総合輸液製剤
【課 題】 アミノ酸、還元糖、脂溶性ビタミン、ビタミンＢ２、ビタミンＣ等が配合されているにもかかわらず、誤投与の恐れない安定な総合輸液製剤を提供する。
【解決手段】 連通可能な隔壁により隔てられた２室を有する容器の各室に分別収容された還元糖液（Ａ）とアミノ酸液（Ｂ）、並びに前記２室のいずれか一方と連通可能な小容器に収容された脂溶性ビタミン液（Ｃ）を備え、ビタミンＢ２が脂溶性ビタミン液（Ｃ）に、ビタミンＣが還元糖液（Ａ）またはアミノ酸液（Ｂ）に配合されたことを特徴とする総合輸液製剤。
【解決手段】 連通可能な隔壁により隔てられた２室を有する容器の各室に分別収容された還元糖液（Ａ）とアミノ酸液（Ｂ）、並びに前記２室のいずれか一方と連通可能な小容器に収容された脂溶性ビタミン液（Ｃ）を備え、ビタミンＢ２が脂溶性ビタミン液（Ｃ）に、ビタミンＣが還元糖液（Ａ）またはアミノ酸液（Ｂ）に配合されたことを特徴とする総合輸液製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はアミノ酸、還元糖、ビタミン類を含有した総合輸液製剤に関する。本発明は前記成分以外に微量金属元素やヨウ素を含有した総合輸液製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
連通可能な隔壁により隔てられた２室（Ａ室およびＢ室）と該２室のいずれか一方と連通可能な小容器（Ｃ室）を備える容器に、還元糖液とアミノ酸液とビタミン液とを分別収容したものがいくつか検討されている。
【０００３】
例えば特許文献１には、Ａ室にアミノ酸およびビタミンＣを含有する輸液、Ｂ室に還元糖、ビタミンＢ１およびビタミンＢ２を含有する輸液、Ｃ室にビタミンＡ、ビタミンＤおよびビタミンＥおよびビタミンＫを含有する輸液が充填されており、Ａ室および／またはＢ室の輸液にさらに電解質が含有された総合輸液製剤が開示されている。
【０００４】
特許文献２には、Ａ室にアミノ酸、ビタミンＢ２およびビタミンＣを含有する輸液、Ｂ室に還元糖およびビタミンＢ１を含有する輸液、Ｃ室にビタミンＡ，ビタミンＤ，ビタミンＥ、ビタミンＫおよびビタミンＢ１２を含有する輸液が充填されており、Ａ室および／またはＢ室の輸液にさらに電解質が含有された総合栄養輸液剤が開示されている。
【０００５】
特許文献３には、Ａ室にＬ−チロシンを除くアミノ酸、ビタミンＣおよびパントテン酸を含有する輸液、Ｂ室に還元糖、Ｌ−チロシン、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６およびニコチン酸類を含有する輸液、Ｃ室にビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ビタミンＢ１２を含有する輸液が充填されており、Ａ室および／またはＢ室の輸液にさらに電解質が含有された総合栄養輸液剤が開示されている。
【０００６】
特許文献４には、還元糖を含有する溶液、アミノ酸を含有する溶液および脂溶性ビタミンを含有する溶液の３液からなる輸液であって、還元糖液がビタミンＢ１を含有し、アミノ酸液が葉酸を含有し、脂溶性ビタミン液がビタミンＣを含有し、更にビタミンＢ２がアミノ酸液または脂溶性ビタミン液に配合された中心投与用輸液が記載されている。
【０００７】
さらに特許文献５には、還元糖を含有する溶液、アミノ酸を含有する溶液、ビタミンＤを含有する溶液の３液からなる輸液であって、還元糖液が更にビタミンＢ１を含有し、アミノ酸液が更にビタミンＢ１２、葉酸を含有し、ビタミンＤ液が更に他の脂溶性ビタミン、ビタミンＢ２およびビタミンＣを含有した輸液が記載されている。
【０００８】
これらのうち、特許文献１〜３に記載の輸液は、ビタミンＢ２を還元糖液またはアミノ酸液に配合するものであるが、ビタミンＢ２自体は黄色であり、当然これを溶解すると溶液は黄色となるため、還元糖やアミノ酸が分解しても、その分解に起因する着色を認識・判別できなくなってしまうという問題がある。また、比較的容量の大きい液が黄色となるため、全ての液を混合したと誤認して未混合のまま一方の液のみを投与してしまうおそれも懸念される。
【０００９】
一方、特許文献４や５に記載の輸液は、ビタミンＢ２をアミノ酸液や還元糖液とは異なる小容器に収容したものであるため、上記の問題は起こらないと考えられる。しかしながら、この輸液はビタミンＣを配合した脂溶性ビタミン液が小容器に収容されたものであり、脂溶性ビタミンは安定化されるが、逆に小容器中に収容したビタミンＢ２がビタミンＣの影響で酸素により酸化され易くなってしまうという問題がある。特に、小容器を２室に区切り、一方の室に微量金属元素製剤を収容する場合には、その安定化のために小容器自体を還元糖液側に配置する必要があるが、還元糖液には通常亜硫酸塩のような抗酸化剤が添加されていないので、溶存酸素がビタミンＢ２に影響を与えるおそれがある。
【特許文献１】特開２０００−２７３０３５号公報
【特許文献２】特開２００１−５５３２８号公報
【特許文献３】特開２００１−１６３７８０号公報
【特許文献４】特開平１１−１５８０６１号公報
【特許文献５】国際公開ＷＯ９９／３９６７９号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、アミノ酸、還元糖、脂溶性ビタミン、ビタミンＢ２，ビタミンＣ等が配合されているにもかかわらず、誤投与の恐れがない安定な総合輸液製剤を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記の課題を解決すべく種々検討を重ねた結果、連通可能な隔壁により隔てられた２室を分別収容された還元糖液（Ａ）とアミノ酸液（Ｂ）、ならびに前記２室のいずれか一方と連通可能な小容器に収容された脂溶性ビタミン液（Ｃ）を備え、ビタミンＢ２を脂溶性ビタミン液に配合し、ビタミンＣを還元糖液（Ａ）またはアミノ酸液（Ｂ）に配合することにより、配合のし忘れによる誤認投与の恐れのない優れた総合輸液製剤が得られることを見出した。そして、この知見を基礎にしてさらに検討を重ねて本発明を完成するに至った。
【００１２】
すなわち、本発明は下記［１］〜［１１］の総合輸液製剤に関する。
［１］ 連通可能な隔壁により隔てられた２室を有する容器の各室に分別収容された還元糖液（Ａ）とアミノ酸液（Ｂ）、並びに前記２室のいずれか一方と連通可能な小容器に収容された脂溶性ビタミン液（Ｃ）を備え、ビタミンＢ２が脂溶性ビタミン液（Ｃ）に、ビタミンＣが還元糖液（Ａ）またはアミノ酸液（Ｂ）に配合されたことを特徴とする総合輸液製剤、
［２］ ビタミンＣがアミノ酸液（Ｂ）に配合されたことを特徴とする前記［１］に記載の総合輸液製剤、
［３］ 容器が可撓性熱可塑性プラスチックフィルムより形成され、前記連通可能な隔壁が、容器本体の対向する内壁面同士を剥離可能にシールすることで構成され、前記小容器が可撓性熱可塑性プラスチックフィルムより形成され、前記容器の連通可能な隔壁の近傍で前記容器本体の対向する内壁面それぞれに固着されており、前記隔壁の開封に伴う内壁面の離間に伴って小容器が開封するようにされたことを特徴とする前記［１］または［２］に記載の総合輸液製剤、
［４］ 前記小容器が２室に区切られ、一方の室に脂溶性ビタミン液（Ｃ）が、他方の室に微量金属元素製剤が収容され、容器の還元糖液（Ａ）を収容する室中に配置されてなる前記［３］に記載の総合輸液製剤、
［５］ ヨウ素が還元糖液（Ａ）またはアミノ酸液（Ｂ）に配合されてなる前記［４］に記載の総合輸液製剤、
［６］ 還元糖液（Ａ）中の還元糖がブドウ糖である前記［１］〜［５］のいずれかに記載の総合輸液製剤、
［７］ アミノ酸液（Ｂ）中のアミノ酸がＬ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−バリン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、Ｌ−チロシンおよびグリシンである前記［１］〜［６］のいずれかに記載の総合輸液製剤、
［８］ 脂溶性ビタミン液（Ｃ）中の脂溶性ビタミンがビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥおよびビタミンＫである前期［１］〜［７］のいずれかに記載の総合輸液製剤、
［９］ 微量金属元素液（Ｄ）中の微量金属元素が鉄、マンガン、亜鉛および銅である前記［４］のいずれかに記載の総合輸液製剤、
［１０］ 還元糖液（Ａ）がさらにビタミンＢ１、ビタミンＢ６，ビタミンＢ１２、パンテノールおよびヨウ素を含み、アミノ酸液（Ｂ）がさらにアスコルビン酸、葉酸およびニコチン酸アミドを含む前記［９］記載の総合輸液製剤、および
［１１］ 前記（Ａ）〜（Ｄ）の全ての溶液を混合した時の成分組成が、次の範囲である前記［１０］記載の総合輸液製剤、
【表１】
【発明の効果】
【００１３】
本発明の総合輸液製剤はアミノ酸、還元糖、および各種ビタミン（脂溶性ビタミン、ビタミンＢ２、ビタミンＣを含む）を配合した安定な総合輸液製剤であり、且つビタミンビタミンＢ２が配合されているにもかかわらず、アミノ酸や還元糖の分解に基づく着色を認識・区別することができ、そのため配合忘れによる誤投与を防止することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明の総合輸液製剤は、連通可能な隔壁により隔てられた２室（第１室および第２室ともいう）を有する容器の各室に分別収容された還元糖液（Ａ）とアミノ酸液（Ｂ）、並びに前記２室のいずれか一方と連通可能な小容器に収容された脂溶性ビタミン液（Ｃ）を備え、ビタミンＢ２が脂溶性ビタミン液（Ｃ）に、ビタミンＣが還元糖液（Ａ）またはアミノ酸液（Ｂ）に配合されたことを特徴とする。
【００１５】
還元糖液（Ａ）中に含有される還元糖としては、ブドウ糖、フルクトースなどの単糖類、マルトースなどの二糖類が例示され、中でもブドウ糖、フルクトース、マルトースが好ましく、とりわけ血糖管理などの点でブドウ糖が好ましい。これらの還元糖は２種以上を混合して用いてもよく、更にこれらの還元糖にソルビトール、キシリトール、グリセリンなどを加えた混合物を用いてもよい。
【００１６】
全ての溶液を混合した溶液中に還元糖は、約２０〜８００ｇ／Ｌ、好ましくは約５０〜４００ｇ／Ｌとなるように配合するのが好ましい。
【００１７】
この還元糖液（Ａ）は通常のｐＨ調整剤、例えば、塩酸、酢酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸などの酸類や水酸化ナトリウムなどのアルカリを適宜使用してｐＨ約２〜６、好ましくは約２．５〜５に調整するのが好ましい。
【００１８】
アミノ酸液（Ｂ）中に含有されるアミノ酸としては、従来から生体への栄養補給を目的とするアミノ酸輸液に含有されている必須アミノ酸、非必須アミノ酸、および／またはこれらのアミノ酸の塩、エステルまたはＮ−アシル体などが挙げられる。具体的には例えば、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−バリン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、Ｌ−チロシン、グリシンなどのアミノ酸が挙げられる。また、これらアミノ酸はＬ−アルギニン塩酸塩、Ｌ−システイン塩酸塩、Ｌ−グルタミン酸塩酸塩、Ｌ−ヒスチジン塩酸塩、Ｌ−リジン塩酸塩などの無機酸塩や、Ｌ−リジン酢酸塩、Ｌ−リジンリンゴ酸塩などの有機酸塩、Ｌ−チロシンメチルエスエル、Ｌ−メチオノンメチルエスエル、Ｌ−メチオニンエチルエステルなどのエステル体、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、Ｎ−アセチル−Ｌ−トリプトファン、Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリンなどのＮ−置換体、Ｌ−チロシル−Ｌ−チロシン、Ｌ−アラニル−Ｌ−チロシン、Ｌ−アルギニル−Ｌ−チロシン、Ｌ−チロシル−Ｌ−アルギニンなどのジペプチド類の形態でも良い。
【００１９】
