇまたは１４ｍｇなど）を同じ様式で調製してもよい。
【００７６】
組成
２．５ｍｇ錠および５ｍｇ錠の組成を、以下、表１２および表１３に示す。
【００７７】
製造工程および工程管理は、例１に記載のとおりである。製造工程および工程管理のフロー図を図１に示す。
【００７８】
【表１４】
【００７９】
【表１５】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
の化合物を、遊離塩基として計算した場合に４〜１４ｍｇの治療上有効量で含む、医薬組成物。
【請求項２】
錠剤またはカプセル剤など経口投与用に製剤化される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物がコハク酸塩またはマロン酸塩の形態である、請求項１〜２のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物の量が、４〜１２ｍｇ、５〜１４ｍｇ、４〜６ｍｇ、６〜８ｍｇ、８〜１０ｍｇ、１０〜１２ｍｇ、１２〜１４ｍｇ、５〜７ｍｇ、７〜９ｍｇ、９〜１１ｍｇ、１１〜１３ｍｇ、５ｍｇ、７ｍｇ、１０ｍｇまたは１４ｍｇである、請求項１〜３のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項５】
１日１回経口投与するための、請求項１〜４のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項６】
結合剤としてＫｏｌｌｉｄｏｎｅ ＶＡ６４などのコポビドンをさらに含む、請求項１〜５のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項７】
認知機能不全、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、双極性障害における躁病、不安障害、うつ病、双極性障害の維持、睡眠障害、片頭痛、神経遮断薬誘発性パーキンソン症候群、またはコカイン乱用、ニコチン乱用もしくはアルコール乱用の治療のための、請求項１〜６のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項８】
認知機能不全、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、双極性障害における躁病、不安障害、うつ病、双極性障害の維持、睡眠障害、片頭痛、神経遮断薬誘発性パーキンソン症候群、またはコカイン乱用、ニコチン乱用もしくはアルコール乱用の治療用医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物の使用であって、式Ｉの化合物が、遊離塩基として計算した場合に４〜１４ｍｇの治療上有効量で存在する使用。
【請求項９】
認知機能不全、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、双極性障害における躁病、不安障害、うつ病、双極性障害の維持、睡眠障害、片頭痛、神経遮断薬誘発性パーキンソン症候群、またはコカイン乱用、ニコチン乱用もしくはアルコール乱用を治療する方法であって、遊離塩基として計算した場合に４〜１４ｍｇの治療上有効量の式Ｉの化合物を、その必要がある患者に投与することを含む方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）
【化２】
の化合物と、結合剤としてのポビドンまたはコポビドンとを含む、医薬組成物。
【請求項１１】
前記結合剤が、２〜４％、４〜６％、６〜８％または８〜１０％など、２〜１０％（ｗ／ｗ）の濃度範囲で存在する、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記結合剤がＫｏｌｌｉｄｏｎｅ ＶＡ６４である、請求項１０〜１１のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項１３】
前記式（Ｉ）の化合物がコハク酸塩の形態である、請求項１０〜１２のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
の化合物を、遊離塩基として計算した場合に４〜１４ｍｇの治療上有効量で含む、医薬組成物。
【請求項２】
錠剤またはカプセル剤など経口投与用に製剤化される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物がコハク酸塩またはマロン酸塩の形態である、請求項１〜２のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物の量が、４〜１２ｍｇ、５〜１４ｍｇ、４〜６ｍｇ、６〜８ｍｇ、８〜１０ｍｇ、１０〜１２ｍｇ、１２〜１４ｍｇ、５〜７ｍｇ、７〜９ｍｇ、９〜１１ｍｇ、１１〜１３ｍｇ、５ｍｇ、７ｍｇ、１０ｍｇまたは１４ｍｇである、請求項１〜３のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項５】
１日１回経口投与するための、請求項１〜４のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項６】
結合剤としてＫｏｌｌｉｄｏｎｅ ＶＡ６４などのコポビドンをさらに含む、請求項１〜５のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項７】
認知機能不全、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、双極性障害における躁病、不安障害、うつ病、双極性障害の維持、睡眠障害、片頭痛、神経遮断薬誘発性パーキンソン症候群、またはコカイン乱用、ニコチン乱用もしくはアルコール乱用の治療のための、請求項１〜６のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項８】
認知機能不全、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、双極性障害における躁病、不安障害、うつ病、双極性障害の維持、睡眠障害、片頭痛、神経遮断薬誘発性パーキンソン症候群、またはコカイン乱用、ニコチン乱用もしくはアルコール乱用の治療用医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物の使用であって、式Ｉの化合物が、遊離塩基として計算した場合に４〜１４ｍｇの治療上有効量で存在する使用。
【請求項９】
認知機能不全、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、双極性障害における躁病、不安障害、うつ病、双極性障害の維持、睡眠障害、片頭痛、神経遮断薬誘発性パーキンソン症候群、またはコカイン乱用、ニコチン乱用もしくはアルコール乱用を治療する方法であって、遊離塩基として計算した場合に４〜１４ｍｇの治療上有効量の式Ｉの化合物を、その必要がある患者に投与することを含む方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）
【化２】
の化合物と、結合剤としてのポビドンまたはコポビドンとを含む、医薬組成物。
【請求項１１】
前記結合剤が、２〜４％、４〜６％、６〜８％または８〜１０％など、２〜１０％（ｗ／ｗ）の濃度範囲で存在する、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記結合剤がＫｏｌｌｉｄｏｎｅ ＶＡ６４である、請求項１０〜１１のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項１３】
前記式（Ｉ）の化合物がコハク酸塩の形態である、請求項１０〜１２のいずれか一つに記載の組成物。
【図１】
【公表番号】特表２０１２−５０４５６０（Ｐ２０１２−５０４５６０Ａ）
【公表日】平成２４年２月２３日（２０１２．２．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５２９４４８（Ｐ２０１１−５２９４４８）
【出願日】平成２１年１０月１日（２００９．１０．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＤＫ２００９／０５０２５８
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０３７３９８
【国際公開日】平成２２年４月８日（２０１０．４．８）
【出願人】（５９１１４３０６５）ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット (129)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年２月２３日（２０１２．２．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１０月１日（２００９．１０．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＤＫ２００９／０５０２５８
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０３７３９８
【国際公開日】平成２２年４月８日（２０１０．４．８）
【出願人】（５９１１４３０６５）ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット (129)
【Ｆターム（参考）】
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