結合型エストロゲンおよびバゼドキシフェンの医薬処方
本発明は、結合型エストロゲンおよびバゼドキシフェンまたはその塩を含有する固形投与処方に関する。いくつかの実施形態では、組成物は、結合型エストロゲンを含むコアと、バゼドキシフェンまたはその塩を含む少なくとも１つのコーティングとを含む。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、全内容が出典明示により本明細書に組み込まれている２００５年６月２９日に出願した米国仮出願第６０／６９４，８８９号の優先権の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、結合型エストロゲンおよびバゼドキシフェンまたはその塩を含有する固形投与処方に関する。いくつかの実施形態では、組成物は、結合型エストロゲンを含有するコアと、バゼドキシフェンまたはその塩を含むコーティングとを含む。
【背景技術】
【０００３】
閉経後の女性における骨喪失の防止のためのホルモン補充療法の使用は、多くの先例がある。通常のプロトコルは、天然源から単離されたエストロン、エストリオール、エチニルエストラジオールまたは結合型エストロゲン（すなわち、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ社製Ｐｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）結合型エストロゲン）を含有する医薬処方を用いるエストロゲン補充を必要とする。患者によっては、拮抗されていない（unopposed）エストロゲン（プロゲスチンと組み合わされていないエストロゲン）の子宮組織における増殖効果のため、治療は禁忌である。この増殖は、子宮内膜症および／または子宮内膜癌の危険の増加と関連する。乳房組織に対する拮抗されていないエストロゲンの影響は、あまり明らかでないが、何らかの関係がある。子宮および乳房内の増殖効果を最小限にしながら骨温存効果（bone sparing effect）を維持できるエストロゲンの必要性は明らかである。
【０００４】
エストロゲンアンタゴニストとしてインドールを使用することが、Ｖｏｎ ＡｎｇｅｒｅｒによるＣｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ、Ｖｏｌ．９９、Ｎｏ．７（１９８３）、Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏ．５３８８６ｕで報告されている。また、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０、３３、２６３５〜２６４０；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８７、３０、１３１〜１３６を参照されたい。またＧｅｒ．Ｏｆｆｅｎ．、ＤＥ３８２１１４８Ａ１ ８９１２２８およびＷＯ９６／０３３７５を参照されたい。これらの刊行物で報告されている化合物の大部分は、「純粋な抗エストロゲン剤」として最もよく特徴付けられる化合物のクラスに当てはまる。インドールの抗エストロゲン剤のさらなる報告には、ＷＯ Ａ ９５ １７３８３（Ｋａｒ Ｂｉｏ ＡＢ）、ＷＯ Ａ ９３ １０７４１およびＷＯ９３／２３３７４（Ｏｔｓｕｋａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｊａｐａｎ）が含まれる。
【０００５】
米国特許第５，９９８，４０２号には、エストロゲン欠乏と関連する疾患の治療に有用なエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストである２−フェニルインドールが記載されている。この化合物は、エストロゲン受容体への強い結合を示す。ＩｓｈｉｋａｗａアルカリホスファターゼアッセイおよびＥＲＥトランスフェクションアッセイを含めたｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイは、これらの化合物が、固有のエストロゲン性が殆どないか皆無の抗エストロゲンであることを示し、単独で投与された場合ラットの子宮アッセイにおいて子宮刺激をほとんどまたはまったく示さない一方で、１７β−エストラジオールの効果を完全に拮抗できることを証明した。さらにこれらの化合物のいくつかは、子宮刺激をほとんどまたはまったく示さない一方で、卵巣切除ラットにおいて骨喪失を抑制することができる。これらの化合物はまた、総コレステロール値を減少させ、卵巣切除動物に通常見られる体重増加も減少させる。好ましいこのような化合物の１つは、１−［４−（アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール５−オールであるバゼドキシフェンである。
【０００６】
バゼドキシフェンは、閉経後骨粗鬆症の治療および予防のための組織選択的エストロゲンである。これは、骨喪失を予防し、心臓血管系を保護し、子宮および乳房への悪影響（子宮癌および乳癌の潜在的危険性）を減少または解消することが報告されてきた。
【０００７】
米国特許第５，９９８，４０２号および同第６，４７９，５３５号には、酢酸バゼドキシフェンの製法が報告されている。酢酸バゼドキシフェンの合成法は、一般文献にも掲載されている。例えば、ＭｉｌｌｅｒらによるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００１、４４、１６５４〜１６５７を参照されたい。この薬物の生物学的活性についてのさらなる記載も、一般文献に掲載されている（例えば、ＭｉｌｌｅｒらによるＤｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ、２００２、２７（２）、１１７〜１２１）。酢酸バゼドキシフェンの医薬処方について、米国特許出願公開第２００２／００３１５４８（Ａ１）号でも報告されている。
【０００８】
酢酸バゼドキシフェン多形は、２００４年４月７日に出願された米国仮出願第６０／５６０，５８２号、および２００４年４月７日に出願された同第６０／５６０，５８４号に記載されている。酢酸バゼドキシフェンの分散医薬処方は、２００４年４月８日に出願された米国仮出願第６０／５６０，４５２号に記載されている。バゼドキシフェンアスコルビン酸塩は、２００４年４月８日に出願された米国仮出願第６０／５６０，４５４号に記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
閉経後の女性のための、子宮内膜（子宮内膜増殖症をもたらす可能性がある）または乳房を刺激することなく、血管運動症状を緩和し、骨を保護するのに効果的な薬物療法の必要性が存在する。本発明は、これらおよび他の重要な目的に向けられている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
いくつかの実施形態では、本発明は、コアおよび少なくとも１つのコーティングを含む医薬組成物を提供し、コアは結合型エストロゲンを含み、コーティングはバゼドキシフェンまたはその医薬上許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、結合型エストロゲンは、Ｐｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）を含むか、またはＰｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）からなる。
【００１１】
いくつかの実施形態では、該医薬組成物は錠剤である。いくつかのこのような実施形態では、該医薬組成物は、コアおよび少なくとも１つのコーティングを含み、コアは結合型エストロゲンを含み、コーティングは、バゼドキシフェンまたはその医薬上許容される塩を含む。
【００１２】
いくつかの実施形態では、コーティングは、
ａ）医薬処方の約５重量％〜約３０重量％を構成する充填剤成分と、
ｂ）医薬処方の約１重量％〜約１０重量％を構成する結合剤成分と、
ｃ）医薬処方の約０．０１重量％〜約２重量％を構成する湿潤剤成分と、
ｄ）医薬処方の０重量％〜約２重量％を構成する任意選択の抗酸化成分と、
ｅ）医薬処方の約０．１重量％〜約２０重量％を構成する酢酸バゼドキシフェンと、
ｆ）医薬処方の０重量％〜約０．１重量％を構成する任意選択のキレート化成分と
を含む。
【００１３】
いくつかの実施形態では、結合型エストロゲンは、約０．１０〜約１．０ｍｇ、または約０．３〜約０．８ｍｇ、または約０．４〜約０．５ｍｇ、または約０．５〜約０．７ｍｇの量で存在する。
【００１４】
いくつかの実施形態では、バゼドキシフェンは、バゼドキシフェンの遊離塩基の重量に基づいて約１〜約５０ｍｇ、またはバゼドキシフェンの遊離塩基の重量に基づいて約５〜約２５ｍｇ、またはバゼドキシフェンの遊離塩基の重量に基づいて約５〜約１５ｍｇ、またはバゼドキシフェンの遊離塩基の重量に基づいて約１５〜約２５ｍｇ、またはバゼドキシフェンの遊離塩基の重量に基づいて約３５〜約４５ｍｇの量で存在する。
【００１５】
いくつかの実施形態では、結合型エストロゲンは、約０．１０〜約１．０ｍｇの量で存在し、かつ、バゼドキシフェンは、バゼドキシフェンの遊離塩基の重量に基づいて約５〜約５０ｍｇの量で存在する。
【００１６】
いくつかの実施形態では、結合型エストロゲンはＰｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）であり、かつ、バゼドキシフェンは酢酸バゼドキシフェンである。
【００１７】
いくつかの実施形態では、コーティングの充填剤成分は、シュークロースを含み、コーティングの結合剤成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、コーティングの湿潤剤成分は、パルミチン酸シュークロースを含み、コーティングの任意選択の抗酸化成分は、存在する場合は、アスコルビン酸またはその塩を含み、任意選択のキレート化成分は、存在する場合は、ＥＤＴＡを含む。
【００１８】
いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、さらにカラーコーティングを含む。いくつかの実施形態では、カラーコーティングは、
ａ）医薬処方の約０．０１重量％〜約８重量％を構成する任意選択の充填剤成分と、
ｂ）医薬処方の約０．０１重量％〜約２重量％を構成する任意選択の結合剤成分と、
ｃ）医薬処方の約０．０１重量％〜約６重量％を構成する着色剤成分と
を含む。いくつかのこのような実施形態では、任意選択の充填剤成分は、シュークロースを含む。いくつかのさらなるこのような実施形態では、任意選択の結合剤成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。いくつかのさらなるこのような実施形態では、着色剤成分は、二酸化チタンを含む。
【００１９】
いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、さらにクリアコーティングを含む。いくつかのこのような実施形態では、クリアコーティングは、医薬処方の約０．０１重量％〜約２重量％を形成する。
【００２０】
いくつかの実施形態では、上記のコーティング中に付加的に存在していてもよい任意選択の抗酸化成分、任意選択のキレート化成分、または任意選択の抗酸化成分および任意選択のキレート化成分の両方は、また、各々独立して、所望により、カラーコーティングおよびクリアコーティングの１以上に存在することもできる。
【００２１】
本発明は、本発明の医薬組成物を調製するための方法、およびその方法による生産物をさらに提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
いくつかの実施形態では、本発明は、結合型エストロゲンおよびバゼドキシフェンまたはその塩を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、結合型エストロゲンはＰｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）を含み、またはＰｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）からなる。
【００２３】
本発明の医薬組成物には、カプセル剤およびカプセル内錠剤（tablet in capsule）（ＴＩＣ）医薬処方が含まれる。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は錠剤である。
【００２４】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、コアおよび少なくとも１つのコーティングを含み、コアは、結合型エストロゲン、好ましくはＰｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）を含み、コーティングは、バゼドキシフェンまたはその医薬上許容される塩、好ましくは酢酸バゼドキシフェンを含む。
【００２５】
いくつかの実施形態では、コーティングは、
ａ）医薬処方の約５重量％〜約３０重量％を構成する充填剤成分と、
ｂ）医薬処方の約１重量％〜約１０重量％を構成する結合剤成分と、
ｃ）医薬処方の約０．０１重量％〜約２重量％を構成する湿潤剤成分と、
ｄ）医薬処方の０重量％〜約２重量％を構成する任意選択の抗酸化成分と、
ｅ）医薬処方の約０．１重量％〜約２０重量％を構成する酢酸バゼドキシフェンと、
ｆ）医薬処方の０重量％〜約０．１重量％を構成する任意選択のキレート化成分と
を含む。
【００２６】
いくつかのさらなる実施形態では、コーティングは、
ａ）医薬処方の約６重量％〜約１２重量％を構成する充填剤成分と、
ｂ）医薬処方の約１重量％〜約６重量％を構成する結合剤成分と、
ｃ）医薬処方の約０．１重量％〜約３重量％を構成する湿潤剤成分と、
ｄ）医薬処方の０重量％〜約０．５重量％を構成する任意選択の抗酸化成分と、
ｅ）医薬処方の約２重量％〜約６重量％を構成する酢酸バゼドキシフェンと、
ｆ）医薬処方の０重量％〜約０．１重量％を構成する任意選択のキレート化成分と
を含む。
【００２７】
いくつかの実施形態では、コーティングは、
ａ）医薬処方の約１２重量％〜約１８重量％を構成する充填剤成分と、
ｂ）医薬処方の約４重量％〜約８重量％を構成する結合剤成分と、
ｃ）医薬処方の約０．２重量％〜約０．５重量％を構成する湿潤剤成分と、
ｄ）医薬処方の０重量％〜約０．８重量％を構成する任意選択の抗酸化成分と、
ｅ）医薬処方の約４重量％〜約９重量％を構成する酢酸バゼドキシフェンと、
ｆ）医薬処方の０重量％〜約０．１重量％を構成する任意選択のキレート化成分と
を含む。
【００２８】
いくつかのさらなる実施形態では、コーティングは、
ａ）医薬処方の約２０重量％〜約３０重量％を構成する充填剤成分と、
ｂ）医薬処方の約６重量％〜約１０重量％を構成する結合剤成分と、
ｃ）医薬処方の約０．４重量％〜約０．８重量％を構成する湿潤剤成分と、
ｄ）医薬処方の０重量％〜約１．２重量％を構成する任意選択の抗酸化成分と、
ｅ）医薬処方の約７重量％〜約１４重量％を構成する酢酸バゼドキシフェンと、
ｆ）医薬処方の０重量％〜約０．１重量％を構成する任意選択のキレート化成分と
を含む。
【００２９】
いくつかの実施形態では、組成物のコアは、結合型エストロゲンおよび１以上の充填剤および／または結合剤を含む。いくつかの実施形態では、結合型エストロゲンはＰｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）を含むか、またはＰｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）からなる。一般に、コアは、約０．１０〜約１．０ｍｇの量の結合型エストロゲンを含み、医薬処方の約４５重量％〜約８０重量％を形成する。いくつかの実施形態では、コアは、約０．３〜約０．８ｍｇの量の結合型エストロゲンを含む。いくつかの実施形態では、コアは、約０．４〜約０．５ｍｇ、例えば約０．４５ｍｇ、または約０．５〜約０．７ｍｇ、例えば約０．６２５ｍｇの量の結合型エストロゲンを含む。いくつかの実施形態では、コアは、結合型エストロゲン、好ましくはＰｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）を含有する充填錠剤である。
【００３０】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、バゼドキシフェンまたはその医薬上許容される塩を含有する少なくとも１つのコーティングを含む。いくつかの実施形態では、バゼドキシフェンまたはその医薬上許容される塩は、バゼドキシフェンの遊離塩基の重量に基づいて約１〜約５０ｍｇの量で存在する。本明細書で使用する場合、「バゼドキシフェンの遊離塩基の重量に基づいて」という用語は、表示質量のバゼドキシフェン遊離塩基と同じ分子数のバゼドキシフェンを提供するバゼドキシフェンまたはその塩の量を意味することを意図している。したがって、例えば、「バゼドキシフェンの遊離塩基の重量に基づいて１０ｍｇの酢酸バゼドキシフェン」という表現は、バゼドキシフェンの遊離塩基の形態１０ｍｇ中に存在するバゼドキシフェン分子数と同じ、酢酸バゼドキシフェンの分子数を提供するのに十分な酢酸バゼドキシフェンの質量を示す。いくつかの実施形態では、バゼドキシフェンまたはその医薬上許容される塩は、バゼドキシフェンの遊離塩基の重量に基づいて約５〜約２５ｍｇ、または約５〜約１５ｍｇ、または約１５〜約２５ｍｇ、または約３５〜約４５ｍｇの量で存在する。
【００３１】
いくつかの実施形態では、バゼドキシフェンは、酢酸塩として医薬処方中に存在する。いくつかのこのような実施形態では、コーティング中に存在する酢酸バゼドキシフェンは、医薬処方の約０．１重量％〜約２０重量％、または医薬処方の約２重量％〜約６重量％、または医薬処方の約４重量％〜約９重量％、または医薬処方の約７重量％〜約１４重量％を形成する。
【００３２】
バゼドキシフェンまたはその医薬上許容される塩に加えて、コーティングは、充填剤、希釈剤、結合剤、湿潤剤、および／または抗酸化剤のうち１以上を含有することができる。
【００３３】
一般に、コーティングの充填剤成分は、医薬処方の約５重量％〜約３０重量％、または医薬処方の約６重量％〜約１２重量％、または医薬処方の約１２重量％〜約１８重量％、または医薬処方の約２０重量％〜約３０重量％を形成する。充填剤成分は、当該分野で有用であると知られている１以上の充填剤、例えば、１以上の糖、例えばシュークロース、マンニトール、ラクトースなど、および／または粉末セルロース、微結晶性セルロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプン、キシリトール、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、微結晶性セルロース類、デンプン類、無水第二リン酸カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、および金属アルミノケイ酸塩などの他の充填剤を含むことができる。いくつかの実施形態では、コーティングの充填剤成分は、１以上の糖を含む。本明細書で使用する場合、「糖」という用語は、天然に得るか、天然源から精製するか、または人工的に製造した単糖類または二糖類などのいずれかの種類の単純炭水化物を示し、限定するものではないが、シュークロース、デキストロース、マルトース、グルコース、フルクトース、ガラクトース、マンノース、ラクトース、トレハロース、ラクツロース、レブロース、ラフィノース、リボース、およびキシロースを包含する。本明細書で使用する場合、「糖」という用語には、（「糖アルコール」または水素化糖類と称されることがある）多価アルコール（例えばソルビトール、マンニトール、キシリトール、およびエリトリトール）、ならびにマルチトール、ラクチトール、イソマルトおよびポリアルジトールなどの多価アルコールの糖誘導体などの、固体剤形を調製する分野における通常の技術を有する人々に広く知られている様々な「糖代用物」も含まれる。したがって、「糖」という用語の言及は、一般にこのような特定の化合物および明確に言及していない他のものが含まれると解釈するべきである。特定の実施形態では、糖は、単糖類または二糖類、例えば、シュークロース、デキストロース、マルトース、グルコース、フルクトース、ガラクトース、マンノース、またはラクトースである。いくつかの好ましい実施形態では、コーティングの充填剤成分は、シュークロースを含むか、またはシュークロースからなる。
【００３４】
一般に、コーティングの結合剤成分は、医薬処方の約１重量％〜約１０重量％、または医薬処方の約１重量％〜約６重量％、または医薬処方の約４重量％〜約８重量％、または医薬処方の約６重量％〜約１０重量％を形成する。結合剤成分は、当該分野で有用であると知られている１以上の結合剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、微結晶性セルロース類、デンプン類およびポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）のうち１以上を含むことができる。いくつかの好ましい実施形態では、充填剤成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むか、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる。
【００３５】
本発明によると、シュークロースは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのように典型的なフィルム形成剤ではないが、低い粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えば３ｃｐｓのものと共に使用する場合、特に有利であることが見い出された。特定の理論に制約されたくはないが、シュークロースは、コーティングに粘りを加え、活性な上塗り工程において可溶性充填剤として作用すると考えられている。一般に、約１：２〜約１：５、または約１：２〜約１：４、または約１：２．５〜約１：３．５、または約１：３のヒドロキシプロピルメチルセルロース：シュークロース比を用いることが有益である。このような比は、連続コーティング工程のために、２０％ｗ／ｗ固形分の充填剤懸濁液の最も受け入れられる粘度および噴霧可能特性を提供すると考えられている。
【００３６】
一般に、充填剤コーティングの成分、特にバゼドキシフェンの水和性を高めるため、したがってバゼドキシフェンの分散を補助するために、コーティングの湿潤剤成分が選択される。湿潤剤は、好ましくは低起泡性の特徴を有し、好ましくは抗菌活性を有する。一般に、コーティングの湿潤剤成分は、医薬処方の約０．０１重量％〜約２重量％、または医薬処方の約０．１重量％〜約３重量％、または医薬処方の約０．２重量％〜約０．５重量％、または医薬処方の約０．４重量％〜約０．８重量％を形成する。湿潤剤成分は、当該分野で有用であると知られている１以上の湿潤剤、例えばパルミチン酸シュークロースなどのシュークロース脂肪酸エステル、ポロキサマー１８８、アルキル硫酸金属塩、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ドキュセートナトリウム、第四級アンモニウムアミン化合物、脂肪酸の糖エステルおよび脂肪酸のグリセリドのうち１以上を含むことができる。いくつかの好ましい実施形態では、湿潤剤成分は、パルミチン酸シュークロースを含むか、またはパルミチン酸シュークロースからなる。
【００３７】
一般に、コーティングの任意選択の抗酸化成分は、医薬処方の約１５重量％まで、例えば、０重量％〜約１５重量％、医薬処方の約０．０１重量％〜約５重量％、医薬処方の約０．０１重量％〜約２重量％、または医薬処方の約０．１重量％〜約０．５重量％、または医薬処方の約０．３重量％〜約０．８重量％、または医薬処方の約０．６重量％〜約１．２重量％を形成する。抗酸化成分は、存在する場合は、当該分野で有用であると知られている１以上の抗酸化剤、例えばアスコルビン酸またはその塩（例えば、アスコルビン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸ニコチンアミドなど）、没食子酸プロピル、トコフェロール（α、βおよびγ）、ＢＨＡ／ＢＨＴ、クエン酸またはその塩（例えば、クエン酸ナトリウム）のうち１以上を含むことができる。いくつかの好ましい実施形態では、抗酸化成分は、アスコルビン酸を含むか、またはアスコルビン酸からなる。
【００３８】
適当な充填剤、結合剤、湿潤剤および抗酸化剤のさらなる例は、例えば、出典明示により本明細書中にその全体が組み込まれているＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１７ｔｈ ｅｄ．、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８５に見い出すことができる。
【００３９】
一般に、任意選択のキレート化成分は、医薬処方の約０．１重量％までを形成する。いくつかの実施形態では、キレート化成分は、コーティングの約０．０１重量％〜約０．１０重量％の量で存在する。キレート化成分は、医薬処方で使用するための当該分野において公知の１以上のキレート剤を含むことができる。好ましいキレート剤の１つは、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）である。他の適当なキレート剤は、例えば、上記のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに見い出すことができる。
【００４０】
いくつかの実施形態では、上記のコーティング中に付加的に存在していてもよい任意選択の抗酸化成分、任意選択のキレート化成分、あるいは任意選択の抗酸化成分および任意選択のキレート化成分の両方は、また、下記で説明するように、各々独立して、所望により、カラーコーティングおよびクリアコーティングの１以上に存在することもできる。いくつかの実施形態では、抗酸化成分およびキレート化成分が両方とも、１以上のコーティング中に共に存在する。したがって、いくつかのこのような実施形態では、抗酸化成分およびキレート化成分が両方とも、活性剤、例えばバゼドキシフェンを含有するコーティング中、またはカラーコーティング中、またはクリアコーティング中、またはいずれか２つのコーティング中、または３つの全てのコーティング中に存在する。
【００４１】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、さらにカラーコーティングを含む。一般に、カラーコーティングは、上記の第１のコーティングの上に形成され、少なくとも１つの着色剤を含有する。いくつかの実施形態では、カラーコーティングは、
ａ）医薬処方の約０．０１重量％〜約８重量％を構成する任意選択の充填剤成分と、
ｂ）医薬処方の約０．０１重量％〜約２重量％を構成する任意選択の結合剤成分と、
ｃ）医薬処方の約０．０１重量％〜約６重量％を構成する着色剤成分と
を含む。
【００４２】
カラーコーティングはまた、上記の抗酸化成分、または上記のキレート化成分、またはその両方を、上記のように所望により含むことができる。
【００４３】