全ての溶液を混合した溶液中にアミノ酸は、以下の配合量（遊離形態で換算）で配合されているのが好ましい。Ｌ−ロイシン約０．４〜２０．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．８〜１０．０ｇ／Ｌ、Ｌ−イソロイシン約０．２〜１４．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．４〜７．０ｇ／Ｌ、Ｌ−バリン約０．１〜１６．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．３〜８．０ｇ／Ｌ、Ｌ−リジン約０．２〜１４．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．５〜７．０ｇ／Ｌ、Ｌ−スレオニンを約０．１〜８．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．３〜４．０ｇ／Ｌ、Ｌ−トリプトファン約０．０４〜３．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．０８〜１．５ｇ／Ｌ、Ｌ−メチオニン約０．１〜８．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．２〜４．０ｇ／Ｌ、Ｌ−フェニルアラニン約０．２〜１２．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．４〜６．０ｇ／Ｌ、Ｌ−システイン約０．０１〜２．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．０３〜１．０ｇ／Ｌ、Ｌ−チロシン約０．０１〜２ｇ／Ｌ、好ましくは約０．０２〜１．０ｇ／Ｌ、Ｌ−アルギニン約０．２〜１４．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．５〜７．０ｇ／Ｌ、Ｌ−ヒスチジン約０．１〜８．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．３〜４．０ｇ／Ｌ、Ｌ−アラニン約０．２〜１４．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．４〜７．０ｇ／Ｌ、Ｌ−プロリン約０．１〜１０．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．２〜５．０ｇ／Ｌ、Ｌ−セリン約０．１〜６．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．２〜３．０ｇ／Ｌ、グリシン約０．１〜１２．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．３〜６．０ｇ／、Ｌ−アスパラギン酸約０．０１〜４．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．０３〜２．０ｇ／Ｌ、Ｌ−グルタミン酸約０〜６．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０〜３．０ｇ／Ｌとなるように配合するのが好ましい。
【００２０】
アミノ酸液（Ｂ）のｐＨは、通常のｐＨ調整剤、例えば塩酸、酢酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、クエン酸などの酸類や水酸化ナトリウムなどのアルカリを適宜用いて約２．５〜１０、好ましくは約５〜８に調製するのが好ましい。
【００２１】
脂溶性ビタミン液（Ｃ）中に含まれる脂溶性ビタミンとしては、例えば、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫなどが挙げられる。ビタミンＡとしては、例えばパルミチン酸エステル、酢酸エステルなどのエステル形態が挙げられる。ビタミンＤとしては例えばビタミンＤ１、ビタミンＤ２、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール）およびそれらの活性型（ヒドロキシ誘導体）が挙げられる。ビタミンＥ（トコフェロール）としては、例えば酢酸エステル、コハク酸エステルなどのエステル形態が挙げられる。ビタミンＫ（フィトナジオン）としては、例えばフィトナジオン、メナテトレノン、メナジオンなどの誘導体が挙げられる。
【００２２】
これらの脂溶性ビタミンは、全ての溶液を混合した溶液中に、ビタミンＡを約４００〜６５００ＩＵ／Ｌ、好ましくは約８００〜６５００ＩＵ／Ｌ、より好ましくは約８００〜４０００ＩＵ／Ｌ、ビタミンＤ（コレカルシフェノールとして）を約０．５〜１０．０μｇ／Ｌ、好ましくは約１．０〜１０．０μｇ／Ｌ、より好ましくは約１．０〜６．０μｇ／Ｌ、ビタミンＥ（酢酸トコフェノールとして）を約１．０〜２０．０ｍｇ／Ｌ、好ましくは約２．５〜２０．０ｍｇ／Ｌ、より好ましくは約２．５〜１２．０ｍｇ／Ｌ、ビタミンＫ（フィトナジオンとして）を約０．２〜４．０ｍｇ／Ｌ、好ましくは約０．５〜４．０ｍｇ／Ｌ、より好ましくは約０．５〜２．５ｍｇ／Ｌとなるように配合するのが好ましい。
【００２３】
本発明においては、ビタミンＢ２が脂溶性ビタミン液（Ｃ）に配合され、ビタミンＣが還元糖液（Ａ）またはアミノ酸液（Ｂ）に配合される。ビタミンＢ２としては、例えばリン酸エステル、そのナトリウム塩、フラビンモノヌクレオチドまたはフラビンアデニンジヌクレオチドなどが挙げられる。ビタミンＣとしては、例えばアスコルビン酸またはアスコルビン酸ナトリウムなどが挙げられる。
【００２４】
ビタミンＢ２およびビタミンＣは、全ての溶液を混合した溶液中に、ビタミンＢ２（リボフラビンとして）を約０．５〜６．０ｍｇ／Ｌ、好ましくは約１．０〜６．０ｍｇ／Ｌ、より好ましくは約１．０〜４．０ｍｇ／Ｌ、ビタミンＣ（アスコルビン酸として）を約１２〜２００ｍｇ／Ｌ、好ましくは約２５〜２００ｍｇ／Ｌ、より好ましくは約２５〜１２０ｍｇ／Ｌとなるように配合するのが好ましい。
【００２５】
本発明においては、前記した脂溶性ビタミン（すなわち、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ）、ビタミンＢ２およびビタミンＣ以外に各種の水溶性ビタミンを配合することができる。かかる水溶性ビタミンとしては、ビタミンＢ１、パントテン酸類、ビタミンＢ６、ニコチン酸類、ビタミンＢ１２、葉酸、ビオチン（ビタミンＨ）などが挙げられる。ビタミンＢ1としては、例えば塩酸チアミン、プロスルチアミンまたはオクトチアミンなどが挙げられる。パントテン酸類としては、遊離体に加え、カルシウム塩や還元体であるパンテノールの形態などが挙げられる。ビタミンＢ６としては、例えば塩酸ピリドキシンなどの塩の形態などが挙げられる。ニコチン酸類としては、例えば、ニコチン酸またはニコチン酸アミドなどが挙げられる。ビタミンＢ１２としては、例えばシアノコバラミンなどが挙げられる。
【００２６】
これらの水溶性ビタミンは、全ての溶液を混合した溶液中に、ビタミンＢ１（塩酸チアミンとして）を約０．４〜３０．０ｍｇ／Ｌ、好ましくは約０．８〜３０．０ｍｇ／Ｌ、より好ましくは約１．０〜５．０ｍｇ／Ｌ、パントテン酸類（パントテン酸として）を約１．５〜３５．０ｍｇ／Ｌ、好ましくは約３．０〜３０．０ｍｇ／Ｌ、ビタミンＢ６（塩酸ピリドキシンとして）を約０．５〜８．０ｍｇ／Ｌ、好ましくは約１．０〜８．０ｍｇ／Ｌ、より好ましくは約１．０〜５．０ｍｇ／Ｌ、ニコチン酸類（ニコチン酸アミドとして）を約５．０〜８０．０ｍｇ／Ｌ、好ましくは約１０．０〜８０．０ｍｇ／Ｌ、より好ましくは約１０．０〜５０．０ｍｇ／Ｌ、ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとして）を約０．５〜５０．０μｇ／Ｌ、好ましくは約１．０〜２０．０μｇ／Ｌ、より好ましくは約１．０〜１０．０μｇ／Ｌ、葉酸を約５０〜８００μｇ／Ｌ、好ましくは約１００〜８００μｇ／Ｌ、より好ましくは約１００〜１２０μｇ／Ｌ、ビオチンを約５〜１２０μｇ／Ｌ、好ましくは約１５〜１２０μｇ／Ｌ、好ましくは約１５〜７０μｇ／Ｌとなるように配合するのが好ましい。
【００２７】
本発明においては、前記の還元糖、アミノ酸、ビタミン類（脂溶性ビタミン、水溶性ビタミン）のほか、さらに微量金属元素を配合することができる。
【００２８】
微量金属元素としては、例えば、鉄、マンガン、亜鉛、銅、ヨウ素などが挙げられる。これら微量金属元素のうち、鉄の供給源としては、例えば塩化第二鉄、硫酸第二鉄などが挙げられ、マンガンの供給源としては、例えば塩化マンガン、硫酸マンガンなどが挙げられ、亜鉛の供給源としては、例えば塩化亜鉛、硫酸亜鉛などが挙げられ、銅の供給源としては、例えば硫酸銅などが挙げられ、ヨウ素の供給源としては、例えばヨウ化カリウムなどが挙げられる。
【００２９】
これら微量金属元素は、対象となる患者の状態に対応して一種類のみを使用しても良く、二種類以上を使用しても良い。微量金属の配合量は、輸液分野における各種の文献に記載された、一日当たりの各微量金属元素の投与量（一日必要量）として一般的な範囲内であれば、特に限定されない。配合量を例示するとすれば、全ての溶液を混合した溶液中に、鉄（鉄供給源として）を約２〜２００μｍｏｌ／Ｌ、好ましくは約５〜１００μｍｏｌ／Ｌ、マンガン（マンガン供給源として）を約０〜１０μｍｏｌ／Ｌ、好ましくは約０〜５μｍｏｌ／Ｌ、亜鉛（亜鉛供給源として）を約２〜３００μｍｏｌ／Ｌ、好ましくは約１〜１５０μｍｏｌ／Ｌ、銅（銅供給源として）を約０．５〜４０μｍｏｌ／Ｌ、好ましくは約１〜２０μｍｏｌ／Ｌ、ヨウ素（ヨウ素供給源として）を約０〜５μｍｏｌ／Ｌ、好ましくは約０．２〜５μｍｏｌ／Ｌとなるように配合するのが好ましい。
【００３０】
前記の微量金属元素のうち、鉄、マンガンおよび銅は、図２に示されるように、小容器を２室（第３室および第４室）に区切り、脂溶性ビタミン液（Ｃ）とは別に収容するのが好ましい。すなわち、脂溶性ビタミン液（Ｃ）を第３室に、そして鉄、マンガンおよび銅を含む微量金属元素液（Ｄ）を第４室に収容するのが好ましい。ヨウ素は、少なくとも銅とは分別するのが好ましく、例えば還元糖液（Ａ）に好適に配合される。亜鉛は還元糖液（Ａ）またはアミノ酸液（Ｂ）に配合することもできるが、微量金属元素液（Ｄ）に配合するのが好ましい。
【００３１】
脂溶性ビタミン、ビタミンＢ２およびビタミンＣ以外の各種水溶性ビタミンは次のよう配合することができる。
【００３２】
ビタミンＢ１は、還元糖液（Ａ）、脂溶性ビタミン液（Ｃ）または微量金属元素液（Ｄ）に配合することができ、特に還元糖液（Ａ）または脂溶性ビタミン液（Ｃ）に配合することが好ましく、中でも還元糖液（Ａ）に配合するのが好ましい。ビタミンＢ１を配合する液は、亜硫酸塩を含まず、ｐＨは約３．５〜５．５であるのが好ましい。
【００３３】
ビタミンＢ６は、還元糖液（Ａ）、アミノ酸液（Ｂ）、脂溶性ビタミン液（Ｃ）、微量金属元素液（Ｄ）のいずれに配合してもよいが、還元糖液（Ａ）に配合するのが好ましい。
【００３４】
ビタミンＢ１２は、還元糖液（Ａ）または脂溶性ビタミン液（Ｃ）に配合するのが好ましく、とくに還元糖液（Ａ）に配合するのが好ましい。ただし、ビタミンＣとの共存は避けることが望ましい。したがって、ビタミンＢ１２を還元糖液（Ａ）に配合した場合は、ビタミンＣはアミノ酸液（Ｂ）に配合するのが好ましい。
【００３５】
ビオチン（ビタミンＨ）は、還元糖液（Ａ）、アミノ酸液（Ｂ）、脂溶性ビタミン液（Ｃ）、微量金属元素液（Ｄ）のいずれに配合してもよいが、還元糖液（Ａ）に配合するのが好ましい。
【００３６】
パントテン酸類は、還元糖液（Ａ）、アミノ酸液（Ｂ）、脂溶性ビタミン液（Ｃ）、微量金属元素液（Ｄ）のいずれに配合してもよいが、還元糖液（Ａ）に配合するのが好ましい。
【００３７】
ニコチン酸類は、還元糖液（Ａ）、アミノ酸液（Ｂ）、脂溶性ビタミン液（Ｃ）、微量金属元素液（Ｄ）のいずれに配合してもよいが、アミノ酸液（Ｂ）に配合するのが好ましい。
【００３８】
葉酸は、アミノ酸液（Ｂ）、脂溶性ビタミン液（Ｃ）または微量金属元素液（Ｄ）に配合するのが好ましく、特にアミノ酸液（Ｂ）に配合するのが好ましい。
【００３９】
本発明の総合輸液製剤において、好ましい配合例は、３室に分割して充填する場合は、還元糖液（Ａ）にはブドウ糖のほかにビタミンＢ１、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、パントテン酸類を含有しており、アミノ酸液（Ｂ）にはＬ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−バリン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、Ｌ−チロシン、グリシンからなるアミノ酸のほかにビタミンＣおよびニコチン酸類を含有し、脂溶性ビタミン液（Ｃ）にはビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫからなる脂溶性ビタミンのほかにビタミンＢ２、ビオチンを含有したものが挙げられる。
【００４０】
