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総合輸液製剤
説明

総合輸液製剤

【課 題】 UV吸収を利用したHPLC法でビタミンHを精度よく定量でき、品質管理が容易であり、また、製剤自体の長期安定性に優れた総合輸液製剤の提供。
【解決手段】連通可能な隔壁により隔てられた2室を有する容器の各室に分別収容された還元糖液(A)とアミノ酸液(B)、並びに前記2室のいずれか一方と連通可能な小容器に収容されたビタミンH液(C)を備えたことを特徴とする総合輸液製剤。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明はアミノ酸、還元糖およびビタミンHを含有した総合輸液製剤に関する。
【背景技術】
【0002】
ビタミンHは、骨、骨髄、汗腺、皮膚、神経組織、血球および髪色などの健康維持に関与し、一日の所要量が60μgである。総合輸液製剤にビタミンHが使用される場合、1製剤につき、通常5〜120μg程度配合される。このような総合輸液製剤の品質検査において、各成分の含量は正確に測定する必要があるが、ビタミンHの定量法としては、通常、以下イ)〜ハ)の方法が用いられている。
イ)微生物定量法
ロ)アジビンとの結合を利用した高速液体クロマトグラフィー(HPLC)法
ハ)UV吸収を利用した高速液体クロマトグラフィー(HPLC)法
上記方法のうち、イ)およびロ)の方法は、操作が極めて煩雑であり、特にイ)の方法はデータにバラツキが生じてしまう傾向がある。そのため、ハ)の方法を採用するのが望ましい。
【0003】
一方、ビタミンH(ビオチン)が配合された輸液製剤については、連通可能な隔壁により隔てられた2室(A室およびB室)と該2室のいずれか一方と連通可能な小容器(C室)を備える容器に、還元糖液とアミノ酸液とビタミン液とを分別収容した輸液製剤がいくつか検討されている。
【0004】
例えば特許文献1には、A室にアミノ酸およびビタミンCを含有する輸液、B室に還元糖、ビタミンBおよびビタミンBを含有する輸液、C室にビタミンA、ビタミンD、ビタミンE、ビタミンKを含有する輸液が充填されており、C室の輸液にさらにビタミンHと界面活性剤(ポリソルベート80、ポリソルベート20)が配合された総合輸液製剤が開示されている。
【0005】
特許文献2には、A室にアミノ酸、ビタミンBおよびビタミンCを含有する輸液、B室に還元糖およびビタミンBを含有する輸液、C室にビタミンA、ビタミンD、ビタミンE、ビタミンKおよびビタミンB12を含有する輸液が充填されており、C室の輸液にさらにビタミンHと界面活性剤が配合された総合栄養輸液剤が開示されている。
【0006】
特許文献3には、A室にL−チロシンを除くアミノ酸、ビタミンCおよびパントテン酸を含有する輸液、B室に還元糖、L−チロシン、ビタミンB、ビタミンB、ビタミンBおよびニコチン酸類を含有する輸液、C室にビタミンA、ビタミンD、ビタミンE、ビタミンK、ビタミンB12を含有する輸液が充填されており、A室の輸液にさらにビタミンHを配合するか、またはC室の輸液にさらにビタミンHと界面活性剤を配合した総合栄養輸液剤が開示されている。
【0007】
特許文献4には、還元糖を含有する溶液、アミノ酸を含有する溶液および脂溶性ビタミンを含有する溶液の3液からなる輸液であって、還元糖液にさらにビタミンHを配合するか、または脂溶性ビタミン液にビタミンHと界面活性剤を配合した中心投与用輸液が記載されている。
【0008】
さらに特許文献5には、還元糖を含有する溶液、アミノ酸を含有する溶液、ビタミンDを含有する溶液の3液からなる輸液であって、還元糖液が更にビタミンB1およびビタミンHを含有し、アミノ酸液が更にビタミンB12、葉酸を含有し、ビタミンD液に更に他の脂溶性ビタミンやビタミンCが配合された輸液が記載されている。
【0009】
これらは輸液のうち、アミノ酸液や還元糖液にビタミンHが配合された輸液では、ビタミンHの濃度が非常に希薄となるため、上記ハ)の方法で定量しても定量値が大幅にばらついたり、定量そのものが困難であったりする問題がある。また、小容器に収容された脂溶性ビタミン液に界面活性剤と一緒にビタミンHが配合された輸液では、ビタミンHの濃度は高くなるが、界面活性剤が存在するために、ビタミンHを上記ハ)の方法で定量しても、界面活性剤の影響によって定量が困難になったり、ビタミンH自体が不安定になって測定値のバラツキがさらに大きくなったりする問題があった。
【特許文献1】特開2000−273035号公報
【特許文献2】特開2001−55328号公報
【特許文献3】特開2001−163780号公報
【特許文献4】特開平11−158061号公報
【特許文献5】国際公開第99/39679号パンフレット(WO99/39679)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0010】
本発明は、UV吸収を利用したHPLC法でビタミンHを精度よく定量でき、品質管理が容易であり、また、製剤自体の長期安定性に優れた総合輸液製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0011】
