緑内障および疼痛のような症状の治療において有用な複素環系の置換縮合炭素環
本明細書においては、下記の構造を有する化合物を開示する：
【化１】
また、該化合物に関連する組成物、方法および医薬品も開示する。
【化１】
また、該化合物に関連する組成物、方法および医薬品も開示する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[関連出願との相互参照]
本出願は、2007年8月15日に出願された米国仮出願第60/955,972号の権利を主張する；該出願は、その全体を参考として本明細書に合体させる。
【背景技術】
【０００２】
疼痛、緑内障および他の症状の治療用のアルファアドレナリン作動化合物は、絶えず求められている。
【発明の概要】
【０００３】
本明細書においては、下記の構造を有する化合物を開示する：
【化１】
(式中、Xは、O、SまたはNHであり；
nは、2または3であり；
Ra、Rb、RcおよびRdは、個々に、0〜4個の炭素原子、0〜10個の水素原子、0〜2個の酸素原子、0〜1個のイオウ原子、0〜1個の窒素原子、0〜3個のフッ素原子、0〜1個の塩素原子および0〜1個の臭素原子からなる安定な基であり；そして、
Reが、HまたはC1〜C4アルキルである)。
【０００４】
これらの化合物は、疼痛、緑内障を治療するのにまたは眼圧を降下させるのに有用である。上記化合物は、投与量剤形または医薬品中に取込ませ、必要とする哺乳類に投与する。例えば、液体組成物を、点眼剤として緑内障の治療または眼圧降下用に投与し得る。また、固形投与量剤形も、これらの症状のいずれかに対して経口投与し得る。他のタイプの投与量剤形および医薬品も当該技術において周知であり、本発明においても使用し得る。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
本発明の目的においては、“治療する(treat)”、“治療(treating)”または“治療(treatment)”とは、疾病または他の望ましくない状態の診断、治療、緩和、処置、予防における化合物、組成物、治療活性剤または薬物の使用を称する。
特に断らない限り、化合物に関する言及は、上記構造または化学名を有する化学存在物の製薬上許容し得る塩、プロドラッグ、互変体、代替固体形状物および非共有複合体を包含するものと広く解釈すべきである。
【０００６】
製薬上許容し得る塩は、動物またはヒトに投与するのに適する親化合物の任意の塩である。また、製薬上許容し得る塩は、酸、他の塩、または酸もしくは塩に転換するプロドラッグの投与の結果として生体内で生じ得る任意の塩も称する。塩は、1個以上の相応量の対イオンと結合した、共役酸または塩基のような1個以上の化合物のイオン形を含む。塩は、１個以上の脱プロトン化酸性基(例えば、カルボン酸)、１個以上のプロトン化塩基性基(例えば、アミン)、または双方(例えば、両性イオン)から生じるか或いはこれらを取込み得る。
【０００７】
プロドラッグは、投与後に治療活性化合物に転換する化合物である。本発明の範囲を限定するつもりはないが、転換は、エステル基またはある種の他の生物学的に不安定な基の加水分解によって生じ得る。プロドラッグ製剤は、当該技術において周知である。例えば、Richard B. Silverman, Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2nd Ed., Elsevier Academic Press: Amsterdam, 2004, pp. 496‐557の１つの章である“Prodrugs and Drug Delivery Systems”は、その題材についてのさらなる詳細を提供している。
【０００８】
互変体は、互いに急速平衡にある異性体である。例えば、互変体は、プロトン、水素原子または水酸化物イオンの移動に関連する。互変体の例を、下記に示す。
【化２】
【０００９】
立体化学的に明確に断らない限り、構造体は、純粋なまたは任意の可能性ある混合物中双方でのあらゆる可能性ある立体異性体を包含するものとする。
【００１０】
代替固体形状物は、本明細書において説明する方法を実施することにより生じ得る形状物とは異なる固体形状物である。例えば、代替固形状物は、多形体物、種々の種類の非晶質固体形状物、ガラス状物等であり得る。
非共有複合体は、上記化合物と１種以上のさらなる化学種間で形成され得、上記化合物とさらなる化学種間で共有結合相互作用を含まない複合体である。非共有複合体は、上記化合物とさらなる化学種間で特定の比率を有していても或いは有していなくてもよい。例としては、溶媒和物、水和物、電荷移動複合体等があり得る。
【００１１】
Xは、O、SまたはNHである。即ち、下記に示す任意の構造の化合物を意図する。
【化３】
nは2または3であるので、下記に示す構造のいずれかに従う化合物を意図する。
【化４】
下記の化合物の一部は、環系の非芳香族炭素の1つに結合する：
【化５】
換言すると、下記に示す構造を有する化合物を意図する。
【化６】
【００１２】
Ra、Rb、RcおよびRdは、個々に、0〜4個の炭素原子、0〜10個の水素原子、0〜2個の酸素原子、0〜1個のイオウ原子、0〜1個の窒素原子、0〜3個のフッ素原子、0〜1個の塩素原子および0〜1個の臭素原子からなる安定な基である。
【００１３】
本明細書において説明する限定(例えば、原子数の限定)に従えば、Ra、Rb、RcおよびRdの例としては、限定するものではないが、下記がある：
