経皮吸収促進剤およびこれを含む皮膚外用剤
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明が属する技術分野】本発明は、経皮吸収促進剤および皮膚外用剤に関し、さらに詳しくは、皮膚に対する刺激が少なく、薬効成分の経皮吸収を促進する経皮吸収促進剤およびこれを含む皮膚外用薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】経皮投与剤形は、投与箇所が局所であるため、病巣が浅い場所である疾病に対しては、全身系への影響少なく薬効成分を投与しうる利点を有している。経皮投与剤形を用いたことによる成功例としては、例えば、経口投与すると胃障害などの副作用を多発する抗炎症剤であるインドメタシンを経皮投与剤形とし、副作用を著しく軽減したことなどが挙げられる。しかしながら、経皮投与剤形においては、皮膚が生体の防護壁という役割を担っているため、薬効成分が経皮吸収するか否かが大きな成否の分かれ目になっている。そこで、経皮投与剤形においては薬効成分の経皮吸収を促進する経皮吸収促進剤が大きな役割を担うことになってきている。
【０００３】この様な経皮吸収促進剤としては、例えばエイゾン、燐脂質、テルペンなどが知られている。しかしながらエイゾンにおいてはその皮膚刺激が大きな障害になっており、実使用には大きな困難が伴っている。又、燐脂質は基剤の組み合わせの影響が大きく、適切な剤形を見いだすのが難しいと言う欠点があり、実施への応用が困難であった。又、テルペンは、例えば、メントールのように皮膚への刺激や特異的な使用感を有するものが多く、使用量は限られていた。即ち、刺激などが少なく効果の高い経皮吸収促進剤が求められていた。
【０００４】一方、シソ科植物のエッセンスについて、経皮吸収促進作用を有することは全く知られていなかったし、シソ科植物の内でも特にシソ属又はエルショルツィア属の植物のエッセンスにその作用が著しいことも全く知られていなかった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明はこの様な状況下為されたものであり、皮膚に対する刺激などが少なく、経皮吸収促進作用に優れた経皮吸収促進剤を提供することを課題とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】上記実状に鑑みて、本発明者らは皮膚に対する刺激が少なく、経皮吸収促進作用に優れた経皮吸収促進剤を求めて鋭意研究を重ねた結果、シソ科植物、取り分けシソ属の植物又はエルショルツィア属の植物のエッセンスにその様な作用を見いだし発明を完成させるに至った。
【０００７】即ち、本発明は、シソ科植物のエッセンスからなる経皮吸収促進剤である。また、本発明は、前記シソ科植物がシソ属又はエルショルツィア属の植物であることを特徴とする経皮吸収促進剤である。また、本発明は、前記エッセンスが、非極性から中極性の溶媒による抽出物又は水蒸気蒸留による精油成分であること特徴とする経皮吸収促進剤である。
【０００８】また、本発明は、前記経皮吸収促進剤と、他の薬効成分とを含む皮膚外用剤である。また、本発明は、前記薬効成分が抗炎症剤又は抗菌剤であることを特徴とする皮膚外用剤である。また、本発明は、前記抗炎症剤がテノキシカムであることを特徴とする皮膚外用剤である。
【０００９】
【発明の実施の形態】以下、本発明について詳細に説明する。
（１）本発明の経皮吸収促進剤本発明の経皮吸収促進剤は、シソ科植物のエッセンスからなる。シソ科植物には、皮膚外用剤等で一般に用いられる薬効成分の経皮吸収を促進する成分が含まれており、本発明でいう「エッセンス」は、シソ科植物に含まれるこのような成分を含んでいるものを意味する。即ち、本発明でいう「エッセンス」は、植物体そのもの自身、植物体を乾燥、粉砕、細切等物理的に処理した加工品、植物体若しくはその加工品を溶媒で抽出した抽出物又はその溶媒除去物又はそれらの分画精製物、或いは水蒸気蒸留により得られる留出物の非水溶性部分即ち精油成分又は精油成分の分画精製物などの総称を意味する。
【００１０】本発明で用いるシソ科植物としては、シソ科の植物であれば特段の限定を受けずに用いることができ、中でもシソ（ペリラ（Perilla））属の植物又はエルショルツィア（Elsholtzia）属の植物等が好ましい。好ましい植物として具体的には、シソ属の植物として、シソ、アオジソ、アカジソ、レモンジソ等いわゆるシソとその近縁植物若しくはエゴマなどが挙げられ、エルショルツィア属の植物としては、各種のナギナタコウジュ、エルショルツィア・スプレンデンス（Elsholtzia splendens）やエルショルツィア・チリアータ（Elsholtzia ciliata）などが挙げられ、特に好ましくは、シソ、アオジソ、アカジソ、レモンジソ、エゴマ等が挙げられる。