本発明者らは、上記の目的を達成すべく種々検討を重ねた結果、連通可能な隔壁により隔てられた2室を有する容器の各室に分別収容された還元糖液(A)とアミノ酸液(B)とを備え、更に前記2室のいずれか一方と連通可能な小容器に収容された界面活性剤を含有しないビタミンH液(C)を備えた総合輸液製剤が、UV吸収を利用したHPLC法でビタミンHを精度よく定量でき、品質管理が容易であり、また、製剤自体の長期安定性に優れていることを見出し、さらに検討を重ねて本発明を完成するに至った。
【0012】
すなわち、本発明は、
〔1〕 連通可能な隔壁により隔てられた2室を有する容器の各室に分別収容された還元糖液(A)とアミノ酸液(B)とを備え、更に前記2室のいずれか一方と連通可能な小容器に収容された界面活性剤を含まないビタミンH液(C)を備えたことを特徴とする総合輸液製剤、
〔2〕 ビタミンH液(C)中のビタミンHの濃度が2〜80μLである前記〔1〕記載の総合輸液製剤、
〔3〕 ビタミンH液(C)が微量金属元素を含むことを特徴とする前記〔1〕または〔2〕に記載の総合輸液製剤、
〔4〕 ビタミンH液(C)中の微量金属元素が、鉄、マンガン、亜鉛または銅である前記〔3〕に記載の総合輸液製剤、
〔5〕 容器が可撓性熱可塑性プラスチックフィルムより形成され、前記連通可能な隔壁が、容器本体の対向する内壁面同士を剥離可能にシールすることで構成され、前記小容器が可撓性熱可塑性プラスチックフィルムから形成され、前記容器の連通可能な隔壁の近傍で前記容器本体の対向する内壁面それぞれに固着されており、前記隔壁の開封に伴う内壁の離間に伴って小容器が開封するようにされたことを特徴とする前記〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の総合輸液製剤、
〔6〕 前記小容器が2室に区切られ、一方の室にビタミンH液(C)が、他方の室に脂溶性ビタミン液(D)が収容されたことを特徴とする前記〔5〕に記載の総合輸液製剤、
〔7〕 脂溶性ビタミン液(D)中の脂溶性ビタミンがビタミンA、ビタミンD、ビタミンEおよびビタミンKである前記〔6〕に記載の総合輸液製剤、
〔8〕 前記小容器が、容器の還元糖液(A)を収容する室中に配置されたことを特徴とする前記〔5〕〜〔7〕のいずれかに記載の総合輸液製剤、
〔9〕 還元糖液(A)中の還元糖がブドウ糖である前記〔1〕〜〔8〕のいずれかに記載の総合輸液製剤、および
〔10〕 アミノ酸液(B)中のアミノ酸がL−イソロイシン、L−ロイシン、L−リジン、L−メチオニン、L−フェニルアラニン、L−スレオニン、L−トリプトファン、L−バリン、L−アラニン、L−アルギニン、L−アスパラギン酸、L−システイン、L−グルタミン酸、L−ヒスチジン、L−プロリン、L−セリン、L−チロシンおよびグリシンである前記〔1〕〜〔9〕のいずれかに記載の総合輸液製剤、
に関する。
【発明の効果】
【0013】
本発明の総合輸液製剤は、UV吸収を利用したHPLC法でビタミンHを精度よく定量でき、品質管理が容易であり、製剤自体の長期安定性に優れている。
【発明を実施するための最良の形態】
【0014】
本発明の総合輸液製剤は、連通可能な隔壁により隔てられた2室を有する容器の各室に分別収容された還元糖液(A)とアミノ酸液(B)を備え、更に前記2室のいずれか一方と連通可能な小容器に収容された界面活性剤(たとえば、ポリソルベート80、ポリソルベート20など)を含有しないビタミンH液(C)を備えたことを特徴とする。
【0015】
(還元糖液(A))
還元糖液(A)中に含有される還元糖としては、ブドウ糖、フルクトースなどの単糖類、マルトースなどの二糖類が例示され、中でもブドウ糖、フルクトース、マルトースが好ましく、とりわけ血糖管理などの点でブドウ糖が好ましい。これらの還元糖は2種以上を混合して用いてもよく、更にこれらの還元糖にソルビトール、キシリトール、グリセリンなどを加えた混合物を用いてもよい。
【0016】
全ての溶液を混合した溶液中に還元糖は、約20〜800g/L、好ましくは約50〜400g/Lとなるように配合するのが好ましい。
【0017】
還元糖液(A)は通常のpH調整剤、例えば、塩酸、酢酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸などの酸類や水酸化ナトリウムなどのアルカリを適宜使用してpH約2〜6、好ましくは約2.5〜5に調整するのが好ましい。
【0018】
(アミノ酸液(B))
アミノ酸液(B)中に含有されるアミノ酸としては、従来から生体への栄養補給を目的とするアミノ酸輸液に含有されている必須アミノ酸、非必須アミノ酸、および/またはこれらのアミノ酸の塩、エステルまたはN−アシル体などが挙げられる。具体的には例えば、L−イソロイシン、L−ロイシン、L−リジン、L−メチオニン、L−フェニルアラニン、L−スレオニン、L−トリプトファン、L−バリン、L−アラニン、L−アルギニン、L−アスパラギン酸、L−システイン、L−グルタミン酸、L−ヒスチジン、L−プロリン、L−セリン、L−チロシン、グリシンなどのアミノ酸が挙げられる。また、これらアミノ酸はL−アルギニン塩酸塩、L−システイン塩酸塩、L−グルタミン酸塩酸塩、L−ヒスチジン塩酸塩、L−リジン塩酸塩などの無機酸塩や、L−リジン酢酸塩、L−リジンリンゴ酸塩などの有機酸塩、L−チロシンメチルエスエル、L−メチオノンメチルエスエル、L−メチオニンエチルエステルなどのエステル体、N−アセチル−L−システイン、N−アセチル−L−トリプトファン、N−アセチル−L−プロリンなどのN−置換体、L−チロシル−L−チロシン、L−アラニル−L−チロシン、L−アルギニル−L−チロシン、L−チロシル−L−アルギニンなどのジペプチド類の形態でもよい。