限定するものではないが、下記のような炭素と水素のみからなる基を意味するヒドロカルビル：
a. 二重結合または三重結合を有さない、限定するものではないが、下記のようなヒドロカルビルを意味するアルキル：
・直鎖アルキル、例えば、メチル、エチル、n‐プロピル、n‐ブチル等；
・分岐鎖アルキル、例えば、イソ‐プロピル、t‐ブチルおよび他の分岐鎖ブチル異性体等；
・シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル等；
・直鎖、分岐鎖および/またはシクロアルキルの組合せ；
b. アルケニル、例えば、直鎖、分岐鎖またはシクロアルケニルのような、1個以上の二重結合を有するヒドロカルビル；
c. アルキニル、例えば、直鎖、分岐鎖またはシクロアルキニルのような、1個以上の三重結合を有するヒドロカルビル；
d. アルキル、アルケニルおよび/またはアルキニルの組合せ。
【００１４】
‐CH2‐CN、‐(CH2)2‐CN；‐(CH2)3‐CN等のようなアルキル‐CN；
ヒドロキシアルキル、即ち、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル等のようなアルキル‐OH；
‐O‐アルキル、アルキル‐O‐アルキル等のような、エーテル置換基；
‐S‐アルキル、アルキル‐S‐アルキル等のような、チオエーテル置換基。
【００１５】
‐NH2、‐NH‐アルキル、‐N‐アルキル1アルキル2(即ち、アルキル1およびアルキル2は、同一または異なるものであって、双方ともNに結合している)、アルキル‐NH2、アルキル‐NH‐アルキル、アルキル‐N‐アルキル1アルキル2等のような、アミン置換基；
アミノメチル(‐CH2‐アミン)、アミノエチル等のような、アルキル‐アミンを意味するアミノアルキル；
‐CO2‐アルキル、‐CO2‐フェニル等のようなエステル置換基。
【００１６】
アルデヒド類；アシル(即ち、下記：
【化７】
)のようなケトン等；とりわけ、アセチル、プロピオニルおよびベンゾイル置換基のような、他のカルボニル置換基を意図する。
【００１７】
‐CF3、CH2CF3等のようなフルオロカーボンまたはヒドロフルオロカーボン；および、‐CN；
また、上記の組合せも、定義された限定を条件として可能であり；
また、置換基は、‐F、‐Cl、‐Brまたは‐Iであり得る。
とりわけ、1〜4個の炭素原子を有するアルキルを意図する。
【００１８】
Ra、Rb、RcおよびRdは、安定である；即ち、それらの基は、ボトル内で標準大気下に室温で少なくとも12時間保存するのに十分に安定であるか或いは本明細書において開示するいずれの目的においても有用であるために十分に安定でなければならない。
Ra、Rb、RcおよびRdが、例えば、カルボン酸またはアミンの塩である場合、この塩の対イオン、即ち、分子の残余部に共有結合していないイオンは、置換基中の原子数として計数しない。従って、例えば、塩‐CO2-Na+は1個の炭素原子および2個の酸素原子からなり、即ち、ナトリウムは計数しない。もう１つの例においては、塩‐NH(Me)2+Cl-は2個の炭素原子、1個の窒素原子および7個の水素原子からなり、即ち、塩素は計数しない。
【００１９】
もう１つの実施態様においては、Ra、Rb、RcおよびRdは、個々に、‐H、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、‐F、‐Cl、‐Br、‐CH2OH、0〜4個の炭素原子を有するアミン、‐CH2CN、‐CF3または1〜4個の炭素原子を有するアシルである。
もう１つの実施態様においては、Ra、Rb、RcおよびRdは、個々に、‐H、‐F、‐Cl、‐Br、‐CH3、‐NHCH3または‐CF3である。
【００２０】
Reは、HまたはC1〜C4アルキル、即ち、メチル、エチル、n‐プロピル、イソ‐プロピルおよびブチル異性体である。Reは、環系の非芳香族炭素の１つに結合する。従って、下記に示す任意の構造を有する化合物を意図する：
【化８】
【００２１】
１つの実施態様においては、nは2である。
もう１つの実施態様においては、nは3である。
もう１つの実施態様においては、XはOである。
もう１つの実施態様においては、XはSである。
もう１つの実施態様においては、XはNHである。
【００２２】
もう１つの実施態様においては、Ra、Rb、RcおよびRdは、個々に、H、メチル、エチル、C3アルキルおよびC4アルキル、F、Cl、Br、‐CH2OH、‐CH2NH2、‐CHNH(C1〜C4アルキル)、‐CN(C1〜C4アルキル)2、‐CH2CNおよびCF3から選ばれる。
もう１つの実施態様においては、Ra、Rb、RcおよびRdは、個々に、H、メチル、エチル、F、Cl、Br、‐CH2CNおよびCF3から選ばれる。
もう１つの実施態様においては、ReはHである。
もう１つの実施態様においては、Reはメチルである。
【００２３】
もう１つの実施態様においては、上記化合物は、下記の構造を有する：
【化９】
【００２４】
もう１つの実施態様は、本明細書に開示する化合物を、必要とする哺乳類に投与することを含む眼圧の降下方法である。
もう１つの実施態様は、本明細書に開示する化合物を、必要とする哺乳類に投与することを含む疼痛の治療方法である。
【００２５】
有用な化合物の幾つかの想定例を下記に示す。
【化１０】
【００２６】
他の有用な化合物としては下記がある：
(4,5‐ジヒドロ‐1H‐イミダゾール‐2‐イル)‐(1,2,3,4‐テトラヒドロ‐ナフタレン‐1‐イル)‐アミン；
