縮合シクロアルキルアミド及び酸並びに特にてんかんを治療するためのそれらの治療への適用
本発明は、てんかん、双極性障害、精神疾患、偏頭痛、疼痛、又は運動障害を治療し、神経保護を与えるための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【化５４】
【化５４】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、縮合シクロアルキルアミド及び酸、てんかん、双極性障害、精神疾患、偏頭痛、痛み、運動障害を治療するためのこれらの化合物の使用、神経を保護するためのこれらの使用、並びにこれらの化合物の調製に関する。
【背景技術】
【０００２】
てんかんは、脳内の異常な放電に起因する突発性の反復性痙攣を特徴とする一般的な神経疾患である。てんかんは、世界の人口のおよそ１％が罹患している健康障害である（Ｌｏｓｃｈｅｒ，Ｗ．， Ｃｕｒｒｅｎｔ ｓｔａｔｕｓ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｅｐｉｌｅｐｓｙ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｓｃｉ．， ２００２，２３（３），１１３−１１８）。てんかん発作は、大きく、部分発作と全身発作という２つのグループに分けられる。部分（限局性又は局所性）発作が脳の１又は複数の局所部分から生じるのに対して、全身発作は脳の両半球から同時に発生する。４０を超える、異なるてんかんが同定されており、発作の種類、病因、発症年齢、重篤度、ＥＥＧの特徴など様々な因子によって特徴付けられている（Ｃｏｍｍｉｓｉｏｎ ｏｎ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｌｅａｇｕｅ Ａｇａｉｎｓｔ Ｅｐｉｌｅｐｓｙ，Ｐｒｏｐｏｓａｌ ｆｏｒ ｒｅｖｉｓｅｄ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｐｉｌｅｐｓｉｅｓ ａｎｄ ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ，１９８９，３０（４），３８９−３９９）。てんかん性疾患には、抗てんかん薬や抗痙攣薬（ＡＥＤ）治療に対して即座に応答する軽度で良性の症状から、反復性痙攣がなお薬物治療では解決できず、ときには生命にかかわる重篤な消耗性の症状に至るまで、幅広い重篤度のものが包含される。
【０００３】
現在では、多数の薬物をてんかんの対症療法に使用できる。これらには、フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、及びバルプロエートなどの、「第一世代」ＡＥＤが含まれる。ラモトリジン、トピラメート、ビガバトリン、フェルバメート、オクスカルバゼピン、チアガビン、ガバペンチン、ゾニサミド、及びレベチラセタムなどの新しいＡＥＤ、すなわち「第二世代」の薬物が幾つか、ここ１５年の間、市場に出回ってきた（Ｐｅｒｕｃｃａ，Ｅ．， Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｕｓｅ ｏｆ ｔｈｅ ｎｅｗ ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｄｒｕｇｓ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ ＆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００１，１５，４０５−４１７）。これらより新しいＡＥＤには利点もあるが、効力及び安全性の面で著しい問題が残存している（Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｄ．， Ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｎｅｗ ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｄｒｕｇｓ ａｆｔｅｒ ａ ｄｅｃａｄｅ ｏｆ ｕｓｅ ｉｎ ｅｐｉｌｅｐｓｙ，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓ．， ２００２，５０（１−２），２１−３２； Ａｓｃｏｎａｐｅ，Ｊ．Ｊ．， Ｓｏｍｅ ｃｏｍｍｏｎ ｉｓｓｕｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｄｒｕｇｓ，Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００２，２２（１），２７−３９； ａｎｄ Ｗａｌｌａｃｅ，Ｓ．Ｊ．， Ｎｅｗｅｒ ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｄｒｕｇｓ： ａｄｖａｎｔａｇｅｓ ａｎｄ ｄｉｓａｄｖａｎｔａｇｅｓ，Ｂｒａｉｎ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２００１，２３，２７７−２８３）。例えば、およそ１／３のてんかん患者が発作を起こし続ける（Ｌｏｓｃｈｅｒ，Ｗ． ａｎｄ Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｄ．， Ｎｅｗ ｈｏｒｉｚｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｄｒｕｇｓ，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓ．， ２００２ ５０（１−２），３−１６）。このため、安全性と有効性が改善された新しいＡＥＤに対する未だ実現されていない緊要なニーズが存在している。
【０００４】
多くのＡＥＤの作用機序は十分に特性決定されているわけではなく、そのうち幾つかは作用機序が全く不明である。しかし、ＡＥＤは、ＣＮＳ内の阻害性の機構と興奮性の機構との釣り合いを上手く取ることによって、最終的に、発作を抑えることができる。細胞レベルでは、この抗発作効果は、概ね大きく３つのカテゴリーに分けられる複数の機序によってもたらされるようである。すなわち、電位開口型イオンチャンネル（ナトリウム、カルシウム、及びカリウム）のモジュレーション、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）によって媒介される阻害的な神経伝達の間接的又は直接的な増強、及び興奮性の（特に、グルタミン酸によって媒介される）神経伝達の阻害である（Ｋｗａｎ，Ｐ．， Ｓｉｌｌｓ，Ｇ．， Ｂｒｏｄｉｅ，Ｍ．Ｊ．， Ｔｈｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｍｍｏｎｌｙ ｕｓｅｄ ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｄｒｕｇｓ， Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００１，９０，２１−３４； Ｓｏｄｅｒｐａｌｍ，Ｂ．， Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ： ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅｉｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ，Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐａｉｎ，２００２，６（Ｓｕｐｐｌ Ａ），３−９）。多くのＡＥＤは、複数の機序を介して作用を発揮する。さらに、性質がよく分からない、これら以外の多くの機序も作用の発現に関わっており、これらの薬物の生物活性に寄与している可能性がある。
【０００５】
当初ＡＥＤとして開発された薬物の中には、双極性障害、偏頭痛、神経障害性疼痛、運動障害などを含む、数多くの一般的な神経疾患及び精神疾患において有益な効果を発揮するものがある（Ｂｅｇｈｉ，Ｅ．， Ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ ｉｎ ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ｏｔｈｅｒ ｔｈａｎ ｅｐｉｌｅｐｓｙ，ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ，１９９９，１１（１），６１−８２）。精神疾患におけるＡＥＤの使用範囲は、拡大の一途を辿っている。現在、患者の１／３は、てんかん以外の多様なＣＮＳ疾患の治療のためにＡＥＤを服用していると報告されている（Ｌｏｐｅｓ ｄａ Ｓｉｌｖａ，Ｆ．， Ｐｏｓｔ，Ｒ．Ｍ．， Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｏｆ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｄｒｕｇｓ ｉｎ ａ ｖａｒｉｅｔｙ ｏｆ ｏｔｈｅｒ ＣＮＳ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００２，５０（１−２），１９１−１９３）。ＡＥＤの臨床的な用途の多様性が増大していることに鑑みれば、広スペクトルの抗てんかん活性を示す新しい化学物質が、様々な神経疾患や精神疾患の治療に対しても有益な効果を示すものと思われる。
【０００６】
躁状態から鬱状態へと分裂的な気分の変動を示すことを特徴とする慢性の循環性疾患である、双極性障害の様々な側面を治療するために、複数のＡＥＤが臨床的に使用されている。双極性障害は、米国の人口の１％超が罹患している慢性疾患である。カルバマゼピンは、双極性障害を治療するために使用された最初のＡＥＤであった（Ｂｒａｍｂｉｌｌａ，Ｐ．， Ｂａｒａｌｅ，Ｆ．， Ｓｏａｒｅｓ， Ｊ．Ｃ．， Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｂｉｐｏｌａｒ ｄｉｓｏｒｄｅｒ， Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００１，４，４２１−４４６）。さらに最近になって、バルプロエートが出現し、今では、双極性疾患、特に本疾患に伴う躁状態のエピソードを有する患者に対する第一選択治療として、リチウムと同等に使用されている（Ａｎｇｅｌ，Ｉ． ａｎｄ Ｈｏｒｏｖｉｔｚ，Ｔ．， Ｂｉｐｏｌａｒ ｄｉｓｏｒｄｅｒ ａｎｄ ｖａｌｐｒｏｉｃ ａｃｉｄ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｅｎｔｒａｌ ＆ Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ（１９９９），１（４），４６６−４６９； Ｂｏｗｄｅｎ，Ｃ．Ｌ．， Ｂｒｕｇｇｅｒ，Ａ．Ｍ．， Ｓｗａｎｎ，Ａ．Ｃ．， Ｃａｌａｂｒｅｓｅ，Ｊ．Ｒ．， Ｊａｎｉｃａｋ，Ｐ．Ｇ．， Ｐｅｔｔｙ，Ｆ．， Ｄｉｌｓａｖｅｒ，Ｓ．Ｃ．， Ｄａｖｉｓ，Ｊ．Ｍ．， Ｒｕｓｈ，Ａ．Ｊ．， Ｓｍａｌｌ，Ｊ．Ｇ．， ＧａｒｚａＴｒｅｖｉｎｏ，Ｅ．Ｓ．， Ｒｉｓｃｈ Ｓ．Ｃ．， Ｇｏｏｄｎｉｃｋ，Ｐ．Ｊ．， Ｍｏｒｒｉｓ，Ｄ．Ｄ．， Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｄｉｖａｌｐｒｏｅｘ ｖｓ ｌｉｔｈｉｕｍ ａｎｄ ｐｌａｃｅｂｏ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍａｎｉａ． Ｔｈｅ Ｄｅｐａｋｏｔｅ Ｍａｎｉａ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ，ＪＡＭＡ，１９９４，２７１（１２），９１８−２４）。ラモトリジンは、双極性うつ病の治療において有益な効果を示している（Ｍｕｚｉｎａ，Ｄ． Ｊ．， Ｅｌ−Ｓａｙｅｇｈ，Ｓ．， Ｃａｌａｂｒｅｓｅ，Ｊ．Ｒ．， Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｄｒｕｇｓ ｉｎ ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ−ｆｏｃｕｓ ｏｎ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００２，５０（１−２），１９５−２０２； Ｃａｌａｂｒｅｓｅ，Ｊ．Ｒ．， Ｓｈｅｌｔｏｎ，Ｍ．Ｄ．， Ｒａｐｐｏｒｔ，Ｄ．Ｊ．， Ｋｉｍｍｅｌ，Ｓ．Ｅ．， Ｂｉｐｏｌａｒ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ，Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００２，６３（ｓｕｐｐｌ ３），５−９）。
【０００７】
双極性障害に加えて、数多くの神経精神症候群及び疾患をＡＥＤで治療できる可能性がある（Ｂｉａｌｅｒ，Ｍ．， Ｊｏｈａｎｎｅｓｓｅｎ，Ｓ．Ｉ．， Ｋｕｐｆｅｒｂｅｒｇ，Ｈ．Ｊ．， Ｌｅｖｙ，Ｒ．Ｈ．， Ｌｏｉｓｅａｕ，Ｐ．， Ｐｅｒｕｃｃａ，Ｅ．， Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｒｅｐｏｒｔ ｏｎ ｎｅｗ ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｄｒｕｇｓ： ａ ｓｕｍｍａｒｙ ｏｆ ｔｈｅ ｓｉｘｔｈ ｅｉｌａｔ ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ（ＥＩＬＡＴ ＶＩ），Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓ． ２００２，５１，３１−７１； Ｆｏｕｎｔａｉｎ，Ｎ．Ｂ．， Ｄｒｅｉｆｕｓｓ，Ｆ．Ｅ．， Ｔｈｅ ｆｕｔｕｒｅ ｏｆ ｖａｌｐｒｏａｔｅ． Ｉｎ： Ｖａｌｐｒｏａｔｅ．， Ｌｏｓｃｈｅｒ Ｗ．， Ｅｄｉｔｏｒ． １９９９，Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｏｓｔｏｎ）。このような精神疾患には、不安及びパニック障害、心的外傷後ストレス症候群、統合失調症、間欠的な抑制不全（ｅｐｉｓｏｄｉｃ ｄｙｓｃｏｎｔｒｏｌ）、薬物乱用関連疾患、衝動調節障害、様々な精神疾患及び痴呆を伴う全身性の興奮（ｇｅｎｅｒａｌ ａｇｉｔａｔｉｏｎ）、並びに自閉症を伴う行動疾患が含まれる。
【０００８】
偏頭痛は、頭部の痛み（通常は、片側性）、悪心と嘔吐、光恐怖症、音声恐怖症、めまい及び全身の脱力感を特徴とする、周期的に発生する血管性頭痛と定義されている。偏頭痛には、間欠的な身体障害及び苦痛並びに長期的な身体障害及び苦痛が伴う。偏頭痛は血管性頭痛の最も一般的なタイプで、世界の人口の１５％が罹患している（Ｋｒｙｍｃｈａｎｔｏｗｓｋｉ，Ａ．Ｖ．， Ｂｉｇａｌ，Ｍ．Ｅ．， Ｍｏｒｅｉｒａ，Ｐ．Ｅ．， Ｎｅｗ ａｎｄ ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ｍｉｇｒａｉｎｅ，ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ，２００２，１６（９），６１１−６３４）。バルプロエート、ラモトリジン、ガバペンチン、及びトピラメートを含む、複数のＡＥＤが偏頭痛の抑制に有効であることが示されている（Ｗｈｅｅｌｅｒ，Ｓ．Ｄ．， Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｄｒｕｇ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｍｉｇｒａｉｎｅ ｈｅａｄａｃｈｅ， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｏｐｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００２，４，３８３−３９４；Ｋｒｙｍｃｈａｎｔｏｗｓｋｉ， Ａ．Ｖ．， Ｂｉｇａｌ，Ｍ．Ｅ．， Ｍｏｒｅｉｒａ，Ｐ．Ｅ．， Ｎｅｗ ａｎｄ ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ｍｉｇｒａｉｎｅ，ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ，２００２，１６（９），６１１−６３４）。多くのＡＥＤは、細胞の過剰興奮を和らげ、偏頭痛の病態生理において役割を果たしている可能性がある因子である、ＧＡＢＡ作動性の阻害と興奮性アミノ酸媒介性の神経興奮との釣り合いを取ることによって作用する。
【０００９】
疼痛（ｐａｉｎ）は、一般的な病状であり、患者が医師に訴える頻度が高い病気である。疼痛は、一般に、期間（急性ｖｓ．慢性）、強度（軽度、中度、重度）、痛みの種類（侵害受容性ｖｓ．神経障害性）によって分類される。神経障害性疼痛（ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ）には、様々な病因の多岐にわたる疼痛症候群が含まれ、神経系の損傷領域における神経の興奮性の亢進を特徴とする。糖尿病性の神経障害、癌による神経障害、及びＨＩＶ痛が、最も診断数の多い神経障害性疼痛の種類である。三叉神経痛、ヘルペス後の神経痛、外傷性神経痛、幻肢、及び正体が不明の又は原因がはっきりしない他の多数の有痛性疾患など、幅広いその他の疾患に罹患する多数の患者も、神経障害性疼痛に苦しんでいる。一般に、患者は、従来の疼痛治療のアプローチでは十分に回復せず、効力、忍容性、及び安全性が向上した新しい薬物が必要とされている。
【００１０】
カルバマゼピンは、神経障害性疼痛についての対照臨床試験で調査された最初のＡＥＤであり、その結果、三叉神経痛、ヘルペス後の神経痛、及び糖尿病性神経障害における発作（ｐａｒｏｘｙｓｍａｌ ａｔｔａｃｋ）の治療に使用できることが裏付けられている（Ｊｅｎｓｅｎ，Ｔ． Ｓ．， Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ ｉｎ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ： ｒａｔｉｏｎａｌｅ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｖｉｄｅｎｃｅ，Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐａｉｎ，２００２，６（ｓｕｐｐｌ Ａ），６１−６８）。対照臨床試験で調べられたＡＥＤのうち、ガバペンチンは、ヘルペス後の神経痛及び有痛性糖尿病性神経障害の治療において鎮痛効果を有することが明瞭に実証された（Ｔｒｅｍｏｎｔ−Ｌｕｋａｔｓ，Ｉ．Ｗ．， Ｍｅｇｅｆｆ，Ｃ．， Ｂａｃｋｏｎｊａ，Ｍ．−Ｍ．， Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ ｆｏｒ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ： ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｌａｃｅ ｉｎ ｔｈｅｒａｐｙ，Ｄｒｕｇｓ，６０（５），１０２９−１０５２）。ラモトリジンは、他の治療が奏功しない三叉神経痛患者の痛みを緩和する効果があることが実証されている（Ｂａｃｋｏｎｊａ，Ｍ．−Ｍ．， Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ（ａｎｔｉｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃｓ）ｆｏｒ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ，Ｃｌｉｎ． Ｊ． Ｐａｉｎ，２０００，１６，Ｓ６７−Ｓ７２）。プレガバリンは、ガバペンチンの後続化合物で、糖尿病性神経障害の臨床試験で有効性が示されている。さらに、多くのＡＥＤが、様々な疼痛状態に関連する動物モデルにおいて、抗侵害受容活性、抗異痛活性、又は抗痛覚過敏活性を示す。従って、新しいＡＥＤには、疼痛に苦しむ患者に役立つ可能性がある。
【００１１】
ＡＥＤは、様々な運動障害を治療するためにも、臨床的に使用されており（Ｍａｇｎｕｓ，Ｌ．， Ｎｏｎｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｕｓｅｓ ｏｆ ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ，１９９９，４０（ｓｕｐｐｌ ６），Ｓ６６−Ｓ７２；Ｆｏｕｎｔａｉｎ，Ｎ．Ｂ．， Ｄｒｅｉｆｕｓｓ，Ｆ．Ｅ．， Ｔｈｅ ｆｕｔｕｒｅ ｏｆ ｖａｌｐｒｏａｔｅ． Ｉｎ： Ｖａｌｐｒｏａｔｅ．， Ｌｏｓｃｈｅｒ Ｗ．， Ｅｄｉｔｏｒ． １９９９， Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｏｓｔｏｎ；Ｃｕｔｔｅｒ，Ｎ．， Ｓｃｏｔｔ，Ｄ．Ｄ．， Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｊ．Ｃ．， Ｗｈｉｔｅｎｅｃｋ，Ｇ．， Ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ ｅｆｆｅｃｔ ｏｎ ｓｐａｃｔｉｃｉｔｙ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，ａ ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｔｒｉａｌ，２０００，８１，１６４−１６９）、運動障害の動物モデルにおいてプラスの効果が示された（Ｌｏｓｃｈｅｒ Ｗ．， Ｒｉｃｈｔｅｒ，Ａ．， Ｐｉｒａｃｅｔａｍ ａｎｄ ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ，ｔｗｏ ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，ｅｘｅｒｔ ａｎｔｉｄｙｓｔｏｎｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ａ ｈａｍｓｔｅｒ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｐａｒｏｘｙｓｍａｌ ｄｙｓｔｏｎｉａ，Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ２０００，３９１，２５１−２５４）。運動障害には、下肢静止不能症候群、本態性振戦、後天性眼振、無酸素後のミオクロヌス、脊髄性ミオクロヌス、痙縮、舞踏病、及びジストニアが含まれる。
【００１２】
多くのＡＥＤが、様々な虚血モデルにおいて神経保護活性を有する証拠が幾つか実証されている（Ｐｉｔｋａｎｅｎ，Ａ．， Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｃｕｒｒｅｎｔ ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃｓ ｔｏ ｐｒｅｖｅｎｔ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｅｐｉｌｅｐｓｙ ｍｏｄｅｌｓ，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００２，５０，１４１−１６０）。これらの神経保護効果は、脳卒中（ｓｔｒｏｋｅ）の治療、心停止からの回復後の脳損傷の軽減、てんかん発症の抑制にＡＥＤを使用できる可能性があることを示唆している。
【００１３】
本発明は、抗痙攣薬であり、従って、てんかん、双極性障害、精神疾患、偏頭痛、疼痛、運動障害などの様々な適応症を治療するために使用することができ、神経保護を与えることができる化合物に関する。
【００１４】
（発明の要約）
その基本的な実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるそのプロドラッグの治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物、特にヒトの偏頭痛、てんかん、又は双極性障害を治療する方法に関する。
【００１５】
【化５】
［式中
Ａは、シクロアルキル又はビシクロアルキルであり；
ＲＡ、ＲＢ、及びＲＣは、独立に、水素又はアルキルであり；
Ｒ１は、ＯＲ２又はＮＲ３Ｒ４であり；
Ｒ２は、水素又はアルキルであり；
Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、アリールアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、（ＮＲ５Ｒ６）アルキル、（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキル；若しくは
【００１６】
【化６】
であり；又は
Ｒ３とＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成しており、該複素環は、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、又はチオモルホリニルであり、
Ｒ５とＲ６は、独立に、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、又はヒドロキシアルキルであり；
Ｒ７は、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシ、又は−ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ８は、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルチオアルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルキル、（ＮＲ５Ｒ６）アルキル、（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキル、又は−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり；
ｎは、１ないし６の整数であり；
但し、式（Ｉ）の化合物は、ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸ではない）。
【００１７】
（発明の詳細な説明）
本明細書に引用されているすべての特許、特許出願、及び参考文献は、その全体を参考文献として本明細書に援用する。
【００１８】
その基本的な実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるそのプロドラッグの治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物、特にヒトの偏頭痛、てんかん、又は双極性障害を治療する方法に関する。
【００１９】
【化７】
［式中
Ａは、シクロアルキル又はビシクロアルキルであり；
ＲＡ、ＲＢ、及びＲＣは、独立に、水素又はアルキルであり；
Ｒ１は、ＯＲ２又はＮＲ３Ｒ４であり；
Ｒ２は、水素又はアルキルであり；
Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、アリールアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、（ＮＲ５Ｒ６）アルキル、（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキル；若しくは
【００２０】
【化８】
であり；又は
Ｒ３とＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成しており、該複素環は、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、又はチオモルホリニルであり、
Ｒ５とＲ６は、独立に、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、又はヒドロキシアルキルであり；
Ｒ７は、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシ、又は−ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ８は、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルチオアルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルキル、（ＮＲ５Ｒ６）アルキル、（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキル、又は−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり；
ｎは、１ないし６の整数であり；
但し、式（Ｉ）の化合物は、ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸以外である］。
【００２１】
別の実施形態において、本発明は、Ａがシクロアルキルであり；Ｒ１がＯＲ２であり；Ｒ２、ＲＡ、ＲＢ、及びＲｃが式（Ｉ）に定義されているとおりである、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物のてんかん、偏頭痛、又は双極性疾患を治療する方法に関する。
【００２２】
別の実施形態において、本発明は、Ａがシクロアルキルであり、該シクロアルキルが１又は２個のアルキル基で必要に応じて置換されており；Ｒ１がＯＲ２であり；Ｒ２、ＲＡ、ＲＢ、及びＲｃが式（Ｉ）に定義されているとおりである、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物のてんかん、偏頭痛、又は双極性疾患を治療する方法に関する。
【００２３】
別の実施形態において、本発明は、Ａがシクロアルキルであり、該シクロアルキルがシクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロペンタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン又はビシクロ［２．２．１］ヘプタンであり、該シクロアルキルが１又は２個のアルキル基で必要に応じて置換されており；；Ｒ１がＯＲ２であり；Ｒ２が水素であり；ＲＡが水素であり；ＲＢ及びＲｃが独立に水素又はアルキル基であり、好ましいアルキル基がメチルである、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物のてんかん、偏頭痛、又は双極性疾患を治療する方法に関する。
【００２４】
別の実施形態において、本発明は、Ａがビシクロアルキルであり；Ｒ１がＯＲ２であり；Ｒ２、ＲＡ、ＲＢ、及びＲｃが式（Ｉ）に定義されているとおりである、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物のてんかん、偏頭痛、又は双極性疾患を治療する方法に関する。
【００２５】
別の実施形態において、本発明は、Ａがビシクロアルキルであり、該ビシクロアルキルが１又は２個のアルキル基で必要に応じて置換されており；Ｒ１がＯＲ２であり；Ｒ２、ＲＡ、ＲＢ、及びＲｃが式（Ｉ）に定義されているとおりである、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物のてんかん、偏頭痛、又は双極性疾患を治療する方法に関する。
【００２６】
別の実施形態において、本発明は、Ａがビシクロアルキルであり、該ビシクロアルキルがビシクロ［４．１．０］ヘプタン、オクタヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノインデン、ビシクロ［３．２．０］ヘプタン、又はオクタヒドロペンタレンであり、該ビシクロアルキルが１又は２個のアルキル基で必要に応じて置換されており；Ｒ１がＯＲ２であり；Ｒ２が水素であり；ＲＡが水素であり；ＲＢ及びＲｃが独立に水素又はアルキル基であり、好ましいアルキル基がメチルである、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物のてんかん、偏頭痛、又は双極性疾患を治療する方法に関する。
【００２７】
別の実施形態において、本発明は、Ａがシクロアルキルであり；Ｒ１がＮＲ３Ｒ４であり；Ｒ３、Ｒ４、ＲＡ、ＲＢ、及びＲｃが式（Ｉ）に定義されているとおりである、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物のてんかん、偏頭痛、又は双極性疾患を治療する方法に関する。
【００２８】
別の実施形態において、本発明は、Ａがシクロアルキルであり、該シクロアルキルが１又は２個のアルキル基で必要に応じて置換されており；Ｒ１がＮＲ３Ｒ４であり；Ｒ３が水素であり；Ｒ４がアルキルであり；ＲＡ、ＲＢ、及びＲｃが式（Ｉ）に定義されているとおりである、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物のてんかん、偏頭痛、又は双極性疾患を治療する方法に関する。
【００２９】
別の実施形態において、本発明は、Ａがシクロアルキルであり、該シクロアルキルが１又は２個のアルキル基で必要に応じて置換されたシクロヘキシルであり；Ｒ１がＮＲ３Ｒ４であり；Ｒ３が水素であり；Ｒ４がアルキルであり；ＲＡ、ＲＢ、及びＲｃが式（Ｉ）に定義されているとおりである、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物のてんかん、偏頭痛、又は双極性疾患を治療する方法に関する。
【００３０】
別の実施形態において、本発明は、Ａがシクロアルキルであり、該シクロアルキルがシクロヘキシルであり；Ｒ１がＮＲ３Ｒ４であり；Ｒ３が水素であり；Ｒ４がアルキルであり、好ましいアルキル基がメチルであり；ＲＡ、ＲＢ、及びＲｃが水素である、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物のてんかん、偏頭痛、又は双極性疾患を治療する方法に関する。
【００３１】
別の実施形態において、本発明は、Ａがシクロアルキルであり、該シクロアルキルが１又は２個のアルキル基で必要に応じて置換されており；Ｒ１がＮＲ３Ｒ４であり；Ｒ３が水素であり；Ｒ４が水素又は（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキルであり；Ｒ５及びＲ６が水素であり；ＲＡ、ＲＢ、及びＲｃが式（Ｉ）に定義されているとおりである、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物のてんかん、偏頭痛、又は双極性疾患を治療する方法に関する。
【００３２】
