線維化関連障害のための治療および診断方法
患者における、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）に対する血清アミロイドＰ（ＳＡＰ）の濃度の比を利用する線維化関連障害の治療のための組成物および方法が提供される。その方法は、ＦｃγＲＩＩＡのＲ１３１／Ｈ１３１多型を決定するステップをさらに含んでもよい。診断法もまた提供される。本発明はまた、患者における線維化関連障害を治療し、予防し、またはその重症度を低下させるための方法をさらに提供する。ＣＲＰおよびＳＡＰの濃度を生物学的サンプルから測定して、ＳＡＰ対ＣＲＰ比を決定する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者が線維化関連障害を発症する危険性を決定する方法であって、
（ｉ）該患者の生物学的サンプルにおけるＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）および血清アミロイドＰ（ＳＡＰ）の濃度を測定してＳＡＰ対ＣＲＰ比を決定するステップと、
（ｉｉ）１つまたは複数の基準ＳＡＰ対ＣＲＰ比と、ステップ（ｉ）から決定されたＳＡＰ対ＣＲＰ比を比較するステップと、
（ｉｉｉ）該１つまたは複数の基準比よりも少なくとも１０％低いＳＡＰ対ＣＲＰを、該患者が線維化関連障害の危険性にさらされている指標と解釈するステップと
を含む方法。
【請求項２】
ＦｃγＲＩＩＡ対立遺伝子のＲ１３１／Ｈ１３１多型について該患者の第２の生物学的サンプルをアッセイするステップをさらに含み、該ステップは、前記患者の両方のＦｃγＲＩＩＡ対立遺伝子における１３１位のアミノ酸残基を決定するステップを含み、１つまたは複数の基準比よりも少なくとも５％低いＳＡＰ対ＣＲＰ比が、該患者の一方または両方の該対立遺伝子がＲ１３１である場合に該患者が線維化関連障害の危険性にさらされている指標と解釈される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
患者における線維化関連障害の状態を診断する方法であって、
（ｉ）該患者から生物学的サンプルを得るステップと、
（ｉｉ）該生物学的サンプルのＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）および血清アミロイドＰ（ＳＡＰ）の濃度を測定するステップと、
（ｉｉｉ）該生物学的サンプルにおけるＳＡＰ対ＣＲＰ比を決定するステップと、
（ｉｖ）１つまたは複数の基準ＳＡＰ対ＣＲＰ比と、ステップ（ｉ）から決定されたＳＡＰ対ＣＲＰ比を比較するステップと、
（ｖ）該１つまたは複数の基準比よりも少なくとも２０％低いＳＡＰ対ＣＲＰ比を有する患者において線維化関連障害を診断するステップと
を含む方法。
【請求項４】
患者における線維化関連障害を治療し、予防し、またはその重症度を低下させるための方法であって、
（ｉ）該患者の生物学的サンプルにおけるＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）および血清アミロイドＰ（ＳＡＰ）の濃度を測定してＳＡＰ対ＣＲＰ比を決定するステップと、
（ｉｉ）１つまたは複数の基準ＳＡＰ対ＣＲＰ比と、ステップ（ｉ）から決定されたＳＡＰ対ＣＲＰ比を比較するステップと、
（ｉｉｉ）該１つまたは複数の基準比よりも少なくとも１０％低いＳＡＰ対ＣＲＰ比を有する該患者に抗線維化療法を施すステップと
を含む方法。
【請求項５】
前記患者の両方のＦｃγＲＩＩＡ対立遺伝子における１３１位のアミノ酸残基を決定するステップを含む、ＦｃγＲＩＩＡ対立遺伝子のＲ１３１／Ｈ１３１多型について該患者の第２の生物学的サンプルをアッセイするステップをさらに含み、１つまたは複数の基準比よりも少なくとも５％低いＳＡＰ対ＣＲＰ比が、該患者の一方または両方の該対立遺伝子がＲ１３１である場合に該患者が線維化関連障害の危険性にさらされている指標と解釈される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
患者における線維化関連障害の治療を調整するための方法であって、
（ｉ）該患者の生物学的サンプルにおけるＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）および血清アミロイドＰ（ＳＡＰ）の濃度を測定してＳＡＰ対ＣＲＰ比を決定するステップと、
（ｉｉ）決定されたＳＡＰ対ＣＲＰ比を１つまたは複数の基準ＣＲＰ対ＳＡＰ比と比較するステップと、
（ｉｉｉ）該１つまたは複数の基準比よりも低いＳＡＰ対ＣＲＰ比を有する該患者に抗線維化療法を施すステップと、
（ｉｖ）該患者の生物学的サンプルにおけるＣＲＰおよびＳＡＰの濃度を測定して第２のＳＡＰ対ＣＲＰ比を決定するステップと、
（ｖ）該線維化関連障害を治療するための目標比以上のＳＡＰ対ＣＲＰ比を達成するために、該抗線維化療法の投薬の投薬量または頻度を調整するステップと
を含む方法。
【請求項７】
ステップ（ｉｖ）および（ｖ）が、少なくとも１回、２回、３回、またはそれ以上繰り返される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記基準比が、約５〜約６０の間にある、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