[(1S)‐(4,5‐ジヒドロ‐1H‐イミダゾール‐2‐イル)‐(1,2,3,4‐テトラヒドロ‐ナフタレン‐1‐イル)]アミン；および、
(4,5‐ジヒドロ‐1H‐イミダゾール‐2‐イル)‐(5,7‐ジメチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロ‐ナフタレン‐1‐イル)‐アミン。
【００２７】
合成方法
【化１１】
【００２８】
イソプロパノール(100mL)中の5,7‐ジメチル‐3,4‐ジヒドロ‐2H‐ナフタレン‐1‐オン(商業的に入手可能、12.3g、28.3ミリモル) (中間体４)の溶液を、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(9.01g、143.5ミリモル)と酢酸アンモニウム(47.4g、615ミリモル)で処理し、反応混合物を16時間還流させた。混合物を水酸化ナトリウム(10mL)で塩基性化した。残留物を典型的な水性処理において単離し、(6.5g、37.1ミリモル)の中間体５を得た。2‐ブタノール(30mL)中の(500mg、5.7ミリモル)の中間体５と4,5‐ジヒドロ‐1H‐イミダゾール‐2‐スルホン酸(940mg、6.3ミリモル)の混合物を、24時間還流させた。混合物を減圧下に蒸発させた。この物質を、シリカゲル上での5%NH3‐MeOH：CH2Cl2によるクロマトグラフィーにより精製して、(90mg、3.7ミリモル、36%)の(4,5‐ジヒドロ‐1H‐イミダゾール‐2‐イル)‐(5,7‐ジメチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロ‐ナフタレン‐1‐イル)‐アミン(９０４)を得た。
【００２９】
９０４における手順と同様な手順に従い、下記の化合物を得た。
(4,5‐ジヒドロ‐1H‐イミダゾール‐2‐イル)‐(1,2,3,4‐テトラヒドロ‐ナフタレン‐1‐イル)‐アミン、６３９：
1HNMR (CD3OD、300MHz)：δ ＝ 7.26〜7.14 (m、4H)、4.65 (t、J ＝ 6.0Hz、1H)、3.74 (s、4H)、2.65〜2.90 (m、2H)、1.86〜2.08 (m、3H)、1.42〜1.47 (m、1H)。
【００３０】
[(1S)‐(4,5‐ジヒドロ‐1H‐イミダゾール‐2‐イル)‐(1,2,3,4‐テトラヒドロ‐ナフタレン‐1‐イル)]アミン、３２３：
1HNMR (CD3OD、500MHz)：δ ＝ 7.06〜7.37 (m、4H)、4.65 (t、J ＝ 5.0Hz、1H)、3.74 (s、4H)、2.72〜2.98 (m、2H)、1.77〜2.23 (m、3H)、1.44〜1.48 (m、1H)。
【００３１】
(4,5‐ジヒドロ‐1H‐イミダゾール‐2‐イル)‐(5,7‐ジメチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロ‐ナフタレン‐1‐イル)‐アミン、９０４：
1HNMR (CD3OD、500MHz)：δ ＝ 6.94 (d、2H)、4.61〜4.67 (m、1H)、3.90 (s、4H)、2.63〜2.60 (m、2H)、1.82〜1.98 (m、4H)、2.28 (s、3H)、2.28 (s、3H)。
【００３２】
生物学データ
レセプター選択および増幅テクノロジー(RSAT)アッセイ
RSATアッセイは、密集細胞の混合集団内でのレセプター含有細胞の選択的増殖をもたらすレセプター介在接触抑制喪失を測定する。細胞数の増大をβガラクトシダーゼのような適切な移入マーカー遺伝子によって評価する；上記マーカー遺伝子の活性は、96ウェルフォーマットにおいて容易に測定できる。Gタンパク質を活性化するレセプター、Gqは、この反応を誘発する。アルファ2レセプターは、通常Giに結合し、RSAT反応を、Gq/i5と称するGiレセプター認識ドメインを有するハイブリッドGqタンパク質と共発現させたときに活性化する。
【００３３】
NIH‐3T3細胞を、15cmディッシュ内に2×106個の細胞数密度で塗沫し、10%仔ウシ血清を添加したダルベッコ変性イーグル培地中に維持する。1日後、細胞を、p‐SV‐β‐ガラクトシダーゼ(5〜10μg)、レセプター(1〜2μg)およびGタンパク質(1〜2μg)をコード化する哺乳類発現プラスミドと一緒のリン酸カルシウム沈降によって共トランスフェクションする。また、40μgのサケ精子DNAも上記トランスフェクション混合物に含ませる。新鮮培地を翌日および1〜2日後に追加し、細胞を採取し、50個のアッセイアリコート中で凍結させる。細胞を解凍し、100μlを、96ウェルディッシュ内で、各種濃度の薬物の100μlアリコートに３複製で添加する。インキュベーションを、37℃で72〜96時間続行する。リン酸緩衝生理食塩水で洗浄した後、β‐ガラクトシダーゼ酵素活性を、200μlの発色性基質(リン酸緩衝生理食塩水中の3.5mMのo‐ニトロフェニル‐β‐D‐ガラクトピラノシドと0.5%のnonidet P‐40からなる)を添加し、30℃で１夜インキュベートし、光学密度を420nmで測定することによって測定する。吸光度は、細胞数に依存しレセプター介在細胞増殖を反映する酵素活性の尺度である。有効性または固有活性を、各レセプターサブタイプにおける薬物の最大作用対標準完全作用薬の最大作用の比として算出する。UK14304とも称し、化学構造を下記に示すブリモニジンを、アルファ2A、アルファ2B、およびアルファ2Cレセプターに対する標準作用薬として使用する。EC50は、薬物作用がその最大作用の半分である濃度である。