一般に、カラーコーティングの任意選択の充填剤成分は、第１のコーティングのために上記したような１以上の充填剤を含むことができる。いくつかの実施形態では、カラーコーティングの充填剤成分は、存在する場合は、シュークロースを含むか、またはシュークロースからなる。
【００４４】
一般に、カラーコーティングの任意選択の結合剤成分は、第１のコーティングのために上記したような１以上の結合剤を含むことができる。いくつかの実施形態では、カラーコーティングの結合剤成分は、存在する場合は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むか、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる。
【００４５】
着色剤成分は、製薬分野において有用であると知られている各種の着色剤のいずれかの１以上を含むことができる。いくつかの実施形態では、着色剤成分は、二酸化チタンを含むか、または二酸化チタンからなる。さらなる好ましい着色剤には、例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）剤、例えばＯｐａｄｒｙ（登録商標）Ｗｈｉｔｅ ＹＳ−１−１８２０２Ａが含まれる。
【００４６】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、さらにクリアコーティングを含む。いくつかの実施形態では、クリアコーティングは、医薬処方の約０．０１重量％〜約２重量％を構成する。一般にクリアコーティングは、存在する場合は、上記のようなカラーコーティングの上に形成されるか、または上記のような第１のコーティングの上に直接に形成される。当該分野において公知の多くのクリアコーティングのいずれも、本発明の医薬組成物中に使用するのに適当である（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）コーティング、例えばＯｐａｄｒｙ（登録商標）Ｃｌｅａｒ ＹＳ−２−１９１１４Ａ）。
【００４７】
クリアコーティングは、上記の抗酸化成分、または上記のキレート化成分、またはその両方を上記のように所望により含むこともできる。
【００４８】
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の医薬組成物を調製するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、この方法は、
結合型エストロゲンを含むコアと、
バゼドキシフェンまたはその医薬上許容される塩を含む第１のコーティングと
を含む本発明の医薬組成物を調製するのに使用される。いくつかの実施形態では、この方法は、
ｉ）結合型エストロゲンを含むコアを提供する工程と、
ｉｉ）コアを、バゼドキシフェンまたはその医薬上許容される塩を含むコーティング組成物でコーティングして、コーティングしたコアを形成する工程と
を含む。
【００４９】
いくつかの実施形態では、この方法は、さらに
ｉｉｉ）コーティングしたコアをカラーコーティング組成物でコーティングして、カラーコーティングした組成物を形成する工程
を含む。
【００５０】
いくつかの実施形態では、この方法は、さらに
ｉｖ）カラーコーティング組成物をクリアコーティング組成物でコーティングして、その上にクリアコーティングを形成する工程
を含む。
【００５１】
典型的には、糖衣は断続的な工程を用いて錠剤医薬処方に塗布される。断続的活性糖衣工程において、活性糖衣懸濁液の個別の量を、剤形、例えば、錠剤の表面に塗布し、次いで分布段階および乾燥段階が続き、所望の重量増加が達成されるまで、これを何百回も繰り返す。現在販売されているいくつかの製品は、この技術を用いて製造されている。しかしながら、この方法はいくらかの制限がある。このような制限の例は、適度な錠剤の大きさおよび加工時間を維持するための限られた薬物積載量、ならびに放出速度および工程固有の可変性を調節するために使用することができる入手可能な賦形剤の制限である。
【００５２】
このような断続的な工程は、本発明の医薬処方に利用できるが、本発明によると、錠剤または他のコーティング可能な剤形に、連続工程によって糖衣を施すことができることが見い出された。連続糖衣工程において、活性懸濁液を「連続法」で塗布し、これは工程の観点からすると、典型的なフィルムコーティング工程と同様である。糖は、溶液中でそれ自体、溶解度、粘度、および錠剤へのスプレー塗布により乾燥させた場合のその結晶化動態などのその固有の物理化学的性質のために、錠剤上に連続してスプレーすることができないことは知られている。しかし、工程変数を適当に制御しながら本明細書に記載する医薬処方を使用することによって、受け入れられる質および安定性を有する生産物を生産し、上記の断続的糖衣工程の限界に対処する。
【００５３】
したがって、いくつかの実施形態では、コアを、バゼドキシフェンまたはその医薬上許容される塩を含むコーティング組成物でコーティングすることは、連続工程により行われる。
【００５４】
いくつかの実施形態では、工程ｉｉ）のコーティング組成物は、
ａ）充填剤成分と、
ｂ）結合剤成分と、
ｃ）湿潤剤成分と、
ｄ）任意選択の抗酸化成分と、
ｅ）酢酸バゼドキシフェンと、
ｆ）任意選択のキレート化成分と
を含み、充填剤成分、結合剤成分、湿潤剤成分、任意選択の抗酸化成分、および任意選択のキレート化成分は、上記の通りである。いくつかの好ましい実施形態では、コーティングの充填剤成分は、シュークロースを含み、コーティングの結合剤成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、コーティングの湿潤剤成分は、パルミチン酸シュークロースを含み、コーティングの任意選択の抗酸化成分は、存在する場合は、アスコルビン酸またはその塩を含み、任意選択のキレート化成分は、存在する場合は、ＥＤＴＡを含む。
【００５５】
いくつかの実施形態では、カラーコーティング組成物は、
任意選択の充填剤成分と、
任意選択の結合剤成分と、
着色剤成分と
を含み、任意選択の充填剤成分、任意選択の結合剤成分、および着色剤成分は、上記の通りである。カラーコーティングはまた、上記の抗酸化成分、または上記のキレート化成分、または両方を、上記のように所望により含むことができる。
【００５６】
いくつかの実施形態では、カラーコーティング組成物の任意選択の充填剤成分は、シュークロースを含み、カラーコーティング組成物の任意選択の結合剤成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、カラーコーティング組成物の着色剤成分は、二酸化チタンを含む。いくつかの実施形態では、カラーコーティングの任意選択の抗酸化成分は、存在する場合は、アスコルビン酸またはその塩を含み、カラーコーティングの任意選択のキレート化成分は、存在する場合は、ＥＤＴＡを含む。
【００５７】
いくつかの実施形態では、工程ｉｉ）のコーティング組成物の充填剤成分は、医薬処方の約５重量％〜約３０重量％を形成し、工程ｉｉ）のコーティング組成物の結合剤成分は、医薬処方の約１重量％〜約１０重量％を形成し、工程ｉｉ）のコーティング組成物の湿潤剤成分は、医薬処方の約０．０１重量％〜約２重量％を形成し、工程ｉｉ）のコーティング組成物の任意選択の抗酸化成分は、医薬処方の約０重量％〜約２重量％を形成し、酢酸バゼドキシフェンは、医薬処方の約０．１重量％〜約２０重量％を形成し、コーティングの任意選択のキレート化成分は、医薬処方の０重量％〜約０．１重量％を形成する。いくつかの実施形態では、結合型エストロゲンは、約０．１０〜約１．０ｍｇの量で存在する。いくつかのさらなる実施形態では、バゼドキシフェンは、バゼドキシフェンの遊離塩基の重量に基づいて約１〜約５０ｍｇの量で存在する。いくつかのさらなる実施形態では、結合型エストロゲンは、約０．１０〜約１．０ｍｇの量で存在し、バゼドキシフェンは、バゼドキシフェンの遊離塩基の重量に基づいて約５〜約５０ｍｇの量で存在する。
【００５８】
本発明の医薬組成物および方法の各々のいくつかの実施形態では、結合型エストロゲンは、Ｐｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）を含むか、またはＰｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）からなる。
【００５９】
本発明の医薬組成物および方法の各々のいくつかの実施形態では、結合型エストロゲンは、約０．１０〜約１．０ｍｇ、または約０．３〜約０．８ｍｇ、または約０．４〜約０．５ｍｇ、または約０．５〜約０．７ｍｇの量で組成物中に存在する。
【００６０】
本発明の医薬組成物および方法の各々のいくつかの実施形態では、バゼドキシフェンは、バゼドキシフェンの遊離塩基の重量に基づいて、約１〜約５０ｍｇ、または約５〜約２５ｍｇ、または約５〜約１５ｍｇ、または約１５〜約２５ｍｇ、または約３５〜約４５ｍｇの量で存在する。
【００６１】
本発明の医薬組成物および方法の各々のいくつかの実施形態では、結合型エストロゲンは、約０．１０〜約１．０ｍｇの量で存在し、バゼドキシフェンは、バゼドキシフェンの遊離塩基の重量に基づいて約５〜約５０ｍｇの量で存在する。
【００６２】
本発明の医薬組成物および方法の各々のいくつかの実施形態では、結合型エストロゲンは、約０．４〜約０．５ｍｇ、または約０．５〜約０．７ｍｇの量で組成物中に存在し、バゼドキシフェンは、バゼドキシフェンの遊離塩基の重量に基づいて、約５〜約１５ｍｇ、または約１５〜約２５ｍｇ、または約３５〜約４５ｍｇの量で存在する。
【００６３】
本発明は、本明細書に記載する方法による生産物も提供する。
【００６４】
本明細書において開示されている組成物のコア、充填剤成分、結合剤成分、湿潤剤成分、任意選択の抗酸化成分、任意選択のキレート化成分、任意選択の充填剤成分、任意選択の結合剤成分、着色剤成分、およびクリアコーティングの各々に記述した重量パーセントは、存在する場合は、クリアコーティングおよびカラーコーティングを含めた最終的な医薬組成物を、各々の成分が構成する割合であることは理解されるであろう。
【００６５】
本発明の固体分散物を含有する経口医薬処方は、種々の従来使用される経口剤形、例えば錠剤およびカプセル内錠剤形態を含むことができる。一般に、錠剤およびカプセル内錠剤形態が好ましい。本発明の固体分散物を含有するカプセル剤または錠剤は、他の活性化合物、あるいは医薬上許容されるデンプン類（例えば、トウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカデンプン）、糖、人工甘味剤、粉末セルロース（例えば、結晶セルロースおよび微結晶性セルロース類など）、小麦粉、ゼラチン、ガムなどの不活性な充填剤および／または希釈剤の混合物と組み合わせることもできる。いくつかの好ましい実施形態では、医薬処方は錠剤である。
【００６６】
錠剤医薬処方は、従来の圧縮、湿式造粒法、または乾式造粒法によって作製することができ、上記で説明したもの、ならびに限定するものではないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸、アラビアゴム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合ケイ酸塩、炭酸カルシウム、グリシン、デキストリン、シュークロース、ソルビトール、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、タルク、乾燥デンプン類および粉糖を包含する医薬上許容される希釈剤（充填剤）、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、懸濁化剤または安定化剤を使用することができる。本明細書において使用する経口医薬処方は、標準的な遅延放出医薬処方もしくは徐放性医薬処方またはスパンスルを利用し得る。坐薬医薬処方は、坐薬の融点を変化させるためのワックスを添加したまたは添加しないカカオバター、およびグリセリンを包含する典型的な材料から作製し得る。様々な分子量のポリエチレングリコールなどの水溶性坐剤基剤も使用し得る。
【００６７】
本発明の医薬処方において有用なフィルムコーティングは、当該分野において公知であり、一般にポリマー（通常、セルロースタイプのポリマー）、着色剤および可塑剤からなる。フィルムコーティングに特定の特徴を与えるために、湿潤剤、糖、香味剤、油および滑沢剤などのさらなる成分を、フィルムコーティング医薬処方に含めることができる。本明細書における組成物および医薬処方はまた、固体として混合し、加工し、次いでゼラチンカプセルなどのカプセル形態中に入れてもよい。
【００６８】
明らかなように、本発明の医薬処方のいくつかの成分は、多機能を有することができる。例えば、所定の成分は、結合剤および充填剤の両方として作用することができる。このようないくつかの場合、所定の成分の機能は、その特性が多機能性を可能にし得るにもかかわらず、単一と考えることができる。
【００６９】
本発明の固体分散物と共に使用するのに適当なさらなる数多くの様々な賦形剤、剤形、分散剤などは、当該分野において公知であり、例えば、参照により本明細書中にその全体が組み込まれているＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１７ｔｈ ｅｄ．、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８５に記載されている。
【００７０】
上記のように、連続工程によって錠剤または他のコーティング可能な剤形に糖衣を施すことができることが本発明によって見い出された。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、医薬組成物を調製するための方法を提供し、該組成物は、
治療剤を含むコアと、
第２の治療剤および少なくとも１つの糖を含んでいてもよいコーティングと
を含み、
該方法は、
ｉ）第１の治療剤を含むコアを提供する工程と、
ｉｉ）コアを、
ａ）少なくとも１つの糖を含む充填剤成分と、
ｂ）結合剤成分と、
ｃ）湿潤剤成分と、
ｄ）任意選択の抗酸化成分と、
ｅ）所望により第２の治療剤と、
ｆ）任意選択のキレート化成分と
を含むコーティング組成物でコーティングする工程と
を含み、工程ｉｉ）のコーティング組成物は、連続糖衣技術によって塗布される。
【００７１】
いくつかのこのような実施形態では、
充填剤成分は、シュークロース、マンニトール、ラクトース、粉末セルロース、微結晶性セルロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプン、キシリトール、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、微結晶性セルロース類、デンプン類、無水第二リン酸カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、および金属アルミノケイ酸塩のうち１以上を含み、
結合剤成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、微結晶性セルロース類、デンプン類のうち１以上を含み、
湿潤剤成分は、パルミチン酸シュークロース、ポロキサマー１８８、アルキル硫酸金属塩、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ドキュセートナトリウム、第四級アンモニウムアミン化合物、脂肪酸の糖エステルおよび脂肪酸のグリセリドのうち１以上を含み、
任意選択の抗酸化成分は、存在する場合は、アスコルビン酸、クエン酸、アスコルビン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸ニコチンアミド、没食子酸プロピル、αトコフェロール、βトコフェロール、γトコフェロール、およびＢＨＡ／ＢＨＴのうち１以上を含み、
任意選択のキレート化成分は、存在する場合は、ＥＤＴＡを含む。
【００７２】
いくつかのさらなる実施形態では、コーティングの充填剤成分は、シュークロースを含み、コーティングの結合剤成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、コーティングの湿潤剤成分は、パルミチン酸シュークロースを含み、コーティングの任意選択の抗酸化成分は、アスコルビン酸またはその塩を含み、任意選択のキレート化成分は、存在する場合は、ＥＤＴＡを含む。
【００７３】
いくつかのさらなる実施形態では、該方法は、さらに、ｉｉｉ）コーティングしたコアをカラーコーティング組成物でコーティングしてカラーコーティングした組成物を形成する工程を含み、いくつかのさらなる実施形態では、該方法は、さらに、ｉｖ）カラーコーティングした組成物をクリアコーティング組成物でコーティングしてその上にクリアコーティングを形成する工程を含む。
【００７４】
第１の治療剤は、多種多様の治療剤のいずれでもよい。本明細書で使用する場合、「治療剤」という用語は、ｉｎ ｖｉｖｏで治療的な生物学的作用を及ぼすことのできる物質も示す。治療剤は、中性または正もしくは負に帯電していてもよい。適当な医薬品の例には、とりわけ、診断用薬、調合薬、薬物、合成有機分子、タンパク質、ペプチド、ビタミン、およびステロイドが挙げられる。例えば、組成物には、酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、ゲストデン、メドロゲストン、エストラジオール、エストリオール、エチニルエストラジオール、メストラノール、エストロン、ジエネストロール、ヘキセストロール、ジエチルスチルベストロール、プロゲステロン、デソゲストレル、ノルゲスチメート、ヒドロキシプロゲステロン、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルゲストレル、酢酸メゲストロール、メチルテストステロン、エチルエストレノール、メタンジエノン、オキサンドロロン、トリメゲストン、ジオノゲスト（ｄｉｏｎｏｇｅｓｔ）などの１以上のホルモン性ステロイドが含まれ得る。さらに、典型的なステロイド機能を有しても有さなくてもよい組織選択的プロゲステロンおよび／またはプロゲステロンアンタゴニストが、組成物中に存在し得る。これらには、限定するものではないが、ＲＵ−４８６（ミフェプリストン）、ＺＫ９８ ２９９（オナプリストン）、ＺＫ−１３７３１６（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ社製、Ｂｅｒｌｉｎ）、ＺＫ−２３０２１１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ社製、Ｂｅｒｌｉｎ）、およびＨＲＰ−２０００（１７−アセトキシ−［１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン）が挙げられる。所望の場合、エストロゲン性ステロイドおよびプロゲストゲン性ステロイドを、組み合わせて使用し得る。
【００７５】
本発明の方法は、コア材料、例えば錠剤のコーティングに使用して、コーティングされた固体剤形を生産するのに特に適当である。「コア材料」という用語は、連続糖衣工程において効果的にコーティングされるように物理的および化学的に十分に安定ないずれかの錠剤、カプレット、粒子、微粉粒子、微粒子、ペレット、ピル、コア、顆粒、粒状体、小塊、種、小片、球体、結晶、ビーズ、凝集物、それらの混合物などを示す。
【００７６】
好ましい実施形態では、コア材料は錠剤の形状で存在する。本明細書で使用する場合、「錠剤」という用語は、適当な希釈剤と共に、または希釈剤を用いないで治療剤を含有し、当業者であれば周知の圧縮または成形方法によって調製される固形医薬剤形を示す。錠剤形成の適当な方法は、例えば、その内容全体が出典明示により本明細書中に組み込まれているＥｄｗａｒｄ Ｍ Ｒｕｄｎｉｃｋらによる「Ｏｒａｌ Ｓｏｌｉｄ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ」、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２０ｔｈ Ｅｄ．、Ｃｈａｐ．４５、Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ、ｅｄ．、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ（２０００）に記載されている。いくつかの実施形態では、コア材料は、圧縮方法によって形成された錠剤である。
【００７７】
最も頻繁には、コア材料は、上記で定義した少なくとも１つの治療剤、および少なくとも１つの医薬上許容される賦形剤を含むであろう。本明細書で使用する場合、「医薬上許容される」という用語は、本発明の組成物中に使用された場合、組成物が経口経路で投与される場合を含めて、患者に一般に有毒または有害ではない材料を示す。「患者」という用語は、本明細書で使用する場合、哺乳動物、好ましくはヒトを含めた動物を示す。「賦形剤」という用語を本明細書において使用する場合、コア材料に、嵩を与え、申し分ない加工および圧縮特性を与え、溶解速度の制御を助け、ならびに／またはそのほかの点でさらなる望ましい物理的特性を与える成分を示す。この用語に含まれるものは、例えば、その全体が出典明示により本明細書中に組み込まれているｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ａｎｄ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ、Ｌｏｎｄｏｎ、Ｅｎｇｌａｎｄ（１９８６）に記載されているような、例えば、当業者に周知の希釈剤、結合剤、滑沢剤および崩壊剤である。
【００７８】
多種多様の治療剤は、コア材料中で（すなわち、第１の治療剤として）、またはコーティング中で（すなわち、第２の治療剤として）使用し得る。治療剤の具体例には、限定するものではないが、アセタゾラミド、アセトヘキサミド、アクリバスチン、アラトロフロキサシン、アルブテロール、アルクロフェナク、アロキシプリン、アルプロスタジル、アモジアキン、アンホテリシン、アミロバルビタール、アスピリン、アトルバスタチン、アトバクォン、バクロフェン、バルビタール、ベナゼプリル、ベザフィブラート、ブロムフェナク、ブメタニド、ブトバルビタール、カンデサルタン、カプサイシン、カプトプリル、セファゾリン、セレコキシブ、セファドリン、セファレキシン、セリバスタチン、セトリジン、クロラムブシル、クロロチアジド、クロルプロパミド、クロルタリドン、シノキサシン、シプロフロキサシン、クリノフィブラート、クロキサシリン、クロモグリケート、クロモリン、ダントロレン、ジクロロフェン、ジクロフェナク、ジクロキサシリン、ジクマロール、ジフルニサル、ジメンヒドリナート、ジバルプロックス、ドキュセート、ドロナビノール、エノキシモン、エナラプリル、エノキサシン、エンロフロキサシン、エパルレスタット、エポサルタン、必須脂肪酸、エストラムスチン、エタクリン酸、エトトイン、エトドラク、エトポシド、フェンブフェン、フェノプロフェン、フェキソフェナジン、フルコナゾール、フルルビプロフェン、フルバスタチン、ホシノプリル、ホスフェニトイン、フマギリン、フロセミド、ガバペンチン、ゲムフィブロジル、グリクラジド、グリピジド、グリベンクラミド、グリブリド、グリメピリド、グレパフロキサシン、イブフェナク、イブプロフェン、イミペネム、インドメタシン、イルベサルタン、イソトレチノイン、ケトプロフェン、ケトロラク、ラモトリギン、レボフロキサシン、リシノプリル、ロメフロキサシン、ロサルタン、ロバスタチン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メサラミン、メトトレキサート、メトラゾン、モンテルカスト、ナリジクス酸、ナプロキセン、ナタマイシン、ニメスリド、ニトロフラントイン、非必須脂肪酸、ノルフロキサシン、ナイスタチン、オフロキサシン、オキサシリン、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、ペニシリン、ペントバルビタール、ペルフロキサシン、フェノバルビタール、フェニトイン、ピオグリタゾン、ピロキシカム、プラミペキソール、プランルカスト、プラバスタチン、プロベネシド、プロブコール、プロポフォール、プロピルチオウラシル、キナプリル、ラベプラゾール、レパグリニド、リファンピン、リファペンチン、スパルフロキサシン、スルファベンズアミド、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファドキシン、スルファメラジン、スルファメトキサゾール、スルファフラゾール、スルファピリジン、スルファサラジン、スリンダク、スルファサラジン、スルチアム、テルミサルタン、テニポシド、テルブタリン、テトラヒドロカナビノール、チロフィバン、トラザミド、トルブタミド、トルカポン、トルメチン、トレチノイン、トログリタゾン、トロバフロキサシン、ウンデセン酸、ウルソデオキシコール酸、バルプロ酸、バルサルタン、バンコマイシン、ベルテポルフィン、ビガバトリン、ビタミンＫ−Ｓ（ＩＩ）およびザフィルルカストが挙げられる。