測定されたＣＲＰおよびＳＡＰの濃度が、ＣＲＰおよびＳＡＰの遊離濃度である、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記生物学的サンプルが、血清または血漿である、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記抗線維化療法が、１つまたは複数のＳＡＰアゴニスト、ＣＲＰアンタゴニスト、またはその組合せの投与を含む、請求項４から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
患者における線維化関連障害を治療し、予防し、またはその重症度を低下させるための方法であって、該障害を治療し、予防し、またはその重症度を低下させる必要のある患者に、治療有効量の１つまたは複数のＣＲＰアンタゴニストおよび１つまたは複数のＳＡＰアゴニストを一緒に投与するステップを含む方法。
【請求項１３】
前記ＳＡＰアゴニストが、ＳＡＰシグナル伝達を増加させる、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＳＡＰアゴニストが、ＳＡＰシグナル伝達を模倣する、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＳＡＰアゴニストが、ＳＡＰ活性を増加させる、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＳＡＰアゴニストが、ＳＡＰ発現を増加させる、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＳＡＰアゴニストが、血清ＳＡＰレベルを増加させる、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＳＡＰアゴニストが、小分子、核酸、またはポリペプチドから選択される、請求項１１から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＳＡＰアゴニストが、ＳＡＰポリペプチドから選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＳＡＰアゴニストが、抗ＦｃγＲＩ抗体、抗ＦｃｇＲＩＩＡ抗体、抗ＦｃｇＲＩＩＩ抗体、架橋抗ＦｃｇＲ抗体、凝集ＩｇＧ抗体、または架橋ＩｇＧ抗体から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
患者における線維化関連障害を治療し、予防し、またはその重症度を低下させるための方法であって、
（ｉ）線維化関連障害に罹患した患者を同定するステップと、
（ｉｉ）該患者の生物学的サンプルにおけるＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）濃度を測定するステップと、
（ｉｉｉ）１つまたは複数の基準値よりも少なくとも１０％高いＣＲＰ濃度を有する患者に１つまたは複数のＣＲＰアンタゴニストを投与するステップと
を含む方法。
【請求項２２】
ＦｃγＲＩＩＡ対立遺伝子のＲ１３１／Ｈ１３１多型について前記患者の第２の生物学的サンプルをアッセイするステップをさらに含み、該ステップが、該患者の両方のＦｃγＲＩＩＡ対立遺伝子における１３１位のアミノ酸残基を決定するステップを含み、抗線維化療法が、該患者の一方または両方の対立遺伝子がＲ１３１である場合に１つまたは複数の基準値よりも少なくとも５％高いＣＲＰ濃度を有する患者に施される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記基準値が、０．１μｇ／ｍｌ〜３μｇ／ｍｌの間にある、請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項２４】
測定されたＣＲＰの濃度が、ＣＲＰの遊離濃度である、請求項２１から２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記生物学的サンプルが、血清または血漿である、請求項２１から２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記線維化関連障害が、アテローム性動脈硬化症ではない、請求項１から２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＣＲＰアンタゴニストが、ＣＲＰシグナル伝達を減少させる、請求項１１、１２、または２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記ＣＲＰアンタゴニストが、ＦｃγＲＩまたはＦｃγＲＩＩＡまたはＦｃγＲＩＩＩに結合するＣＲＰを減少させる、請求項１１、１２、または２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記ＣＲＰアンタゴニストが、ＣＲＰ発現を減少させる、請求項１１、１２、または２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記ＣＲＰアンタゴニストが、ＣＲＰの血清レベルを低下させる、請求項１１、１２、または２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記ＣＲＰアンタゴニストが、ＣＲＰの活性を低下させる、請求項１１、１２、または２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記ＣＲＰアンタゴニストが、小分子、核酸、またはポリペプチドから選択される、請