別の実施形態において、本発明は、Ａがシクロアルキルであり、該シクロアルキルがシクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロペンタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン又はビシクロ［２．２．１］ヘプタンであり、該シクロアルキルが１又は２個のアルキル基で必要に応じて置換されており；Ｒ１がＮＲ３Ｒ４であり；Ｒ３が水素であり；Ｒ４が水素又は（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキルであり；Ｒ５及びＲ６は水素であり；ＲＡは水素であり；ＲＢ及びＲｃが独立に水素又はアルキル基であり、好ましいアルキル基がメチルである；式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物のてんかん、偏頭痛、又は双極性疾患を治療する方法に関する。
【００３３】
別の実施形態において、本発明は、Ａがビシクロアルキルであり；Ｒ１がＮＲ３Ｒ４であり；Ｒ３、Ｒ４、ＲＡ、ＲＢ、及びＲｃが式（Ｉ）に定義されているとおりである、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物のてんかん、偏頭痛、又は双極性疾患を治療する方法に関する。
【００３４】
別の実施形態において、本発明は、Ａがビシクロアルキルであり、該ビシクロアルキルがビシクロ［４．１．０］ヘプタン、オクタヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノインデン、ビシクロ［３．２．０］ヘプタン、又はオクタヒドロペンタレンであり、該ビシクロアルキルが１又は２個のアルキル基で必要に応じて置換されており；Ｒ１がＮＲ３Ｒ４であり；Ｒ３が水素であり；Ｒ４が独立に水素又は（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキルであり；ＲＡ、Ｒ５及びＲ６は水素であり；ＲＢ及びＲｃが独立に水素又はアルキル基であり、好ましいアルキル基がメチルである、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物のてんかん、偏頭痛、又は双極性疾患を治療する方法に関する。
【００３５】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の精神疾患、疼痛、又は運動障害を治療する方法に関する。
【００３６】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の神経保護を与える方法に関する。
【００３７】
代表的な式（Ｉ）の化合物には、以下のものが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３８】
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−３，８，８−トリメチルトリシクロ［５．１．０．０３，５］オクタン−４−カルボン酸；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，７Ｒ）−３，８，８−トリメチルトリシクロ［５．１．０．０３，５］オクタン−４−カルボン酸；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３，８，８−トリメチルトリシクロ［５．１．０．０３，５］オクタン−４−カルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３，８，８−トリメチルトリシクロ［５．１．０．０３，５］オクタン−４−カルボキサミド；
（エキソ）（１Ｒ，６Ｓ）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
（エキソ）（ｌＲ，６Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
３−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸；
３−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
（エキソ）（ｌＲ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−トリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン−３−カルボン酸；
（エキソ）（ｌＲ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−トリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン−３−カルボキサミド；
（エキソ）（ｌＲ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）トリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン−３−カルボキサミド；
２，４−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸；
２，４−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２，４−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
（トランス）２，４−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸；
２，４−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２，４−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
（エキソ）（ｌａＲ，２Ｒ，２ａＳ，５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−デカヒドロ−２，６−メタノシクロプロパ［ｆ］インデン−１−カルボン酸；
（エキソ）（ｌａＲ，２Ｒ，２ａＳ，５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−デカヒドロ−２，６−メタノシクロプロパ［ｆ］インデン−１−カルボキサミド；
（エキソ）（ｌａＲ，２Ｒ，２ａＳ，５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）デカヒドロ−２，６−メタノシクロプロパ［ｆ］インデン−１−カルボキサミド；
（ｌＲ，５Ｓ）−トリシクロ［３．３．０．０２，４］オクト−２（４）−エン−３−カルボン酸；
（ｌＲ，５Ｓ）−トリシクロ［３．３．０．０２，４］オクト−２（４）−エン−３−カルボキサミド；
（ｌＲ，５Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）トリシクロ［３．３．０．０２，４］オクト−２（４）−エン−３−カルボキサミド；
（２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸；
（２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−イソプロピル−５−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
オクタヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−１−カルボン酸；
オクタヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）オクタヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−１−カルボキサミド；
（エンド）ビシクロ［６．１．０］ノナン−９−カルボン酸；
（エキソ）ビシクロ［６．１．０］ノナン−９−カルボン酸；
（エンド）ビシクロ［６．１．０］ノナン−９−カルボキサミド；
（エンド）Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）ビシクロ［６．１．０］ノナン−９−カルボキサミド；
（エキソ）ビシクロ［６．１．０］ノナン−９−カルボキサミド；
（エキソ）Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）ビシクロ［６．１．０］ノナン−９−カルボキサミド；
２，７，７−トリメチルトリシクロ［４．１．１．０２，４］オクタン−３−カルボン酸；
２，７，７−トリメチルトリシクロ［４．１．１．０２，４］オクタン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２，７，７−トリメチルトリシクロ［４．１．１．０２，４］オクタン−３−カルボキサミド；
１−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸；
１−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
（エキソ）ビシクロ［５．１．０］オクタン−８−カルボキサミド；
（エキソ）Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）ビシクロ［５．１．０］オクタン−８−カルボキサミド；
（エキソ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド；
（エキソ）Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド；
４，７，７−トリメチルトリシクロ［４．１．１．０２，４］オクタン−３−カルボン酸；
４，７，７−トリメチルトリシクロ［４．１．１．０２，４］オクタン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４，７，７−トリメチルトリシクロ［４．１．１．０２，４］オクタン−３−カルボキサミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸；
３−ｔｅｒｔ−ブチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−ｔｅｒｔ−ブチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
（ｌＲ，２Ｒ，４Ｒ，７Ｒ）−４，８，８−トリメチルトリシクロ［５．１．０．０２，４］オクタン−３−カルボン酸；
（ｌＲ，２Ｒ，４Ｒ，７Ｒ）−４，８，８−トリメチルトリシクロ［５．１．０．０２，４］オクタン−３−カルボキサミド；
（ｌＲ，２Ｒ，４Ｒ，７Ｒ）―Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４，８，８−トリメチルトリシクロ［５．１．０．０２，４］オクタン−３−カルボキサミド；
１−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
１−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド；
１，５−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸；
１，５−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；及び、
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，５−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド、又は薬学的に許容されるそれらのプロドラッグ。
【００３９】
別の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物
【００４０】
【化９】
又は薬学的に許容されるそのプロドラッグに関する。
【００４１】
［式中
Ａは、シクロアルキル又はビシクロアルキルであり；
ＲＡ、ＲＢ、及びＲＣは、独立に、水素又はアルキルであり；
Ｒ３は、水素又はアルキルであり；
Ｒ４は、アルケニル、アルキニル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、（ＮＲ５Ｒ６）アルキル、（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキル；若しくは
【００４２】
【化１０】
であり；又は
Ｒ３とＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成しており、該複素環は、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、又はチオモルホリニルであり、
Ｒ５とＲ６は、独立に、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、又はヒドロキシアルキルであり；
Ｒ７は、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシ、又は−ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ８は、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルチオアルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルキル、（ＮＲ５Ｒ６）アルキル、（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキル、又は−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり；
ｎは、１ないし６の整数である］。
【００４３】
別の実施形態において、本発明は、Ａがシクロアルキルであり；Ｒ１がＮＲ３Ｒ４であり；Ｒ３、Ｒ４、ＲＡ、ＲＢ、及びＲｃが式（ＩＩ）に定義されているとおりである、式（ＩＩ）の化合物に関する。
【００４４】
別の実施形態において、本発明は、Ａがシクロアルキルであり、該シクロアルキルが１又は２個のアルキル基で必要に応じて置換されており；Ｒ３が水素であり；Ｒ４が（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキルであり；Ｒ５及びＲ６が水素であり；ＲＡ、ＲＢ、及びＲｃが式（ＩＩ）に定義されているとおりである、式（ＩＩ）の化合物に関する。
【００４５】
別の実施形態において、本発明は、Ａがシクロアルキルであり、該シクロアルキルがシクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロペンタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン又はビシクロ［２．２．１］ヘプタンであり、該シクロアルキルが１又は２個のアルキル基で必要に応じて置換されており；Ｒ３が水素であり；Ｒ４が（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキルであり；Ｒ５及びＲ６が水素であり；ＲＡが水素であり；ＲＢ及びＲｃが独立に水素又はアルキル基であり、好ましいアルキル基がメチルである、式（ＩＩ）の化合物に関する。
【００４６】
別の実施形態において、本発明は、Ａがシクロアルキルであり、該シクロアルキルがシクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロペンタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、又はビシクロ［２．２．１］ヘプタンであり、該シクロアルキルが１又は２個のアルキル基で必要に応じて置換されており；Ｒ３が水素であり；Ｒ４が（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキルであり、該（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキルが２−アミノ−２−オキソエチル；ＲＡが水素であり；ＲＢ及びＲｃが独立に水素又はアルキル基であり、好ましいアルキル基がメチルである、式（ＩＩ）の化合物に関する。
【００４７】
別の実施形態において、本発明は、Ａがビシクロアルキルであり；Ｒ３、Ｒ４、ＲＡ、ＲＢ、及びＲＣが式（ＩＩ）に定義されているとおりである、式（ＩＩ）の化合物に関する。
【００４８】
別の実施形態において、本発明は、Ａがビシクロアルキルであり、該ビシクロアルキルが１又は２個のアルキル基で必要に応じて置換されており；Ｒ３が水素であり；Ｒ４が（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキルであり；Ｒ５及びＲ６が水素であり；ＲＡ、ＲＢ、及びＲｃが式（ＩＩ）に定義されているとおりである、式（ＩＩ）の化合物に関する。
【００４９】
式（ＩＩ）の代表的な化合物には、以下のものが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００５０】
（エキソ）（ｌＲ，６Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
（エキソ）（ｌＲ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）トリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２，４−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２，４−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−イソプロピル−５−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
（エンド）Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）ビシクロ［６．１．０］ノナン−９−カルボキサミド；
（エキソ）Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）ビシクロ［６．１．０］ノナン−９−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２，７，７−トリメチルトリシクロ［４．１．１．０２，４］オクタン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
（エキソ）Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）ビシクロ［５．１．０］オクタン−８−カルボキサミド；
（エキソ）Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４，７，７−トリメチルトリシクロ［４．１．１．０２，４］オクタン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−ｔｅｒｔ−ブチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，５−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３，８，８−トリメチルトリシクロ［５．１．０．０３，５］オクタン−４−カルボキサミド；
（エキソ）（ｌａＲ，２Ｒ，２ａＳ，５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）デカヒドロ−２，６−メタノシクロプロパ［ｆ］インデン−１−カルボキサミド；
（ｌＲ，５Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）トリシクロ［３．３．０．０２，４］オクト−２（４）−エン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）オクタヒドロ−ｌＨ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−１−カルボキサミド；及び、
（ｌＲ，２Ｒ，４Ｒ，７Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４，８，８−トリメチルトリシクロ［５．１．０．０２，４］オクタン−３−カルボキサミド；又は薬学的に許容されるこれらのプロドラッグ。
【００５１】
（用語の定義）
本明細書及び添付の特許請求の範囲を通じて使用される以下の用語は、以下の意味を有する。
【００５２】
本明細書において使用される「アルケニル」という用語は、２ないし１０個の炭素原子を含有し且つ２個の水素を除去することによって形成された少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する直鎖又は分枝鎖炭化水素を意味する。アルケニルの代表的な例には、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニル、及び３−デセニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００５３】
本明細書において使用される「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に付着された、本明細書において定義されるところのアルキル基を意味する。アルコキシの代表的な例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、及びヘキシルオキシが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００５４】
本明細書において使用される「アルコキシアルコキシ」という用語は、本明細書において定義されるところの別のアルコキシ基を介して親分子部分に付着された、本明細書において定義されるところのアルコキシ基を意味する。アルコキシアルコキシの代表的な例には、ｔｅｒｔ−ブトキシメトキシ、２−エトキシエトキシ、２−メトキシエトキシ、及びメトキシメトキシが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００５５】
本明細書において使用される「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書において定義されるところのアルキル基を介して親分子部分に付着された、本明細書において定義されるところのアルコキシ基を意味する。アルコキシアルキルの代表的な例には、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチル、及びメトキシメチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００５６】
本明細書において使用される「アルコキシカルボニル」という用語は、本明細書において定義されるところのカルボニル基を介して親分子部分に付着された、本明細書において定義されるところのアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニルの代表的な例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００５７】
本明細書において使用される「アルコキシカルボニルアルキル」という用語は、本明細書において定義されるところのアルキル基を介して親分子部分に付着された、本明細書において定義されるところのアルコキシカルボニル基を意味する。アルコキシカルボニルアルキルの代表的な例には、３−メトキシカルボニルプロピル、４−エトキシカルボニルブチル、及び２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００５８】
本明細書において使用される「アルコキシスルホニル」という用語は、本明細書において定義されるところのスルホニル基を介して親分子部分に付着された、本明細書において定義されるところのアルコキシ基を意味する。アルコキシスルホニルの代表的な例には、メトキシスルホニル、エトキシスルホニル及びプロポキシスルホニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００５９】
本明細書において使用される「アルキル」という用語は、１ないし１０個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖炭化水素を意味する。アルキルの代表的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、及びｎ−デシルが含まれるが、これらに限定されるものでない。
【００６０】
本明細書において使用される「アルキルカルボニル」という用語は、本明細書において定義されるところのカルボニル基を介して親分子部分に付着された、本明細書において定義されるアルキル基を意味する。アルキルカルボニルの代表的な例には、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチル、及び１−オキソペンチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００６１】
本明細書において使用される「アルキルカルボニルアルキル」という用語は、本明細書において定義されるところのアルキル基を介して親分子部分に付着された、本明細書において定義されるところのアルキルカルボニル基を意味する。アルキルカルボニルアルキルの代表的な例には、２−オキソプロピル、３，３−ジメチル−２−オキソプロピル、３−オキソブチル、及び３−オキソペンチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００６２】
本明細書において使用される「アルキルカルボニルオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に付着された、本明細書において定義されるところのアルキルカルボニル基を意味する。アルキルカルボニルオキシの代表的な例には、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシ、及びｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００６３】
「アルキレン」という用語は、１ないし１０個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖炭化水素から誘導された二価の基を意味する。アルキレンの代表例には、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００６４】
本明細書において使用される「アルキルスルホニル」という用語は、本明細書において定義されるところのスルホニル基を介して親分子部分に付着された、本明細書において定義されるところのアルキル基を意味する。アルキルスルホニル基の代表的な例には、メチルスルホニル及びエチルスルホニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００６５】
本明細書において使用される「アルキルチオ」という用語は、硫黄原子を介して親分子部分に付着された、本明細書において定義されるところのアルキル基を意味する。アルキルチオの代表的な例には、メチルチオ、エチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、及びヘキシルチオが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００６６】
本明細書において使用される「アルキルチオアルキル」という用語は、本明細書において定義されるところのアルキル基を介して親分子部分に付着された、本明細書において定義されるところのアルキルチオ基を意味する。アルキルチオアルキルの代表的な例には、メチルチオメチル及び２−（エチルチオ）エチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００６７】
本明細書において使用される「アルキニル」という用語は、２ないし１０個の炭素原子を含有し且つ少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する直鎖又は分枝鎖炭化水素基を意味する。アルキニルの代表的な例には、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル，２−ペンチニル、及び１−ブチニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００６８】
本明細書において使用される「アリール」という用語は、縮合環の１以上が芳香族である、単環式の環系、又は二環式若しくは三環式縮合環系を意味する。アリールの代表的な例には、アントラセニル、アズレニル、フルオレニル、２，３−ジヒドロインデニル、インデニル、ナフチル、フェニル、及びテトラヒドロナフチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００６９】
本発明のアリール基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メチレンジオキシ、ニトロ，−ＮＲＤＲＥ、及び（ＮＲＤＲＥ）カルボニルからなる群から独立に選択される１，２、又は３個の置換基で必要に応じて置換され得る。
【００７０】
本明細書で使用される「アリールアルキル」という用語は、本明細書において定義されるところのアルキル基を介して親分子部分に付着された、本明細書において定義されるところのアリール基を意味する。アリールアルキルの代表的な例には、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、及び２−ナフト−２−イルエチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００７１】
本明細書で使用される「ビシクロアルキル」という用語は、本明細書において定義されるところの別のシクロアルキル基に縮合した、本明細書において定義されるところのシクロアルキル基を意味する。ビシクロアルキルの代表的な例には、ビシクロ［３．２．０］シクロヘキサン、ビシクロ［４．１．０］ヘプタン、ビシクロ［４．２．０］オクタン、デカヒドロナフタレニル、オクタヒドロ−ｌＨ−インデニル、オクタヒドロペンタレニル、及びオクタヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノインデンが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００７２】
本発明のビシクロアルキル基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト，−ＮＲＤＲＥ、及び（ＮＲＤＲＥ）カルボニルからなる群から選択される０、１、２、３、又は４個の置換基により、必要に応じて置換される。
【００７３】
本明細書において使用される「カルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
【００７４】
本明細書において使用される「カルボキシ」という用語は、−ＣＯ２Ｈ基を意味する。
【００７５】
本明細書において使用される「カルボキシアルキル」という用語は、本明細書において定義されるところのアルキル基を介して親分子部分に付着された、本明細書において定義されるところのカルボキシ基を意味する。カルボキシアルキルの代表的な例には、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、及び３−カルボキシプロピルが含まれるが、これらに限定されない。
【００７６】
本明細書において使用される「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を意味する。
【００７７】
本明細書において使用される「シアノアルキル」という用語は、本明細書において定義されるところのアルキル基を介して親分子部分に付着された、本明細書において定義されるところのシアノ基を意味する。シアノアルキルの代表的な例には、シアノメチル、２−シアノエチル、及び３−シアノプロピルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００７８】
本明細書において使用される「シクロアルキル」という用語は、単環式の環系又は架橋された単環式の環系を意味する。単環式の環系の例としては、３ないし８個の炭素原子を含有する飽和された環状炭化水素基が挙げられる。単環式の環系の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが含まれる。架橋された単環式の環系の例としては、単環式の環の隣接していない２個の炭素原子が本明細書において定義されるところのアルキレン基によって連結されている、単環式の環系が挙げられる。架橋された代表的な単環式の環系の代表的な例には、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、及びビシクロ［４．２．１］ノナンが含まれるが、これらに限定されない。
【００７９】
本発明のシクロアルキル基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト，−ＮＲＤＲＥ、及び（ＮＲＤＲＥ）カルボニルからなる群から選択される１、２、３、又は４個の置換基で必要に応じて置換される。
【００８０】
本明細書で使用される「シクロアルキルアルキル」という用語は、本明細書において定義されるところのアルキル基を介して親分子部分に付着された、本明細書において定義されるところのシクロアルキル基を意味する。代表的なシクロアルキルアルキルの例には、シクロプロピルメチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、及び４−シクロヘキシルブチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００８１】
本明細書において使用される「エチレンジオキシ」という用語は、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−基を意味し、エチレンジオキシ基の酸素原子は５員環を形成する１個の炭素原子を介して親分子部分に結合されており、又はエチレンジオキシ基の酸素原子は６員環を形成している隣接した２個の炭素原子を介して親分子部分に付着されている。
【００８２】
本明細書において使用される「ホルミル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を意味する。
【００８３】
本明細書において使用される「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆを意味する。
【００８４】
本明細書で使用される「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書において定義されるところのアルコキシ基を介して親分子部分に付着された、本明細書において定義されるところの少なくとも１つのハロゲンを意味する。ハロアルコキシの代表的な例には、クロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、及びペンタフルオロエトキシが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００８５】