【００３４】
【化１２】
【００３５】
本発明の幾つかの典型的な化合物によるRSATアッセイの結果を、これら典型的な化合物の化学式と一緒に下記の表１に示している。EC50値は、ナノモルである。NDは、10マイクロモル未満の濃度では“測定できない”ことを示す。IAは、“固有活性”を示す。
生物学データ：固有活性力価 nM；有効性(EC50)
【００３６】
【表１】
【００３７】
これら化合物の配合方法は、当該技術において周知である。例えば、米国特許第7,141,597号(とりわけ、第10欄27行〜第14欄47行)は、一般的ガイダンスとして使用し得る情報を含む。また、同様な関連情報も、多くの他の情報源から入手可能である。本明細書に開示する化合物の生物学的活性(例えば、表１)は、化合物の特定使用に応じて、投与量についてのさらなる一般的ガイダンスとして使用し得る。
【００３８】
上記の説明は、本発明を実施するのに使用し得る特定の方法および組成物を詳述しており、意図する最良の形態を示している。しかしながら、当業者にとっては、所望の薬理特性を有するさらなる化合物を同様な方法で調製し得ること、また、開示した化合物は種々の出発化合物から種々の化学反応を介しても得ることができることが明白である。同様に、種々の製薬組成物も、実質的に同じ結果でもって調製し使用することができる。従って、詳細ではあるが、上記は、明細書に示されており、本発明の範囲全体を限定するものと解釈すべきではなく、むしろ、本発明の範囲は、特許請求の範囲の法的解釈によってのみ決定すべきである。
【技術分野】
【０００１】
[関連出願との相互参照]
本出願は、2007年8月15日に出願された米国仮出願第60/955,972号の権利を主張する；該出願は、その全体を参考として本明細書に合体させる。
【背景技術】
【０００２】
疼痛、緑内障および他の症状の治療用のアルファアドレナリン作動化合物は、絶えず求められている。
【発明の概要】
【０００３】
本明細書においては、下記の構造を有する化合物を開示する：
【化１】
(式中、Xは、O、SまたはNHであり；
nは、2または3であり；
Ra、Rb、RcおよびRdは、個々に、0〜4個の炭素原子、0〜10個の水素原子、0〜2個の酸素原子、0〜1個のイオウ原子、0〜1個の窒素原子、0〜3個のフッ素原子、0〜1個の塩素原子および0〜1個の臭素原子からなる安定な基であり；そして、
Reが、HまたはC1〜C4アルキルである)。
【０００４】
これらの化合物は、疼痛、緑内障を治療するのにまたは眼圧を降下させるのに有用である。上記化合物は、投与量剤形または医薬品中に取込ませ、必要とする哺乳類に投与する。例えば、液体組成物を、点眼剤として緑内障の治療または眼圧降下用に投与し得る。また、固形投与量剤形も、これらの症状のいずれかに対して経口投与し得る。他のタイプの投与量剤形および医薬品も当該技術において周知であり、本発明においても使用し得る。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
本発明の目的においては、“治療する(treat)”、“治療(treating)”または“治療(treatment)”とは、疾病または他の望ましくない状態の診断、治療、緩和、処置、予防における化合物、組成物、治療活性剤または薬物の使用を称する。
特に断らない限り、化合物に関する言及は、上記構造または化学名を有する化学存在物の製薬上許容し得る塩、プロドラッグ、互変体、代替固体形状物および非共有複合体を包含するものと広く解釈すべきである。
【０００６】
製薬上許容し得る塩は、動物またはヒトに投与するのに適する親化合物の任意の塩である。また、製薬上許容し得る塩は、酸、他の塩、または酸もしくは塩に転換するプロドラッグの投与の結果として生体内で生じ得る任意の塩も称する。塩は、1個以上の相応量の対イオンと結合した、共役酸または塩基のような1個以上の化合物のイオン形を含む。塩は、１個以上の脱プロトン化酸性基(例えば、カルボン酸)、１個以上のプロトン化塩基性基(例えば、アミン)、または双方(例えば、両性イオン)から生じるか或いはこれらを取込み得る。
【０００７】
プロドラッグは、投与後に治療活性化合物に転換する化合物である。本発明の範囲を限定するつもりはないが、転換は、エステル基またはある種の他の生物学的に不安定な基の加水分解によって生じ得る。プロドラッグ製剤は、当該技術において周知である。例えば、Richard B. Silverman, Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2nd Ed., Elsevier Academic Press: Amsterdam, 2004, pp. 496‐557の１つの章である“Prodrugs and Drug Delivery Systems”は、その題材についてのさらなる詳細を提供している。
【０００８】
互変体は、互いに急速平衡にある異性体である。例えば、互変体は、プロトン、水素原子または水酸化物イオンの移動に関連する。互変体の例を、下記に示す。
【化２】
【０００９】
立体化学的に明確に断らない限り、構造体は、純粋なまたは任意の可能性ある混合物中双方でのあらゆる可能性ある立体異性体を包含するものとする。
【００１０】
代替固体形状物は、本明細書において説明する方法を実施することにより生じ得る形状物とは異なる固体形状物である。例えば、代替固形状物は、多形体物、種々の種類の非晶質固体形状物、ガラス状物等であり得る。