【0019】
全ての溶液を混合した溶液中にアミノ酸は、以下の配合量(遊離形態で換算)で配合されているのが好ましい。L−ロイシン約0.4〜20.0g/L、好ましくは約0.8〜10.0g/L、L−イソロイシン約0.2〜14.0g/L、好ましくは約0.4〜7.0g/L、L−バリン約0.1〜16.0g/L、好ましくは約0.3〜8.0g/L、L−リジン約0.2〜14.0g/L、好ましくは約0.5〜7.0g/L、L−スレオニンを約0.1〜8.0g/L、好ましくは約0.3〜4.0g/L、L−トリプトファン約0.04〜3.0g/L、好ましくは約0.08〜1.5g/L、L−メチオニン約0.1〜8.0g/L、好ましくは約0.2〜4.0g/L、L−フェニルアラニン約0.2〜12.0g/L、好ましくは約0.4〜6.0g/L、L−システイン約0.01〜2.0g/L、好ましくは約0.03〜1.0g/L、L−チロシン約0.01〜2g/L、好ましくは約0.02〜1.0g/L、L−アルギニン約0.2〜14.0g/L、好ましくは約0.5〜7.0g/L、L−ヒスチジン約0.1〜8.0g/L、好ましくは約0.3〜4.0g/L、L−アラニン約0.2〜14.0g/L、好ましくは約0.4〜7.0g/L、L−プロリン約0.1〜10.0g/L、好ましくは約0.2〜5.0g/L、L−セリン約0.1〜6.0g/L、好ましくは約0.2〜3.0g/L、グリシン約0.1〜12.0g/L、好ましくは約0.3〜6.0g/、L−アスパラギン酸約0.01〜4.0g/L、好ましくは約0.03〜2.0g/L、L−グルタミン酸約0〜6.0g/L、好ましくは約0〜3.0g/Lとなるように配合するのが好ましい。
【0020】
アミノ酸液(B)のpHは、通常のpH調整剤、例えば塩酸、酢酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、クエン酸などの酸類や水酸化ナトリウムなどのアルカリを適宜用いて約2.5〜10、好ましくは約5〜8に調整するのが好ましい。
【0021】
(ビタミンH液(C))
ビタミンH液(C)は、界面活性剤(たとえば、ポリソルベート80、ポリソルベート20など)を含有しないものであれば特に限定されず、通常、ビタミンH水溶液の状態で用いられる。ビタミンH液(C)中に含まれるビタミンHの濃度は約2〜80μg/mL、好ましくは約3〜50μg/mL、より好ましくは約3〜20μg/mLである。また、全ての溶液を混合した溶液中のビタミンHの量は、約5〜120μg/L、より好ましくは約15〜120μg/L、さらに好ましくは約15〜70μg/Lとなるように配合される。
【0022】
ビタミンH液(C)のpHは、通常のpH調整剤、例えば塩酸、酢酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、クエン酸などの酸類や水酸化ナトリウムなどのアルカリを適宜用いて約4〜8、好ましくは約5〜7.5に調整するのが好ましい。
【0023】
(脂溶性ビタミン液(D))
また、本発明の総合輸液製剤は、小容器が2室に区切られ、一方の室にビタミンH液(C)が、他方の室に脂溶性ビタミン液(D)が収容されるのが好ましい。
脂溶性ビタミン液(D)中に含まれる脂溶性ビタミンとしては、例えば、ビタミンA、ビタミンD、ビタミンE、ビタミンKなどが挙げられる。ビタミンAとしては、例えばパルミチン酸エステル、酢酸エステルなどのエステル形態が挙げられる。ビタミンDとしては例えばビタミンD、ビタミンD、ビタミンD(コレカルシフェロール)およびそれらの活性型(ヒドロキシ誘導体)が挙げられる。ビタミンE(トコフェロール)としては、例えば酢酸エステル、コハク酸エステルなどのエステル形態が挙げられる。ビタミンK(フィトナジオン)としては、例えばフィトナジオン、メナテトレノン、メナジオンなどの誘導体が挙げられる。
【0024】
これらの脂溶性ビタミンは、全ての溶液を混合した溶液中に、ビタミンAを約400〜6500IU/L、好ましくは約800〜6500IU/L、より好ましくは約800〜4000IU/L、ビタミンD(コレカルシフェノールとして)を約0.5〜10.0μg/L、好ましくは約1.0〜10.0μg/L、より好ましくは約1.0〜6.0μg/L、ビタミンE(酢酸トコフェノールとして)を約1.0〜20.0mg/L、好ましくは約2.5〜20.0mg/L、より好ましくは約2.5〜12.0mg/L、ビタミンK(フィトナジオンとして)を約0.2〜4.0mg/L、好ましくは約0.5〜4.0mg/L、より好ましくは約0.5〜2.5mg/Lとなるように配合するのが好ましい。
【0025】
(その他の添加剤)
還元糖液(A)、アミノ酸液(B)、ビタミンH液(C)、脂溶性ビタミン液(D)には、本発明の目的を阻害しない限り、電解質、微量金属元素、ビタミンH以外の水溶性ビタミンなどの公知の添加剤が配合されていてもよい。また、脂溶性ビタミン液(D)には、本発明の目的を阻害しない限り、ポリソルベート80、ポリソルベート20などの界面活性剤が配合されていてもよい。