さらなる治療剤には、アバカビル、アセブトロール、アクリバスチン、アラトロフロキサシン、アルブテロール、アルベンダゾール、アルフェンタニル、アルプラゾラム、アルプレノロール、アマンタジン、アミロリド、アミノグルテチミド、アミオダロン、アミトリプチリン、アムロジピン、アモジアキン、アモキサピン、アンフェタミン、アンホテリシン、アンプレナビル、アムリノン、アムサクリン、アポモルヒネ、アステミゾール、アテノロール、アトロピン、アザチオプリン、アゼラスチン、アジスロマイシン、バクロフェン、ベネタミン、ベニジピン、ベンズヘキソール、ベンズニダゾール、ベンズトロピン、ビペリデン、ビサコジル、ビサントレン、ブロマゼパム、ブロモクリプチン、ブロムペリドール、ブロムフェニラミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブテナフィン、ブトコナゾール、カンベンダゾール、カンプトセシン、カルビノキサミン、セファドリン、セファレキシン、セトリジン、シンナリジン、クロラムブシル、クロルフェニラミン、クロルプログアニル、クロルジアゼポキシド、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロロキン、シメチジン、シプロフロキサシン、シサプリド、シタロプラム、クラリスロマイシン、クレマスチン、クレミゾール、クレンブテロール、クロファジミン、クロミフェン、クロナゼパム、クロピドグレル、クロザピン、クロチアゼパム、クロトリマゾール、コデイン、シクリジン、シプロヘプタジン、ダカルバジン、ダロジピン、デコキナート、デラビルジン、デメクロサイクリン、デキサムフェタミン、デクスクロフェニラミン、デキスフェンフルラミン、ジアモルヒネ、ジアゼパム、ジエチルプロピオン、ジヒドロコデイン、ジヒドロエルゴタミン、ジルチアゼム、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、ジフェノキシレート、ジフェニル−イミダゾール、ブシェニルピラリン、ジピリダモール、ジリスロマイシン、ジソピラミド、ドラセトロン、ドンペリドン、ドネペジル、ドキサゾシン、ドキシサイクリン、ドロペリドール、エコナゾール、エファビレンツ、エリプチシン、エナラプリル、エノキサシン、エンロフロキサシン、エペリゾン、エフェドリン、エルゴタミン、エリスロマイシン、エタンブトール、エチオナミド、エトプロパジン、エトペリドン、ファモチジン、フェロジピン、フェンベンダゾール、フェンフルラミン、フェノルドパム、フェンタニル、フェキソフェナジン、フレカイニド、フルシトシン、フルナリジン、フルニトラゼパム、フルオプロマジン（ｆｌｕｏｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、フルオキセチン、フルフェンチキソール（ｆｌｕｐｈｅｎｔｈｉｘｏｌ）、デカン酸フルフェンチキソール、フルフェナジン、デカン酸フルフェナジン、フルラゼパム、フルリスロマイシン、フロバトリプタン、ガバペンチン、グラニセトロン、グレパフロキサシン、グアナベンズ、ハロファントリン、ハロペリドール、ヒヨスチアミン、イミペネム、インジナビル、イリノテカン、イソオキサゾール、イスラジピン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ケトチフェン、ラベタロール、ラミブジン、ラノスプラゾール（ｌａｎｏｓｐｒａｚｏｌｅ）、レフルノミド、レボフロキサシン、リシノプリル、ロメフロキサシン、ロペラミド、ロラタジン、ロラゼパム、ロルメタゼパム、リスリド（ｌｙｓｕｒｉｄｅ）、メパクリン、マプロチリン、マジンドール、メベンダゾール、メクリジン、メダゼパム、メフロキン、メロニカム（ｍｅｌｏｎｉｃａｍ）、メプタジノール、メルカプトプリン、メサラミン、メソリダジン、メトホルミン、メサドン、メタカロン、メチルフェニデート、メチルフェノバルビタール、メチセルジド、メトクロプラミド、メトプロロール、メトロニダゾール、ミアンセリン、ミコナゾール、ミダゾラム、ミグリトール、ミノキシジル、マイトマイシン、ミトキサントロン、モダフィニル、モリンドン、モンテルカスト、モルヒネ、モキシフロキサシン、ナドロール、ナルブフィン、ナラトリプタン、ナタマイシン、ネファゾドン、ネルフィナビル、ネビラピン、ニカルジピン、ニコチン、ニフェジピン、ニモジピン、ニモラゾール、ニソルジピン、ニトラゼパム、ニトロフラゾン、ニザチジン、ノルフロキサシン、ノルトリプチリン、ナイスタチン、オフロキサシン、オランザピン、オメプラゾール、オンダンセトロン、オミダゾール、オキサムニキン、オキサンテル、オキサトミド、オキサゼパム、オクスフェンダゾール、オキシコナゾール、オクスプレノロール、オキシブチニン、オキシフェンサイクリミン、パロキセチン、ペンタゾシン、ペントキシフィリン、ペルクロルペラジン（ｐｅｒｃｈｌｏｒｐｅｒａｚｉｎｅ）、ペルフロキサシン、ペルフェナジン、フェンベンザミン、フェニラミン、フェノキシベンズアミン、フェンテルミン、フィゾスチグミン、ピモジド、ピンドロール、ピゾチフェン、プラミペキソール、プランルカスト、プラジカンテル、プラゾシン、プロカルバジン、プロクロルペラジン、プログアニル、プロプラノロール、プソイドエフェドリン、ピランテル、ピリメタミン、クエチアピン、キニジン、キニーネ、ラロキシフェン、ラニチジン、レミフェンタニル、レパグリニド、レセルピン、リコベンダゾール、リファブチン、リファンピン、リファペンチン、リマンタジン、リスペリドン、リトナビル、リザトリプタン、ロピニロール、ロシグリタゾン、ロキサチジン、ロキシスロマイシン、サルブタモール、サキナビル、セレギリン、セルトラリン、シブトラミン、シルデナフィル、スパルフロキサシン、スピラマイシン、スタブジン、スフェンタニル、スルコナゾール、スルファサラジン、スルピリド、スマトリプタン、タクリン、タモキシフェン、タムスロシン、テマゼパム、テラゾシン、テルビナフィン、テルブタリン、テルコナゾール、テルフェナジン、テトラミソール、チアベンダゾール、チオグアニン、チオリダジン、チアガビン、チクロピジン、チモロール、チニダゾール、チオコナゾール、チロフィバン、チザニジン、トルテロジン、トポテカン、トレミフェン、トラマドール、トラゾドン、トリアムテレン、トリアゾラム、トリフルオペラジン、トリメトプリム、トリミプラミン、トロメタミン、トロピカミド、トロバフロキサシン、バンコマイシン、ベンラファキシン、ビガバトリン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビタミンＫ５、ビタミンＫ６、ビタミンＫ７、ザフィルルカスト、ゾルミトリプタン、ゾルピデムおよびゾピクロンが挙げられる。当然ながら、上記の治療剤のいずれも、上述したようにコーティング組成物中に含めてもよく、あるいはコーティング組成物に関して論じた治療剤のいずれも、コア材料中に含めてもよい。
【００７９】
コア材料は、持続した期間にわたってデリバリーされるように意図された治療剤をデリバリーするために設計し得る。下記は、このような治療剤の代表例である。インドメタシン、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、コデイン、イブプロフェン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、メピリゾール、アスピリン、エテンザミド、アセトアミノフェン、アミノピリン、フェナセチン、臭化ブチルスコポラミン、モルヒネ、エトミドリン、ペンタゾシン、フェノプロフェンカルシウム、ナプロキセン、セレコキシブ、バルデコキシブ、およびトラマドールなどの消炎剤、解熱剤、鎮痙剤または鎮痛剤；エトドラクなどの抗リウマチ薬；イソニアジドおよび塩酸エタンブトールなどの抗結核薬；二硝酸イソソルビド、ニトログリセリン、ニフェジピン、塩酸バルニジピン、塩酸ニカルジピン、ジピリダモール、アムリノン、塩酸インデノロール、塩酸ヒドララジン、メチルドパ、フロセミド、スピロノラクトン、硝酸グアネチジン、レセルピン、塩酸アモスラロール、リシノプリル、メトプロロール、ピロカルピン、およびタルセチン（ｔａｌｃｅｔｉｎ）などの心臓脈管薬；塩酸クロルプロマジン、塩酸アミトリプチリン、ネモナプリド、ハロペリドール、塩酸モペロン、ペルフェナジン、ジアゼパム、ロラゼパム、クロロジアゼポキシド、アジナゾラム、アルプラゾラム、メチルフェニデート、ミルナシプラン（ｍｙｒｎａｓｉｐｒａｎ）、ペロキセチン、リスペリドン、およびバルプロ酸ナトリウムなどの抗精神病薬；メトクロプラミド、塩酸ラモセトロン、塩酸グラニセトロン、塩酸オンダンセトロン、および塩酸アザセトロンなどの制吐剤；マレイン酸クロルフェニラミン、および塩酸ジフェンヒドラミンなどの抗ヒスタミン剤；硝酸チアミン、酢酸トコフェロール、シコチアミン（ｃｙｃｏｔｈｉａｍｉｎｅ）、リン酸ピリドキサール、コバマミド、アスコルビン酸、およびニコチンアミドなどのビタミン；アロプリノール、コルヒチン、およびプロベネシドなどの抗痛風薬；レボドパおよびセレギリンなどの抗パーキンソン病薬；アモバルビタール、ブロムワレリル尿素、ミダゾラム、およびクロラール水和物などの鎮静剤および催眠剤；フルオロウラシル、カルモフール、塩酸アクラルビシン、シクロホスファミド、およびチオテパなどの抗新生物薬；プソイドエフェドリンおよびテルフェナジンなどの抗アレルギー薬；フェニルプロパノールアミンおよびエフェドリンなどの充血除去薬；アセトヘキサミド、インスリン、トルブタミド、デスモプレシン、およびグリピジドなどの真性糖尿病薬；ヒドロクロロチアジド、ポリチアジド、およびトリアムテレンなどの利尿剤；アミノフィリン、フマル酸ホルモテロール、およびテオフィリンなどの気管支拡張剤；リン酸コデイン、ノスカピン、リン酸ジメモルファン、およびデキストロメトルファンなどの鎮咳薬；硝酸キニジン、ジギトキシン、塩酸プロパフェノン、およびプロカインアミドなどの抗不整脈薬；アミノ安息香酸エチル、リドカイン、および塩酸ジブカインなどの局所麻酔剤；フェニトイン、エトスクシミド、およびプリミドンなどの抗痙攣薬；ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、およびベタメタゾンなどの合成グルココルチコイド；ファモチジン、塩酸ラニチジン、シメチジン、スクラルファート、スルピリド、テプレノン、プラウノトール、５−アミノサリチル酸、スルファサラジン、オメプラゾール、およびランソプラゾールなどの抗潰瘍薬；インデロキサジン、イデベノン、塩酸チアプリド、塩酸ビフェメラン、およびホモパントテン酸カルシウムなどの中枢神経系作用薬；プラバスタチンナトリウム、シンバスタチン、ロバスタチン、およびアトルバスタチンなどの抗高リポタンパク血症薬；塩酸アンピシリン、フタリルスルファセタミド、セフォテタン、およびジョサマイシンなどの抗生物質；塩酸タムスロシン、ドキサゾシンメシラート、および塩酸テラゾシンなどのＢＰＨ治療剤；ブラニルカスト（ｂｒａｎｙｌｃａｓｔ）、ザフィルカスト（ｚａｆｙｌｃａｓｔ）、アルブテロール、アンブロキソール、ブデソニド、およびレプロテロールなどの子宮運動に作用する薬物；ベラプロストナトリウムなどのプロスタグランジンＩ誘導体の末梢循環改善剤；抗凝血剤、血圧低下剤、心不全治療剤、糖尿病の様々な合併症を治療するために使用する薬剤、消化性潰瘍治療剤、皮膚潰瘍治療剤、高脂血症を治療するために使用する薬剤、子宮収縮抑制剤など。治療剤は、その遊離形態でまたは医薬上許容される塩として使用することができる。さらに、１以上の治療剤の組合せが、コア材料中に存在していてもよい。
【００８０】
いくつかの実施形態では、コア材料中の治療剤は、結合型エストロゲンを含む。本明細書で使用する場合、「結合型エストロゲン」（ＣＥ）には、米国薬局方（ＵＳＰ２３）に記載されている化合物および当業者によって考察される他のエストロゲンなどの、天然および合成両方の結合型エストロゲンが含まれる。さらに、「結合型エストロゲン」は、硫酸エステルなどのかかる化合物のエステル、ナトリウム塩などのかかる化合物の塩、硫酸エステルのナトリウム塩などのかかる化合物の塩のエステル、および当該分野において公知の他の誘導体を示す。いくつかの具体例には、１７−αおよびβ−ジヒドロエキリン、エキレニン、１７−αおよびβ−ジヒドロエキレニン、エストロン、１７−β−エストラジオール、およびそれらの硫酸ナトリウムエステルが挙げられる。
【００８１】
ＣＥは典型的には、エストロンおよびエキリンなどのエストロゲン作用成分の混合物であるが、コア材料は、このような混合物を使用するように処方されるか、あるいは選択したまたは個々のエストロゲン作用成分のみを含めるように処方されてもよい。これらのＣＥは、合成または天然由来のものでよい。合成によって製造されたエストロゲンの例には、とりわけ、エストロン硫酸ナトリウム、エキリン硫酸ナトリウム、１７α−ジヒドロエキリン硫酸ナトリウム、１７β−ジヒドロエキリン硫酸ナトリウム、１７α−エストラジオール硫酸ナトリウム、１７β−エストラジオール硫酸ナトリウム、エキレニン硫酸ナトリウム、１７α−ジヒドロエキレニン硫酸ナトリウム、１７β−ジヒドロエキレニン硫酸ナトリウム、エストロピペートおよびエチニルエストラジオールが挙げられる。出典明示により本明細書中に組み込まれている米国特許第５，２１０，０８１号に記載されているような、８，９−デヒドロエストロンのアルカリ金属塩および８，９−ジヒドロエストロン硫酸エステルのアルカリ金属塩も使用され得る。天然起源のＣＥは、通常、妊馬尿から得られ、次いで処理され、安定化させてもよい。このような処理の例は、各々が出典明示により本明細書中に組み込まれている米国特許第２，５６５，１１５号および同第２，７２０，４８３号に記載されている。
【００８２】
多くのＣＥ製品が市販されている。これらの中で好ましいものは、Ｐｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）（Ｗｙｅｔｈ社製、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＮＪ）として知られている天然起源のＣＥ製品である。合成エストロゲンから調製される他の市販のＣＥ製品は、Ｃｅｎｅｓｔｉｎ（登録商標）（Ｄｕｒａｍｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．社製、Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ、Ｏｈｉｏ）である。コア材料中に含まれる特定のＣＥの用量は、特定の治療効果を達成するのに必要ないずれの投与量であってもよく、示された特定の治療、および錠剤中に含まれる特定のＣＥによって変化し得る。
【００８３】
いくつかの実施形態では、第１の活性剤は、結合型エストロゲンを含み、第２の活性剤は、バゼドキシフェンまたはその塩を含む。
【００８４】
本明細書において提示した材料、方法、および実施例は、例示を意図するものであり、本発明の範囲を制限することを意図するものではない。
【実施例】
【００８５】
（実施例１）
結合型エストロゲン／酢酸バゼドキシフェン；０．４５ｍｇ／１０ｍｇを含有する錠剤の調製手順
Ａ． ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＵＳＰ，２９１０，３ｃｐｓ）の１０％ｗ／ｗストック溶液の調製
１． 水（精製水、ＵＳＰ）９００ｇを、低剪断（Ｌｉｇｈｔｎｉｎ型）ミキサーを備えた容器中に置いた。
２． 工程１の穏やかな撹拌によって水中に生じた渦に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＵＳＰ，２９１０，３ｃｐｓ）１００ｇを、少しずつ加えた。
３． 最低１時間、または全てのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＵＳＰ，２９１０，３ｃｐｓ）が溶解するまで撹拌を続けた。
４． 必要に応じて、水（精製水、ＵＳＰ）を加えて理論総重量とした。
【００８６】
Ｂ１． 酢酸バゼドキシフェン充填剤コーティング懸濁液の調製
１． 水（精製水、ＵＳＰ）４２８．３０ｇを、低剪断（Ｌｉｇｈｔｎｉｎ型）および高剪断（Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ型）ミキサーを備えた容器中に置いた。
２． Ｌｉｇｈｔｎｉｎ型ミキサーを作動させ、水を６０〜７０℃（目標６５℃）に加熱した。
３． Ｌｉｇｈｔｎｉｎ型ミキサーを低速度で作動させ、シュークロースＮＦ１１０．６４ｇを加え、混合物を６５℃に再加熱し、シュークロースが溶解するまでその温度で１０分間維持した。
４． Ｌｉｇｈｔｎｉｎ型ミキサーを低速度で作動させ、パルミチン酸シュークロース２．５５２３ｇを加え、低速度で１０分間混合を続けた。必要に応じて、高剪断ミキサーを用いて２分間高剪断で混合を行って、溶解していないパルミチン酸シュークロースを分散および溶解することができる。
５． 次いで、混合物を２３〜２７℃（目標２５℃）に冷却した。混合物が約３０℃の時に、アスコルビン酸（ＵＳＰ）４．０８３７ｇをゆっくりと加え、Ｌｉｇｈｔｎｉｎ型ミキサーを用いて１０分間混合を続けた。
６． 混合物が２３〜２７℃（目標２５℃）になった時に混合を止め、酢酸バゼドキシフェン４６．０５４ｇを加えた。低剪断および高剪断ミキサーの両方を作動させ、約１５分間混合を続けた。
７． 次いで両方のミキサーを止め、ミキサーの壁およびシャフトをこそげ、次いで両方のミキサーをさらに１５分間作動させた。
８． 次いで両方のミキサーを止め、上記の工程Ｂ由来の十分量のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＵＳＰ，２９１０，３ｃｐｓ）１０％ｗ／ｗストック溶液を加えて、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＵＳＰ，２９１０，３ｃｐｓ）４０８．３７ｇとした。ミキサーの速度を調節して過剰な泡が生じることを防止しながら、混合物を低速度で１０分間混合した。
９． 上記の工程８由来のスラリーを、水（精製水、ＵＳＰ）によって理論重量とし、Ｌｉｇｈｔｎｉｎ型ミキサーを用いて低速度でさらに１０分間混合を続けた。
１０． 温度を２３〜２７℃（目標２５℃）に維持しながら、低速度でＬｉｇｈｔｎｉｎ型ミキサーを用いて、および必要に応じて断続的に高剪断ミキサーを用いて、懸濁液の混合を続けた。懸濁液の高さが撹拌器ヘッドを下回るまで低剪断ミキサーを用いて混合を続けた。
【００８７】
Ｂ２． 酢酸バゼドキシフェン充填剤コーティング懸濁液の調製のための別法
１． 水（ＵＳＰ、精製水）を、低剪断（Ｌｉｇｈｔｎｉｎ型）および高剪断（Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ型または同等の）ミキサーを備えた適当な容器中に置いた。
２． Ｌｉｇｈｔｎｉｎ型ミキサーを作動させ、水を５５〜６５℃（目標６０℃）に加熱した。
３． Ｌｉｇｈｔｎｉｎミキサーの速度を調節して水に空気を入れないように渦を作った。パルミチン酸シュークロースを、渦にゆっくりと加え、約２０分混合し、それを溶解した。高剪断ミキサーを約５分間使用して、パルミチン酸シュークロースの溶解していない粒子を分散および溶解させた。
４． Ｌｉｇｈｔｎｉｎ型ミキサーを作動させ、シュークロースＮＦを渦に加え、５５〜６５℃（目標６０℃）に再加熱し、次いで約１５分間混合してシュークロースＮＦを溶解した。次いで、温度を６０℃で約１５分間維持して、確実に全てのシュークロースを溶解させた。
５． Ｌｉｇｈｔｎｉｎ型ミキサーを作動させ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＵＳＰ，２９１０，３ｃｐｓ）を渦に加え、５５〜６５℃（目標６０℃）に再加熱した。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＵＳＰ，２９１０，３ｃｐｓ）の湿潤化を補助するために、添加の間および添加の後、高剪断ミキサーを使用することができた。十分な混合が得られるようにミキサーの速度を調節しながら分散液を約１５分間混合して、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＵＳＰ，２９１０，３ｃｐｓ）を分散させた。温度を６０℃で約１５分間維持して、凝集塊を形成することなく確実に全てのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＵＳＰ，２９１０，３ｃｐｓ）をよく分散させた。
６． Ｌｉｇｈｔｎｉｎ型ミキサーを作動させ、先の工程由来の溶液を２３〜２７℃（目標２５℃）に冷却した。温度が３０℃未満に下がるとすぐに、アスコルビン酸（ＵＳＰ）をゆっくりと加え、Ｌｉｇｈｔｎｉｎ型ミキサーを用いて約１０分間混合を続けてアスコルビン酸（ＵＳＰ）を溶解させた。
７． 温度が２３〜２７℃（目標２５℃）になった時に、酢酸バゼドキシフェンを渦に加えた。全ての酢酸バゼドキシフェンを加えてから、高剪断ミキサーを作動させ、過剰な泡が生じないように高剪断ミキサーの出力を調節しながら混合を約１０分間続けた。
８． 次いで、両方のミキサーを止め、タンクの壁およびミキサーシャフトをこそげた。次いで、両方のミキサーを前の工程で使用した同じ設定で作動させ、混合を約１０分間続けて酢酸バゼドキシフェンを分散させた。
９． 前の工程由来の懸濁液を、必要に応じて、水（ＵＳＰ、精製水）で理論重量とし、Ｌｉｇｈｔｎｉｎ型ミキサーを用いて低速度でさらに１０分間混合を続けた。
１０． 塗布の間、温度を２３〜２７℃（目標２５℃）に維持しながら、Ｌｉｇｈｔｎｉｎ型ミキサーを用いて、および（必要に応じて）断続的に高剪断ミキサーを用いて懸濁液の混合を続けた。懸濁液の高さが撹拌器ヘッドを下回るまで低剪断ミキサーを用いて混合を続けた。
【００８８】
Ｃ． カラーコーティング懸濁液の調製
１． 水（精製水、ＵＳＰ）６７５ｇを、低剪断（Ｌｉｇｈｔｎｉｎ型）および高剪断（Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ型）ミキサーを備えた容器中に置いた。
２． Ｌｉｇｈｔｎｉｎ型ミキサーを作動させ、水を６０〜７０℃（目標６５℃）に加熱した。
３． Ｌｉｇｈｔｎｉｎ型ミキサーの速度を調節して、水に空気を入れないように渦を作った。シュークロースＮＦ３００ｇを渦に加え、混合物を６０〜７０℃（目標６５℃）に再加熱し、約１５分間混合してシュークロースＮＦを溶解させ、次いで、その温度で１５分間維持して、確実に全てのシュークロースを溶解させた。
４． Ｌｉｇｈｔｎｉｎ型ミキサーを作動させ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＵＳＰ，２９１０，３ｃｐｓ）１０ｇを渦に加え、混合物を６０〜７０℃（目標６５℃）に再加熱した。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＵＳＰ，２９１０，３ｃｐｓ）の湿潤化を補助するために、添加の間および添加の後で高剪断ミキサーを使用した。十分な混合が得られるようにミキサーの速度を調節しながら混合を５分間続けた。混合物を６５℃で５分間維持して、凝集塊を形成することなく確実に全てのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＵＳＰ，２９１０，３ｃｐｓ）をよく分散させた。
５． Ｌｉｇｈｔｎｉｎ型ミキサーを作動させ、混合物を２３〜２７℃（目標２５℃）に冷却し、必要に応じて、混合物を水（精製水、ＵＳＰ）によって重くした。
６． カラー懸濁液を錠剤に塗布する前２時間以内に、二酸化チタンＮＦ１５ｇを混合物に加え、次いでこれを高剪断ミキサーおよび低剪断ミキサーを用いて１０分間混合した。
７． 次いで両方のミキサーを止め、ミキサーの壁およびシャフトをこそげ、次いで、両方のミキサーをさらに５分間作動させた。カラー塗布の間、低剪断ミキサーを用いて混合を続けた。
【００８９】
Ｄ． クリアコーティング懸濁液の調製
１． 水（精製水、ＵＳＰ）９５０ｇを、低剪断（Ｌｉｇｈｔｎｉｎ型）ミキサーを備えたステンレス鋼容器中に置いた。
２． 中央で、かつ、できるだけ容器の底近くにあるプロペラで、混合物を撹拌して、液体に空気を入れないように渦を形成させた。
３． Ｏｐａｄｒｙ ｃｌｅａｒ ＹＳ−２−１９１１４Ａ ５０．０ｇを、液体表面上に粉末が浮遊しないようにゆっくりと加えた。必要に応じて撹拌速度を上げ、渦を維持した。
【００９０】
Ｅ． 錠剤のコーティング手順
１． Ｐｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）０．４５ｍｇ（タルク不含粉薬充填錠剤）を、有孔コーティングパンに入れた。
２． 上記の工程Ｃ由来の十分な酢酸バゼドキシフェン充填剤コーティング懸濁液を加えて、不活性な錠剤充填重量（酢酸バゼドキシフェン充填剤コーティング懸濁液約２４４．９ｍｇ／錠剤）より５０ｍｇ（±２ｍｇ）上回る総重量とした。連続コーティング技術を用いて、目標の重量増加を達成するまで、懸濁液を回転するコーティングパン中の錠剤にスプレーし、同時に熱風によって乾燥させながら、錠剤を懸濁液でコーティングした。
３． カラーコーティング約１５ｍｇを、錠剤に塗布した（カラーコーティング懸濁液約４６．１５ｍｇ／錠剤）。
４． クリアコーティング約３ｍｇを、錠剤に塗布した（クリアコーティング懸濁液約６０ｍｇ／錠剤）。
【００９１】
錠剤の組成を下記の表に示す。
【００９２】
【表１】
ａ 処理中に除去。
ｂ １錠剤当たりの成分量は、塗布されたコーティング固体の理論量を表す。正確には、使用された水およびコーティング成分の量は変化し得る。これらは理論値の＋／−１０％を超えるべきではない。
ｃ 酢酸バゼドキシフェンの効力は変化する場合があり、したがって、処方の量は、対応するシュークロース量の調節によって調節しなくてはならない。
【００９３】
（実施例２）
結合型エストロゲン／酢酸バゼドキシフェン；０．４５ｍｇ／２０ｍｇを含有する錠剤の調製手順
この手順は下記であること以外は、基本的に、実施例１に記載してある通りである。
ａ）カラーコーティング懸濁液は、
Ｏｐａｄｒｙ Ｗｈｉｔｅ ＹＳ−１−１８２０２Ａ １２５．００ｇと、
水（ＵＳＰ、精製水）８７５．００ｇと
を含有し、
ｂ）クリアコーティング懸濁液は、
Ｏｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒ ＹＳ−２−１９１１４Ａ ５０．００ｇと、
水（ＵＳＰ、精製水）９５０．００ｇと
を含有し、ならびに
ｃ）下記の錠剤コーティング手順を用いた。
１． Ｐｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）０．４５ｍｇ（タルク不含粉薬充填錠剤）を、有孔コーティングパンに入れた。
２． 十分な酢酸バゼドキシフェン充填剤コーティング懸濁液を加えて、不活性な錠剤充填重量（酢酸バゼドキシフェン充填剤コーティング懸濁液約４８９．８ｍｇ／錠剤）より１００ｍｇ（±２ｍｇ）上回る総重量とした。実施例１に記載のように連続糖衣技術を用いて、錠剤を懸濁液でコーティングした。
３． カラーコーティング約１７ｍｇを、錠剤に塗布した（カラーコーティング懸濁液約１３６ｍｇ／錠剤）。
４． クリアコーティング約４ｍｇを、錠剤に塗布した（クリアコーティング懸濁液約８０ｍｇ／錠剤）。
【００９４】
錠剤の組成を下記の表に示す。
【００９５】
【表２】
ａ 処理中に除去。
ｂ １錠剤当たりの成分量は、塗布されたコーティング固体の理論量を表す。正確には、使用された水およびコーティング成分の量は変化し得る。これらは理論値の＋／−１０％を超えるべきではない。
ｃ 酢酸バゼドキシフェンの効力は変化する場合があり、したがって、処方の量は、対応するシュークロース量の調節によって調節しなくてはならない。
【００９６】
（実施例３）
結合型エストロゲン／酢酸バゼドキシフェン；０．４５ｍｇ／４０ｍｇを含有する錠剤の調製手順
手順は、下記以外、基本的に実施例１に記載してある通りである。
ａ）カラーコーティング懸濁液は、
Ｏｐａｄｒｙ Ｗｈｉｔｅ ＹＳ−１−１８２０２Ａ １２５．００ｇと、
水（ＵＳＰ、精製水）８７５．００ｇと
を含有し、
ｂ）クリアコーティング懸濁液は、
Ｏｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒ ＹＳ−２−１９１１４Ａ ５０．００ｇと、
水（ＵＳＰ、精製水）９５０．００ｇと
を含有し、ならびに
ｃ）下記の錠剤コーティング手順を用いた。
１． Ｐｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）０．４５ｍｇ（タルク不含粉薬充填錠剤）を、有孔コーティングパンに入れた。
２． 十分な酢酸バゼドキシフェン充填剤コーティング懸濁液を加えて、不活性な錠剤充填重量（酢酸バゼドキシフェン充填剤コーティング懸濁液約９７９．６ｍｇ／錠剤）より２００ｍｇ（±２ｍｇ）上回る総重量とした。実施例１に記載のように連続糖衣技術を用いて錠剤を懸濁液でコーティングした。
３． カラーコーティング約２２ｍｇを、錠剤に塗布した（カラーコーティング懸濁液約１７６ｍｇ／錠剤）。
４． クリアコーティング約５ｍｇを、錠剤に塗布した（クリアコーティング懸濁液約１００ｍｇ／錠剤）。
【００９７】
錠剤の組成を下記の表に示す。
【００９８】
【表３】
ａ 処理中に除去。
ｂ １錠剤当たりの成分量は、塗布されたコーティング固体の理論量を表す。正確には、使用された水およびコーティング成分の量は変化し得る。これらは理論値の＋／−１０％を超えるべきではない。