また、微量金属元素液（Ｄ）を用い、４室に分割して充填する場合は、還元糖液（Ａ）にはブドウ糖のほかにビタミン類としてビタミンＢ１、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、パントテン酸類を、微量金属元素としてヨウ素（ヨウ化カリウムとして）を含有しており、アミノ酸液（Ｂ）には、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−バリン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、Ｌ−チロシン、グリシンからなるアミノ酸のほかにビタミン類としてビタミンＣおよびニコチン酸類を含有し、脂溶性ビタミン液（Ｃ）にはビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫからなる脂溶性ビタミンのほかにビタミンＢ２を含有し、微量金属元素液（Ｄ）に鉄、マンガン、亜鉛、銅からなる微量金属元素のほかビタミン類としてビオチンを含有したものが挙げられる。
【００４１】
本発明においては、還元糖、アミノ酸、ビタミン類（脂溶性ビタミン、水溶性ビタミン）、微量金属元素以外に、さらに電解質を配合することができる。電解質としては、ナトリウムイオン（Ｎａ＋）、カリウムイオン（Ｋ＋）、カルシウムイオン（Ｃａ２＋）、マグネシウムイオン（Ｍａ２＋）などの陽イオン、クロールイオン（Ｃｌ−）などの陰イオン、およびリン（Ｐ）などが挙げられる。ナトリウムイオンの供給源としては、例えば塩化ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、乳酸ナトリウムなどが挙げられる。カリウムイオン源としては、例えば塩化カリウム、酢酸カリウム、クエン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、硫酸カリウム、乳酸カリウムなどが挙げられる。カルシウムイオン供給源としては、例えば塩化カルシウム、乳酸カルシウム、パントテン酸カルシウム、乳酸カルシウム、酢酸カルシウムなどが挙げられる。マグネシウムイオン供給源としては、例えば硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、酢酸マグネシウムなどが挙げられる。リン源としては、例えばリン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、グリセロリン酸ナトリウムなどのリン化合物が挙げられる。
【００４２】
これらの電解質は、全ての溶液を混合した溶液中に、ナトリウムイオンが約１０〜１６０ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは約２０〜８０ｍＥｑ／Ｌとなるように、カリウムイオンが約５〜８０ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは約１０〜４０ｍＥｑ／Ｌとなるように、カルシウムイオンが約１〜４０ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは約２〜２０ｍＥｑ／Ｌとなるように、マグネシウムイオンが約１〜４０ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは約２〜２０ｍＥｑ／Ｌとなるように、リンが約１〜４０ｍｍｏｌ／Ｌ、好ましくは約２〜２０ｍｍｏｌ／Ｌとなるように、クロールイオンが約１０〜１６０ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは約２０〜８０ｍＥｑ／Ｌとなるように配合するのが好ましい。
【００４３】
これらの電解質のうち、カルシウム塩およびマグネシウム塩はリン化合物と分離して、異なる溶液に配合しておくのが好ましい。その他の電解質は特に制限されず、溶液（Ａ）〜（Ｃ）のいずれに配合してもよい。
【００４４】
なお、アミノ酸液（Ｂ）には、安定化剤として亜硫酸塩および／または亜硫酸水素塩を添加することもでき、その場合、アミノ酸液（Ｂ）中に５０ｍｇ／Ｌ以下配合するのが好ましい。
【００４５】
本発明の総合輸液製剤の好ましい具体例としては、還元糖液（Ａ）にブドウ糖、ビタミンＢ１、ビタミンＢ６，ビタミンＢ１２、パンテノールおよびヨウ素（ヨウ化カリウムとして）を含有し、アミノ酸液（Ｂ）にＬ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−バリン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、Ｌ−チロシン、グリシン、ニコチン酸アミド、葉酸およびアスコルビン酸を含有し、脂溶性ビタミン類液（Ｃ）にビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫおよびビタミンＢ２を含有し、微量金属元素液（Ｄ）に鉄、マンガン、亜鉛、銅およびビオチンを含有する輸液剤を挙げることができる。
【００４６】
本発明の総合輸液製剤の他の好ましい具体例としては、還元糖液（Ａ）にブドウ糖、ビタミンＢ１、ビタミンＢ６，ビタミンＢ１２およびパンテノールを含有し、アミノ酸液（Ｂ）にＬ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−バリン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、Ｌ−チロシン、グリシン、ニコチン酸アミド、葉酸およびアスコルビン酸を含有し、脂溶性ビタミン類液（Ｃ）にビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ビタミンＢ２およびビオチンを含有する輸液剤を挙げることができる。
【００４７】
本発明の総合輸液製剤のさらに好ましい具体例としては、前記（Ａ）〜（Ｄ）の全ての溶液を混合した後の輸液１Ｌ中に各成分が下記表２記載の範囲となるように配合されている輸液剤を挙げることができる。
【表２】
【００４８】
また、微量金属元素液（Ｄ）を配合しない本発明の総合輸液製剤の好ましい具体例としては、前記（Ａ）〜（Ｃ）の全ての溶液を混合した後の輸液１Ｌ中に各成分が下記表３記載の範囲となるように配合されている輸液剤を挙げることができる。
【表３】
【００４９】
本発明にかかる総合輸液製剤の容器は、連通可能な隔壁により隔てられた、還元糖液（Ａ）とアミノ酸液（Ｂ）を収容するための２室を有し、かつ該２室のいずれか一方と連通可能な、脂溶性ビタミン液（Ｃ）を収容するための小容器を有するものであれば特に限定されない。また、前記小容器はさらに、脂溶性ビタミン液（Ｃ）と微量金属元素液（Ｄ）とを別々に収容するための２室に区切られていてもよく、あるいは脂溶性ビタミン液（Ｃ）と微量金属元素液（Ｄ）とを別々に収容するために２つの小容器を設けてもよい。
【００５０】
この様な容器は、特に限定されず、例えば特開平１１−１５８０６１号公報や国際公開ＷＯ９９／３９６７９号パンフレットに記載されたものを採用し得るが、特に好ましい形態は、２室の隔壁の開通に伴って小容器が開通するものとして、国際公開公報ＷＯ２００３／０９２５７４号パンフレットに記載されたものが挙げられる。
【００５１】
本発明の総合輸液製剤を収容する輸液容器の一態様を、図を用いて具体的に説明する。図１は輸液容器の平面図であり、連通可能な隔壁（５）により隔てられた２室（第１室および第２室）を有し、かつ該２室のうちいずれか一方と連結可能な小容器（６）が設けられている。 第１室（３）または第２室（４）のいずれかに還元糖液（Ａ）が充填され、他方の室にアミノ酸液（Ｂ）が充填されるが、上室となる第１室（３）に還元糖液（Ａ）を、下室となる第２室（４）にアミノ酸液（Ｂ）を充填するのが好ましい。また、小容器（６）には脂溶性ビタミン液（Ｃ）が充填されるが、小容器（６）は、図２に示すように２室に区切り、一方の室（第３室（６ａ））に脂溶性ビタミン液（Ｃ）を充填し、他方の室（第４室（６ｂ））に微量金属元素液（Ｄ）が充填されていてもよい。小容器（６）は、第１室（３）に還元糖液（Ａ）が充填され、第２室（４）にアミノ酸液（Ｂ）が充填される場合は、第１室側に設けられたものが好ましい。
【００５２】
なお、第１室（３）に連通する閉塞された薬液流入部（９）はシリンジなどを用いて他の薬剤を注入するために用いられ、第２室（４）に連通する閉塞された薬液流出部（８）は、患者への内部薬液の注入のための輸液セットと接続するために、さらにはシリンジなどを用いて他の薬剤を注入するために用いられる。
【００５３】
輸液容器の本体（２）の素材としては、従来より医療用容器等に慣用されている各種の可撓性熱可塑性プラスチックが使用でき、例えば、ポリエチレンまたはそのコポリマー、ポリプロピレンまたはそのコポリマー、ポリ塩化ビニル、ポリビニルアルコール部分ケン化物、ポリプロピレンとポリエチレンもしくはポリブテンの混合物、エチレン−プロピレンコポリマーのようなオレフィン系樹脂もしくはポリオレフィン部分架橋物、スチレン系エラストマー、ポリエチレンテレフタレートなどのポリエステル類もしくは軟質塩化ビニル樹脂など、またはそれらの内適当な樹脂を混合した素材、あるいはナイロン、環状オレフィンコポリマーなど他の素材も含めて前記素材を多層に成形したシートなどが利用可能である。
【００５４】
第１室（３）と第２室（４）との間に設けられている連通可能な隔壁（５）は、第１室（３）または第２室（４）を押圧することにより両室が連通されるものであればよく、例えば、容器本体の対抗する内壁面同士を剥離可能に弱シールすることで構成されているものが好適に挙げられる。
【００５５】
小容器（６）は、上記還元糖液（Ａ）およびアミノ酸液（Ｂ）を収容する２室の一方の室に、用時連結可能に接続されている。そのような小容器としては、特に限定されないが、例えば、可撓性熱可塑性プラスチックフィルムより形成され、連通可能な隔壁（５）の近傍で容器本体（２）の対向する内壁面それぞれに固着されており、隔壁（５）の開封に伴う内壁面の離間に伴って開封するものが好ましい。この様な小容器を備えた輸液容器は、例えば、ＷＯ０３／０９２５７４に記載の容器が挙げられる。図３は、図１におけるＡ−Ａ線断面図である。
【００５６】
小容器（６）の材質は、輸液容器本体の材質と同様なものが使用できるが、とりわけ隔壁（５）の開封に伴う内壁面の離間に伴って開封しやすいもの、例えばポリ環状オレフィンやポリプロピレンをポリエチレンで挟んだ多層構造のフィルムが好適に挙げられる。
【００５７】
上記のような小容器を備えた輸液容器は、例えば、図３（ａ）に示すように、小容器（６）の一端部は、第１室（３）を構成するフィルム（２ａ）（２ｂ）の内壁面に熱融着され、この融着部分が固着部（７）を形成している。この固着部（７）は、弱シールされている隔壁（５）の近傍に、隔壁（５）より強く、通常は剥離しない強度で融着されている。
【００５８】
この様に構成された輸液容器を用いた場合の使用方法について説明する。まず第１室または第２室を手で押さえる等して押圧し、室内の圧力を高める。これによって、シール部の隔壁（５）が開封して第１室（３）と第２室（４）が連通し、還元糖液（Ａ）とアミノ酸液（Ｂ）が混合される。このとき、隔壁（５）の開封は、容器本体（２）のフィルム（２ａ）、（２ｂ）が離間することで行なわれ、これに伴って小容器（６）が開封する。すなわち、図３（ｂ）に示すように、容器本体のフィルム（２ａ）、（２ｂ）が離間すると、この離間に伴う力Ｆが小容器（６）に作用する。このとき、小容器（６）の２枚の多層フィルム（６ａ）、（６ｂ）が固着部（７）により容器本体（２）のフィルム（２ａ）、（２ｂ）に固定されているため、多層フィルム（６ａ）、（６ｂ）は容器本体（２）のフィルム（２ａ）、（２ｂ）とともに離間される。その結果、小容器（６）を構成する多層フィルム（６ａ）、（６ｂ）が層間剥離を起こし、これに伴って多層フィルムが破断する。こうして、小容器（６）内に封入された脂溶性ビタミン液（Ｃ）が、上記のように混合された還元糖液（Ａ）とアミノ酸液（Ｂ）との混合液に混入する。続いて、薬液流出部（８）のゴム栓（図示省略）に導管が接続された刺栓針（図示省略）を刺入すると、混合された薬液が導管を介して患者に投与される。
【００５９】
小容器（６）は、図２に示すように、２室に区切り、一方の室（第３室）に脂溶性ビタミン液（Ｃ）を充填し、他方の室（第４室）に微量金属元素液（Ｄ）が充填されていてもよいが、この場合は、小容器（６）は上記のような仕切り用弱シールで仕切ればよい。また、仕切りを設けた小容器を用いる代わりに、小容器を２つ設け、一つの小容器に脂溶性ビタミン液（Ｃ）を充填し、他方の小容器に微量金属元素液（Ｄ）を充填することもできる。
【００６０】