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、本明細書において定義されるところのアルキル基を介して親分子部分に付着された、本明細書において定義されるところの少なくとも１つのハロゲンを意味する。ハロアルキルの代表的な例には、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、及び２−クロロ−３−フルオロペンチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００８６】
本明細書において使用される「複素環」又は「複素環式」という用語は、単環式、二環式又は三環式の環系を意味する。単環式の環系の例としては、酸素、窒素及び硫黄からなる群から独立に選択される複素原子を含有する任意の三員環若しくは四員環；又は窒素、酸素、及び硫黄からなる群から独立に選択される１、２又は３個の複素原子を含有する五員環、六員環若しくは七員環が挙げられる。前記五員環はゼロないし２個の二重結合を有し、前記六員環及び七員環はゼロないし３個の二重結合を有する。単環式の環系の代表的な例としては、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼピニル、１，３−ジオキソラニル、ジオキサニル、ジチアニル、フリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾリニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラジニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チエニル、チオモルホリニル、１，ｌ−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル、トリアジニル、トリアゾリル、及びトリチアニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。二環式の環系の例としては、本明細書で定義されるところのアリール基、本明細書で定義されるところのシクロアルキル基、又は別の単環式の環系に縮合された任意の上記単環式の環系が挙げられる。二環式の環系の代表的な例には、例えば、ベンズイミダゾリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリル、２，３−ジヒドロインドリル、インドリジニル、ナフチリジニル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、フタラジニル、ピラノピリジニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、及びチオピラノピリジニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。三環式の環系の例としては、本明細書で定義されるところのアリール基、本明細書で定義されるところのシクロアルキル基、又は単環式の環系に縮合された任意の上記二環式の環系が挙げられる。三環式の環系の代表的な例には、アクリジニル、カルバゾリル、カルボリニル、ジベンゾ［ｂ、ｄ］フラニル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］フラン、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、チアンスレニル、チオキサンテニル及びキサンテニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００８７】
本発明の複素環は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メチレンジオキシ、ニトロ、オキソ，−ＮＲＤＲＥ、及び（ＮＲＤＲＥ）カルボニルからなる群から独立に選択される１、２、又は３個の置換基で必要に応じて置換される。
【００８８】
本明細書で使用される「複素環アルキル」という用語は、本明細書において定義されるところのアルキル基を介して親分子部分に付着された、本明細書において定義されるところの複素環を意味する。複素環アルキルの代表的な例には、ピリジン−３−イルメチル及び２−ピリミジン−２−イルプロピルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００８９】
本明細書において使用される「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨ基を意味する。
【００９０】
本明細書において使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書において定義されるところのアルキル基を介して親分子部分に付着された、本明細書において定義されるところの少なくとも１つのヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシアルキルの代表的な例には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシペンチル、及び２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００９１】
本明細書において使用される「メルカプト」という用語は、−ＳＨ基を意味する。
【００９２】
本明細書において使用される「メルカプトアルキル」という用語は、本明細書において定義されるところのアルキル基を介して親分子部分に付着された、本明細書において定義されるところのメルカプト基を意味する。メルカプトアルキルの代表的な例には、２−メルカプトエチル及び３−メルカプトプロピルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００９３】
本明細書において使用される「メチレンジオキシ」という用語は、−ＯＣＨ２Ｏ−基を意味し、メチレンジオキシの酸素原子は２個の隣接する炭素原子を介して親分子部分に付着されている。
【００９４】
本明細書において使用される「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２基を意味する。
【００９５】
本明細書において使用される「−ＮＲＤＲＥ」という用語は、窒素原子を介して親分子部分に付加された２個の基、ＲＤとＲＥを意味する。ＲＤとＲＥは、各々独立に、水素、アルケニル、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキニル、及びホルミルからなる群から選択される。−ＮＲＤＲＥの代表的な例には、アミノ、アセチルアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、エチルメチルアミノ、ベンジルアミノ、メトキシスルホニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００９６】
本明細書において使用される「（ＮＲＤＲＥ）カルボニル」という用語は、本明細書において定義されるところのカルボニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるところの−ＮＲＤＲＥ基を意味する。（ＮＲＤＲＥ）カルボニルの代表的な例には、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニル及び（エチルメチルアミノ）カルボニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００９７】
本明細書において使用される「（ＮＲ５Ｒ６）カルボニル」という用語は、本明細書において定義されるところのカルボニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるところの−ＮＲ５Ｒ６基を意味する。（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルの代表的な例には、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニル、及び（エチルメチルアミノ）カルボニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００９８】
本明細書において使用される「（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキル」という用語は、本明細書において定義されるところのアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるところの（ＮＲ５Ｒ６）カルボニル基を意味する。（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキルの代表的な例には、２−アミノ−２−オキソエチル、２−メチルアミノ−２−オキソエチル、及び２−ジメチルアミノ−２−オキソエチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００９９】
本明細書において使用される「オキソ」という用語は、＝Ｏ部分を意味する。
【０１００】
本明細書において使用される「スルホニル」という用語は、−ＳＯ２−基を意味する。
【０１０１】
本発明の化合物は、ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ ｖｅｒｓｉｏｎ ５．０（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．， Ｔｏｒｏｎｔｏ，ＯＮ，Ｃａｎａｄａにより開発）によって命名されるか、又はＡＣＤ命名法に従って命名した。
【０１０２】
本発明の化合物は、不斉中心又はキラル中心が存在する立体異性体として存在することができる。立体異性体は、キラル炭素原子周囲の置換基の立体配置に応じて、「Ｒ」又は「Ｓ」で表記される。本明細書で使用される「Ｒ」と「Ｓ」という用語は、「ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｅ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ． Ｃｈｅｍ．， （１９７６），４５： １３−３０」に定義されている立体配置である。本発明は、様々な立体異性体及びそれらの混合物を想定しており、これらは本発明の範囲に明確に属する。立体異性体には、鏡像異性体、ジアステレオマー、及び鏡像異性体又はジアステレオマーの混合物が含まれる。本発明の化合物の各立体異性体は、不斉中心又はキラル中心を含有する市販の出発物質から合成によって調製することができ、又はラセミ混合物を調製してから分割する（当業者に周知の技術である）ことによって調製することができる。これらの分割法の例としては、（１）キラル補助物（ｃｈｉｒａｌ ａｕｘｉｌｉａｒｙ）に鏡像異性体の混合物を付着させ、生じたジアステレオマーの混合物を再結晶又はクロマトグラフィーによって分離し、前記補助物からの光学的に純粋な生成物を解離すること、（２）キラルクロマトグラフィーカラム上で光学鏡像異性体の混合物を直接分離すること、又は（３）ジアステレオマー塩を形成させた後に、ジアステレオマー塩のうちの１つを選択的に再結晶させることが挙げられる。
【０１０３】
略号
以下のスキーム及び実施例の記載の中で使用されている略号は、ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド、ＥｔＯＡｃ−酢酸エチル、ＥｔＯＨ−エタノール、ＭｅＯＨ−メタノールである。
【０１０４】
本発明の化合物の調製
本発明の化合物は、様々な合成経路によって調製することができる。代表的な手順が、スキーム１−２に示されている。
【０１０５】
【化１１】
本発明の化合物は（式中、Ａ、ＲＢ、ＲＣ、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、式（Ｉ）に定義されているとおりである）、スキーム１に記載されているとおりに調製することができる。購入された又は当業者に公知の手法を用いて調製された一般式（１）の環状アルケンは、ジアゾ酢酸エチルと銅粉末又は酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（ｄｉｍｍｅｒ）で処理することができ、一般式（２）の縮合シクロプロパンエステルが得られる。一般式（２）の縮合シクロプロパンエステルは、鹸化して一般式（３）の酸を与えることができる。一般式（３）の酸は、塩化チオニル及び一般式（４）のアルコールで処理して、一般式（５）のエステルを与えることができる。一般式（３）の酸は、一般式（６）のアミンと１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩、又は塩化チオニルなどのカップリング試薬（これらに限定されるものではない）とで処理して、一般式（７）のアミドを与えることもできる。
【０１０６】
【化１２】
一般式（１０）、（１１）及び（１２）の縮合シクロプロパン（式中、Ａ、ＲＢ、ＲＣ、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、式（Ｉ）に定義されているとおりであり、ＲＡは本明細書で定義されるところのアルキルである）は、スキーム２に記載されているように調製することができる。スキーム１に記載されているとおりに調製された一般式（２）の縮合シクロプロパンは、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、又は水素化ナトリウムなど（これらに限定されない）の塩基と、ＴＨＦ又はＤＭＦなどの溶媒（これらに限定されない）中のヨードメタンなど（これに限定されない）の一般式（８）のハロゲン化アルキル又はトリフルオロメタンスルホン酸アルキルとで処理して、一般式（９）のエステルを与えることができる。一般式（９）のエステルは、スキーム１に記載されているように処理を施して、一般式（１０）、（１１）、及び（１２）の縮合シクロプロパンを与えることができる。
【実施例１】
【０１０７】
（１S，３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３，８，８−トリメチルトリシクロ［５．１．０．０３，５］オクタン−４−カルボン酸
（実施例１Ａ）
（１S，３Ｓ，４Ｒ，７Ｒ）−３，８，８−トリメチルトリシクロ［５．１．０．０３，５］オクタン−４−カルボン酸エチル
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３，８，８−トリメチルトリシクロ［５．１．０．０３，５］オクタン−４−カルボン酸エチル
窒素雰囲気下において、銅粉末（１．１１ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）と（１Ｓ）−（＋）−３−カレン（６９．７ｇ、５１２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈから購入）の混合物を１００℃まで加熱した。シリンジポンプを用いて、６時間にわたり、ジアゾ酢酸エチル（４８．６ｇ、４２６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈから購入）を添加した。この混合物をさらに１時間、１００℃で攪拌した後、周囲温度まで冷却し、珪藻土（５０ｍＬのＥｔＯＡｃリンス）を通してろ過した。ろ過物を濃縮して油（１０４ｇ）を得た。この混合物の一部（４９ｇ）をクロマトグラフィー（シリカゲル、１０：９０ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製し、ＨＰＬＣ分析（Ｚｏｂａｘ ＲＸ−Ｃ８カラム、５μｍ、４．６ｘ２５０ｍｍ；λ＝２００ｎｍ、流速１．５ｍＬ／分、周囲温度、１５分にわたる１０→９０％ ＣＨ３ＣＮ／０．１％ Ｈ３ＰＯ４グラジエント、次いで、９０％ ＣＨ３ＣＮ／０．１％ Ｈ３ＰＯ４で５分間維持して溶出；（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）ジアステレオマーの保持時間が１５．２分、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，７Ｒ）ジアステレオマーの保持時間が１５．７分）で測定したところによれば、４．４：１のジアステレオマー混合物２９．５ｇが得られた。
【０１０８】
（実施例１Ｂ）
（１S，３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３，８，８−トリメチルトリシクロ［５．１．０．０３，５］オクタン−４−カルボン酸
実施例１Ａで得られたエキソ：エンドジアステレオマーの４．４：１混合物（２９．５ｇ、１３３ｍｍｏｌ）を、水（１４４ｍＬ）中のＮａＯＨ（２１．６ｇ、５４０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、１００℃で１５時間、激しく攪拌した。この溶液を周囲温度まで冷却すると沈殿物が形成され、この沈殿物をろ過によって単離した（Ｈ２Ｏ洗浄）。この沈殿物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加して酸性化した。スラリーをろ過し（Ｈ２Ｏ洗浄）、得られた固体を４５℃で減圧下において乾燥させると、表題化合物（１１．９ｇ）が得られた。表題化合物は、ＨＰＬＣ分析：実施例１Ａに記載されているＨＰＬＣ条件によって、ジアステレオマーとして純粋であることが明らかとなった。保持時間は１２．０分。Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨからサンプルを再結晶した：ｍｐ８６．０℃；
【０１０９】
【化１３】
【実施例２】
【０１１０】
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，７Ｒ）−３，８，８−トリメチルトリシクロ［５．１．０．０３，５］オクタン−４−カルボン酸
実施例１Ｂで得られた塩基性ＮａＯＨ水溶液ろ過物をヘプタン（２ｘ７０ｍＬ）で抽出し、濃ＨＣｌで酸性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出液を濃縮すると油が得られ、この油をヘプタンでスラリーにした。得られた沈殿物をろ過によって単離した（冷ヘプタンでリンス）。この固体を４５℃で減圧下において乾燥させると、表題化合物２．５ｇが得られた。表題化合物は、ＨＰＬＣ（実施例１Ａに記載されている条件）によって、ジアステレオマーとして純粋であった。保持時間は１１．５分。
【０１１１】
【化１４】
【実施例３】
【０１１２】
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３，８，８−トリメチルトリシクロ［５．１．０．０３，５］オクタン−４−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られたＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の前記生成物（１．９２ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．６９ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈから購入）を加えた。この混合物を１．５時間、室温で攪拌した後、０℃まで冷却し、濃水酸化アンモニウム（５ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１４時間攪拌した後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、１５％のクエン酸水溶液（１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡＣ抽出液を濃縮して、表題化合物（１．８０ｇ、９４％）を白色固体として得た。ヘプタン／ＥｔＯＡｃからサンプルを再結晶した：ｍｐ １２１．５−１２２．５℃；
【０１１３】
【化１５】
【実施例４】
【０１１４】
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３，８，８−トリメチルトリシクロ［５．１．０．０３，５］オクタン−４−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られたＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の前記生成物（２．００ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．６９ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈから購入）を加えた。この混合物を１．５時間、室温で攪拌した後、２−アミノアセトアミド塩酸塩（１．２０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈから購入）を加えた。この混合物を７５℃で８時間攪拌した後、室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、１５％のクエン酸水溶液（２ｘ１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡＣ抽出液を濃縮して固体を得て、この固体をＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃから再結晶して、表題化合物を白色固体として得た。ｍｐ １６９．２−１６９．７°Ｃ；
【０１１５】
【化１６】
【実施例５】
【０１１６】
（エキソ）（１Ｒ，６Ｓ）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド
（実施例５Ａ）
（エキソ）（１Ｒ，６Ｓ）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸エチル
（エンド）（１Ｒ，６Ｓ）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸エチル
酢酸ロジウム（ＩＩ）（０．２５ｇ、０．５６６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈから購入）とシクロヘキセン（８０ｍＬ、７９０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈから購入）の混合物を窒素パージした。シリンジポンプを介して、１．５ｍＬ／時間の速度で、ジアゾ酢酸エチル（１００ｇ、８７６ｍｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈから購入）を添加した。珪藻土の床（５０ｍＬのＥｔＯＡｃでリンス）を通過させてこの混合物をろ過し、触媒を除去した。このろ過物を濃縮して緑の油状残留物（１２０ｇ）を得て、これを減圧蒸留（１．５ｍｍＨｇ、６５−７５℃）して精製すると、無色の油（１０３ｇ、８４％の収率、それぞれ、エキソ／エンド−ジアステレオマーの３．６：１混合物）として表題化合物が得られた。
【０１１７】
（実施例５Ｂ）
（エキソ）（１Ｒ，６Ｓ）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸
（エンド）（１Ｒ，６Ｓ）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸
実施例１Ａで得られた生成物に代えて実施例５Ａで得られた生成物を使用し、実施例１Ｂで記載した手順を用いることによって、エキソ／エンド−ジアステレオマーの３．６：１混合物として表題化合物を調製した。
【０１１８】
（実施例５Ｃ）
（エキソ）（１Ｒ，６Ｓ）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例５Ｂで得られた生成物を使用し、実施例３に記載した手順を用いることによって、表題化合物を調製した。エキソ／エンド−ジアステレオマーを３．７：１の比率で単離した（ＨＰＬＣ：Ｚｏｒｂａｘ ＲＸ−Ｃ８カラム、５μｍ、４．６ｘ２５０ｍｍ；λ＝２００ｎｍ、流速１．５ｍＬ／分、３５℃、１５分にわたる１０→９０％ ＣＨ３ＣＮ／０．１％ Ｈ３ＰＯ４グラジエント、次いで、９０％ ＣＨ３ＣＮ／０．１％ Ｈ３ＰＯ４を５分間維持して溶出；エンドジアステレオマーの保持時間が７．２４分、エキソジアステレオマーの保持時間が７．０５分）。この混合物を１．５Ｍのクエン酸水溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶すると、表題化合物が得られ（５１％の収率）、ＨＰＬＣ分析によって、ジアステレオマーとして純粋であることが明らかとなった。
【０１１９】
【化１７】
【実施例６】
【０１２０】
（エキソ）（１Ｒ，６Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例５Ｂで得られた生成物を使用し、実施例４に記載した手順を用いることによって、表題化合物を調製した。エキソ／エンド−ジアステレオマーを３．７：１の比率で単離した（ＨＰＬＣ：Ｚｏｒｂａｘ ＲＸ−Ｃ８カラム、３．５μｍ、４．６ｘ２５０ｍｍ；λ＝２００ｎｍ、流速１．５ｍＬ／分、３５℃、７分にわたる１０→９０％ ＣＨ３ＣＮ／０．１％ Ｈ３ＰＯ４グラジエント、次いで、９０％ ＣＨ３ＣＮ／０．１％ Ｈ３ＰＯ４を３分間維持して溶出；エキソジアステレオマーの保持時間が６．０４分、エンドジアステレオマーの保持時間が５．６６分）。この混合物を１．５Ｍのクエン酸水溶液で洗浄し、ＭｅＯＨから再結晶すると、表題化合物が得られ（７１％の収率）、ＨＰＬＣ分析によって、ジアステレオマーとして純粋であることが明らかとなった。
【０１２１】
【化１８】
【実施例７】
【０１２２】
３−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸
（実施例７Ａ）
３−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸エチル
シクロヘキセンに代えてＡｌｄｒｉｃｈから購入した４−メチル−１−シクロヘキセンを使用し、実施例５Ａに記載したように、表題化合物を調製した。
【０１２３】
（実施例７Ｂ）
３−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸
実施例１Ａで得られた生成物に代えて実施例７Ａで得られた生成物を使用し、実施例１Ｂに記載したように、表題化合物を調製した。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ １５４（Ｍ）＋。
【実施例８】
【０１２４】
３−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例７Ｂで得られた生成物を使用し、実施例３に記載したように、表題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ １５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例９】
【０１２５】
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例７Ｂで得られた生成物を使用し、実施例４に記載したように、表題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ ２１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１０】
【０１２６】
（エキソ）（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−トリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン−３−カルボン酸
（実施例１０Ａ）
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−トリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン−３−カルボン酸エチル
シクロヘキセンに代えてＡｌｄｒｉｃｈから購入したノルボルネンを使用し、実施例５Ａに記載したように、表題化合物を調製した。
【０１２７】
（実施例１０Ｂ）
（エキソ）（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−トリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン−３−カルボン酸
実施例１Ａで得られた生成物に代えて実施例１０Ａで得られた生成物を使用し、実施例１Ｂに記載したように、表題化合物を調製した。生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２．５％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）によって精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｈｅｘａｍｅ）から再結晶して表題化合物を得た。表題化合物は、ＨＰＬＣ分析（実施例５Ｃに記載されている条件、保持時間９．１４分）によれば、ジアステレオマーとして純粋であった。
【０１２８】
【化１９】
【実施例１１】
【０１２９】
（エキソ）（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−トリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン−３−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例１０Ｂで得られた生成物を使用し、実施例３に記載したように、表題化合物を調製した。
【０１３０】
【化２０】
【実施例１２】
【０１３１】
（エキソ）（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）トリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン−３−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例１０Ｂで得られた生成物を使用し、実施例４に記載したように、表題化合物を調製した。
【０１３２】
【化２１】
ＧＤＱＣＯＳＹ、ＧＨＳＱＣ、ＧＨＭＢＣ及びＲＯＥＳＹなどの複数のＮＭＲ技法によって、立体化学を決定した。
【実施例１３】
【０１３３】
２，４−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸
（実施例１３Ａ）
３，５−ジメチルシクロヘキセン
温度が８０℃以下に維持される速度で、３，５−ジメチルシクロヘキサノール（６０ｇ、４６８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈから購入）を、Ｈ２Ｏ（２４０ｍＬ）と濃硫酸（１２０ｍＬ）の溶液に添加した。１００℃で１２時間、この混合物を激しく攪拌した後、周囲温度まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（３６０ｍＬ）で抽出した。５％のＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ２００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で、この有機抽出物を洗浄し、回転式エバポレータ（浴槽の温度を３０℃以下に維持）を使用して濃縮すると、黄色の油（３９．０ｇ）が得られた。減圧下で未精製油を蒸留すると、無色の油として表題化合物（３４．２ｇ、収率６６％）が得られた。
【０１３４】
（実施例１３Ｂ）
２，４−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸エチル
（１Ｓ）−（＋）−３−カレンに代えて実施例１３Ａで得られた生成物を使用し、実施例１Ａに記載したように、表題化合物を調製した。
【０１３５】
（実施例１３Ｃ）
２，４−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸
実施例１Ａで得られた生成物に代えて実施例１３Ｂで得られた生成物を使用し、実施例１Ｂに記載したように、表題化合物を調製した。
【実施例１４】
【０１３６】
２，４−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例１３Ｃで得られた生成物を使用し、実施例３に記載したように、表題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ １６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１５】
【０１３７】
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２，４−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例１３Ｃで得られた生成物を使用し、実施例４に記載したように、表題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ ２２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１６】
【０１３８】
（トランス）２，４−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸
（実施例１６Ａ）
トランス２，４−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸エチル
シクロヘキセンに代えてＷｉｌｅｙから購入したトランス３，５−ジメチルシクロヘキセンを使用し、実施例５Ａに記載したように、表題化合物を調製した。
【０１３９】
（実施例１６Ｂ）
（トランス）２，４−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸
実施例１Ａで得られた生成物に代えて実施例１６Ａで得られた生成物を使用し、実施例１Ｂに記載したように、表題化合物を調製した。
【０１４０】
【化２２】
【実施例１７】
【０１４１】
２，４−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例１６Ｂで得られた生成物を使用し、実施例３に記載したように、表題化合物を調製できる。
【実施例１８】
【０１４２】
