結晶性インスリン複合体
本開示は、結晶性インスリン複合体を提供する。また、本開示は、これらの結晶性インスリン複合体を含むものの製剤、治療法、投与法および製造法を開示する。
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
の結晶性インスリン複合体。
（式中、
［（Ａ−Ｔ）］は、それぞれ、複合体内のポテンシャル分岐部を示し；
（Ａ−Ｔ）は、それぞれ、複合体の分岐部内のポテンシャル繰返しを示し；
−Ａ−は、それぞれ独立して、共有結合、炭素原子、ヘテロ原子、または場合によっては置換された基であって、アシル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択される基であり；
Ｔは、それぞれ独立して、共有結合、または２価の、直鎖または分岐状、飽和または不飽和の、場合によっては置換されたＣ１−３０炭化水素鎖であり、ここで、Ｔの１個以上のメチレン単位は、場合によってはおよび独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、複素環基、アリール基またはヘテロアリール基で置き換えられ；
Ｒは、それぞれ独立して、水素、適切な保護基、またはアシル部分、アリールアルキル部分、脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、またはヘテロ脂肪族部分であり；
−Ｂは−Ｔ−ＬＢ−Ｘであり；
Ｘは、それぞれ独立して、糖を含むリガンドであり；
ＬＢは、それぞれ独立して、共有結合、またはＴとＸとの共有結合型複合に由来する基であり；
−Ｄは、−Ｔ−ＬＤ−ＷＩであり；
ＷＩは、インスリン分子であり；
ＬＤは、それぞれ独立して、共有結合、またはＴとＷＩとの共有結合型複合に由来する基であり；
ｋは、１〜１２の整数であり、
ｐは、それぞれ独立して、１〜５の整数であり；
ｎは、それぞれ独立して、０〜５の整数であり；
ｍは、それぞれ独立して、１〜５の整数であり；および
ｖは、それぞれ独立して、０〜５の整数であり、ただし、ｋ−分岐部内で、ｎの少なくとも１つが≧１であり、およびｖの少なくとも１つが≧１である。）
【請求項２】
複合体が、式（ＩＩＩａ）：
【化２】
の複合体である、請求項１に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項３】
複合体が、式（ＩＩＩａ−１）：
【化３】
の複合体である、請求項２に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項４】
複合体が、式（ＩＩＩａ−２）：
【化４】
の複合体である、請求項２に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項５】
複合体が、式（ＩＩＩａ−３）：
【化５】
の複合体である、請求項２に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項６】
複合体が、式（ＩＩＩｂ）：
【化６】
の複合体である、請求項１に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項７】
複合体が、式（ＩＩＩｂ−１）：
【化７】
の複合体である、請求項６に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項８】
複合体が、式（ＩＩＩｂ−２）：
【化８】
の複合体である、請求項６に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項９】
複合体が、式（ＩＩＩｂ−３）：
【化９】
の複合体である、請求項６に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項１０】
複合体が、式（ＩＩＩｂ−４）：
【化１０】
の複合体である、請求項６に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項１１】
複合体が、式（ＩＩＩｂ−５）：
【化１１】
の複合体である、請求項６に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項１２】
複合体が、式（ＩＩＩｂ−６）：
【化１２】
の複合体である、請求項６に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項１３】
複合体が、式（ＩＩＩｂ−７）：
【化１３】
の複合体である、請求項６に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項１４】
複合体が、式（ＩＩＩｃ）：
【化１４】
の複合体である、請求項１に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項１５】
複合体が、式（ＩＩＩｃ−１）：
【化１５】
の複合体である、請求項１４に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項１６】
複合体が、式（ＩＩＩｃ−２）：
【化１６】
の複合体である、請求項１４に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項１７】
Ｔは、それぞれ独立して、２価の、直鎖または分岐状、飽和または不飽和の、場合によっては置換されたＣ１−２０炭化水素鎖であり、ここで、Ｔの１個以上のメチレン単位は、場合によってはおよび独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、複素環基、アリール基、またはヘテロアリール基で置き換えられている、請求項２、６または１４に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項１８】
Ｔの１、２、３、４、または５個のメチレン単位が、場合によってはおよび独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、複素環基、アリール基、またはヘテロアリール基で置き換えられている、請求項１７に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項１９】
Ｔは、Ｃ１−１０炭化水素鎖から構築され、ここで、Ｔの１個以上のメチレン単位は、場合によってはおよび独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、複素環基、アリール基、またはヘテロアリール基で置き換えられている、請求項１７に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項２０】
Ｔの１個以上のメチレン単位が、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられている、請求項１７に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項２１】
Ｔの１個以上のメチレン単位が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−で置き換えられている、請求項１７に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項２２】
Ｔの１個以上のメチレン単位が、−Ｏ−で置き換えられている、請求項１７に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項２３】
それぞれのＴが同じである、請求項１７に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項２４】
ＬＢおよび／またはＬＤが共有結合である、請求項２、６または１４に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項２５】
ＬＢおよび／またはＬＤが、Ｔの場合によっては置換されたカルボニル反応性、チオール反応性、アミン反応性、またはヒドロキシル反応性部分と、ＸまたはＷＩのカルボキシル、チオール、アミン、またはヒドロキシル基との複合に由来する、場合によっては置換された部分である、請求項２、６または１４に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項２６】
