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経皮吸収シート及びその製造方法
説明

経皮吸収シート及びその製造方法

【課題】必要十分な量の薬剤を針状凸部だけに選択的に、かつ、定量的に添加可能な経皮吸収シートの製造方法を提供する。
【解決手段】針状凹部22を有するモールド20に、薬剤を含む第1ポリマー溶解液30を充填して固化することにより、薬剤を含む第1ポリマー層16を針状凹部22に形成する。そして、第1ポリマー層16が形成されたモールド20に、薬剤を含まない第2ポリマー溶解液32を付与して固化することにより、第1ポリマー層16と第2ポリマー層18とが積層された構成を有するポリマーシート34を形成する。この後、ポリマーシート34をモールド20から剥離することにより、経皮吸収シート10が得られる。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、薬剤を含む針状凸部がシート部上に形成された経皮吸収シート及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
近年、マイクロニードルやマイクロピラーなどの高アスペクト比の針状凸部が表面に形成された高アスペクト比構造シートは、機能性膜として様々な分野で応用されている。例えば、高アスペクト比構造シートに機能性物質を添加すれば、高アスペクト比構造の特性を生かした様々な機能が発現する。
【0003】
特に、医療技術分野では、機能性物質としての薬剤が添加された高アスペクト比構造シートを用いることで、患者の皮膚表面又は皮膚角質層を介して、薬剤を患者に効率的に投与する経皮吸収システムが注目を集めている。この経皮吸収システム用の高アスペクト比構造シートは、一般に、経皮吸収シートと称される。
【0004】
経皮吸収シートの製造方法として、例えば、針状凹部を有するモールド(型)を用いたキャスト成形法が知られている。図10は従来のキャスト成形法により経皮吸収シートが製造される様子を示す図である。この方法では、針状凹部212を有するモールド210に、薬剤を含むポリマー溶解液220を充填した状態で(図10(a)参照)、ポリマー溶解液220を乾燥固化して(図10(b)参照)、モールド210から剥離することで、マイクロニードル224がシート部226上に配列した経皮吸収シート230が製造される(図10(c)参照)。
【0005】
しかし、この方法では、患者体内に挿入され、薬剤投与に直接関与するマイクロニードル224だけでなく、薬剤投与にあまり寄与しないシート部226にも高価な薬剤が添加されてしまうことになり、経皮吸収シート230の製造コストがかさんでしまう。そこで、マイクロニードルへの選択的な薬剤添加が可能な方法として、次の方法が提案されている。
【0006】
特許文献1は、薬剤を含有する溶融状態の糖類材料を用いて射出成形により作製したマイクロニードルを基材上に固定することで、経皮吸収シートを製造する方法を開示している。また、特許文献2は、薬剤を含有する液状材料を基材上で延伸してニードル形状に加工することで、経皮吸収シートを製造する方法を開示している。
【0007】
特許文献1及び2の方法では、マイクロニードルが基材の別体(別材料)として形成されるので、液状材料だけに薬剤を添加することで、マイクロニードルへの選択的な薬剤添加が可能になる。これにより、薬剤投与に直接関与するマイクロニードルだけに薬剤が添加されることになり、薬剤の添加量を最小限にすることができる。
【0008】
しかし、特許文献1の方法では、薬剤を含有する糖類材料をいったん加熱溶融する必要があるので、材料に添加可能な薬剤は、加熱により効能が劣化しないものに限られる。さらに、特許文献1には、マイクロニードルと基材とを接着する方法が記載されておらず、マイクロニードルが基材上にしっかりと固定された経皮吸収シートを作製することは難しい。
【0009】
また、特許文献2の方法では、液状材料を延伸する際に、マイクロニードル先端部が曲がってしまう場合があり、射出成形等の他の方法と比べて、マイクロニードルを高精度に成形することが難しい。
【0010】
そこで、薬剤の効能劣化を防止するとともに、マイクロニードルを高精度に形成する目的で、射出成形等によりマイクロニードルを基材上に形成した後、マイクロニードルに選択的に薬剤を添加する方法が考えられる。
【0011】
例えば、特許文献3乃至5は、ポリエステル樹脂やポリカーボネート樹脂等により構成されるマイクロニードルを基材上に形成した後、当該マイクロニードルの表面に薬剤をコーティングすることにより、経皮吸収シートに薬剤を添加する方法を開示している。この方法によれば、マイクロニードルへの選択的な薬剤添加が可能になり、薬剤の添加量を最小限にすることができる。
【特許文献1】特開2003−238347号公報
【特許文献2】特開2006−346008号公報
【特許文献3】特表2004−504120号公報