（１S，２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２，４−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例１６Ｂで得られた生成物を使用し、実施例４に記載したように、表題化合物を調製した。１：１：３のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨから粗生成物を結晶化することによって、単一のジアステレオマーとして表題化合物を単離した。ＧＤＱＣＯＳＹ、ＧＨＳＱＣ、ＧＨＭＢＣ及びＲＯＥＳＹなどの様々なＮＭＲ分光技術によって、表題化合物の立体化学を決定した。
【０１４３】
【化２３】
【実施例１９】
【０１４４】
（エキソ）（１ａＲ，２Ｓ，２ａＳ，５ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−デカヒドロ−２，６−メタノシクロプロパ［ｆ］インデン−１−カルボン酸
（１Ｓ）−（＋）−３−カレンに代えて（３ａＲ，４Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）−２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−ｌＨ−４，７−メタノインデンを使用し、実施例１Ａに記載したように、表題化合物を調製した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからこの粗生成物を再結晶すると、表題化合物が得られ（収率３４％）、ＨＰＬＣ（実施例５Ｃに記載されている条件、保持時間は１１．２５分）によって、ジアステレオマーとして純粋であることが明らかとなった。
【０１４５】
【化２４】
【実施例２０】
【０１４６】
（エキソ）（１ａＲ，２Ｒ，２ａＳ，５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−デカヒドロ−２，６−メタノシクロプロパ［ｆ］インデン−１−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例１９で得られた生成物を使用し、実施例３に記載したように、表題化合物を調製した（ＨＰＬＣにより単一のジアステレオマー：実施例５Ｃに記載した条件、保持時間が９．８９分）。
【０１４７】
【化２５】
【実施例２１】
【０１４８】
（エキソ）（１ａＲ，２Ｒ，２ａＳ，５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）デカヒドロ−２，６−メタノシクロプロパ［ｆ］インデン−１−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例１９で得られた生成物を使用し、実施例４に記載したように、表題化合物を調製した（ＨＰＬＣにより単一のジアステレオマー：実施例５Ｃに記載した条件、保持時間が８．４３分）。
【０１４９】
【化２６】
ＧＤＱＣＯＳＹ、ＧＨＳＱＣ、ＧＨＭＢＣ及びＲＯＥＳＹなどの複数のＮＭＲ分光技術によって、立体化学を決定した。
【実施例２２】
【０１５０】
（１Ｒ，５Ｓ）−トリシクロ［３．３．０．０２，４］−オクト２（４）−エン−３−カルボン酸
（実施例２２Ａ）
（１Ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−エン
Ａｒｎｏｌｄ，Ａ．；ｅｔ． ａｌ． Ｊ． Ａｍｅｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９９３， １１５， ４２７１−４２８１に記載したように、１，３−シクロヘプタジエン（Ａｌｄｒｉｃｈから購入）に放射線を照射して、表題化合物を得た。
【０１５１】
（実施例２２Ｂ）
（１Ｒ，５Ｓ）−トリシクロ［３．３．０．０２，４］オクト−２（４）−エン−３−カルボン酸エチル
シクロヘキセンに代えて実施例２２Ａで得られた生成物を使用し、実施例５Ａに記載したように、表題化合物を調製した。ＧＤＱＣＯＳＹ、ＧＨＳＱＣ、ＧＨＭＢＣ及びＲＯＥＳＹなどの複数のＮＭＲ分光技術によって、相対的な立体化学を決定した。
【０１５２】
（実施例２２Ｃ）
（１Ｒ，５Ｓ）−トリシクロ［３．３．０．０２，４］オクト−２（４）−エン−３−カルボン酸
実施例１Ａで得られた生成物に代えて実施例２２Ｂで得られた生成物を使用し、実施例１Ｂに記載した手順を用いることによって、表題化合物を調製した。
【０１５３】
【化２７】
【実施例２３】
【０１５４】
（１Ｒ，５Ｓ）−トリシクロ［３．３．０．０２，４］オクト−２（４）−エン−３−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例２２Ｃで得られた生成物を使用し、実施例３に記載されているように、表題化合物を調製することができる。
【実施例２４】
【０１５５】
（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）トリシクロ［３．３．０．０２，４］オクト−２（４）−エン−３−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例２２Ｃで得られた生成物を使用し、実施例４に記載されているように、表題化合物を調製することができる。
【０１５６】
【化２８】
【実施例２５】
【０１５７】
（２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸
（実施例２５Ａ）
（２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸エチル
シクロヘキセンに代えてＦｌｕｋａから購入した（＋）−トランス−ｐ−メト−２−エンを使用し、実施例５Ａに記載したように、表題化合物を調製した。
【０１５８】
（実施例２５Ｂ）
（２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸
実施例１Ａで得られた生成物に代えて実施例２５Ａで得られた生成物を使用し、実施例１Ｂに記載したように、表題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ ２１４（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【実施例２６】
【０１５９】
（２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例２５Ｂで得られた生成物を使用し、実施例３に記載したように、表題化合物を調製することができる。
【実施例２７】
【０１６０】
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−イソプロピル−５−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例２５Ｂで得られた生成物を使用し、実施例４に記載したように、表題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ ２５３（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【実施例２８】
【０１６１】
オクタヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−１−カルボン酸
（実施例２８Ａ）
オクタヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−１−カルボン酸エチル
シクロヘキセンに代えてＷｉｌｅｙから購入した１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロペンタレンを使用し、実施例５Ａに記載したように、表題化合物を調製した。
【０１６２】
（実施例２８Ｂ）
オクタヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−１−カルボン酸
実施例１Ａで得られた生成物に代えて実施例２８Ａで得られた生成物を使用し、実施例１Ｂに記載した手順を用いることによって、表題化合物を調製した。ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨからの再結晶によって、１７％の収率で、ＨＰＬＣ分析（実施例５Ｃに記載されている条件、保持時間は１０．２９分）による単一のジアステレオマーとして、表題化合物を得た。
【０１６３】
【化２９】
【実施例２９】
【０１６４】
オクタヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−１−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例２８Ｂで得られた生成物を使用し、実施例３に記載した手順を用いることによって、表題化合物を調製することができる。
【実施例３０】
【０１６５】
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）オクタヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−１−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例２８Ｂで得られた生成物を使用し、実施例４に記載したように、表題化合物を調製することができる。ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨからの再結晶によって、４８％の収率で、ＨＰＬＣ（実施例５Ｃに記載されている条件、保持時間は７．５５分）による単一のジアステレオマーとして、表題化合物を得た。
【０１６６】
【化３０】
ＧＤＱＣＯＳＹ、ＧＨＳＱＣ、ＧＨＭＢＣ及びＲＯＥＳＹなどの複数のＮＭＲ分光技術によって、相対的な立体化学を決定した。
【実施例３１】
【０１６７】
（エンド）ビシクロ［６．１．０］ノナン−９−カルボン酸
（実施例３１Ａ）
（エンド）ビシクロ［６．１．０］ノナン−９−カルボン酸エチル
（エキソ）ビシクロ［６．１．０］ノナン−９−カルボン酸エチル
シクロヘキセンに代えてＡｌｄｒｉｃｈから購入したシクロオクテンを使用し、実施例５Ａに記載した手順を用いることによって、表題化合物を調製した。
【０１６８】
（実施例３１Ｂ）
（エンド）ビシクロ［６．１．０］ノナン−９−カルボン酸
実施例１Ｂに記載されている手順に従って実施例３１Ａで得られた生成物を処理し、エンド−及びエキソ−ビシクロ［６．１．０］ノナン−９−カルボン酸の混合物を得た、ジアステレオマーカルボン酸のこの混合物の一部（３９．０ｇ、０．２３２ｍｏｌ）をアセトン（７００ｍＬ）中に溶かした。（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン（２９．５ｍＬ、０．２３２ｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈから購入）を滴下して添加すると、沈殿物が形成された。還流するためにこの懸濁液を加温した後、室温まで冷却し、ろ過した。エキソ異性体が濃縮された母液を取り分けた（実施例３２参照）。単離した固体（４０．１ｇ）をアセトン（１５−２０ｍＬ／ｇ）から２回再結晶して、表題化合物の（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン塩（１５．９ｇ）を、ＨＰＬＣ（実施例１Ａに記載されている条件、エンド異性体の保持時間が１１．４６分、エキソ異性体の保持時間が１１．２４分）で測定したところによれば、９８％のジアステレオマー過剰率で得た。表題化合物の（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン塩（１５．９ｇ）を２ＮのＨＣｌ水溶液（２７ｍＬ、１モル等量）で処理し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。この有機抽出液を濃縮して、表題化合物（５．７ｇ）を得た。
【０１６９】
【化３１】
表題化合物の立体化学は、複数のＮＭＲ分光技術によって決定した。
【実施例３２】
【０１７０】
（エキソ）ビシクロ［６．１．０］ノナン−９−カルボン酸
エキソ異性体が濃縮された（ＨＰＬＣによると、約７０％のジアステレオマー過剰率）、実施例３１Ｂで得られた（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン塩の母液を固体（２０ｇ）になるまで濃縮した。この固体を２ＮのＨＣｌ水溶液（３４ｍＬ、１モル等量）で処理し、酢酸イソプロピル（１００ｍＬ，５ｍＬ／ｇ）で抽出した。この有機抽出液を濃縮し、残留物（１１．９ｇ、０．０７１ｍｏｌ）をアセトン（２３０ｍＬ、２０ｍＬ／ｇ）中に溶かした。（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン（９．０ｍＬ、０．０７１ｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈから購入）を滴下して添加すると、沈殿物が形成された。還流するためにこの懸濁液を加温した後、室温まで冷却し、ろ過して、表題化合物の（Ｓ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン塩を得た（８．５ｇ、ＨＰＬＣで測定したところによれば、９７％のジアステレオマー過剰率）。この塩を２ＮのＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ、１モル等量）で処理し、酢酸イソプロピル（５０ｍＬ）で抽出した。この有機抽出液を濃縮して、表題化合物（３．２ｇ）を得た。
【０１７１】
【化３２】
表題化合物の立体化学は、複数のＮＭＲ分光技術によって決定した。
【実施例３３】
【０１７２】
（エンド）ビシクロ［６．１．０］ノナン−９−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例３１Ｂで得られた生成物を使用し、実施例３に記載したように、表題化合物を調製することができる。
【実施例３４】
【０１７３】
（エンド）Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）ビシクロ［６．１．０］ノナン−９−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例３１Ｂで得られた生成物を使用し、実施例４に記載したように、表題化合物を調製した（収率６６％）。
【０１７４】
【化３３】
【実施例３５】
【０１７５】
（エキソ）ビシクロ［６．１．０］ノナン−９−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例３２で得られた生成物を使用し、実施例３に記載したように、表題化合物を調製することができる。
【実施例３６】
【０１７６】
（エキソ）Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）ビシクロ［６．１．０］ノナン−９−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例３２で得られた生成物を使用し、実施例４に記載したように、表題化合物を調製した（収率９３％）。
【０１７７】
【化３４】
【実施例３７】
【０１７８】
２，７，７−トリメチルトリシクロ［４．１．１．０２，４］オクタン−３−カルボン酸
（実施例３７Ａ）
２，７，７−トリメチルトリシクロ［４．１．１．０２，４］オクタン−３−カルボン酸エチル
（１Ｓ）−（＋）−３−カレンに代えてＡｌｄｒｉｃｈから購入した（１Ｒ）−（＋）−α−ピネンを使用し、実施例１Ａに記載したように、表題化合物を調製した。
【０１７９】
（実施例３７Ｂ）
２，７，７−トリメチルトリシクロ［４．１．１．０２，４］オクタン−３−カルボン酸
実施例１Ａで得られた生成物に代えて実施例３７Ａで得られた生成物を使用し、実施例１Ｂに記載したように、表題化合物を調製した。
【０１８０】
【化３５】
【実施例３８】
【０１８１】
２，７，７−トリメチルトリシクロ［４．１．１．０２，４］オクタン−３−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例３７Ｂで得られた生成物を使用し、実施例３に記載したように、表題化合物を調製した。
【０１８２】
【化３６】
【実施例３９】
【０１８３】
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２，７，７−トリメチルトリシクロ［４．１．１．０２，４］オクタン−３−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例３７Ｂで得られた生成物を使用し、実施例３に記載した手順を用いることによって、表題化合物を調製した。
【０１８４】
【化３７】
【実施例４０】
【０１８５】
１−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸
（実施例４０Ａ）
１−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸エチル
（１Ｓ）−（＋）−３−カレンに代えてＡｌｄｒｉｃｈから購入した１−メチル−１−シクロヘキセンを使用し、実施例１Ａに記載されているように、表題化合物を調製した。
【０１８６】
（実施例４０Ｂ）
１−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸
実施例１Ａで得られた生成物に代えて実施例４０Ａで得られた生成物を使用し、実施例１Ｂに記載されているように、表題化合物を調製した。ＥｔＯＡｃ／ヘプタンからの結晶化によって、表題化合物を単離した（ＨＰＬＣによる単一の異性体：実施例１Ａに記載した条件、９．７８分の保持時間）。
【０１８７】
【化３８】
【実施例４１】
【０１８８】
１−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例４０Ｂで得られた生成物を使用し、実施例３に記載されているように、表題化合物を調製した。
【０１８９】
【化３９】
【実施例４２】
【０１９０】
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例４０Ａで得られた生成物を使用し、実施例４に記載されているように、表題化合物を調製した。
【０１９１】
【化４０】
【実施例４３】
【０１９２】
（エキソ）ビシクロ［５．１．０］オクタン−８−カルボキサミド
（実施例４３Ａ）
（エキソ）ビシクロ［５．１．０］オクタン−８−カルボン酸エチル
（１Ｓ）−（＋）−３−カレンに代えてＡｌｄｒｉｃｈから購入したシクロヘプテンを使用し、実施例１Ａに記載されているように、表題化合物を調製した。
【０１９３】
（実施例４３Ｂ）
（エキソ）ビシクロ［５．１．０］オクタン−８−カルボキサミド
実施例１Ａで得られた生成物に代えて実施例４３Ａで得られた生成物を使用し、実施例１Ｂに記載されているように、表題化合物を調製した。ＥｔＯＡｃからの結晶化によって、表題化合物を精製し、単一のジアステレオマーとして単離した（ＨＰＬＣでの測定による、実施例１Ａに記載されている条件、保持時間９．７０分）。
【０１９４】
【化４１】
【０１９５】
（実施例４３Ｃ）
（エキソ）ビシクロ［５．１．０］オクタン−８−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例４３Ｂで得られた生成物を使用し、実施例３に記載されているように、表題化合物を調製した。
【０１９６】
【化４２】
【実施例４４】
【０１９７】
（エキソ）Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）ビシクロ［５．１．０］オクタン−８−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例４３Ｂで得られた生成物を使用し、実施例４に記載されているように、表題化合物を調製した。
【０１９８】
【化４３】
【実施例４５】
【０１９９】
（エキソ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸
（実施例４５Ａ）
（エキソ）エチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル
シクロヘキセンに代えてＡｌｄｒｉｃｈから購入したシクロペンテンを使用して、実施例５Ａに記載されているように、表題化合物を調製した。
【０２００】
（実施例４５Ｂ）
（エキソ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸
実施例１Ａで得られた生成物に代えて実施例４５Ａで得られた生成物を使用し、実施例１Ｂに記載されているように、表題化合物を調製した。ヘプタンからの結晶化によって、ＨＰＬＣ（実施例１Ａに記載されている条件、保持時間７．３８分）による単一のジアステレオマーとして、表題化合物を得た。
【０２０１】
【化４４】
【実施例４６】
【０２０２】
ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例４５Ｂで得られた生成物を使用し、実施例３に記載されているように、表題化合物を調製することができる。
【実施例４７】
【０２０３】
（エキソ）Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例４５Ｂで得られた生成物を使用し、実施例４に記載されているように、表題化合物を調製することができる。
【０２０４】
【化４５】
【実施例４８】
【０２０５】
４，７，７−トリメチルトリシクロ［４．１．１．０２，４］オクタン−３−カルボン酸
（実施例４８Ａ）
４，７，７−トリメチルトリシクロ［４．１．１．０２，４］オクタン−３−カルボン酸エチル
（１Ｓ）−（＋）−３−カレンに代えてＡｌｄｒｉｃｈから購入した（１Ｓ）−（−）−α−ピネンを使用し、実施例１Ａに記載されているように、表題化合物を調製した。
【０２０６】
（実施例４８Ｂ）
４，７，７−トリメチルトリシクロ［４．１．１．０２，４］オクタン−３−カルボン酸
実施例１Ａで得られた生成物に代えて実施例４８Ａで得られた生成物を使用し、実施例１Ｂに記載されているように、表題化合物を調製した。
【０２０７】
【化４６】
【実施例４９】
【０２０８】
４，７，７−トリメチルトリシクロ［４．１．１．０２，４］オクタン−３−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例４８Ｂで得られた生成物を使用し、実施例３に記載されているように、表題化合物を調製することができる。
【実施例５０】
【０２０９】
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４，７，７−トリメチルトリシクロ［４．１．１．０２，４］オクタン−３−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例４８Ｂで得られた生成物を使用し、実施例４に記載されているように、表題化合物を調製することができる。
【０２１０】
【化４７】
【実施例５１】
【０２１１】
３−ｔｅｒｔ−ブチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸
（実施例５１Ａ）
４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキセン
４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサノール（２０ｇ、１２８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈから購入）とトリフェニルホスフェート（４５．９ｇ、１４１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈから購入）を１−メチルピロリジノン（１２０ｍＬ）中に混合し、１９０℃で７２時間加熱した後、２００℃でさらに５２時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出した。この有機抽出物を１ＮのＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、濃縮すると、濃い茶色の油（５０．３ｇ）が得られた。減圧下で粗生成物を蒸留して、無色の油として表題化合物（１３．０ｇ、収率７４％）を得た。
【０２１２】
（実施例５１Ｂ）
３−ｔｅｒｔ−ブチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸エチル
（１Ｓ）−（＋）−３−カレンに代えて実施例５１Ａで得られた生成物を使用し、実施例１Ａに記載されているように、表題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ １９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１３】
（実施例５１Ｃ）
３−ｔｅｒｔ−ブチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸
実施例１Ａで得られた生成物に代えて実施例５１Ｂで得られた生成物を使用し、実施例１Ｂに記載されているように、表題化合物を調製した。
【実施例５２】
【０２１４】
３−ｔｅｒｔ−ブチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例５１Ｃで得られた生成物を使用し、実施例３に記載されているように、表題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ １９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５３】
【０２１５】
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−ｔｅｒｔ−ブチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例５１Ｃで得られた生成物を使用し、実施例４に記載されているように、表題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ ２５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５４】
【０２１６】
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，７Ｒ）−４，８，８−トリメチルトリシクロ［５．１．０．０２，４］オクタン−３−カルボン酸
（実施例５４Ａ）
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，７Ｒ）−４，８，８−トリメチルトリシクロ［５．１．０．０２，４］オクタン−３−カルボン酸エチル
（１Ｓ）−（＋）−３−カレンに代えてＡｌｄｒｉｃｈから購入した（＋）−２−カレンを使用し、実施例１Ａに記載されているように、表題化合物を調製した。
【０２１７】
（実施例５４Ｂ）
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，７Ｒ）−４，８，８−トリメチルトリシクロ［５．１．０．０２，４］オクタン−３−カルボン酸
実施例１Ａで得られた生成物に代えて実施例５４Ａで得られた生成物を使用し、実施例１Ｂに記載されているように、表題化合物を調製した（ＨＰＬＣ分析によると単一の異性体、実施例１Ａに記載されている条件、保持時間１２．１分）。
【０２１８】
【化４８】
【実施例５５】
【０２１９】
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，７Ｒ）−４，８，８−トリメチルトリシクロ［５．１．０．０２，４］オクタン−３−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例５４Ｂで得られた生成物を使用し、実施例３に記載されているように、表題化合物を調製した。
【０２２０】
【化４９】
【実施例５６】
【０２２１】
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，７Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４，８，８−トリメチルトリシクロ［５．１．０．０２，４］オクタン−３−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例５４Ｂで得られた生成物を使用し、実施例４に記載されているように、表題化合物を調製した。
【０２２２】
【化５０】
【実施例５７】
【０２２３】
１−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸
（実施例５７Ａ）
１−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル
（１Ｓ）−（＋）−３−カレンに代えてＡｌｄｒｉｃｈから購入した１−メチル−１−シクロペンテンを使用して、実施例１Ａに記載されているように、表題化合物を調製した（９０：１０のエキソ／エンド−ジアステレオマー比率）。
【０２２４】
（実施例５７Ｂ）
１−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸
実施例１Ａで得られた生成物に代えて実施例５７Ａで得られた生成物を使用し、実施例１Ｂに記載されているように、表題化合物を調製した。ＨＰＬＣ分析（実施例１Ａに記載されている条件、それぞれエキソ異性体の保持時間が８．７４分、エンド異性体の保持時間が７．９２分）によって、エキソ：エンド−ジアステレオマーの比率が９０：１０であることが決定された。
【０２２５】
【化５１】
【実施例５８】
【０２２６】
１−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例５７Ｂで得られた生成物を使用し、実施例３に記載されているように、表題化合物を調製した。ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨからの結晶化によって、ＨＰＬＣ分析（実施例１Ａに記載されている条件、保持時間７．０分）による単一のジアステレオマーとして、表題化合物を得た。
【０２２７】
【化５２】
【実施例５９】
【０２２８】
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例５７Ｂで得られた生成物を使用し、実施例４に記載されているように、表題化合物を調製した。ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨからの結晶化によって、ＨＰＬＣ分析（実施例１Ａに記載されているＨＰＬＣ条件、保持時間５．８８分）による単一のジアステレオマーとして、表題化合物を得た。
【０２２９】
【化５３】
【実施例６０】
【０２３０】
１，５−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸
（実施例６０Ａ）
１，３−ジメチルシクロヘキセン
温度が８０℃以下に維持される速度で、２，６−ジメチルシクロヘキサノール（５０．０ｇ、３９０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈから購入）を、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）と濃硫酸（１２０ｍＬ）の溶液に添加した。１００℃で３０時間、この混合物を激しく攪拌した後、周囲温度まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）で抽出した。５％のＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ２００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で、この有機抽出物を洗浄した後、回転式エバポレータ（浴槽の温度は３０℃未満）を使用して濃縮すると、茶色の油（２８．４ｇ）が得られた。減圧下で粗製油を蒸留すると、無色の油として表題化合物（２５ｇ、収率５８％）が得られた。
【０２３１】
（実施例６０Ｂ）
１，５−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸エチル
（１Ｓ）−（＋）−３−カレンに代えて実施例６０Ａで得られた生成物を使用し、実施例１Ａに記載されているように、表題化合物を調製した。
【０２３２】
（実施例６０Ｂ）
１，５−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸
実施例１Ａで得られた生成物に代えて実施例６０Ａで得られた生成物を使用し、実施例１Ｂに記載されているように、表題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ １６８（Ｍ）＋。
【実施例６１】
【０２３３】
１，５−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例６０Ｂで得られた生成物を使用し、実施例３に記載されているように、表題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ １６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６２】
【０２３４】
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，５−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例６０Ｂで得られた生成物を使用し、実施例４に記載されているように、表題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ ２２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３５】
抗けいれん効果の測定
本発明の数多くの代表的な化合物の抗けいれん効果は、本明細書の以下に記載されている手順を用いて測定した。
【０２３６】
雄の成熟ＣＤ−１マウス（２２−２５グラム）をＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ （Ｐｏｒｔａｇｅ， ＭＩ）から購入し、明期１２時間／暗期１２時間の標準的な照明条件下で、午前６時に照明を点けて、Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ａｂｂｏｔｔ Ｐａｒｋ）で飼育した。食事と水は自由に与え、検査の時点でのマウスの体重は２３−３５ｇであった。
【０２３７】
１００μＬ Ｔｗｅｅｎ（Ｒ） ８０／ｍＬヒドロキシプロピルメチルセルロース（２ｍｇ／ｍＬ、Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）のビヒクル中に懸濁することによって、経口投与用に化合物を調製した。化合物溶液は、１０ｍＬ／ｋｇの容量で経口投与した。
【０２３８】
最大電気ショックの手順：