ｃ 酢酸バゼドキシフェンの効力は変化する場合があり、したがって、処方の量は、対応するシュークロース量の調節によって調節しなくてはならない。
【００９９】
（実施例４）
結合型エストロゲン／酢酸バゼドキシフェン；０．６２５ｍｇ／１０ｍｇを含有する錠剤の調製手順
コーティングが塗布された錠剤がＰｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）０．６２５ｍｇ（タルク不含粉薬充填錠剤）であったこと以外は、手順は基本的に実施例１に記載してある通りである。
【０１００】
錠剤の組成を下記の表に示す。
【０１０１】
【表４】
ａ 処理中に除去。
ｂ １錠剤当たりの成分量は、塗布されたコーティング固体の理論量を表す。正確には、使用された水およびコーティング成分の量は変化し得る。これらは理論値の＋／−１０％を超えるべきではない。
ｃ 酢酸バゼドキシフェンの効力は変化する場合があり、したがって、処方の量は、対応するシュークロース量の調節によって調節しなくてはならない。
【０１０２】
（実施例５）
結合型エストロゲン／酢酸バゼドキシフェン；０．６２５ｍｇ／２０ｍｇを含有する錠剤の調製手順
コーティングが塗布された錠剤がＰｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）０．６２５ｍｇ（タルク不含粉薬充填錠剤）であること以外は、手順は基本的に実施例２に記載してある通りである。
【０１０３】
錠剤の組成を下記の表に示す。
【０１０４】
【表５】
ａ 処理中に除去。
ｂ １錠剤当たりの成分量は、塗布されたコーティング固体の理論量を表す。正確には、使用された水およびコーティング成分の量は変化し得る。これらは理論値の＋／−１０％を超えるべきではない。
ｃ 酢酸バゼドキシフェンの効力は変化する場合があり、したがって、処方の量は、対応するシュークロース量の調節によって調節しなくてはならない。
【０１０５】
（実施例６）
結合型エストロゲン／酢酸バゼドキシフェン；０．６２５ｍｇ／４０ｍｇを含有する錠剤の調製手順
この手順は、コーティングを塗布された錠剤が、Ｐｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）０．６２５ｍｇ（タルク不含粉薬充填錠剤）であること以外は、基本的に実施例３に記載してある通りである。
【０１０６】
錠剤の組成を下記の表に示す。
【０１０７】
【表６】
ａ 処理中に除去。
ｂ １錠剤当たりの成分量は、塗布されたコーティング固体の理論量を表す。正確には、使用された水およびコーティング成分の量は変化し得る。これらは理論値の＋／−１０％を超えるべきではない。
ｃ 酢酸バゼドキシフェンの効力は変化する場合があり、したがって、処方の量は、対応するシュークロース量の調節によって調節しなくてはならない。
【０１０８】
特許、特許出願、およびこの特許文書で言及した本を含めた刊行物の各々は、出典明示によりその全体が本明細書に組み込まれることを意図されている。
【０１０９】
当業者に明らかなように、本発明の精神から逸脱することなく、本発明の好ましい実施形態に多くの変更および修正がなされ得る。全てのこのような変形形態は、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
【技術分野】
【０００１】
本出願は、全内容が出典明示により本明細書に組み込まれている２００５年６月２９日に出願した米国仮出願第６０／６９４，８８９号の優先権の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、結合型エストロゲンおよびバゼドキシフェンまたはその塩を含有する固形投与処方に関する。いくつかの実施形態では、組成物は、結合型エストロゲンを含有するコアと、バゼドキシフェンまたはその塩を含むコーティングとを含む。
【背景技術】
【０００３】
閉経後の女性における骨喪失の防止のためのホルモン補充療法の使用は、多くの先例がある。通常のプロトコルは、天然源から単離されたエストロン、エストリオール、エチニルエストラジオールまたは結合型エストロゲン（すなわち、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ社製Ｐｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）結合型エストロゲン）を含有する医薬処方を用いるエストロゲン補充を必要とする。患者によっては、拮抗されていない（unopposed）エストロゲン（プロゲスチンと組み合わされていないエストロゲン）の子宮組織における増殖効果のため、治療は禁忌である。この増殖は、子宮内膜症および／または子宮内膜癌の危険の増加と関連する。乳房組織に対する拮抗されていないエストロゲンの影響は、あまり明らかでないが、何らかの関係がある。子宮および乳房内の増殖効果を最小限にしながら骨温存効果（bone sparing effect）を維持できるエストロゲンの必要性は明らかである。
【０００４】
エストロゲンアンタゴニストとしてインドールを使用することが、Ｖｏｎ ＡｎｇｅｒｅｒによるＣｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ、Ｖｏｌ．９９、Ｎｏ．７（１９８３）、Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏ．５３８８６ｕで報告されている。また、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０、３３、２６３５〜２６４０；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８７、３０、１３１〜１３６を参照されたい。またＧｅｒ．Ｏｆｆｅｎ．、ＤＥ３８２１１４８Ａ１ ８９１２２８およびＷＯ９６／０３３７５を参照されたい。これらの刊行物で報告されている化合物の大部分は、「純粋な抗エストロゲン剤」として最もよく特徴付けられる化合物のクラスに当てはまる。インドールの抗エストロゲン剤のさらなる報告には、ＷＯ Ａ ９５ １７３８３（Ｋａｒ Ｂｉｏ ＡＢ）、ＷＯ Ａ ９３ １０７４１およびＷＯ９３／２３３７４（Ｏｔｓｕｋａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｊａｐａｎ）が含まれる。
【０００５】
米国特許第５，９９８，４０２号には、エストロゲン欠乏と関連する疾患の治療に有用なエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストである２−フェニルインドールが記載されている。この化合物は、エストロゲン受容体への強い結合を示す。ＩｓｈｉｋａｗａアルカリホスファターゼアッセイおよびＥＲＥトランスフェクションアッセイを含めたｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイは、これらの化合物が、固有のエストロゲン性が殆どないか皆無の抗エストロゲンであることを示し、単独で投与された場合ラットの子宮アッセイにおいて子宮刺激をほとんどまたはまったく示さない一方で、１７β−エストラジオールの効果を完全に拮抗できることを証明した。さらにこれらの化合物のいくつかは、子宮刺激をほとんどまたはまったく示さない一方で、卵巣切除ラットにおいて骨喪失を抑制することができる。これらの化合物はまた、総コレステロール値を減少させ、卵巣切除動物に通常見られる体重増加も減少させる。好ましいこのような化合物の１つは、１−［４−（アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール５−オールであるバゼドキシフェンである。
【０００６】
バゼドキシフェンは、閉経後骨粗鬆症の治療および予防のための組織選択的エストロゲンである。これは、骨喪失を予防し、心臓血管系を保護し、子宮および乳房への悪影響（子宮癌および乳癌の潜在的危険性）を減少または解消することが報告されてきた。
【０００７】
米国特許第５，９９８，４０２号および同第６，４７９，５３５号には、酢酸バゼドキシフェンの製法が報告されている。酢酸バゼドキシフェンの合成法は、一般文献にも掲載されている。例えば、ＭｉｌｌｅｒらによるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００１、４４、１６５４〜１６５７を参照されたい。この薬物の生物学的活性についてのさらなる記載も、一般文献に掲載されている（例えば、ＭｉｌｌｅｒらによるＤｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ、２００２、２７（２）、１１７〜１２１）。酢酸バゼドキシフェンの医薬処方について、米国特許出願公開第２００２／００３１５４８（Ａ１）号でも報告されている。
【０００８】
酢酸バゼドキシフェン多形は、２００４年４月７日に出願された米国仮出願第６０／５６０，５８２号、および２００４年４月７日に出願された同第６０／５６０，５８４号に記載されている。酢酸バゼドキシフェンの分散医薬処方は、２００４年４月８日に出願された米国仮出願第６０／５６０，４５２号に記載されている。バゼドキシフェンアスコルビン酸塩は、２００４年４月８日に出願された米国仮出願第６０／５６０，４５４号に記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
閉経後の女性のための、子宮内膜（子宮内膜増殖症をもたらす可能性がある）または乳房を刺激することなく、血管運動症状を緩和し、骨を保護するのに効果的な薬物療法の必要性が存在する。本発明は、これらおよび他の重要な目的に向けられている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
いくつかの実施形態では、本発明は、コアおよび少なくとも１つのコーティングを含む医薬組成物を提供し、コアは結合型エストロゲンを含み、コーティングはバゼドキシフェンまたはその医薬上許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、結合型エストロゲンは、Ｐｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）を含むか、またはＰｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）からなる。
【００１１】
いくつかの実施形態では、該医薬組成物は錠剤である。いくつかのこのような実施形態では、該医薬組成物は、コアおよび少なくとも１つのコーティングを含み、コアは結合型エストロゲンを含み、コーティングは、バゼドキシフェンまたはその医薬上許容される塩を含む。
【００１２】
いくつかの実施形態では、コーティングは、
ａ）医薬処方の約５重量％〜約３０重量％を構成する充填剤成分と、
ｂ）医薬処方の約１重量％〜約１０重量％を構成する結合剤成分と、
ｃ）医薬処方の約０．０１重量％〜約２重量％を構成する湿潤剤成分と、
ｄ）医薬処方の０重量％〜約２重量％を構成する任意選択の抗酸化成分と、
ｅ）医薬処方の約０．１重量％〜約２０重量％を構成する酢酸バゼドキシフェンと、
ｆ）医薬処方の０重量％〜約０．１重量％を構成する任意選択のキレート化成分と
を含む。
【００１３】
いくつかの実施形態では、結合型エストロゲンは、約０．１０〜約１．０ｍｇ、または約０．３〜約０．８ｍｇ、または約０．４〜約０．５ｍｇ、または約０．５〜約０．７ｍｇの量で存在する。
【００１４】
いくつかの実施形態では、バゼドキシフェンは、バゼドキシフェンの遊離塩基の重量に基づいて約１〜約５０ｍｇ、またはバゼドキシフェンの遊離塩基の重量に基づいて約５〜約２５ｍｇ、またはバゼドキシフェンの遊離塩基の重量に基づいて約５〜約１５ｍｇ、またはバゼドキシフェンの遊離塩基の重量に基づいて約１５〜約２５ｍｇ、またはバゼドキシフェンの遊離塩基の重量に基づいて約３５〜約４５ｍｇの量で存在する。
【００１５】
いくつかの実施形態では、結合型エストロゲンは、約０．１０〜約１．０ｍｇの量で存在し、かつ、バゼドキシフェンは、バゼドキシフェンの遊離塩基の重量に基づいて約５〜約５０ｍｇの量で存在する。
【００１６】
いくつかの実施形態では、結合型エストロゲンはＰｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）であり、かつ、バゼドキシフェンは酢酸バゼドキシフェンである。
【００１７】
いくつかの実施形態では、コーティングの充填剤成分は、シュークロースを含み、コーティングの結合剤成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、コーティングの湿潤剤成分は、パルミチン酸シュークロースを含み、コーティングの任意選択の抗酸化成分は、存在する場合は、アスコルビン酸またはその塩を含み、任意選択のキレート化成分は、存在する場合は、ＥＤＴＡを含む。
【００１８】
いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、さらにカラーコーティングを含む。いくつかの実施形態では、カラーコーティングは、
ａ）医薬処方の約０．０１重量％〜約８重量％を構成する任意選択の充填剤成分と、
ｂ）医薬処方の約０．０１重量％〜約２重量％を構成する任意選択の結合剤成分と、
ｃ）医薬処方の約０．０１重量％〜約６重量％を構成する着色剤成分と
を含む。いくつかのこのような実施形態では、任意選択の充填剤成分は、シュークロースを含む。いくつかのさらなるこのような実施形態では、任意選択の結合剤成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。いくつかのさらなるこのような実施形態では、着色剤成分は、二酸化チタンを含む。
【００１９】
いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、さらにクリアコーティングを含む。いくつかのこのような実施形態では、クリアコーティングは、医薬処方の約０．０１重量％〜約２重量％を形成する。
【００２０】
いくつかの実施形態では、上記のコーティング中に付加的に存在していてもよい任意選択の抗酸化成分、任意選択のキレート化成分、または任意選択の抗酸化成分および任意選択のキレート化成分の両方は、また、各々独立して、所望により、カラーコーティングおよびクリアコーティングの１以上に存在することもできる。
【００２１】
本発明は、本発明の医薬組成物を調製するための方法、およびその方法による生産物をさらに提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
いくつかの実施形態では、本発明は、結合型エストロゲンおよびバゼドキシフェンまたはその塩を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、結合型エストロゲンはＰｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）を含み、またはＰｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）からなる。
【００２３】
本発明の医薬組成物には、カプセル剤およびカプセル内錠剤（tablet in capsule）（ＴＩＣ）医薬処方が含まれる。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は錠剤である。
【００２４】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、コアおよび少なくとも１つのコーティングを含み、コアは、結合型エストロゲン、好ましくはＰｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）を含み、コーティングは、バゼドキシフェンまたはその医薬上許容される塩、好ましくは酢酸バゼドキシフェンを含む。
【００２５】
いくつかの実施形態では、コーティングは、
ａ）医薬処方の約５重量％〜約３０重量％を構成する充填剤成分と、
ｂ）医薬処方の約１重量％〜約１０重量％を構成する結合剤成分と、
ｃ）医薬処方の約０．０１重量％〜約２重量％を構成する湿潤剤成分と、
ｄ）医薬処方の０重量％〜約２重量％を構成する任意選択の抗酸化成分と、
ｅ）医薬処方の約０．１重量％〜約２０重量％を構成する酢酸バゼドキシフェンと、
ｆ）医薬処方の０重量％〜約０．１重量％を構成する任意選択のキレート化成分と
を含む。
【００２６】
いくつかのさらなる実施形態では、コーティングは、
ａ）医薬処方の約６重量％〜約１２重量％を構成する充填剤成分と、
ｂ）医薬処方の約１重量％〜約６重量％を構成する結合剤成分と、
ｃ）医薬処方の約０．１重量％〜約３重量％を構成する湿潤剤成分と、
ｄ）医薬処方の０重量％〜約０．５重量％を構成する任意選択の抗酸化成分と、
ｅ）医薬処方の約２重量％〜約６重量％を構成する酢酸バゼドキシフェンと、
ｆ）医薬処方の０重量％〜約０．１重量％を構成する任意選択のキレート化成分と
を含む。
【００２７】
いくつかの実施形態では、コーティングは、
ａ）医薬処方の約１２重量％〜約１８重量％を構成する充填剤成分と、
ｂ）医薬処方の約４重量％〜約８重量％を構成する結合剤成分と、
ｃ）医薬処方の約０．２重量％〜約０．５重量％を構成する湿潤剤成分と、
ｄ）医薬処方の０重量％〜約０．８重量％を構成する任意選択の抗酸化成分と、
ｅ）医薬処方の約４重量％〜約９重量％を構成する酢酸バゼドキシフェンと、
ｆ）医薬処方の０重量％〜約０．１重量％を構成する任意選択のキレート化成分と
を含む。
【００２８】
いくつかのさらなる実施形態では、コーティングは、
ａ）医薬処方の約２０重量％〜約３０重量％を構成する充填剤成分と、
ｂ）医薬処方の約６重量％〜約１０重量％を構成する結合剤成分と、
ｃ）医薬処方の約０．４重量％〜約０．８重量％を構成する湿潤剤成分と、
ｄ）医薬処方の０重量％〜約１．２重量％を構成する任意選択の抗酸化成分と、
ｅ）医薬処方の約７重量％〜約１４重量％を構成する酢酸バゼドキシフェンと、
ｆ）医薬処方の０重量％〜約０．１重量％を構成する任意選択のキレート化成分と
を含む。
【００２９】
いくつかの実施形態では、組成物のコアは、結合型エストロゲンおよび１以上の充填剤および／または結合剤を含む。いくつかの実施形態では、結合型エストロゲンはＰｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）を含むか、またはＰｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）からなる。一般に、コアは、約０．１０〜約１．０ｍｇの量の結合型エストロゲンを含み、医薬処方の約４５重量％〜約８０重量％を形成する。いくつかの実施形態では、コアは、約０．３〜約０．８ｍｇの量の結合型エストロゲンを含む。いくつかの実施形態では、コアは、約０．４〜約０．５ｍｇ、例えば約０．４５ｍｇ、または約０．５〜約０．７ｍｇ、例えば約０．６２５ｍｇの量の結合型エストロゲンを含む。いくつかの実施形態では、コアは、結合型エストロゲン、好ましくはＰｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）を含有する充填錠剤である。
【００３０】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、バゼドキシフェンまたはその医薬上許容される塩を含有する少なくとも１つのコーティングを含む。いくつかの実施形態では、バゼドキシフェンまたはその医薬上許容される塩は、バゼドキシフェンの遊離塩基の重量に基づいて約１〜約５０ｍｇの量で存在する。本明細書で使用する場合、「バゼドキシフェンの遊離塩基の重量に基づいて」という用語は、表示質量のバゼドキシフェン遊離塩基と同じ分子数のバゼドキシフェンを提供するバゼドキシフェンまたはその塩の量を意味することを意図している。したがって、例えば、「バゼドキシフェンの遊離塩基の重量に基づいて１０ｍｇの酢酸バゼドキシフェン」という表現は、バゼドキシフェンの遊離塩基の形態１０ｍｇ中に存在するバゼドキシフェン分子数と同じ、酢酸バゼドキシフェンの分子数を提供するのに十分な酢酸バゼドキシフェンの質量を示す。いくつかの実施形態では、バゼドキシフェンまたはその医薬上許容される塩は、バゼドキシフェンの遊離塩基の重量に基づいて約５〜約２５ｍｇ、または約５〜約１５ｍｇ、または約１５〜約２５ｍｇ、または約３５〜約４５ｍｇの量で存在する。
【００３１】
いくつかの実施形態では、バゼドキシフェンは、酢酸塩として医薬処方中に存在する。いくつかのこのような実施形態では、コーティング中に存在する酢酸バゼドキシフェンは、医薬処方の約０．１重量％〜約２０重量％、または医薬処方の約２重量％〜約６重量％、または医薬処方の約４重量％〜約９重量％、または医薬処方の約７重量％〜約１４重量％を形成する。
【００３２】
バゼドキシフェンまたはその医薬上許容される塩に加えて、コーティングは、充填剤、希釈剤、結合剤、湿潤剤、および／または抗酸化剤のうち１以上を含有することができる。
【００３３】
一般に、コーティングの充填剤成分は、医薬処方の約５重量％〜約３０重量％、または医薬処方の約６重量％〜約１２重量％、または医薬処方の約１２重量％〜約１８重量％、または医薬処方の約２０重量％〜約３０重量％を形成する。充填剤成分は、当該分野で有用であると知られている１以上の充填剤、例えば、１以上の糖、例えばシュークロース、マンニトール、ラクトースなど、および／または粉末セルロース、微結晶性セルロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプン、キシリトール、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、微結晶性セルロース類、デンプン類、無水第二リン酸カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、および金属アルミノケイ酸塩などの他の充填剤を含むことができる。いくつかの実施形態では、コーティングの充填剤成分は、１以上の糖を含む。本明細書で使用する場合、「糖」という用語は、天然に得るか、天然源から精製するか、または人工的に製造した単糖類または二糖類などのいずれかの種類の単純炭水化物を示し、限定するものではないが、シュークロース、デキストロース、マルトース、グルコース、フルクトース、ガラクトース、マンノース、ラクトース、トレハロース、ラクツロース、レブロース、ラフィノース、リボース、およびキシロースを包含する。本明細書で使用する場合、「糖」という用語には、（「糖アルコール」または水素化糖類と称されることがある）多価アルコール（例えばソルビトール、マンニトール、キシリトール、およびエリトリトール）、ならびにマルチトール、ラクチトール、イソマルトおよびポリアルジトールなどの多価アルコールの糖誘導体などの、固体剤形を調製する分野における通常の技術を有する人々に広く知られている様々な「糖代用物」も含まれる。したがって、「糖」という用語の言及は、一般にこのような特定の化合物および明確に言及していない他のものが含まれると解釈するべきである。特定の実施形態では、糖は、単糖類または二糖類、例えば、シュークロース、デキストロース、マルトース、グルコース、フルクトース、ガラクトース、マンノース、またはラクトースである。いくつかの好ましい実施形態では、コーティングの充填剤成分は、シュークロースを含むか、またはシュークロースからなる。
【００３４】
一般に、コーティングの結合剤成分は、医薬処方の約１重量％〜約１０重量％、または医薬処方の約１重量％〜約６重量％、または医薬処方の約４重量％〜約８重量％、または医薬処方の約６重量％〜約１０重量％を形成する。結合剤成分は、当該分野で有用であると知られている１以上の結合剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、微結晶性セルロース類、デンプン類およびポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）のうち１以上を含むことができる。いくつかの好ましい実施形態では、充填剤成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むか、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる。
【００３５】
本発明によると、シュークロースは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのように典型的なフィルム形成剤ではないが、低い粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えば３ｃｐｓのものと共に使用する場合、特に有利であることが見い出された。特定の理論に制約されたくはないが、シュークロースは、コーティングに粘りを加え、活性な上塗り工程において可溶性充填剤として作用すると考えられている。一般に、約１：２〜約１：５、または約１：２〜約１：４、または約１：２．５〜約１：３．５、または約１：３のヒドロキシプロピルメチルセルロース：シュークロース比を用いることが有益である。このような比は、連続コーティング工程のために、２０％ｗ／ｗ固形分の充填剤懸濁液の最も受け入れられる粘度および噴霧可能特性を提供すると考えられている。
【００３６】
一般に、充填剤コーティングの成分、特にバゼドキシフェンの水和性を高めるため、したがってバゼドキシフェンの分散を補助するために、コーティングの湿潤剤成分が選択される。湿潤剤は、好ましくは低起泡性の特徴を有し、好ましくは抗菌活性を有する。一般に、コーティングの湿潤剤成分は、医薬処方の約０．０１重量％〜約２重量％、または医薬処方の約０．１重量％〜約３重量％、または医薬処方の約０．２重量％〜約０．５重量％、または医薬処方の約０．４重量％〜約０．８重量％を形成する。湿潤剤成分は、当該分野で有用であると知られている１以上の湿潤剤、例えばパルミチン酸シュークロースなどのシュークロース脂肪酸エステル、ポロキサマー１８８、アルキル硫酸金属塩、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ドキュセートナトリウム、第四級アンモニウムアミン化合物、脂肪酸の糖エステルおよび脂肪酸のグリセリドのうち１以上を含むことができる。いくつかの好ましい実施形態では、湿潤剤成分は、パルミチン酸シュークロースを含むか、またはパルミチン酸シュークロースからなる。
【００３７】
一般に、コーティングの任意選択の抗酸化成分は、医薬処方の約１５重量％まで、例えば、０重量％〜約１５重量％、医薬処方の約０．０１重量％〜約５重量％、医薬処方の約０．０１重量％〜約２重量％、または医薬処方の約０．１重量％〜約０．５重量％、または医薬処方の約０．３重量％〜約０．８重量％、または医薬処方の約０．６重量％〜約１．２重量％を形成する。抗酸化成分は、存在する場合は、当該分野で有用であると知られている１以上の抗酸化剤、例えばアスコルビン酸またはその塩（例えば、アスコルビン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸ニコチンアミドなど）、没食子酸プロピル、トコフェロール（α、βおよびγ）、ＢＨＡ／ＢＨＴ、クエン酸またはその塩（例えば、クエン酸ナトリウム）のうち１以上を含むことができる。いくつかの好ましい実施形態では、抗酸化成分は、アスコルビン酸を含むか、またはアスコルビン酸からなる。