上記のような容器に収容された本発明の輸液は、変質、酸化などを確実に防止するために、該容器を脱酸素剤と共にガス非透過性外袋で包装するのがよく、とりわけ容器として隔壁が易剥離製溶着により形成されたものを採用した場合は、外圧により隔壁が連通しないように該隔壁部にて折りたたまれた状態で包装するのが好ましい。また、必要に応じて不活性ガス充填包装などを行なうこともできる。
【００６１】
外袋に適した材質としては、一般に汎用されているガス非透過性のフィルムもしくはシートを使用することができ、例えばエチレン・ビニルアルコール共重合体（ＥＶＯＨ）、ポリ塩化ビニリデン（ＰＶＤＣ）、ポリアクリロニトリル、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリアミド、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリエチレンナフタレート（ＰＥＮ）、ポリエステル、ナイロンなどガス非透過性素材のうち少なくとも１種を含むフィルムもしくはシート、または多層フィルム、あるいはこれらにシリカ蒸着またはアルミナ蒸着などを施したものなどが挙げられ、適宜に選択し、使用することができる。
【００６２】
さらに、上記外袋に遮光性をもたせるのが好ましい。外袋に遮光性をもたせるには、例えば上記フィルムまたはシートにアルミ蒸着を施したり、アルミラミネートフィルムやカーボンブラックなどを混入させたポリエステルフィルムなどを用いることにより実施できる。
【００６３】
外袋の形状、大きさなどは総合輸液収容容器を収納できれば特に制限されるものではない。好ましくは、該容器の約１．２〜約３倍容量程度の大きさであるのがよい。
【００６４】
外袋内に封入する脱酸素剤としては、例えば、（１）炭化鉄、鉄カルボニル化合物、酸化鉄、鉄粉、水酸化鉄またはケイ素鉄をハロゲン化金属で被覆したもの、（２）水酸化アルカリ土類金属もしくは炭酸アルカリ土類金属、アルカリ性物質またはアルコール類化合物と亜ニチオン酸塩との混合物、（３）第一鉄化合物、遷移金属の塩類、アルミニウムの塩類、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属を含むアルカリ化合物、窒素を含むアルカリ化合物またはアンモニウム塩と亜硫酸アルカリ土類金属との混合物、（４）鉄もしくは亜鉛と硫酸ナトリウム・１水和物との混合物または該混合物とハロゲン化金属との混合物、（５）鉄、銅、スズ、亜鉛またはニッケル；硫酸ナトリウム・７水和物または１０水和物；およびハロゲン化金属の混合物、（６）周期律表第４周期の遷移金属；スズもしくはアンチモン；または該混合物とハロゲン化金属との混合物、（７）アルカリ金属もしくはアンモニウムの亜硫酸塩、亜硫酸水素塩またはピロ亜硫酸塩；遷移金属の塩類またはアルミニウムの塩類などを用いることができる。これら公知物の中から、所望により適宜に選択することができる。上記脱酸素剤としては、粉末状のものであれば、適当な通気性の小袋にいれて用いるのが好ましく、錠剤化されているものであれば、包装せずにそのまま用いてもよい。
【００６５】
また、脱酸素剤としては、市販のものを用いることができ、かかる市販の脱酸素剤としては、例えばエージレス（三菱ガス化学社製）、モデュラン（日本化薬社製）、バイタロン（東亜合成化学工業社製）、タモツ（王子化工株式会社製）、サンソカット（株式会社ファインテック製）、セキュール（日本曹達株式会社製）、オキシガード（東洋製罐株式会社製）、ハイレトフレックス−ＲＤ（東洋製罐株式会社製）などが挙げられる。
【実施例】
【００６６】
以下、実施例をあげて本発明を説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００６７】
＜実施例１＞
（１）還元糖液（Ａ）の調製
注射用蒸留水にブドウ糖および電解質（塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸二水素カリウム、ヨウ化カリウム）を溶解し、更にビタミンＢ１（塩酸チアミン）、ビタミンＢ６（塩酸ピリドキシン）、ビタミンＢ１２
（シアノコバラミン）およびパンテノールを溶解し、酢酸でｐＨ４とした後、無菌濾過して、表４に示した組成の還元糖液（Ａ）を調製した。
【００６８】
（２）アミノ酸液（Ｂ）の調製
また、各結晶アミノ酸および電解質（塩化カリウム、硫酸マグネシウム、酢酸カリウム）を注射用蒸留水に溶解し、ビタミンＣ（アスコルビン酸）、葉酸、ニコチン酸アミドを加えて溶解した後、コハク酸でｐＨ６．５に調整し、無菌濾過して表５に示した組成のアミノ酸液（Ｂ）を調製した。なお、溶液（Ｂ）には、安定化剤として亜硫酸水素ナトリウムを濃度５０ｍｇ／Ｌとなるように添加した。
【００６９】
（３）脂溶性ビタミン液（Ｃ）の調製
上記液（Ａ）および液（Ｂ）とは別に、ビタミンＡ（パルミチン酸レチノール）、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール）、ビタミンＥ（酢酸トコフェロール）およびビタミンＫ（フィトナジオン）をポリソルベート８０（液（Ｃ）中の濃度＝５ｍｇ／ｍＬ）、ポリソルベート２０（液（Ｃ）中の濃度＝１ｍｇ／ｍＬ）およびポリエチレングリコール４００（マクロゴール４００）を加えて混和し、少量の注射用蒸留水を加えて可溶化した。更に、注射用蒸留水にビタミンＢ２
（リン酸リボフラビンナトリウム）およびＤ−ソルビトールを溶かし、クエン酸と水酸化ナトリウムでｐＨ６とした後、前記可溶化液と混和した。この液を無菌濾過して、表６に示した組成の脂溶性ビタミン液（Ｃ）を調製した。
【００７０】
（４）微量金属元素液（Ｄ）の調製
コンドロイチン硫酸ナトリウムの注射用蒸留水溶液に、塩化第二鉄の注射用蒸留水溶液と水酸化ナトリウムの注射用蒸留水溶液を、はじめに水酸化ナトリウム溶液から順に１／１０量づつ交互に添加しながら、所定量の塩化第二鉄を添加した。この溶液に所定量の硫酸銅、塩化マンガン、硫酸亜鉛およびビオチンをそれぞれ注射用水の溶液として添加した後、ｐＨを水酸化ナトリウムで５．３に調整し、常法により濾過して表７に示した組成の溶液を調製した。なお、コンドロイチン硫酸ナトリウムは濃度２．５ｇ／Ｌとなるように添加した。
【００７１】
（４）充填・包装
中間層がポリ環状オレフィン、内外層がポリエチレンからなる厚さ５０μｍのフィルムより成形した２室小容器に、上記脂溶性ビタミン液（Ｃ）および微量金属元素液（Ｄ）それぞれ４ｍＬを分別充填し、溶閉した。次に、ポリエチレン製２室輸液バッグの第１室に上記小容器を挿入し、バッグの両壁面に溶着した。続いて、小容器を挿入した第１室に上記還元糖液（Ａ）６９２ｍＬ、第２室に上記アミノ酸液（Ｂ）３００ｍＬを充填し、それぞれヘッドスペース部が０ｍＬとなるように密封し、図２のような容器入り総合輸液製剤を得た。
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【００７２】
＜実施例２＞
（１）還元糖液（Ａ）の調製
実施例１と同様にして、表８に示した組成の還元糖液（Ａ）を調製した。
（２）アミノ酸液（Ｂ）の調製
実施例１と同様にして、表９に示した組成のアミノ酸液（Ｂ）を調製した。なお、アミノ酸液（Ｂ）には、安定化剤として亜硫酸水素ナトリウムを濃度５０mg／Ｌとなるように添加した。
（３）脂溶性ビタミン液（Ｃ）の調製
実施例１と同様にして、表１０に示した組成の脂溶性ビタミン液（Ｃ）を調製した。
【００７３】
（４）充填・包装
中間層がポリ環状オレフィン、内外層がポリエチレンからなる厚さ５０μｍのフィルムより成形した小容器に、上記液(Ｃ)４ｍＬを充填し、溶閉した。次に、ポリエチレン製２室輸液バッグの１室に上記小容器を挿入し、バッグの両壁面に溶着した。続いて、小容器を挿入した室に上記液(Ｂ)３００ｍＬを、他方の室に上記液(Ａ)６９６ｍＬを充填し、それぞれヘッドスペース部が０ｍＬとなるように密封し、図２のような容器入り総合輸液製剤を得た。
【表８】
【表９】
【表１０】
【００７４】
＜比較例１＞
アスコルビン酸を、アミノ酸液（Ｂ）に配合する代わりに脂溶性ビタミン液（Ｃ）に１２．５ｍｇ／ｍＬの濃度となるように配合する他は実施例１と同様にして、容器入り総合輸液製剤を得た。
【００７５】
＜比較例２＞
アスコルビン酸を、アミノ酸液（Ｂ）に配合する代わりに脂溶性ビタミン液（Ｃ）に１２．５ｍｇ／ｍＬの濃度となるように配合する他は実施例２と同様にして、容器入り総合輸液製剤を得た。
【００７６】
＜試験例＞
実施例１および２、並びに比較例１および２で得られた総合輸液製剤について、酸素濃度１％、３％および５％の気体４０ｍＬを、小容器を挿入した液に注入し、常法により加熱滅菌を行った後、脱酸素剤と共にガスバリア性遮光袋（アルミラミネート袋）により包装した。包装後１週間室温に放置した後、日本薬局方の一般試験法：高速液体クロマトグラフ法により、ビタミンＢ２含量を測定した。表１１に未滅菌時のビタミンＢ２含量に対する滅菌包装後のビタミンＢ２含量を残存率として示した。
【表１１】
【００７７】
＜考察＞
ビタミンＢ２はビタミンＣと同時配合することにより、酸素に対し不安定となる（比較例１および２）。従って、ビタミンＢ２とビタミンＣを同時配合する場合は、ヘッドスペースの酸素濃度を厳密に管理しなくてはならない。一方、本発明の実施例１および２のようにビタミンＢ２とビタミンＣを別室に配合することにより、ヘッドスペース酸素濃度を厳密に管理しなくてもよいという利点がある。
【産業上の利用可能性】
【００７８】
本発明の総合輸液製剤は、医薬品として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００７９】
【図１】本発明に係る総合輸液製剤の容器の一実施形態を示す平面図である。
【図２】本発明に係る総合輸液製剤の容器の一実施形態を示す平面図である。
【図３】図１のＡ−Ａ線断面図である。
【符号の説明】
【００８０】
１ 総合輸液容器
２ 容器本体
３ 第１室
４ 第２室
５ 連通可能な隔壁（弱シール部）
６ 小容器
７ 固着部
８ 薬液流出部
９ 薬液流入部
１０ 吊掛孔
２ａ、２ｂ 容器本体のフィルム
６ａ、６ｂ 小容器の多層フィルム
【技術分野】
【０００１】
本発明はアミノ酸、還元糖、ビタミン類を含有した総合輸液製剤に関する。本発明は前記成分以外に微量金属元素やヨウ素を含有した総合輸液製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
連通可能な隔壁により隔てられた２室（Ａ室およびＢ室）と該２室のいずれか一方と連通可能な小容器（Ｃ室）を備える容器に、還元糖液とアミノ酸液とビタミン液とを分別収容したものがいくつか検討されている。
【０００３】
例えば特許文献１には、Ａ室にアミノ酸およびビタミンＣを含有する輸液、Ｂ室に還元糖、ビタミンＢ１およびビタミンＢ２を含有する輸液、Ｃ室にビタミンＡ、ビタミンＤおよびビタミンＥおよびビタミンＫを含有する輸液が充填されており、Ａ室および／またはＢ室の輸液にさらに電解質が含有された総合輸液製剤が開示されている。
【０００４】
特許文献２には、Ａ室にアミノ酸、ビタミンＢ２およびビタミンＣを含有する輸液、Ｂ室に還元糖およびビタミンＢ１を含有する輸液、Ｃ室にビタミンＡ，ビタミンＤ，ビタミンＥ、ビタミンＫおよびビタミンＢ１２を含有する輸液が充填されており、Ａ室および／またはＢ室の輸液にさらに電解質が含有された総合栄養輸液剤が開示されている。
【０００５】
特許文献３には、Ａ室にＬ−チロシンを除くアミノ酸、ビタミンＣおよびパントテン酸を含有する輸液、Ｂ室に還元糖、Ｌ−チロシン、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６およびニコチン酸類を含有する輸液、Ｃ室にビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ビタミンＢ１２を含有する輸液が充填されており、Ａ室および／またはＢ室の輸液にさらに電解質が含有された総合栄養輸液剤が開示されている。
【０００６】
特許文献４には、還元糖を含有する溶液、アミノ酸を含有する溶液および脂溶性ビタミンを含有する溶液の３液からなる輸液であって、還元糖液がビタミンＢ１を含有し、アミノ酸液が葉酸を含有し、脂溶性ビタミン液がビタミンＣを含有し、更にビタミンＢ２がアミノ酸液または脂溶性ビタミン液に配合された中心投与用輸液が記載されている。
【０００７】
さらに特許文献５には、還元糖を含有する溶液、アミノ酸を含有する溶液、ビタミンＤを含有する溶液の３液からなる輸液であって、還元糖液が更にビタミンＢ１を含有し、アミノ酸液が更にビタミンＢ１２、葉酸を含有し、ビタミンＤ液が更に他の脂溶性ビタミン、ビタミンＢ２およびビタミンＣを含有した輸液が記載されている。
【０００８】