使用した方法は、「Ｅ．Ａ． Ｓｗｉｎｙａｒｄ，Ｇｅｎｅｒａｌ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ： Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｔｉ−ｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ，Ａｎｔｉ−ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ Ｄｒｕｇｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒ． Ｌｅｖｅｙ，ｅｔ ａｌ．， Ｅｄｉｔｏｒｓ． １９８９，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ Ｌｔｄ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ」と同様の方法であった。電気刺激の３０分前に、本発明の化合物でマウスに予め経口処置を施した。電気刺激は、発作を誘導するための角膜電極を介して与えたパルス電流（５０ｍＡ、０．４秒間、パルス幅０．５ｍ秒、６０パルス／秒）からなった。刺激は、ＥＣＴ Ｕｎｉｔ（Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ ＃７８０１）を用いて供給された。角膜との接触を良好にするために、前記ユニットの電極は、心電図電解質（Ｓｉｇｎａ Ｃｒｅｍｅ，Ｐａｒｋｅｒ Ｌａｂｓ ＆ｎｕｍ；１７０８）で被覆した。強直発作の開始と死亡について、刺激後にマウスを観察した。後肢の長時間伸長（身体の平面から＞９０°）が存在した場合にのみ、マウスが強直発作を起こしたと考えた。マウスには、「プラス」又は「マイナス」のうち何れかのスコアを割り振った。プラスのスコアは症候が存在したことを表し、マイナスのスコアは症候が存在しなかったことを表す。発作を起こさなかったマウスは、保護されたものと考えた。各グループにつき合計２０匹のマウスを使用した。強直発作からの％保護は、保護されたマウスの数をグループ内の総数で除することによって計算した。化合物のＥＤ５０は、ＰＲＯＢＩＴ解析を用いて計算し、マウスの５０％が強直発作から保護される用量を表す。バルプロエートは、１．２ｍｍｏｌ／ｋｇのＥＤ５０を示した。本発明の代表的な化合物は、約０．５６ｍｍｏｌ／ｋｇないし約０．０５ｍｍｏｌ／ｋｇの範囲のＥＤ５０を示した。
【０２３９】
皮下ペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ）発作の手順：
使用した方法は、「Ｅ．Ａ． Ｓｗｉｎｙａｒｄ，Ｇｅｎｅｒａｌ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ： Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｔｉ−ｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ，Ａｎｔｉ−ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ Ｄｒｕｇｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒ． Ｌｅｖｅｙ，ｅｔ ａｌ．， Ｅｄｉｔｏｒｓ． １９８９，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ Ｌｔｄ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ」と同様の方法であった。実験の間、観察のために、透明なポリカーボネートのケージの中で個体ごと分けてマウスを飼育した。対照を除くマウスには、ＰＴＺ注入の３０分前に、本発明の化合物で予め経口処置を施し、ＰＴＺの投与後、１５分間観察を行った。襟首のすぐ下に、ペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ、８５ｍｇ／ｋｇ）を皮下注射して、発作を誘発した。間代性発作及び強直発作が誘発されるまでの時間に注目し、発作を起こしたマウスの数を記録した。各グループにつき、計２０匹のマウスを使用した。化合物のＥＤ５０は、線形回帰を用いて計算し、マウスの５０％が強直発作から保護される用量を表す。バルプロエートは、１．８ｍｍｏｌ／ｋｇのＥＤ５０を示した。本発明の代表的な化合物は、約０．７９ｍｍｏｌ／ｋｇないし約０．２８ｍｍｏｌ／ｋｇの範囲のＥＤ５０を示した。
【０２４０】
本発明の化合物は、「Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｄ．， Ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｎｅｗ ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｄｒｕｇｓ ａｆｔｅｒ ａ ｄｅｃａｄｅ ｏｆ ｕｓｅ ｉｎ ｅｐｉｌｅｐｓｙ，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓ．， ２００２，５０（１−２），２１−３２； Ａｓｃｏｎａｐｅ，Ｊ．Ｊ．， Ｓｏｍｅ ｃｏｍｍｏｎ ｉｓｓｕｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｄｒｕｇｓ，Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００２，２２（１），２７−３９； ａｎｄ Ｗａｌｌａｃｅ，Ｓ．Ｊ．， Ｎｅｗｅｒ ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｄｒｕｇｓ： ａｄｖａｎｔａｇｅｓ ａｎｄ ｄｉｓａｄｖａｎｔａｇｅｓ，Ｂｒａｉｎ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２００１，２３，２７７−２８３」に記載されているように、てんかんなど（これに限定されない）の発作を治療するために使用することができる。
【０２４１】
本発明の化合物は、「Ｂｒａｍｂｉｌｌａ，Ｐ．， Ｂａｒａｌｅ，Ｆ．， Ｓｏａｒｅｓ，Ｊ． Ｃ．， Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｂｉｐｏｌａｒ ｄｉｓｏｒｄｅｒ， Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００１，４，４２１−４４６； Ａｎｇｅｌ，１． ａｎｄ Ｈｏｒｏｖｉｔｚ，Ｔ．， Ｂｉｐｏｌａｒ ｄｉｓｏｒｄｅｒ ａｎｄ ｖａｌｐｒｏｉｃ ａｃｉｄ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｅｎｔｒａｌ ＆ Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ（１９９９），１（４），４６６−４６９；Ｍｕｚｉｎａ，Ｄ． Ｊ．， Ｅｌ−Ｓａｙｅｇｈ，Ｓ．， Ｃａｌａｂｒｅｓｅ，Ｊ．Ｒ．， Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｄｒｕｇｓ ｉｎ ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ−ｆｏｃｕｓ ｏｎ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００２，５０（１−２），１９５−２０２； ａｎｄ Ｃａｌａｂｒｅｓｅ，Ｊ．Ｒ．， Ｓｈｅｌｔｏｎ，Ｍ． Ｄ．， Ｒａｐｐｏｒｔ，Ｄ．Ｊ．， Ｋｉｍｍｅｌ，Ｓ．Ｅ．， Ｂｉｐｏｌａｒ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ，Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００２，６３（ｓｕｐｐｌ ３），５−９」に記載されている双極性障害を治療するために使用することができる。
【０２４２】
本発明の化合物は、「Ｂｉａｌｅｒ，Ｍ．， Ｊｏｈａｎｎｅｓｓｅｎ，Ｓ．Ｉ．， Ｋｕｐｆｅｒｂｅｒｇ，Ｈ．Ｊ．， Ｌｅｖｙ，Ｒ．Ｈ．， Ｌｏｉｓｅａｕ，Ｐ．， Ｐｅｒｕｃｃａ，Ｅ．， Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｒｅｐｏｒｔ ｏｎ ｎｅｗ ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｄｒｕｇｓ：ａ ｓｕｍｍａｒｙ ｏｆ ｔｈｅ ｓｉｘｔｈ ｅｉｌａｔ ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ（ＥＩＬＡＴ ＶＩ），Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓ． ２００２，５１，３１−７１； Ｆｏｕｎｔａｉｎ，Ｎ． Ｂ．， Ｄｒｅｉｆｕｓｓ，Ｆ．Ｅ．， Ｔｈｅ ｆｕｔｕｒｅ ｏｆ ｖａｌｐｒｏａｔｅ． Ｉｎ： Ｖａｌｐｒｏａｔｅ．， Ｌｏｓｃｈｅｒ Ｗ．， Ｅｄｉｔｏｒ． １９９９，Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｏｓｔｏｎ；Ｆｏｕｎｔａｉｎ，Ｎ． Ｂ．， Ｄｒｅｉｆｕｓｓ，Ｆ．Ｅ．， Ｔｈｅ ｆｕｔｕｒｅ ｏｆ ｖａｌｐｒｏａｔｅ． Ｉｎ： Ｖａｌｐｒｏａｔｅ．， Ｌｏｓｃｈｅｒ Ｗ．， Ｅｄｉｔｏｒ． １９９９，Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｏｓｔｏｎ； ａｎｄ Ｂａｌｆｏｕｒ，Ｊ．Ａ．， Ｂｒｙｓｏｎ，Ｈ．Ｍ． Ｖａｌｐｒｏｉｃ ａｃｉｄ： Ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｉｔｓ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｉｎ ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｔｈｅｒ ｔｈａｎ ｅｐｉｌｅｐｓｙ，ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ，１９９４，２（２），１４４−１７３」に記載されているような、不安及びパニック障害、心的外傷後ストレス症候群、統合失調症、間欠的な抑制不全、薬物乱用関連疾患、衝動調節障害、様々な精神疾患及び痴呆を伴う全身性の興奮、並びに自閉症を伴う行動疾患などの精神疾患（これらに限定されるものではない）を治療するために使用することができる。
【０２４３】
本発明の化合物は、「Ｗｈｅｅｌｅｒ，Ｓ．Ｄ．， Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｄｒｕｇ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｍｉｇｒａｉｎｅ ｈｅａｄａｃｈｅ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｏｐｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００２，４，３８３−３９４；Ｋｒｙｍｃｈａｎｔｏｗｓｋｉ，Ａ．Ｖ．， Ｂｉｇａｌ，Ｍ．Ｅ．， Ｍｏｒｅｉｒａ，Ｐ．Ｅ．， Ｎｅｗ ａｎｄ ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ｍｉｇｒａｉｎｅ，ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ，２００２，１６（９），６１１−６３４）」に記載されているような古典的な偏頭痛や一般的な偏頭痛などの偏頭痛の様々な種類を治療するために使用することができる。
【０２４４】
本発明の化合物は、「Ｔｒｅｍｏｎｔ−Ｌｕｋａｔｓ，Ｉ． Ｗ．， Ｍｅｇｅｆｆ，Ｃ．， Ｂａｃｋｏｎｊａ，Ｍ．−Ｍ．， Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ ｆｏｒ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃｈ ｐａｉｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ： ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｌａｃｅ ｉｎ ｔｈｅｒａｐｙ，Ｄｒｕｇｓ，６０（５），１０２９−１０５２； Ｊｅｎｓｅｎ，Ｔ．Ｓ．， Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ ｉｎ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ： ｒａｔｉｏｎａｌｅ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｖｉｄｅｎｃｅ，Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐａｉｎ，２００２，６（ｓｕｐｐｌ Ａ），６１−６８； ａｎｄ Ｂａｌｆｏｕｒ，Ｊ．Ａ．， Ｂｒｙｓｏｎ，Ｈ．Ｍ． Ｖａｌｐｒｏｉｃ ａｃｉｄ： Ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｉｔｓ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｉｎ ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｔｈｅｒ ｔｈａｎ ｅｐｉｌｅｐｓｙ，ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ，１９９４，２（２），１４４−１７３； Ｈａｒｄｙ，Ｊ．Ｒ．， Ｒｅｅｓ，Ｅ．Ａ．Ｊ．， Ｇｗｉｌｌｉａｍ，Ｂ．， Ｌｉｎｇ，Ｊ．， Ｂｒｏａｄｌｅｙ，Ｋ．， Ａ’Ｈｅｒｎ，Ｒ．， Ｊ． ｏｆ Ｐａｉｎ ａｎｄ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ，２００１，２１（３），２０４−２０９」に記載されているような、糖尿病性の神経障害、癌による神経障害、ＨＩＶ痛、三叉神経痛、ヘルペス後の神経痛、外傷性神経痛、幻肢、重篤な治療抵抗性の疼痛、電撃痛などの神経障害性疼痛などの疼痛（これらに限定されるものではない）を治療するために使用することができる。
【０２４５】
本発明の化合物は、「Ｐｉｔｋａｎｅｎ，Ａ．， Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｃｕｒｒｅｎｔ ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃｓ ｔｏ ｐｒｅｖｅｎｔ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｅｐｉｌｅｐｓｙ ｍｏｄｅｌｓ，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００２，５０，１４１−１６０」に記載されているような神経保護を与えるために使用することができる。
【０２４６】
本発明の化合物は、「Ｍａｇｎｕｓ，Ｌ．， Ｎｏｎｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｕｓｅｓ ｏｆ ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ，１９９９，４０（ｓｕｐｐｌ ６），Ｓ６６−Ｓ７２；Ｆｏｕｎｔａｉｎ，Ｎ．Ｂ．， Ｄｒｅｉｆｕｓｓ，Ｆ．Ｅ．， Ｔｈｅ ｆｕｔｕｒｅ ｏｆ ｖａｌｐｒｏａｔｅ Ｉｎ： Ｖａｌｐｒｏａｔｅ．， Ｌｏｓｃｈｅｒ Ｗ．， Ｅｄｉｔｏｒ． １９９９， Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｏｓｔｏｎ；Ｃｕｔｔｅｒ，Ｎ．， Ｓｃｏｔｔ，Ｄ．Ｄ．， Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｊ．Ｃ．， Ｗｈｉｔｅｎｅｃｋ，Ｇ．， Ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ ｅｆｆｅｃｔ ｏｎ ｓｐａｃｔｉｃｉｔｙ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，２０００，８１，１６４−１６９」に記載されているような、下肢静止不能症候群、睡眠時周期性四肢運動（ｐｅｒｉｏｄｉｃ ｌｉｍｂ ｍｏｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｓｌｅｅｐ）、本態性振戦、後天性眼振、無酸素後のミオクロヌス、脊髄性ミオクロヌス、痙縮、舞踏病、及びジストニアなどの運動障害（これらに限定されるものではない）を治療するために使用することができる。
【０２４７】
本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物も提供する。該医薬組成物は、１又は複数の毒性のない薬学的に許容される担体とともに調合された本発明の化合物を含む。
【０２４８】
本発明の薬学的組成物は、経口、直腸、非経口、後頭内、膣内、局所（粉末、軟膏又は点眼薬などによって）、頬内から、又は経口若しくは経鼻スプレーとして、ヒト及びその他の哺乳動物に投与することができる。本明細書で使用される「非経口」という用語は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下及び関節内注射及び注入を含む投与の様式を表す。
【０２４９】
本明細書において使用される「薬学的に許容される担体」という用語は、毒性のない、不活性な固体、半固体又は液体の、あらゆる種類の増量剤（ｆｉｌｌｅｒ）、希釈剤（ｄｉｌｕｅｎｔ）、封入物質又は調合補助剤を意味する。薬学的に許容される担体としての役割を果たすことができる物質の幾つかの例は、ラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖；コーンスターチ及びポテトスターチなどのデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのセルロースとその誘導体；粉末化されたトラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバター及び座剤ワックスなどの賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチル及びラウリル酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質の含まれていない水；等張の生理的食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール、及びリン酸緩衝溶液、並びに、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなどの毒性のないその他の適合性のある潤滑剤、並びに着色剤、解除剤、コーティング剤、甘味料、香味料及び香料、防腐剤及び抗酸化剤を、調合者の判断に従って、前記組成物中に加えることもできる。
【０２５０】
非経口注射用の本発明の医薬組成物には、薬学的に許容される無菌の水性又は非水性溶液、分散液、懸濁液又はエマルジョン、並びに、使用の直前に注射可能な無菌溶液又は懸濁液に戻すための無菌粉末が含まれる。適切な水性及び非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、植物油（オリーブ油）、注射可能な有機エステル（オレイン酸エチルなど）やこれらの適切な混合物が含まれる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング物質を使用することによって、分散液の場合には必要とされる粒径を維持することによって、界面活性剤を使用することによって維持することができる。
【０２５１】
これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤などの佐剤（ａｄｊｕｖａｎｔ）を含有することもできる。様々な抗細菌剤や抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含めることによって、微生物の作用を抑制することができる。糖質、塩化ナトリウムなどの等張剤を含めることが望ましい場合もある。注射可能な薬剤形態の長期にわたる吸収は、モノステアリン酸アルミニウムやゼラチンなど、吸収を遅らせる物質を含めることによって達成することができる。
【０２５２】
幾つかの事例では、薬物の効果を延長するために、皮下又は筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水への溶解度が低い結晶又は非晶質の液体懸濁物の使用によって達成することができる。薬物の吸収速度は、次いで、その溶解速度に依存し、溶解速度は結晶の大きさや結晶の形態に依存することがある。あるいは、薬物を油ビヒクル中に溶解し又は懸濁することによって、非経口投与される薬物形態の遅延吸収が達成される。
【０２５３】
注射可能な持続性製剤の形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で薬物のミクロカプセル封入マトリックス（ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌｅ ｍａｔｒｉｃｅｓ）を形成させることによって作製される。ポリマーに対する薬物の比率及び用いるポリマーの性質に応じて、薬物放出の速度を調節することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が含まれる。持続性製剤の注射可能な調合物は、身体組織と適合性があるリポソーム又はミクロエマルジョンの中に薬物を取り込ませることによって調製することもできる。
【０２５４】
注射可能な調合物は、例えば、細菌を保持するフィルターを通過させるろ過によって、又は、使用直前に無菌水又は注射可能な他の無菌媒体中に溶解させ又は分散させることができる無菌の固体組成物の形態の殺菌剤を取り込ませることによって、滅菌することができる。
【０２５５】
経口投与用の固体剤形には、カプセル、錠剤、丸薬、粉末及び顆粒が含まれる。このような固体剤形では、活性化合物は、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの薬学的に許容される不活性な担体又は賦形剤及び／又はａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸などの充填剤又は増量剤；ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアラビアゴムなどの結合剤；ｃ）グリセロールなどの保湿剤；ｄ）寒天−寒天、炭酸カルシウム、ポテトスターチ又はタピオカスターチ、アルギン酸、ある種のケイ酸塩及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｒｅｔａｒｄｉｎｇ ａｇｅｎｔ）；ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；ｇ）セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤；ｈ）カオリン及びベントナイトクレイなどの吸収剤並びにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びそれらの混合物などの潤滑剤と混合することができる。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、前記剤形は、緩衝剤を含むこともできる。
【０２５６】
同様のタイプの固体組成物は、ラクトース又は乳糖などの担体と高分子量のポリエチレングリコールなどを用いて、軟及び硬充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することもできる。
【０２５７】
錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬及び顆粒の固体剤形は、腸溶コーティングや製薬調合分野で周知のその他のコーティングなどのコーティングや殻（ｓｈｅｌｌ）を用いて調製することができる。これらは、必要に応じて、不透明化剤（ｏｐａｃｉｆｙｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を含有してもよく、腸管の一定部分のみで、又は腸管の一定部分で優先的に、必要に応じて遅延した様式で活性成分を放出するような組成物としてもよい。使用可能な包埋組成物の例には、ポリマー物質と蝋が含まれる。
【０２５８】
活性化合物は、適宜、１又は複数の上記担体とともに、マイクロカプセル封入の形態とすることもできる。
【０２５９】
経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルが含まれる。前記活性化合物に加えて、前記液体剤形は、例えば、水又は他の溶媒などの本分野で一般的に用いられる不活性な希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル並びにこれらの混合物などの可溶化剤及び乳化剤を含有することもできる。
【０２６０】
不活性な希釈剤以外に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味料、香味料及び香料などの佐剤を含むこともできる。
【０２６１】
前記活性化合物に加えて、懸濁液は、例えば、エトキシル化されたイソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム（ａｌｕｍｉｎｕｍ ｍｅｔａｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、ベントナイト、寒天−寒天、トラガカント及びこれらの混合物などの懸濁剤を含有することもできる。
【０２６２】
直腸又は膣投与用の組成物は、適切な非刺激性担体、又は、室温では固体であるが、体温では液体であるため、直腸又は膣腔内で溶けて、活性化合物を放出する、カカオバター、ポリエチレングリコール又は座剤ワックスなどの担体と本発明の化合物を混合することによって調製することができる座剤であることが好ましい。
【０２６３】
本発明の化合物は、リポソームの形態で投与することもできる。本分野において公知であるように、リポソームは、一般に、リン脂質又は他の脂質物質から得られる。リポソームは、水性媒体中に分散される単一又は多層の含水液晶によって形成される。毒性のない、生理学的に許容され且つ代謝可能で、リポソームを形成できる任意の脂質を使用することができる。リポソーム形態の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定化剤、防腐剤、賦形剤などを含有することができる。好ましい脂質は、別個に又は共に使用される天然及び合成のリン脂質及びホスファチジルコリン（レシチン）である。
【０２６４】
リポソームを形成する方法は、本分野において公知である。例えば、「Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，Ｅｄ．， Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ ＸＩＶ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９７６），ｐ．３３ ｅｔ ｓｅｑ」を参照されたい。
【０２６５】
本発明の化合物を局所投与するための剤形には、粉末、スプレー、軟膏及び吸入剤が含まれる。前記活性化合物は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体及び必要とされる任意の防腐剤、緩衝液、又は必要な場合がある噴射剤とともに混合することができる。眼用調合物、眼用軟膏、粉末及び溶液も、本発明の範囲に属するものと想定されている。
【０２６６】
本発明の薬学的組成物における活性成分の実際の用量レベルは、特定の患者、組成物及び投与様式に対して所望の治療応答を達成するのに有効な活性化合物の量を得るために、変動させることができる。選択される用量レベルは、化合物の活性、投与の経路、治療されている症状の重篤度及び症状及び治療されている患者の既往歴に依存するであろう。
【０２６７】
上記又は他の治療に使用する場合、本発明の化合物の１つの治療的有効量は、純粋な形態で使用することが可能であり、薬学的に許容される塩、エステル又はプロドラッグの形態が存在する場合には、かかる形態で使用することができる。本発明の化合物の「治療的有効量」という用語は、あらゆる医学的治療に適用できる合理的なベネフィット／リスク比で、疾患を治療するのに十分な化合物の量を意味する。しかしながら、本発明の化合物及び組成物の合計一日用量は、健全な医学的判断の範囲内で、担当医によって決定されることが理解できるであろう。ある患者に対する具体的な治療的有効用量のレベルは、治療されている疾患、疾患の重篤度；用いられている具体的な化合物の活性；用いられている具体的な組成物；患者の年齢、体重、全般的な健康；性別及び食事；投与の時間、投与の経路、及び使用されている具体的な化合物の排泄速度；治療の期間、使用されている具体的な化合物とともに又は同時に用いられる薬物；並びに医学分野において周知の類似の要因など、様々な要因に依存するであろう。
【０２６８】
本明細書において使用される「薬学的に許容されるプロドラッグ」又は「プロドラッグ」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを生じさせずに、ヒト及びヒトより下等な動物の組織に接触させる使用に適した本発明の化合物のプロドラッグを表す。本発明のプロドラッグは、例えば、血中での加水分解によって、式（Ｉ）の化合物にインビボで急速に変換され得る。
【０２６９】
本発明は、合成的手段によって形成される又はインビボで生体内変換によって形成される式（Ｉ）の化合物を想定する。
【０２７０】
本発明の化合物は、溶媒和されていない形態及び半水和物（ｈｅｍｉ−ｈｙｄｒａｔｅ）などの水和された形態を含む溶媒和された形態で存在することができる。一般に、特に水やエタノールなどの薬学的に許容される溶媒で溶媒和された形態は、本発明において、溶媒和されていない形態と等価である。
【０２７１】
ヒト又はヒトより下等な動物に投与される本発明の化合物の合計一日用量は、約０．００３ないし約９０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲とすることができる。経口投与を目的とする場合、さらに好ましい用量は、約０．０１ないし約３０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。所望であれば、有効一日用量は、投与のために複数用量に分割することができ、従って、単回投与組成物は、このような量又はそれらの約数を含有して、一日用量を構成することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、縮合シクロアルキルアミド及び酸、てんかん、双極性障害、精神疾患、偏頭痛、痛み、運動障害を治療するためのこれらの化合物の使用、神経を保護するためのこれらの使用、並びにこれらの化合物の調製に関する。
【背景技術】
【０００２】
てんかんは、脳内の異常な放電に起因する突発性の反復性痙攣を特徴とする一般的な神経疾患である。てんかんは、世界の人口のおよそ１％が罹患している健康障害である（Ｌｏｓｃｈｅｒ，Ｗ．， Ｃｕｒｒｅｎｔ ｓｔａｔｕｓ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｅｐｉｌｅｐｓｙ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｓｃｉ．， ２００２，２３（３），１１３−１１８）。てんかん発作は、大きく、部分発作と全身発作という２つのグループに分けられる。部分（限局性又は局所性）発作が脳の１又は複数の局所部分から生じるのに対して、全身発作は脳の両半球から同時に発生する。４０を超える、異なるてんかんが同定されており、発作の種類、病因、発症年齢、重篤度、ＥＥＧの特徴など様々な因子によって特徴付けられている（Ｃｏｍｍｉｓｉｏｎ ｏｎ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｌｅａｇｕｅ Ａｇａｉｎｓｔ Ｅｐｉｌｅｐｓｙ，Ｐｒｏｐｏｓａｌ ｆｏｒ ｒｅｖｉｓｅｄ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｐｉｌｅｐｓｉｅｓ ａｎｄ ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ，１９８９，３０（４），３８９−３９９）。てんかん性疾患には、抗てんかん薬や抗痙攣薬（ＡＥＤ）治療に対して即座に応答する軽度で良性の症状から、反復性痙攣がなお薬物治療では解決できず、ときには生命にかかわる重篤な消耗性の症状に至るまで、幅広い重篤度のものが包含される。
【０００３】
現在では、多数の薬物をてんかんの対症療法に使用できる。これらには、フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、及びバルプロエートなどの、「第一世代」ＡＥＤが含まれる。ラモトリジン、トピラメート、ビガバトリン、フェルバメート、オクスカルバゼピン、チアガビン、ガバペンチン、ゾニサミド、及びレベチラセタムなどの新しいＡＥＤ、すなわち「第二世代」の薬物が幾つか、ここ１５年の間、市場に出回ってきた（Ｐｅｒｕｃｃａ，Ｅ．， Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｕｓｅ ｏｆ ｔｈｅ ｎｅｗ ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｄｒｕｇｓ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ ＆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００１，１５，４０５−４１７）。これらより新しいＡＥＤには利点もあるが、効力及び安全性の面で著しい問題が残存している（Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｄ．， Ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｎｅｗ ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｄｒｕｇｓ ａｆｔｅｒ ａ ｄｅｃａｄｅ ｏｆ ｕｓｅ ｉｎ ｅｐｉｌｅｐｓｙ，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓ．， ２００２，５０（１−２），２１−３２； Ａｓｃｏｎａｐｅ，Ｊ．Ｊ．， Ｓｏｍｅ ｃｏｍｍｏｎ ｉｓｓｕｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｄｒｕｇｓ，Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００２，２２（１），２７−３９； ａｎｄ Ｗａｌｌａｃｅ，Ｓ．Ｊ．， Ｎｅｗｅｒ ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｄｒｕｇｓ： ａｄｖａｎｔａｇｅｓ ａｎｄ ｄｉｓａｄｖａｎｔａｇｅｓ，Ｂｒａｉｎ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２００１，２３，２７７−２８３）。例えば、およそ１／３のてんかん患者が発作を起こし続ける（Ｌｏｓｃｈｅｒ，Ｗ． ａｎｄ Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｄ．， Ｎｅｗ ｈｏｒｉｚｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｄｒｕｇｓ，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓ．， ２００２ ５０（１−２），３−１６）。このため、安全性と有効性が改善された新しいＡＥＤに対する未だ実現されていない緊要なニーズが存在している。