【特許文献4】特開2007−190112号公報
【特許文献5】特表2008−520433号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0012】
特許文献3乃至5の方法では、マイクロニードルの構成材料であるポリエステル樹脂やポリカーボネート樹脂等の薬剤浸透性が低いため、薬剤は、マイクロニードルの表面だけに添加されることになる。ところが、マイクロニードル表面に添加可能な薬剤量には限界があることから、この方法では、必要十分な量の薬剤を添加することが難しい場合がある。
【0013】
また、特許文献3乃至5の方法では、マイクロニードル表面への薬剤付与量のばらつきが大きく、薬剤を定量的に経皮吸収シートに添加することが難しい。一方で、薬剤によっては、患者への投薬量を厳密に調節しなければ所望の効能が得られないものも存在するため、薬剤を定量的に添加可能な方法の開発が望まれている。
【0014】
本発明は、このような事情に鑑みてなされたもので、必要十分な量の薬剤を針状凸部だけに選択的に、かつ、定量的に添加可能な経皮吸収シートの製造方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【0015】
請求項1に記載された発明は、薬剤を含む第1ポリマー溶解液を、針状凹部が形成されたモールドに充填して固化することにより、前記薬剤を含む第1ポリマー層を前記針状凹部の少なくとも一部に形成する第1ポリマー層形成工程と、前記第1ポリマー層が形成された前記モールドに、薬剤を含まない第2ポリマー溶解液を充填して固化することにより、前記第1ポリマー層上に、薬剤を含まない第2ポリマー層を形成する第2ポリマー層形成工程と、前記第1ポリマー層と前記第2ポリマー層とにより構成され、前記針状凹部の反転形状である針状凸部を有するポリマーシートを前記モールドから剥離する剥離工程とを含むことを特徴とする経皮吸収シートの製造方法に関する。
【0016】
請求項1に係る製造方法によれば、薬剤を含む第1ポリマー層をモールドの針状凹部に形成した後、薬剤を含まない第2ポリマー溶解液を当該モールドに充填して固化することで、薬剤が針状凸部に選択的に添加された経皮吸収シートを製造することができる。また、第1ポリマー溶解液の薬剤含有量を調節することで、必要十分な量の薬剤が定量的に添加された経皮吸収シートを容易に製造することができる。
【0017】
なお、本明細書において、薬剤経皮吸収シートの針状凸部に薬剤を「選択的に」添加するとの表現は、経皮吸収シートの針状凸部のみに薬剤の全てが添加される場合だけでなく、薬剤が主として針状凸部に添加される場合をも指す。
【0018】
請求項2に記載された発明は、前記第1ポリマー層のうち、前記モールドの前記針状凹部からはみ出した部分を除去する除去工程を含むことを特徴とする請求項1に記載の経皮吸収シートの製造方法に関する。
【0019】
請求項2に係る製造方法によれば、第1ポリマー層のうち、針状凹部からはみ出した部分が除去されるので、薬剤が、経皮吸収シートの針状凸部に、より選択的に添加された経皮吸収シートを製造することができる。また、除去された第1ポリマー層中の薬剤を抽出することにより、薬剤を再利用することも可能である。
【0020】
請求項3に記載された発明は、前記第1ポリマー層形成工程では、前記モールドの前記針状凹部が形成された領域を囲むように、前記モールド上に枠を固定した状態で、前記枠の内部に前記第1ポリマー溶解液を充填することを特徴とする請求項1又は2に記載の経皮吸収シートの製造方法に関する。
【0021】
請求項3に係る製造方法によれば、第1ポリマー溶解液のモールド上での濡れ広がりを制限する枠を用いることにより、針状凹部からはみ出して形成される第1ポリマー層の割合を減らすことができる。これにより、薬剤が、経皮吸収シートの針状凸部に、より選択的に添加された経皮吸収シートを製造することができる。
【0022】
請求項4に記載された発明は、前記針状凹部の開口部はテーパー形状を有することを特徴とする請求項1〜3のいずれか一項に記載の経皮吸収シートの製造方法に関する。
【0023】
請求項4に係る製造方法によれば、針状凹部の開口部がテーパー形状であるモールドを用いることにより、針状凹部からはみ出して形成される第1ポリマー層の割合を減らすことができる。これにより、薬剤が、経皮吸収シートの針状凸部に、より選択的に添加された経皮吸収シートを製造することができる。また、根元部分の断面積が大きい針状凸部が形成されるため、針状凸部の根元部分の強度を改善することができる。
【0024】
請求項5に記載された発明は、前記モールドはシリコーン樹脂を含むことを特徴とする請求項1〜4のいずれか一項に記載の経皮吸収シートの製造方法に関する。
【0025】
請求項5に係る製造方法によれば、剥離性に優れたシリコーン樹脂を用いることで、ポリマーシートをモールドから容易に剥離することが可能になる。