【００１１】エッセンスとして好ましい形態は、植物体の溶媒抽出物又は水蒸気蒸留による精油成分等が挙げられる。具体的には、非極性から中極性の溶媒により植物体から抽出した抽出物、又は植物体を水蒸気蒸留して得られる留出物の非水溶性部分即ち精油成分が好ましい。前記抽出物は溶媒除去物、分画精製物としたものであってもよく、前記精油成分は分画精製物としたものであってもよい。これらの内では水蒸気蒸留で得られる精油成分又はその分画精製物が特に好ましい。なお、抽出又は水蒸気蒸留する際には、植物の葉、茎、根など全体を用いることができ、また植物体そのもの、植物体を物理的に処理した加工品等を用いることが出来る。
【００１２】抽出に用いる溶媒は非極性から中極性の溶媒が好ましい。ここで中極性の溶媒とは、分子内に中程度の分極構造を有する溶媒であって、具体的には炭化水素の炭素原子又は水素原子の少なくとも１つが、窒素原子、ハロゲン原子、酸素原子、硫黄原子で置換されている化合物であって、１気圧２５℃で液体である化合物のことをいう。
【００１３】好ましい非極性から中極性の溶媒として具体的には、クロロホルムや塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテルやテトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトンやメチルエチルケトン等のケトン類、アセトニトリル等のニトリル類、酢酸エチルや蟻酸メチルなどのエステル類、ブタノール、プロパノール、エタノール、メタノール、プロピレンジオール、１，３−ブタンジオール、ポリエチレングリコール等のアルコール類等が好ましく例示出来る。これらの溶媒は、唯一種を用いても良いし、二種以上を混合して用いても良い。抽出の方法は、一般的な方法でよく、例えば、植物体又はその加工物に対して重量比で１〜２０倍量の溶媒を加え室温であれば数日間、沸点付近の温度であれば数時間浸漬すれば良い。必要に応じて、濾過等で不溶物を取り除いた後溶媒除去などすればよい。
【００１４】又、水蒸気蒸留は通常の方法に従って行えば良く、水を加熱し発生させた水蒸気を植物体に吹き込み、揮発分を冷却し集め、非水溶性部分を分離し取り出せばよい。
【００１５】かくして得られた抽出物或いは精油部分は分画精製することが出来る。分画精製は通常の方法に従って行えば良く、例えば、シリカゲル、ＯＤＳ、イオン交換樹脂等を担体としたカラムクロマトグラフィー、ブタノール−水液液抽出などの液液抽出による分画、ゲル濾過による分画などが例示でき、これらを組み合わせて精製すればよい。
【００１６】本発明の経皮吸収促進剤は、１種のシソ科植物から得たエッセンス単独でもよいし、２種以上のシソ科植物のエッセンスの混合物であってもよい。本発明の経皮吸収促進剤はシソ科植物のエッセンスからなり、皮膚外用剤などで一般的に用いられる薬効成分の経皮吸収を促進する作用に優れ、しかも皮膚への刺激は少ない。また、本発明の経皮吸収促進剤は、皮膚内に於ける薬効成分の貯留性も高めるため、抗炎症剤や抗真菌剤のバイオアベラビリティーを高める有用性も期待出来る。
【００１７】（２）本発明の皮膚外用剤本発明の皮膚外用剤は、上記経皮吸収促進剤と、他の薬効成分とを含むことを特徴とする。
【００１８】本発明で言う皮膚外用剤とは、皮膚に投与しうる剤形のものであって、クリーム、化粧水、乳液、パック料などの化粧料、抗炎症剤、抗真菌剤、鎮痛剤、抗掻痒剤、ステロイド剤等を含む医薬品、シャンプー、リンス等の洗浄剤等の総称を表す。本発明の皮膚外用剤の用途は特に限定されるものではないが、好ましい用途としては、化粧料と医薬品が挙げられ、中でも医薬品が取り分け好ましい。これは、薬効成分の役割が非常に高いためである。
【００１９】本発明の皮膚外用剤には用途に応じて薬効成分が含まれる。本発明の皮膚外用剤には前記経皮吸収促進剤が含まれており、経皮吸収促進剤の作用により薬効成分の経皮への吸収を促進させることができる。経皮吸収促進剤により経皮への吸収が促進される薬効成分となり得るものとしては、例えば、ビタミン類、生薬エキス、ホルモン類、美白剤、育毛成分、保湿剤、抗炎症剤、抗菌剤、抗掻痒剤、抗ウィルス剤、循環器用薬、生理活性ペプタイド、抗ヒスタミン剤、メジャートランキライザーやマイナートランキライザー等の向精神薬等が例示出来る。これらの内でも好適に用いられるものとしては抗炎症剤、抗菌剤等が挙げられ、特に好ましくは抗炎症剤が挙げられる。具体的に抗炎症剤として好ましくはテノキシカム、インドメタシン、ケトテフェン、ケトプロフェン、ブフェキサマク等が挙げられ、特に好ましくはテノキシカム等が挙げられる。また、抗菌剤として具体的に好ましくは、ブテナフィン、テルビナフィン、硝酸ミコナゾール、硝酸エコナゾール、トルナフテート、ピロールニトリン、クロトリマゾール等が挙げられる。