ＬＢおよび／またはＬＤが、ＸまたはＷＩの場合によっては置換されたカルボキシル反応性、チオール反応性、アミン反応性、またはヒドロキシル反応性部分と、Ｔのカルボキシル、チオール、アミン、またはヒドロキシル基との複合に由来する、場合によっては置換された部分である、請求項２、６または１４に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項２７】
インスリン分子が、ヒトインスリン、ブタインスリン、およびウシインスリンからなる群から選択される、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項２８】
インスリン分子が、インスリンリスプロ、インスリンアスパルトおよびインスリングルリシンからなる群から選択される、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項２９】
インスリン分子が、インスリングラルギンまたはインスリンデテミルである、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項３０】
インスリン分子が、３個のジスルフィド架橋を含む、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項３１】
インスリン分子が、ＬｙｓＢ２９のε−アミノ基を介して複合体化している、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項３２】
インスリン分子が、ＬｙｓＢ２９のε−アミノ基を介して複合体化したヒトインスリンである、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項３３】
Ｘは、それぞれ、ビマンノースを含むリガンドである、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項３４】
Ｘは、それぞれ、トリマンノースを含むリガンドである、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項３５】
Ｘは、それぞれ、直鎖トリマンノースを含むリガンドである、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項３６】
Ｘは、それぞれ、分岐状トリマンノースを含むリガンドである、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項３７】
Ｘは、それぞれ、糖およびアミン基を含むリガンドである、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項３８】
糖およびアミン基が、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で分離されている、請求項３７に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項３９】
Ｘが、それぞれ独立して、アミノエチルグルコース（ＡＥＧ）、アミノエチルマンノース（ＡＥＭ）、アミノエチルビマンノース（ＡＥＢＭ）またはアミノエチルトリマンノース（ＡＥＴＭ）を含むリガンドである、請求項３８に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項４０】
Ｘは、それぞれ、アミノエチルトリマンノース（ＡＥＴＭ）を含むリガンドである、請求項３９に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項４１】
複合体が、Ｘがアミノエチルトリマンノース（ＡＥＴＭ）を含むリガンドである箇所を２個または３個含む、請求項４０に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項４２】
Ｘが、それぞれ、アノマー炭素を介して複合体化された糖を含むリガンドである、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項４３】
アノマー炭素が、αアノマーである、請求項４２に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項４４】
Ｘが、それぞれ、αアノマー炭素を介して、複合体骨格に複合体化したアミノエチルトリマンノース（ＡＥＴＭ）であり；およびＷＩが、ＬｙｓＢ２９のεアミノ基を介して、複合体骨格に複合体化したインスリン分子である、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項４５】
式（ＩＩＩｂ−３）：
【化１７】
の結晶性インスリン複合体。
（式中、
ＷＩは、インスリン分子であり；および
−Ｘは、それぞれ、
【化１８】
である。）
【請求項４６】
式（ＩＩＩｃ−２）：
【化１９】
の結晶性インスリン複合体。
（式中、ＷＩは、インスリン分子であり；および
−Ｘは、それぞれ、
【化２０】
である。）
【請求項４７】
式（ＩＩＩｄ−１）：
【化２１】
の結晶性インスリン複合体。
（式中、
ＷＩは、インスリン分子であり；および
−Ｘは、それぞれ、
【化２２】
である。）
【請求項４８】
インスリン分子が、ヒトインスリン、ブタインスリン、およびウシインスリンからなる群から選択される、請求項４５、４６または４７に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項４９】
インスリン分子が、インスリンリスプロ、インスリンアスパルトおよびインスリングルリシンからなる群から選択される、請求項４５、４６または４７に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項５０】
インスリン分子が、インスリングラルギンまたはインスリンデテミルである、請求項４５、４６または４７に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項５１】
アミノエチルグルコース（ＡＥＧ）、アミノエチルマンノース（ＡＥＭ）、アミノエチルビマンノース（ＡＥＢＭ）、アミノエチルトリマンノース（ＡＥＴＭ）、β−アミノエチル−Ｎ−アセチルグルコサミン（ＡＥＧＡ）、およびアミノエチルフコース（ＡＥＦ）からなる群から独立して選択される１個以上のリガンドに複合体化したインスリン分子を含む結晶性インスリン複合体。
【請求項５２】
インスリン分子が、ＬｙｓＢ２９のε−アミノ基を介して複合体化している、請求項５１に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項５３】
１個以上のリガンドが、アミノエチルグルコース（ＡＥＧ）である、請求項５２に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項５４】
１個以上のリガンドが、アミノエチルマンノース（ＡＥＭ）である、請求項５２に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項５５】
１個以上のリガンドが、アミノエチルビマンノース（ＡＥＢＭ）である、請求項５２に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項５６】
１個以上のリガンドが、アミノエチルトリマンノース（ＡＥＴＭ）である、請求項５２に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項５７】
１個以上のリガンドが、β−アミノエチル−Ｎ−アセチルグルコサミン（ＡＥＧＡ）である、請求項５２に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項５８】
１個以上のリガンドが、アミノエチルフコース（ＡＥＦ）である、請求項５２に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項５９】
インスリン分子が、２個以上の異なるリガンドに複合体化している、請求項５１に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項６０】
インスリン分子が、２個の異なるリガンドに複合体化している、請求項５９に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項６１】
インスリン分子が、３個の別のリガンドに複合体化している、請求項５９に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項６２】