【0026】
請求項6に記載された発明は、前記第1ポリマー溶解液は、固形成分として、ゲル化性を有するポリマーを含むことを特徴とする請求項1〜5のいずれか一項に記載の経皮吸収シートの製造方法に関する。
【0027】
請求項6に係る製造方法によれば、ゲル化性を有するポリマーの特性により、第1ポリマー溶解液は固化時に乾燥収縮するため、凹形状の第1ポリマー層が、針状凹部の内壁面に沿って形成される。したがって、主として針状凸部の外表面近傍に薬剤が添加された経皮吸収シートを製造することができる。
【0028】
なお、本明細書において、ポリマー溶解液の「固形成分」とは、ポリマー溶解液が固化した後に、固体としてモールド上に残存する成分をいう。
【0029】
請求項7に記載された発明は、前記針状凹部の直径が50μm以上300μm以下であり、前記針状凹部の深さが200μm以上2000μm以下であることを特徴とする請求項1〜6のいずれか一項に記載の経皮吸収シートの製造方法に関する。
【0030】
請求項8に記載された発明は、前記モールドは、前記針状凹部が形成されたモールドユニットを複数個含むことを特徴とする請求項1〜7のいずれか一項に記載の経皮吸収シートの製造方法に関する。
【0031】
請求項8に係る製造方法によれば、モールドユニットを複数個含む大面積のモールドを用いることで、経皮吸収シートを効率的に製造することができる。
【0032】
請求項9に記載された発明は、請求項1〜8のいずれか一項に記載の経皮吸収シートの製造方法により製造される経皮吸収シートに関する。
【発明の効果】
【0033】
本発明によれば、薬剤を含む第1ポリマー層をモールドの針状凹部に形成した後に、薬剤を含まない第2ポリマー層を積層することにより、必要十分な量の薬剤が針状凸部だけに選択的に、かつ、定量的に添加された経皮吸収シートを製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【0034】
以下、添付図面に従って本発明の実施形態について説明する。
【0035】
図1は経皮吸収シートの構造例を示す断面図である。同図に示すように、経皮吸収シート10は、薬剤を含む第1ポリマー層16と、薬剤を含まない第2ポリマー層18とが積層された構成を有する。具体的には、患者体内に穿刺されるニードル部14の少なくとも一部が第1ポリマー層16により構成されており、ニードル部14を支持するシート部12が、主として第2ポリマー層18により構成されている。
【0036】
このような構成の経皮吸収シート10が患者皮膚に貼り付けられると、患者体内に挿入されたニードル部14が溶解して、第1ポリマー層16に添加された薬剤が患者体内に放出される。
【0037】
シート部12の膜厚tは、患者皮膚の形状に合わせて柔軟に変形可能なフレキシブルな経皮吸収シート10を形成する観点から、200μm以下であることが好ましく、100μm以下であることがさらに好ましい。
【0038】
ニードル部14の形状は、例えば、円柱や角柱などの柱形状や、円錐または角錐などの錐形状や、柱形状と錐形状とを組み合わせた形状(「錐柱形状」と呼ぶ。)や、これらに準ずる形状であってもよい。図1には、錐形状の先端部と、柱形状の根元部とを有する錐柱形状のニードル部14を例示している。
【0039】
ニードル部14は、患者に与える痛みを軽減する観点から、先端が鋭く尖った高アスペクト比の構造体であることが好ましい。例えば、ニードル部14の幅(直径)は50〜300μmであることが好ましく、ニードル部14の先端の曲率半径は10μm以下であることが好ましい。ニードル部14の高さは200〜2000μmであることが好ましい。また、ニードル部14のアスペクト比は、1以上であることが好ましく、2以上であることがさらに好ましい。ここで、ニードル部14の高さはシート部12の表面からの突起長さHを意味し、ニードル部14のアスペクト比Aは、ニードル部14の高さ(突起長さ)Hと幅(直径)Dを用いて、A=H/Dにより定義される。
【0040】
経皮吸収シート10のニードル部14は、少なくとも一部が、薬剤を含む第1ポリマー層16により構成されている。図2は、経皮吸収シートのニードル部の構成例を示す断面図である。図2(a)に示す例では、ニードル部14は、薬剤を含む第1ポリマー層16と薬剤を含まない第2ポリマー層18とがほぼ平らな界面を形成するように積層された構成を有する。一方、図2(b)に示す例では、薬剤を含む第1ポリマー層16と薬剤を含まない第2ポリマー層18との界面が、ニードル部14の外表面14aに沿った形状を有する。
【0041】
ニードル部14は、これらの構成例に限定されず、様々な構成であってもよいが、図2(b)に示す構成例は、薬剤の大半が、ニードル部14の外表面14aの近傍に含有されているため、ニードル部14の患者皮膚への穿刺時に、迅速な薬剤投与が可能である点で好ましい。
【0042】
次に、上述の構成を有する経皮吸収シートの製造方法について説明する。