求項１１、１２、２１、または２７から３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記ＣＲＰアンタゴニストが、ＩＬ−１０の産生を減少させる、請求項１１、１２、２１、または２７から３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記ＣＲＰアンタゴニストが、ＴＧＦβの産生を減少させる、請求項１１、１２、２１、または２７から３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記ＣＲＰアンタゴニストが、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、抗血小板薬、スタチン、コレステロール吸収の阻害剤、抗高脂血症薬、ナイアシン、抗糖尿病薬、β−アドレナリン受容体アンタゴニスト、酸化防止剤、ＡＣＥ阻害剤、ＩＬ−６阻害剤、１１−ベータヒドロキシラーゼ阻害剤、およびアンギオテンシン受容体遮断薬から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
前記ＣＲＰアンタゴニストが、抗ＣＲＰ抗体である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
前記ＣＲＰアンタゴニストが、抗ＦｃγＲＩ抗体である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３８】
前記ＣＲＰアンタゴニストが、抗ＦｃγＲＩＩＡ抗体である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３９】
前記ＣＲＰアンタゴニストが、抗ＦｃγＲＩＩＩ抗体である、請求項３２に記載の方法。
【請求項４０】
患者における線維化関連障害の治療を提供するためのキットであって、（ｉ）１つまたは複数のＣＲＰアンタゴニストおよび（ｉｉ）１つまたは複数のＳＡＰアゴニストを含み、（ｉ）および（ｉｉ）が、一緒に投与されるように製剤されるキット。
【請求項４１】
前記ＳＡＰアゴニストが、ＳＡＰシグナル伝達を増加させる、請求項４０に記載のキット。
【請求項４２】
前記ＳＡＰアゴニストが、ＳＡＰシグナル伝達を模倣する、請求項４０に記載のキット。
【請求項４３】
前記ＳＡＰアゴニストが、ＳＡＰ活性を増加させる、請求項４０に記載のキット。
【請求項４４】
前記ＳＡＰアゴニストが、ＳＡＰ発現を増加させる、請求項４０に記載のキット。
【請求項４５】
前記ＳＡＰアゴニストが、血清ＳＡＰレベルを増加させる、請求項４０に記載のキット。
【請求項４６】
前記ＳＡＰアゴニストが、小分子、核酸、またはポリペプチドから選択される、請求項４０から４５のいずれか一項に記載のキット。
【請求項４７】
前記ＳＡＰアゴニストが、ＳＡＰポリペプチドまたはその変異体から選択される、請求項４６に記載のキット。
【請求項４８】
前記ＳＡＰアゴニストが、抗ＦｃγＲＩ抗体、抗ＦｃｇＲＩＩ抗体、抗ＦｃｇＲＩＩＩ抗体、架橋抗ＦｃγＲ抗体、凝集ＩｇＧ抗体、または架橋ＩｇＧ抗体から選択される、請求項４６に記載のキット。
【請求項４９】
前記ＣＲＰアンタゴニストが、ＣＲＰ発現を減少させる、請求項４０に記載のキット。
【請求項５０】
前記ＣＲＰアンタゴニストが、ＣＲＰの血清レベルを低下させる、請求項４０に記載のキット。
【請求項５１】
前記ＣＲＰアンタゴニストが、ＣＲＰ活性を低下させる、請求項４０に記載のキット。
【請求項５２】
前記ＣＲＰアンタゴニストが、ＣＲＰシグナル伝達を低下させる、請求項４０に記載のキット。
【請求項５３】
前記ＣＲＰアンタゴニストが、ＦｃγＲＩまたはＦｃγＲＩＩＡまたはＦｃγＲＩＩＩに結合するＣＲＰを低下させる、請求項４０に記載のキット。
【請求項５４】
前記ＣＲＰアンタゴニストが、ＩＬ−１０の産生を減少させる、請求項４０に記載のキット。
【請求項５５】
前記ＣＲＰアンタゴニストが、ＴＧＦβの産生を減少させる、請求項４０に記載のキット。
【請求項５６】
前記ＣＲＰアンタゴニストが、小分子、核酸、またはポリペプチドから選択される、請求項４０から５５のいずれか一項に記載のキット。
【請求項５７】
前記ＣＲＰアンタゴニストが、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、抗血小板薬、スタチン、コレステロール吸収の阻害剤、抗高脂血症薬、ナイアシン、抗糖尿病薬、β−アドレナリン受容体アンタゴニスト、酸化防止剤、ＡＣＥ阻害剤、およびアンギオテンシン受容体遮断薬から選択される、請求項４０に記載のキット。
【請求項５８】
前記ＣＲＰアンタゴニストが、抗ＣＲＰ抗体である、請求項４０に記載のキット。
【請求項５９】
前記ＣＲＰアンタゴニストが、抗ＦｃγＲＩ抗体である、請求項４０に記載のキット。
【請求項６０】
前記ＣＲＰアンタゴニストが、抗ＦｃγＲＩＩ抗体である、請求項４０に記載のキット。
【請求項６１】
前記ＣＲＰアンタゴニストが、抗ＦｃγＲＩＩＩ抗体である、請求項４０に記載のキット。
【請求項６２】
線維化関連障害を治療し、予防し、またはその重症度を低下させる必要性のある患者において、該障害を治療し、予防し、またはその重症度を低下させるための方法であって、（ａ）該患者の両方のＦｃγＲＩＩＡ対立遺伝子における１３１位のアミノ酸残基を決定することによって、ＦｃγＲＩＩＡ対立遺伝子のＲ１３１／Ｈ１３１多型について該患者の生物学的サンプルを分析するステップと、（ｂ）該患者に最も有効な治療計画を選択するステップとを含む方法。