【００２０】また、本発明の皮膚外用剤には、通常皮膚外用剤で使用されている任意成分を配合することができ、本発明の前記経皮吸収促進剤以外の経皮吸収促進剤を配合することも可能である。この様な任意成分としては、例えば、ワセリンやマイクロクリスタリンワックス等のような炭化水素類、ホホバ油やゲイロウ等のエステル類、牛脂、オリーブ油等のトリグリセライド類、セタノール、オレイルアルコール等の高級アルコール類、ステアリン酸、オレイン酸等の脂肪酸、グリセリンや１，３−ブタンジオール等の多価アルコール類、非イオン界面活性剤、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、エタノール、カーボポール等の増粘剤、防腐剤、紫外線吸収剤、抗酸化剤、色素、粉体類等が好ましく例示出来る。
【００２１】シソ科植物のエッセンスの形態にもよるが、本発明の皮膚外用剤中の経皮吸収促進剤の含有量は、好ましくは０．０１〜２０重量％であり、より好ましくは０．０５〜１０重量％であり、特に好ましくは０．１〜５重量％であることが好適である。この範囲であれば前記薬効成分がより効果的に経皮に吸収され、また経皮吸収促進剤に起因して皮膚に刺激等を与えることもほとんどない。
【００２２】本発明の皮膚外用剤は、前記経皮吸収促進剤を配合する以外は、所望する剤形や他の成分等に応じて通常の方法に従って製造することが出来る。本発明の皮膚外用剤は薬効成分の経皮吸収性に優れ、また皮膚に対する刺激が少ないものとすることが出来る。又、本発明の経皮吸収促進剤の経皮吸収促進作用が優れているため、各種皮膚外用剤中の薬効成分の配合量は、通常の製剤に比べて少なく出来ることが期待される。又、従来は経皮吸収しにくく経皮投与剤形がなかった薬効成分も経皮投与剤形にすることが出来るものと期待される。
【００２３】
【実施例】以下に実施例を挙げて、本発明について更に詳細に説明するが、本発明がこれら実施例に限定されないことは言うまでもない。
【００２４】
【実施例１】 経皮吸収促進剤の製造例シソ科シソ属の植物であるシソ（Perilla frutescens var.crispa）の全草（生）１Ｋｇに５０％メタノール１０Ｌを加え２時間加熱環流した。冷却後濾過して不溶物を除き、濾液を減圧濃縮し２３.１ｇのエッセンス（経皮吸収促進剤１）を得た。
【００２５】
【実施例２】 経皮吸収促進剤の製造例シソ科シソ属の植物であるシソ（Perilla frutescens var.crispa）の全草（生）１Ｋｇを水蒸気蒸留し精油成分を分離し１．６ｇのエッセンス（経皮吸収促進剤２）を得た。
【００２６】
【実施例３】 経皮吸収促進剤の製造例シソ科シソ属の植物であるエゴマ（Perilla frutescens）の全草（生）１Ｋｇを水蒸気蒸留し精油成分を分離し２．５ｇのエッセンス（経皮吸収促進剤３）を得た。
【００２７】
【実施例４】 経皮吸収促進剤の製造例シソ科エルショルツィア属の植物であるナギナタコウジュ（Elsholtzia splendens Nakai）の全草（生）１Ｋｇを水蒸気蒸留し精油成分を分離し１．９ｇのエッセンス（経皮吸収促進剤４）を得た。
【００２８】
【実施例５】 皮膚外用剤の配合例表１の処方に従ってローション剤１（抗炎症剤）を作製した。即ち、処方成分を加熱溶解し、冷却しローション剤を得た。
【００２９】
【表１】
【００３０】
【実施例６】 皮膚外用剤の配合例表２の処方に従ってローション剤２（抗炎症剤）を作製した。即ち、処方成分を加熱溶解し、冷却しローション剤を得た。
【００３１】
【表２】
【００３２】
【実施例７】 皮膚外用剤の配合例表３の処方に従ってローション剤３（抗炎症剤）を作製した。即ち、処方成分を加熱溶解し、冷却しローション剤を得た。
【００３３】
【表３】
【００３４】
【実施例８】 皮膚外用剤の配合例表４処方に従ってローション剤４（抗炎症剤）を作製した。即ち、処方成分を加熱溶解し、冷却しローション剤を得た。
【００３５】
【表４】
【００３６】
【実施例９】 経皮吸収促進作用の試験実施例５〜８のローション剤を用いて、経皮吸収促進作用をフランツ型拡散セルにて測定した。即ち、フランツ型拡散セルの隔膜として、モルモット背部の剃毛皮膚を装着し、２平方センチの広さに０．１ｇの検体（ローション剤）をそれぞれ塗布して、レセプター側に燐酸緩衝生理食塩水を満たしてレセプター液とし、一定時間ごとにサンプリングし、高速液体クロマトグラフィーにて、レセプター液中の薬効成分（テノキシカム）の濃度変化を追った。又、装着した皮膚は良く水洗した後、同量の水を加えホモジナイズし５倍量のメタノールを加え良く振盪し６０００Ｇで１０分間遠心分離し、上清をサンプルとし高速液体クロマトグラフィーで薬効成分の濃度を測定し、これより皮膚内に於ける薬効成分の貯留量を算出した。対照例として実施例５のローション剤１中の経皮吸収促進剤１をプロピレングリコールに置換したものを、比較例として、経皮吸収促進剤１を経皮吸収促進作用が知られているＬ−メントールに置換したものを用いた。結果を表５に示す。
【００３７】
【表５】
【００３８】表５から本発明の経皮吸収促進剤は経皮吸収促進作用に優れ、また皮膚内における薬効成分の貯留性も高めることが判る。
【００３９】