【0026】
電解質としては、例えば、ナトリウムイオン(Na)、カリウムイオン(K)、カルシウムイオン(Ca2+)、マグネシウムイオン(Ma2+)などの陽イオン、クロールイオン(Cl)などの陰イオン、およびリン(P)などが挙げられる。電解質の供給源を例示すると、ナトリウムイオンの供給源としては、例えば塩化ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、乳酸ナトリウムなどが挙げられる。カリウムイオンの供給源としては、例えば塩化カリウム、酢酸カリウム、クエン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、硫酸カリウム、乳酸カリウムなどが挙げられる。カルシウムイオンの供給源としては、例えば塩化カルシウム、乳酸カルシウム、パントテン酸カルシウム、乳酸カルシウム、酢酸カルシウムなどが挙げられる。マグネシウムイオンの供給源としては、例えば硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、酢酸マグネシウムなどが挙げられる。リンの供給源としては、例えばリン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、グリセロリン酸ナトリウムなどのリン化合物が挙げられる。
【0027】
これらの電解質は、全ての溶液を混合した溶液中に、ナトリウムイオンが約10〜160mEq/L、好ましくは約20〜80mEq/Lとなるように、カリウムイオンが約5〜80mEq/L、好ましくは約10〜40mEq/Lとなるように、カルシウムイオンが約1〜40mEq/L、好ましくは約2〜20mEq/Lとなるように、マグネシウムイオンが約1〜40mEq/L、好ましくは約2〜20mEq/Lとなるように、リンが約1〜40mmol/L、好ましくは約2〜20mmol/Lとなるように、クロールイオンが約10〜160mEq/L、好ましくは約20〜80mEq/Lとなるように配合されるのが好ましい。
【0028】
これらの電解質のうち、カルシウム塩およびマグネシウム塩はリン化合物と分離して、異なる溶液に配合しておくのが好ましい。その他の電解質は特に制限されず、溶液(A)〜(D)のいずれに配合してもよい。
【0029】
微量金属元素としては、例えば、銅、鉄、亜鉛、マンガン、ヨウ素などが挙げられる。微量金属元素の供給源を例示すると、鉄の供給源としては、例えば塩化第二鉄、硫酸第二鉄などが挙げられ、マンガンの供給源としては、例えば塩化マンガン、硫酸マンガンなどが挙げられ、亜鉛の供給源としては、例えば塩化亜鉛、硫酸亜鉛などが挙げられ、銅の供給源としては、例えば硫酸銅などが挙げられ、ヨウ素の供給源としては、例えばヨウ化カリウムなどが挙げられる。
【0030】
微量金属元素は、対象となる患者の状態に対応して一種類のみが使用されてもよく、二種類以上が使用されてもよい。微量金属の配合量は、輸液分野における各種の文献に記載された、一日当たりの各微量金属元素の投与量(一日必要量)として一般的な範囲内であれば、特に限定されない。微量金属元素の配合量を例示するとすれば、全ての溶液を混合した溶液中に、鉄(鉄供給源として)を約2〜200μmol/L、好ましくは約5〜100μmol/L、マンガン(マンガン供給源として)を約0〜10μmol/L、好ましくは約0〜5μmol/L、亜鉛(亜鉛供給源として)を約2〜300μmol/L、好ましくは約1〜150μmol/L、銅(銅供給源として)を約0・5〜40μmol/L、好ましくは約1〜20μmol/L、ヨウ素(ヨウ素供給源として)を約0〜5μmol/L、好ましくは約0.2〜5μmol/Lとなるように配合するのが好ましい。
【0031】
前記の微量金属元素のうち、鉄、マンガンおよび銅は、図2に示されるように、小容器を2室(第3室および第4室)に区切り、脂溶性ビタミン液(D)とは別に収容されるのが好ましい。ヨウ素は、少なくとも銅とは分別されるのが好ましく、例えば還元糖液(A)に好適に配合される。亜鉛は還元糖液(A)、アミノ酸液(B)またはビタミンH液(C)に配合可能であるが、還元糖液(A)またはビタミンH液(C)に配合されるのが好ましい。
【0032】
また、水溶性ビタミン類としては、例えば、ビタミンB、ビタミンB、ビタミンB、ビタミンB12、パントテン酸類、ニコチン酸類、葉酸などが挙げられる。
【0033】
ビタミンBは還元糖液(A)に配合されるのが好ましく、ビタミンBを配合する液は、亜硫酸塩を含まず、pHは約3.5〜5.5であるのが好ましい。
ビタミンBは脂溶性ビタミン液(D)に配合されるのが好ましい。
ビタミンBは還元糖液(A)に配合されるのが好ましい。
【0034】
ビタミンB12は、還元糖液(A)に配合されるのが好ましいが、ビタミンCとの共存は避けることが望ましい。したがって、ビタミンB12を還元糖液(A)に配合した場合は、ビタミンCはアミノ酸液(B)に配合されるのが好ましい。
【0035】
パントテン酸類は還元糖液(A)に配合されるのが好ましい。
ニコチン酸類および葉酸はアミノ酸液(B)に配合されるのが好ましい。
【0036】