【請求項６３】
前記治療計画が、ＦｃγＲＩＩＡ対立遺伝子の一方または両方において１３１位にヒスチジンを有する患者におけるＳＡＰアゴニストの投与を含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記治療計画が、ＦｃγＲＩＩＡ対立遺伝子の一方または両方において１３１位にアルギニンを有する患者におけるＣＲＰアンタゴニスト、ＳＡＰもしくはＳＡＰアゴニスト、またはその組合せの投与を含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項６５】
投与されるＳＡＰまたはＳＡＰアゴニストの量が、患者におけるＣＲＰのレベルに依存する、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
診断業務を行うための方法であって、
（ｉ）生物学的サンプルを受け取るステップと、
（ｉｉ）前記生物学的サンプルにおいて、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）および血清アミロイドＰ（ＳＡＰ）の濃度を測定するステップと、
（ｉｉ）該生物学的サンプルにおけるＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）および血清アミロイドＰ（ＳＡＰ）の濃度の報告書を作成するステップと
を含む方法。
【請求項６７】
測定されたＳＡＰおよびＣＲＰの濃度が、ＳＡＰおよびＣＲＰの遊離濃度である、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記生物学的サンプルが、血清または血漿である、請求項６６または６７に記載の方法。
【請求項６９】
ＳＡＰ対ＣＲＰの比を決定するステップをさらに含む、請求項６６に記載の方法。
【請求項７０】
前記報告書が、ＳＡＰ対ＣＲＰの比を含有する、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
患者が線維化関連障害を発症する危険性の評価に有用なデータを決定するための方法であって、
（ｉ）該患者から生物学的サンプルを得るステップと、
（ｉｉ）該生物学的サンプルのＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の濃度を測定するステップと、
（ｉｉｉ）両方のＦｃγＲＩＩＡ対立遺伝子における１３１位のアミノ酸残基を決定するステップを含む、ＦｃγＲＩＩＡ対立遺伝子のＲ１３１／Ｈ１３１多型を決定するステップと
を含む方法。
【請求項７２】
前記生物学的サンプルのＳＡＰの濃度を測定するステップをさらに含む、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
測定されたＳＡＰおよびＣＲＰの濃度が、ＳＡＰおよびＣＲＰの遊離濃度である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７４】
前記生物学的サンプルが、血清または血漿である、請求項７１または７２に記載の方法。
【請求項７５】
ＳＡＰ対ＣＲＰの比を決定するステップをさらに含む、請求項７３に記載の方法。
【請求項７６】
ＰＢＭまたは単球細胞において、ＣＲＰに対する応答性を決定するための方法であって、
（ｉ）ある濃度のＣＲＰとＰＢＭまたは単球細胞をインキュベートするステップと、
（ｉｉ）ＣＲＰが該細胞の線維細胞分化を活性化するかどうかを決定するステップと
を含み、線維細胞増殖の刺激が、該細胞がＣＲＰに応答性であることを示す方法。
【請求項７７】
ＣＲＰアンタゴニストの抗線維化作用に対する患者の応答性を決定するための方法であって、
（ｉ）患者からＰＢＭまたは単球細胞を得るステップと、
（ｉｉ）１つまたは複数の濃度のＣＲＰと、ＰＢＭまたは単球細胞をインキュベートするステップと、
（ｉｉｉ）ＰＢＭまたは単球細胞における線維細胞分化のＣＲＰ誘発の程度を決定するステップと
を含み、線維細胞分化の誘発の程度が、ＣＲＰアンタゴニストに対する該患者の応答性を示す方法。
【請求項７８】
患者における、線維細胞分化を防止する最小ＳＡＰ対ＣＲＰ比を決定する方法であって、
（ｉ）患者からＰＢＭＣまたは単球を得るステップと、
（ｉｉ）線維細胞分化の最大の刺激をもたらすのに必要な、ＣＲＰの最小濃度を決定するステップと、
（ｉｉｉ）線維細胞分化の量を＞９０％低下させるために、ステップ（ｉｉ）によって決定されるＣＲＰの濃度において必要なＳＡＰの濃度を決定するステップと、
（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）において決定されるＳＡＰ濃度を、ステップ（ｉｉｉ）において決定されるＣＲＰ濃度で割ることによって、患者における線維細胞分化を防止するのに有効なＳＡＰ対ＣＲＰ比を決定するステップを含む方法。
【請求項１】
患者が線維化関連障害を発症する危険性を決定する方法であって、
（ｉ）該患者の生物学的サンプルにおけるＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）および血清アミロイドＰ（ＳＡＰ）の濃度を測定してＳＡＰ対ＣＲＰ比を決定するステップと、
（ｉｉ）１つまたは複数の基準ＳＡＰ対ＣＲＰ比と、ステップ（ｉ）から決定されたＳＡＰ対ＣＲＰ比を比較するステップと、