【０００４】
多くのＡＥＤの作用機序は十分に特性決定されているわけではなく、そのうち幾つかは作用機序が全く不明である。しかし、ＡＥＤは、ＣＮＳ内の阻害性の機構と興奮性の機構との釣り合いを上手く取ることによって、最終的に、発作を抑えることができる。細胞レベルでは、この抗発作効果は、概ね大きく３つのカテゴリーに分けられる複数の機序によってもたらされるようである。すなわち、電位開口型イオンチャンネル（ナトリウム、カルシウム、及びカリウム）のモジュレーション、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）によって媒介される阻害的な神経伝達の間接的又は直接的な増強、及び興奮性の（特に、グルタミン酸によって媒介される）神経伝達の阻害である（Ｋｗａｎ，Ｐ．， Ｓｉｌｌｓ，Ｇ．， Ｂｒｏｄｉｅ，Ｍ．Ｊ．， Ｔｈｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｍｍｏｎｌｙ ｕｓｅｄ ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｄｒｕｇｓ， Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００１，９０，２１−３４； Ｓｏｄｅｒｐａｌｍ，Ｂ．， Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ： ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅｉｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ，Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐａｉｎ，２００２，６（Ｓｕｐｐｌ Ａ），３−９）。多くのＡＥＤは、複数の機序を介して作用を発揮する。さらに、性質がよく分からない、これら以外の多くの機序も作用の発現に関わっており、これらの薬物の生物活性に寄与している可能性がある。
【０００５】
当初ＡＥＤとして開発された薬物の中には、双極性障害、偏頭痛、神経障害性疼痛、運動障害などを含む、数多くの一般的な神経疾患及び精神疾患において有益な効果を発揮するものがある（Ｂｅｇｈｉ，Ｅ．， Ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ ｉｎ ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ｏｔｈｅｒ ｔｈａｎ ｅｐｉｌｅｐｓｙ，ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ，１９９９，１１（１），６１−８２）。精神疾患におけるＡＥＤの使用範囲は、拡大の一途を辿っている。現在、患者の１／３は、てんかん以外の多様なＣＮＳ疾患の治療のためにＡＥＤを服用していると報告されている（Ｌｏｐｅｓ ｄａ Ｓｉｌｖａ，Ｆ．， Ｐｏｓｔ，Ｒ．Ｍ．， Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｏｆ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｄｒｕｇｓ ｉｎ ａ ｖａｒｉｅｔｙ ｏｆ ｏｔｈｅｒ ＣＮＳ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００２，５０（１−２），１９１−１９３）。ＡＥＤの臨床的な用途の多様性が増大していることに鑑みれば、広スペクトルの抗てんかん活性を示す新しい化学物質が、様々な神経疾患や精神疾患の治療に対しても有益な効果を示すものと思われる。
【０００６】
躁状態から鬱状態へと分裂的な気分の変動を示すことを特徴とする慢性の循環性疾患である、双極性障害の様々な側面を治療するために、複数のＡＥＤが臨床的に使用されている。双極性障害は、米国の人口の１％超が罹患している慢性疾患である。カルバマゼピンは、双極性障害を治療するために使用された最初のＡＥＤであった（Ｂｒａｍｂｉｌｌａ，Ｐ．， Ｂａｒａｌｅ，Ｆ．， Ｓｏａｒｅｓ， Ｊ．Ｃ．， Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｂｉｐｏｌａｒ ｄｉｓｏｒｄｅｒ， Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００１，４，４２１−４４６）。さらに最近になって、バルプロエートが出現し、今では、双極性疾患、特に本疾患に伴う躁状態のエピソードを有する患者に対する第一選択治療として、リチウムと同等に使用されている（Ａｎｇｅｌ，Ｉ． ａｎｄ Ｈｏｒｏｖｉｔｚ，Ｔ．， Ｂｉｐｏｌａｒ ｄｉｓｏｒｄｅｒ ａｎｄ ｖａｌｐｒｏｉｃ ａｃｉｄ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｅｎｔｒａｌ ＆ Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ（１９９９），１（４），４６６−４６９； Ｂｏｗｄｅｎ，Ｃ．Ｌ．， Ｂｒｕｇｇｅｒ，Ａ．Ｍ．， Ｓｗａｎｎ，Ａ．Ｃ．， Ｃａｌａｂｒｅｓｅ，Ｊ．Ｒ．， Ｊａｎｉｃａｋ，Ｐ．Ｇ．， Ｐｅｔｔｙ，Ｆ．， Ｄｉｌｓａｖｅｒ，Ｓ．Ｃ．， Ｄａｖｉｓ，Ｊ．Ｍ．， Ｒｕｓｈ，Ａ．Ｊ．， Ｓｍａｌｌ，Ｊ．Ｇ．， ＧａｒｚａＴｒｅｖｉｎｏ，Ｅ．Ｓ．， Ｒｉｓｃｈ Ｓ．Ｃ．， Ｇｏｏｄｎｉｃｋ，Ｐ．Ｊ．， Ｍｏｒｒｉｓ，Ｄ．Ｄ．， Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｄｉｖａｌｐｒｏｅｘ ｖｓ ｌｉｔｈｉｕｍ ａｎｄ ｐｌａｃｅｂｏ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍａｎｉａ． Ｔｈｅ Ｄｅｐａｋｏｔｅ Ｍａｎｉａ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ，ＪＡＭＡ，１９９４，２７１（１２），９１８−２４）。ラモトリジンは、双極性うつ病の治療において有益な効果を示している（Ｍｕｚｉｎａ，Ｄ． Ｊ．， Ｅｌ−Ｓａｙｅｇｈ，Ｓ．， Ｃａｌａｂｒｅｓｅ，Ｊ．Ｒ．， Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｄｒｕｇｓ ｉｎ ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ−ｆｏｃｕｓ ｏｎ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００２，５０（１−２），１９５−２０２； Ｃａｌａｂｒｅｓｅ，Ｊ．Ｒ．， Ｓｈｅｌｔｏｎ，Ｍ．Ｄ．， Ｒａｐｐｏｒｔ，Ｄ．Ｊ．， Ｋｉｍｍｅｌ，Ｓ．Ｅ．， Ｂｉｐｏｌａｒ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ，Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００２，６３（ｓｕｐｐｌ ３），５−９）。
【０００７】
双極性障害に加えて、数多くの神経精神症候群及び疾患をＡＥＤで治療できる可能性がある（Ｂｉａｌｅｒ，Ｍ．， Ｊｏｈａｎｎｅｓｓｅｎ，Ｓ．Ｉ．， Ｋｕｐｆｅｒｂｅｒｇ，Ｈ．Ｊ．， Ｌｅｖｙ，Ｒ．Ｈ．， Ｌｏｉｓｅａｕ，Ｐ．， Ｐｅｒｕｃｃａ，Ｅ．， Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｒｅｐｏｒｔ ｏｎ ｎｅｗ ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｄｒｕｇｓ： ａ ｓｕｍｍａｒｙ ｏｆ ｔｈｅ ｓｉｘｔｈ ｅｉｌａｔ ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ（ＥＩＬＡＴ ＶＩ），Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓ． ２００２，５１，３１−７１； Ｆｏｕｎｔａｉｎ，Ｎ．Ｂ．， Ｄｒｅｉｆｕｓｓ，Ｆ．Ｅ．， Ｔｈｅ ｆｕｔｕｒｅ ｏｆ ｖａｌｐｒｏａｔｅ． Ｉｎ： Ｖａｌｐｒｏａｔｅ．， Ｌｏｓｃｈｅｒ Ｗ．， Ｅｄｉｔｏｒ． １９９９，Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｏｓｔｏｎ）。このような精神疾患には、不安及びパニック障害、心的外傷後ストレス症候群、統合失調症、間欠的な抑制不全（ｅｐｉｓｏｄｉｃ ｄｙｓｃｏｎｔｒｏｌ）、薬物乱用関連疾患、衝動調節障害、様々な精神疾患及び痴呆を伴う全身性の興奮（ｇｅｎｅｒａｌ ａｇｉｔａｔｉｏｎ）、並びに自閉症を伴う行動疾患が含まれる。
【０００８】
偏頭痛は、頭部の痛み（通常は、片側性）、悪心と嘔吐、光恐怖症、音声恐怖症、めまい及び全身の脱力感を特徴とする、周期的に発生する血管性頭痛と定義されている。偏頭痛には、間欠的な身体障害及び苦痛並びに長期的な身体障害及び苦痛が伴う。偏頭痛は血管性頭痛の最も一般的なタイプで、世界の人口の１５％が罹患している（Ｋｒｙｍｃｈａｎｔｏｗｓｋｉ，Ａ．Ｖ．， Ｂｉｇａｌ，Ｍ．Ｅ．， Ｍｏｒｅｉｒａ，Ｐ．Ｅ．， Ｎｅｗ ａｎｄ ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ｍｉｇｒａｉｎｅ，ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ，２００２，１６（９），６１１−６３４）。バルプロエート、ラモトリジン、ガバペンチン、及びトピラメートを含む、複数のＡＥＤが偏頭痛の抑制に有効であることが示されている（Ｗｈｅｅｌｅｒ，Ｓ．Ｄ．， Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｄｒｕｇ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｍｉｇｒａｉｎｅ ｈｅａｄａｃｈｅ， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｏｐｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００２，４，３８３−３９４；Ｋｒｙｍｃｈａｎｔｏｗｓｋｉ， Ａ．Ｖ．， Ｂｉｇａｌ，Ｍ．Ｅ．， Ｍｏｒｅｉｒａ，Ｐ．Ｅ．， Ｎｅｗ ａｎｄ ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ｍｉｇｒａｉｎｅ，ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ，２００２，１６（９），６１１−６３４）。多くのＡＥＤは、細胞の過剰興奮を和らげ、偏頭痛の病態生理において役割を果たしている可能性がある因子である、ＧＡＢＡ作動性の阻害と興奮性アミノ酸媒介性の神経興奮との釣り合いを取ることによって作用する。
【０００９】
疼痛（ｐａｉｎ）は、一般的な病状であり、患者が医師に訴える頻度が高い病気である。疼痛は、一般に、期間（急性ｖｓ．慢性）、強度（軽度、中度、重度）、痛みの種類（侵害受容性ｖｓ．神経障害性）によって分類される。神経障害性疼痛（ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ）には、様々な病因の多岐にわたる疼痛症候群が含まれ、神経系の損傷領域における神経の興奮性の亢進を特徴とする。糖尿病性の神経障害、癌による神経障害、及びＨＩＶ痛が、最も診断数の多い神経障害性疼痛の種類である。三叉神経痛、ヘルペス後の神経痛、外傷性神経痛、幻肢、及び正体が不明の又は原因がはっきりしない他の多数の有痛性疾患など、幅広いその他の疾患に罹患する多数の患者も、神経障害性疼痛に苦しんでいる。一般に、患者は、従来の疼痛治療のアプローチでは十分に回復せず、効力、忍容性、及び安全性が向上した新しい薬物が必要とされている。
【００１０】
カルバマゼピンは、神経障害性疼痛についての対照臨床試験で調査された最初のＡＥＤであり、その結果、三叉神経痛、ヘルペス後の神経痛、及び糖尿病性神経障害における発作（ｐａｒｏｘｙｓｍａｌ ａｔｔａｃｋ）の治療に使用できることが裏付けられている（Ｊｅｎｓｅｎ，Ｔ． Ｓ．， Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ ｉｎ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ： ｒａｔｉｏｎａｌｅ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｖｉｄｅｎｃｅ，Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐａｉｎ，２００２，６（ｓｕｐｐｌ Ａ），６１−６８）。対照臨床試験で調べられたＡＥＤのうち、ガバペンチンは、ヘルペス後の神経痛及び有痛性糖尿病性神経障害の治療において鎮痛効果を有することが明瞭に実証された（Ｔｒｅｍｏｎｔ−Ｌｕｋａｔｓ，Ｉ．Ｗ．， Ｍｅｇｅｆｆ，Ｃ．， Ｂａｃｋｏｎｊａ，Ｍ．−Ｍ．， Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ ｆｏｒ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ： ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｌａｃｅ ｉｎ ｔｈｅｒａｐｙ，Ｄｒｕｇｓ，６０（５），１０２９−１０５２）。ラモトリジンは、他の治療が奏功しない三叉神経痛患者の痛みを緩和する効果があることが実証されている（Ｂａｃｋｏｎｊａ，Ｍ．−Ｍ．， Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ（ａｎｔｉｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃｓ）ｆｏｒ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ，Ｃｌｉｎ． Ｊ． Ｐａｉｎ，２０００，１６，Ｓ６７−Ｓ７２）。プレガバリンは、ガバペンチンの後続化合物で、糖尿病性神経障害の臨床試験で有効性が示されている。さらに、多くのＡＥＤが、様々な疼痛状態に関連する動物モデルにおいて、抗侵害受容活性、抗異痛活性、又は抗痛覚過敏活性を示す。従って、新しいＡＥＤには、疼痛に苦しむ患者に役立つ可能性がある。
【００１１】
ＡＥＤは、様々な運動障害を治療するためにも、臨床的に使用されており（Ｍａｇｎｕｓ，Ｌ．， Ｎｏｎｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｕｓｅｓ ｏｆ ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ，１９９９，４０（ｓｕｐｐｌ ６），Ｓ６６−Ｓ７２；Ｆｏｕｎｔａｉｎ，Ｎ．Ｂ．， Ｄｒｅｉｆｕｓｓ，Ｆ．Ｅ．， Ｔｈｅ ｆｕｔｕｒｅ ｏｆ ｖａｌｐｒｏａｔｅ． Ｉｎ： Ｖａｌｐｒｏａｔｅ．， Ｌｏｓｃｈｅｒ Ｗ．， Ｅｄｉｔｏｒ． １９９９， Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｏｓｔｏｎ；Ｃｕｔｔｅｒ，Ｎ．， Ｓｃｏｔｔ，Ｄ．Ｄ．， Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｊ．Ｃ．， Ｗｈｉｔｅｎｅｃｋ，Ｇ．， Ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ ｅｆｆｅｃｔ ｏｎ ｓｐａｃｔｉｃｉｔｙ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，ａ ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｔｒｉａｌ，２０００，８１，１６４−１６９）、運動障害の動物モデルにおいてプラスの効果が示された（Ｌｏｓｃｈｅｒ Ｗ．， Ｒｉｃｈｔｅｒ，Ａ．， Ｐｉｒａｃｅｔａｍ ａｎｄ ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ，ｔｗｏ ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，ｅｘｅｒｔ ａｎｔｉｄｙｓｔｏｎｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ａ ｈａｍｓｔｅｒ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｐａｒｏｘｙｓｍａｌ ｄｙｓｔｏｎｉａ，Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ２０００，３９１，２５１−２５４）。運動障害には、下肢静止不能症候群、本態性振戦、後天性眼振、無酸素後のミオクロヌス、脊髄性ミオクロヌス、痙縮、舞踏病、及びジストニアが含まれる。
【００１２】
多くのＡＥＤが、様々な虚血モデルにおいて神経保護活性を有する証拠が幾つか実証されている（Ｐｉｔｋａｎｅｎ，Ａ．， Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｃｕｒｒｅｎｔ ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃｓ ｔｏ ｐｒｅｖｅｎｔ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｅｐｉｌｅｐｓｙ ｍｏｄｅｌｓ，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００２，５０，１４１−１６０）。これらの神経保護効果は、脳卒中（ｓｔｒｏｋｅ）の治療、心停止からの回復後の脳損傷の軽減、てんかん発症の抑制にＡＥＤを使用できる可能性があることを示唆している。
【００１３】
本発明は、抗痙攣薬であり、従って、てんかん、双極性障害、精神疾患、偏頭痛、疼痛、運動障害などの様々な適応症を治療するために使用することができ、神経保護を与えることができる化合物に関する。
【００１４】
（発明の要約）
その基本的な実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるそのプロドラッグの治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物、特にヒトの偏頭痛、てんかん、又は双極性障害を治療する方法に関する。
【００１５】
【化５】
［式中
Ａは、シクロアルキル又はビシクロアルキルであり；
ＲＡ、ＲＢ、及びＲＣは、独立に、水素又はアルキルであり；
Ｒ１は、ＯＲ２又はＮＲ３Ｒ４であり；
Ｒ２は、水素又はアルキルであり；
Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、アリールアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、（ＮＲ５Ｒ６）アルキル、（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキル；若しくは
【００１６】
【化６】
であり；又は
Ｒ３とＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成しており、該複素環は、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、又はチオモルホリニルであり、
Ｒ５とＲ６は、独立に、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、又はヒドロキシアルキルであり；
Ｒ７は、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシ、又は−ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ８は、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルチオアルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルキル、（ＮＲ５Ｒ６）アルキル、（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキル、又は−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり；
ｎは、１ないし６の整数であり；
但し、式（Ｉ）の化合物は、ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸ではない）。
【００１７】
（発明の詳細な説明）
本明細書に引用されているすべての特許、特許出願、及び参考文献は、その全体を参考文献として本明細書に援用する。
【００１８】
その基本的な実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるそのプロドラッグの治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物、特にヒトの偏頭痛、てんかん、又は双極性障害を治療する方法に関する。
【００１９】
【化７】
［式中
Ａは、シクロアルキル又はビシクロアルキルであり；
ＲＡ、ＲＢ、及びＲＣは、独立に、水素又はアルキルであり；
Ｒ１は、ＯＲ２又はＮＲ３Ｒ４であり；
Ｒ２は、水素又はアルキルであり；
Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、アリールアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、（ＮＲ５Ｒ６）アルキル、（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキル；若しくは
【００２０】
【化８】
であり；又は
Ｒ３とＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成しており、該複素環は、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、又はチオモルホリニルであり、
Ｒ５とＲ６は、独立に、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、又はヒドロキシアルキルであり；
Ｒ７は、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシ、又は−ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ８は、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルチオアルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルキル、（ＮＲ５Ｒ６）アルキル、（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキル、又は−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり；
ｎは、１ないし６の整数であり；
但し、式（Ｉ）の化合物は、ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸以外である］。
【００２１】
別の実施形態において、本発明は、Ａがシクロアルキルであり；Ｒ１がＯＲ２であり；Ｒ２、ＲＡ、ＲＢ、及びＲｃが式（Ｉ）に定義されているとおりである、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物のてんかん、偏頭痛、又は双極性疾患を治療する方法に関する。
【００２２】
別の実施形態において、本発明は、Ａがシクロアルキルであり、該シクロアルキルが１又は２個のアルキル基で必要に応じて置換されており；Ｒ１がＯＲ２であり；Ｒ２、ＲＡ、ＲＢ、及びＲｃが式（Ｉ）に定義されているとおりである、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物のてんかん、偏頭痛、又は双極性疾患を治療する方法に関する。
【００２３】
別の実施形態において、本発明は、Ａがシクロアルキルであり、該シクロアルキルがシクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロペンタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン又はビシクロ［２．２．１］ヘプタンであり、該シクロアルキルが１又は２個のアルキル基で必要に応じて置換されており；；Ｒ１がＯＲ２であり；Ｒ２が水素であり；ＲＡが水素であり；ＲＢ及びＲｃが独立に水素又はアルキル基であり、好ましいアルキル基がメチルである、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物のてんかん、偏頭痛、又は双極性疾患を治療する方法に関する。
【００２４】
別の実施形態において、本発明は、Ａがビシクロアルキルであり；Ｒ１がＯＲ２であり；Ｒ２、ＲＡ、ＲＢ、及びＲｃが式（Ｉ）に定義されているとおりである、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物のてんかん、偏頭痛、又は双極性疾患を治療する方法に関する。
【００２５】
別の実施形態において、本発明は、Ａがビシクロアルキルであり、該ビシクロアルキルが１又は２個のアルキル基で必要に応じて置換されており；Ｒ１がＯＲ２であり；Ｒ２、ＲＡ、ＲＢ、及びＲｃが式（Ｉ）に定義されているとおりである、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物のてんかん、偏頭痛、又は双極性疾患を治療する方法に関する。
【００２６】
別の実施形態において、本発明は、Ａがビシクロアルキルであり、該ビシクロアルキルがビシクロ［４．１．０］ヘプタン、オクタヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノインデン、ビシクロ［３．２．０］ヘプタン、又はオクタヒドロペンタレンであり、該ビシクロアルキルが１又は２個のアルキル基で必要に応じて置換されており；Ｒ１がＯＲ２であり；Ｒ２が水素であり；ＲＡが水素であり；ＲＢ及びＲｃが独立に水素又はアルキル基であり、好ましいアルキル基がメチルである、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物のてんかん、偏頭痛、又は双極性疾患を治療する方法に関する。
【００２７】
別の実施形態において、本発明は、Ａがシクロアルキルであり；Ｒ１がＮＲ３Ｒ４であり；Ｒ３、Ｒ４、ＲＡ、ＲＢ、及びＲｃが式（Ｉ）に定義されているとおりである、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物のてんかん、偏頭痛、又は双極性疾患を治療する方法に関する。
【００２８】
別の実施形態において、本発明は、Ａがシクロアルキルであり、該シクロアルキルが１又は２個のアルキル基で必要に応じて置換されており；Ｒ１がＮＲ３Ｒ４であり；Ｒ３が水素であり；Ｒ４がアルキルであり；ＲＡ、ＲＢ、及びＲｃが式（Ｉ）に定義されているとおりである、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物のてんかん、偏頭痛、又は双極性疾患を治療する方法に関する。
【００２９】
別の実施形態において、本発明は、Ａがシクロアルキルであり、該シクロアルキルが１又は２個のアルキル基で必要に応じて置換されたシクロヘキシルであり；Ｒ１がＮＲ３Ｒ４であり；Ｒ３が水素であり；Ｒ４がアルキルであり；ＲＡ、ＲＢ、及びＲｃが式（Ｉ）に定義されているとおりである、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物のてんかん、偏頭痛、又は双極性疾患を治療する方法に関する。
【００３０】
別の実施形態において、本発明は、Ａがシクロアルキルであり、該シクロアルキルがシクロヘキシルであり；Ｒ１がＮＲ３Ｒ４であり；Ｒ３が水素であり；Ｒ４がアルキルであり、好ましいアルキル基がメチルであり；ＲＡ、ＲＢ、及びＲｃが水素である、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物のてんかん、偏頭痛、又は双極性疾患を治療する方法に関する。
【００３１】
別の実施形態において、本発明は、Ａがシクロアルキルであり、該シクロアルキルが１又は２個のアルキル基で必要に応じて置換されており；Ｒ１がＮＲ３Ｒ４であり；Ｒ３が水素であり；Ｒ４が水素又は（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキルであり；Ｒ５及びＲ６が水素であり；ＲＡ、ＲＢ、及びＲｃが式（Ｉ）に定義されているとおりである、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物のてんかん、偏頭痛、又は双極性疾患を治療する方法に関する。
【００３２】
別の実施形態において、本発明は、Ａがシクロアルキルであり、該シクロアルキルがシクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロペンタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン又はビシクロ［２．２．１］ヘプタンであり、該シクロアルキルが１又は２個のアルキル基で必要に応じて置換されており；Ｒ１がＮＲ３Ｒ４であり；Ｒ３が水素であり；Ｒ４が水素又は（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキルであり；Ｒ５及びＲ６は水素であり；ＲＡは水素であり；ＲＢ及びＲｃが独立に水素又はアルキル基であり、好ましいアルキル基がメチルである；式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物のてんかん、偏頭痛、又は双極性疾患を治療する方法に関する。
【００３３】
別の実施形態において、本発明は、Ａがビシクロアルキルであり；Ｒ１がＮＲ３Ｒ４であり；Ｒ３、Ｒ４、ＲＡ、ＲＢ、及びＲｃが式（Ｉ）に定義されているとおりである、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物のてんかん、偏頭痛、又は双極性疾患を治療する方法に関する。
【００３４】
別の実施形態において、本発明は、Ａがビシクロアルキルであり、該ビシクロアルキルがビシクロ［４．１．０］ヘプタン、オクタヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノインデン、ビシクロ［３．２．０］ヘプタン、又はオクタヒドロペンタレンであり、該ビシクロアルキルが１又は２個のアルキル基で必要に応じて置換されており；Ｒ１がＮＲ３Ｒ４であり；Ｒ３が水素であり；Ｒ４が独立に水素又は（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキルであり；ＲＡ、Ｒ５及びＲ６は水素であり；ＲＢ及びＲｃが独立に水素又はアルキル基であり、好ましいアルキル基がメチルである、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物のてんかん、偏頭痛、又は双極性疾患を治療する方法に関する。
【００３５】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の精神疾患、疼痛、又は運動障害を治療する方法に関する。
【００３６】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の神経保護を与える方法に関する。
【００３７】
代表的な式（Ｉ）の化合物には、以下のものが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３８】
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−３，８，８−トリメチルトリシクロ［５．１．０．０３，５］オクタン−４−カルボン酸；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，７Ｒ）−３，８，８−トリメチルトリシクロ［５．１．０．０３，５］オクタン−４−カルボン酸；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３，８，８−トリメチルトリシクロ［５．１．０．０３，５］オクタン−４−カルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３，８，８−トリメチルトリシクロ［５．１．０．０３，５］オクタン−４−カルボキサミド；
（エキソ）（１Ｒ，６Ｓ）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
（エキソ）（ｌＲ，６Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
３−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸；
３−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
（エキソ）（ｌＲ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−トリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン−３−カルボン酸；
（エキソ）（ｌＲ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−トリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン−３−カルボキサミド；