【実施例１０】 使用テスト実施例９で用いた６検体（ローション剤）について、パネラーを用いて刺激性を試験した。即ち、上腕内側部に９平方センチメートルの部位を３個作製し、一日一回０．１ｍｌづつ１週間塗布してもらい、刺激を感じたか否かについて評点をつけてアンケートで答えてもらった。評点の基準は、４：非常に刺激を感じる、３点：刺激を明らかに感じる、２点：刺激をやや感じる、１点：刺激を殆ど感じない、０点：刺激を感じない、であった。（但し、小数点以下を許す。）結果を平均評点として表６に示す。これより、比較例では刺激を感じるが、実施例５〜８は対照例と同様刺激を感じないことが判る。
【００４０】
【表６】
【００４１】
【実施例１１〜１４】 皮膚外用剤の配合例下記の表７に示す処方に従って軟膏を作製した。即ち、処方成分をニーダーで良く混練りし軟膏を得た。
【００４２】
【表７】
【００４３】
【実施例１５〜１８】 皮膚外用剤の配合例下記表８に示す処方に従って抗真菌皮膚外用液剤を得た。即ち、処方成分を室温で撹拌可溶化し、液剤を得た。
【００４４】
【表８】
【００４５】
【実施例１９〜２２】 皮膚外用剤の配合例下記の表９に示す処方に従って軟膏を作製した。即ち、処方成分をニーダーで良く混練りし軟膏を得た。
【００４６】
【表９】
【００４７】
【実施例２３〜２６】 皮膚外用剤の配合例下記の表１０に示す処方に従って軟膏を作製した。即ち、処方成分をニーダーで良く混練りし軟膏を得た。
【００４８】
【表１０】
【００４９】
【実施例２７〜３０】 皮膚外用剤の配合例下記の表１１に示す処方に従って軟膏を作製した。即ち、処方成分をニーダーで良く混練りし軟膏を得た。
【００５０】
【表１１】
【００５１】
【実施例３１】 経皮吸収促進剤の製造例シソ科シソ属の植物であるシソ（Perilla setoyensis G.Honda）の全草（生）１Ｋｇを水蒸気蒸留し精油成分を分離し１．４ｇのエッセンス（経皮吸収促進剤５）を得た。
【００５２】
【実施例３２】 皮膚外用剤の配合例表１２の処方に従ってローション剤５（抗炎症剤）を作製した。即ち、処方成分を加熱溶解し、冷却しローション剤を得た。実施例９の方法で２４時間後のレセプター側である燐酸緩衝生理食塩水中への薬効成分の移行量を測定したところ、２３．５％であった。
【００５３】
【表１２】
【００５４】
【発明の効果】本発明によれば、皮膚に対する刺激などが少なく、経皮吸収促進作用に優れた経皮吸収促進剤および薬効成分の経皮吸収性に優れた皮膚外用剤を提供することが出来る。
【０００１】
【発明が属する技術分野】本発明は、経皮吸収促進剤および皮膚外用剤に関し、さらに詳しくは、皮膚に対する刺激が少なく、薬効成分の経皮吸収を促進する経皮吸収促進剤およびこれを含む皮膚外用薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】経皮投与剤形は、投与箇所が局所であるため、病巣が浅い場所である疾病に対しては、全身系への影響少なく薬効成分を投与しうる利点を有している。経皮投与剤形を用いたことによる成功例としては、例えば、経口投与すると胃障害などの副作用を多発する抗炎症剤であるインドメタシンを経皮投与剤形とし、副作用を著しく軽減したことなどが挙げられる。しかしながら、経皮投与剤形においては、皮膚が生体の防護壁という役割を担っているため、薬効成分が経皮吸収するか否かが大きな成否の分かれ目になっている。そこで、経皮投与剤形においては薬効成分の経皮吸収を促進する経皮吸収促進剤が大きな役割を担うことになってきている。
【０００３】この様な経皮吸収促進剤としては、例えばエイゾン、燐脂質、テルペンなどが知られている。しかしながらエイゾンにおいてはその皮膚刺激が大きな障害になっており、実使用には大きな困難が伴っている。又、燐脂質は基剤の組み合わせの影響が大きく、適切な剤形を見いだすのが難しいと言う欠点があり、実施への応用が困難であった。又、テルペンは、例えば、メントールのように皮膚への刺激や特異的な使用感を有するものが多く、使用量は限られていた。即ち、刺激などが少なく効果の高い経皮吸収促進剤が求められていた。
【０００４】一方、シソ科植物のエッセンスについて、経皮吸収促進作用を有することは全く知られていなかったし、シソ科植物の内でも特にシソ属又はエルショルツィア属の植物のエッセンスにその作用が著しいことも全く知られていなかった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明はこの様な状況下為されたものであり、皮膚に対する刺激などが少なく、経皮吸収促進作用に優れた経皮吸収促進剤を提供することを課題とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】上記実状に鑑みて、本発明者らは皮膚に対する刺激が少なく、経皮吸収促進作用に優れた経皮吸収促進剤を求めて鋭意研究を重ねた結果、シソ科植物、取り分けシソ属の植物又はエルショルツィア属の植物のエッセンスにその様な作用を見いだし発明を完成させるに至った。