なお、アミノ酸液(B)には、安定化剤として亜硫酸塩および/または亜硫酸水素塩を添加することもでき、その場合、アミノ酸液(B)中に50mg/L以下配合してもよい。
【0037】
本発明の総合輸液製剤の好ましい例は、小容器が2室に区切られ、一方の室にビタミンH液(C)が、他方の室に脂溶性ビタミン液(D)が収容されている製剤である。この様な製剤において、好ましい具体例としては、還元糖液(A)には、ブドウ糖のほかに、ビタミンB、ビタミンB、ビタミンB12、パンテノールおよびヨウ素(ヨウ化カリウムとして)が含まれており、アミノ酸液(B)には、L−ロイシン、L−イソロイシン、L−バリン、L−リジン、L−スレオニン、L−トリプトファン、L−メチオニン、L−システイン、L−フェニルアラニン、L−チロシン、L−アルギニン、L−ヒスチジン、L−アラニン、L−プロリン、L−セリン、グリシン、L−アスパラギン酸、L−グルタミン酸などのアミノ酸のほかに、ニコチン酸アミド、葉酸およびビタミンCが含まれており、ビタミンH液(C)には、ビタミンHのほかに、微量元素として、鉄(塩化第二鉄として)、マンガン(塩化マンガンとして)、亜鉛(硫酸亜鉛として)、銅(硫酸銅として)が含まれており、脂溶性ビタミン液(D)には、ビタミンA、ビタミンD、ビタミンE、ビタミンKなどの脂溶性ビタミンのほかに、ビタミンBが含まれている総合輸液製剤が挙げられる。
【0038】
また、本発明の総合輸液製剤の他の好ましい具体例としては、還元糖液(A)には、ブドウ糖のほかに、水溶性ビタミンとしてビタミンB、ビタミンB、ビタミンB12、パンテノールが、微量元素として亜鉛(硫酸亜鉛として)が含まれており、アミノ酸液(B)には、L−ロイシン、L−イソロイシン、L−バリン、L−リジン酢酸塩、L−スレオニン、L−トリプトファン、L−メチオニン、N−アセチル−L−システイン、L−フェニルアラニン、L−チロシン、L−アルギニン、L−ヒスチジン、L−アラニン、L−プロリン、L−セリン、グリシン、L−アスパラギン酸、L−グルタミン酸などのアミノ酸のほかに、水溶性ビタミンとしてニコチン酸アミド、葉酸およびビタミンCが含まれており、ビタミンH液(C)にはビタミンHのみが含まれており、脂溶性ビタミン液(D)には、ビタミンA、ビタミンD、ビタミンE、ビタミンKなどの脂溶性ビタミンのほかに、ビタミンBが含まれている総合輸液製剤が挙げられる。
【0039】
本発明の総合輸液製剤のさらに好ましい具体例としては、前記(A)〜(D)の全ての溶液を混合した後の輸液1L中に各成分が下記表1記載の範囲となるように配合されている輸液剤を挙げることができる。
【表1】

【0040】
(容器)
本発明にかかる総合輸液製剤の容器は、連通可能な隔壁により隔てられた、還元糖液(A)とアミノ酸液(B)を収容するための2室を有し、かつ該2室のいずれか一方と連通可能な、ビタミンH液(C)を収容するための小容器を有するものであれば特に限定されない。また、前記小容器はさらに、ビタミンH液(C)と脂溶性ビタミン液(D)とを別々に収容するための2室に区切られていてもよく、あるいはビタミンH液(C)と脂溶性ビタミン液(D)とを別々に収容するために2つの小容器を設けてもよい。
【0041】
この様な容器は、特に限定されず、例えば特開平11−158061号公報や国際公開第99/39679号パンフレット(WO99/39679)に記載されたものを採用し得るが、特に好ましい形態は、2室の隔壁の開通に伴って小容器が開通するものとして、国際公開第03/092574号パンフレット(WO03/092574)に記載されたものが挙げられる。
【0042】
以下、図を用いて、本発明にかかる容器の一態様をより具体的に説明する。図1は輸液容器の平面図であり、連通可能な隔壁(5)により隔てられた2室(第1室および第2室)を有し、かつ該2室のうちいずれか一方と連結可能な小容器(6)が設けられている。第1室(3)または第2室(4)のいずれかに還元糖液(A)が充填され、他方の室にアミノ酸液(B)が充填されるが、上室となる第1室(3)に還元糖液(A)を、下室となる第2室(4)にアミノ酸液(B)を充填するのが好ましい。また、小容器(6)にはビタミンH液(C)が充填されるが、小容器(6)は、図2に示すように2室に区切り、一方の室(第3室(6a))にビタミンH液(C)を充填し、他方の室(第4室(6b))に脂溶性ビタミン液(D)が充填されていてもよい。小容器(6)は、第1室(3)に還元糖液(A)が充填され、第2室(4)にアミノ酸液(B)が充填される場合は、第1室側に設けられたものが好ましい。
【0043】
なお、第1室(3)に連通する閉塞された薬液流入部(9)はシリンジなどを用いて他の薬剤を注入するために用いられ、第2室(4)に連通する閉塞された薬液流出部(8)は、患者への内部薬液の注入のための輸液セットと接続するために、さらにはシリンジなどを用いて他の薬剤を注入するために用いられる。
【0044】