【0043】
図3は、経皮吸収シートの製造方法の一例を示す図である。
【0044】
まず、図3(a)に示すように、針状凹部22を有するモールド20上に、薬剤を含む第1ポリマー溶解液30を付与する。
【0045】
針状凹部22は、モールド20の平坦面26に比べてくぼんだ領域であり、針状凹部22の形状は、所望の形状のニードル部が得られるように決定されることが好ましい。例えば、先端が鋭く尖った高アスペクト比のニードル部を形成する観点から、針状凹部22の幅(直径)を50〜300μmにして、最深部24の曲率半径を10μm以下にすることが好ましい。また、針状凹部22の深さは、200〜2000μmであることが好ましい。
【0046】
モールド20の材質は特に限定されないが、ポリマーシートの剥離時の損傷を防止する観点から、シリコーン樹脂等の剥離性が良好な樹脂を用いることができる。
【0047】
第1ポリマー溶解液30の付与方法として、バー塗布、スピン塗布、スプレー塗布などの塗布方式や、ディスペンサを用いて第1ポリマー溶解液30を滴下する方法が挙げられる。
【0048】
第1ポリマー溶解液30の付与量は、薬剤がニードル部の所望領域に添加された経皮吸収シートが得られるように、第1ポリマー溶解液30の固形成分の濃度を考慮して、適宜調節される。ニードル部のみに薬剤が添加された経皮吸収シートを製造する観点から、第1ポリマー溶解液30の付与量を、針状凹部22の全空隙体積(針状凹部22の各空隙体積の合計値)以下に設定することが好ましい。特に、患者に投与すべき薬剤量が微量である場合は、第1ポリマー溶解液30の付与量を、針状凹部22の全空隙体積よりも少なくすることにより、ニードル部の先端に集中的に薬剤を添加することが好ましい。
【0049】
第1ポリマー溶解液30は、水・アルコールなどの溶媒に薬剤と固形成分とが分散もしくは溶解した溶液である。
【0050】
本明細書において、「薬剤」とは、人体に対して何らかの有利な作用を及ぼす効能がある物質を総称するものであり、例えば、インシュリン、ニトログリセリン、ワクチン、抗生物質、喘息薬、鎮痛剤・医療用麻薬、局所麻酔剤、抗アナフェラキシー薬、皮膚疾患用薬、睡眠導入薬、ビタミン剤、禁煙補助剤、美容薬等を指す。
【0051】
第1ポリマー溶解液30の固形成分は、生体内で分解されやすい材料(生分解性材料)であるとともに、生体適合性を有する材料(生体適合材料)であることが好ましい。具体的には、ゼラチン、アガロース、ペクチン、ジェランガム、カラギナン、キサンタンガム、アルギン酸、でんぷん、セルロースなどのゲル化性を有するポリマー(ゲル化性ポリマー)や、アクリルやポリスチレンなどのポリマーを使用することができる。中でも、ゲル化性ポリマーを、第1ポリマー溶解液30の固形成分として用いることが、以下の理由で好ましい。
【0052】
図4は、ゲル化性ポリマーにより形成される第1ポリマー層の様子を示す図である。第1ポリマー溶解液30の固形成分としてゲル化性ポリマーを用いる場合には、ゲル化性ポリマーの特性により、第1ポリマー溶解液30は固化時に乾燥収縮する。その結果、図4に示すように、凹形状の第1ポリマー層16が、針状凹部22の内壁面22aに沿って形成される。この凹形状の第1ポリマー層16の上に、第2ポリマー層18を積層することで、図2(b)に示すような、主として外表面14aの近傍に薬剤が添加されたニードル部14を形成することができる。既に説明したように、図2(b)に示す構成のニードル部14は、患者体内への薬剤投与時間を短縮することができるため有用である。
【0053】
なお、第1ポリマー溶解液30中の固形成分の濃度は、成形性を損なわずに短時間で溶媒を揮発させる観点から、10〜50重量%であることが好ましい。
【0054】
また、第1ポリマー溶解液30は、薬剤及び固形成分以外にも種々の添加剤を含んでいてもよい。例えば、患者体内に薬剤をより効率的に吸収させる観点から、薬剤と併せてアジュバンドを第1ポリマー溶解液30に添加してもよい。
【0055】
次に、図3(b)に示すように、モールド20上の第1ポリマー溶解液30を、モールド20の針状凹部22に充填して固化することで、薬剤を含む第1ポリマー層16を針状凹部22の少なくとも一部に形成する。
【0056】
第1ポリマー溶解液30を針状凹部22に充填する方法として、第1ポリマー溶解液30をモールド20上に付与した後に第1ポリマー溶解液30を加圧充填する方法や、第1ポリマー溶解液30を減圧下でモールド20上に付与した後に大気圧に戻す方法などが挙げられる。第1ポリマー溶解液30は、溶媒の種類等によっては、減圧下で沸騰して、ポリマーシートの内部に気泡が混入してしまうこともあるため、加圧充填による前者の方法が好ましい。第1ポリマー溶解液30を針状凹部22に加圧充填する方法については、後で詳細に説明する。
【0057】