【０００７】即ち、本発明は、シソ科植物のエッセンスからなる経皮吸収促進剤である。また、本発明は、前記シソ科植物がシソ属又はエルショルツィア属の植物であることを特徴とする経皮吸収促進剤である。また、本発明は、前記エッセンスが、非極性から中極性の溶媒による抽出物又は水蒸気蒸留による精油成分であること特徴とする経皮吸収促進剤である。
【０００８】また、本発明は、前記経皮吸収促進剤と、他の薬効成分とを含む皮膚外用剤である。また、本発明は、前記薬効成分が抗炎症剤又は抗菌剤であることを特徴とする皮膚外用剤である。また、本発明は、前記抗炎症剤がテノキシカムであることを特徴とする皮膚外用剤である。
【０００９】
【発明の実施の形態】以下、本発明について詳細に説明する。
（１）本発明の経皮吸収促進剤本発明の経皮吸収促進剤は、シソ科植物のエッセンスからなる。シソ科植物には、皮膚外用剤等で一般に用いられる薬効成分の経皮吸収を促進する成分が含まれており、本発明でいう「エッセンス」は、シソ科植物に含まれるこのような成分を含んでいるものを意味する。即ち、本発明でいう「エッセンス」は、植物体そのもの自身、植物体を乾燥、粉砕、細切等物理的に処理した加工品、植物体若しくはその加工品を溶媒で抽出した抽出物又はその溶媒除去物又はそれらの分画精製物、或いは水蒸気蒸留により得られる留出物の非水溶性部分即ち精油成分又は精油成分の分画精製物などの総称を意味する。
【００１０】本発明で用いるシソ科植物としては、シソ科の植物であれば特段の限定を受けずに用いることができ、中でもシソ（ペリラ（Perilla））属の植物又はエルショルツィア（Elsholtzia）属の植物等が好ましい。好ましい植物として具体的には、シソ属の植物として、シソ、アオジソ、アカジソ、レモンジソ等いわゆるシソとその近縁植物若しくはエゴマなどが挙げられ、エルショルツィア属の植物としては、各種のナギナタコウジュ、エルショルツィア・スプレンデンス（Elsholtzia splendens）やエルショルツィア・チリアータ（Elsholtzia ciliata）などが挙げられ、特に好ましくは、シソ、アオジソ、アカジソ、レモンジソ、エゴマ等が挙げられる。
【００１１】エッセンスとして好ましい形態は、植物体の溶媒抽出物又は水蒸気蒸留による精油成分等が挙げられる。具体的には、非極性から中極性の溶媒により植物体から抽出した抽出物、又は植物体を水蒸気蒸留して得られる留出物の非水溶性部分即ち精油成分が好ましい。前記抽出物は溶媒除去物、分画精製物としたものであってもよく、前記精油成分は分画精製物としたものであってもよい。これらの内では水蒸気蒸留で得られる精油成分又はその分画精製物が特に好ましい。なお、抽出又は水蒸気蒸留する際には、植物の葉、茎、根など全体を用いることができ、また植物体そのもの、植物体を物理的に処理した加工品等を用いることが出来る。
【００１２】抽出に用いる溶媒は非極性から中極性の溶媒が好ましい。ここで中極性の溶媒とは、分子内に中程度の分極構造を有する溶媒であって、具体的には炭化水素の炭素原子又は水素原子の少なくとも１つが、窒素原子、ハロゲン原子、酸素原子、硫黄原子で置換されている化合物であって、１気圧２５℃で液体である化合物のことをいう。
【００１３】好ましい非極性から中極性の溶媒として具体的には、クロロホルムや塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテルやテトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトンやメチルエチルケトン等のケトン類、アセトニトリル等のニトリル類、酢酸エチルや蟻酸メチルなどのエステル類、ブタノール、プロパノール、エタノール、メタノール、プロピレンジオール、１，３−ブタンジオール、ポリエチレングリコール等のアルコール類等が好ましく例示出来る。これらの溶媒は、唯一種を用いても良いし、二種以上を混合して用いても良い。抽出の方法は、一般的な方法でよく、例えば、植物体又はその加工物に対して重量比で１〜２０倍量の溶媒を加え室温であれば数日間、沸点付近の温度であれば数時間浸漬すれば良い。必要に応じて、濾過等で不溶物を取り除いた後溶媒除去などすればよい。
【００１４】又、水蒸気蒸留は通常の方法に従って行えば良く、水を加熱し発生させた水蒸気を植物体に吹き込み、揮発分を冷却し集め、非水溶性部分を分離し取り出せばよい。
【００１５】かくして得られた抽出物或いは精油部分は分画精製することが出来る。分画精製は通常の方法に従って行えば良く、例えば、シリカゲル、ＯＤＳ、イオン交換樹脂等を担体としたカラムクロマトグラフィー、ブタノール−水液液抽出などの液液抽出による分画、ゲル濾過による分画などが例示でき、これらを組み合わせて精製すればよい。