（エキソ）（ｌＲ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）トリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン−３−カルボキサミド；
２，４−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸；
２，４−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２，４−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
（トランス）２，４−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸；
２，４−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２，４−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
（エキソ）（ｌａＲ，２Ｒ，２ａＳ，５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−デカヒドロ−２，６−メタノシクロプロパ［ｆ］インデン−１−カルボン酸；
（エキソ）（ｌａＲ，２Ｒ，２ａＳ，５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−デカヒドロ−２，６−メタノシクロプロパ［ｆ］インデン−１−カルボキサミド；
（エキソ）（ｌａＲ，２Ｒ，２ａＳ，５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）デカヒドロ−２，６−メタノシクロプロパ［ｆ］インデン−１−カルボキサミド；
（ｌＲ，５Ｓ）−トリシクロ［３．３．０．０２，４］オクト−２（４）−エン−３−カルボン酸；
（ｌＲ，５Ｓ）−トリシクロ［３．３．０．０２，４］オクト−２（４）−エン−３−カルボキサミド；
（ｌＲ，５Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）トリシクロ［３．３．０．０２，４］オクト−２（４）−エン−３−カルボキサミド；
（２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸；
（２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−イソプロピル−５−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
オクタヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−１−カルボン酸；
オクタヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）オクタヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−１−カルボキサミド；
（エンド）ビシクロ［６．１．０］ノナン−９−カルボン酸；
（エキソ）ビシクロ［６．１．０］ノナン−９−カルボン酸；
（エンド）ビシクロ［６．１．０］ノナン−９−カルボキサミド；
（エンド）Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）ビシクロ［６．１．０］ノナン−９−カルボキサミド；
（エキソ）ビシクロ［６．１．０］ノナン−９−カルボキサミド；
（エキソ）Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）ビシクロ［６．１．０］ノナン−９−カルボキサミド；
２，７，７−トリメチルトリシクロ［４．１．１．０２，４］オクタン−３−カルボン酸；
２，７，７−トリメチルトリシクロ［４．１．１．０２，４］オクタン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２，７，７−トリメチルトリシクロ［４．１．１．０２，４］オクタン−３−カルボキサミド；
１−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸；
１−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
（エキソ）ビシクロ［５．１．０］オクタン−８−カルボキサミド；
（エキソ）Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）ビシクロ［５．１．０］オクタン−８−カルボキサミド；
（エキソ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド；
（エキソ）Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド；
４，７，７−トリメチルトリシクロ［４．１．１．０２，４］オクタン−３−カルボン酸；
４，７，７−トリメチルトリシクロ［４．１．１．０２，４］オクタン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４，７，７−トリメチルトリシクロ［４．１．１．０２，４］オクタン−３−カルボキサミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸；
３−ｔｅｒｔ−ブチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−ｔｅｒｔ−ブチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
（ｌＲ，２Ｒ，４Ｒ，７Ｒ）−４，８，８−トリメチルトリシクロ［５．１．０．０２，４］オクタン−３−カルボン酸；
（ｌＲ，２Ｒ，４Ｒ，７Ｒ）−４，８，８−トリメチルトリシクロ［５．１．０．０２，４］オクタン−３−カルボキサミド；
（ｌＲ，２Ｒ，４Ｒ，７Ｒ）―Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４，８，８−トリメチルトリシクロ［５．１．０．０２，４］オクタン−３−カルボキサミド；
１−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
１−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド；
１，５−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸；
１，５−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；及び、
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，５−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド、又は薬学的に許容されるそれらのプロドラッグ。
【００３９】
別の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物
【００４０】
【化９】
又は薬学的に許容されるそのプロドラッグに関する。
【００４１】
［式中
Ａは、シクロアルキル又はビシクロアルキルであり；
ＲＡ、ＲＢ、及びＲＣは、独立に、水素又はアルキルであり；
Ｒ３は、水素又はアルキルであり；
Ｒ４は、アルケニル、アルキニル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、（ＮＲ５Ｒ６）アルキル、（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキル；若しくは
【００４２】
【化１０】
であり；又は
Ｒ３とＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成しており、該複素環は、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、又はチオモルホリニルであり、
Ｒ５とＲ６は、独立に、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、又はヒドロキシアルキルであり；
Ｒ７は、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシ、又は−ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ８は、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルチオアルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルキル、（ＮＲ５Ｒ６）アルキル、（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキル、又は−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり；
ｎは、１ないし６の整数である］。
【００４３】
別の実施形態において、本発明は、Ａがシクロアルキルであり；Ｒ１がＮＲ３Ｒ４であり；Ｒ３、Ｒ４、ＲＡ、ＲＢ、及びＲｃが式（ＩＩ）に定義されているとおりである、式（ＩＩ）の化合物に関する。
【００４４】
別の実施形態において、本発明は、Ａがシクロアルキルであり、該シクロアルキルが１又は２個のアルキル基で必要に応じて置換されており；Ｒ３が水素であり；Ｒ４が（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキルであり；Ｒ５及びＲ６が水素であり；ＲＡ、ＲＢ、及びＲｃが式（ＩＩ）に定義されているとおりである、式（ＩＩ）の化合物に関する。
【００４５】
別の実施形態において、本発明は、Ａがシクロアルキルであり、該シクロアルキルがシクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロペンタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン又はビシクロ［２．２．１］ヘプタンであり、該シクロアルキルが１又は２個のアルキル基で必要に応じて置換されており；Ｒ３が水素であり；Ｒ４が（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキルであり；Ｒ５及びＲ６が水素であり；ＲＡが水素であり；ＲＢ及びＲｃが独立に水素又はアルキル基であり、好ましいアルキル基がメチルである、式（ＩＩ）の化合物に関する。
【００４６】
別の実施形態において、本発明は、Ａがシクロアルキルであり、該シクロアルキルがシクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロペンタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、又はビシクロ［２．２．１］ヘプタンであり、該シクロアルキルが１又は２個のアルキル基で必要に応じて置換されており；Ｒ３が水素であり；Ｒ４が（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキルであり、該（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキルが２−アミノ−２−オキソエチル；ＲＡが水素であり；ＲＢ及びＲｃが独立に水素又はアルキル基であり、好ましいアルキル基がメチルである、式（ＩＩ）の化合物に関する。
【００４７】
別の実施形態において、本発明は、Ａがビシクロアルキルであり；Ｒ３、Ｒ４、ＲＡ、ＲＢ、及びＲＣが式（ＩＩ）に定義されているとおりである、式（ＩＩ）の化合物に関する。
【００４８】
別の実施形態において、本発明は、Ａがビシクロアルキルであり、該ビシクロアルキルが１又は２個のアルキル基で必要に応じて置換されており；Ｒ３が水素であり；Ｒ４が（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキルであり；Ｒ５及びＲ６が水素であり；ＲＡ、ＲＢ、及びＲｃが式（ＩＩ）に定義されているとおりである、式（ＩＩ）の化合物に関する。
【００４９】
式（ＩＩ）の代表的な化合物には、以下のものが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００５０】
（エキソ）（ｌＲ，６Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
（エキソ）（ｌＲ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）トリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２，４−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２，４−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−イソプロピル−５−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
（エンド）Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）ビシクロ［６．１．０］ノナン−９−カルボキサミド；
（エキソ）Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）ビシクロ［６．１．０］ノナン−９−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２，７，７−トリメチルトリシクロ［４．１．１．０２，４］オクタン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
（エキソ）Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）ビシクロ［５．１．０］オクタン−８−カルボキサミド；
（エキソ）Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４，７，７−トリメチルトリシクロ［４．１．１．０２，４］オクタン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−ｔｅｒｔ−ブチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，５−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３，８，８−トリメチルトリシクロ［５．１．０．０３，５］オクタン−４−カルボキサミド；
（エキソ）（ｌａＲ，２Ｒ，２ａＳ，５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）デカヒドロ−２，６−メタノシクロプロパ［ｆ］インデン−１−カルボキサミド；
（ｌＲ，５Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）トリシクロ［３．３．０．０２，４］オクト−２（４）−エン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）オクタヒドロ−ｌＨ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−１−カルボキサミド；及び、
（ｌＲ，２Ｒ，４Ｒ，７Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４，８，８−トリメチルトリシクロ［５．１．０．０２，４］オクタン−３−カルボキサミド；又は薬学的に許容されるこれらのプロドラッグ。
【００５１】
（用語の定義）
本明細書及び添付の特許請求の範囲を通じて使用される以下の用語は、以下の意味を有する。
【００５２】
本明細書において使用される「アルケニル」という用語は、２ないし１０個の炭素原子を含有し且つ２個の水素を除去することによって形成された少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する直鎖又は分枝鎖炭化水素を意味する。アルケニルの代表的な例には、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニル、及び３−デセニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００５３】
本明細書において使用される「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に付着された、本明細書において定義されるところのアルキル基を意味する。アルコキシの代表的な例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、及びヘキシルオキシが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００５４】
本明細書において使用される「アルコキシアルコキシ」という用語は、本明細書において定義されるところの別のアルコキシ基を介して親分子部分に付着された、本明細書において定義されるところのアルコキシ基を意味する。アルコキシアルコキシの代表的な例には、ｔｅｒｔ−ブトキシメトキシ、２−エトキシエトキシ、２−メトキシエトキシ、及びメトキシメトキシが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００５５】
本明細書において使用される「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書において定義されるところのアルキル基を介して親分子部分に付着された、本明細書において定義されるところのアルコキシ基を意味する。アルコキシアルキルの代表的な例には、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチル、及びメトキシメチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００５６】
本明細書において使用される「アルコキシカルボニル」という用語は、本明細書において定義されるところのカルボニル基を介して親分子部分に付着された、本明細書において定義されるところのアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニルの代表的な例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００５７】
本明細書において使用される「アルコキシカルボニルアルキル」という用語は、本明細書において定義されるところのアルキル基を介して親分子部分に付着された、本明細書において定義されるところのアルコキシカルボニル基を意味する。アルコキシカルボニルアルキルの代表的な例には、３−メトキシカルボニルプロピル、４−エトキシカルボニルブチル、及び２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００５８】
本明細書において使用される「アルコキシスルホニル」という用語は、本明細書において定義されるところのスルホニル基を介して親分子部分に付着された、本明細書において定義されるところのアルコキシ基を意味する。アルコキシスルホニルの代表的な例には、メトキシスルホニル、エトキシスルホニル及びプロポキシスルホニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００５９】
本明細書において使用される「アルキル」という用語は、１ないし１０個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖炭化水素を意味する。アルキルの代表的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、及びｎ−デシルが含まれるが、これらに限定されるものでない。
【００６０】
本明細書において使用される「アルキルカルボニル」という用語は、本明細書において定義されるところのカルボニル基を介して親分子部分に付着された、本明細書において定義されるアルキル基を意味する。アルキルカルボニルの代表的な例には、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチル、及び１−オキソペンチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００６１】
本明細書において使用される「アルキルカルボニルアルキル」という用語は、本明細書において定義されるところのアルキル基を介して親分子部分に付着された、本明細書において定義されるところのアルキルカルボニル基を意味する。アルキルカルボニルアルキルの代表的な例には、２−オキソプロピル、３，３−ジメチル−２−オキソプロピル、３−オキソブチル、及び３−オキソペンチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００６２】
本明細書において使用される「アルキルカルボニルオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に付着された、本明細書において定義されるところのアルキルカルボニル基を意味する。アルキルカルボニルオキシの代表的な例には、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシ、及びｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００６３】
「アルキレン」という用語は、１ないし１０個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖炭化水素から誘導された二価の基を意味する。アルキレンの代表例には、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００６４】
本明細書において使用される「アルキルスルホニル」という用語は、本明細書において定義されるところのスルホニル基を介して親分子部分に付着された、本明細書において定義されるところのアルキル基を意味する。アルキルスルホニル基の代表的な例には、メチルスルホニル及びエチルスルホニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００６５】
本明細書において使用される「アルキルチオ」という用語は、硫黄原子を介して親分子部分に付着された、本明細書において定義されるところのアルキル基を意味する。アルキルチオの代表的な例には、メチルチオ、エチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、及びヘキシルチオが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００６６】
本明細書において使用される「アルキルチオアルキル」という用語は、本明細書において定義されるところのアルキル基を介して親分子部分に付着された、本明細書において定義されるところのアルキルチオ基を意味する。アルキルチオアルキルの代表的な例には、メチルチオメチル及び２−（エチルチオ）エチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００６７】
本明細書において使用される「アルキニル」という用語は、２ないし１０個の炭素原子を含有し且つ少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する直鎖又は分枝鎖炭化水素基を意味する。アルキニルの代表的な例には、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル，２−ペンチニル、及び１−ブチニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００６８】
本明細書において使用される「アリール」という用語は、縮合環の１以上が芳香族である、単環式の環系、又は二環式若しくは三環式縮合環系を意味する。アリールの代表的な例には、アントラセニル、アズレニル、フルオレニル、２，３−ジヒドロインデニル、インデニル、ナフチル、フェニル、及びテトラヒドロナフチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００６９】
本発明のアリール基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メチレンジオキシ、ニトロ，−ＮＲＤＲＥ、及び（ＮＲＤＲＥ）カルボニルからなる群から独立に選択される１，２、又は３個の置換基で必要に応じて置換され得る。
【００７０】
本明細書で使用される「アリールアルキル」という用語は、本明細書において定義されるところのアルキル基を介して親分子部分に付着された、本明細書において定義されるところのアリール基を意味する。アリールアルキルの代表的な例には、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、及び２−ナフト−２−イルエチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００７１】
本明細書で使用される「ビシクロアルキル」という用語は、本明細書において定義されるところの別のシクロアルキル基に縮合した、本明細書において定義されるところのシクロアルキル基を意味する。ビシクロアルキルの代表的な例には、ビシクロ［３．２．０］シクロヘキサン、ビシクロ［４．１．０］ヘプタン、ビシクロ［４．２．０］オクタン、デカヒドロナフタレニル、オクタヒドロ−ｌＨ−インデニル、オクタヒドロペンタレニル、及びオクタヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノインデンが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００７２】
本発明のビシクロアルキル基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト，−ＮＲＤＲＥ、及び（ＮＲＤＲＥ）カルボニルからなる群から選択される０、１、２、３、又は４個の置換基により、必要に応じて置換される。
【００７３】
本明細書において使用される「カルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
【００７４】
本明細書において使用される「カルボキシ」という用語は、−ＣＯ２Ｈ基を意味する。
【００７５】
本明細書において使用される「カルボキシアルキル」という用語は、本明細書において定義されるところのアルキル基を介して親分子部分に付着された、本明細書において定義されるところのカルボキシ基を意味する。カルボキシアルキルの代表的な例には、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、及び３−カルボキシプロピルが含まれるが、これらに限定されない。
【００７６】
本明細書において使用される「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を意味する。
【００７７】
本明細書において使用される「シアノアルキル」という用語は、本明細書において定義されるところのアルキル基を介して親分子部分に付着された、本明細書において定義されるところのシアノ基を意味する。シアノアルキルの代表的な例には、シアノメチル、２−シアノエチル、及び３−シアノプロピルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００７８】
本明細書において使用される「シクロアルキル」という用語は、単環式の環系又は架橋された単環式の環系を意味する。単環式の環系の例としては、３ないし８個の炭素原子を含有する飽和された環状炭化水素基が挙げられる。単環式の環系の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが含まれる。架橋された単環式の環系の例としては、単環式の環の隣接していない２個の炭素原子が本明細書において定義されるところのアルキレン基によって連結されている、単環式の環系が挙げられる。架橋された代表的な単環式の環系の代表的な例には、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、及びビシクロ［４．２．１］ノナンが含まれるが、これらに限定されない。
【００７９】
本発明のシクロアルキル基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト，−ＮＲＤＲＥ、及び（ＮＲＤＲＥ）カルボニルからなる群から選択される１、２、３、又は４個の置換基で必要に応じて置換される。
【００８０】
本明細書で使用される「シクロアルキルアルキル」という用語は、本明細書において定義されるところのアルキル基を介して親分子部分に付着された、本明細書において定義されるところのシクロアルキル基を意味する。代表的なシクロアルキルアルキルの例には、シクロプロピルメチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、及び４−シクロヘキシルブチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００８１】
本明細書において使用される「エチレンジオキシ」という用語は、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−基を意味し、エチレンジオキシ基の酸素原子は５員環を形成する１個の炭素原子を介して親分子部分に結合されており、又はエチレンジオキシ基の酸素原子は６員環を形成している隣接した２個の炭素原子を介して親分子部分に付着されている。
【００８２】
本明細書において使用される「ホルミル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を意味する。
【００８３】
本明細書において使用される「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆを意味する。
【００８４】
本明細書で使用される「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書において定義されるところのアルコキシ基を介して親分子部分に付着された、本明細書において定義されるところの少なくとも１つのハロゲンを意味する。ハロアルコキシの代表的な例には、クロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、及びペンタフルオロエトキシが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００８５】
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、本明細書において定義されるところのアルキル基を介して親分子部分に付着された、本明細書において定義されるところの少なくとも１つのハロゲンを意味する。ハロアルキルの代表的な例には、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、及び２−クロロ−３−フルオロペンチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００８６】
本明細書において使用される「複素環」又は「複素環式」という用語は、単環式、二環式又は三環式の環系を意味する。単環式の環系の例としては、酸素、窒素及び硫黄からなる群から独立に選択される複素原子を含有する任意の三員環若しくは四員環；又は窒素、酸素、及び硫黄からなる群から独立に選択される１、２又は３個の複素原子を含有する五員環、六員環若しくは七員環が挙げられる。前記五員環はゼロないし２個の二重結合を有し、前記六員環及び七員環はゼロないし３個の二重結合を有する。単環式の環系の代表的な例としては、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼピニル、１，３−ジオキソラニル、ジオキサニル、ジチアニル、フリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾリニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラジニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チエニル、チオモルホリニル、１，ｌ−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル、トリアジニル、トリアゾリル、及びトリチアニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。二環式の環系の例としては、本明細書で定義されるところのアリール基、本明細書で定義されるところのシクロアルキル基、又は別の単環式の環系に縮合された任意の上記単環式の環系が挙げられる。二環式の環系の代表的な例には、例えば、ベンズイミダゾリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリル、２，３−ジヒドロインドリル、インドリジニル、ナフチリジニル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、フタラジニル、ピラノピリジニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、及びチオピラノピリジニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。三環式の環系の例としては、本明細書で定義されるところのアリール基、本明細書で定義されるところのシクロアルキル基、又は単環式の環系に縮合された任意の上記二環式の環系が挙げられる。三環式の環系の代表的な例には、アクリジニル、カルバゾリル、カルボリニル、ジベンゾ［ｂ、ｄ］フラニル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］フラン、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、チアンスレニル、チオキサンテニル及びキサンテニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００８７】
本発明の複素環は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メチレンジオキシ、ニトロ、オキソ，−ＮＲＤＲＥ、及び（ＮＲＤＲＥ）カルボニルからなる群から独立に選択される１、２、又は３個の置換基で必要に応じて置換される。
【００８８】
本明細書で使用される「複素環アルキル」という用語は、本明細書において定義されるところのアルキル基を介して親分子部分に付着された、本明細書において定義されるところの複素環を意味する。複素環アルキルの代表的な例には、ピリジン−３−イルメチル及び２−ピリミジン−２−イルプロピルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００８９】