第1ポリマー溶解液30を固化する方法として、第1ポリマー溶解液30を自然乾燥する方法に加えて、加熱、送風、減圧などにより、第1ポリマー溶解液30の溶媒を強制的に揮発させる方法が挙げられる。
【0058】
その後、図3(c)に示すように、第1ポリマー層16が形成されたモールド20上に、薬剤を含まない第2ポリマー溶解液32を付与する。
【0059】
第2ポリマー溶解液32の付与方法として、バー塗布、スピン塗布、スプレー塗布などの塗布方式や、ディスペンサを用いて第2ポリマー溶解液32を滴下する方法が挙げられる。
【0060】
第2ポリマー溶解液32の付与量は、所望の厚さを有する経皮吸収シートが得られるように、第2ポリマー溶解液32の固形成分の濃度を考慮して、適宜調節されることが好ましい。
【0061】
第2ポリマー溶解液32は、水・アルコールなどの溶媒に固形成分が分散もしくは溶解した溶液であり、薬剤を含まない。
【0062】
第2ポリマー溶解液32の固形成分は、生体内で分解されやすい材料(生分解性材料)であるとともに、生体適合性を有する材料(生体適合材料)であることが好ましい。具体的には、ゼラチン、アガロース、ペクチン、ジェランガム、カラギナン、キサンタンガム、アルギン酸、でんぷん、セルロースなどのゲル化性ポリマーや、アクリルやポリスチレンなどのポリマーを使用することができる。第2ポリマー溶解液32の固形成分の材料は、第1ポリマー層16と第2ポリマー層18との間の界面強度が高いポリマーシートが得られるように、第1ポリマー溶解液30の固形成分の材料との相性を考慮して適宜選択されることが好ましい。
【0063】
次に、モールド20上の第2ポリマー溶解液32を固化する。これにより、図3(d)に示すように、薬剤を含む第1ポリマー層16上に、薬剤を含まない第2ポリマー層18が積層された構成を有するポリマーシート34が得られる。
【0064】
第2ポリマー溶解液32を固化する方法は、第2ポリマー溶解液32を自然乾燥する方法に加えて、加熱、送風、減圧などにより、第2ポリマー溶解液32の溶媒を強制的に揮発させる方法が挙げられる。
【0065】
なお、第1ポリマー層16と第2ポリマー層18との間の界面強度を改善する目的で、第2ポリマー溶解液32の固化に先立って、第1ポリマー層16が形成されたモールド20に第2ポリマー溶解液32を加圧充填してもよい。
【0066】
この後、ポリマーシート34をモールド20から剥離することで、図3(e)に示す経皮吸収シート10が得られる。
【0067】
ポリマーシート34の剥離の態様として、例えば、片面に接着層を有するシートをポリマーシート34の裏面に付着させて当該シートごと剥離する方法や、ポリマーシート34の裏面に吸盤を吸着させて剥離する方法などが挙げられる。
【0068】
以上説明した方法により、少なくとも一部が第1ポリマー層16で構成されるニードル部14と、主として第2ポリマー層18により構成されるシート部12とを含む経皮吸収シート10を製造することができる。
【0069】
次に、第1ポリマー溶解液30をモールド20の針状凹部22に加圧充填する方法について説明する。
【0070】
図5は第1ポリマー溶解液を針状凹部に充填する加圧充填装置を示す図である。同図に示す加圧充填装置50は、流入口58及び排出口60を備える耐圧容器52と、耐圧容器52の内部に設けられた台座54と、耐圧容器52に加圧流体を送り込むコンプレッサー56とを含む。この加圧充填装置50を以下の手順で動作させることで、第1ポリマー溶解液30を針状凹部22に充填することができる。
【0071】
第1ポリマー溶解液30を注型したモールド20が台座54に載置された状態で、コンプレッサー56により、流入口58を介して耐圧容器52に加圧流体を送り込む。
【0072】
加圧流体は、気体又は液体を用いることができる。加圧流体として使用可能な気体には、空気を挙げることができるが、第1ポリマー溶解液30への加圧流体の溶解を防止する観点から、第1ポリマー溶解液30に対する溶解率が低い気体を選択することが好ましい。
【0073】
第1ポリマー溶解液30の揮発による粘度上昇を防止する観点から、第1ポリマー溶解液30の溶媒と同種の液体を耐圧容器52の内部に予め溜めておき、耐圧容器52の内部が当該液体の蒸気で飽和した状態にすることが好ましい。
【0074】
上記の手順に従って、加圧充填装置50を動作させることにより、第1ポリマー溶解液30が針状凹部22に迅速に充填される。
【0075】
以上、本発明の一実施形態について詳細に説明したが、本発明はこれに限定されず、本発明の要旨を逸脱しない範囲において、各種の改良や変形を行ってもよいのはもちろんである。
【0076】
例えば、上述の実施形態では、第1ポリマー溶解液30と第2ポリマー溶解液32との固形成分の材料を好ましい材料群からそれぞれ自由に選択する例について説明したが、両者の固形成分を同一材料に統一してもよい。このように、第1ポリマー溶解液30の固形成分と第2ポリマー溶解液32の固形成分とを同一材料にすることで、第1ポリマー層16と第2ポリマー層18との界面剥離を防止することができる。