輸液容器の本体(2)の素材としては、従来より医療用容器等に慣用されている各種の可撓性熱可塑性プラスチックが使用でき、例えば、ポリエチレンまたはそのコポリマー、ポリプロピレンまたはそのコポリマー、ポリ塩化ビニル、ポリビニルアルコール部分ケン化物、ポリプロピレンとポリエチレンもしくはポリブテンの混合物、エチレン−プロピレンコポリマーのようなオレフィン系樹脂もしくはポリオレフィン部分架橋物、スチレン系エラストマー、ポリエチレンテレフタレートなどのポリエステル類もしくは軟質塩化ビニル樹脂など、またはそれらの内適当な樹脂を混合した素材、あるいはナイロン、環状オレフィンコポリマーなど他の素材も含めて前記素材を多層に成形したシートなどが利用可能である。
【0045】
第1室(3)と第2室(4)との間に設けられている連通可能な隔壁(5)は、第1室(3)または第2室(4)を押圧することにより両室が連通されるものであればよく、例えば、容器本体の対抗する内壁面同士を剥離可能に弱シールすることで構成されているものが好適に挙げられる。
【0046】
小容器(6)は、上記還元糖液(A)およびアミノ酸液(B)を収容する2室の一方の室に、用時連結可能に接続されている。そのような小容器としては、特に限定されないが、例えば、可撓性熱可塑性プラスチックフィルムより形成され、小容器(6)の一端部が、連通可能な隔壁(5)の近傍で容器本体(2)の対向する内壁面それぞれに、隔壁(5)の開封に伴う内壁面の離間に伴って開封するように固着したものが好ましい。この様な小容器を備えた輸液容器は、例えば、国際公開第03/092574号パンフレット(WO03/092574)に記載の容器が挙げられる。図3は、図1におけるA−A線断面図である。
【0047】
小容器(6)の材質は、輸液容器本体の材質と同様なものが使用できるが、とりわけ隔壁(5)の開封に伴う内壁面の離間に伴って開封しやすいもの、例えばポリ環状オレフィンやポリプロピレンをポリエチレンで挟んだ多層構造のフィルムが好適に挙げられる。
【0048】
上記のような小容器を備えた輸液容器は、例えば、図3(a)に示すように、小容器(6)の一端部が、第1室(3)を構成するフィルム(2a、2b)の内壁面に熱融着され、この融着部分が固着部(7)を形成している。この固着部(7)は、弱シールされている隔壁(5)の近傍に、隔壁(5)より強く、通常は剥離しない強度で融着されている。
【0049】
この様に構成された輸液容器を用いた場合の使用方法について説明する。まず第1室または第2室を手で押さえる等して押圧し、室内の圧力を高める。これによって、シール部の隔壁(5)が開封して第1室(3)と第2室(4)が連通し、還元糖液(A)とアミノ酸液(B)が混合される。このとき、隔壁(7)の開封は、容器本体(2)のフィルム(2a、2b)が離間することで行なわれ、これに伴って小容器(6)が開封する。すなわち、図3(b)に示すように、容器本体のフィルム(2a、2b)が離間すると、この離間に伴う力Fが小容器(6)に作用する。このとき、小容器(6)の2枚の多層フィルム(6a、6b)が固着部(7)により容器本体(2)のフィルム(2a、2b)に固定されているため、多層フィルム(6a、6b)は容器本体(2)のフィルム(2a、2b)とともに離間される。その結果、小容器(6)を構成する多層フィルム(6a、6b)が層間剥離を起こし、これに伴って多層フィルムが破断する。こうして、小容器(6)内に封入されたビタミンH液(C)が、上記のように混合された還元糖液(A)とアミノ酸液(B)との混合液に混入する。続いて、薬液流出部(8)のゴム栓(図示省略)に導管が接続された刺栓針(図示省略)を刺入すると、混合された薬液が導管を介して患者に投与される。
【0050】
小容器(6)は、図2に示すように、2室に区切り、一方の室(第3室)にビタミンH液(C)を充填し、他方の室(第4室)に脂溶性ビタミン液(D)が充填されていてもよいが、この場合は、小容器(6)は上記のような仕切り用弱シールで仕切ればよい。また、仕切りを設けた小容器を用いる代わりに、小容器を2つ設け、一つの小容器にビタミンH液(C)を充填し、他方の小容器に脂溶性ビタミン液(D)を充填することもできる。
【0051】
本発明の総合輸液製剤は、変質、酸化などを確実に防止するために、容器本体を脱酸素剤と共にガス非透過性外袋で包装されてよく、とりわけ容器の隔壁として溶着により形成された易剥離性の隔壁が採用された総合輸液製剤の場合は、外圧により隔壁が連通しないように該隔壁部にて折りたたまれた状態で包装するのが好ましい。また、必要に応じて不活性ガス充填包装などを行なうこともできる。
【0052】
外袋に適した材料としては、一般に汎用されているガス非透過性のフィルムもしくはシートなどが挙げられ、その材質としては、例えばエチレン/ビニルアルコール共重合体(EVOH)、ポリ塩化ビニリデン(PVDC)、ポリアクリロニトリル、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリアミド、ポリエチレンテレフタレート(PET)、ポリエチレンナフタレート(PEN)、ポリエステル、ナイロンなどガス非透過性素材のうち少なくとも1種が挙げられる。また、ガス非透過性のフィルムもしくはシートは、多層フィルムもしくはシート、あるいはこれらにシリカ蒸着またはアルミナ蒸着などが施された複合フィルムもしくはシートなどであってもよく、これらは目的に応じて適宜に選択され、使用され得る。
また、上記外袋に遮光性を付与するのが好ましい。外袋に遮光性を付与するには、例えば上記フィルムまたはシートにアルミ蒸着を施したり、アルミラミネートフィルムやカーボンブラックなどを混入させたポリエステルフィルムなどを用いる。