【００３８】
適当な充填剤、結合剤、湿潤剤および抗酸化剤のさらなる例は、例えば、出典明示により本明細書中にその全体が組み込まれているＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１７ｔｈ ｅｄ．、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８５に見い出すことができる。
【００３９】
一般に、任意選択のキレート化成分は、医薬処方の約０．１重量％までを形成する。いくつかの実施形態では、キレート化成分は、コーティングの約０．０１重量％〜約０．１０重量％の量で存在する。キレート化成分は、医薬処方で使用するための当該分野において公知の１以上のキレート剤を含むことができる。好ましいキレート剤の１つは、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）である。他の適当なキレート剤は、例えば、上記のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに見い出すことができる。
【００４０】
いくつかの実施形態では、上記のコーティング中に付加的に存在していてもよい任意選択の抗酸化成分、任意選択のキレート化成分、あるいは任意選択の抗酸化成分および任意選択のキレート化成分の両方は、また、下記で説明するように、各々独立して、所望により、カラーコーティングおよびクリアコーティングの１以上に存在することもできる。いくつかの実施形態では、抗酸化成分およびキレート化成分が両方とも、１以上のコーティング中に共に存在する。したがって、いくつかのこのような実施形態では、抗酸化成分およびキレート化成分が両方とも、活性剤、例えばバゼドキシフェンを含有するコーティング中、またはカラーコーティング中、またはクリアコーティング中、またはいずれか２つのコーティング中、または３つの全てのコーティング中に存在する。
【００４１】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、さらにカラーコーティングを含む。一般に、カラーコーティングは、上記の第１のコーティングの上に形成され、少なくとも１つの着色剤を含有する。いくつかの実施形態では、カラーコーティングは、
ａ）医薬処方の約０．０１重量％〜約８重量％を構成する任意選択の充填剤成分と、
ｂ）医薬処方の約０．０１重量％〜約２重量％を構成する任意選択の結合剤成分と、
ｃ）医薬処方の約０．０１重量％〜約６重量％を構成する着色剤成分と
を含む。
【００４２】
カラーコーティングはまた、上記の抗酸化成分、または上記のキレート化成分、またはその両方を、上記のように所望により含むことができる。
【００４３】
一般に、カラーコーティングの任意選択の充填剤成分は、第１のコーティングのために上記したような１以上の充填剤を含むことができる。いくつかの実施形態では、カラーコーティングの充填剤成分は、存在する場合は、シュークロースを含むか、またはシュークロースからなる。
【００４４】
一般に、カラーコーティングの任意選択の結合剤成分は、第１のコーティングのために上記したような１以上の結合剤を含むことができる。いくつかの実施形態では、カラーコーティングの結合剤成分は、存在する場合は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むか、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる。
【００４５】
着色剤成分は、製薬分野において有用であると知られている各種の着色剤のいずれかの１以上を含むことができる。いくつかの実施形態では、着色剤成分は、二酸化チタンを含むか、または二酸化チタンからなる。さらなる好ましい着色剤には、例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）剤、例えばＯｐａｄｒｙ（登録商標）Ｗｈｉｔｅ ＹＳ−１−１８２０２Ａが含まれる。
【００４６】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、さらにクリアコーティングを含む。いくつかの実施形態では、クリアコーティングは、医薬処方の約０．０１重量％〜約２重量％を構成する。一般にクリアコーティングは、存在する場合は、上記のようなカラーコーティングの上に形成されるか、または上記のような第１のコーティングの上に直接に形成される。当該分野において公知の多くのクリアコーティングのいずれも、本発明の医薬組成物中に使用するのに適当である（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）コーティング、例えばＯｐａｄｒｙ（登録商標）Ｃｌｅａｒ ＹＳ−２−１９１１４Ａ）。
【００４７】
クリアコーティングは、上記の抗酸化成分、または上記のキレート化成分、またはその両方を上記のように所望により含むこともできる。
【００４８】
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の医薬組成物を調製するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、この方法は、
結合型エストロゲンを含むコアと、
バゼドキシフェンまたはその医薬上許容される塩を含む第１のコーティングと
を含む本発明の医薬組成物を調製するのに使用される。いくつかの実施形態では、この方法は、
ｉ）結合型エストロゲンを含むコアを提供する工程と、
ｉｉ）コアを、バゼドキシフェンまたはその医薬上許容される塩を含むコーティング組成物でコーティングして、コーティングしたコアを形成する工程と
を含む。
【００４９】
いくつかの実施形態では、この方法は、さらに
ｉｉｉ）コーティングしたコアをカラーコーティング組成物でコーティングして、カラーコーティングした組成物を形成する工程
を含む。
【００５０】
いくつかの実施形態では、この方法は、さらに
ｉｖ）カラーコーティング組成物をクリアコーティング組成物でコーティングして、その上にクリアコーティングを形成する工程
を含む。
【００５１】
典型的には、糖衣は断続的な工程を用いて錠剤医薬処方に塗布される。断続的活性糖衣工程において、活性糖衣懸濁液の個別の量を、剤形、例えば、錠剤の表面に塗布し、次いで分布段階および乾燥段階が続き、所望の重量増加が達成されるまで、これを何百回も繰り返す。現在販売されているいくつかの製品は、この技術を用いて製造されている。しかしながら、この方法はいくらかの制限がある。このような制限の例は、適度な錠剤の大きさおよび加工時間を維持するための限られた薬物積載量、ならびに放出速度および工程固有の可変性を調節するために使用することができる入手可能な賦形剤の制限である。
【００５２】
このような断続的な工程は、本発明の医薬処方に利用できるが、本発明によると、錠剤または他のコーティング可能な剤形に、連続工程によって糖衣を施すことができることが見い出された。連続糖衣工程において、活性懸濁液を「連続法」で塗布し、これは工程の観点からすると、典型的なフィルムコーティング工程と同様である。糖は、溶液中でそれ自体、溶解度、粘度、および錠剤へのスプレー塗布により乾燥させた場合のその結晶化動態などのその固有の物理化学的性質のために、錠剤上に連続してスプレーすることができないことは知られている。しかし、工程変数を適当に制御しながら本明細書に記載する医薬処方を使用することによって、受け入れられる質および安定性を有する生産物を生産し、上記の断続的糖衣工程の限界に対処する。
【００５３】
したがって、いくつかの実施形態では、コアを、バゼドキシフェンまたはその医薬上許容される塩を含むコーティング組成物でコーティングすることは、連続工程により行われる。
【００５４】
いくつかの実施形態では、工程ｉｉ）のコーティング組成物は、
ａ）充填剤成分と、
ｂ）結合剤成分と、
ｃ）湿潤剤成分と、
ｄ）任意選択の抗酸化成分と、
ｅ）酢酸バゼドキシフェンと、
ｆ）任意選択のキレート化成分と
を含み、充填剤成分、結合剤成分、湿潤剤成分、任意選択の抗酸化成分、および任意選択のキレート化成分は、上記の通りである。いくつかの好ましい実施形態では、コーティングの充填剤成分は、シュークロースを含み、コーティングの結合剤成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、コーティングの湿潤剤成分は、パルミチン酸シュークロースを含み、コーティングの任意選択の抗酸化成分は、存在する場合は、アスコルビン酸またはその塩を含み、任意選択のキレート化成分は、存在する場合は、ＥＤＴＡを含む。
【００５５】
いくつかの実施形態では、カラーコーティング組成物は、
任意選択の充填剤成分と、
任意選択の結合剤成分と、
着色剤成分と
を含み、任意選択の充填剤成分、任意選択の結合剤成分、および着色剤成分は、上記の通りである。カラーコーティングはまた、上記の抗酸化成分、または上記のキレート化成分、または両方を、上記のように所望により含むことができる。
【００５６】
いくつかの実施形態では、カラーコーティング組成物の任意選択の充填剤成分は、シュークロースを含み、カラーコーティング組成物の任意選択の結合剤成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、カラーコーティング組成物の着色剤成分は、二酸化チタンを含む。いくつかの実施形態では、カラーコーティングの任意選択の抗酸化成分は、存在する場合は、アスコルビン酸またはその塩を含み、カラーコーティングの任意選択のキレート化成分は、存在する場合は、ＥＤＴＡを含む。
【００５７】
いくつかの実施形態では、工程ｉｉ）のコーティング組成物の充填剤成分は、医薬処方の約５重量％〜約３０重量％を形成し、工程ｉｉ）のコーティング組成物の結合剤成分は、医薬処方の約１重量％〜約１０重量％を形成し、工程ｉｉ）のコーティング組成物の湿潤剤成分は、医薬処方の約０．０１重量％〜約２重量％を形成し、工程ｉｉ）のコーティング組成物の任意選択の抗酸化成分は、医薬処方の約０重量％〜約２重量％を形成し、酢酸バゼドキシフェンは、医薬処方の約０．１重量％〜約２０重量％を形成し、コーティングの任意選択のキレート化成分は、医薬処方の０重量％〜約０．１重量％を形成する。いくつかの実施形態では、結合型エストロゲンは、約０．１０〜約１．０ｍｇの量で存在する。いくつかのさらなる実施形態では、バゼドキシフェンは、バゼドキシフェンの遊離塩基の重量に基づいて約１〜約５０ｍｇの量で存在する。いくつかのさらなる実施形態では、結合型エストロゲンは、約０．１０〜約１．０ｍｇの量で存在し、バゼドキシフェンは、バゼドキシフェンの遊離塩基の重量に基づいて約５〜約５０ｍｇの量で存在する。
【００５８】
本発明の医薬組成物および方法の各々のいくつかの実施形態では、結合型エストロゲンは、Ｐｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）を含むか、またはＰｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）からなる。
【００５９】
本発明の医薬組成物および方法の各々のいくつかの実施形態では、結合型エストロゲンは、約０．１０〜約１．０ｍｇ、または約０．３〜約０．８ｍｇ、または約０．４〜約０．５ｍｇ、または約０．５〜約０．７ｍｇの量で組成物中に存在する。
【００６０】
本発明の医薬組成物および方法の各々のいくつかの実施形態では、バゼドキシフェンは、バゼドキシフェンの遊離塩基の重量に基づいて、約１〜約５０ｍｇ、または約５〜約２５ｍｇ、または約５〜約１５ｍｇ、または約１５〜約２５ｍｇ、または約３５〜約４５ｍｇの量で存在する。
【００６１】
本発明の医薬組成物および方法の各々のいくつかの実施形態では、結合型エストロゲンは、約０．１０〜約１．０ｍｇの量で存在し、バゼドキシフェンは、バゼドキシフェンの遊離塩基の重量に基づいて約５〜約５０ｍｇの量で存在する。
【００６２】
本発明の医薬組成物および方法の各々のいくつかの実施形態では、結合型エストロゲンは、約０．４〜約０．５ｍｇ、または約０．５〜約０．７ｍｇの量で組成物中に存在し、バゼドキシフェンは、バゼドキシフェンの遊離塩基の重量に基づいて、約５〜約１５ｍｇ、または約１５〜約２５ｍｇ、または約３５〜約４５ｍｇの量で存在する。
【００６３】
本発明は、本明細書に記載する方法による生産物も提供する。
【００６４】
本明細書において開示されている組成物のコア、充填剤成分、結合剤成分、湿潤剤成分、任意選択の抗酸化成分、任意選択のキレート化成分、任意選択の充填剤成分、任意選択の結合剤成分、着色剤成分、およびクリアコーティングの各々に記述した重量パーセントは、存在する場合は、クリアコーティングおよびカラーコーティングを含めた最終的な医薬組成物を、各々の成分が構成する割合であることは理解されるであろう。
【００６５】
本発明の固体分散物を含有する経口医薬処方は、種々の従来使用される経口剤形、例えば錠剤およびカプセル内錠剤形態を含むことができる。一般に、錠剤およびカプセル内錠剤形態が好ましい。本発明の固体分散物を含有するカプセル剤または錠剤は、他の活性化合物、あるいは医薬上許容されるデンプン類（例えば、トウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカデンプン）、糖、人工甘味剤、粉末セルロース（例えば、結晶セルロースおよび微結晶性セルロース類など）、小麦粉、ゼラチン、ガムなどの不活性な充填剤および／または希釈剤の混合物と組み合わせることもできる。いくつかの好ましい実施形態では、医薬処方は錠剤である。
【００６６】
錠剤医薬処方は、従来の圧縮、湿式造粒法、または乾式造粒法によって作製することができ、上記で説明したもの、ならびに限定するものではないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸、アラビアゴム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合ケイ酸塩、炭酸カルシウム、グリシン、デキストリン、シュークロース、ソルビトール、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、タルク、乾燥デンプン類および粉糖を包含する医薬上許容される希釈剤（充填剤）、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、懸濁化剤または安定化剤を使用することができる。本明細書において使用する経口医薬処方は、標準的な遅延放出医薬処方もしくは徐放性医薬処方またはスパンスルを利用し得る。坐薬医薬処方は、坐薬の融点を変化させるためのワックスを添加したまたは添加しないカカオバター、およびグリセリンを包含する典型的な材料から作製し得る。様々な分子量のポリエチレングリコールなどの水溶性坐剤基剤も使用し得る。
【００６７】
本発明の医薬処方において有用なフィルムコーティングは、当該分野において公知であり、一般にポリマー（通常、セルロースタイプのポリマー）、着色剤および可塑剤からなる。フィルムコーティングに特定の特徴を与えるために、湿潤剤、糖、香味剤、油および滑沢剤などのさらなる成分を、フィルムコーティング医薬処方に含めることができる。本明細書における組成物および医薬処方はまた、固体として混合し、加工し、次いでゼラチンカプセルなどのカプセル形態中に入れてもよい。
【００６８】
明らかなように、本発明の医薬処方のいくつかの成分は、多機能を有することができる。例えば、所定の成分は、結合剤および充填剤の両方として作用することができる。このようないくつかの場合、所定の成分の機能は、その特性が多機能性を可能にし得るにもかかわらず、単一と考えることができる。
【００６９】
本発明の固体分散物と共に使用するのに適当なさらなる数多くの様々な賦形剤、剤形、分散剤などは、当該分野において公知であり、例えば、参照により本明細書中にその全体が組み込まれているＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１７ｔｈ ｅｄ．、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８５に記載されている。
【００７０】
上記のように、連続工程によって錠剤または他のコーティング可能な剤形に糖衣を施すことができることが本発明によって見い出された。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、医薬組成物を調製するための方法を提供し、該組成物は、
治療剤を含むコアと、
第２の治療剤および少なくとも１つの糖を含んでいてもよいコーティングと
を含み、
該方法は、
ｉ）第１の治療剤を含むコアを提供する工程と、
ｉｉ）コアを、
ａ）少なくとも１つの糖を含む充填剤成分と、
ｂ）結合剤成分と、
ｃ）湿潤剤成分と、
ｄ）任意選択の抗酸化成分と、
ｅ）所望により第２の治療剤と、
ｆ）任意選択のキレート化成分と
を含むコーティング組成物でコーティングする工程と
を含み、工程ｉｉ）のコーティング組成物は、連続糖衣技術によって塗布される。
【００７１】
いくつかのこのような実施形態では、
充填剤成分は、シュークロース、マンニトール、ラクトース、粉末セルロース、微結晶性セルロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプン、キシリトール、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、微結晶性セルロース類、デンプン類、無水第二リン酸カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、および金属アルミノケイ酸塩のうち１以上を含み、
結合剤成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、微結晶性セルロース類、デンプン類のうち１以上を含み、
湿潤剤成分は、パルミチン酸シュークロース、ポロキサマー１８８、アルキル硫酸金属塩、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ドキュセートナトリウム、第四級アンモニウムアミン化合物、脂肪酸の糖エステルおよび脂肪酸のグリセリドのうち１以上を含み、
任意選択の抗酸化成分は、存在する場合は、アスコルビン酸、クエン酸、アスコルビン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸ニコチンアミド、没食子酸プロピル、αトコフェロール、βトコフェロール、γトコフェロール、およびＢＨＡ／ＢＨＴのうち１以上を含み、
任意選択のキレート化成分は、存在する場合は、ＥＤＴＡを含む。
【００７２】
いくつかのさらなる実施形態では、コーティングの充填剤成分は、シュークロースを含み、コーティングの結合剤成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、コーティングの湿潤剤成分は、パルミチン酸シュークロースを含み、コーティングの任意選択の抗酸化成分は、アスコルビン酸またはその塩を含み、任意選択のキレート化成分は、存在する場合は、ＥＤＴＡを含む。
【００７３】
いくつかのさらなる実施形態では、該方法は、さらに、ｉｉｉ）コーティングしたコアをカラーコーティング組成物でコーティングしてカラーコーティングした組成物を形成する工程を含み、いくつかのさらなる実施形態では、該方法は、さらに、ｉｖ）カラーコーティングした組成物をクリアコーティング組成物でコーティングしてその上にクリアコーティングを形成する工程を含む。
【００７４】
第１の治療剤は、多種多様の治療剤のいずれでもよい。本明細書で使用する場合、「治療剤」という用語は、ｉｎ ｖｉｖｏで治療的な生物学的作用を及ぼすことのできる物質も示す。治療剤は、中性または正もしくは負に帯電していてもよい。適当な医薬品の例には、とりわけ、診断用薬、調合薬、薬物、合成有機分子、タンパク質、ペプチド、ビタミン、およびステロイドが挙げられる。例えば、組成物には、酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、ゲストデン、メドロゲストン、エストラジオール、エストリオール、エチニルエストラジオール、メストラノール、エストロン、ジエネストロール、ヘキセストロール、ジエチルスチルベストロール、プロゲステロン、デソゲストレル、ノルゲスチメート、ヒドロキシプロゲステロン、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルゲストレル、酢酸メゲストロール、メチルテストステロン、エチルエストレノール、メタンジエノン、オキサンドロロン、トリメゲストン、ジオノゲスト（ｄｉｏｎｏｇｅｓｔ）などの１以上のホルモン性ステロイドが含まれ得る。さらに、典型的なステロイド機能を有しても有さなくてもよい組織選択的プロゲステロンおよび／またはプロゲステロンアンタゴニストが、組成物中に存在し得る。これらには、限定するものではないが、ＲＵ−４８６（ミフェプリストン）、ＺＫ９８ ２９９（オナプリストン）、ＺＫ−１３７３１６（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ社製、Ｂｅｒｌｉｎ）、ＺＫ−２３０２１１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ社製、Ｂｅｒｌｉｎ）、およびＨＲＰ−２０００（１７−アセトキシ−［１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン）が挙げられる。所望の場合、エストロゲン性ステロイドおよびプロゲストゲン性ステロイドを、組み合わせて使用し得る。
【００７５】
本発明の方法は、コア材料、例えば錠剤のコーティングに使用して、コーティングされた固体剤形を生産するのに特に適当である。「コア材料」という用語は、連続糖衣工程において効果的にコーティングされるように物理的および化学的に十分に安定ないずれかの錠剤、カプレット、粒子、微粉粒子、微粒子、ペレット、ピル、コア、顆粒、粒状体、小塊、種、小片、球体、結晶、ビーズ、凝集物、それらの混合物などを示す。
【００７６】
好ましい実施形態では、コア材料は錠剤の形状で存在する。本明細書で使用する場合、「錠剤」という用語は、適当な希釈剤と共に、または希釈剤を用いないで治療剤を含有し、当業者であれば周知の圧縮または成形方法によって調製される固形医薬剤形を示す。錠剤形成の適当な方法は、例えば、その内容全体が出典明示により本明細書中に組み込まれているＥｄｗａｒｄ Ｍ Ｒｕｄｎｉｃｋらによる「Ｏｒａｌ Ｓｏｌｉｄ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ」、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２０ｔｈ Ｅｄ．、Ｃｈａｐ．４５、Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ、ｅｄ．、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ（２０００）に記載されている。いくつかの実施形態では、コア材料は、圧縮方法によって形成された錠剤である。
【００７７】
最も頻繁には、コア材料は、上記で定義した少なくとも１つの治療剤、および少なくとも１つの医薬上許容される賦形剤を含むであろう。本明細書で使用する場合、「医薬上許容される」という用語は、本発明の組成物中に使用された場合、組成物が経口経路で投与される場合を含めて、患者に一般に有毒または有害ではない材料を示す。「患者」という用語は、本明細書で使用する場合、哺乳動物、好ましくはヒトを含めた動物を示す。「賦形剤」という用語を本明細書において使用する場合、コア材料に、嵩を与え、申し分ない加工および圧縮特性を与え、溶解速度の制御を助け、ならびに／またはそのほかの点でさらなる望ましい物理的特性を与える成分を示す。この用語に含まれるものは、例えば、その全体が出典明示により本明細書中に組み込まれているｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ａｎｄ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ、Ｌｏｎｄｏｎ、Ｅｎｇｌａｎｄ（１９８６）に記載されているような、例えば、当業者に周知の希釈剤、結合剤、滑沢剤および崩壊剤である。
【００７８】