【0077】
また、上述の実施形態では、一個のモールド20を用いて経皮吸収シートを製造する例について説明したが、複数のモールドユニットを含む大面積モールドを用いて経皮吸収シートを製造してもよい。
【0078】
図6は、複数のモールドユニットを含む大面積モールドを示す図である。図6に示す大面積モールド100は、針状凹部112を有する複数のモールドユニット110が、接着剤層114を介して基板116上に固定された構成を有する。大面積モールド100を用いて経皮吸収シートを製造すれば、生産効率が大幅に向上する。
【0079】
また、上述の実施形態では、針状凹部22の全空隙体積以下の量の第1ポリマー溶解液30をモールド20に付与する例について説明したが、この付与条件の下では、第1ポリマー溶解液30の固化時に体積収縮が起こる結果、ニードル部14を構成する第1ポリマー層16の割合(ニードル部14の体積のうち、第1ポリマー層16が占める割合)が小さくなってしまう場合がある。そこで、ニードル部14を構成する第1ポリマー層16の割合を適切な範囲内に収めるために、針状凹部22の全空隙体積より多い量の第1ポリマー溶解液30をモールド20に付与してもよい。
【0080】
図7は第1ポリマー溶解液の付与量が針状凹部の全空隙体積より多い場合に形成される第1ポリマー層の様子を示す図である。針状凹部22の全空隙体積より多い量の第1ポリマー溶解液30をモールド20に付与することで、図7に示すように、針状凹部22の大半に第1ポリマー層16を形成することができる。
【0081】
しかしながら、第1ポリマー溶解液30のモールド20への付与量が一定値を超えると、図7に示すように、薬剤を含む第1ポリマー層16の一部(第1ポリマー層16a)が、モールド20の針状凹部22からはみ出して形成される。針状凹部22からはみ出して形成された第1ポリマー層16aは、経皮吸収シートの品質に何ら影響するものではないが、ニードル部14に薬剤をより選択的に添加する観点から、第2ポリマー溶解液32を付与する前に除去されることが好ましい。なお、除去された第1ポリマー層16aに含まれる薬剤を抽出することにより、薬剤を再利用することも可能である。
【0082】
また、図7に示す針状凹部22からはみ出して形成される第1ポリマー層16aを少なくするために、モールド20上での第1ポリマー溶解液30の濡れ広がりを制限する枠を使用してもよい。
【0083】
図8は、第1ポリマー溶解液の濡れ広がりを制限する枠を用いて第1ポリマー層を形成する様子を示す図である。図8(a)に示すように、針状凹部22が形成された領域を囲む制限枠40がモールド20上に配置された状態で、第1ポリマー溶解液30が滴下される。この後、第1ポリマー溶解液30を針状凹部22に充填して固化する際に、第1ポリマー溶解液30のモールド20上での濡れ広がりが制限枠40により制限されるので、図8(b)に示すように、針状凹部22の内部だけに第1ポリマー層16を形成可能である。
【0084】
あるいは、図7に示す針状凹部22からはみ出して形成される第1ポリマー層16aを少なくするために、図8に示す制限枠40を使用する方法に代えて又はこれと組み合わせて、針状凹部22の開口部をテーパー形状にしてもよい。
【0085】
図9は、テーパー形状の開口部を有する針状凹部が形成されたモールドを示す断面図である。同図に示すように、モールド20の針状凹部22の開口部22bをテーパー形状にすることで、第1ポリマー溶解液30が針状凹部22の内部に滑り落ちて溜まることから、針状凹部22の内部だけに第1ポリマー層16を形成可能である。また、図9に示すモールド20を用いれば、根元部分の断面積が大きいニードル部14が形成されるので、ニードル部14の根元部分の強度を改善することができる。
【実施例1】
【0086】
本実施例では、上述の実施形態に係る方法により、以下に示すように経皮吸収シートを作製した。
【0087】
<モールドの作製>
まず、直径200μmの円柱状の金属線の先端100μmの部分を先端曲率半径5μmの円錐形状に切削加工した。そして、40mm×40mmの平滑な銅板の中央部に穴をあけて、当該穴から、先端加工を施した金属線の先端が600μmだけ突出するように、ピッチ500μmにて10本×10本を配列固定することにより、原版を作製した。この原版を用いて、シリコーンゴム(信越化学工業株式会社製、信越シリコーン型取り用RTVゴム)の転写品を作製し、厚さが5mmであって、サイズが45mm×45mmのモールドを得た。モールドの中央部には、10個×10個の円錐柱状の凹部が形成された。
【0088】
<第1ポリマー溶解液及び第2ポリマー溶解液の調製>
ゼラチン(新田ゼラチン株式会社製、新田ゼラチン732)を40℃の温水に溶解し、ゼラチン濃度が20重量%の水溶液を調製し、これを40℃で保温した。この20重量%ゼラチン水溶液に、薬剤として、アスコルビン酸を1重量%添加することで、第1ポリマー溶解液を調整した。