２個以上の別のリガンドが、インスリン分子に複合体化している単一複合体骨格に複合体化している、請求項５９に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項６３】
２個以上の別のリガンドおよびインスリン分子が、それぞれ、単一分岐複合体骨格の異なる分岐部に位置する、請求項５９に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項６４】
２個以上の別のリガンドおよびインスリン分子が、それぞれ、単一分岐複合体骨格の別の分岐部の末端に位置する、請求項５９に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項６５】
２個以上の別のリガンドが、アミノエチルグルコース（ＡＥＧ）である、請求項５９〜６４のいずれか一項に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項６６】
２個以上の別のリガンドが、アミノエチルマンノース（ＡＥＭ）である、請求項５９〜６４のいずれか一項に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項６７】
２個以上の別のリガンドが、アミノエチルビマンノース（ＡＥＢＭ）である、請求項５９〜６４のいずれか一項に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項６８】
２個以上の別のリガンドが、アミノエチルトリマンノース（ＡＥＴＭ）である、請求項５９〜６４のいずれか一項に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項６９】
２個以上の別のリガンドが、β−アミノエチル−Ｎ−アセチルグルコサミン（ＡＥＧＡ）である、請求項５９〜６４のいずれか一項に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項７０】
２個以上の別のリガンドが、アミノエチルフコース（ＡＥＦ）である、請求項５９〜６４のいずれか一項に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項７１】
アミノエチルグルコース（ＡＥＧ）に複合体化したインスリン分子を含む結晶性インスリン複合体。
【請求項７２】
アミノエチルマンノース（ＡＥＭ）に複合体化したインスリン分子を含む結晶性インスリン複合体。
【請求項７３】
アミノエチルビマンノース（ＡＥＢＭ）に複合体化したインスリン分子を含む結晶性インスリン複合体。
【請求項７４】
アミノエチルトリマンノース（ＡＥＴＭ）に複合体化したインスリン分子を含む結晶性インスリン複合体。
【請求項７５】
β−アミノエチル−Ｎ−アセチルグルコサミン（ＡＥＧＡ）に複合体化したインスリン分子を含む結晶性インスリン複合体。
【請求項７６】
アミノエチルフコース（ＡＥＦ）に複合体化したインスリン分子を含む結晶性インスリン複合体。
【請求項７７】
インスリン分子が、ＬｙｓＢ２９のε−アミノ基を介して複合体化している、請求項７１〜７６のいずれか一項に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項７８】
式：
【化２３】
の結晶性インスリン複合体。
【請求項７９】
式：
【化２４】
の結晶性インスリン複合体。
【請求項８０】
式：
【化２５】
の結晶性インスリン複合体。
【請求項８１】
式：
【化２６】
の結晶性インスリン複合体。
【請求項８２】
式：
【化２７】
の結晶性インスリン複合体。
【請求項８３】
式：
【化２８】
の結晶性インスリン複合体。
【請求項８４】
式：
【化２９】
の結晶性インスリン複合体。
【請求項８５】
式：
【化３０】
の結晶性インスリン複合体。
【請求項８６】
請求項１〜８５のいずれか一項に記載の結晶性インスリン複合体を含む徐放性製剤。
【請求項８７】
絶食状態で哺乳類に投与した場合、製剤は、複合体のゼロ次放出を示す、請求項８６に記載の製剤。
【請求項８８】
絶食状態で哺乳類に皮下投与した場合、製剤は、複合体のゼロ次放出を示す、請求項８６に記載の製剤。
【請求項８９】
製剤が、プロタミンを含む、請求項８６に記載の製剤。
【請求項９０】
製剤が、プロタミンおよび亜鉛を含む、請求項８６に記載の製剤。
【請求項９１】
製剤が、約０．０５〜約１０ｍｇのプロタミン／ｍｇ複合体を含む、請求項９０に記載の製剤。
【請求項９２】
製剤が、複合体１ｍｇ当たり約１〜約５ｍｇのプロタミンを含む、請求項９０に記載の製剤。
【請求項９３】
製剤が、約０．００６〜約０．５ｍｇの亜鉛／ｍｇ複合体を含む、請求項９０に記載の製剤。
【請求項９４】
製剤が、約０．１〜約０．２５ｍｇの亜鉛／ｍｇ複合体を含む、請求項９０に記載の製剤。
【請求項９５】
製剤が、プロタミンおよび亜鉛を、約１００：１〜約５：１の範囲の比（ｗ／ｗ）で含む、請求項９０に記載の製剤。
【請求項９６】
製剤が、プロタミンおよび亜鉛を、約４０：１〜約１０：１の範囲の比（ｗ／ｗ）で含む、請求項９０に記載の製剤。
【請求項９７】
製剤が、さらに、抗菌性防腐剤を含む、請求項８６〜９６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項９８】
抗菌性防腐剤が、ｍ−クレゾール、フェノール、メチルパラベン、およびプロピルパラベンからなる群から選択される、請求項９７に記載の製剤。
【請求項９９】
抗菌性防腐剤が、ｍ−クレゾールである、請求項９７に記載の製剤。
【請求項１００】
製剤が、約０．１〜約１．０％ｖ／ｖのｍ−クレゾールを含む、請求項９９に記載の製剤。
【請求項１０１】
製剤が、約０．１５〜約０．３５％ｖ／ｖのｍ−クレゾールを含む、請求項９９に記載の製剤。
【請求項１０２】
製剤が、さらに、等張剤を含む、請求項８６〜９６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１０３】
等張剤が、ポリオールである、請求項１０２に記載の製剤。
【請求項１０４】
等張剤が、マンニトール、プロピレングリコールおよびグリセロールからなる群から選択される、請求項１０３に記載の製剤。
【請求項１０５】
等張剤がグリセロールである、請求項１０４に記載の製剤。
【請求項１０６】
等張剤が塩である、請求項１０２に記載の製剤。
【請求項１０７】
塩がＮａＣｌである、請求項１０６に記載の製剤。
【請求項１０８】
製剤が、約０．０５〜約０．５ＭのＮａＣｌを含む、請求項１０７に記載の製剤。
【請求項１０９】
製剤が、約０．１〜約０．２ＭのＮａＣｌを含む、請求項１０８に記載の製剤。
【請求項１１０】
製剤が、さらに、ある量の複合体化されていないインスリン分子を含む、請求項８６〜９６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１１１】
製剤が、結晶性インスリン複合体の複合体化されていないインスリン分子に対するモル比を約１００：１〜約１：１の範囲で含む、請求項１１０に記載の製剤。
【請求項１１２】
製剤が、結晶性インスリン複合体の複合体化されていないインスリン分子に対するモル比を約２５：１〜約２：１の範囲で含む、請求項１１０に記載の製剤。
【請求項１１３】
結晶性インスリン複合体が、請求項７８〜８５の結晶性インスリン複合体のいずれか１つである、請求項８６〜１１２のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１１４】
結晶性インスリン複合体が、請求項７９、８０、または８２の結晶性インスリン複合体である、請求項１１３に記載の製剤。
【請求項１１５】
結晶性インスリン複合体が、請求項７９の結晶性インスリン複合体である、請求項１１４に記載の製剤。
【請求項１１６】
請求項１〜８５のいずれか一項の結晶性インスリン複合体の懸濁液を含むポンプデリバリーシステムであって、該ポンプデリバリーシステムは、結晶性インスリン複合体懸濁液を哺乳類に注入することにより動く、ポンプデリバリーシステム。
【請求項１１７】
ポンプが、結晶性インスリン複合体懸濁液を、皮下にまたは腹腔内に注入することにより動く、請求項１１６に記載のポンプ。
【請求項１１８】
結晶性インスリン複合体が、請求項７８〜８５の結晶性インスリン複合体のいずれか１つである、請求項１１６または１１７に記載のポンプ。
【請求項１１９】
結晶性インスリン複合体が、請求項７９、８０または８２の結晶性インスリン複合体である、請求項１１８に記載のポンプ。
【請求項１２０】
結晶性インスリン複合体が、請求項７９の結晶性インスリン複合体である、請求項１１９に記載のポンプ。