多種多様の治療剤は、コア材料中で（すなわち、第１の治療剤として）、またはコーティング中で（すなわち、第２の治療剤として）使用し得る。治療剤の具体例には、限定するものではないが、アセタゾラミド、アセトヘキサミド、アクリバスチン、アラトロフロキサシン、アルブテロール、アルクロフェナク、アロキシプリン、アルプロスタジル、アモジアキン、アンホテリシン、アミロバルビタール、アスピリン、アトルバスタチン、アトバクォン、バクロフェン、バルビタール、ベナゼプリル、ベザフィブラート、ブロムフェナク、ブメタニド、ブトバルビタール、カンデサルタン、カプサイシン、カプトプリル、セファゾリン、セレコキシブ、セファドリン、セファレキシン、セリバスタチン、セトリジン、クロラムブシル、クロロチアジド、クロルプロパミド、クロルタリドン、シノキサシン、シプロフロキサシン、クリノフィブラート、クロキサシリン、クロモグリケート、クロモリン、ダントロレン、ジクロロフェン、ジクロフェナク、ジクロキサシリン、ジクマロール、ジフルニサル、ジメンヒドリナート、ジバルプロックス、ドキュセート、ドロナビノール、エノキシモン、エナラプリル、エノキサシン、エンロフロキサシン、エパルレスタット、エポサルタン、必須脂肪酸、エストラムスチン、エタクリン酸、エトトイン、エトドラク、エトポシド、フェンブフェン、フェノプロフェン、フェキソフェナジン、フルコナゾール、フルルビプロフェン、フルバスタチン、ホシノプリル、ホスフェニトイン、フマギリン、フロセミド、ガバペンチン、ゲムフィブロジル、グリクラジド、グリピジド、グリベンクラミド、グリブリド、グリメピリド、グレパフロキサシン、イブフェナク、イブプロフェン、イミペネム、インドメタシン、イルベサルタン、イソトレチノイン、ケトプロフェン、ケトロラク、ラモトリギン、レボフロキサシン、リシノプリル、ロメフロキサシン、ロサルタン、ロバスタチン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メサラミン、メトトレキサート、メトラゾン、モンテルカスト、ナリジクス酸、ナプロキセン、ナタマイシン、ニメスリド、ニトロフラントイン、非必須脂肪酸、ノルフロキサシン、ナイスタチン、オフロキサシン、オキサシリン、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、ペニシリン、ペントバルビタール、ペルフロキサシン、フェノバルビタール、フェニトイン、ピオグリタゾン、ピロキシカム、プラミペキソール、プランルカスト、プラバスタチン、プロベネシド、プロブコール、プロポフォール、プロピルチオウラシル、キナプリル、ラベプラゾール、レパグリニド、リファンピン、リファペンチン、スパルフロキサシン、スルファベンズアミド、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファドキシン、スルファメラジン、スルファメトキサゾール、スルファフラゾール、スルファピリジン、スルファサラジン、スリンダク、スルファサラジン、スルチアム、テルミサルタン、テニポシド、テルブタリン、テトラヒドロカナビノール、チロフィバン、トラザミド、トルブタミド、トルカポン、トルメチン、トレチノイン、トログリタゾン、トロバフロキサシン、ウンデセン酸、ウルソデオキシコール酸、バルプロ酸、バルサルタン、バンコマイシン、ベルテポルフィン、ビガバトリン、ビタミンＫ−Ｓ（ＩＩ）およびザフィルルカストが挙げられる。さらなる治療剤には、アバカビル、アセブトロール、アクリバスチン、アラトロフロキサシン、アルブテロール、アルベンダゾール、アルフェンタニル、アルプラゾラム、アルプレノロール、アマンタジン、アミロリド、アミノグルテチミド、アミオダロン、アミトリプチリン、アムロジピン、アモジアキン、アモキサピン、アンフェタミン、アンホテリシン、アンプレナビル、アムリノン、アムサクリン、アポモルヒネ、アステミゾール、アテノロール、アトロピン、アザチオプリン、アゼラスチン、アジスロマイシン、バクロフェン、ベネタミン、ベニジピン、ベンズヘキソール、ベンズニダゾール、ベンズトロピン、ビペリデン、ビサコジル、ビサントレン、ブロマゼパム、ブロモクリプチン、ブロムペリドール、ブロムフェニラミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブテナフィン、ブトコナゾール、カンベンダゾール、カンプトセシン、カルビノキサミン、セファドリン、セファレキシン、セトリジン、シンナリジン、クロラムブシル、クロルフェニラミン、クロルプログアニル、クロルジアゼポキシド、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロロキン、シメチジン、シプロフロキサシン、シサプリド、シタロプラム、クラリスロマイシン、クレマスチン、クレミゾール、クレンブテロール、クロファジミン、クロミフェン、クロナゼパム、クロピドグレル、クロザピン、クロチアゼパム、クロトリマゾール、コデイン、シクリジン、シプロヘプタジン、ダカルバジン、ダロジピン、デコキナート、デラビルジン、デメクロサイクリン、デキサムフェタミン、デクスクロフェニラミン、デキスフェンフルラミン、ジアモルヒネ、ジアゼパム、ジエチルプロピオン、ジヒドロコデイン、ジヒドロエルゴタミン、ジルチアゼム、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、ジフェノキシレート、ジフェニル−イミダゾール、ブシェニルピラリン、ジピリダモール、ジリスロマイシン、ジソピラミド、ドラセトロン、ドンペリドン、ドネペジル、ドキサゾシン、ドキシサイクリン、ドロペリドール、エコナゾール、エファビレンツ、エリプチシン、エナラプリル、エノキサシン、エンロフロキサシン、エペリゾン、エフェドリン、エルゴタミン、エリスロマイシン、エタンブトール、エチオナミド、エトプロパジン、エトペリドン、ファモチジン、フェロジピン、フェンベンダゾール、フェンフルラミン、フェノルドパム、フェンタニル、フェキソフェナジン、フレカイニド、フルシトシン、フルナリジン、フルニトラゼパム、フルオプロマジン（ｆｌｕｏｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、フルオキセチン、フルフェンチキソール（ｆｌｕｐｈｅｎｔｈｉｘｏｌ）、デカン酸フルフェンチキソール、フルフェナジン、デカン酸フルフェナジン、フルラゼパム、フルリスロマイシン、フロバトリプタン、ガバペンチン、グラニセトロン、グレパフロキサシン、グアナベンズ、ハロファントリン、ハロペリドール、ヒヨスチアミン、イミペネム、インジナビル、イリノテカン、イソオキサゾール、イスラジピン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ケトチフェン、ラベタロール、ラミブジン、ラノスプラゾール（ｌａｎｏｓｐｒａｚｏｌｅ）、レフルノミド、レボフロキサシン、リシノプリル、ロメフロキサシン、ロペラミド、ロラタジン、ロラゼパム、ロルメタゼパム、リスリド（ｌｙｓｕｒｉｄｅ）、メパクリン、マプロチリン、マジンドール、メベンダゾール、メクリジン、メダゼパム、メフロキン、メロニカム（ｍｅｌｏｎｉｃａｍ）、メプタジノール、メルカプトプリン、メサラミン、メソリダジン、メトホルミン、メサドン、メタカロン、メチルフェニデート、メチルフェノバルビタール、メチセルジド、メトクロプラミド、メトプロロール、メトロニダゾール、ミアンセリン、ミコナゾール、ミダゾラム、ミグリトール、ミノキシジル、マイトマイシン、ミトキサントロン、モダフィニル、モリンドン、モンテルカスト、モルヒネ、モキシフロキサシン、ナドロール、ナルブフィン、ナラトリプタン、ナタマイシン、ネファゾドン、ネルフィナビル、ネビラピン、ニカルジピン、ニコチン、ニフェジピン、ニモジピン、ニモラゾール、ニソルジピン、ニトラゼパム、ニトロフラゾン、ニザチジン、ノルフロキサシン、ノルトリプチリン、ナイスタチン、オフロキサシン、オランザピン、オメプラゾール、オンダンセトロン、オミダゾール、オキサムニキン、オキサンテル、オキサトミド、オキサゼパム、オクスフェンダゾール、オキシコナゾール、オクスプレノロール、オキシブチニン、オキシフェンサイクリミン、パロキセチン、ペンタゾシン、ペントキシフィリン、ペルクロルペラジン（ｐｅｒｃｈｌｏｒｐｅｒａｚｉｎｅ）、ペルフロキサシン、ペルフェナジン、フェンベンザミン、フェニラミン、フェノキシベンズアミン、フェンテルミン、フィゾスチグミン、ピモジド、ピンドロール、ピゾチフェン、プラミペキソール、プランルカスト、プラジカンテル、プラゾシン、プロカルバジン、プロクロルペラジン、プログアニル、プロプラノロール、プソイドエフェドリン、ピランテル、ピリメタミン、クエチアピン、キニジン、キニーネ、ラロキシフェン、ラニチジン、レミフェンタニル、レパグリニド、レセルピン、リコベンダゾール、リファブチン、リファンピン、リファペンチン、リマンタジン、リスペリドン、リトナビル、リザトリプタン、ロピニロール、ロシグリタゾン、ロキサチジン、ロキシスロマイシン、サルブタモール、サキナビル、セレギリン、セルトラリン、シブトラミン、シルデナフィル、スパルフロキサシン、スピラマイシン、スタブジン、スフェンタニル、スルコナゾール、スルファサラジン、スルピリド、スマトリプタン、タクリン、タモキシフェン、タムスロシン、テマゼパム、テラゾシン、テルビナフィン、テルブタリン、テルコナゾール、テルフェナジン、テトラミソール、チアベンダゾール、チオグアニン、チオリダジン、チアガビン、チクロピジン、チモロール、チニダゾール、チオコナゾール、チロフィバン、チザニジン、トルテロジン、トポテカン、トレミフェン、トラマドール、トラゾドン、トリアムテレン、トリアゾラム、トリフルオペラジン、トリメトプリム、トリミプラミン、トロメタミン、トロピカミド、トロバフロキサシン、バンコマイシン、ベンラファキシン、ビガバトリン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビタミンＫ５、ビタミンＫ６、ビタミンＫ７、ザフィルルカスト、ゾルミトリプタン、ゾルピデムおよびゾピクロンが挙げられる。当然ながら、上記の治療剤のいずれも、上述したようにコーティング組成物中に含めてもよく、あるいはコーティング組成物に関して論じた治療剤のいずれも、コア材料中に含めてもよい。
【００７９】
コア材料は、持続した期間にわたってデリバリーされるように意図された治療剤をデリバリーするために設計し得る。下記は、このような治療剤の代表例である。インドメタシン、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、コデイン、イブプロフェン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、メピリゾール、アスピリン、エテンザミド、アセトアミノフェン、アミノピリン、フェナセチン、臭化ブチルスコポラミン、モルヒネ、エトミドリン、ペンタゾシン、フェノプロフェンカルシウム、ナプロキセン、セレコキシブ、バルデコキシブ、およびトラマドールなどの消炎剤、解熱剤、鎮痙剤または鎮痛剤；エトドラクなどの抗リウマチ薬；イソニアジドおよび塩酸エタンブトールなどの抗結核薬；二硝酸イソソルビド、ニトログリセリン、ニフェジピン、塩酸バルニジピン、塩酸ニカルジピン、ジピリダモール、アムリノン、塩酸インデノロール、塩酸ヒドララジン、メチルドパ、フロセミド、スピロノラクトン、硝酸グアネチジン、レセルピン、塩酸アモスラロール、リシノプリル、メトプロロール、ピロカルピン、およびタルセチン（ｔａｌｃｅｔｉｎ）などの心臓脈管薬；塩酸クロルプロマジン、塩酸アミトリプチリン、ネモナプリド、ハロペリドール、塩酸モペロン、ペルフェナジン、ジアゼパム、ロラゼパム、クロロジアゼポキシド、アジナゾラム、アルプラゾラム、メチルフェニデート、ミルナシプラン（ｍｙｒｎａｓｉｐｒａｎ）、ペロキセチン、リスペリドン、およびバルプロ酸ナトリウムなどの抗精神病薬；メトクロプラミド、塩酸ラモセトロン、塩酸グラニセトロン、塩酸オンダンセトロン、および塩酸アザセトロンなどの制吐剤；マレイン酸クロルフェニラミン、および塩酸ジフェンヒドラミンなどの抗ヒスタミン剤；硝酸チアミン、酢酸トコフェロール、シコチアミン（ｃｙｃｏｔｈｉａｍｉｎｅ）、リン酸ピリドキサール、コバマミド、アスコルビン酸、およびニコチンアミドなどのビタミン；アロプリノール、コルヒチン、およびプロベネシドなどの抗痛風薬；レボドパおよびセレギリンなどの抗パーキンソン病薬；アモバルビタール、ブロムワレリル尿素、ミダゾラム、およびクロラール水和物などの鎮静剤および催眠剤；フルオロウラシル、カルモフール、塩酸アクラルビシン、シクロホスファミド、およびチオテパなどの抗新生物薬；プソイドエフェドリンおよびテルフェナジンなどの抗アレルギー薬；フェニルプロパノールアミンおよびエフェドリンなどの充血除去薬；アセトヘキサミド、インスリン、トルブタミド、デスモプレシン、およびグリピジドなどの真性糖尿病薬；ヒドロクロロチアジド、ポリチアジド、およびトリアムテレンなどの利尿剤；アミノフィリン、フマル酸ホルモテロール、およびテオフィリンなどの気管支拡張剤；リン酸コデイン、ノスカピン、リン酸ジメモルファン、およびデキストロメトルファンなどの鎮咳薬；硝酸キニジン、ジギトキシン、塩酸プロパフェノン、およびプロカインアミドなどの抗不整脈薬；アミノ安息香酸エチル、リドカイン、および塩酸ジブカインなどの局所麻酔剤；フェニトイン、エトスクシミド、およびプリミドンなどの抗痙攣薬；ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、およびベタメタゾンなどの合成グルココルチコイド；ファモチジン、塩酸ラニチジン、シメチジン、スクラルファート、スルピリド、テプレノン、プラウノトール、５−アミノサリチル酸、スルファサラジン、オメプラゾール、およびランソプラゾールなどの抗潰瘍薬；インデロキサジン、イデベノン、塩酸チアプリド、塩酸ビフェメラン、およびホモパントテン酸カルシウムなどの中枢神経系作用薬；プラバスタチンナトリウム、シンバスタチン、ロバスタチン、およびアトルバスタチンなどの抗高リポタンパク血症薬；塩酸アンピシリン、フタリルスルファセタミド、セフォテタン、およびジョサマイシンなどの抗生物質；塩酸タムスロシン、ドキサゾシンメシラート、および塩酸テラゾシンなどのＢＰＨ治療剤；ブラニルカスト（ｂｒａｎｙｌｃａｓｔ）、ザフィルカスト（ｚａｆｙｌｃａｓｔ）、アルブテロール、アンブロキソール、ブデソニド、およびレプロテロールなどの子宮運動に作用する薬物；ベラプロストナトリウムなどのプロスタグランジンＩ誘導体の末梢循環改善剤；抗凝血剤、血圧低下剤、心不全治療剤、糖尿病の様々な合併症を治療するために使用する薬剤、消化性潰瘍治療剤、皮膚潰瘍治療剤、高脂血症を治療するために使用する薬剤、子宮収縮抑制剤など。治療剤は、その遊離形態でまたは医薬上許容される塩として使用することができる。さらに、１以上の治療剤の組合せが、コア材料中に存在していてもよい。
【００８０】
いくつかの実施形態では、コア材料中の治療剤は、結合型エストロゲンを含む。本明細書で使用する場合、「結合型エストロゲン」（ＣＥ）には、米国薬局方（ＵＳＰ２３）に記載されている化合物および当業者によって考察される他のエストロゲンなどの、天然および合成両方の結合型エストロゲンが含まれる。さらに、「結合型エストロゲン」は、硫酸エステルなどのかかる化合物のエステル、ナトリウム塩などのかかる化合物の塩、硫酸エステルのナトリウム塩などのかかる化合物の塩のエステル、および当該分野において公知の他の誘導体を示す。いくつかの具体例には、１７−αおよびβ−ジヒドロエキリン、エキレニン、１７−αおよびβ−ジヒドロエキレニン、エストロン、１７−β−エストラジオール、およびそれらの硫酸ナトリウムエステルが挙げられる。
【００８１】
ＣＥは典型的には、エストロンおよびエキリンなどのエストロゲン作用成分の混合物であるが、コア材料は、このような混合物を使用するように処方されるか、あるいは選択したまたは個々のエストロゲン作用成分のみを含めるように処方されてもよい。これらのＣＥは、合成または天然由来のものでよい。合成によって製造されたエストロゲンの例には、とりわけ、エストロン硫酸ナトリウム、エキリン硫酸ナトリウム、１７α−ジヒドロエキリン硫酸ナトリウム、１７β−ジヒドロエキリン硫酸ナトリウム、１７α−エストラジオール硫酸ナトリウム、１７β−エストラジオール硫酸ナトリウム、エキレニン硫酸ナトリウム、１７α−ジヒドロエキレニン硫酸ナトリウム、１７β−ジヒドロエキレニン硫酸ナトリウム、エストロピペートおよびエチニルエストラジオールが挙げられる。出典明示により本明細書中に組み込まれている米国特許第５，２１０，０８１号に記載されているような、８，９−デヒドロエストロンのアルカリ金属塩および８，９−ジヒドロエストロン硫酸エステルのアルカリ金属塩も使用され得る。天然起源のＣＥは、通常、妊馬尿から得られ、次いで処理され、安定化させてもよい。このような処理の例は、各々が出典明示により本明細書中に組み込まれている米国特許第２，５６５，１１５号および同第２，７２０，４８３号に記載されている。
【００８２】
多くのＣＥ製品が市販されている。これらの中で好ましいものは、Ｐｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）（Ｗｙｅｔｈ社製、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＮＪ）として知られている天然起源のＣＥ製品である。合成エストロゲンから調製される他の市販のＣＥ製品は、Ｃｅｎｅｓｔｉｎ（登録商標）（Ｄｕｒａｍｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．社製、Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ、Ｏｈｉｏ）である。コア材料中に含まれる特定のＣＥの用量は、特定の治療効果を達成するのに必要ないずれの投与量であってもよく、示された特定の治療、および錠剤中に含まれる特定のＣＥによって変化し得る。
【００８３】
いくつかの実施形態では、第１の活性剤は、結合型エストロゲンを含み、第２の活性剤は、バゼドキシフェンまたはその塩を含む。
【００８４】
本明細書において提示した材料、方法、および実施例は、例示を意図するものであり、本発明の範囲を制限することを意図するものではない。
【実施例】
【００８５】
（実施例１）
結合型エストロゲン／酢酸バゼドキシフェン；０．４５ｍｇ／１０ｍｇを含有する錠剤の調製手順
Ａ． ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＵＳＰ，２９１０，３ｃｐｓ）の１０％ｗ／ｗストック溶液の調製
１． 水（精製水、ＵＳＰ）９００ｇを、低剪断（Ｌｉｇｈｔｎｉｎ型）ミキサーを備えた容器中に置いた。
２． 工程１の穏やかな撹拌によって水中に生じた渦に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＵＳＰ，２９１０，３ｃｐｓ）１００ｇを、少しずつ加えた。
３． 最低１時間、または全てのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＵＳＰ，２９１０，３ｃｐｓ）が溶解するまで撹拌を続けた。
４． 必要に応じて、水（精製水、ＵＳＰ）を加えて理論総重量とした。
【００８６】
Ｂ１． 酢酸バゼドキシフェン充填剤コーティング懸濁液の調製
１． 水（精製水、ＵＳＰ）４２８．３０ｇを、低剪断（Ｌｉｇｈｔｎｉｎ型）および高剪断（Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ型）ミキサーを備えた容器中に置いた。
２． Ｌｉｇｈｔｎｉｎ型ミキサーを作動させ、水を６０〜７０℃（目標６５℃）に加熱した。
３． Ｌｉｇｈｔｎｉｎ型ミキサーを低速度で作動させ、シュークロースＮＦ１１０．６４ｇを加え、混合物を６５℃に再加熱し、シュークロースが溶解するまでその温度で１０分間維持した。
４． Ｌｉｇｈｔｎｉｎ型ミキサーを低速度で作動させ、パルミチン酸シュークロース２．５５２３ｇを加え、低速度で１０分間混合を続けた。必要に応じて、高剪断ミキサーを用いて２分間高剪断で混合を行って、溶解していないパルミチン酸シュークロースを分散および溶解することができる。
５． 次いで、混合物を２３〜２７℃（目標２５℃）に冷却した。混合物が約３０℃の時に、アスコルビン酸（ＵＳＰ）４．０８３７ｇをゆっくりと加え、Ｌｉｇｈｔｎｉｎ型ミキサーを用いて１０分間混合を続けた。
６． 混合物が２３〜２７℃（目標２５℃）になった時に混合を止め、酢酸バゼドキシフェン４６．０５４ｇを加えた。低剪断および高剪断ミキサーの両方を作動させ、約１５分間混合を続けた。
７． 次いで両方のミキサーを止め、ミキサーの壁およびシャフトをこそげ、次いで両方のミキサーをさらに１５分間作動させた。
８． 次いで両方のミキサーを止め、上記の工程Ｂ由来の十分量のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＵＳＰ，２９１０，３ｃｐｓ）１０％ｗ／ｗストック溶液を加えて、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＵＳＰ，２９１０，３ｃｐｓ）４０８．３７ｇとした。ミキサーの速度を調節して過剰な泡が生じることを防止しながら、混合物を低速度で１０分間混合した。
９． 上記の工程８由来のスラリーを、水（精製水、ＵＳＰ）によって理論重量とし、Ｌｉｇｈｔｎｉｎ型ミキサーを用いて低速度でさらに１０分間混合を続けた。
１０． 温度を２３〜２７℃（目標２５℃）に維持しながら、低速度でＬｉｇｈｔｎｉｎ型ミキサーを用いて、および必要に応じて断続的に高剪断ミキサーを用いて、懸濁液の混合を続けた。懸濁液の高さが撹拌器ヘッドを下回るまで低剪断ミキサーを用いて混合を続けた。
【００８７】
Ｂ２． 酢酸バゼドキシフェン充填剤コーティング懸濁液の調製のための別法
１． 水（ＵＳＰ、精製水）を、低剪断（Ｌｉｇｈｔｎｉｎ型）および高剪断（Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ型または同等の）ミキサーを備えた適当な容器中に置いた。
２． Ｌｉｇｈｔｎｉｎ型ミキサーを作動させ、水を５５〜６５℃（目標６０℃）に加熱した。
３． Ｌｉｇｈｔｎｉｎミキサーの速度を調節して水に空気を入れないように渦を作った。パルミチン酸シュークロースを、渦にゆっくりと加え、約２０分混合し、それを溶解した。高剪断ミキサーを約５分間使用して、パルミチン酸シュークロースの溶解していない粒子を分散および溶解させた。
４． Ｌｉｇｈｔｎｉｎ型ミキサーを作動させ、シュークロースＮＦを渦に加え、５５〜６５℃（目標６０℃）に再加熱し、次いで約１５分間混合してシュークロースＮＦを溶解した。次いで、温度を６０℃で約１５分間維持して、確実に全てのシュークロースを溶解させた。
５． Ｌｉｇｈｔｎｉｎ型ミキサーを作動させ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＵＳＰ，２９１０，３ｃｐｓ）を渦に加え、５５〜６５℃（目標６０℃）に再加熱した。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＵＳＰ，２９１０，３ｃｐｓ）の湿潤化を補助するために、添加の間および添加の後、高剪断ミキサーを使用することができた。十分な混合が得られるようにミキサーの速度を調節しながら分散液を約１５分間混合して、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＵＳＰ，２９１０，３ｃｐｓ）を分散させた。温度を６０℃で約１５分間維持して、凝集塊を形成することなく確実に全てのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＵＳＰ，２９１０，３ｃｐｓ）をよく分散させた。
６． Ｌｉｇｈｔｎｉｎ型ミキサーを作動させ、先の工程由来の溶液を２３〜２７℃（目標２５℃）に冷却した。温度が３０℃未満に下がるとすぐに、アスコルビン酸（ＵＳＰ）をゆっくりと加え、Ｌｉｇｈｔｎｉｎ型ミキサーを用いて約１０分間混合を続けてアスコルビン酸（ＵＳＰ）を溶解させた。
７． 温度が２３〜２７℃（目標２５℃）になった時に、酢酸バゼドキシフェンを渦に加えた。全ての酢酸バゼドキシフェンを加えてから、高剪断ミキサーを作動させ、過剰な泡が生じないように高剪断ミキサーの出力を調節しながら混合を約１０分間続けた。
８． 次いで、両方のミキサーを止め、タンクの壁およびミキサーシャフトをこそげた。次いで、両方のミキサーを前の工程で使用した同じ設定で作動させ、混合を約１０分間続けて酢酸バゼドキシフェンを分散させた。
９． 前の工程由来の懸濁液を、必要に応じて、水（ＵＳＰ、精製水）で理論重量とし、Ｌｉｇｈｔｎｉｎ型ミキサーを用いて低速度でさらに１０分間混合を続けた。
１０． 塗布の間、温度を２３〜２７℃（目標２５℃）に維持しながら、Ｌｉｇｈｔｎｉｎ型ミキサーを用いて、および（必要に応じて）断続的に高剪断ミキサーを用いて懸濁液の混合を続けた。懸濁液の高さが撹拌器ヘッドを下回るまで低剪断ミキサーを用いて混合を続けた。
【００８８】
Ｃ． カラーコーティング懸濁液の調製
１． 水（精製水、ＵＳＰ）６７５ｇを、低剪断（Ｌｉｇｈｔｎｉｎ型）および高剪断（Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ型）ミキサーを備えた容器中に置いた。
２． Ｌｉｇｈｔｎｉｎ型ミキサーを作動させ、水を６０〜７０℃（目標６５℃）に加熱した。
３． Ｌｉｇｈｔｎｉｎ型ミキサーの速度を調節して、水に空気を入れないように渦を作った。シュークロースＮＦ３００ｇを渦に加え、混合物を６０〜７０℃（目標６５℃）に再加熱し、約１５分間混合してシュークロースＮＦを溶解させ、次いで、その温度で１５分間維持して、確実に全てのシュークロースを溶解させた。
４． Ｌｉｇｈｔｎｉｎ型ミキサーを作動させ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＵＳＰ，２９１０，３ｃｐｓ）１０ｇを渦に加え、混合物を６０〜７０℃（目標６５℃）に再加熱した。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＵＳＰ，２９１０，３ｃｐｓ）の湿潤化を補助するために、添加の間および添加の後で高剪断ミキサーを使用した。十分な混合が得られるようにミキサーの速度を調節しながら混合を５分間続けた。混合物を６５℃で５分間維持して、凝集塊を形成することなく確実に全てのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＵＳＰ，２９１０，３ｃｐｓ）をよく分散させた。
５． Ｌｉｇｈｔｎｉｎ型ミキサーを作動させ、混合物を２３〜２７℃（目標２５℃）に冷却し、必要に応じて、混合物を水（精製水、ＵＳＰ）によって重くした。
６． カラー懸濁液を錠剤に塗布する前２時間以内に、二酸化チタンＮＦ１５ｇを混合物に加え、次いでこれを高剪断ミキサーおよび低剪断ミキサーを用いて１０分間混合した。
７． 次いで両方のミキサーを止め、ミキサーの壁およびシャフトをこそげ、次いで、両方のミキサーをさらに５分間作動させた。カラー塗布の間、低剪断ミキサーを用いて混合を続けた。
【００８９】
Ｄ． クリアコーティング懸濁液の調製
１． 水（精製水、ＵＳＰ）９５０ｇを、低剪断（Ｌｉｇｈｔｎｉｎ型）ミキサーを備えたステンレス鋼容器中に置いた。
２． 中央で、かつ、できるだけ容器の底近くにあるプロペラで、混合物を撹拌して、液体に空気を入れないように渦を形成させた。
３． Ｏｐａｄｒｙ ｃｌｅａｒ ＹＳ−２−１９１１４Ａ ５０．０ｇを、液体表面上に粉末が浮遊しないようにゆっくりと加えた。必要に応じて撹拌速度を上げ、渦を維持した。
【００９０】
Ｅ． 錠剤のコーティング手順
１． Ｐｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）０．４５ｍｇ（タルク不含粉薬充填錠剤）を、有孔コーティングパンに入れた。
２． 上記の工程Ｃ由来の十分な酢酸バゼドキシフェン充填剤コーティング懸濁液を加えて、不活性な錠剤充填重量（酢酸バゼドキシフェン充填剤コーティング懸濁液約２４４．９ｍｇ／錠剤）より５０ｍｇ（±２ｍｇ）上回る総重量とした。連続コーティング技術を用いて、目標の重量増加を達成するまで、懸濁液を回転するコーティングパン中の錠剤にスプレーし、同時に熱風によって乾燥させながら、錠剤を懸濁液でコーティングした。
３． カラーコーティング約１５ｍｇを、錠剤に塗布した（カラーコーティング懸濁液約４６．１５ｍｇ／錠剤）。
４． クリアコーティング約３ｍｇを、錠剤に塗布した（クリアコーティング懸濁液約６０ｍｇ／錠剤）。
【００９１】
錠剤の組成を下記の表に示す。
【００９２】
【表１】
ａ 処理中に除去。
ｂ １錠剤当たりの成分量は、塗布されたコーティング固体の理論量を表す。正確には、使用された水およびコーティング成分の量は変化し得る。これらは理論値の＋／−１０％を超えるべきではない。
ｃ 酢酸バゼドキシフェンの効力は変化する場合があり、したがって、処方の量は、対応するシュークロース量の調節によって調節しなくてはならない。
【００９３】
（実施例２）
結合型エストロゲン／酢酸バゼドキシフェン；０．４５ｍｇ／２０ｍｇを含有する錠剤の調製手順
この手順は下記であること以外は、基本的に、実施例１に記載してある通りである。
ａ）カラーコーティング懸濁液は、
Ｏｐａｄｒｙ Ｗｈｉｔｅ ＹＳ−１−１８２０２Ａ １２５．００ｇと、
水（ＵＳＰ、精製水）８７５．００ｇと
を含有し、
ｂ）クリアコーティング懸濁液は、
Ｏｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒ ＹＳ−２−１９１１４Ａ ５０．００ｇと、
水（ＵＳＰ、精製水）９５０．００ｇと
を含有し、ならびに
ｃ）下記の錠剤コーティング手順を用いた。
１． Ｐｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）０．４５ｍｇ（タルク不含粉薬充填錠剤）を、有孔コーティングパンに入れた。