【００１６】本発明の経皮吸収促進剤は、１種のシソ科植物から得たエッセンス単独でもよいし、２種以上のシソ科植物のエッセンスの混合物であってもよい。本発明の経皮吸収促進剤はシソ科植物のエッセンスからなり、皮膚外用剤などで一般的に用いられる薬効成分の経皮吸収を促進する作用に優れ、しかも皮膚への刺激は少ない。また、本発明の経皮吸収促進剤は、皮膚内に於ける薬効成分の貯留性も高めるため、抗炎症剤や抗真菌剤のバイオアベラビリティーを高める有用性も期待出来る。
【００１７】（２）本発明の皮膚外用剤本発明の皮膚外用剤は、上記経皮吸収促進剤と、他の薬効成分とを含むことを特徴とする。
【００１８】本発明で言う皮膚外用剤とは、皮膚に投与しうる剤形のものであって、クリーム、化粧水、乳液、パック料などの化粧料、抗炎症剤、抗真菌剤、鎮痛剤、抗掻痒剤、ステロイド剤等を含む医薬品、シャンプー、リンス等の洗浄剤等の総称を表す。本発明の皮膚外用剤の用途は特に限定されるものではないが、好ましい用途としては、化粧料と医薬品が挙げられ、中でも医薬品が取り分け好ましい。これは、薬効成分の役割が非常に高いためである。
【００１９】本発明の皮膚外用剤には用途に応じて薬効成分が含まれる。本発明の皮膚外用剤には前記経皮吸収促進剤が含まれており、経皮吸収促進剤の作用により薬効成分の経皮への吸収を促進させることができる。経皮吸収促進剤により経皮への吸収が促進される薬効成分となり得るものとしては、例えば、ビタミン類、生薬エキス、ホルモン類、美白剤、育毛成分、保湿剤、抗炎症剤、抗菌剤、抗掻痒剤、抗ウィルス剤、循環器用薬、生理活性ペプタイド、抗ヒスタミン剤、メジャートランキライザーやマイナートランキライザー等の向精神薬等が例示出来る。これらの内でも好適に用いられるものとしては抗炎症剤、抗菌剤等が挙げられ、特に好ましくは抗炎症剤が挙げられる。具体的に抗炎症剤として好ましくはテノキシカム、インドメタシン、ケトテフェン、ケトプロフェン、ブフェキサマク等が挙げられ、特に好ましくはテノキシカム等が挙げられる。また、抗菌剤として具体的に好ましくは、ブテナフィン、テルビナフィン、硝酸ミコナゾール、硝酸エコナゾール、トルナフテート、ピロールニトリン、クロトリマゾール等が挙げられる。
【００２０】また、本発明の皮膚外用剤には、通常皮膚外用剤で使用されている任意成分を配合することができ、本発明の前記経皮吸収促進剤以外の経皮吸収促進剤を配合することも可能である。この様な任意成分としては、例えば、ワセリンやマイクロクリスタリンワックス等のような炭化水素類、ホホバ油やゲイロウ等のエステル類、牛脂、オリーブ油等のトリグリセライド類、セタノール、オレイルアルコール等の高級アルコール類、ステアリン酸、オレイン酸等の脂肪酸、グリセリンや１，３−ブタンジオール等の多価アルコール類、非イオン界面活性剤、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、エタノール、カーボポール等の増粘剤、防腐剤、紫外線吸収剤、抗酸化剤、色素、粉体類等が好ましく例示出来る。
【００２１】シソ科植物のエッセンスの形態にもよるが、本発明の皮膚外用剤中の経皮吸収促進剤の含有量は、好ましくは０．０１〜２０重量％であり、より好ましくは０．０５〜１０重量％であり、特に好ましくは０．１〜５重量％であることが好適である。この範囲であれば前記薬効成分がより効果的に経皮に吸収され、また経皮吸収促進剤に起因して皮膚に刺激等を与えることもほとんどない。
【００２２】本発明の皮膚外用剤は、前記経皮吸収促進剤を配合する以外は、所望する剤形や他の成分等に応じて通常の方法に従って製造することが出来る。本発明の皮膚外用剤は薬効成分の経皮吸収性に優れ、また皮膚に対する刺激が少ないものとすることが出来る。又、本発明の経皮吸収促進剤の経皮吸収促進作用が優れているため、各種皮膚外用剤中の薬効成分の配合量は、通常の製剤に比べて少なく出来ることが期待される。又、従来は経皮吸収しにくく経皮投与剤形がなかった薬効成分も経皮投与剤形にすることが出来るものと期待される。
【００２３】
【実施例】以下に実施例を挙げて、本発明について更に詳細に説明するが、本発明がこれら実施例に限定されないことは言うまでもない。
【００２４】
【実施例１】 経皮吸収促進剤の製造例シソ科シソ属の植物であるシソ（Perilla frutescens var.crispa）の全草（生）１Ｋｇに５０％メタノール１０Ｌを加え２時間加熱環流した。冷却後濾過して不溶物を除き、濾液を減圧濃縮し２３.１ｇのエッセンス（経皮吸収促進剤１）を得た。
【００２５】
【実施例２】 経皮吸収促進剤の製造例シソ科シソ属の植物であるシソ（Perilla frutescens var.crispa）の全草（生）１Ｋｇを水蒸気蒸留し精油成分を分離し１．６ｇのエッセンス（経皮吸収促進剤２）を得た。
【００２６】
【実施例３】 経皮吸収促進剤の製造例シソ科シソ属の植物であるエゴマ（Perilla frutescens）の全草（生）１Ｋｇを水蒸気蒸留し精油成分を分離し２．５ｇのエッセンス（経皮吸収促進剤３）を得た。
【００２７】
【実施例４】 経皮吸収促進剤の製造例シソ科エルショルツィア属の植物であるナギナタコウジュ（Elsholtzia splendens Nakai）の全草（生）１Ｋｇを水蒸気蒸留し精油成分を分離し１．９ｇのエッセンス（経皮吸収促進剤４）を得た。