これらのうち、特許文献１〜３に記載の輸液は、ビタミンＢ２を還元糖液またはアミノ酸液に配合するものであるが、ビタミンＢ２自体は黄色であり、当然これを溶解すると溶液は黄色となるため、還元糖やアミノ酸が分解しても、その分解に起因する着色を認識・判別できなくなってしまうという問題がある。また、比較的容量の大きい液が黄色となるため、全ての液を混合したと誤認して未混合のまま一方の液のみを投与してしまうおそれも懸念される。
【０００９】
一方、特許文献４や５に記載の輸液は、ビタミンＢ２をアミノ酸液や還元糖液とは異なる小容器に収容したものであるため、上記の問題は起こらないと考えられる。しかしながら、この輸液はビタミンＣを配合した脂溶性ビタミン液が小容器に収容されたものであり、脂溶性ビタミンは安定化されるが、逆に小容器中に収容したビタミンＢ２がビタミンＣの影響で酸素により酸化され易くなってしまうという問題がある。特に、小容器を２室に区切り、一方の室に微量金属元素製剤を収容する場合には、その安定化のために小容器自体を還元糖液側に配置する必要があるが、還元糖液には通常亜硫酸塩のような抗酸化剤が添加されていないので、溶存酸素がビタミンＢ２に影響を与えるおそれがある。
【特許文献１】特開２０００−２７３０３５号公報
【特許文献２】特開２００１−５５３２８号公報
【特許文献３】特開２００１−１６３７８０号公報
【特許文献４】特開平１１−１５８０６１号公報
【特許文献５】国際公開ＷＯ９９／３９６７９号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、アミノ酸、還元糖、脂溶性ビタミン、ビタミンＢ２，ビタミンＣ等が配合されているにもかかわらず、誤投与の恐れがない安定な総合輸液製剤を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記の課題を解決すべく種々検討を重ねた結果、連通可能な隔壁により隔てられた２室を分別収容された還元糖液（Ａ）とアミノ酸液（Ｂ）、ならびに前記２室のいずれか一方と連通可能な小容器に収容された脂溶性ビタミン液（Ｃ）を備え、ビタミンＢ２を脂溶性ビタミン液に配合し、ビタミンＣを還元糖液（Ａ）またはアミノ酸液（Ｂ）に配合することにより、配合のし忘れによる誤認投与の恐れのない優れた総合輸液製剤が得られることを見出した。そして、この知見を基礎にしてさらに検討を重ねて本発明を完成するに至った。
【００１２】
すなわち、本発明は下記［１］〜［１１］の総合輸液製剤に関する。
［１］ 連通可能な隔壁により隔てられた２室を有する容器の各室に分別収容された還元糖液（Ａ）とアミノ酸液（Ｂ）、並びに前記２室のいずれか一方と連通可能な小容器に収容された脂溶性ビタミン液（Ｃ）を備え、ビタミンＢ２が脂溶性ビタミン液（Ｃ）に、ビタミンＣが還元糖液（Ａ）またはアミノ酸液（Ｂ）に配合されたことを特徴とする総合輸液製剤、
［２］ ビタミンＣがアミノ酸液（Ｂ）に配合されたことを特徴とする前記［１］に記載の総合輸液製剤、
［３］ 容器が可撓性熱可塑性プラスチックフィルムより形成され、前記連通可能な隔壁が、容器本体の対向する内壁面同士を剥離可能にシールすることで構成され、前記小容器が可撓性熱可塑性プラスチックフィルムより形成され、前記容器の連通可能な隔壁の近傍で前記容器本体の対向する内壁面それぞれに固着されており、前記隔壁の開封に伴う内壁面の離間に伴って小容器が開封するようにされたことを特徴とする前記［１］または［２］に記載の総合輸液製剤、
［４］ 前記小容器が２室に区切られ、一方の室に脂溶性ビタミン液（Ｃ）が、他方の室に微量金属元素製剤が収容され、容器の還元糖液（Ａ）を収容する室中に配置されてなる前記［３］に記載の総合輸液製剤、
［５］ ヨウ素が還元糖液（Ａ）またはアミノ酸液（Ｂ）に配合されてなる前記［４］に記載の総合輸液製剤、
［６］ 還元糖液（Ａ）中の還元糖がブドウ糖である前記［１］〜［５］のいずれかに記載の総合輸液製剤、
［７］ アミノ酸液（Ｂ）中のアミノ酸がＬ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−バリン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、Ｌ−チロシンおよびグリシンである前記［１］〜［６］のいずれかに記載の総合輸液製剤、
［８］ 脂溶性ビタミン液（Ｃ）中の脂溶性ビタミンがビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥおよびビタミンＫである前期［１］〜［７］のいずれかに記載の総合輸液製剤、
［９］ 微量金属元素液（Ｄ）中の微量金属元素が鉄、マンガン、亜鉛および銅である前記［４］のいずれかに記載の総合輸液製剤、
［１０］ 還元糖液（Ａ）がさらにビタミンＢ１、ビタミンＢ６，ビタミンＢ１２、パンテノールおよびヨウ素を含み、アミノ酸液（Ｂ）がさらにアスコルビン酸、葉酸およびニコチン酸アミドを含む前記［９］記載の総合輸液製剤、および
［１１］ 前記（Ａ）〜（Ｄ）の全ての溶液を混合した時の成分組成が、次の範囲である前記［１０］記載の総合輸液製剤、
【表１】
【発明の効果】
【００１３】
本発明の総合輸液製剤はアミノ酸、還元糖、および各種ビタミン（脂溶性ビタミン、ビタミンＢ２、ビタミンＣを含む）を配合した安定な総合輸液製剤であり、且つビタミンビタミンＢ２が配合されているにもかかわらず、アミノ酸や還元糖の分解に基づく着色を認識・区別することができ、そのため配合忘れによる誤投与を防止することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明の総合輸液製剤は、連通可能な隔壁により隔てられた２室（第１室および第２室ともいう）を有する容器の各室に分別収容された還元糖液（Ａ）とアミノ酸液（Ｂ）、並びに前記２室のいずれか一方と連通可能な小容器に収容された脂溶性ビタミン液（Ｃ）を備え、ビタミンＢ２が脂溶性ビタミン液（Ｃ）に、ビタミンＣが還元糖液（Ａ）またはアミノ酸液（Ｂ）に配合されたことを特徴とする。
【００１５】
還元糖液（Ａ）中に含有される還元糖としては、ブドウ糖、フルクトースなどの単糖類、マルトースなどの二糖類が例示され、中でもブドウ糖、フルクトース、マルトースが好ましく、とりわけ血糖管理などの点でブドウ糖が好ましい。これらの還元糖は２種以上を混合して用いてもよく、更にこれらの還元糖にソルビトール、キシリトール、グリセリンなどを加えた混合物を用いてもよい。
【００１６】
全ての溶液を混合した溶液中に還元糖は、約２０〜８００ｇ／Ｌ、好ましくは約５０〜４００ｇ／Ｌとなるように配合するのが好ましい。
【００１７】
この還元糖液（Ａ）は通常のｐＨ調整剤、例えば、塩酸、酢酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸などの酸類や水酸化ナトリウムなどのアルカリを適宜使用してｐＨ約２〜６、好ましくは約２．５〜５に調整するのが好ましい。
【００１８】
アミノ酸液（Ｂ）中に含有されるアミノ酸としては、従来から生体への栄養補給を目的とするアミノ酸輸液に含有されている必須アミノ酸、非必須アミノ酸、および／またはこれらのアミノ酸の塩、エステルまたはＮ−アシル体などが挙げられる。具体的には例えば、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−バリン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、Ｌ−チロシン、グリシンなどのアミノ酸が挙げられる。また、これらアミノ酸はＬ−アルギニン塩酸塩、Ｌ−システイン塩酸塩、Ｌ−グルタミン酸塩酸塩、Ｌ−ヒスチジン塩酸塩、Ｌ−リジン塩酸塩などの無機酸塩や、Ｌ−リジン酢酸塩、Ｌ−リジンリンゴ酸塩などの有機酸塩、Ｌ−チロシンメチルエスエル、Ｌ−メチオノンメチルエスエル、Ｌ−メチオニンエチルエステルなどのエステル体、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、Ｎ−アセチル−Ｌ−トリプトファン、Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリンなどのＮ−置換体、Ｌ−チロシル−Ｌ−チロシン、Ｌ−アラニル−Ｌ−チロシン、Ｌ−アルギニル−Ｌ−チロシン、Ｌ−チロシル−Ｌ−アルギニンなどのジペプチド類の形態でも良い。
【００１９】
全ての溶液を混合した溶液中にアミノ酸は、以下の配合量（遊離形態で換算）で配合されているのが好ましい。Ｌ−ロイシン約０．４〜２０．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．８〜１０．０ｇ／Ｌ、Ｌ−イソロイシン約０．２〜１４．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．４〜７．０ｇ／Ｌ、Ｌ−バリン約０．１〜１６．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．３〜８．０ｇ／Ｌ、Ｌ−リジン約０．２〜１４．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．５〜７．０ｇ／Ｌ、Ｌ−スレオニンを約０．１〜８．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．３〜４．０ｇ／Ｌ、Ｌ−トリプトファン約０．０４〜３．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．０８〜１．５ｇ／Ｌ、Ｌ−メチオニン約０．１〜８．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．２〜４．０ｇ／Ｌ、Ｌ−フェニルアラニン約０．２〜１２．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．４〜６．０ｇ／Ｌ、Ｌ−システイン約０．０１〜２．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．０３〜１．０ｇ／Ｌ、Ｌ−チロシン約０．０１〜２ｇ／Ｌ、好ましくは約０．０２〜１．０ｇ／Ｌ、Ｌ−アルギニン約０．２〜１４．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．５〜７．０ｇ／Ｌ、Ｌ−ヒスチジン約０．１〜８．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．３〜４．０ｇ／Ｌ、Ｌ−アラニン約０．２〜１４．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．４〜７．０ｇ／Ｌ、Ｌ−プロリン約０．１〜１０．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．２〜５．０ｇ／Ｌ、Ｌ−セリン約０．１〜６．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．２〜３．０ｇ／Ｌ、グリシン約０．１〜１２．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．３〜６．０ｇ／、Ｌ−アスパラギン酸約０．０１〜４．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．０３〜２．０ｇ／Ｌ、Ｌ−グルタミン酸約０〜６．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０〜３．０ｇ／Ｌとなるように配合するのが好ましい。
【００２０】
アミノ酸液（Ｂ）のｐＨは、通常のｐＨ調整剤、例えば塩酸、酢酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、クエン酸などの酸類や水酸化ナトリウムなどのアルカリを適宜用いて約２．５〜１０、好ましくは約５〜８に調製するのが好ましい。
【００２１】
脂溶性ビタミン液（Ｃ）中に含まれる脂溶性ビタミンとしては、例えば、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫなどが挙げられる。ビタミンＡとしては、例えばパルミチン酸エステル、酢酸エステルなどのエステル形態が挙げられる。ビタミンＤとしては例えばビタミンＤ１、ビタミンＤ２、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール）およびそれらの活性型（ヒドロキシ誘導体）が挙げられる。ビタミンＥ（トコフェロール）としては、例えば酢酸エステル、コハク酸エステルなどのエステル形態が挙げられる。ビタミンＫ（フィトナジオン）としては、例えばフィトナジオン、メナテトレノン、メナジオンなどの誘導体が挙げられる。