非共有複合体は、上記化合物と１種以上のさらなる化学種間で形成され得、上記化合物とさらなる化学種間で共有結合相互作用を含まない複合体である。非共有複合体は、上記化合物とさらなる化学種間で特定の比率を有していても或いは有していなくてもよい。例としては、溶媒和物、水和物、電荷移動複合体等があり得る。
【００１１】
Xは、O、SまたはNHである。即ち、下記に示す任意の構造の化合物を意図する。
【化３】
nは2または3であるので、下記に示す構造のいずれかに従う化合物を意図する。
【化４】
下記の化合物の一部は、環系の非芳香族炭素の1つに結合する：
【化５】
換言すると、下記に示す構造を有する化合物を意図する。
【化６】
【００１２】
Ra、Rb、RcおよびRdは、個々に、0〜4個の炭素原子、0〜10個の水素原子、0〜2個の酸素原子、0〜1個のイオウ原子、0〜1個の窒素原子、0〜3個のフッ素原子、0〜1個の塩素原子および0〜1個の臭素原子からなる安定な基である。
【００１３】
本明細書において説明する限定(例えば、原子数の限定)に従えば、Ra、Rb、RcおよびRdの例としては、限定するものではないが、下記がある：
限定するものではないが、下記のような炭素と水素のみからなる基を意味するヒドロカルビル：
a. 二重結合または三重結合を有さない、限定するものではないが、下記のようなヒドロカルビルを意味するアルキル：
・直鎖アルキル、例えば、メチル、エチル、n‐プロピル、n‐ブチル等；
・分岐鎖アルキル、例えば、イソ‐プロピル、t‐ブチルおよび他の分岐鎖ブチル異性体等；
・シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル等；
・直鎖、分岐鎖および/またはシクロアルキルの組合せ；
b. アルケニル、例えば、直鎖、分岐鎖またはシクロアルケニルのような、1個以上の二重結合を有するヒドロカルビル；
c. アルキニル、例えば、直鎖、分岐鎖またはシクロアルキニルのような、1個以上の三重結合を有するヒドロカルビル；
d. アルキル、アルケニルおよび/またはアルキニルの組合せ。
【００１４】
‐CH2‐CN、‐(CH2)2‐CN；‐(CH2)3‐CN等のようなアルキル‐CN；
ヒドロキシアルキル、即ち、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル等のようなアルキル‐OH；
‐O‐アルキル、アルキル‐O‐アルキル等のような、エーテル置換基；
‐S‐アルキル、アルキル‐S‐アルキル等のような、チオエーテル置換基。
【００１５】
‐NH2、‐NH‐アルキル、‐N‐アルキル1アルキル2(即ち、アルキル1およびアルキル2は、同一または異なるものであって、双方ともNに結合している)、アルキル‐NH2、アルキル‐NH‐アルキル、アルキル‐N‐アルキル1アルキル2等のような、アミン置換基；
アミノメチル(‐CH2‐アミン)、アミノエチル等のような、アルキル‐アミンを意味するアミノアルキル；
‐CO2‐アルキル、‐CO2‐フェニル等のようなエステル置換基。
【００１６】
アルデヒド類；アシル(即ち、下記：
【化７】
)のようなケトン等；とりわけ、アセチル、プロピオニルおよびベンゾイル置換基のような、他のカルボニル置換基を意図する。
【００１７】
‐CF3、CH2CF3等のようなフルオロカーボンまたはヒドロフルオロカーボン；および、‐CN；
また、上記の組合せも、定義された限定を条件として可能であり；
また、置換基は、‐F、‐Cl、‐Brまたは‐Iであり得る。
とりわけ、1〜4個の炭素原子を有するアルキルを意図する。
【００１８】
Ra、Rb、RcおよびRdは、安定である；即ち、それらの基は、ボトル内で標準大気下に室温で少なくとも12時間保存するのに十分に安定であるか或いは本明細書において開示するいずれの目的においても有用であるために十分に安定でなければならない。
Ra、Rb、RcおよびRdが、例えば、カルボン酸またはアミンの塩である場合、この塩の対イオン、即ち、分子の残余部に共有結合していないイオンは、置換基中の原子数として計数しない。従って、例えば、塩‐CO2-Na+は1個の炭素原子および2個の酸素原子からなり、即ち、ナトリウムは計数しない。もう１つの例においては、塩‐NH(Me)2+Cl-は2個の炭素原子、1個の窒素原子および7個の水素原子からなり、即ち、塩素は計数しない。
【００１９】
もう１つの実施態様においては、Ra、Rb、RcおよびRdは、個々に、‐H、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、‐F、‐Cl、‐Br、‐CH2OH、0〜4個の炭素原子を有するアミン、‐CH2CN、‐CF3または1〜4個の炭素原子を有するアシルである。
もう１つの実施態様においては、Ra、Rb、RcおよびRdは、個々に、‐H、‐F、‐Cl、‐Br、‐CH3、‐NHCH3または‐CF3である。
【００２０】
Reは、HまたはC1〜C4アルキル、即ち、メチル、エチル、n‐プロピル、イソ‐プロピルおよびブチル異性体である。Reは、環系の非芳香族炭素の１つに結合する。従って、下記に示す任意の構造を有する化合物を意図する：
【化８】
【００２１】
１つの実施態様においては、nは2である。
もう１つの実施態様においては、nは3である。
もう１つの実施態様においては、XはOである。
もう１つの実施態様においては、XはSである。
もう１つの実施態様においては、XはNHである。