【0053】
外袋の形状、大きさなどは総合輸液容器を収納できれば特に制限されるものではない。好ましくは、該容器の約1.2〜約3倍容量程度の大きさであるのがよい。
【0054】
外袋内に封入する脱酸素剤としては、例えば、(1)炭化鉄、鉄カルボニル化合物、酸化鉄、鉄粉、水酸化鉄またはケイ素鉄をハロゲン化金属で被覆したもの、(2)水酸化アルカリ土類金属もしくは炭酸アルカリ土類金属、アルカリ性物質またはアルコール類化合物と亜ニチオン酸塩との混合物、(3)第一鉄化合物、遷移金属の塩類、アルミニウムの塩類、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属を含むアルカリ化合物、窒素を含むアルカリ化合物またはアンモニウム塩と亜硫酸アルカリ土類金属との混合物、(4)鉄もしくは亜鉛と硫酸ナトリウム・1水和物との混合物または該混合物とハロゲン化金属との混合物、(5)鉄、銅、スズ、亜鉛またはニッケル;硫酸ナトリウム・7水和物または10水和物;およびハロゲン化金属の混合物、(6)周期律表第4周期の遷移金属;スズもしくはアンチモン;または該混合物とハロゲン化金属との混合物、(7)アルカリ金属もしくはアンモニウムの亜硫酸塩、亜硫酸水素塩またはピロ亜硫酸塩;遷移金属の塩類またはアルミニウムの塩類などを用いることができる。これら公知物の中から、所望により適宜に選択することができる。上記脱酸素剤としては、粉末状のものであれば、適当な通気性の小袋にいれて用いるのが好ましく、錠剤化されているものであれば、包装せずにそのまま用いてもよい。
【0055】
また、脱酸素剤としては、市販のものを用いることができ、かかる市販の脱酸素剤としては、例えばエージレス(三菱ガス化学社製)、モデュラン(日本化薬社製)、バイタロン(東亜合成化学工業社製)、タモツ(王子化工株式会社製)、サンソカット(株式会社ファインテック製)、セキュール(日本曹達株式会社製)、オキシガード(東洋製罐株式会社製)、ハイレトフレックス−RD(東洋製罐株式会社製)などが挙げられる。
【実施例】
【0056】
以下、実施例をあげて本発明を説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【0057】
<実施例1>
(1)還元糖液(A)の調製
注射用蒸留水にブドウ糖、電解質(塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸二水素カリウム、乳酸ナトリウム)および微量金属元素(ヨウ化カリウム)を溶解し、酢酸でpH4として、糖電解質液を調製した。更に、ビタミンB(塩酸チアミン)、ビタミンB(塩酸ピリドキシン)、ビタミンB12(シアノコバラミン)およびパンテノールを注射用蒸留水に溶解し、これを上記糖電解質液と混合し、無菌濾過して、表2に示した組成の還元糖液(A)を調製した。
【0058】
(2)アミノ酸液(B)の調製
また、各結晶アミノ酸および電解質(塩化カリウム、硫酸マグネシウム、酢酸カリウム)を注射用蒸留水に溶解し、コハク酸でpH6とした後、ビタミンC(アスコルビン酸)、葉酸、ニコチン酸アミドを加えて無菌濾過し、表2に示した組成のアミノ酸液(B)を調製した。なお、溶液(B)には、安定化剤として亜硫酸水素ナトリウムを濃度50mg/Lとなるように添加した。
【0059】
(3)ビタミンH液(C)の調製
コンドロイチン硫酸ナトリウムの注射用蒸留水溶液に、塩化第二鉄の注射用蒸留水溶液と水酸化ナトリウムの注射用蒸留水溶液を交互に添加しながら、所定量の塩化第二鉄を添加した。この溶液に所定量の硫酸銅、塩化マンガン、硫酸亜鉛を添加した後、pHを水酸化ナトリウムで5.3に調整し、更にビタミンHを添加し、注射用蒸留水で液量を調整して、表2に示した組成のビタミンH液(C)を調製した。なお、溶液(C)には、コンドロイチン硫酸ナトリウムは濃度2.5g/Lとなるように添加した。
【0060】
(4)脂溶性ビタミン液(D)の調製
ビタミンA(パルミチン酸レチノール)、ビタミンD(コレカルシフェロール)、ビタミンE(酢酸トコフェロール)およびビタミンK(フィトナジオン)をポリソルベート80(液(D)中の濃度=5mg/mL)およびポリソルベート20(液(D)中の濃度=1mg/mL)により可溶化した後、注射用蒸留水に溶解し、更にビタミンB
(リン酸リボフラビンナトリウム)を加え、更に添加剤としてD−ソルビトールおよびポリエチレングリコール400(マクロゴール400)を添加し、クエン酸と水酸化ナトリウムでpH6とした後、無菌濾過して、表2に示した組成の脂溶性ビタミン液(D)を調製した。
【0061】
(4)充填・包装
中間層がポリ環状オレフィン、内外層がポリエチレンからなる厚さ50μmのフィルムより成形した2室小容器に、上記ビタミンH液(C)および脂溶性ビタミン液(D)それぞれ4mLを分別充填し、溶閉した。次に、ポリエチレン製2室輸液バッグの第1室に上記小容器を挿入し、バッグの両壁面に溶着した。続いて、小容器を挿入した第1室に上記還元糖液(A)692mL、第2室に上記アミノ酸液(B)300mLを充填し、密封した後常法に従い高圧蒸気滅菌して、図2のような容器入り総合輸液製剤を得た。これを、脱酸素剤(三菱ガス化学製;商品名エージレス)と共に、アルミラミネート外装袋で包装した。