【００２２】
これらの脂溶性ビタミンは、全ての溶液を混合した溶液中に、ビタミンＡを約４００〜６５００ＩＵ／Ｌ、好ましくは約８００〜６５００ＩＵ／Ｌ、より好ましくは約８００〜４０００ＩＵ／Ｌ、ビタミンＤ（コレカルシフェノールとして）を約０．５〜１０．０μｇ／Ｌ、好ましくは約１．０〜１０．０μｇ／Ｌ、より好ましくは約１．０〜６．０μｇ／Ｌ、ビタミンＥ（酢酸トコフェノールとして）を約１．０〜２０．０ｍｇ／Ｌ、好ましくは約２．５〜２０．０ｍｇ／Ｌ、より好ましくは約２．５〜１２．０ｍｇ／Ｌ、ビタミンＫ（フィトナジオンとして）を約０．２〜４．０ｍｇ／Ｌ、好ましくは約０．５〜４．０ｍｇ／Ｌ、より好ましくは約０．５〜２．５ｍｇ／Ｌとなるように配合するのが好ましい。
【００２３】
本発明においては、ビタミンＢ２が脂溶性ビタミン液（Ｃ）に配合され、ビタミンＣが還元糖液（Ａ）またはアミノ酸液（Ｂ）に配合される。ビタミンＢ２としては、例えばリン酸エステル、そのナトリウム塩、フラビンモノヌクレオチドまたはフラビンアデニンジヌクレオチドなどが挙げられる。ビタミンＣとしては、例えばアスコルビン酸またはアスコルビン酸ナトリウムなどが挙げられる。
【００２４】
ビタミンＢ２およびビタミンＣは、全ての溶液を混合した溶液中に、ビタミンＢ２（リボフラビンとして）を約０．５〜６．０ｍｇ／Ｌ、好ましくは約１．０〜６．０ｍｇ／Ｌ、より好ましくは約１．０〜４．０ｍｇ／Ｌ、ビタミンＣ（アスコルビン酸として）を約１２〜２００ｍｇ／Ｌ、好ましくは約２５〜２００ｍｇ／Ｌ、より好ましくは約２５〜１２０ｍｇ／Ｌとなるように配合するのが好ましい。
【００２５】
本発明においては、前記した脂溶性ビタミン（すなわち、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ）、ビタミンＢ２およびビタミンＣ以外に各種の水溶性ビタミンを配合することができる。かかる水溶性ビタミンとしては、ビタミンＢ１、パントテン酸類、ビタミンＢ６、ニコチン酸類、ビタミンＢ１２、葉酸、ビオチン（ビタミンＨ）などが挙げられる。ビタミンＢ1としては、例えば塩酸チアミン、プロスルチアミンまたはオクトチアミンなどが挙げられる。パントテン酸類としては、遊離体に加え、カルシウム塩や還元体であるパンテノールの形態などが挙げられる。ビタミンＢ６としては、例えば塩酸ピリドキシンなどの塩の形態などが挙げられる。ニコチン酸類としては、例えば、ニコチン酸またはニコチン酸アミドなどが挙げられる。ビタミンＢ１２としては、例えばシアノコバラミンなどが挙げられる。
【００２６】
これらの水溶性ビタミンは、全ての溶液を混合した溶液中に、ビタミンＢ１（塩酸チアミンとして）を約０．４〜３０．０ｍｇ／Ｌ、好ましくは約０．８〜３０．０ｍｇ／Ｌ、より好ましくは約１．０〜５．０ｍｇ／Ｌ、パントテン酸類（パントテン酸として）を約１．５〜３５．０ｍｇ／Ｌ、好ましくは約３．０〜３０．０ｍｇ／Ｌ、ビタミンＢ６（塩酸ピリドキシンとして）を約０．５〜８．０ｍｇ／Ｌ、好ましくは約１．０〜８．０ｍｇ／Ｌ、より好ましくは約１．０〜５．０ｍｇ／Ｌ、ニコチン酸類（ニコチン酸アミドとして）を約５．０〜８０．０ｍｇ／Ｌ、好ましくは約１０．０〜８０．０ｍｇ／Ｌ、より好ましくは約１０．０〜５０．０ｍｇ／Ｌ、ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとして）を約０．５〜５０．０μｇ／Ｌ、好ましくは約１．０〜２０．０μｇ／Ｌ、より好ましくは約１．０〜１０．０μｇ／Ｌ、葉酸を約５０〜８００μｇ／Ｌ、好ましくは約１００〜８００μｇ／Ｌ、より好ましくは約１００〜１２０μｇ／Ｌ、ビオチンを約５〜１２０μｇ／Ｌ、好ましくは約１５〜１２０μｇ／Ｌ、好ましくは約１５〜７０μｇ／Ｌとなるように配合するのが好ましい。
【００２７】
本発明においては、前記の還元糖、アミノ酸、ビタミン類（脂溶性ビタミン、水溶性ビタミン）のほか、さらに微量金属元素を配合することができる。
【００２８】
微量金属元素としては、例えば、鉄、マンガン、亜鉛、銅、ヨウ素などが挙げられる。これら微量金属元素のうち、鉄の供給源としては、例えば塩化第二鉄、硫酸第二鉄などが挙げられ、マンガンの供給源としては、例えば塩化マンガン、硫酸マンガンなどが挙げられ、亜鉛の供給源としては、例えば塩化亜鉛、硫酸亜鉛などが挙げられ、銅の供給源としては、例えば硫酸銅などが挙げられ、ヨウ素の供給源としては、例えばヨウ化カリウムなどが挙げられる。
【００２９】
これら微量金属元素は、対象となる患者の状態に対応して一種類のみを使用しても良く、二種類以上を使用しても良い。微量金属の配合量は、輸液分野における各種の文献に記載された、一日当たりの各微量金属元素の投与量（一日必要量）として一般的な範囲内であれば、特に限定されない。配合量を例示するとすれば、全ての溶液を混合した溶液中に、鉄（鉄供給源として）を約２〜２００μｍｏｌ／Ｌ、好ましくは約５〜１００μｍｏｌ／Ｌ、マンガン（マンガン供給源として）を約０〜１０μｍｏｌ／Ｌ、好ましくは約０〜５μｍｏｌ／Ｌ、亜鉛（亜鉛供給源として）を約２〜３００μｍｏｌ／Ｌ、好ましくは約１〜１５０μｍｏｌ／Ｌ、銅（銅供給源として）を約０．５〜４０μｍｏｌ／Ｌ、好ましくは約１〜２０μｍｏｌ／Ｌ、ヨウ素（ヨウ素供給源として）を約０〜５μｍｏｌ／Ｌ、好ましくは約０．２〜５μｍｏｌ／Ｌとなるように配合するのが好ましい。
【００３０】
前記の微量金属元素のうち、鉄、マンガンおよび銅は、図２に示されるように、小容器を２室（第３室および第４室）に区切り、脂溶性ビタミン液（Ｃ）とは別に収容するのが好ましい。すなわち、脂溶性ビタミン液（Ｃ）を第３室に、そして鉄、マンガンおよび銅を含む微量金属元素液（Ｄ）を第４室に収容するのが好ましい。ヨウ素は、少なくとも銅とは分別するのが好ましく、例えば還元糖液（Ａ）に好適に配合される。亜鉛は還元糖液（Ａ）またはアミノ酸液（Ｂ）に配合することもできるが、微量金属元素液（Ｄ）に配合するのが好ましい。
【００３１】
脂溶性ビタミン、ビタミンＢ２およびビタミンＣ以外の各種水溶性ビタミンは次のよう配合することができる。
【００３２】
ビタミンＢ１は、還元糖液（Ａ）、脂溶性ビタミン液（Ｃ）または微量金属元素液（Ｄ）に配合することができ、特に還元糖液（Ａ）または脂溶性ビタミン液（Ｃ）に配合することが好ましく、中でも還元糖液（Ａ）に配合するのが好ましい。ビタミンＢ１を配合する液は、亜硫酸塩を含まず、ｐＨは約３．５〜５．５であるのが好ましい。
【００３３】
ビタミンＢ６は、還元糖液（Ａ）、アミノ酸液（Ｂ）、脂溶性ビタミン液（Ｃ）、微量金属元素液（Ｄ）のいずれに配合してもよいが、還元糖液（Ａ）に配合するのが好ましい。
【００３４】
ビタミンＢ１２は、還元糖液（Ａ）または脂溶性ビタミン液（Ｃ）に配合するのが好ましく、とくに還元糖液（Ａ）に配合するのが好ましい。ただし、ビタミンＣとの共存は避けることが望ましい。したがって、ビタミンＢ１２を還元糖液（Ａ）に配合した場合は、ビタミンＣはアミノ酸液（Ｂ）に配合するのが好ましい。
【００３５】
ビオチン（ビタミンＨ）は、還元糖液（Ａ）、アミノ酸液（Ｂ）、脂溶性ビタミン液（Ｃ）、微量金属元素液（Ｄ）のいずれに配合してもよいが、還元糖液（Ａ）に配合するのが好ましい。
【００３６】
パントテン酸類は、還元糖液（Ａ）、アミノ酸液（Ｂ）、脂溶性ビタミン液（Ｃ）、微量金属元素液（Ｄ）のいずれに配合してもよいが、還元糖液（Ａ）に配合するのが好ましい。
【００３７】
ニコチン酸類は、還元糖液（Ａ）、アミノ酸液（Ｂ）、脂溶性ビタミン液（Ｃ）、微量金属元素液（Ｄ）のいずれに配合してもよいが、アミノ酸液（Ｂ）に配合するのが好ましい。
【００３８】
葉酸は、アミノ酸液（Ｂ）、脂溶性ビタミン液（Ｃ）または微量金属元素液（Ｄ）に配合するのが好ましく、特にアミノ酸液（Ｂ）に配合するのが好ましい。
【００３９】
本発明の総合輸液製剤において、好ましい配合例は、３室に分割して充填する場合は、還元糖液（Ａ）にはブドウ糖のほかにビタミンＢ１、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、パントテン酸類を含有しており、アミノ酸液（Ｂ）にはＬ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−バリン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、Ｌ−チロシン、グリシンからなるアミノ酸のほかにビタミンＣおよびニコチン酸類を含有し、脂溶性ビタミン液（Ｃ）にはビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫからなる脂溶性ビタミンのほかにビタミンＢ２、ビオチンを含有したものが挙げられる。
【００４０】
また、微量金属元素液（Ｄ）を用い、４室に分割して充填する場合は、還元糖液（Ａ）にはブドウ糖のほかにビタミン類としてビタミンＢ１、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、パントテン酸類を、微量金属元素としてヨウ素（ヨウ化カリウムとして）を含有しており、アミノ酸液（Ｂ）には、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−バリン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、Ｌ−チロシン、グリシンからなるアミノ酸のほかにビタミン類としてビタミンＣおよびニコチン酸類を含有し、脂溶性ビタミン液（Ｃ）にはビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫからなる脂溶性ビタミンのほかにビタミンＢ２を含有し、微量金属元素液（Ｄ）に鉄、マンガン、亜鉛、銅からなる微量金属元素のほかビタミン類としてビオチンを含有したものが挙げられる。
【００４１】
本発明においては、還元糖、アミノ酸、ビタミン類（脂溶性ビタミン、水溶性ビタミン）、微量金属元素以外に、さらに電解質を配合することができる。電解質としては、ナトリウムイオン（Ｎａ＋）、カリウムイオン（Ｋ＋）、カルシウムイオン（Ｃａ２＋）、マグネシウムイオン（Ｍａ２＋）などの陽イオン、クロールイオン（Ｃｌ−）などの陰イオン、およびリン（Ｐ）などが挙げられる。ナトリウムイオンの供給源としては、例えば塩化ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、乳酸ナトリウムなどが挙げられる。カリウムイオン源としては、例えば塩化カリウム、酢酸カリウム、クエン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、硫酸カリウム、乳酸カリウムなどが挙げられる。カルシウムイオン供給源としては、例えば塩化カルシウム、乳酸カルシウム、パントテン酸カルシウム、乳酸カルシウム、酢酸カルシウムなどが挙げられる。マグネシウムイオン供給源としては、例えば硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、酢酸マグネシウムなどが挙げられる。リン源としては、例えばリン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、グリセロリン酸ナトリウムなどのリン化合物が挙げられる。
【００４２】
これらの電解質は、全ての溶液を混合した溶液中に、ナトリウムイオンが約１０〜１６０ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは約２０〜８０ｍＥｑ／Ｌとなるように、カリウムイオンが約５〜８０ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは約１０〜４０ｍＥｑ／Ｌとなるように、カルシウムイオンが約１〜４０ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは約２〜２０ｍＥｑ／Ｌとなるように、マグネシウムイオンが約１〜４０ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは約２〜２０ｍＥｑ／Ｌとなるように、リンが約１〜４０ｍｍｏｌ／Ｌ、好ましくは約２〜２０ｍｍｏｌ／Ｌとなるように、クロールイオンが約１０〜１６０ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは約２０〜８０ｍＥｑ／Ｌとなるように配合するのが好ましい。
【００４３】
これらの電解質のうち、カルシウム塩およびマグネシウム塩はリン化合物と分離して、異なる溶液に配合しておくのが好ましい。その他の電解質は特に制限されず、溶液（Ａ）〜（Ｃ）のいずれに配合してもよい。