【００２２】
もう１つの実施態様においては、Ra、Rb、RcおよびRdは、個々に、H、メチル、エチル、C3アルキルおよびC4アルキル、F、Cl、Br、‐CH2OH、‐CH2NH2、‐CHNH(C1〜C4アルキル)、‐CN(C1〜C4アルキル)2、‐CH2CNおよびCF3から選ばれる。
もう１つの実施態様においては、Ra、Rb、RcおよびRdは、個々に、H、メチル、エチル、F、Cl、Br、‐CH2CNおよびCF3から選ばれる。
もう１つの実施態様においては、ReはHである。
もう１つの実施態様においては、Reはメチルである。
【００２３】
もう１つの実施態様においては、上記化合物は、下記の構造を有する：
【化９】
【００２４】
もう１つの実施態様は、本明細書に開示する化合物を、必要とする哺乳類に投与することを含む眼圧の降下方法である。
もう１つの実施態様は、本明細書に開示する化合物を、必要とする哺乳類に投与することを含む疼痛の治療方法である。
【００２５】
有用な化合物の幾つかの想定例を下記に示す。
【化１０】
【００２６】
他の有用な化合物としては下記がある：
(4,5‐ジヒドロ‐1H‐イミダゾール‐2‐イル)‐(1,2,3,4‐テトラヒドロ‐ナフタレン‐1‐イル)‐アミン；
[(1S)‐(4,5‐ジヒドロ‐1H‐イミダゾール‐2‐イル)‐(1,2,3,4‐テトラヒドロ‐ナフタレン‐1‐イル)]アミン；および、
(4,5‐ジヒドロ‐1H‐イミダゾール‐2‐イル)‐(5,7‐ジメチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロ‐ナフタレン‐1‐イル)‐アミン。
【００２７】
合成方法
【化１１】
【００２８】
イソプロパノール(100mL)中の5,7‐ジメチル‐3,4‐ジヒドロ‐2H‐ナフタレン‐1‐オン(商業的に入手可能、12.3g、28.3ミリモル) (中間体４)の溶液を、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(9.01g、143.5ミリモル)と酢酸アンモニウム(47.4g、615ミリモル)で処理し、反応混合物を16時間還流させた。混合物を水酸化ナトリウム(10mL)で塩基性化した。残留物を典型的な水性処理において単離し、(6.5g、37.1ミリモル)の中間体５を得た。2‐ブタノール(30mL)中の(500mg、5.7ミリモル)の中間体５と4,5‐ジヒドロ‐1H‐イミダゾール‐2‐スルホン酸(940mg、6.3ミリモル)の混合物を、24時間還流させた。混合物を減圧下に蒸発させた。この物質を、シリカゲル上での5%NH3‐MeOH：CH2Cl2によるクロマトグラフィーにより精製して、(90mg、3.7ミリモル、36%)の(4,5‐ジヒドロ‐1H‐イミダゾール‐2‐イル)‐(5,7‐ジメチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロ‐ナフタレン‐1‐イル)‐アミン(９０４)を得た。
【００２９】
９０４における手順と同様な手順に従い、下記の化合物を得た。
(4,5‐ジヒドロ‐1H‐イミダゾール‐2‐イル)‐(1,2,3,4‐テトラヒドロ‐ナフタレン‐1‐イル)‐アミン、６３９：
1HNMR (CD3OD、300MHz)：δ ＝ 7.26〜7.14 (m、4H)、4.65 (t、J ＝ 6.0Hz、1H)、3.74 (s、4H)、2.65〜2.90 (m、2H)、1.86〜2.08 (m、3H)、1.42〜1.47 (m、1H)。
【００３０】
[(1S)‐(4,5‐ジヒドロ‐1H‐イミダゾール‐2‐イル)‐(1,2,3,4‐テトラヒドロ‐ナフタレン‐1‐イル)]アミン、３２３：
1HNMR (CD3OD、500MHz)：δ ＝ 7.06〜7.37 (m、4H)、4.65 (t、J ＝ 5.0Hz、1H)、3.74 (s、4H)、2.72〜2.98 (m、2H)、1.77〜2.23 (m、3H)、1.44〜1.48 (m、1H)。
【００３１】
(4,5‐ジヒドロ‐1H‐イミダゾール‐2‐イル)‐(5,7‐ジメチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロ‐ナフタレン‐1‐イル)‐アミン、９０４：
1HNMR (CD3OD、500MHz)：δ ＝ 6.94 (d、2H)、4.61〜4.67 (m、1H)、3.90 (s、4H)、2.63〜2.60 (m、2H)、1.82〜1.98 (m、4H)、2.28 (s、3H)、2.28 (s、3H)。
【００３２】
生物学データ
レセプター選択および増幅テクノロジー(RSAT)アッセイ
RSATアッセイは、密集細胞の混合集団内でのレセプター含有細胞の選択的増殖をもたらすレセプター介在接触抑制喪失を測定する。細胞数の増大をβガラクトシダーゼのような適切な移入マーカー遺伝子によって評価する；上記マーカー遺伝子の活性は、96ウェルフォーマットにおいて容易に測定できる。Gタンパク質を活性化するレセプター、Gqは、この反応を誘発する。アルファ2レセプターは、通常Giに結合し、RSAT反応を、Gq/i5と称するGiレセプター認識ドメインを有するハイブリッドGqタンパク質と共発現させたときに活性化する。
【００３３】