【請求項１２１】
高血糖症を治療する方法であって、請求項１〜１１５のいずれか一項の結晶性インスリン複合体またはその製剤を、それを必要とする哺乳類患者に投与することを含む方法。
【請求項１２２】
患者が糖尿病である、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２３】
患者が、血糖管理不良に関連する感染症を患う、請求項１２１の方法。
【請求項１２４】
製剤が、レクチンを含まない、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２５】
製剤が、皮下注射によって投与される、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２６】
患者がヒトである、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２７】
結晶性インスリン複合体が、請求項７８〜８５の結晶性インスリン複合体のいずれか１つである、請求項１２１〜１２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２８】
結晶性インスリン複合体が、請求項７９、８０または８２の結晶性インスリン複合体である、請求項１２７に記載の方法。
【請求項１２９】
結晶性インスリン複合体が、請求項７９の結晶性インスリン複合体である、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３０】
結晶性インスリン複合体またはその製剤を、インスリン分子の平均一日量が、１０〜２００Ｕの範囲になるように投与する、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１３１】
結晶性インスリン複合体またはその製剤を毎日投与する、請求項１３０に記載の方法。
【請求項１３２】
結晶性インスリン複合体またはその製剤を毎週投与する、請求項１３０に記載の方法。
【請求項１３３】
結晶性インスリン複合体またはその製剤を毎月投与する、請求項１３０に記載の方法。
【請求項１３４】
患者が、インスリン感受性改善薬も投与されている、請求項１３０に記載の方法。
【請求項１３５】
患者が、インスリン分泌促進薬も投与されている、請求項１３０に記載の方法。
【請求項１３６】
請求項１〜１１５のいずれか一項の結晶性インスリン複合体またはその製剤を、その投与を必要とする哺乳類患者に投与することを含む方法。
【請求項１３７】
結晶性インスリン複合体が、インスリン分子の複合体化されていないものより、血糖降下の誘発が少ない、請求項１３６に記載の方法。
【請求項１３８】
結晶性インスリン複合体が、請求項７８〜８５の結晶性インスリン複合体のいずれか１つである、請求項１３６または１３７に記載の方法。
【請求項１３９】
結晶性インスリン複合体が、請求項７９、８０または８２の結晶性インスリン複合体である、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１４０】
結晶性インスリン複合体が、請求項７９の結晶性インスリン複合体である、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１４１】
請求項８６〜９６のいずれか一項の製剤を、その投与を必要とする哺乳類患者に投与することを含む方法。
【請求項１４２】
製剤が、インスリン分子の複合体化されていないものを含む製剤より、血糖降下の誘発が少ない、請求項１４１に記載の方法。
【請求項１４３】
製剤が、インスリン分子の複合体化されていないものを含む製剤より低いＨｂＡ１ｃを含む、請求項１４１に記載の方法。
【請求項１４４】
製剤が、請求項７８〜８５のいずれか一項の結晶性インスリン複合体を含む、請求項１４１〜１４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４５】
製剤が、請求項７９、８０または８２の結晶性インスリン複合体を含む、請求項１４４に記載の方法。
【請求項１４６】
製剤が、請求項７９の結晶性インスリン複合体を含む、請求項１４５に記載の方法。
【請求項１４７】
さらに、トリガー量の外因性糖を、患者に投与することを含む、請求項１３６〜１４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４８】
外因性糖が、マンノースである、請求項１４７に記載の方法。
【請求項１４９】
外因性糖が、Ｌ−フコースである、請求項１４７に記載の方法。
【請求項１５０】
外因性糖がＮ−アセチルグルコサミンである、請求項１４７の方法。
【請求項１５１】
外因性糖が、α−メチルマンノースである、請求項１４７に記載の方法。
【請求項１５２】
複合体または製剤と、外因性糖とを、異なる経路で哺乳類に投与する、請求項１４７に記載の方法。
【請求項１５３】
複合体または製剤を皮下投与し、および外因性糖を経口投与する、請求項１４７に記載の方法。
【請求項１５４】
複合体または製剤を皮下投与し、およびに外因性糖を静脈内投与する、請求項１４７に記載の方法。
【請求項１５５】
請求項１〜８５のいずれか一項の結晶性インスリン複合体を製造する方法であって、リン酸塩緩衝液からインスリン複合体を結晶化することを含む方法。
【請求項１５６】
緩衝液のカリウム濃度がナトリウム濃度より高い、請求項１５５に記載の方法。
【請求項１５７】
緩衝液の一塩基性リン酸カリウムの濃度が、二塩基性リン酸ナトリウムの濃度より高い、請求項１５５に記載の方法。
【請求項１５８】
緩衝液のｐＨが、約６〜９の範囲である、請求項１５５に記載の方法。
【請求項１５９】
緩衝液のｐＨが約８である、請求項１５５に記載の方法。
【請求項１６０】
緩衝液のｐＨが８．２である、請求項１５５に記載の方法。
【請求項１６１】
結晶性インスリン複合体が、ＬｙｓＢ２９で複合体化されている、請求項１５５に記載の方法。
【請求項１６２】
結晶性インスリン複合体が、請求項７９、８０または８２の結晶性インスリン複合体である、請求項１５５に記載の方法。
【請求項１６３】
１種以上の添加剤が加えられ、該添加剤が、クレゾール、フェノール、プロタミン、ポリ（アルギニン）、グリセロール、塩化亜鉛または酢酸亜鉛からなる群から選択される、請求項１５５に記載の方法。
【請求項１６４】
ポリエチレングリコールが加えられる、請求項１５５に記載の方法。
【請求項１６５】
有機溶剤を加え、結晶化を促進する、請求項１５５に記載の方法。
【請求項１６６】
有機溶剤が、メタノール、エタノール、またはイソプロパノールである、請求項１５５に記載の方法。
【請求項１６７】
請求項１〜８５のいずれか一項の結晶性インスリン複合体を製造する方法であって、ＨＥＰＥＳ緩衝液からインスリン複合体を結晶化することを含む方法。
【請求項１６８】
請求項１〜８５のいずれか一項の結晶性インスリン複合体を製造する方法であって、トリス緩衝液からインスリン複合体を結晶化することを含む方法。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
の結晶性インスリン複合体。
（式中、
［（Ａ−Ｔ）］は、それぞれ、複合体内のポテンシャル分岐部を示し；
（Ａ−Ｔ）は、それぞれ、複合体の分岐部内のポテンシャル繰返しを示し；
−Ａ−は、それぞれ独立して、共有結合、炭素原子、ヘテロ原子、または場合によっては置換された基であって、アシル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択される基であり；
Ｔは、それぞれ独立して、共有結合、または２価の、直鎖または分岐状、飽和または不飽和の、場合によっては置換されたＣ１−３０炭化水素鎖であり、ここで、Ｔの１個以上のメチレン単位は、場合によってはおよび独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、複素環基、アリール基またはヘテロアリール基で置き換えられ；
Ｒは、それぞれ独立して、水素、適切な保護基、またはアシル部分、アリールアルキル部分、脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、またはヘテロ脂肪族部分であり；
−Ｂは−Ｔ−ＬＢ−Ｘであり；
Ｘは、それぞれ独立して、糖を含むリガンドであり；
ＬＢは、それぞれ独立して、共有結合、またはＴとＸとの共有結合型複合に由来する基であり；
−Ｄは、−Ｔ−ＬＤ−ＷＩであり；
ＷＩは、インスリン分子であり；