２． 十分な酢酸バゼドキシフェン充填剤コーティング懸濁液を加えて、不活性な錠剤充填重量（酢酸バゼドキシフェン充填剤コーティング懸濁液約４８９．８ｍｇ／錠剤）より１００ｍｇ（±２ｍｇ）上回る総重量とした。実施例１に記載のように連続糖衣技術を用いて、錠剤を懸濁液でコーティングした。
３． カラーコーティング約１７ｍｇを、錠剤に塗布した（カラーコーティング懸濁液約１３６ｍｇ／錠剤）。
４． クリアコーティング約４ｍｇを、錠剤に塗布した（クリアコーティング懸濁液約８０ｍｇ／錠剤）。
【００９４】
錠剤の組成を下記の表に示す。
【００９５】
【表２】
ａ 処理中に除去。
ｂ １錠剤当たりの成分量は、塗布されたコーティング固体の理論量を表す。正確には、使用された水およびコーティング成分の量は変化し得る。これらは理論値の＋／−１０％を超えるべきではない。
ｃ 酢酸バゼドキシフェンの効力は変化する場合があり、したがって、処方の量は、対応するシュークロース量の調節によって調節しなくてはならない。
【００９６】
（実施例３）
結合型エストロゲン／酢酸バゼドキシフェン；０．４５ｍｇ／４０ｍｇを含有する錠剤の調製手順
手順は、下記以外、基本的に実施例１に記載してある通りである。
ａ）カラーコーティング懸濁液は、
Ｏｐａｄｒｙ Ｗｈｉｔｅ ＹＳ−１−１８２０２Ａ １２５．００ｇと、
水（ＵＳＰ、精製水）８７５．００ｇと
を含有し、
ｂ）クリアコーティング懸濁液は、
Ｏｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒ ＹＳ−２−１９１１４Ａ ５０．００ｇと、
水（ＵＳＰ、精製水）９５０．００ｇと
を含有し、ならびに
ｃ）下記の錠剤コーティング手順を用いた。
１． Ｐｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）０．４５ｍｇ（タルク不含粉薬充填錠剤）を、有孔コーティングパンに入れた。
２． 十分な酢酸バゼドキシフェン充填剤コーティング懸濁液を加えて、不活性な錠剤充填重量（酢酸バゼドキシフェン充填剤コーティング懸濁液約９７９．６ｍｇ／錠剤）より２００ｍｇ（±２ｍｇ）上回る総重量とした。実施例１に記載のように連続糖衣技術を用いて錠剤を懸濁液でコーティングした。
３． カラーコーティング約２２ｍｇを、錠剤に塗布した（カラーコーティング懸濁液約１７６ｍｇ／錠剤）。
４． クリアコーティング約５ｍｇを、錠剤に塗布した（クリアコーティング懸濁液約１００ｍｇ／錠剤）。
【００９７】
錠剤の組成を下記の表に示す。
【００９８】
【表３】
ａ 処理中に除去。
ｂ １錠剤当たりの成分量は、塗布されたコーティング固体の理論量を表す。正確には、使用された水およびコーティング成分の量は変化し得る。これらは理論値の＋／−１０％を超えるべきではない。
ｃ 酢酸バゼドキシフェンの効力は変化する場合があり、したがって、処方の量は、対応するシュークロース量の調節によって調節しなくてはならない。
【００９９】
（実施例４）
結合型エストロゲン／酢酸バゼドキシフェン；０．６２５ｍｇ／１０ｍｇを含有する錠剤の調製手順
コーティングが塗布された錠剤がＰｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）０．６２５ｍｇ（タルク不含粉薬充填錠剤）であったこと以外は、手順は基本的に実施例１に記載してある通りである。
【０１００】
錠剤の組成を下記の表に示す。
【０１０１】
【表４】
ａ 処理中に除去。
ｂ １錠剤当たりの成分量は、塗布されたコーティング固体の理論量を表す。正確には、使用された水およびコーティング成分の量は変化し得る。これらは理論値の＋／−１０％を超えるべきではない。
ｃ 酢酸バゼドキシフェンの効力は変化する場合があり、したがって、処方の量は、対応するシュークロース量の調節によって調節しなくてはならない。
【０１０２】
（実施例５）
結合型エストロゲン／酢酸バゼドキシフェン；０．６２５ｍｇ／２０ｍｇを含有する錠剤の調製手順
コーティングが塗布された錠剤がＰｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）０．６２５ｍｇ（タルク不含粉薬充填錠剤）であること以外は、手順は基本的に実施例２に記載してある通りである。
【０１０３】
錠剤の組成を下記の表に示す。
【０１０４】
【表５】
ａ 処理中に除去。
ｂ １錠剤当たりの成分量は、塗布されたコーティング固体の理論量を表す。正確には、使用された水およびコーティング成分の量は変化し得る。これらは理論値の＋／−１０％を超えるべきではない。
ｃ 酢酸バゼドキシフェンの効力は変化する場合があり、したがって、処方の量は、対応するシュークロース量の調節によって調節しなくてはならない。
【０１０５】
（実施例６）
結合型エストロゲン／酢酸バゼドキシフェン；０．６２５ｍｇ／４０ｍｇを含有する錠剤の調製手順
この手順は、コーティングを塗布された錠剤が、Ｐｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）０．６２５ｍｇ（タルク不含粉薬充填錠剤）であること以外は、基本的に実施例３に記載してある通りである。
【０１０６】
錠剤の組成を下記の表に示す。
【０１０７】
【表６】
ａ 処理中に除去。
ｂ １錠剤当たりの成分量は、塗布されたコーティング固体の理論量を表す。正確には、使用された水およびコーティング成分の量は変化し得る。これらは理論値の＋／−１０％を超えるべきではない。
ｃ 酢酸バゼドキシフェンの効力は変化する場合があり、したがって、処方の量は、対応するシュークロース量の調節によって調節しなくてはならない。
【０１０８】
特許、特許出願、およびこの特許文書で言及した本を含めた刊行物の各々は、出典明示によりその全体が本明細書に組み込まれることを意図されている。
【０１０９】
当業者に明らかなように、本発明の精神から逸脱することなく、本発明の好ましい実施形態に多くの変更および修正がなされ得る。全てのこのような変形形態は、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
コアおよび少なくとも１つのコーティングを含む医薬組成物であって、コアが結合型エストロゲンを含み、コーティングがバゼドキシフェンまたはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項２】
錠剤である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
結合型エストロゲンが約０．１０〜約１．０ｍｇの量で存在する、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
結合型エストロゲンが約０．３〜約０．８ｍｇの量で存在する、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
結合型エストロゲンが、約０．４〜約０．５ｍｇの量で存在する、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項６】
結合型エストロゲンが、約０．５〜約０．７ｍｇの量で存在する、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項７】
バゼドキシフェンが、バゼドキシフェンの遊離塩基の重量に基づいて約１〜約５０ｍｇの量で存在する、請求項１から６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
バゼドキシフェンが、バゼドキシフェンの遊離塩基の重量に基づいて約５〜約２５ｍｇの量で存在する、請求項１から６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
バゼドキシフェンが、バゼドキシフェンの遊離塩基の重量に基づいて約５〜約１５ｍｇの量で存在する、請求項１から６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
バゼドキシフェンが、バゼドキシフェンの遊離塩基の重量に基づいて約１５〜約２５ｍｇの量で存在する、請求項１から６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
バゼドキシフェンが、バゼドキシフェンの遊離塩基の重量に基づいて約３５〜約４５ｍｇの量で存在する、請求項１から６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
結合型エストロゲンが、約０．１０〜約１．０ｍｇの量で存在し、バゼドキシフェンが、バゼドキシフェンの遊離塩基の重量に基づいて約５〜約５０ｍｇの量で存在する、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
バゼドキシフェンが酢酸バゼドキシフェンである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
コーティングが、
ａ）医薬処方の約５重量％〜約３０重量％を構成する充填剤成分と、
ｂ）医薬処方の約１重量％〜約１０重量％を構成する結合剤成分と、
ｃ）医薬処方の約０．０１重量％〜約２重量％を構成する湿潤剤成分と、
ｄ）医薬処方の０重量％〜約２重量％を構成する任意選択の抗酸化成分と、
ｅ）医薬処方の約０．１重量％〜約２０重量％を構成する酢酸バゼドキシフェンと、
ｆ）医薬処方の０重量％〜約０．１重量％を構成する任意選択のキレート化成分と
を含む、請求項１から１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
コアが、医薬処方の約４５重量％〜約８０重量％を構成する、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
結合型エストロゲンが、約０．１０〜約１．０ｍｇの量で存在し、バゼドキシフェンが、バゼドキシフェンの遊離塩基の重量に基づいて約５〜約２５ｍｇの量で存在する、請求項１４または１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
コーティングが、
ａ）医薬処方の約６重量％〜約１２重量％を構成する充填剤成分と、
ｂ）医薬処方の約１重量％〜約６重量％を構成する結合剤成分と、
ｃ）医薬処方の約０．１重量％〜約３重量％を構成する湿潤剤成分と、
ｄ）医薬処方の０重量％〜約０．５重量％を構成する任意選択の抗酸化成分と、
ｅ）医薬処方の約２重量％〜約６重量％を構成する酢酸バゼドキシフェンと、
ｆ）医薬処方の０重量％〜約０．１重量％を構成する任意選択のキレート化成分と
を含む、請求項１から１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
コーティングが、
ａ）医薬処方の約１２重量％〜約１８重量％を構成する充填剤成分と、
ｂ）医薬処方の約４重量％〜約８重量％を構成する結合剤成分と、
ｃ）医薬処方の約０．２重量％〜約０．５重量％を構成する湿潤剤成分と、
ｄ）存在する場合は、医薬処方の約０．３重量％〜約０．８重量％を構成する任意選択の抗酸化成分と、
ｅ）医薬処方の約４重量％〜約９重量％を構成する酢酸バゼドキシフェンと、
ｆ）医薬処方の０重量％〜約０．１重量％を構成する任意選択のキレート化成分と
を含む、請求項１から１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
コーティングが、
ａ）医薬処方の約２０重量％〜約３０重量％を構成する充填剤成分と、
ｂ）医薬処方の約６重量％〜約１０重量％を構成する結合剤成分と、
ｃ）医薬処方の約０．４重量％〜約０．８重量％を構成する湿潤剤成分と、
ｄ）医薬処方の０重量％〜約１．２重量％を構成する任意選択の抗酸化成分と、
ｅ）医薬処方の約７重量％〜約１４重量％を構成する酢酸バゼドキシフェンと、
ｆ）医薬処方の０重量％〜約０．１重量％を構成する任意選択のキレート化成分と
を含む、請求項１から１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
コーティングの充填剤成分が、シュークロース、マンニトール、ラクトース、粉末セルロース、微結晶性セルロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプン、キシリトール、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、微結晶性セルロース類、デンプン類、無水第二リン酸カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、および金属アルミノケイ酸塩のうち１以上を含み、
コーティングの結合剤成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、微結晶性セルロース類、デンプン類およびポリビニルピロリジンのうち１以上を含み、
コーティングの湿潤剤成分が、パルミチン酸シュークロース、ポロキサマー１８８、アルキル硫酸金属塩、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ドキュセートナトリウム、第四級アンモニウムアミン化合物、脂肪酸の糖エステルおよび脂肪酸のグリセリドのうち１以上を含み、
コーティングの任意選択の抗酸化成分が、存在する場合は、アスコルビン酸またはその塩、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸ニコチンアミド、没食子酸プロピル、αトコフェロール、βトコフェロール、γトコフェロール、およびＢＨＡ／ＢＨＴのうち１以上を含み、
コーティングの任意選択のキレート化成分が、存在する場合は、ＥＤＴＡを含む、請求項１４から１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
コーティングの充填剤成分が、シュークロースを含み、
コーティングの結合剤成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
コーティングの湿潤剤成分が、パルミチン酸シュークロースを含み、
コーティングの任意選択の抗酸化成分が、存在する場合は、アスコルビン酸またはその塩を含み、
コーティングの任意選択のキレート化成分が、存在する場合は、ＥＤＴＡを含む、請求項１４から１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
さらにカラーコーティングを含む、請求項１４から２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
カラーコーティングが、
ａ）医薬処方の約０．０１重量％〜約８重量％を構成する任意選択の充填剤成分と、
ｂ）医薬処方の約０．０１重量％〜約２重量％を構成する任意選択の結合剤成分と、
ｃ）医薬処方の約０．０１重量％〜約６重量％を構成する着色剤成分と、
ｄ）医薬処方の０重量％〜約２重量％を構成する任意選択の抗酸化成分と、
ｅ）医薬処方の０重量％〜約０．１重量％を構成する任意選択のキレート化成分と
を含む、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
任意選択の充填剤成分が、シュークロースを含み、
任意選択の結合剤成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
着色剤成分が、二酸化チタンを含み、
任意選択の抗酸化成分が、アスコルビン酸またはその塩を含み、
任意選択のキレート化成分が、ＥＤＴＡを含む、
請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
さらにクリアコーティングを含む、請求項１４から２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
クリアコーティングが、医薬処方の約０．０１重量％〜約２重量％を構成する、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
約０．１０ｍｇ〜約１．０ｍｇの量の結合型エストロゲンを含むコアと、
第１のコーティングと、
カラーコーティングと、
クリアコーティングと
を含む医薬組成物であって、
コアが、医薬処方の約４５重量％〜約８０重量％を構成し、
第１のコーティングが、
ａ）医薬処方の約５重量％〜約３０重量％を構成する充填剤成分と、
ｂ）医薬処方の約１重量％〜約１０重量％を構成する結合剤成分と、
ｃ）医薬処方の約０．０１重量％〜約２重量％を構成する湿潤剤成分と、
ｄ）医薬処方の０重量％〜約２重量％を構成する任意選択の抗酸化成分と、
ｅ）医薬処方の約０．１重量％〜約２０重量％を構成する酢酸バゼドキシフェンと、
ｆ）医薬処方の０重量％〜約０．１重量％を構成する任意選択のキレート化成分と
を含み、
カラーコーティングが、
ｇ）医薬処方の約０．０１重量％〜約８重量％を構成する任意選択の充填剤成分と、
ｈ）医薬処方の約０．０１重量％〜約２重量％を構成する任意選択の結合剤成分と、
ｉ）医薬処方の約０．０１重量％〜約６重量％を構成する着色剤成分と、
ｊ）医薬処方の０重量％〜約２重量％を構成する任意選択の抗酸化成分と、
ｋ）医薬処方の０重量％〜約０．１重量％を構成する任意選択のキレート化成分と
を含み、
クリアコーティングが、医薬処方の約０．０１重量％〜約２重量％を構成し、該クリアコーティングが、医薬処方の０重量％〜約２重量％を構成する任意選択の抗酸化成分および医薬処方の０重量％〜約０．１重量％を構成する任意選択のキレート化成分を含む、
医薬組成物。
【請求項２８】
バゼドキシフェンの遊離塩基の重量に基づいて約１ｍｇ〜約５０ｍｇのバゼドキシフェンを含有する、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
第１のコーティングの充填剤成分が、シュークロースを含み、
第１のコーティングの結合剤成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
第１のコーティングの湿潤剤成分が、パルミチン酸シュークロースを含み、
第１のコーティングの任意選択の抗酸化成分が、存在する場合は、アスコルビン酸またはその塩を含み、
第１のコーティングの任意選択のキレート化成分が、存在する場合は、ＥＤＴＡを含み、
カラーコーティングの任意選択の充填剤成分が、存在する場合は、シュークロースを含み、
カラーコーティングの任意選択の結合剤成分が、存在する場合は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
カラーコーティングの任意選択の抗酸化成分が、存在する場合は、アスコルビン酸またはその塩を含み、
カラーコーティングの任意選択のキレート化成分が、存在する場合は、ＥＤＴＡを含み、
カラーコーティングの着色剤成分が、二酸化チタンを含む、
請求項２７または２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
結合型エストロゲンが、Ｐｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）を含む、請求項１から２９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
結合型エストロゲンを含むコアと、
バゼドキシフェンまたはその医薬上許容される塩を含む第１のコーティングと
を含む医薬組成物を調製する方法であって、
ｉ）結合型エストロゲンを含むコアを提供する工程と、
ｉｉ）コアを、バゼドキシフェンまたはその医薬上許容される塩を含むコーティング組成物でコーティングして、コーティングしたコアを形成する工程と
を含む方法。
【請求項３２】
さらに、ｉｉｉ）コーティングしたコアをカラーコーティング組成物でコーティングして、カラーコーティングした組成物を形成する工程を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
さらに、ｉｖ）カラーコーティングした組成物をクリアコーティング組成物でコーティングして、その上にクリアコーティングを形成する工程を含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
工程ｉｉ）のコーティング組成物が、
ａ）充填剤成分と、
ｂ）結合剤成分と、
ｃ）湿潤剤成分と、
ｄ）任意選択の抗酸化成分と、
ｅ）酢酸バゼドキシフェンと、
ｆ）任意選択のキレート化成分と
を含む、請求項３１から３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
充填剤成分が、シュークロース、マンニトール、ラクトース、粉末セルロース、微結晶性セルロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプン、キシリトール、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、微結晶性セルロース類、デンプン類、無水第二リン酸カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、および金属アルミノケイ酸塩のうち１以上を含み、
結合剤成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、微結晶性セルロース類、デンプン類およびポリビニルピロリジンのうち１以上を含み、
湿潤剤成分が、パルミチン酸シュークロース、ポロキサマー１８８、アルキル硫酸金属塩、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ドキュセートナトリウム、第四級アンモニウムアミン化合物、脂肪酸の糖エステルおよび脂肪酸のグリセリドのうち１以上を含み、
任意選択の抗酸化成分が、存在する場合は、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸ニコチンアミド、没食子酸プロピル、αトコフェロール、βトコフェロール、γトコフェロールおよびＢＨＡ／ＢＨＴのうち１以上を含み、
任意選択のキレート化成分が、存在する場合は、ＥＤＴＡを含む、
請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
コーティングの充填剤成分が、シュークロースを含み、
コーティングの結合剤成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
コーティングの湿潤剤成分が、パルミチン酸シュークロースを含み、
コーティングの任意選択の抗酸化成分が、存在する場合は、アスコルビン酸またはその塩を含み、
コーティングの任意選択のキレート化成分が、存在する場合は、ＥＤＴＡを含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
工程ｉｉ）のコーティング組成物が、連続糖衣技術により塗布される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
カラーコーティング組成物が、
任意選択の充填剤成分と、
任意選択の結合剤成分と、
着色剤成分と、
任意選択の抗酸化成分と、
任意選択のキレート化成分と
を含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３９】
カラーコーティング組成物の任意選択の充填剤成分が、シュークロースを含み、
カラーコーティング組成物の任意選択の結合剤成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
カラーコーティング組成物の着色剤成分が、二酸化チタンを含み、
カラーコーティングの任意選択の抗酸化成分が、アスコルビン酸またはその塩を含み、
カラーコーティングの任意選択のキレート化成分が、ＥＤＴＡを含む、
請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
ａ）工程ｉｉ）のコーティング組成物の充填剤成分が、医薬処方の約５重量％〜約３０重量％を構成し、
ｂ）工程ｉｉ）のコーティング組成物の結合剤成分が、医薬処方の約１重量％〜約１０重量％を構成し、
ｃ）工程ｉｉ）のコーティング組成物の湿潤剤成分が、医薬処方の約０．０１重量％〜約２重量％を構成し、
ｄ）工程ｉｉ）のコーティング組成物の任意選択の抗酸化成分が、医薬処方の０重量％〜約２重量％を構成し、
ｅ）酢酸バゼドキシフェンが、医薬処方の約０．１重量％〜約２０重量％を構成し、および
ｆ）コーティング組成物の任意選択のキレート化成分が、医薬処方の０重量％〜約０．１重量％を構成する、
請求項３６に記載の方法。
【請求項４１】
結合型エストロゲンが、約０．１０〜約１．０ｍｇの量で存在する、請求項３１から４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
バゼドキシフェンが、バゼドキシフェンの遊離塩基の重量に基づいて約１〜約５０ｍｇの量で存在する、請求項３１から４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
結合型エストロゲンが、約０．１０〜約１．０ｍｇの量で存在し、バゼドキシフェンが、バゼドキシフェンの遊離塩基の重量に基づいて約５〜約５０ｍｇの量で存在する、請求項３１から４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
結合型エストロゲンがＰｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）を含む、請求項３１から４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
請求項３１から４４のいずれか一項に記載の方法の生産物。
【請求項４６】
治療剤を含むコアと、
第２の治療剤および少なくとも１種類の糖を含んでいてもよいコーティングと
を含む医薬組成物を調製する方法であって、
ｉ）第１の活性剤を含むコアを提供する工程と、
ｉｉ）コアを、
ａ）少なくとも１種類の糖を含む充填剤成分と、
ｂ）結合剤成分と、
ｃ）湿潤剤成分と、
ｄ）任意選択の抗酸化成分と、
ｅ）任意選択の第２の治療剤と、
ｆ）任意選択のキレート化成分と
を含むコーティング組成物でコーティングする工程と
を含み、工程ｉｉ）のコーティング組成物が、連続糖衣技術により塗布される方法。
【請求項４７】
充填剤成分が、シュークロース、マンニトール、ラクトース、粉末セルロース、微結晶性セルロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプン、キシリトール、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、微結晶性セルロース類、デンプン類、無水第二リン酸カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、および金属アルミノケイ酸塩のうち１以上を含み、
結合剤成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、微結晶性セルロース類、デンプン類およびポリビニルピロリジンのうち１以上を含み、