NIH‐3T3細胞を、15cmディッシュ内に2×106個の細胞数密度で塗沫し、10%仔ウシ血清を添加したダルベッコ変性イーグル培地中に維持する。1日後、細胞を、p‐SV‐β‐ガラクトシダーゼ(5〜10μg)、レセプター(1〜2μg)およびGタンパク質(1〜2μg)をコード化する哺乳類発現プラスミドと一緒のリン酸カルシウム沈降によって共トランスフェクションする。また、40μgのサケ精子DNAも上記トランスフェクション混合物に含ませる。新鮮培地を翌日および1〜2日後に追加し、細胞を採取し、50個のアッセイアリコート中で凍結させる。細胞を解凍し、100μlを、96ウェルディッシュ内で、各種濃度の薬物の100μlアリコートに３複製で添加する。インキュベーションを、37℃で72〜96時間続行する。リン酸緩衝生理食塩水で洗浄した後、β‐ガラクトシダーゼ酵素活性を、200μlの発色性基質(リン酸緩衝生理食塩水中の3.5mMのo‐ニトロフェニル‐β‐D‐ガラクトピラノシドと0.5%のnonidet P‐40からなる)を添加し、30℃で１夜インキュベートし、光学密度を420nmで測定することによって測定する。吸光度は、細胞数に依存しレセプター介在細胞増殖を反映する酵素活性の尺度である。有効性または固有活性を、各レセプターサブタイプにおける薬物の最大作用対標準完全作用薬の最大作用の比として算出する。UK14304とも称し、化学構造を下記に示すブリモニジンを、アルファ2A、アルファ2B、およびアルファ2Cレセプターに対する標準作用薬として使用する。EC50は、薬物作用がその最大作用の半分である濃度である。
【００３４】
【化１２】
【００３５】
本発明の幾つかの典型的な化合物によるRSATアッセイの結果を、これら典型的な化合物の化学式と一緒に下記の表１に示している。EC50値は、ナノモルである。NDは、10マイクロモル未満の濃度では“測定できない”ことを示す。IAは、“固有活性”を示す。
生物学データ：固有活性力価 nM；有効性(EC50)
【００３６】
【表１】
【００３７】
これら化合物の配合方法は、当該技術において周知である。例えば、米国特許第7,141,597号(とりわけ、第10欄27行〜第14欄47行)は、一般的ガイダンスとして使用し得る情報を含む。また、同様な関連情報も、多くの他の情報源から入手可能である。本明細書に開示する化合物の生物学的活性(例えば、表１)は、化合物の特定使用に応じて、投与量についてのさらなる一般的ガイダンスとして使用し得る。
【００３８】
上記の説明は、本発明を実施するのに使用し得る特定の方法および組成物を詳述しており、意図する最良の形態を示している。しかしながら、当業者にとっては、所望の薬理特性を有するさらなる化合物を同様な方法で調製し得ること、また、開示した化合物は種々の出発化合物から種々の化学反応を介しても得ることができることが明白である。同様に、種々の製薬組成物も、実質的に同じ結果でもって調製し使用することができる。従って、詳細ではあるが、上記は、明細書に示されており、本発明の範囲全体を限定するものと解釈すべきではなく、むしろ、本発明の範囲は、特許請求の範囲の法的解釈によってのみ決定すべきである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の構造を有する化合物：
【化１】
(式中、Xは、O、SまたはNHであり；
nは、2または3であり；
Ra、Rb、RcおよびRdは、個々に、0〜4個の炭素原子、0〜10個の水素原子、0〜2個の酸素原子、0〜1個のイオウ原子、0〜1個の窒素原子、0〜3個のフッ素原子、0〜1個の塩素原子および0〜1個の臭素原子からなる安定な基であり；そして、
Reは、HまたはC1〜C4アルキルである)。
【請求項２】
nが2である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
nが3である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
XがOである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
XがSである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
XがNHである、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ra、Rb、RcおよびRdが、個々に、H、メチル、エチル、C3アルキルおよびC4アルキル、F、Cl、Br、‐CH2OH、‐CH2NH2、‐CHNH(C1〜C4アルキル)、‐CN(C1〜C4アルキル)2、‐CH2CNおよびCF3から選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ra、Rb、RcおよびRdが、個々に、H、メチル、エチル、F、Cl、Br、‐CH2CNおよびCF3から選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
ReがHである、請求項７記載の化合物。
【請求項１０】
Reがメチルである、請求項７記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物が、下記の構造を有する、請求項２記載の化合物：
【化２】
【請求項１２】
下記から選ばれる、請求項１１記載の化合物：
(4,5‐ジヒドロ‐1H‐イミダゾール‐2‐イル)‐(1,2,3,4‐テトラヒドロ‐ナフタレン‐1‐イル)アミン；
[(1S)-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール‐2‐イル)‐(1,2,3,4‐テトラヒドロ‐ナフタレン‐1‐イル)]アミン；および、