【００４４】
なお、アミノ酸液（Ｂ）には、安定化剤として亜硫酸塩および／または亜硫酸水素塩を添加することもでき、その場合、アミノ酸液（Ｂ）中に５０ｍｇ／Ｌ以下配合するのが好ましい。
【００４５】
本発明の総合輸液製剤の好ましい具体例としては、還元糖液（Ａ）にブドウ糖、ビタミンＢ１、ビタミンＢ６，ビタミンＢ１２、パンテノールおよびヨウ素（ヨウ化カリウムとして）を含有し、アミノ酸液（Ｂ）にＬ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−バリン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、Ｌ−チロシン、グリシン、ニコチン酸アミド、葉酸およびアスコルビン酸を含有し、脂溶性ビタミン類液（Ｃ）にビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫおよびビタミンＢ２を含有し、微量金属元素液（Ｄ）に鉄、マンガン、亜鉛、銅およびビオチンを含有する輸液剤を挙げることができる。
【００４６】
本発明の総合輸液製剤の他の好ましい具体例としては、還元糖液（Ａ）にブドウ糖、ビタミンＢ１、ビタミンＢ６，ビタミンＢ１２およびパンテノールを含有し、アミノ酸液（Ｂ）にＬ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−バリン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、Ｌ−チロシン、グリシン、ニコチン酸アミド、葉酸およびアスコルビン酸を含有し、脂溶性ビタミン類液（Ｃ）にビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ビタミンＢ２およびビオチンを含有する輸液剤を挙げることができる。
【００４７】
本発明の総合輸液製剤のさらに好ましい具体例としては、前記（Ａ）〜（Ｄ）の全ての溶液を混合した後の輸液１Ｌ中に各成分が下記表２記載の範囲となるように配合されている輸液剤を挙げることができる。
【表２】
【００４８】
また、微量金属元素液（Ｄ）を配合しない本発明の総合輸液製剤の好ましい具体例としては、前記（Ａ）〜（Ｃ）の全ての溶液を混合した後の輸液１Ｌ中に各成分が下記表３記載の範囲となるように配合されている輸液剤を挙げることができる。
【表３】
【００４９】
本発明にかかる総合輸液製剤の容器は、連通可能な隔壁により隔てられた、還元糖液（Ａ）とアミノ酸液（Ｂ）を収容するための２室を有し、かつ該２室のいずれか一方と連通可能な、脂溶性ビタミン液（Ｃ）を収容するための小容器を有するものであれば特に限定されない。また、前記小容器はさらに、脂溶性ビタミン液（Ｃ）と微量金属元素液（Ｄ）とを別々に収容するための２室に区切られていてもよく、あるいは脂溶性ビタミン液（Ｃ）と微量金属元素液（Ｄ）とを別々に収容するために２つの小容器を設けてもよい。
【００５０】
この様な容器は、特に限定されず、例えば特開平１１−１５８０６１号公報や国際公開ＷＯ９９／３９６７９号パンフレットに記載されたものを採用し得るが、特に好ましい形態は、２室の隔壁の開通に伴って小容器が開通するものとして、国際公開公報ＷＯ２００３／０９２５７４号パンフレットに記載されたものが挙げられる。
【００５１】
本発明の総合輸液製剤を収容する輸液容器の一態様を、図を用いて具体的に説明する。図１は輸液容器の平面図であり、連通可能な隔壁（５）により隔てられた２室（第１室および第２室）を有し、かつ該２室のうちいずれか一方と連結可能な小容器（６）が設けられている。 第１室（３）または第２室（４）のいずれかに還元糖液（Ａ）が充填され、他方の室にアミノ酸液（Ｂ）が充填されるが、上室となる第１室（３）に還元糖液（Ａ）を、下室となる第２室（４）にアミノ酸液（Ｂ）を充填するのが好ましい。また、小容器（６）には脂溶性ビタミン液（Ｃ）が充填されるが、小容器（６）は、図２に示すように２室に区切り、一方の室（第３室（６ａ））に脂溶性ビタミン液（Ｃ）を充填し、他方の室（第４室（６ｂ））に微量金属元素液（Ｄ）が充填されていてもよい。小容器（６）は、第１室（３）に還元糖液（Ａ）が充填され、第２室（４）にアミノ酸液（Ｂ）が充填される場合は、第１室側に設けられたものが好ましい。
【００５２】
なお、第１室（３）に連通する閉塞された薬液流入部（９）はシリンジなどを用いて他の薬剤を注入するために用いられ、第２室（４）に連通する閉塞された薬液流出部（８）は、患者への内部薬液の注入のための輸液セットと接続するために、さらにはシリンジなどを用いて他の薬剤を注入するために用いられる。
【００５３】
輸液容器の本体（２）の素材としては、従来より医療用容器等に慣用されている各種の可撓性熱可塑性プラスチックが使用でき、例えば、ポリエチレンまたはそのコポリマー、ポリプロピレンまたはそのコポリマー、ポリ塩化ビニル、ポリビニルアルコール部分ケン化物、ポリプロピレンとポリエチレンもしくはポリブテンの混合物、エチレン−プロピレンコポリマーのようなオレフィン系樹脂もしくはポリオレフィン部分架橋物、スチレン系エラストマー、ポリエチレンテレフタレートなどのポリエステル類もしくは軟質塩化ビニル樹脂など、またはそれらの内適当な樹脂を混合した素材、あるいはナイロン、環状オレフィンコポリマーなど他の素材も含めて前記素材を多層に成形したシートなどが利用可能である。
【００５４】
第１室（３）と第２室（４）との間に設けられている連通可能な隔壁（５）は、第１室（３）または第２室（４）を押圧することにより両室が連通されるものであればよく、例えば、容器本体の対抗する内壁面同士を剥離可能に弱シールすることで構成されているものが好適に挙げられる。
【００５５】
小容器（６）は、上記還元糖液（Ａ）およびアミノ酸液（Ｂ）を収容する２室の一方の室に、用時連結可能に接続されている。そのような小容器としては、特に限定されないが、例えば、可撓性熱可塑性プラスチックフィルムより形成され、連通可能な隔壁（５）の近傍で容器本体（２）の対向する内壁面それぞれに固着されており、隔壁（５）の開封に伴う内壁面の離間に伴って開封するものが好ましい。この様な小容器を備えた輸液容器は、例えば、ＷＯ０３／０９２５７４に記載の容器が挙げられる。図３は、図１におけるＡ−Ａ線断面図である。
【００５６】
小容器（６）の材質は、輸液容器本体の材質と同様なものが使用できるが、とりわけ隔壁（５）の開封に伴う内壁面の離間に伴って開封しやすいもの、例えばポリ環状オレフィンやポリプロピレンをポリエチレンで挟んだ多層構造のフィルムが好適に挙げられる。
【００５７】
上記のような小容器を備えた輸液容器は、例えば、図３（ａ）に示すように、小容器（６）の一端部は、第１室（３）を構成するフィルム（２ａ）（２ｂ）の内壁面に熱融着され、この融着部分が固着部（７）を形成している。この固着部（７）は、弱シールされている隔壁（５）の近傍に、隔壁（５）より強く、通常は剥離しない強度で融着されている。
【００５８】
この様に構成された輸液容器を用いた場合の使用方法について説明する。まず第１室または第２室を手で押さえる等して押圧し、室内の圧力を高める。これによって、シール部の隔壁（５）が開封して第１室（３）と第２室（４）が連通し、還元糖液（Ａ）とアミノ酸液（Ｂ）が混合される。このとき、隔壁（５）の開封は、容器本体（２）のフィルム（２ａ）、（２ｂ）が離間することで行なわれ、これに伴って小容器（６）が開封する。すなわち、図３（ｂ）に示すように、容器本体のフィルム（２ａ）、（２ｂ）が離間すると、この離間に伴う力Ｆが小容器（６）に作用する。このとき、小容器（６）の２枚の多層フィルム（６ａ）、（６ｂ）が固着部（７）により容器本体（２）のフィルム（２ａ）、（２ｂ）に固定されているため、多層フィルム（６ａ）、（６ｂ）は容器本体（２）のフィルム（２ａ）、（２ｂ）とともに離間される。その結果、小容器（６）を構成する多層フィルム（６ａ）、（６ｂ）が層間剥離を起こし、これに伴って多層フィルムが破断する。こうして、小容器（６）内に封入された脂溶性ビタミン液（Ｃ）が、上記のように混合された還元糖液（Ａ）とアミノ酸液（Ｂ）との混合液に混入する。続いて、薬液流出部（８）のゴム栓（図示省略）に導管が接続された刺栓針（図示省略）を刺入すると、混合された薬液が導管を介して患者に投与される。
【００５９】
小容器（６）は、図２に示すように、２室に区切り、一方の室（第３室）に脂溶性ビタミン液（Ｃ）を充填し、他方の室（第４室）に微量金属元素液（Ｄ）が充填されていてもよいが、この場合は、小容器（６）は上記のような仕切り用弱シールで仕切ればよい。また、仕切りを設けた小容器を用いる代わりに、小容器を２つ設け、一つの小容器に脂溶性ビタミン液（Ｃ）を充填し、他方の小容器に微量金属元素液（Ｄ）を充填することもできる。
【００６０】
上記のような容器に収容された本発明の輸液は、変質、酸化などを確実に防止するために、該容器を脱酸素剤と共にガス非透過性外袋で包装するのがよく、とりわけ容器として隔壁が易剥離製溶着により形成されたものを採用した場合は、外圧により隔壁が連通しないように該隔壁部にて折りたたまれた状態で包装するのが好ましい。また、必要に応じて不活性ガス充填包装などを行なうこともできる。
【００６１】
外袋に適した材質としては、一般に汎用されているガス非透過性のフィルムもしくはシートを使用することができ、例えばエチレン・ビニルアルコール共重合体（ＥＶＯＨ）、ポリ塩化ビニリデン（ＰＶＤＣ）、ポリアクリロニトリル、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリアミド、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリエチレンナフタレート（ＰＥＮ）、ポリエステル、ナイロンなどガス非透過性素材のうち少なくとも１種を含むフィルムもしくはシート、または多層フィルム、あるいはこれらにシリカ蒸着またはアルミナ蒸着などを施したものなどが挙げられ、適宜に選択し、使用することができる。
【００６２】
さらに、上記外袋に遮光性をもたせるのが好ましい。外袋に遮光性をもたせるには、例えば上記フィルムまたはシートにアルミ蒸着を施したり、アルミラミネートフィルムやカーボンブラックなどを混入させたポリエステルフィルムなどを用いることにより実施できる。
【００６３】
外袋の形状、大きさなどは総合輸液収容容器を収納できれば特に制限されるものではない。好ましくは、該容器の約１．２〜約３倍容量程度の大きさであるのがよい。
【００６４】
外袋内に封入する脱酸素剤としては、例えば、（１）炭化鉄、鉄カルボニル化合物、酸化鉄、鉄粉、水酸化鉄またはケイ素鉄をハロゲン化金属で被覆したもの、（２）水酸化アルカリ土類金属もしくは炭酸アルカリ土類金属、アルカリ性物質またはアルコール類化合物と亜ニチオン酸塩との混合物、（３）第一鉄化合物、遷移金属の塩類、アルミニウムの塩類、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属を含むアルカリ化合物、窒素を含むアルカリ化合物またはアンモニウム塩と亜硫酸アルカリ土類金属との混合物、（４）鉄もしくは亜鉛と硫酸ナトリウム・１水和物との混合物または該混合物とハロゲン化金属との混合物、（５）鉄、銅、スズ、亜鉛またはニッケル；硫酸ナトリウム・７水和物または１０水和物；およびハロゲン化金属の混合物、（６）周期律表第４周期の遷移金属；スズもしくはアンチモン；または該混合物とハロゲン化金属との混合物、（７）アルカリ金属もしくはアンモニウムの亜硫酸塩、亜硫酸水素塩またはピロ亜硫酸塩；遷移金属の塩類またはアルミニウムの塩類などを用いることができる。これら公知物の中から、所望により適宜に選択することができる。上記脱酸素剤としては、粉末状のものであれば、適当な通気性の小袋にいれて用いるのが好ましく、錠剤化されているものであれば、包装せずにそのまま用いてもよい。
【００６５】
また、脱酸素剤としては、市販のものを用いることができ、かかる市販の脱酸素剤としては、例えばエージレス（三菱ガス化学社製）、モデュラン（日本化薬社製）、バイタロン（東亜合成化学工業社製）、タモツ（王子化工株式会社製）、サンソカット（株式会社ファインテック製）、セキュール（日本曹達株式会社製）、オキシガード（東洋製罐株式会社製）、ハイレトフレックス−ＲＤ（東洋製罐株式会社製）などが挙げられる。
【実施例】
【００６６】
以下、実施例をあげて本発明を説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００６７】
＜実施例１＞
（１）還元糖液（Ａ）の調製