【００２８】
【実施例５】 皮膚外用剤の配合例表１の処方に従ってローション剤１（抗炎症剤）を作製した。即ち、処方成分を加熱溶解し、冷却しローション剤を得た。
【００２９】
【表１】
【００３０】
【実施例６】 皮膚外用剤の配合例表２の処方に従ってローション剤２（抗炎症剤）を作製した。即ち、処方成分を加熱溶解し、冷却しローション剤を得た。
【００３１】
【表２】
【００３２】
【実施例７】 皮膚外用剤の配合例表３の処方に従ってローション剤３（抗炎症剤）を作製した。即ち、処方成分を加熱溶解し、冷却しローション剤を得た。
【００３３】
【表３】
【００３４】
【実施例８】 皮膚外用剤の配合例表４処方に従ってローション剤４（抗炎症剤）を作製した。即ち、処方成分を加熱溶解し、冷却しローション剤を得た。
【００３５】
【表４】
【００３６】
【実施例９】 経皮吸収促進作用の試験実施例５〜８のローション剤を用いて、経皮吸収促進作用をフランツ型拡散セルにて測定した。即ち、フランツ型拡散セルの隔膜として、モルモット背部の剃毛皮膚を装着し、２平方センチの広さに０．１ｇの検体（ローション剤）をそれぞれ塗布して、レセプター側に燐酸緩衝生理食塩水を満たしてレセプター液とし、一定時間ごとにサンプリングし、高速液体クロマトグラフィーにて、レセプター液中の薬効成分（テノキシカム）の濃度変化を追った。又、装着した皮膚は良く水洗した後、同量の水を加えホモジナイズし５倍量のメタノールを加え良く振盪し６０００Ｇで１０分間遠心分離し、上清をサンプルとし高速液体クロマトグラフィーで薬効成分の濃度を測定し、これより皮膚内に於ける薬効成分の貯留量を算出した。対照例として実施例５のローション剤１中の経皮吸収促進剤１をプロピレングリコールに置換したものを、比較例として、経皮吸収促進剤１を経皮吸収促進作用が知られているＬ−メントールに置換したものを用いた。結果を表５に示す。
【００３７】
【表５】
【００３８】表５から本発明の経皮吸収促進剤は経皮吸収促進作用に優れ、また皮膚内における薬効成分の貯留性も高めることが判る。
【００３９】
【実施例１０】 使用テスト実施例９で用いた６検体（ローション剤）について、パネラーを用いて刺激性を試験した。即ち、上腕内側部に９平方センチメートルの部位を３個作製し、一日一回０．１ｍｌづつ１週間塗布してもらい、刺激を感じたか否かについて評点をつけてアンケートで答えてもらった。評点の基準は、４：非常に刺激を感じる、３点：刺激を明らかに感じる、２点：刺激をやや感じる、１点：刺激を殆ど感じない、０点：刺激を感じない、であった。（但し、小数点以下を許す。）結果を平均評点として表６に示す。これより、比較例では刺激を感じるが、実施例５〜８は対照例と同様刺激を感じないことが判る。
【００４０】
【表６】
【００４１】
【実施例１１〜１４】 皮膚外用剤の配合例下記の表７に示す処方に従って軟膏を作製した。即ち、処方成分をニーダーで良く混練りし軟膏を得た。
【００４２】
【表７】
【００４３】
【実施例１５〜１８】 皮膚外用剤の配合例下記表８に示す処方に従って抗真菌皮膚外用液剤を得た。即ち、処方成分を室温で撹拌可溶化し、液剤を得た。
【００４４】
【表８】
【００４５】
【実施例１９〜２２】 皮膚外用剤の配合例下記の表９に示す処方に従って軟膏を作製した。即ち、処方成分をニーダーで良く混練りし軟膏を得た。
【００４６】
【表９】
【００４７】
【実施例２３〜２６】 皮膚外用剤の配合例下記の表１０に示す処方に従って軟膏を作製した。即ち、処方成分をニーダーで良く混練りし軟膏を得た。
【００４８】
【表１０】
【００４９】
【実施例２７〜３０】 皮膚外用剤の配合例下記の表１１に示す処方に従って軟膏を作製した。即ち、処方成分をニーダーで良く混練りし軟膏を得た。
【００５０】
【表１１】
【００５１】
【実施例３１】 経皮吸収促進剤の製造例シソ科シソ属の植物であるシソ（Perilla setoyensis G.Honda）の全草（生）１Ｋｇを水蒸気蒸留し精油成分を分離し１．４ｇのエッセンス（経皮吸収促進剤５）を得た。
【００５２】
【実施例３２】 皮膚外用剤の配合例表１２の処方に従ってローション剤５（抗炎症剤）を作製した。即ち、処方成分を加熱溶解し、冷却しローション剤を得た。実施例９の方法で２４時間後のレセプター側である燐酸緩衝生理食塩水中への薬効成分の移行量を測定したところ、２３．５％であった。
【００５３】
【表１２】
【００５４】
【発明の効果】本発明によれば、皮膚に対する刺激などが少なく、経皮吸収促進作用に優れた経皮吸収促進剤および薬効成分の経皮吸収性に優れた皮膚外用剤を提供することが出来る。
【特許請求の範囲】
【請求項１】 シソ科エルショルツィア属の植物のエッセンスからなる経皮吸収促進剤。
【請求項２】 シソ科エルショルツィア属の植物が、ナギナタコウジュであることを特徴とする、請求項１に記載の経皮吸収促進剤。