ＬＤは、それぞれ独立して、共有結合、またはＴとＷＩとの共有結合型複合に由来する基であり；
ｋは、１〜１２の整数であり、
ｐは、それぞれ独立して、１〜５の整数であり；
ｎは、それぞれ独立して、０〜５の整数であり；
ｍは、それぞれ独立して、１〜５の整数であり；および
ｖは、それぞれ独立して、０〜５の整数であり、ただし、ｋ−分岐部内で、ｎの少なくとも１つが≧１であり、およびｖの少なくとも１つが≧１である。）
【請求項２】
複合体が、式（ＩＩＩａ）：
【化２】
の複合体である、請求項１に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項３】
複合体が、式（ＩＩＩａ−１）：
【化３】
の複合体である、請求項２に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項４】
複合体が、式（ＩＩＩａ−２）：
【化４】
の複合体である、請求項２に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項５】
複合体が、式（ＩＩＩａ−３）：
【化５】
の複合体である、請求項２に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項６】
複合体が、式（ＩＩＩｂ）：
【化６】
の複合体である、請求項１に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項７】
複合体が、式（ＩＩＩｂ−１）：
【化７】
の複合体である、請求項６に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項８】
複合体が、式（ＩＩＩｂ−２）：
【化８】
の複合体である、請求項６に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項９】
複合体が、式（ＩＩＩｂ−３）：
【化９】
の複合体である、請求項６に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項１０】
複合体が、式（ＩＩＩｂ−４）：
【化１０】
の複合体である、請求項６に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項１１】
複合体が、式（ＩＩＩｂ−５）：
【化１１】
の複合体である、請求項６に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項１２】
複合体が、式（ＩＩＩｂ−６）：
【化１２】
の複合体である、請求項６に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項１３】
複合体が、式（ＩＩＩｂ−７）：
【化１３】
の複合体である、請求項６に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項１４】
複合体が、式（ＩＩＩｃ）：
【化１４】
の複合体である、請求項１に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項１５】
複合体が、式（ＩＩＩｃ−１）：
【化１５】
の複合体である、請求項１４に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項１６】
複合体が、式（ＩＩＩｃ−２）：
【化１６】
の複合体である、請求項１４に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項１７】
Ｔは、それぞれ独立して、２価の、直鎖または分岐状、飽和または不飽和の、場合によっては置換されたＣ１−２０炭化水素鎖であり、ここで、Ｔの１個以上のメチレン単位は、場合によってはおよび独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、複素環基、アリール基、またはヘテロアリール基で置き換えられている、請求項２、６または１４に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項１８】
Ｔの１、２、３、４、または５個のメチレン単位が、場合によってはおよび独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、複素環基、アリール基、またはヘテロアリール基で置き換えられている、請求項１７に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項１９】
Ｔは、Ｃ１−１０炭化水素鎖から構築され、ここで、Ｔの１個以上のメチレン単位は、場合によってはおよび独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、複素環基、アリール基、またはヘテロアリール基で置き換えられている、請求項１７に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項２０】
Ｔの１個以上のメチレン単位が、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられている、請求項１７に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項２１】
Ｔの１個以上のメチレン単位が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−で置き換えられている、請求項１７に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項２２】
Ｔの１個以上のメチレン単位が、−Ｏ−で置き換えられている、請求項１７に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項２３】
それぞれのＴが同じである、請求項１７に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項２４】
ＬＢおよび／またはＬＤが共有結合である、請求項２、６または１４に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項２５】
ＬＢおよび／またはＬＤが、Ｔの場合によっては置換されたカルボニル反応性、チオール反応性、アミン反応性、またはヒドロキシル反応性部分と、ＸまたはＷＩのカルボキシル、チオール、アミン、またはヒドロキシル基との複合に由来する、場合によっては置換された部分である、請求項２、６または１４に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項２６】
ＬＢおよび／またはＬＤが、ＸまたはＷＩの場合によっては置換されたカルボキシル反応性、チオール反応性、アミン反応性、またはヒドロキシル反応性部分と、Ｔのカルボキシル、チオール、アミン、またはヒドロキシル基との複合に由来する、場合によっては置換された部分である、請求項２、６または１４に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項２７】
インスリン分子が、ヒトインスリン、ブタインスリン、およびウシインスリンからなる群から選択される、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項２８】
インスリン分子が、インスリンリスプロ、インスリンアスパルトおよびインスリングルリシンからなる群から選択される、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項２９】
インスリン分子が、インスリングラルギンまたはインスリンデテミルである、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項３０】
インスリン分子が、３個のジスルフィド架橋を含む、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項３１】
インスリン分子が、ＬｙｓＢ２９のε−アミノ基を介して複合体化している、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項３２】
インスリン分子が、ＬｙｓＢ２９のε−アミノ基を介して複合体化したヒトインスリンである、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項３３】
Ｘは、それぞれ、ビマンノースを含むリガンドである、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項３４】