【0089】
一方、薬剤を添加していない状態の上述の20重量%ゼラチン水溶液を、第2ポリマー溶解液として用いた。
【0090】
<第1ポリマー溶解液の注型>
サイズが40mm×40mm、厚さが3mmのシリコーンシート(信越ファインテック株式会社製、シンエツシリコシートBAグレード)の中央部分に、30mm×30mmの開口部を設けた。モールドの円錐柱状孔パターン部がシリコーンシートの開口部から露出するように位置合わせした状態で、シリコーンシートをモールドに積層・接着した。この後、ディスペンサを用いて、シリコーンシートが接着されたモールド(シリコーンシートの開口部)に、第1ポリマー溶解液を1ml滴下した。
【0091】
<第1ポリマー溶解液の加圧充填>
第1ポリマー溶解液の溶媒である水の揮発を防止するため、耐圧容器内の底部に、高さ40mmまで温水を溜めた。加熱ジャケットにより耐圧容器の内部を40℃まで加熱した後、コンプレッサーから耐圧容器内に圧縮空気を注入した。耐圧容器内の圧力を0.5MPaで、5分間保持することで、モールドの凹部に第1ポリマー溶解液を充填した。
【0092】
<第1ポリマー層の形成>
モールドを耐圧容器から取り出し、オーブンに投入して、50℃、1時間の乾燥処理を行った。乾燥処理により第1ポリマー溶解液が固化して、モールドの凹部に第1ポリマー層が形成された。
【0093】
<第2ポリマー層の形成>
第1ポリマー層が形成されたモールド上に、第2ポリマー溶解液を2ml滴下した後、加圧充填装置で第2ポリマー溶解液をモールドに充填した。その後、オーブンに投入して、50℃、6時間の乾燥処理を行った。乾燥処理により第2ポリマー溶解液が固化して、第1ポリマー層上に第2ポリマー層が積層した構成を有するポリマーシートが形成された。
【0094】
<ポリマーシートの剥離>
モールドに積層・接着したシリコーンシートを取り外した後、ポリマーシートの裏面に粘着テープを貼りつけて、当該粘着テープごとモールドから剥離して、経皮吸収シートを得た。以上説明した手順により、ニードル部に選択的に薬剤が添加された経皮吸収シートを作製することができた。
【実施例2】
【0095】
本実施例では、薬剤の代わりに顔料を添加した第1ポリマー溶解液を用いた点を除けば、実施例1とほぼ同様な手順で、顔料が添加された経皮吸収シートを作製した。本実施例で薬剤の代わりに顔料を用いたのは、ニードル部への薬剤の添加領域を可視化して、ニードル部への薬剤添加の選択性を評価するためである。
【0096】
まず、本実施例における経皮吸収シートの作製手順について説明する。
【0097】
<第1ポリマー溶解液及び第2ポリマー溶解液の調製>
ゼラチン(新田ゼラチン株式会社製、新田ゼラチン732)を40℃の温水に溶解し、ゼラチン濃度が20重量%の水溶液を調製し、これを40℃で保温した。この20重量%ゼラチン水溶液に、顔料としてカーボンブラックを5重量%添加して、十分攪拌混合することで、第1ポリマー溶解液を調整した。
【0098】
一方、顔料を添加していない状態の上述の20重量%ゼラチン水溶液を、第2ポリマー溶解液として用いた。
【0099】
調整した第1ポリマー溶解液を、実施例1で作製したモールドに注型した。第1ポリマー溶解液のモールドへの注型は、実施例1と同様な方法で行った。
【0100】
この後、実施例1と同様な方法で、第1ポリマー溶解液をモールドの凹部に加圧充填した。第1ポリマー溶解液の加圧充填後に、モールドの凹部からはみ出した第1ポリマー溶解液は、プラスチックブレードを用いて除去した。
【0101】
そして、実施例1と同様の手順で、第1ポリマー溶解液を乾燥固化することで、モールドの凹部に第1ポリマー層を形成した後、当該第1ポリマー層の上に第2ポリマー層を形成し、ポリマーシートをモールドから剥離して、経皮吸収シートを得た。
【0102】
得られた経皮吸収シートを観察したところ、ニードル部の先端から約400μmの領域が、カーボンブラックで黒く着色されていた。一方、シート部には、カーボンブラックで着色された領域は存在しなかった。
【0103】
このことから、上述の実施形態に係る方法によれば、ニードル部に薬剤が選択的に添加された経皮吸収シートを作製可能であることが分かった。
【図面の簡単な説明】
【0104】
【図1】本発明の一実施形態に係る経皮吸収シートを示す断面図である。
【図2】経皮吸収シートのニードル部の構成例を示す断面図である。
【図3】本発明の一実施形態に係る経皮吸収シートの製造方法を示す図である。
【図4】ゲル化性ポリマーにより形成される第1ポリマー層の様子を示す図である。
【図5】第1ポリマー溶解液を針状凹部に充填する加圧充填装置を示す図である。
【図6】複数のモールドユニットを含む大面積モールドを示す図である。
【図7】第1ポリマー溶解液の付与量を多くした場合に形成される第1ポリマー層の様子を示す図である。
【図8】第1ポリマー溶解液の濡れ広がりを制限する枠を用いて第1ポリマー層を形成する様子を示す図である。