（ｉｉｉ）該１つまたは複数の基準比よりも少なくとも１０％低いＳＡＰ対ＣＲＰを、該患者が線維化関連障害の危険性にさらされている指標と解釈するステップと
を含む方法。
【請求項２】
ＦｃγＲＩＩＡ対立遺伝子のＲ１３１／Ｈ１３１多型について該患者の第２の生物学的サンプルをアッセイするステップをさらに含み、該ステップは、前記患者の両方のＦｃγＲＩＩＡ対立遺伝子における１３１位のアミノ酸残基を決定するステップを含み、１つまたは複数の基準比よりも少なくとも５％低いＳＡＰ対ＣＲＰ比が、該患者の一方または両方の該対立遺伝子がＲ１３１である場合に該患者が線維化関連障害の危険性にさらされている指標と解釈される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
患者における線維化関連障害の状態を診断する方法であって、
（ｉ）該患者から生物学的サンプルを得るステップと、
（ｉｉ）該生物学的サンプルのＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）および血清アミロイドＰ（ＳＡＰ）の濃度を測定するステップと、
（ｉｉｉ）該生物学的サンプルにおけるＳＡＰ対ＣＲＰ比を決定するステップと、
（ｉｖ）１つまたは複数の基準ＳＡＰ対ＣＲＰ比と、ステップ（ｉ）から決定されたＳＡＰ対ＣＲＰ比を比較するステップと、
（ｖ）該１つまたは複数の基準比よりも少なくとも２０％低いＳＡＰ対ＣＲＰ比を有する患者において線維化関連障害を診断するステップと
を含む方法。
【請求項４】
患者における線維化関連障害を治療し、予防し、またはその重症度を低下させるための方法であって、
（ｉ）該患者の生物学的サンプルにおけるＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）および血清アミロイドＰ（ＳＡＰ）の濃度を測定してＳＡＰ対ＣＲＰ比を決定するステップと、
（ｉｉ）１つまたは複数の基準ＳＡＰ対ＣＲＰ比と、ステップ（ｉ）から決定されたＳＡＰ対ＣＲＰ比を比較するステップと、
（ｉｉｉ）該１つまたは複数の基準比よりも少なくとも１０％低いＳＡＰ対ＣＲＰ比を有する該患者に抗線維化療法を施すステップと
を含む方法。
【請求項５】
前記患者の両方のＦｃγＲＩＩＡ対立遺伝子における１３１位のアミノ酸残基を決定するステップを含む、ＦｃγＲＩＩＡ対立遺伝子のＲ１３１／Ｈ１３１多型について該患者の第２の生物学的サンプルをアッセイするステップをさらに含み、１つまたは複数の基準比よりも少なくとも５％低いＳＡＰ対ＣＲＰ比が、該患者の一方または両方の該対立遺伝子がＲ１３１である場合に該患者が線維化関連障害の危険性にさらされている指標と解釈される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
患者における線維化関連障害の治療を調整するための方法であって、
（ｉ）該患者の生物学的サンプルにおけるＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）および血清アミロイドＰ（ＳＡＰ）の濃度を測定してＳＡＰ対ＣＲＰ比を決定するステップと、
（ｉｉ）決定されたＳＡＰ対ＣＲＰ比を１つまたは複数の基準ＣＲＰ対ＳＡＰ比と比較するステップと、
（ｉｉｉ）該１つまたは複数の基準比よりも低いＳＡＰ対ＣＲＰ比を有する該患者に抗線維化療法を施すステップと、
（ｉｖ）該患者の生物学的サンプルにおけるＣＲＰおよびＳＡＰの濃度を測定して第２のＳＡＰ対ＣＲＰ比を決定するステップと、
（ｖ）該線維化関連障害を治療するための目標比以上のＳＡＰ対ＣＲＰ比を達成するために、該抗線維化療法の投薬の投薬量または頻度を調整するステップと
を含む方法。
【請求項７】
ステップ（ｉｖ）および（ｖ）が、少なくとも１回、２回、３回、またはそれ以上繰り返される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記基準比が、約５〜約６０の間にある、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
測定されたＣＲＰおよびＳＡＰの濃度が、ＣＲＰおよびＳＡＰの遊離濃度である、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記生物学的サンプルが、血清または血漿である、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記抗線維化療法が、１つまたは複数のＳＡＰアゴニスト、ＣＲＰアンタゴニスト、またはその組合せの投与を含む、請求項４から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
患者における線維化関連障害を治療し、予防し、またはその重症度を低下させるための方法であって、該障害を治療し、予防し、またはその重症度を低下させる必要のある患者に、治療有効量の１つまたは複数のＣＲＰアンタゴニストおよび１つまたは複数のＳＡＰアゴニストを一緒に投与するステップを含む方法。
【請求項１３】