Ｘは、それぞれ、トリマンノースを含むリガンドである、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項３５】
Ｘは、それぞれ、直鎖トリマンノースを含むリガンドである、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項３６】
Ｘは、それぞれ、分岐状トリマンノースを含むリガンドである、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項３７】
Ｘは、それぞれ、糖およびアミン基を含むリガンドである、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項３８】
糖およびアミン基が、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で分離されている、請求項３７に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項３９】
Ｘが、それぞれ独立して、アミノエチルグルコース（ＡＥＧ）、アミノエチルマンノース（ＡＥＭ）、アミノエチルビマンノース（ＡＥＢＭ）またはアミノエチルトリマンノース（ＡＥＴＭ）を含むリガンドである、請求項３８に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項４０】
Ｘは、それぞれ、アミノエチルトリマンノース（ＡＥＴＭ）を含むリガンドである、請求項３９に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項４１】
複合体が、Ｘがアミノエチルトリマンノース（ＡＥＴＭ）を含むリガンドである箇所を２個または３個含む、請求項４０に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項４２】
Ｘが、それぞれ、アノマー炭素を介して複合体化された糖を含むリガンドである、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項４３】
アノマー炭素が、αアノマーである、請求項４２に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項４４】
Ｘが、それぞれ、αアノマー炭素を介して、複合体骨格に複合体化したアミノエチルトリマンノース（ＡＥＴＭ）であり；およびＷＩが、ＬｙｓＢ２９のεアミノ基を介して、複合体骨格に複合体化したインスリン分子である、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項４５】
式（ＩＩＩｂ−３）：
【化１７】
の結晶性インスリン複合体。
（式中、
ＷＩは、インスリン分子であり；および
−Ｘは、それぞれ、
【化１８】
である。）
【請求項４６】
式（ＩＩＩｃ−２）：
【化１９】
の結晶性インスリン複合体。
（式中、ＷＩは、インスリン分子であり；および
−Ｘは、それぞれ、
【化２０】
である。）
【請求項４７】
式（ＩＩＩｄ−１）：
【化２１】
の結晶性インスリン複合体。
（式中、
ＷＩは、インスリン分子であり；および
−Ｘは、それぞれ、
【化２２】
である。）
【請求項４８】
インスリン分子が、ヒトインスリン、ブタインスリン、およびウシインスリンからなる群から選択される、請求項４５、４６または４７に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項４９】
インスリン分子が、インスリンリスプロ、インスリンアスパルトおよびインスリングルリシンからなる群から選択される、請求項４５、４６または４７に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項５０】
インスリン分子が、インスリングラルギンまたはインスリンデテミルである、請求項４５、４６または４７に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項５１】
アミノエチルグルコース（ＡＥＧ）、アミノエチルマンノース（ＡＥＭ）、アミノエチルビマンノース（ＡＥＢＭ）、アミノエチルトリマンノース（ＡＥＴＭ）、β−アミノエチル−Ｎ−アセチルグルコサミン（ＡＥＧＡ）、およびアミノエチルフコース（ＡＥＦ）からなる群から独立して選択される１個以上のリガンドに複合体化したインスリン分子を含む結晶性インスリン複合体。
【請求項５２】
インスリン分子が、ＬｙｓＢ２９のε−アミノ基を介して複合体化している、請求項５１に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項５３】
１個以上のリガンドが、アミノエチルグルコース（ＡＥＧ）である、請求項５２に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項５４】
１個以上のリガンドが、アミノエチルマンノース（ＡＥＭ）である、請求項５２に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項５５】
１個以上のリガンドが、アミノエチルビマンノース（ＡＥＢＭ）である、請求項５２に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項５６】
１個以上のリガンドが、アミノエチルトリマンノース（ＡＥＴＭ）である、請求項５２に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項５７】
１個以上のリガンドが、β−アミノエチル−Ｎ−アセチルグルコサミン（ＡＥＧＡ）である、請求項５２に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項５８】
１個以上のリガンドが、アミノエチルフコース（ＡＥＦ）である、請求項５２に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項５９】
インスリン分子が、２個以上の異なるリガンドに複合体化している、請求項５１に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項６０】
インスリン分子が、２個の異なるリガンドに複合体化している、請求項５９に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項６１】
インスリン分子が、３個の別のリガンドに複合体化している、請求項５９に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項６２】
２個以上の別のリガンドが、インスリン分子に複合体化している単一複合体骨格に複合体化している、請求項５９に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項６３】
２個以上の別のリガンドおよびインスリン分子が、それぞれ、単一分岐複合体骨格の異なる分岐部に位置する、請求項５９に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項６４】
２個以上の別のリガンドおよびインスリン分子が、それぞれ、単一分岐複合体骨格の別の分岐部の末端に位置する、請求項５９に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項６５】
２個以上の別のリガンドが、アミノエチルグルコース（ＡＥＧ）である、請求項５９〜６４のいずれか一項に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項６６】
２個以上の別のリガンドが、アミノエチルマンノース（ＡＥＭ）である、請求項５９〜６４のいずれか一項に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項６７】
２個以上の別のリガンドが、アミノエチルビマンノース（ＡＥＢＭ）である、請求項５９〜６４のいずれか一項に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項６８】
２個以上の別のリガンドが、アミノエチルトリマンノース（ＡＥＴＭ）である、請求項５９〜６４のいずれか一項に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項６９】