【請求項３】 エッセンスが、非極性から中極性の溶媒による抽出物又は水蒸気蒸留による精油成分であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の経皮吸収促進剤。
【請求項４】 エッセンスの作製に使用する植物部位が全草であることを特徴とする、請求項１〜３の何れか１項に記載の経皮吸収促進剤。
【請求項５】 請求項１〜４の何れか１項に記載の経皮吸収促進剤と、他の薬効成分とを含む皮膚外用剤。
【請求項６】 前記薬効成分が、抗炎症剤又は抗菌剤であることを特徴とする、請求項５に記載の皮膚外用剤。
【請求項７】 前記抗炎症剤がテノキシカムであることを特徴とする、請求項６に記載の皮膚外用剤。
【請求項１】 シソ科エルショルツィア属の植物のエッセンスからなる経皮吸収促進剤。
【請求項２】 シソ科エルショルツィア属の植物が、ナギナタコウジュであることを特徴とする、請求項１に記載の経皮吸収促進剤。
【請求項３】 エッセンスが、非極性から中極性の溶媒による抽出物又は水蒸気蒸留による精油成分であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の経皮吸収促進剤。
【請求項４】 エッセンスの作製に使用する植物部位が全草であることを特徴とする、請求項１〜３の何れか１項に記載の経皮吸収促進剤。
【請求項５】 請求項１〜４の何れか１項に記載の経皮吸収促進剤と、他の薬効成分とを含む皮膚外用剤。
【請求項６】 前記薬効成分が、抗炎症剤又は抗菌剤であることを特徴とする、請求項５に記載の皮膚外用剤。
【請求項７】 前記抗炎症剤がテノキシカムであることを特徴とする、請求項６に記載の皮膚外用剤。
【特許番号】特許第３４４５７１６号（Ｐ３４４５７１６）
【登録日】平成１５年６月２７日（２００３．６．２７）
【発行日】平成１５年９月８日（２００３．９．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願平９−２５４５９
【出願日】平成９年２月７日（１９９７．２．７）
【公開番号】特開平１０−２１８７９６
【公開日】平成１０年８月１８日（１９９８．８．１８）
【審査請求日】平成１３年１１月７日（２００１．１１．７）
【出願人】（３９７００２８９８）
【出願人】（０００１１３４７０）ポーラ化成工業株式会社 (717)
【参考文献】
【文献】特開 平１−１８６８２４（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開 平８−１１９８２９（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開 昭６３−１５４６２６（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開 平６−３４５６４５（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開 平８−２９１０４９（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開 平８−２５９４６５（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開 平１０−５３５２７（ＪＰ，Ａ）
【登録日】平成１５年６月２７日（２００３．６．２７）
【発行日】平成１５年９月８日（２００３．９．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成９年２月７日（１９９７．２．７）
【公開番号】特開平１０−２１８７９６
【公開日】平成１０年８月１８日（１９９８．８．１８）
【審査請求日】平成１３年１１月７日（２００１．１１．７）
【出願人】（３９７００２８９８）
【出願人】（０００１１３４７０）ポーラ化成工業株式会社 (717)
【参考文献】
【文献】特開 平１−１８６８２４（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開 平８−１１９８２９（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開 昭６３−１５４６２６（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開 平６−３４５６４５（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開 平８−２９１０４９（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開 平８−２５９４６５（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開 平１０−５３５２７（ＪＰ，Ａ）
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