前記ＳＡＰアゴニストが、ＳＡＰシグナル伝達を増加させる、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＳＡＰアゴニストが、ＳＡＰシグナル伝達を模倣する、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＳＡＰアゴニストが、ＳＡＰ活性を増加させる、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＳＡＰアゴニストが、ＳＡＰ発現を増加させる、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＳＡＰアゴニストが、血清ＳＡＰレベルを増加させる、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＳＡＰアゴニストが、小分子、核酸、またはポリペプチドから選択される、請求項１１から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＳＡＰアゴニストが、ＳＡＰポリペプチドから選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＳＡＰアゴニストが、抗ＦｃγＲＩ抗体、抗ＦｃｇＲＩＩＡ抗体、抗ＦｃｇＲＩＩＩ抗体、架橋抗ＦｃｇＲ抗体、凝集ＩｇＧ抗体、または架橋ＩｇＧ抗体から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
患者における線維化関連障害を治療し、予防し、またはその重症度を低下させるための方法であって、
（ｉ）線維化関連障害に罹患した患者を同定するステップと、
（ｉｉ）該患者の生物学的サンプルにおけるＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）濃度を測定するステップと、
（ｉｉｉ）１つまたは複数の基準値よりも少なくとも１０％高いＣＲＰ濃度を有する患者に１つまたは複数のＣＲＰアンタゴニストを投与するステップと
を含む方法。
【請求項２２】
ＦｃγＲＩＩＡ対立遺伝子のＲ１３１／Ｈ１３１多型について前記患者の第２の生物学的サンプルをアッセイするステップをさらに含み、該ステップが、該患者の両方のＦｃγＲＩＩＡ対立遺伝子における１３１位のアミノ酸残基を決定するステップを含み、抗線維化療法が、該患者の一方または両方の対立遺伝子がＲ１３１である場合に１つまたは複数の基準値よりも少なくとも５％高いＣＲＰ濃度を有する患者に施される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記基準値が、０．１μｇ／ｍｌ〜３μｇ／ｍｌの間にある、請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項２４】
測定されたＣＲＰの濃度が、ＣＲＰの遊離濃度である、請求項２１から２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記生物学的サンプルが、血清または血漿である、請求項２１から２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記線維化関連障害が、アテローム性動脈硬化症ではない、請求項１から２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＣＲＰアンタゴニストが、ＣＲＰシグナル伝達を減少させる、請求項１１、１２、または２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記ＣＲＰアンタゴニストが、ＦｃγＲＩまたはＦｃγＲＩＩＡまたはＦｃγＲＩＩＩに結合するＣＲＰを減少させる、請求項１１、１２、または２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記ＣＲＰアンタゴニストが、ＣＲＰ発現を減少させる、請求項１１、１２、または２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記ＣＲＰアンタゴニストが、ＣＲＰの血清レベルを低下させる、請求項１１、１２、または２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記ＣＲＰアンタゴニストが、ＣＲＰの活性を低下させる、請求項１１、１２、または２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記ＣＲＰアンタゴニストが、小分子、核酸、またはポリペプチドから選択される、請求項１１、１２、２１、または２７から３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記ＣＲＰアンタゴニストが、ＩＬ−１０の産生を減少させる、請求項１１、１２、２１、または２７から３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記ＣＲＰアンタゴニストが、ＴＧＦβの産生を減少させる、請求項１１、１２、２１、または２７から３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記ＣＲＰアンタゴニストが、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、抗血小板薬、スタチン、コレステロール吸収の阻害剤、抗高脂血症薬、ナイアシン、抗糖尿病薬、β−アドレナリン受容体アンタゴニスト、酸化防止剤、ＡＣＥ阻害剤、ＩＬ−６阻害剤、１１−ベータヒドロキシラーゼ阻害剤、およびアンギオテンシン受容体遮断薬から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
前記ＣＲＰアンタゴニストが、抗ＣＲＰ抗体である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