湿潤剤成分が、パルミチン酸シュークロース、ポロキサマー１８８、アルキル硫酸金属塩、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ドキュセートナトリウム、第四級アンモニウムアミン化合物、脂肪酸の糖エステルおよび脂肪酸のグリセリドのうち１以上を含み、
任意選択の抗酸化成分が、存在する場合は、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸およびパルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸ニコチンアミド、没食子酸プロピル、αトコフェロール、βトコフェロール、γトコフェロール、およびＢＨＡ／ＢＨＴのうち１以上を含み、
任意選択のキレート化成分が、存在する場合は、ＥＤＴＡを含む、
請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
コーティングの充填剤成分が、シュークロースを含み、
コーティングの結合剤成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
コーティングの湿潤剤成分が、パルミチン酸シュークロースを含み、
コーティングの任意選択の抗酸化成分が、存在する場合は、アスコルビン酸またはその塩を含み、
コーティングの任意選択のキレート化成分が、存在する場合は、ＥＤＴＡを含む、
請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
さらに、ｉｉｉ）コーティングしたコアをカラーコーティング組成物でコーティングして、カラーコーティングした組成物を形成する工程を含む、請求項４６から４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
さらに、ｉｖ）カラーコーティングした組成物をクリアコーティング組成物でコーティングして、その上にクリアコーティングを形成する工程を含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
第１の治療剤が、結合型エストロゲンを含み、第２の治療剤が、バゼドキシフェンまたはその塩を含む、請求項４６から５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１】
コアおよび少なくとも１つのコーティングを含む医薬組成物であって、コアが結合型エストロゲンを含み、コーティングがバゼドキシフェンまたはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項２】
錠剤である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
結合型エストロゲンが約０．１０〜約１．０ｍｇの量で存在する、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
結合型エストロゲンが約０．３〜約０．８ｍｇの量で存在する、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
結合型エストロゲンが、約０．４〜約０．５ｍｇの量で存在する、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項６】
結合型エストロゲンが、約０．５〜約０．７ｍｇの量で存在する、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項７】
バゼドキシフェンが、バゼドキシフェンの遊離塩基の重量に基づいて約１〜約５０ｍｇの量で存在する、請求項１から６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
バゼドキシフェンが、バゼドキシフェンの遊離塩基の重量に基づいて約５〜約２５ｍｇの量で存在する、請求項１から６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
バゼドキシフェンが、バゼドキシフェンの遊離塩基の重量に基づいて約５〜約１５ｍｇの量で存在する、請求項１から６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
バゼドキシフェンが、バゼドキシフェンの遊離塩基の重量に基づいて約１５〜約２５ｍｇの量で存在する、請求項１から６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
バゼドキシフェンが、バゼドキシフェンの遊離塩基の重量に基づいて約３５〜約４５ｍｇの量で存在する、請求項１から６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
結合型エストロゲンが、約０．１０〜約１．０ｍｇの量で存在し、バゼドキシフェンが、バゼドキシフェンの遊離塩基の重量に基づいて約５〜約５０ｍｇの量で存在する、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
バゼドキシフェンが酢酸バゼドキシフェンである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
コーティングが、
ａ）医薬処方の約５重量％〜約３０重量％を構成する充填剤成分と、
ｂ）医薬処方の約１重量％〜約１０重量％を構成する結合剤成分と、
ｃ）医薬処方の約０．０１重量％〜約２重量％を構成する湿潤剤成分と、
ｄ）医薬処方の０重量％〜約２重量％を構成する任意選択の抗酸化成分と、
ｅ）医薬処方の約０．１重量％〜約２０重量％を構成する酢酸バゼドキシフェンと、
ｆ）医薬処方の０重量％〜約０．１重量％を構成する任意選択のキレート化成分と
を含む、請求項１から１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
コアが、医薬処方の約４５重量％〜約８０重量％を構成する、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
結合型エストロゲンが、約０．１０〜約１．０ｍｇの量で存在し、バゼドキシフェンが、バゼドキシフェンの遊離塩基の重量に基づいて約５〜約２５ｍｇの量で存在する、請求項１４または１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
コーティングが、
ａ）医薬処方の約６重量％〜約１２重量％を構成する充填剤成分と、
ｂ）医薬処方の約１重量％〜約６重量％を構成する結合剤成分と、
ｃ）医薬処方の約０．１重量％〜約３重量％を構成する湿潤剤成分と、
ｄ）医薬処方の０重量％〜約０．５重量％を構成する任意選択の抗酸化成分と、
ｅ）医薬処方の約２重量％〜約６重量％を構成する酢酸バゼドキシフェンと、
ｆ）医薬処方の０重量％〜約０．１重量％を構成する任意選択のキレート化成分と
を含む、請求項１から１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
コーティングが、
ａ）医薬処方の約１２重量％〜約１８重量％を構成する充填剤成分と、
ｂ）医薬処方の約４重量％〜約８重量％を構成する結合剤成分と、
ｃ）医薬処方の約０．２重量％〜約０．５重量％を構成する湿潤剤成分と、
ｄ）存在する場合は、医薬処方の約０．３重量％〜約０．８重量％を構成する任意選択の抗酸化成分と、
ｅ）医薬処方の約４重量％〜約９重量％を構成する酢酸バゼドキシフェンと、
ｆ）医薬処方の０重量％〜約０．１重量％を構成する任意選択のキレート化成分と
を含む、請求項１から１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
コーティングが、
ａ）医薬処方の約２０重量％〜約３０重量％を構成する充填剤成分と、
ｂ）医薬処方の約６重量％〜約１０重量％を構成する結合剤成分と、
ｃ）医薬処方の約０．４重量％〜約０．８重量％を構成する湿潤剤成分と、
ｄ）医薬処方の０重量％〜約１．２重量％を構成する任意選択の抗酸化成分と、
ｅ）医薬処方の約７重量％〜約１４重量％を構成する酢酸バゼドキシフェンと、
ｆ）医薬処方の０重量％〜約０．１重量％を構成する任意選択のキレート化成分と
を含む、請求項１から１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
コーティングの充填剤成分が、シュークロース、マンニトール、ラクトース、粉末セルロース、微結晶性セルロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプン、キシリトール、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、微結晶性セルロース類、デンプン類、無水第二リン酸カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、および金属アルミノケイ酸塩のうち１以上を含み、
コーティングの結合剤成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、微結晶性セルロース類、デンプン類およびポリビニルピロリジンのうち１以上を含み、
コーティングの湿潤剤成分が、パルミチン酸シュークロース、ポロキサマー１８８、アルキル硫酸金属塩、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ドキュセートナトリウム、第四級アンモニウムアミン化合物、脂肪酸の糖エステルおよび脂肪酸のグリセリドのうち１以上を含み、
コーティングの任意選択の抗酸化成分が、存在する場合は、アスコルビン酸またはその塩、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸ニコチンアミド、没食子酸プロピル、αトコフェロール、βトコフェロール、γトコフェロール、およびＢＨＡ／ＢＨＴのうち１以上を含み、
コーティングの任意選択のキレート化成分が、存在する場合は、ＥＤＴＡを含む、請求項１４から１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
コーティングの充填剤成分が、シュークロースを含み、
コーティングの結合剤成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
コーティングの湿潤剤成分が、パルミチン酸シュークロースを含み、
コーティングの任意選択の抗酸化成分が、存在する場合は、アスコルビン酸またはその塩を含み、
コーティングの任意選択のキレート化成分が、存在する場合は、ＥＤＴＡを含む、請求項１４から１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
さらにカラーコーティングを含む、請求項１４から２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
カラーコーティングが、
ａ）医薬処方の約０．０１重量％〜約８重量％を構成する任意選択の充填剤成分と、
ｂ）医薬処方の約０．０１重量％〜約２重量％を構成する任意選択の結合剤成分と、
ｃ）医薬処方の約０．０１重量％〜約６重量％を構成する着色剤成分と、
ｄ）医薬処方の０重量％〜約２重量％を構成する任意選択の抗酸化成分と、
ｅ）医薬処方の０重量％〜約０．１重量％を構成する任意選択のキレート化成分と
を含む、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
任意選択の充填剤成分が、シュークロースを含み、
任意選択の結合剤成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
着色剤成分が、二酸化チタンを含み、
任意選択の抗酸化成分が、アスコルビン酸またはその塩を含み、
任意選択のキレート化成分が、ＥＤＴＡを含む、
請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
さらにクリアコーティングを含む、請求項１４から２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
クリアコーティングが、医薬処方の約０．０１重量％〜約２重量％を構成する、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
約０．１０ｍｇ〜約１．０ｍｇの量の結合型エストロゲンを含むコアと、
第１のコーティングと、
カラーコーティングと、
クリアコーティングと
を含む医薬組成物であって、
コアが、医薬処方の約４５重量％〜約８０重量％を構成し、
第１のコーティングが、
ａ）医薬処方の約５重量％〜約３０重量％を構成する充填剤成分と、
ｂ）医薬処方の約１重量％〜約１０重量％を構成する結合剤成分と、
ｃ）医薬処方の約０．０１重量％〜約２重量％を構成する湿潤剤成分と、
ｄ）医薬処方の０重量％〜約２重量％を構成する任意選択の抗酸化成分と、
ｅ）医薬処方の約０．１重量％〜約２０重量％を構成する酢酸バゼドキシフェンと、
ｆ）医薬処方の０重量％〜約０．１重量％を構成する任意選択のキレート化成分と
を含み、
カラーコーティングが、
ｇ）医薬処方の約０．０１重量％〜約８重量％を構成する任意選択の充填剤成分と、
ｈ）医薬処方の約０．０１重量％〜約２重量％を構成する任意選択の結合剤成分と、
ｉ）医薬処方の約０．０１重量％〜約６重量％を構成する着色剤成分と、
ｊ）医薬処方の０重量％〜約２重量％を構成する任意選択の抗酸化成分と、
ｋ）医薬処方の０重量％〜約０．１重量％を構成する任意選択のキレート化成分と
を含み、
クリアコーティングが、医薬処方の約０．０１重量％〜約２重量％を構成し、該クリアコーティングが、医薬処方の０重量％〜約２重量％を構成する任意選択の抗酸化成分および医薬処方の０重量％〜約０．１重量％を構成する任意選択のキレート化成分を含む、
医薬組成物。
【請求項２８】
バゼドキシフェンの遊離塩基の重量に基づいて約１ｍｇ〜約５０ｍｇのバゼドキシフェンを含有する、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
第１のコーティングの充填剤成分が、シュークロースを含み、
第１のコーティングの結合剤成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
第１のコーティングの湿潤剤成分が、パルミチン酸シュークロースを含み、
第１のコーティングの任意選択の抗酸化成分が、存在する場合は、アスコルビン酸またはその塩を含み、
第１のコーティングの任意選択のキレート化成分が、存在する場合は、ＥＤＴＡを含み、
カラーコーティングの任意選択の充填剤成分が、存在する場合は、シュークロースを含み、
カラーコーティングの任意選択の結合剤成分が、存在する場合は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
カラーコーティングの任意選択の抗酸化成分が、存在する場合は、アスコルビン酸またはその塩を含み、
カラーコーティングの任意選択のキレート化成分が、存在する場合は、ＥＤＴＡを含み、
カラーコーティングの着色剤成分が、二酸化チタンを含む、
請求項２７または２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
結合型エストロゲンが、Ｐｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）を含む、請求項１から２９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
結合型エストロゲンを含むコアと、
バゼドキシフェンまたはその医薬上許容される塩を含む第１のコーティングと
を含む医薬組成物を調製する方法であって、
ｉ）結合型エストロゲンを含むコアを提供する工程と、
ｉｉ）コアを、バゼドキシフェンまたはその医薬上許容される塩を含むコーティング組成物でコーティングして、コーティングしたコアを形成する工程と
を含む方法。
【請求項３２】
さらに、ｉｉｉ）コーティングしたコアをカラーコーティング組成物でコーティングして、カラーコーティングした組成物を形成する工程を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
さらに、ｉｖ）カラーコーティングした組成物をクリアコーティング組成物でコーティングして、その上にクリアコーティングを形成する工程を含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
工程ｉｉ）のコーティング組成物が、
ａ）充填剤成分と、
ｂ）結合剤成分と、
ｃ）湿潤剤成分と、
ｄ）任意選択の抗酸化成分と、
ｅ）酢酸バゼドキシフェンと、
ｆ）任意選択のキレート化成分と
を含む、請求項３１から３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
充填剤成分が、シュークロース、マンニトール、ラクトース、粉末セルロース、微結晶性セルロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプン、キシリトール、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、微結晶性セルロース類、デンプン類、無水第二リン酸カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、および金属アルミノケイ酸塩のうち１以上を含み、
結合剤成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、微結晶性セルロース類、デンプン類およびポリビニルピロリジンのうち１以上を含み、
湿潤剤成分が、パルミチン酸シュークロース、ポロキサマー１８８、アルキル硫酸金属塩、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ドキュセートナトリウム、第四級アンモニウムアミン化合物、脂肪酸の糖エステルおよび脂肪酸のグリセリドのうち１以上を含み、
任意選択の抗酸化成分が、存在する場合は、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸ニコチンアミド、没食子酸プロピル、αトコフェロール、βトコフェロール、γトコフェロールおよびＢＨＡ／ＢＨＴのうち１以上を含み、
任意選択のキレート化成分が、存在する場合は、ＥＤＴＡを含む、
請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
コーティングの充填剤成分が、シュークロースを含み、
コーティングの結合剤成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
コーティングの湿潤剤成分が、パルミチン酸シュークロースを含み、
コーティングの任意選択の抗酸化成分が、存在する場合は、アスコルビン酸またはその塩を含み、
コーティングの任意選択のキレート化成分が、存在する場合は、ＥＤＴＡを含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
工程ｉｉ）のコーティング組成物が、連続糖衣技術により塗布される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
カラーコーティング組成物が、
任意選択の充填剤成分と、
任意選択の結合剤成分と、
着色剤成分と、
任意選択の抗酸化成分と、
任意選択のキレート化成分と
を含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３９】
カラーコーティング組成物の任意選択の充填剤成分が、シュークロースを含み、
カラーコーティング組成物の任意選択の結合剤成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
カラーコーティング組成物の着色剤成分が、二酸化チタンを含み、
カラーコーティングの任意選択の抗酸化成分が、アスコルビン酸またはその塩を含み、
カラーコーティングの任意選択のキレート化成分が、ＥＤＴＡを含む、
請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
ａ）工程ｉｉ）のコーティング組成物の充填剤成分が、医薬処方の約５重量％〜約３０重量％を構成し、
ｂ）工程ｉｉ）のコーティング組成物の結合剤成分が、医薬処方の約１重量％〜約１０重量％を構成し、
ｃ）工程ｉｉ）のコーティング組成物の湿潤剤成分が、医薬処方の約０．０１重量％〜約２重量％を構成し、
ｄ）工程ｉｉ）のコーティング組成物の任意選択の抗酸化成分が、医薬処方の０重量％〜約２重量％を構成し、
ｅ）酢酸バゼドキシフェンが、医薬処方の約０．１重量％〜約２０重量％を構成し、および
ｆ）コーティング組成物の任意選択のキレート化成分が、医薬処方の０重量％〜約０．１重量％を構成する、
請求項３６に記載の方法。
【請求項４１】
結合型エストロゲンが、約０．１０〜約１．０ｍｇの量で存在する、請求項３１から４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
バゼドキシフェンが、バゼドキシフェンの遊離塩基の重量に基づいて約１〜約５０ｍｇの量で存在する、請求項３１から４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
結合型エストロゲンが、約０．１０〜約１．０ｍｇの量で存在し、バゼドキシフェンが、バゼドキシフェンの遊離塩基の重量に基づいて約５〜約５０ｍｇの量で存在する、請求項３１から４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
結合型エストロゲンがＰｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）を含む、請求項３１から４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
請求項３１から４４のいずれか一項に記載の方法の生産物。
【請求項４６】
治療剤を含むコアと、
第２の治療剤および少なくとも１種類の糖を含んでいてもよいコーティングと
を含む医薬組成物を調製する方法であって、
ｉ）第１の活性剤を含むコアを提供する工程と、
ｉｉ）コアを、
ａ）少なくとも１種類の糖を含む充填剤成分と、
ｂ）結合剤成分と、
ｃ）湿潤剤成分と、
ｄ）任意選択の抗酸化成分と、
ｅ）任意選択の第２の治療剤と、
ｆ）任意選択のキレート化成分と
を含むコーティング組成物でコーティングする工程と
を含み、工程ｉｉ）のコーティング組成物が、連続糖衣技術により塗布される方法。
【請求項４７】
充填剤成分が、シュークロース、マンニトール、ラクトース、粉末セルロース、微結晶性セルロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプン、キシリトール、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、微結晶性セルロース類、デンプン類、無水第二リン酸カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、および金属アルミノケイ酸塩のうち１以上を含み、
結合剤成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、微結晶性セルロース類、デンプン類およびポリビニルピロリジンのうち１以上を含み、
湿潤剤成分が、パルミチン酸シュークロース、ポロキサマー１８８、アルキル硫酸金属塩、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ドキュセートナトリウム、第四級アンモニウムアミン化合物、脂肪酸の糖エステルおよび脂肪酸のグリセリドのうち１以上を含み、
任意選択の抗酸化成分が、存在する場合は、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸およびパルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸ニコチンアミド、没食子酸プロピル、αトコフェロール、βトコフェロール、γトコフェロール、およびＢＨＡ／ＢＨＴのうち１以上を含み、
任意選択のキレート化成分が、存在する場合は、ＥＤＴＡを含む、
請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
コーティングの充填剤成分が、シュークロースを含み、
コーティングの結合剤成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
コーティングの湿潤剤成分が、パルミチン酸シュークロースを含み、
コーティングの任意選択の抗酸化成分が、存在する場合は、アスコルビン酸またはその塩を含み、
コーティングの任意選択のキレート化成分が、存在する場合は、ＥＤＴＡを含む、
請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
さらに、ｉｉｉ）コーティングしたコアをカラーコーティング組成物でコーティングして、カラーコーティングした組成物を形成する工程を含む、請求項４６から４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
さらに、ｉｖ）カラーコーティングした組成物をクリアコーティング組成物でコーティングして、その上にクリアコーティングを形成する工程を含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
第１の治療剤が、結合型エストロゲンを含み、第２の治療剤が、バゼドキシフェンまたはその塩を含む、請求項４６から５０のいずれか一項に記載の方法。
【公表番号】特表２００８−５４５０１２（Ｐ２００８−５４５０１２Ａ）
【公表日】平成２０年１２月１１日（２００８．１２．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５２０２８６（Ｐ２００８−５２０２８６）
【出願日】平成１８年６月２８日（２００６．６．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２５３４８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／００２８２３
【国際公開日】平成１９年１月４日（２００７．１．４）
【出願人】（５９１０１１５０２）ワイス (573)
【氏名又は名称原語表記】Ｗｙｅｔｈ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１２月１１日（２００８．１２．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年６月２８日（２００６．６．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２５３４８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／００２８２３
【国際公開日】平成１９年１月４日（２００７．１．４）
【出願人】（５９１０１１５０２）ワイス (573)
【氏名又は名称原語表記】Ｗｙｅｔｈ
【Ｆターム（参考）】
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