【表2】

【0062】
<実施例2>
(1)還元糖液(A)の調製
実施例1と同様にして、表3に示した組成の還元糖液(A)を調製した。
(2)アミノ酸液(B)の調製
実施例1と同様にして、表3に示した組成のアミノ酸液(B)を調製した。
(3)ビタミンH液(C)の調製
ビタミンHを注射用蒸留水に溶解し、さらに注射用蒸留水で液量を調整して、表3に示した組成のビタミンH液(C)を調製した。
(4)脂溶性ビタミン液(D)の調製
実施例1と同様にして、表3に示した組成の脂溶性ビタミン液(D)を調製した。
【0063】
(5)充填・包装
実施例1と同様にして、容器入り総合輸液製剤を得た。
【表3】

【0064】
<比較例1>
ビタミンHを、脂溶性ビタミン液(D)に7.5μg/mLの濃度となるように配合する他は実施例1と同様にして、容器入り総合輸液製剤を得た。
【0065】
<比較例2>
ビタミンHを、アミノ酸液(B)に0.1μg/mLの濃度となるように配合する他は実施例1と同様にして、容器入り総合輸液製剤を得た。
【0066】
<試験例>
実施例1および2、並びに比較例1および2で得られた総合輸液製剤について、ビタミンHの含量を、日本薬局方に準じるUV吸収を利用したHPLCにより測定した。
その結果、実施例1および2では、ビタミンHのピークがシャープな単一ピークとして得られ、容易に定量できた。一方、比較例1と2では、ノイズが多く、ビタミンHのピークを判別することができなかった。
【産業上の利用可能性】
【0067】
本発明の総合輸液製剤は、医薬品として有用である。
【図面の簡単な説明】
【0068】
【図1】本発明に係る総合輸液製剤の容器の一実施形態を示す平面図である。
【図2】本発明に係る総合輸液製剤の容器の一実施形態を示す平面図である。
【図3】図1のA−A線断面図である。
【符号の説明】
【0069】
1 総合輸液容器
2 容器本体
3 第1室
4 第2室
5 連通可能な隔壁(弱シール部)
6 小容器
7 固着部
8 薬液流出部
9 薬液流入部
10 吊掛孔
2a、2b 容器本体のフィルム
6a、6b 小容器の多層フィルム

【特許請求の範囲】
【請求項1】
連通可能な隔壁により隔てられた2室を有する容器の各室に分別収容された還元糖液(A)とアミノ酸液(B)とを備え、更に前記2室のいずれか一方と連通可能な小容器に収容された界面活性剤を含まないビタミンH液(C)を備えたことを特徴とする総合輸液製剤。
【請求項2】
ビタミンH液(C)中のビタミンHの濃度が2〜80μLである請求項1記載の総合輸液製剤。
【請求項3】
ビタミンH液(C)が微量金属元素を含むことを特徴とする請求項1または2に記載の総合輸液製剤。
【請求項4】
ビタミンH液(C)中の微量金属元素が、鉄、マンガン、亜鉛または銅である請求項3に記載の総合輸液製剤。
【請求項5】
容器が可撓性熱可塑性プラスチックフィルムより形成され、前記連通可能な隔壁が、容器本体の対向する内壁面同士を剥離可能にシールすることで構成され、前記小容器が可撓性熱可塑性プラスチックフィルムから形成され、前記容器の連通可能な隔壁の近傍で前記容器本体の対向する内壁面それぞれに固着されており、前記隔壁の開封に伴う内壁の離間に伴って小容器が開封するようにされたことを特徴とする請求項1〜4のいずれかに記載の総合輸液製剤。
【請求項6】
前記小容器が2室に区切られ、一方の室にビタミンH液(C)が、他方の室に脂溶性ビタミン液(D)が収容されたことを特徴とする請求項5に記載の総合輸液製剤。
【請求項7】
脂溶性ビタミン液(D)中の脂溶性ビタミンがビタミンA、ビタミンD、ビタミンEおよびビタミンKである請求項6に記載の総合輸液製剤。
【請求項8】
前記小容器が、容器の還元糖液(A)を収容する室中に配置されたことを特徴とする請求項5〜7のいずれかに記載の総合輸液製剤。
【請求項9】
還元糖液(A)中の還元糖がブドウ糖である請求項1〜8のいずれかに記載の総合輸液製剤。
【請求項10】
アミノ酸液(B)中のアミノ酸がL−イソロイシン、L−ロイシン、L−リジン、L−メチオニン、L−フェニルアラニン、L−スレオニン、L−トリプトファン、L−バリン、L−アラニン、L−アルギニン、L−アスパラギン酸、L−システイン、L−グルタミン酸、L−ヒスチジン、L−プロリン、L−セリン、L−チロシンおよびグリシンである請求項1〜9のいずれかに記載の総合輸液製剤。


【図1】
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【図2】
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【図3】
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【公開番号】特開2006−124287(P2006−124287A)
【公開日】平成18年5月18日(2006.5.18)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2004−311386(P2004−311386)
【出願日】平成16年10月26日(2004.10.26)
【出願人】(000149435)株式会社大塚製薬工場 (154)
【Fターム(参考)】