前記ＣＲＰアンタゴニストが、抗ＦｃγＲＩ抗体である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３８】
前記ＣＲＰアンタゴニストが、抗ＦｃγＲＩＩＡ抗体である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３９】
前記ＣＲＰアンタゴニストが、抗ＦｃγＲＩＩＩ抗体である、請求項３２に記載の方法。
【請求項４０】
患者における線維化関連障害の治療を提供するためのキットであって、（ｉ）１つまたは複数のＣＲＰアンタゴニストおよび（ｉｉ）１つまたは複数のＳＡＰアゴニストを含み、（ｉ）および（ｉｉ）が、一緒に投与されるように製剤されるキット。
【請求項４１】
前記ＳＡＰアゴニストが、ＳＡＰシグナル伝達を増加させる、請求項４０に記載のキット。
【請求項４２】
前記ＳＡＰアゴニストが、ＳＡＰシグナル伝達を模倣する、請求項４０に記載のキット。
【請求項４３】
前記ＳＡＰアゴニストが、ＳＡＰ活性を増加させる、請求項４０に記載のキット。
【請求項４４】
前記ＳＡＰアゴニストが、ＳＡＰ発現を増加させる、請求項４０に記載のキット。
【請求項４５】
前記ＳＡＰアゴニストが、血清ＳＡＰレベルを増加させる、請求項４０に記載のキット。
【請求項４６】
前記ＳＡＰアゴニストが、小分子、核酸、またはポリペプチドから選択される、請求項４０から４５のいずれか一項に記載のキット。
【請求項４７】
前記ＳＡＰアゴニストが、ＳＡＰポリペプチドまたはその変異体から選択される、請求項４６に記載のキット。
【請求項４８】
前記ＳＡＰアゴニストが、抗ＦｃγＲＩ抗体、抗ＦｃｇＲＩＩ抗体、抗ＦｃｇＲＩＩＩ抗体、架橋抗ＦｃγＲ抗体、凝集ＩｇＧ抗体、または架橋ＩｇＧ抗体から選択される、請求項４６に記載のキット。
【請求項４９】
前記ＣＲＰアンタゴニストが、ＣＲＰ発現を減少させる、請求項４０に記載のキット。
【請求項５０】
前記ＣＲＰアンタゴニストが、ＣＲＰの血清レベルを低下させる、請求項４０に記載のキット。
【請求項５１】
前記ＣＲＰアンタゴニストが、ＣＲＰ活性を低下させる、請求項４０に記載のキット。
【請求項５２】
前記ＣＲＰアンタゴニストが、ＣＲＰシグナル伝達を低下させる、請求項４０に記載のキット。
【請求項５３】
前記ＣＲＰアンタゴニストが、ＦｃγＲＩまたはＦｃγＲＩＩＡまたはＦｃγＲＩＩＩに結合するＣＲＰを低下させる、請求項４０に記載のキット。
【請求項５４】
前記ＣＲＰアンタゴニストが、ＩＬ−１０の産生を減少させる、請求項４０に記載のキット。
【請求項５５】
前記ＣＲＰアンタゴニストが、ＴＧＦβの産生を減少させる、請求項４０に記載のキット。
【請求項５６】
前記ＣＲＰアンタゴニストが、小分子、核酸、またはポリペプチドから選択される、請求項４０から５５のいずれか一項に記載のキット。
【請求項５７】
前記ＣＲＰアンタゴニストが、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、抗血小板薬、スタチン、コレステロール吸収の阻害剤、抗高脂血症薬、ナイアシン、抗糖尿病薬、β−アドレナリン受容体アンタゴニスト、酸化防止剤、ＡＣＥ阻害剤、およびアンギオテンシン受容体遮断薬から選択される、請求項４０に記載のキット。
【請求項５８】
前記ＣＲＰアンタゴニストが、抗ＣＲＰ抗体である、請求項４０に記載のキット。
【請求項５９】
前記ＣＲＰアンタゴニストが、抗ＦｃγＲＩ抗体である、請求項４０に記載のキット。
【請求項６０】
前記ＣＲＰアンタゴニストが、抗ＦｃγＲＩＩ抗体である、請求項４０に記載のキット。
【請求項６１】
前記ＣＲＰアンタゴニストが、抗ＦｃγＲＩＩＩ抗体である、請求項４０に記載のキット。
【請求項６２】
線維化関連障害を治療し、予防し、またはその重症度を低下させる必要性のある患者において、該障害を治療し、予防し、またはその重症度を低下させるための方法であって、（ａ）該患者の両方のＦｃγＲＩＩＡ対立遺伝子における１３１位のアミノ酸残基を決定することによって、ＦｃγＲＩＩＡ対立遺伝子のＲ１３１／Ｈ１３１多型について該患者の生物学的サンプルを分析するステップと、（ｂ）該患者に最も有効な治療計画を選択するステップとを含む方法。
【請求項６３】
前記治療計画が、ＦｃγＲＩＩＡ対立遺伝子の一方または両方において１３１位にヒスチジンを有する患者におけるＳＡＰアゴニストの投与を含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記治療計画が、ＦｃγＲＩＩＡ対立遺伝子の一方または両方において１３１位にアルギニンを有する患者におけるＣＲＰアンタゴニスト、ＳＡＰもしくはＳＡＰアゴニスト、またはその組合せの投与を含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項６５】
投与されるＳＡＰまたはＳＡＰアゴニストの量が、患者におけるＣＲＰのレベルに依存する、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
診断業務を行うための方法であって、
（ｉ）生物学的サンプルを受け取るステップと、
（ｉｉ）前記生物学的サンプルにおいて、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）および血清アミロイドＰ（ＳＡＰ）の濃度を測定するステップと、