２個以上の別のリガンドが、β−アミノエチル−Ｎ−アセチルグルコサミン（ＡＥＧＡ）である、請求項５９〜６４のいずれか一項に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項７０】
２個以上の別のリガンドが、アミノエチルフコース（ＡＥＦ）である、請求項５９〜６４のいずれか一項に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項７１】
アミノエチルグルコース（ＡＥＧ）に複合体化したインスリン分子を含む結晶性インスリン複合体。
【請求項７２】
アミノエチルマンノース（ＡＥＭ）に複合体化したインスリン分子を含む結晶性インスリン複合体。
【請求項７３】
アミノエチルビマンノース（ＡＥＢＭ）に複合体化したインスリン分子を含む結晶性インスリン複合体。
【請求項７４】
アミノエチルトリマンノース（ＡＥＴＭ）に複合体化したインスリン分子を含む結晶性インスリン複合体。
【請求項７５】
β−アミノエチル−Ｎ−アセチルグルコサミン（ＡＥＧＡ）に複合体化したインスリン分子を含む結晶性インスリン複合体。
【請求項７６】
アミノエチルフコース（ＡＥＦ）に複合体化したインスリン分子を含む結晶性インスリン複合体。
【請求項７７】
インスリン分子が、ＬｙｓＢ２９のε−アミノ基を介して複合体化している、請求項７１〜７６のいずれか一項に記載の結晶性インスリン複合体。
【請求項７８】
式：
【化２３】
の結晶性インスリン複合体。
【請求項７９】
式：
【化２４】
の結晶性インスリン複合体。
【請求項８０】
式：
【化２５】
の結晶性インスリン複合体。
【請求項８１】
式：
【化２６】
の結晶性インスリン複合体。
【請求項８２】
式：
【化２７】
の結晶性インスリン複合体。
【請求項８３】
式：
【化２８】
の結晶性インスリン複合体。
【請求項８４】
式：
【化２９】
の結晶性インスリン複合体。
【請求項８５】
式：
【化３０】
の結晶性インスリン複合体。
【請求項８６】
請求項１〜８５のいずれか一項に記載の結晶性インスリン複合体を含む徐放性製剤。
【請求項８７】
絶食状態で哺乳類に投与した場合、製剤は、複合体のゼロ次放出を示す、請求項８６に記載の製剤。
【請求項８８】
絶食状態で哺乳類に皮下投与した場合、製剤は、複合体のゼロ次放出を示す、請求項８６に記載の製剤。
【請求項８９】
製剤が、プロタミンを含む、請求項８６に記載の製剤。
【請求項９０】
製剤が、プロタミンおよび亜鉛を含む、請求項８６に記載の製剤。
【請求項９１】
製剤が、約０．０５〜約１０ｍｇのプロタミン／ｍｇ複合体を含む、請求項９０に記載の製剤。
【請求項９２】
製剤が、複合体１ｍｇ当たり約１〜約５ｍｇのプロタミンを含む、請求項９０に記載の製剤。
【請求項９３】
製剤が、約０．００６〜約０．５ｍｇの亜鉛／ｍｇ複合体を含む、請求項９０に記載の製剤。
【請求項９４】
製剤が、約０．１〜約０．２５ｍｇの亜鉛／ｍｇ複合体を含む、請求項９０に記載の製剤。
【請求項９５】
製剤が、プロタミンおよび亜鉛を、約１００：１〜約５：１の範囲の比（ｗ／ｗ）で含む、請求項９０に記載の製剤。
【請求項９６】
製剤が、プロタミンおよび亜鉛を、約４０：１〜約１０：１の範囲の比（ｗ／ｗ）で含む、請求項９０に記載の製剤。
【請求項９７】
製剤が、さらに、抗菌性防腐剤を含む、請求項８６〜９６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項９８】
抗菌性防腐剤が、ｍ−クレゾール、フェノール、メチルパラベン、およびプロピルパラベンからなる群から選択される、請求項９７に記載の製剤。
【請求項９９】
抗菌性防腐剤が、ｍ−クレゾールである、請求項９７に記載の製剤。
【請求項１００】
製剤が、約０．１〜約１．０％ｖ／ｖのｍ−クレゾールを含む、請求項９９に記載の製剤。
【請求項１０１】
製剤が、約０．１５〜約０．３５％ｖ／ｖのｍ−クレゾールを含む、請求項９９に記載の製剤。
【請求項１０２】
製剤が、さらに、等張剤を含む、請求項８６〜９６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１０３】
等張剤が、ポリオールである、請求項１０２に記載の製剤。
【請求項１０４】
等張剤が、マンニトール、プロピレングリコールおよびグリセロールからなる群から選択される、請求項１０３に記載の製剤。
【請求項１０５】
等張剤がグリセロールである、請求項１０４に記載の製剤。
【請求項１０６】
等張剤が塩である、請求項１０２に記載の製剤。
【請求項１０７】
塩がＮａＣｌである、請求項１０６に記載の製剤。
【請求項１０８】
製剤が、約０．０５〜約０．５ＭのＮａＣｌを含む、請求項１０７に記載の製剤。
【請求項１０９】
製剤が、約０．１〜約０．２ＭのＮａＣｌを含む、請求項１０８に記載の製剤。
【請求項１１０】
製剤が、さらに、ある量の複合体化されていないインスリン分子を含む、請求項８６〜９６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１１１】
製剤が、結晶性インスリン複合体の複合体化されていないインスリン分子に対するモル比を約１００：１〜約１：１の範囲で含む、請求項１１０に記載の製剤。
【請求項１１２】
製剤が、結晶性インスリン複合体の複合体化されていないインスリン分子に対するモル比を約２５：１〜約２：１の範囲で含む、請求項１１０に記載の製剤。
【請求項１１３】
結晶性インスリン複合体が、請求項７８〜８５の結晶性インスリン複合体のいずれか１つである、請求項８６〜１１２のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１１４】
結晶性インスリン複合体が、請求項７９、８０、または８２の結晶性インスリン複合体である、請求項１１３に記載の製剤。
【請求項１１５】
結晶性インスリン複合体が、請求項７９の結晶性インスリン複合体である、請求項１１４に記載の製剤。
【請求項１１６】
請求項１〜８５のいずれか一項の結晶性インスリン複合体の懸濁液を含むポンプデリバリーシステムであって、該ポンプデリバリーシステムは、結晶性インスリン複合体懸濁液を哺乳類に注入することにより動く、ポンプデリバリーシステム。
【請求項１１７】
ポンプが、結晶性インスリン複合体懸濁液を、皮下にまたは腹腔内に注入することにより動く、請求項１１６に記載のポンプ。
【請求項１１８】
結晶性インスリン複合体が、請求項７８〜８５の結晶性インスリン複合体のいずれか１つである、請求項１１６または１１７に記載のポンプ。
【請求項１１９】
結晶性インスリン複合体が、請求項７９、８０または８２の結晶性インスリン複合体である、請求項１１８に記載のポンプ。
【請求項１２０】
結晶性インスリン複合体が、請求項７９の結晶性インスリン複合体である、請求項１１９に記載のポンプ。
【請求項１２１】
高血糖症を治療する方法であって、請求項１〜１１５のいずれか一項の結晶性インスリン複合体またはその製剤を、それを必要とする哺乳類患者に投与することを含む方法。
【請求項１２２】
患者が糖尿病である、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２３】
患者が、血糖管理不良に関連する感染症を患う、請求項１２１の方法。
【請求項１２４】
製剤が、レクチンを含まない、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２５】
製剤が、皮下注射によって投与される、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２６】
患者がヒトである、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２７】
結晶性インスリン複合体が、請求項７８〜８５の結晶性インスリン複合体のいずれか１つである、請求項１２１〜１２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２８】
結晶性インスリン複合体が、請求項７９、８０または８２の結晶性インスリン複合体である、請求項１２７に記載の方法。
【請求項１２９】
結晶性インスリン複合体が、請求項７９の結晶性インスリン複合体である、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３０】
結晶性インスリン複合体またはその製剤を、インスリン分子の平均一日量が、１０〜２００Ｕの範囲になるように投与する、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１３１】