【図9】テーパー形状の開口部を有する針状凹部が形成されたモールドを示す断面図である。
【図10】従来のキャスト成形法により経皮吸収シートが製造される様子を示す図である。
【符号の説明】
【0105】
10…経皮吸収シート、12…シート部、14…ニードル部、16…第1ポリマー層、18…第2ポリマー層、20…モールド、22…針状凹部、24…最深部、26…平坦部、30…第1ポリマー溶解液、32…第2ポリマー溶解液、34…ポリマーシート、40…制限枠、50…加圧充填装置、52…耐圧容器、54…台座、56…コンプレッサー、58…流入口、60…排出口、100…大面積モールド、110…モールドユニット、112…針状凹部、114…接着剤層、116…基板、210…モールド、212…針状凹部、220…ポリマー溶解液、224…マイクロニードル、226…シート部、230…経皮吸収シート

【特許請求の範囲】
【請求項1】
薬剤を含む第1ポリマー溶解液を、針状凹部が形成されたモールドに充填して固化することにより、前記薬剤を含む第1ポリマー層を前記針状凹部の少なくとも一部に形成する第1ポリマー層形成工程と、
前記第1ポリマー層が形成された前記モールドに、薬剤を含まない第2ポリマー溶解液を充填して固化することにより、前記第1ポリマー層上に、薬剤を含まない第2ポリマー層を形成する第2ポリマー層形成工程と、
前記第1ポリマー層と前記第2ポリマー層とにより構成され、前記針状凹部の反転形状である針状凸部を有するポリマーシートを前記モールドから剥離する剥離工程とを含むことを特徴とする経皮吸収シートの製造方法。
【請求項2】
前記第1ポリマー層のうち、前記モールドの前記針状凹部からはみ出した部分を除去する除去工程を含むことを特徴とする請求項1に記載の経皮吸収シートの製造方法。
【請求項3】
前記第1ポリマー層形成工程では、前記モールドの前記針状凹部が形成された領域を囲むように、前記モールド上に枠を固定した状態で、前記枠の内部に前記第1ポリマー溶解液を充填することを特徴とする請求項1又は2に記載の経皮吸収シートの製造方法。
【請求項4】
前記針状凹部の開口部はテーパー形状を有することを特徴とする請求項1〜3のいずれか一項に記載の経皮吸収シートの製造方法。
【請求項5】
前記モールドはシリコーン樹脂を含むことを特徴とする請求項1〜4のいずれか一項に記載の経皮吸収シートの製造方法。
【請求項6】
前記第1ポリマー溶解液は、固形成分として、ゲル化性を有するポリマーを含むことを特徴とする請求項1〜5のいずれか一項に記載の経皮吸収シートの製造方法。
【請求項7】
前記針状凹部の直径が50μm以上300μm以下であり、前記針状凹部の深さが200μm以上2000μm以下であることを特徴とする請求項1〜6のいずれか一項に記載の経皮吸収シートの製造方法。
【請求項8】
前記モールドは、前記針状凹部が形成されたモールドユニットを複数個含むことを特徴とする請求項1〜7のいずれか一項に記載の経皮吸収シートの製造方法。
【請求項9】
請求項1〜8のいずれか一項に記載の経皮吸収シートの製造方法により製造される経皮吸収シート。

【図1】
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【図2】
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【図3】
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【図4】
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【図5】
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【図6】
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【図7】
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【図8】
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【図9】
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【図10】
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【公開番号】特開2010−69253(P2010−69253A)
【公開日】平成22年4月2日(2010.4.2)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2008−243229(P2008−243229)
【出願日】平成20年9月22日(2008.9.22)
【出願人】(306037311)富士フイルム株式会社 (25,513)
【Fターム(参考)】