（ｉｉ）該生物学的サンプルにおけるＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）および血清アミロイドＰ（ＳＡＰ）の濃度の報告書を作成するステップと
を含む方法。
【請求項６７】
測定されたＳＡＰおよびＣＲＰの濃度が、ＳＡＰおよびＣＲＰの遊離濃度である、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記生物学的サンプルが、血清または血漿である、請求項６６または６７に記載の方法。
【請求項６９】
ＳＡＰ対ＣＲＰの比を決定するステップをさらに含む、請求項６６に記載の方法。
【請求項７０】
前記報告書が、ＳＡＰ対ＣＲＰの比を含有する、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
患者が線維化関連障害を発症する危険性の評価に有用なデータを決定するための方法であって、
（ｉ）該患者から生物学的サンプルを得るステップと、
（ｉｉ）該生物学的サンプルのＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の濃度を測定するステップと、
（ｉｉｉ）両方のＦｃγＲＩＩＡ対立遺伝子における１３１位のアミノ酸残基を決定するステップを含む、ＦｃγＲＩＩＡ対立遺伝子のＲ１３１／Ｈ１３１多型を決定するステップと
を含む方法。
【請求項７２】
前記生物学的サンプルのＳＡＰの濃度を測定するステップをさらに含む、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
測定されたＳＡＰおよびＣＲＰの濃度が、ＳＡＰおよびＣＲＰの遊離濃度である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７４】
前記生物学的サンプルが、血清または血漿である、請求項７１または７２に記載の方法。
【請求項７５】
ＳＡＰ対ＣＲＰの比を決定するステップをさらに含む、請求項７３に記載の方法。
【請求項７６】
ＰＢＭまたは単球細胞において、ＣＲＰに対する応答性を決定するための方法であって、
（ｉ）ある濃度のＣＲＰとＰＢＭまたは単球細胞をインキュベートするステップと、
（ｉｉ）ＣＲＰが該細胞の線維細胞分化を活性化するかどうかを決定するステップと
を含み、線維細胞増殖の刺激が、該細胞がＣＲＰに応答性であることを示す方法。
【請求項７７】
ＣＲＰアンタゴニストの抗線維化作用に対する患者の応答性を決定するための方法であって、
（ｉ）患者からＰＢＭまたは単球細胞を得るステップと、
（ｉｉ）１つまたは複数の濃度のＣＲＰと、ＰＢＭまたは単球細胞をインキュベートするステップと、
（ｉｉｉ）ＰＢＭまたは単球細胞における線維細胞分化のＣＲＰ誘発の程度を決定するステップと
を含み、線維細胞分化の誘発の程度が、ＣＲＰアンタゴニストに対する該患者の応答性を示す方法。
【請求項７８】
患者における、線維細胞分化を防止する最小ＳＡＰ対ＣＲＰ比を決定する方法であって、
（ｉ）患者からＰＢＭＣまたは単球を得るステップと、
（ｉｉ）線維細胞分化の最大の刺激をもたらすのに必要な、ＣＲＰの最小濃度を決定するステップと、
（ｉｉｉ）線維細胞分化の量を＞９０％低下させるために、ステップ（ｉｉ）によって決定されるＣＲＰの濃度において必要なＳＡＰの濃度を決定するステップと、
（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）において決定されるＳＡＰ濃度を、ステップ（ｉｉｉ）において決定されるＣＲＰ濃度で割ることによって、患者における線維細胞分化を防止するのに有効なＳＡＰ対ＣＲＰ比を決定するステップを含む方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図６】
【図７】
【図８Ａ】
【図８Ｂ】
【図８Ｃ】
【図５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図６】
【図７】
【図８Ａ】
【図８Ｂ】
【図８Ｃ】
【図５】
【公表番号】特表２０１０−５３２８７２（Ｐ２０１０−５３２８７２Ａ）
【公表日】平成２２年１０月１４日（２０１０．１０．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５１６０３３（Ｐ２０１０−５１６０３３）
【出願日】平成２０年７月７日（２００８．７．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００８３１５
【国際公開番号】ＷＯ２００９／００９０１９
【国際公開日】平成２１年１月１５日（２００９．１．１５）
【出願人】（５１０００６９４５）プロメディオール， インコーポレイテッド (7)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１０月１４日（２０１０．１０．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年７月７日（２００８．７．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００８３１５
【国際公開番号】ＷＯ２００９／００９０１９
【国際公開日】平成２１年１月１５日（２００９．１．１５）
【出願人】（５１０００６９４５）プロメディオール， インコーポレイテッド (7)
【Ｆターム（参考）】
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