注射用蒸留水にブドウ糖および電解質（塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸二水素カリウム、ヨウ化カリウム）を溶解し、更にビタミンＢ１（塩酸チアミン）、ビタミンＢ６（塩酸ピリドキシン）、ビタミンＢ１２
（シアノコバラミン）およびパンテノールを溶解し、酢酸でｐＨ４とした後、無菌濾過して、表４に示した組成の還元糖液（Ａ）を調製した。
【００６８】
（２）アミノ酸液（Ｂ）の調製
また、各結晶アミノ酸および電解質（塩化カリウム、硫酸マグネシウム、酢酸カリウム）を注射用蒸留水に溶解し、ビタミンＣ（アスコルビン酸）、葉酸、ニコチン酸アミドを加えて溶解した後、コハク酸でｐＨ６．５に調整し、無菌濾過して表５に示した組成のアミノ酸液（Ｂ）を調製した。なお、溶液（Ｂ）には、安定化剤として亜硫酸水素ナトリウムを濃度５０ｍｇ／Ｌとなるように添加した。
【００６９】
（３）脂溶性ビタミン液（Ｃ）の調製
上記液（Ａ）および液（Ｂ）とは別に、ビタミンＡ（パルミチン酸レチノール）、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール）、ビタミンＥ（酢酸トコフェロール）およびビタミンＫ（フィトナジオン）をポリソルベート８０（液（Ｃ）中の濃度＝５ｍｇ／ｍＬ）、ポリソルベート２０（液（Ｃ）中の濃度＝１ｍｇ／ｍＬ）およびポリエチレングリコール４００（マクロゴール４００）を加えて混和し、少量の注射用蒸留水を加えて可溶化した。更に、注射用蒸留水にビタミンＢ２
（リン酸リボフラビンナトリウム）およびＤ−ソルビトールを溶かし、クエン酸と水酸化ナトリウムでｐＨ６とした後、前記可溶化液と混和した。この液を無菌濾過して、表６に示した組成の脂溶性ビタミン液（Ｃ）を調製した。
【００７０】
（４）微量金属元素液（Ｄ）の調製
コンドロイチン硫酸ナトリウムの注射用蒸留水溶液に、塩化第二鉄の注射用蒸留水溶液と水酸化ナトリウムの注射用蒸留水溶液を、はじめに水酸化ナトリウム溶液から順に１／１０量づつ交互に添加しながら、所定量の塩化第二鉄を添加した。この溶液に所定量の硫酸銅、塩化マンガン、硫酸亜鉛およびビオチンをそれぞれ注射用水の溶液として添加した後、ｐＨを水酸化ナトリウムで５．３に調整し、常法により濾過して表７に示した組成の溶液を調製した。なお、コンドロイチン硫酸ナトリウムは濃度２．５ｇ／Ｌとなるように添加した。
【００７１】
（４）充填・包装
中間層がポリ環状オレフィン、内外層がポリエチレンからなる厚さ５０μｍのフィルムより成形した２室小容器に、上記脂溶性ビタミン液（Ｃ）および微量金属元素液（Ｄ）それぞれ４ｍＬを分別充填し、溶閉した。次に、ポリエチレン製２室輸液バッグの第１室に上記小容器を挿入し、バッグの両壁面に溶着した。続いて、小容器を挿入した第１室に上記還元糖液（Ａ）６９２ｍＬ、第２室に上記アミノ酸液（Ｂ）３００ｍＬを充填し、それぞれヘッドスペース部が０ｍＬとなるように密封し、図２のような容器入り総合輸液製剤を得た。
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【００７２】
＜実施例２＞
（１）還元糖液（Ａ）の調製
実施例１と同様にして、表８に示した組成の還元糖液（Ａ）を調製した。
（２）アミノ酸液（Ｂ）の調製
実施例１と同様にして、表９に示した組成のアミノ酸液（Ｂ）を調製した。なお、アミノ酸液（Ｂ）には、安定化剤として亜硫酸水素ナトリウムを濃度５０mg／Ｌとなるように添加した。
（３）脂溶性ビタミン液（Ｃ）の調製
実施例１と同様にして、表１０に示した組成の脂溶性ビタミン液（Ｃ）を調製した。
【００７３】
（４）充填・包装
中間層がポリ環状オレフィン、内外層がポリエチレンからなる厚さ５０μｍのフィルムより成形した小容器に、上記液(Ｃ)４ｍＬを充填し、溶閉した。次に、ポリエチレン製２室輸液バッグの１室に上記小容器を挿入し、バッグの両壁面に溶着した。続いて、小容器を挿入した室に上記液(Ｂ)３００ｍＬを、他方の室に上記液(Ａ)６９６ｍＬを充填し、それぞれヘッドスペース部が０ｍＬとなるように密封し、図２のような容器入り総合輸液製剤を得た。
【表８】
【表９】
【表１０】
【００７４】
＜比較例１＞
アスコルビン酸を、アミノ酸液（Ｂ）に配合する代わりに脂溶性ビタミン液（Ｃ）に１２．５ｍｇ／ｍＬの濃度となるように配合する他は実施例１と同様にして、容器入り総合輸液製剤を得た。
【００７５】
＜比較例２＞
アスコルビン酸を、アミノ酸液（Ｂ）に配合する代わりに脂溶性ビタミン液（Ｃ）に１２．５ｍｇ／ｍＬの濃度となるように配合する他は実施例２と同様にして、容器入り総合輸液製剤を得た。
【００７６】
＜試験例＞
実施例１および２、並びに比較例１および２で得られた総合輸液製剤について、酸素濃度１％、３％および５％の気体４０ｍＬを、小容器を挿入した液に注入し、常法により加熱滅菌を行った後、脱酸素剤と共にガスバリア性遮光袋（アルミラミネート袋）により包装した。包装後１週間室温に放置した後、日本薬局方の一般試験法：高速液体クロマトグラフ法により、ビタミンＢ２含量を測定した。表１１に未滅菌時のビタミンＢ２含量に対する滅菌包装後のビタミンＢ２含量を残存率として示した。
【表１１】
【００７７】
＜考察＞
ビタミンＢ２はビタミンＣと同時配合することにより、酸素に対し不安定となる（比較例１および２）。従って、ビタミンＢ２とビタミンＣを同時配合する場合は、ヘッドスペースの酸素濃度を厳密に管理しなくてはならない。一方、本発明の実施例１および２のようにビタミンＢ２とビタミンＣを別室に配合することにより、ヘッドスペース酸素濃度を厳密に管理しなくてもよいという利点がある。
【産業上の利用可能性】
【００７８】
本発明の総合輸液製剤は、医薬品として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００７９】
【図１】本発明に係る総合輸液製剤の容器の一実施形態を示す平面図である。
【図２】本発明に係る総合輸液製剤の容器の一実施形態を示す平面図である。
【図３】図１のＡ−Ａ線断面図である。
【符号の説明】
【００８０】
１ 総合輸液容器
２ 容器本体
３ 第１室
４ 第２室
５ 連通可能な隔壁（弱シール部）
６ 小容器
７ 固着部
８ 薬液流出部
９ 薬液流入部
１０ 吊掛孔
２ａ、２ｂ 容器本体のフィルム
６ａ、６ｂ 小容器の多層フィルム
【特許請求の範囲】
【請求項１】
連通可能な隔壁により隔てられた２室を有する容器の各室に分別収容された還元糖液（Ａ）とアミノ酸液（Ｂ）、並びに前記２室のいずれか一方と連通可能な小容器に収容された脂溶性ビタミン液（Ｃ）を備え、ビタミンＢ２が脂溶性ビタミン液（Ｃ）に、ビタミンＣが還元糖液（Ａ）またはアミノ酸液（Ｂ）に配合されたことを特徴とする総合輸液製剤。
【請求項２】
ビタミンＣがアミノ酸液（Ｂ）に配合されたことを特徴とする請求項１に記載の総合輸液製剤。
【請求項３】
容器が可撓性熱可塑性プラスチックフィルムより形成され、前記連通可能な隔壁が、容器本体の対向する内壁面同士を剥離可能にシールすることで構成され、前記小容器が可撓性熱可塑性プラスチックフィルムより形成され、前記容器の連通可能な隔壁の近傍で前記容器本体の対向する内壁面それぞれに固着されており、前記隔壁の開封に伴う内壁面の離間に伴って小容器が開封するようにされたことを特徴とする請求項１または２に記載の総合輸液製剤。
【請求項４】
前記小容器が２室に区切られ、一方の室に脂溶性ビタミン液（Ｃ）が、他方の室に微量金属元素液（Ｄ）が収容され、かつ該小容器が容器の還元糖液（Ａ）を収容する室中に配置されてなる請求項３に記載の総合輸液製剤。
【請求項５】
ヨウ素が還元糖液（Ａ）またはアミノ酸液（Ｂ）に配合されてなる請求項４に記載の総合輸液製剤。
【請求項６】
還元糖液（Ａ）中の還元糖がブドウ糖である請求項１〜５のいずれかに記載の総合輸液製剤。
【請求項７】
アミノ酸液（Ｂ）中のアミノ酸がＬ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−バリン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、Ｌ−チロシンおよびグリシンである請求項１〜６のいずれかに記載の総合輸液製剤。
【請求項８】
脂溶性ビタミン液（Ｃ）中の脂溶性ビタミンがビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥおよびビタミンＫである請求項１〜７のいずれかに記載の総合輸液製剤。
【請求項９】
微量金属元素液（Ｄ）中の微量金属元素が鉄、マンガン、亜鉛および銅である請求項４に記載の総合輸液製剤。
【請求項１０】
還元糖液（Ａ）がさらにビタミンＢ１、ビタミンＢ６，ビタミンＢ１２、パンテノールおよびヨウ素を含み、アミノ酸液（Ｂ）がさらにアスコルビン酸、葉酸およびニコチン酸アミドを含む請求項９に記載の総合輸液製剤。
【請求項１１】
前記（Ａ）〜（Ｄ）の全ての溶液を混合した時の成分組成が、次の範囲である請求項１０記載の総合輸液製剤。
【表１】
【請求項１】
連通可能な隔壁により隔てられた２室を有する容器の各室に分別収容された還元糖液（Ａ）とアミノ酸液（Ｂ）、並びに前記２室のいずれか一方と連通可能な小容器に収容された脂溶性ビタミン液（Ｃ）を備え、ビタミンＢ２が脂溶性ビタミン液（Ｃ）に、ビタミンＣが還元糖液（Ａ）またはアミノ酸液（Ｂ）に配合されたことを特徴とする総合輸液製剤。
【請求項２】
ビタミンＣがアミノ酸液（Ｂ）に配合されたことを特徴とする請求項１に記載の総合輸液製剤。
【請求項３】
容器が可撓性熱可塑性プラスチックフィルムより形成され、前記連通可能な隔壁が、容器本体の対向する内壁面同士を剥離可能にシールすることで構成され、前記小容器が可撓性熱可塑性プラスチックフィルムより形成され、前記容器の連通可能な隔壁の近傍で前記容器本体の対向する内壁面それぞれに固着されており、前記隔壁の開封に伴う内壁面の離間に伴って小容器が開封するようにされたことを特徴とする請求項１または２に記載の総合輸液製剤。
【請求項４】
前記小容器が２室に区切られ、一方の室に脂溶性ビタミン液（Ｃ）が、他方の室に微量金属元素液（Ｄ）が収容され、かつ該小容器が容器の還元糖液（Ａ）を収容する室中に配置されてなる請求項３に記載の総合輸液製剤。
【請求項５】
ヨウ素が還元糖液（Ａ）またはアミノ酸液（Ｂ）に配合されてなる請求項４に記載の総合輸液製剤。
【請求項６】
還元糖液（Ａ）中の還元糖がブドウ糖である請求項１〜５のいずれかに記載の総合輸液製剤。
【請求項７】
アミノ酸液（Ｂ）中のアミノ酸がＬ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−バリン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、Ｌ−チロシンおよびグリシンである請求項１〜６のいずれかに記載の総合輸液製剤。
【請求項８】
脂溶性ビタミン液（Ｃ）中の脂溶性ビタミンがビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥおよびビタミンＫである請求項１〜７のいずれかに記載の総合輸液製剤。
【請求項９】
微量金属元素液（Ｄ）中の微量金属元素が鉄、マンガン、亜鉛および銅である請求項４に記載の総合輸液製剤。
【請求項１０】
還元糖液（Ａ）がさらにビタミンＢ１、ビタミンＢ６，ビタミンＢ１２、パンテノールおよびヨウ素を含み、アミノ酸液（Ｂ）がさらにアスコルビン酸、葉酸およびニコチン酸アミドを含む請求項９に記載の総合輸液製剤。
【請求項１１】
前記（Ａ）〜（Ｄ）の全ての溶液を混合した時の成分組成が、次の範囲である請求項１０記載の総合輸液製剤。
【表１】
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公開番号】特開２００６−１１７５８６（Ｐ２００６−１１７５８６Ａ）
【公開日】平成１８年５月１１日（２００６．５．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−３０７３８２（Ｐ２００４−３０７３８２）
【出願日】平成１６年１０月２１日（２００４．１０．２１）
【出願人】（０００１４９４３５）株式会社大塚製薬工場 (154)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年５月１１日（２００６．５．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１０月２１日（２００４．１０．２１）
【出願人】（０００１４９４３５）株式会社大塚製薬工場 (154)
【Ｆターム（参考）】
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