(4,5‐ジヒドロ‐1H‐イミダゾール‐2‐イル)‐(5,7‐ジメチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロ‐ナフタレン‐1‐イル)‐アミン。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物を、必要とする哺乳類に投与することを含む眼圧降下方法。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物を、必要とする哺乳類に投与することを含む疼痛の治療方法。
【請求項１】
下記の構造を有する化合物：
【化１】
(式中、Xは、O、SまたはNHであり；
nは、2または3であり；
Ra、Rb、RcおよびRdは、個々に、0〜4個の炭素原子、0〜10個の水素原子、0〜2個の酸素原子、0〜1個のイオウ原子、0〜1個の窒素原子、0〜3個のフッ素原子、0〜1個の塩素原子および0〜1個の臭素原子からなる安定な基であり；そして、
Reは、HまたはC1〜C4アルキルである)。
【請求項２】
nが2である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
nが3である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
XがOである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
XがSである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
XがNHである、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ra、Rb、RcおよびRdが、個々に、H、メチル、エチル、C3アルキルおよびC4アルキル、F、Cl、Br、‐CH2OH、‐CH2NH2、‐CHNH(C1〜C4アルキル)、‐CN(C1〜C4アルキル)2、‐CH2CNおよびCF3から選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ra、Rb、RcおよびRdが、個々に、H、メチル、エチル、F、Cl、Br、‐CH2CNおよびCF3から選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
ReがHである、請求項７記載の化合物。
【請求項１０】
Reがメチルである、請求項７記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物が、下記の構造を有する、請求項２記載の化合物：
【化２】
【請求項１２】
下記から選ばれる、請求項１１記載の化合物：
(4,5‐ジヒドロ‐1H‐イミダゾール‐2‐イル)‐(1,2,3,4‐テトラヒドロ‐ナフタレン‐1‐イル)アミン；
[(1S)-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール‐2‐イル)‐(1,2,3,4‐テトラヒドロ‐ナフタレン‐1‐イル)]アミン；および、
(4,5‐ジヒドロ‐1H‐イミダゾール‐2‐イル)‐(5,7‐ジメチル‐1,2,3,4‐テトラヒドロ‐ナフタレン‐1‐イル)‐アミン。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物を、必要とする哺乳類に投与することを含む眼圧降下方法。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物を、必要とする哺乳類に投与することを含む疼痛の治療方法。
【公表番号】特表２０１０−５３６７８１（Ｐ２０１０−５３６７８１Ａ）
【公表日】平成２２年１２月２日（２０１０．１２．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５２１１７０（Ｐ２０１０−５２１１７０）
【出願日】平成２０年８月１４日（２００８．８．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７３１１０
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０２３７５８
【国際公開日】平成２１年２月１９日（２００９．２．１９）
【出願人】（３９００４０６３７）アラーガン インコーポレイテッド (117)
【氏名又は名称原語表記】ＡＬＬＥＲＧＡＮ，ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１２月２日（２０１０．１２．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年８月１４日（２００８．８．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７３１１０
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０２３７５８
【国際公開日】平成２１年２月１９日（２００９．２．１９）
【出願人】（３９００４０６３７）アラーガン インコーポレイテッド (117)
【氏名又は名称原語表記】ＡＬＬＥＲＧＡＮ，ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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