結晶性インスリン複合体またはその製剤を毎日投与する、請求項１３０に記載の方法。
【請求項１３２】
結晶性インスリン複合体またはその製剤を毎週投与する、請求項１３０に記載の方法。
【請求項１３３】
結晶性インスリン複合体またはその製剤を毎月投与する、請求項１３０に記載の方法。
【請求項１３４】
患者が、インスリン感受性改善薬も投与されている、請求項１３０に記載の方法。
【請求項１３５】
患者が、インスリン分泌促進薬も投与されている、請求項１３０に記載の方法。
【請求項１３６】
請求項１〜１１５のいずれか一項の結晶性インスリン複合体またはその製剤を、その投与を必要とする哺乳類患者に投与することを含む方法。
【請求項１３７】
結晶性インスリン複合体が、インスリン分子の複合体化されていないものより、血糖降下の誘発が少ない、請求項１３６に記載の方法。
【請求項１３８】
結晶性インスリン複合体が、請求項７８〜８５の結晶性インスリン複合体のいずれか１つである、請求項１３６または１３７に記載の方法。
【請求項１３９】
結晶性インスリン複合体が、請求項７９、８０または８２の結晶性インスリン複合体である、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１４０】
結晶性インスリン複合体が、請求項７９の結晶性インスリン複合体である、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１４１】
請求項８６〜９６のいずれか一項の製剤を、その投与を必要とする哺乳類患者に投与することを含む方法。
【請求項１４２】
製剤が、インスリン分子の複合体化されていないものを含む製剤より、血糖降下の誘発が少ない、請求項１４１に記載の方法。
【請求項１４３】
製剤が、インスリン分子の複合体化されていないものを含む製剤より低いＨｂＡ１ｃを含む、請求項１４１に記載の方法。
【請求項１４４】
製剤が、請求項７８〜８５のいずれか一項の結晶性インスリン複合体を含む、請求項１４１〜１４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４５】
製剤が、請求項７９、８０または８２の結晶性インスリン複合体を含む、請求項１４４に記載の方法。
【請求項１４６】
製剤が、請求項７９の結晶性インスリン複合体を含む、請求項１４５に記載の方法。
【請求項１４７】
さらに、トリガー量の外因性糖を、患者に投与することを含む、請求項１３６〜１４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４８】
外因性糖が、マンノースである、請求項１４７に記載の方法。
【請求項１４９】
外因性糖が、Ｌ−フコースである、請求項１４７に記載の方法。
【請求項１５０】
外因性糖がＮ−アセチルグルコサミンである、請求項１４７の方法。
【請求項１５１】
外因性糖が、α−メチルマンノースである、請求項１４７に記載の方法。
【請求項１５２】
複合体または製剤と、外因性糖とを、異なる経路で哺乳類に投与する、請求項１４７に記載の方法。
【請求項１５３】
複合体または製剤を皮下投与し、および外因性糖を経口投与する、請求項１４７に記載の方法。
【請求項１５４】
複合体または製剤を皮下投与し、およびに外因性糖を静脈内投与する、請求項１４７に記載の方法。
【請求項１５５】
請求項１〜８５のいずれか一項の結晶性インスリン複合体を製造する方法であって、リン酸塩緩衝液からインスリン複合体を結晶化することを含む方法。
【請求項１５６】
緩衝液のカリウム濃度がナトリウム濃度より高い、請求項１５５に記載の方法。
【請求項１５７】
緩衝液の一塩基性リン酸カリウムの濃度が、二塩基性リン酸ナトリウムの濃度より高い、請求項１５５に記載の方法。
【請求項１５８】
緩衝液のｐＨが、約６〜９の範囲である、請求項１５５に記載の方法。
【請求項１５９】
緩衝液のｐＨが約８である、請求項１５５に記載の方法。
【請求項１６０】
緩衝液のｐＨが８．２である、請求項１５５に記載の方法。
【請求項１６１】
結晶性インスリン複合体が、ＬｙｓＢ２９で複合体化されている、請求項１５５に記載の方法。
【請求項１６２】
結晶性インスリン複合体が、請求項７９、８０または８２の結晶性インスリン複合体である、請求項１５５に記載の方法。
【請求項１６３】
１種以上の添加剤が加えられ、該添加剤が、クレゾール、フェノール、プロタミン、ポリ（アルギニン）、グリセロール、塩化亜鉛または酢酸亜鉛からなる群から選択される、請求項１５５に記載の方法。
【請求項１６４】
ポリエチレングリコールが加えられる、請求項１５５に記載の方法。
【請求項１６５】
有機溶剤を加え、結晶化を促進する、請求項１５５に記載の方法。
【請求項１６６】
有機溶剤が、メタノール、エタノール、またはイソプロパノールである、請求項１５５に記載の方法。
【請求項１６７】
請求項１〜８５のいずれか一項の結晶性インスリン複合体を製造する方法であって、ＨＥＰＥＳ緩衝液からインスリン複合体を結晶化することを含む方法。
【請求項１６８】
請求項１〜８５のいずれか一項の結晶性インスリン複合体を製造する方法であって、トリス緩衝液からインスリン複合体を結晶化することを含む方法。
【図１】
【図２−１】
【図２−２】
【図２−３】
【図２−４】
【図２−５】
【図２−６】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１−１】
【図１１−２】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５−１】
【図１５−２】
【図１６−１】
【図１６−２】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０−１】
【図２０−２】
【図２０−３】
【図２１】
【図２２−１】
【図２２−２】
【図２３】
【図２４】
【図２５−１】
【図２５−２】
【図２５−３】
【図２６】
【図２７−１】
【図２７−２】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図２−１】
【図２−２】
【図２−３】
【図２−４】
【図２−５】
【図２−６】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１−１】
【図１１−２】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５−１】
【図１５−２】
【図１６−１】
【図１６−２】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０−１】
【図２０−２】
【図２０−３】
【図２１】
【図２２−１】
【図２２−２】
【図２３】
【図２４】
【図２５−１】
【図２５−２】
【図２５−３】
【図２６】
【図２７−１】
【図２７−２】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【公表番号】特表２０１２−５１６３４２（Ｐ２０１２−５１６３４２Ａ）
【公表日】平成２４年７月１９日（２０１２．７．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５４８２６１（Ｐ２０１１−５４８２６１）
【出願日】平成２２年１月２７日（２０１０．１．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２２２７７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０８８３００
【国際公開日】平成２２年８月５日（２０１０．８．５）
【出願人】（５１１１８１２８９）スマートセルズ・インコーポレイテツド (7)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年７月１９日（２０１２．７．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１月２７日（２０１０．１．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２２２７７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０８８３００
【国際公開日】平成２２年８月５日（２０１０．８．５）
【出願人】（５１１１８１２８９）スマートセルズ・インコーポレイテツド (7)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]