本明細書において使用される「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨ基を意味する。
【００９０】
本明細書において使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書において定義されるところのアルキル基を介して親分子部分に付着された、本明細書において定義されるところの少なくとも１つのヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシアルキルの代表的な例には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシペンチル、及び２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００９１】
本明細書において使用される「メルカプト」という用語は、−ＳＨ基を意味する。
【００９２】
本明細書において使用される「メルカプトアルキル」という用語は、本明細書において定義されるところのアルキル基を介して親分子部分に付着された、本明細書において定義されるところのメルカプト基を意味する。メルカプトアルキルの代表的な例には、２−メルカプトエチル及び３−メルカプトプロピルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００９３】
本明細書において使用される「メチレンジオキシ」という用語は、−ＯＣＨ２Ｏ−基を意味し、メチレンジオキシの酸素原子は２個の隣接する炭素原子を介して親分子部分に付着されている。
【００９４】
本明細書において使用される「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２基を意味する。
【００９５】
本明細書において使用される「−ＮＲＤＲＥ」という用語は、窒素原子を介して親分子部分に付加された２個の基、ＲＤとＲＥを意味する。ＲＤとＲＥは、各々独立に、水素、アルケニル、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキニル、及びホルミルからなる群から選択される。−ＮＲＤＲＥの代表的な例には、アミノ、アセチルアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、エチルメチルアミノ、ベンジルアミノ、メトキシスルホニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００９６】
本明細書において使用される「（ＮＲＤＲＥ）カルボニル」という用語は、本明細書において定義されるところのカルボニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるところの−ＮＲＤＲＥ基を意味する。（ＮＲＤＲＥ）カルボニルの代表的な例には、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニル及び（エチルメチルアミノ）カルボニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００９７】
本明細書において使用される「（ＮＲ５Ｒ６）カルボニル」という用語は、本明細書において定義されるところのカルボニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるところの−ＮＲ５Ｒ６基を意味する。（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルの代表的な例には、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニル、及び（エチルメチルアミノ）カルボニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００９８】
本明細書において使用される「（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキル」という用語は、本明細書において定義されるところのアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるところの（ＮＲ５Ｒ６）カルボニル基を意味する。（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキルの代表的な例には、２−アミノ−２−オキソエチル、２−メチルアミノ−２−オキソエチル、及び２−ジメチルアミノ−２−オキソエチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００９９】
本明細書において使用される「オキソ」という用語は、＝Ｏ部分を意味する。
【０１００】
本明細書において使用される「スルホニル」という用語は、−ＳＯ２−基を意味する。
【０１０１】
本発明の化合物は、ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ ｖｅｒｓｉｏｎ ５．０（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．， Ｔｏｒｏｎｔｏ，ＯＮ，Ｃａｎａｄａにより開発）によって命名されるか、又はＡＣＤ命名法に従って命名した。
【０１０２】
本発明の化合物は、不斉中心又はキラル中心が存在する立体異性体として存在することができる。立体異性体は、キラル炭素原子周囲の置換基の立体配置に応じて、「Ｒ」又は「Ｓ」で表記される。本明細書で使用される「Ｒ」と「Ｓ」という用語は、「ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｅ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ． Ｃｈｅｍ．， （１９７６），４５： １３−３０」に定義されている立体配置である。本発明は、様々な立体異性体及びそれらの混合物を想定しており、これらは本発明の範囲に明確に属する。立体異性体には、鏡像異性体、ジアステレオマー、及び鏡像異性体又はジアステレオマーの混合物が含まれる。本発明の化合物の各立体異性体は、不斉中心又はキラル中心を含有する市販の出発物質から合成によって調製することができ、又はラセミ混合物を調製してから分割する（当業者に周知の技術である）ことによって調製することができる。これらの分割法の例としては、（１）キラル補助物（ｃｈｉｒａｌ ａｕｘｉｌｉａｒｙ）に鏡像異性体の混合物を付着させ、生じたジアステレオマーの混合物を再結晶又はクロマトグラフィーによって分離し、前記補助物からの光学的に純粋な生成物を解離すること、（２）キラルクロマトグラフィーカラム上で光学鏡像異性体の混合物を直接分離すること、又は（３）ジアステレオマー塩を形成させた後に、ジアステレオマー塩のうちの１つを選択的に再結晶させることが挙げられる。
【０１０３】
略号
以下のスキーム及び実施例の記載の中で使用されている略号は、ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド、ＥｔＯＡｃ−酢酸エチル、ＥｔＯＨ−エタノール、ＭｅＯＨ−メタノールである。
【０１０４】
本発明の化合物の調製
本発明の化合物は、様々な合成経路によって調製することができる。代表的な手順が、スキーム１−２に示されている。
【０１０５】
【化１１】
本発明の化合物は（式中、Ａ、ＲＢ、ＲＣ、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、式（Ｉ）に定義されているとおりである）、スキーム１に記載されているとおりに調製することができる。購入された又は当業者に公知の手法を用いて調製された一般式（１）の環状アルケンは、ジアゾ酢酸エチルと銅粉末又は酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（ｄｉｍｍｅｒ）で処理することができ、一般式（２）の縮合シクロプロパンエステルが得られる。一般式（２）の縮合シクロプロパンエステルは、鹸化して一般式（３）の酸を与えることができる。一般式（３）の酸は、塩化チオニル及び一般式（４）のアルコールで処理して、一般式（５）のエステルを与えることができる。一般式（３）の酸は、一般式（６）のアミンと１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩、又は塩化チオニルなどのカップリング試薬（これらに限定されるものではない）とで処理して、一般式（７）のアミドを与えることもできる。
【０１０６】
【化１２】
一般式（１０）、（１１）及び（１２）の縮合シクロプロパン（式中、Ａ、ＲＢ、ＲＣ、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、式（Ｉ）に定義されているとおりであり、ＲＡは本明細書で定義されるところのアルキルである）は、スキーム２に記載されているように調製することができる。スキーム１に記載されているとおりに調製された一般式（２）の縮合シクロプロパンは、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、又は水素化ナトリウムなど（これらに限定されない）の塩基と、ＴＨＦ又はＤＭＦなどの溶媒（これらに限定されない）中のヨードメタンなど（これに限定されない）の一般式（８）のハロゲン化アルキル又はトリフルオロメタンスルホン酸アルキルとで処理して、一般式（９）のエステルを与えることができる。一般式（９）のエステルは、スキーム１に記載されているように処理を施して、一般式（１０）、（１１）、及び（１２）の縮合シクロプロパンを与えることができる。
【実施例１】
【０１０７】
（１S，３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３，８，８−トリメチルトリシクロ［５．１．０．０３，５］オクタン−４−カルボン酸
（実施例１Ａ）
（１S，３Ｓ，４Ｒ，７Ｒ）−３，８，８−トリメチルトリシクロ［５．１．０．０３，５］オクタン−４−カルボン酸エチル
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３，８，８−トリメチルトリシクロ［５．１．０．０３，５］オクタン−４−カルボン酸エチル
窒素雰囲気下において、銅粉末（１．１１ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）と（１Ｓ）−（＋）−３−カレン（６９．７ｇ、５１２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈから購入）の混合物を１００℃まで加熱した。シリンジポンプを用いて、６時間にわたり、ジアゾ酢酸エチル（４８．６ｇ、４２６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈから購入）を添加した。この混合物をさらに１時間、１００℃で攪拌した後、周囲温度まで冷却し、珪藻土（５０ｍＬのＥｔＯＡｃリンス）を通してろ過した。ろ過物を濃縮して油（１０４ｇ）を得た。この混合物の一部（４９ｇ）をクロマトグラフィー（シリカゲル、１０：９０ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製し、ＨＰＬＣ分析（Ｚｏｂａｘ ＲＸ−Ｃ８カラム、５μｍ、４．６ｘ２５０ｍｍ；λ＝２００ｎｍ、流速１．５ｍＬ／分、周囲温度、１５分にわたる１０→９０％ ＣＨ３ＣＮ／０．１％ Ｈ３ＰＯ４グラジエント、次いで、９０％ ＣＨ３ＣＮ／０．１％ Ｈ３ＰＯ４で５分間維持して溶出；（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）ジアステレオマーの保持時間が１５．２分、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，７Ｒ）ジアステレオマーの保持時間が１５．７分）で測定したところによれば、４．４：１のジアステレオマー混合物２９．５ｇが得られた。
【０１０８】
（実施例１Ｂ）
（１S，３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３，８，８−トリメチルトリシクロ［５．１．０．０３，５］オクタン−４−カルボン酸
実施例１Ａで得られたエキソ：エンドジアステレオマーの４．４：１混合物（２９．５ｇ、１３３ｍｍｏｌ）を、水（１４４ｍＬ）中のＮａＯＨ（２１．６ｇ、５４０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、１００℃で１５時間、激しく攪拌した。この溶液を周囲温度まで冷却すると沈殿物が形成され、この沈殿物をろ過によって単離した（Ｈ２Ｏ洗浄）。この沈殿物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加して酸性化した。スラリーをろ過し（Ｈ２Ｏ洗浄）、得られた固体を４５℃で減圧下において乾燥させると、表題化合物（１１．９ｇ）が得られた。表題化合物は、ＨＰＬＣ分析：実施例１Ａに記載されているＨＰＬＣ条件によって、ジアステレオマーとして純粋であることが明らかとなった。保持時間は１２．０分。Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨからサンプルを再結晶した：ｍｐ８６．０℃；
【０１０９】
【化１３】
【実施例２】
【０１１０】
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，７Ｒ）−３，８，８−トリメチルトリシクロ［５．１．０．０３，５］オクタン−４−カルボン酸
実施例１Ｂで得られた塩基性ＮａＯＨ水溶液ろ過物をヘプタン（２ｘ７０ｍＬ）で抽出し、濃ＨＣｌで酸性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出液を濃縮すると油が得られ、この油をヘプタンでスラリーにした。得られた沈殿物をろ過によって単離した（冷ヘプタンでリンス）。この固体を４５℃で減圧下において乾燥させると、表題化合物２．５ｇが得られた。表題化合物は、ＨＰＬＣ（実施例１Ａに記載されている条件）によって、ジアステレオマーとして純粋であった。保持時間は１１．５分。
【０１１１】
【化１４】
【実施例３】
【０１１２】
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３，８，８−トリメチルトリシクロ［５．１．０．０３，５］オクタン−４−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られたＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の前記生成物（１．９２ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．６９ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈから購入）を加えた。この混合物を１．５時間、室温で攪拌した後、０℃まで冷却し、濃水酸化アンモニウム（５ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１４時間攪拌した後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、１５％のクエン酸水溶液（１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡＣ抽出液を濃縮して、表題化合物（１．８０ｇ、９４％）を白色固体として得た。ヘプタン／ＥｔＯＡｃからサンプルを再結晶した：ｍｐ １２１．５−１２２．５℃；
【０１１３】
【化１５】
【実施例４】
【０１１４】
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３，８，８−トリメチルトリシクロ［５．１．０．０３，５］オクタン−４−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られたＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の前記生成物（２．００ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．６９ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈから購入）を加えた。この混合物を１．５時間、室温で攪拌した後、２−アミノアセトアミド塩酸塩（１．２０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈから購入）を加えた。この混合物を７５℃で８時間攪拌した後、室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、１５％のクエン酸水溶液（２ｘ１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡＣ抽出液を濃縮して固体を得て、この固体をＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃから再結晶して、表題化合物を白色固体として得た。ｍｐ １６９．２−１６９．７°Ｃ；
【０１１５】
【化１６】
【実施例５】
【０１１６】
（エキソ）（１Ｒ，６Ｓ）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド
（実施例５Ａ）
（エキソ）（１Ｒ，６Ｓ）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸エチル
（エンド）（１Ｒ，６Ｓ）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸エチル
酢酸ロジウム（ＩＩ）（０．２５ｇ、０．５６６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈから購入）とシクロヘキセン（８０ｍＬ、７９０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈから購入）の混合物を窒素パージした。シリンジポンプを介して、１．５ｍＬ／時間の速度で、ジアゾ酢酸エチル（１００ｇ、８７６ｍｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈから購入）を添加した。珪藻土の床（５０ｍＬのＥｔＯＡｃでリンス）を通過させてこの混合物をろ過し、触媒を除去した。このろ過物を濃縮して緑の油状残留物（１２０ｇ）を得て、これを減圧蒸留（１．５ｍｍＨｇ、６５−７５℃）して精製すると、無色の油（１０３ｇ、８４％の収率、それぞれ、エキソ／エンド−ジアステレオマーの３．６：１混合物）として表題化合物が得られた。
【０１１７】
（実施例５Ｂ）
（エキソ）（１Ｒ，６Ｓ）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸
（エンド）（１Ｒ，６Ｓ）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸
実施例１Ａで得られた生成物に代えて実施例５Ａで得られた生成物を使用し、実施例１Ｂで記載した手順を用いることによって、エキソ／エンド−ジアステレオマーの３．６：１混合物として表題化合物を調製した。
【０１１８】
（実施例５Ｃ）
（エキソ）（１Ｒ，６Ｓ）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例５Ｂで得られた生成物を使用し、実施例３に記載した手順を用いることによって、表題化合物を調製した。エキソ／エンド−ジアステレオマーを３．７：１の比率で単離した（ＨＰＬＣ：Ｚｏｒｂａｘ ＲＸ−Ｃ８カラム、５μｍ、４．６ｘ２５０ｍｍ；λ＝２００ｎｍ、流速１．５ｍＬ／分、３５℃、１５分にわたる１０→９０％ ＣＨ３ＣＮ／０．１％ Ｈ３ＰＯ４グラジエント、次いで、９０％ ＣＨ３ＣＮ／０．１％ Ｈ３ＰＯ４を５分間維持して溶出；エンドジアステレオマーの保持時間が７．２４分、エキソジアステレオマーの保持時間が７．０５分）。この混合物を１．５Ｍのクエン酸水溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶すると、表題化合物が得られ（５１％の収率）、ＨＰＬＣ分析によって、ジアステレオマーとして純粋であることが明らかとなった。
【０１１９】
【化１７】
【実施例６】
【０１２０】
（エキソ）（１Ｒ，６Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例５Ｂで得られた生成物を使用し、実施例４に記載した手順を用いることによって、表題化合物を調製した。エキソ／エンド−ジアステレオマーを３．７：１の比率で単離した（ＨＰＬＣ：Ｚｏｒｂａｘ ＲＸ−Ｃ８カラム、３．５μｍ、４．６ｘ２５０ｍｍ；λ＝２００ｎｍ、流速１．５ｍＬ／分、３５℃、７分にわたる１０→９０％ ＣＨ３ＣＮ／０．１％ Ｈ３ＰＯ４グラジエント、次いで、９０％ ＣＨ３ＣＮ／０．１％ Ｈ３ＰＯ４を３分間維持して溶出；エキソジアステレオマーの保持時間が６．０４分、エンドジアステレオマーの保持時間が５．６６分）。この混合物を１．５Ｍのクエン酸水溶液で洗浄し、ＭｅＯＨから再結晶すると、表題化合物が得られ（７１％の収率）、ＨＰＬＣ分析によって、ジアステレオマーとして純粋であることが明らかとなった。
【０１２１】
【化１８】
【実施例７】
【０１２２】
３−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸
（実施例７Ａ）
３−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸エチル
シクロヘキセンに代えてＡｌｄｒｉｃｈから購入した４−メチル−１−シクロヘキセンを使用し、実施例５Ａに記載したように、表題化合物を調製した。
【０１２３】
（実施例７Ｂ）
３−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸
実施例１Ａで得られた生成物に代えて実施例７Ａで得られた生成物を使用し、実施例１Ｂに記載したように、表題化合物を調製した。ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ １５４（Ｍ）＋。
【実施例８】
【０１２４】
３−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例７Ｂで得られた生成物を使用し、実施例３に記載したように、表題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ １５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例９】
【０１２５】
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例７Ｂで得られた生成物を使用し、実施例４に記載したように、表題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ ２１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１０】
【０１２６】
（エキソ）（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−トリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン−３−カルボン酸
（実施例１０Ａ）
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−トリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン−３−カルボン酸エチル
シクロヘキセンに代えてＡｌｄｒｉｃｈから購入したノルボルネンを使用し、実施例５Ａに記載したように、表題化合物を調製した。
【０１２７】
（実施例１０Ｂ）
（エキソ）（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−トリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン−３−カルボン酸
実施例１Ａで得られた生成物に代えて実施例１０Ａで得られた生成物を使用し、実施例１Ｂに記載したように、表題化合物を調製した。生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２．５％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）によって精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｈｅｘａｍｅ）から再結晶して表題化合物を得た。表題化合物は、ＨＰＬＣ分析（実施例５Ｃに記載されている条件、保持時間９．１４分）によれば、ジアステレオマーとして純粋であった。
【０１２８】
【化１９】
【実施例１１】
【０１２９】
（エキソ）（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−トリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン−３−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例１０Ｂで得られた生成物を使用し、実施例３に記載したように、表題化合物を調製した。
【０１３０】
【化２０】
【実施例１２】
【０１３１】
（エキソ）（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）トリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン−３−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例１０Ｂで得られた生成物を使用し、実施例４に記載したように、表題化合物を調製した。
【０１３２】
【化２１】
ＧＤＱＣＯＳＹ、ＧＨＳＱＣ、ＧＨＭＢＣ及びＲＯＥＳＹなどの複数のＮＭＲ技法によって、立体化学を決定した。
【実施例１３】
【０１３３】
２，４−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸
（実施例１３Ａ）
３，５−ジメチルシクロヘキセン
温度が８０℃以下に維持される速度で、３，５−ジメチルシクロヘキサノール（６０ｇ、４６８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈから購入）を、Ｈ２Ｏ（２４０ｍＬ）と濃硫酸（１２０ｍＬ）の溶液に添加した。１００℃で１２時間、この混合物を激しく攪拌した後、周囲温度まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（３６０ｍＬ）で抽出した。５％のＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ２００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で、この有機抽出物を洗浄し、回転式エバポレータ（浴槽の温度を３０℃以下に維持）を使用して濃縮すると、黄色の油（３９．０ｇ）が得られた。減圧下で未精製油を蒸留すると、無色の油として表題化合物（３４．２ｇ、収率６６％）が得られた。
【０１３４】
（実施例１３Ｂ）
２，４−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸エチル
（１Ｓ）−（＋）−３−カレンに代えて実施例１３Ａで得られた生成物を使用し、実施例１Ａに記載したように、表題化合物を調製した。
【０１３５】
（実施例１３Ｃ）
２，４−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸
実施例１Ａで得られた生成物に代えて実施例１３Ｂで得られた生成物を使用し、実施例１Ｂに記載したように、表題化合物を調製した。
【実施例１４】
【０１３６】
２，４−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例１３Ｃで得られた生成物を使用し、実施例３に記載したように、表題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ １６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１５】
【０１３７】
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２，４−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例１３Ｃで得られた生成物を使用し、実施例４に記載したように、表題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ ２２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１６】
【０１３８】
（トランス）２，４−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸
（実施例１６Ａ）
トランス２，４−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸エチル
シクロヘキセンに代えてＷｉｌｅｙから購入したトランス３，５−ジメチルシクロヘキセンを使用し、実施例５Ａに記載したように、表題化合物を調製した。
【０１３９】
（実施例１６Ｂ）
（トランス）２，４−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸
実施例１Ａで得られた生成物に代えて実施例１６Ａで得られた生成物を使用し、実施例１Ｂに記載したように、表題化合物を調製した。
【０１４０】
【化２２】
【実施例１７】
【０１４１】
２，４−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例１６Ｂで得られた生成物を使用し、実施例３に記載したように、表題化合物を調製できる。
【実施例１８】
【０１４２】
（１S，２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２，４−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例１６Ｂで得られた生成物を使用し、実施例４に記載したように、表題化合物を調製した。１：１：３のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨから粗生成物を結晶化することによって、単一のジアステレオマーとして表題化合物を単離した。ＧＤＱＣＯＳＹ、ＧＨＳＱＣ、ＧＨＭＢＣ及びＲＯＥＳＹなどの様々なＮＭＲ分光技術によって、表題化合物の立体化学を決定した。
【０１４３】
【化２３】
【実施例１９】
【０１４４】
（エキソ）（１ａＲ，２Ｓ，２ａＳ，５ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−デカヒドロ−２，６−メタノシクロプロパ［ｆ］インデン−１−カルボン酸
（１Ｓ）−（＋）−３−カレンに代えて（３ａＲ，４Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）−２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−ｌＨ−４，７−メタノインデンを使用し、実施例１Ａに記載したように、表題化合物を調製した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからこの粗生成物を再結晶すると、表題化合物が得られ（収率３４％）、ＨＰＬＣ（実施例５Ｃに記載されている条件、保持時間は１１．２５分）によって、ジアステレオマーとして純粋であることが明らかとなった。
【０１４５】
【化２４】
【実施例２０】
【０１４６】
（エキソ）（１ａＲ，２Ｒ，２ａＳ，５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−デカヒドロ−２，６−メタノシクロプロパ［ｆ］インデン−１−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例１９で得られた生成物を使用し、実施例３に記載したように、表題化合物を調製した（ＨＰＬＣにより単一のジアステレオマー：実施例５Ｃに記載した条件、保持時間が９．８９分）。
【０１４７】
【化２５】
【実施例２１】
【０１４８】
（エキソ）（１ａＲ，２Ｒ，２ａＳ，５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）デカヒドロ−２，６−メタノシクロプロパ［ｆ］インデン−１−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例１９で得られた生成物を使用し、実施例４に記載したように、表題化合物を調製した（ＨＰＬＣにより単一のジアステレオマー：実施例５Ｃに記載した条件、保持時間が８．４３分）。
【０１４９】
【化２６】
ＧＤＱＣＯＳＹ、ＧＨＳＱＣ、ＧＨＭＢＣ及びＲＯＥＳＹなどの複数のＮＭＲ分光技術によって、立体化学を決定した。
【実施例２２】
【０１５０】
（１Ｒ，５Ｓ）−トリシクロ［３．３．０．０２，４］−オクト２（４）−エン−３−カルボン酸
（実施例２２Ａ）
（１Ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−エン
Ａｒｎｏｌｄ，Ａ．；ｅｔ． ａｌ． Ｊ． Ａｍｅｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９９３， １１５， ４２７１−４２８１に記載したように、１，３−シクロヘプタジエン（Ａｌｄｒｉｃｈから購入）に放射線を照射して、表題化合物を得た。
【０１５１】
（実施例２２Ｂ）
（１Ｒ，５Ｓ）−トリシクロ［３．３．０．０２，４］オクト−２（４）−エン−３−カルボン酸エチル
シクロヘキセンに代えて実施例２２Ａで得られた生成物を使用し、実施例５Ａに記載したように、表題化合物を調製した。ＧＤＱＣＯＳＹ、ＧＨＳＱＣ、ＧＨＭＢＣ及びＲＯＥＳＹなどの複数のＮＭＲ分光技術によって、相対的な立体化学を決定した。
【０１５２】
（実施例２２Ｃ）
（１Ｒ，５Ｓ）−トリシクロ［３．３．０．０２，４］オクト−２（４）−エン−３−カルボン酸
実施例１Ａで得られた生成物に代えて実施例２２Ｂで得られた生成物を使用し、実施例１Ｂに記載した手順を用いることによって、表題化合物を調製した。
【０１５３】
【化２７】
【実施例２３】
【０１５４】
（１Ｒ，５Ｓ）−トリシクロ［３．３．０．０２，４］オクト−２（４）−エン−３−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例２２Ｃで得られた生成物を使用し、実施例３に記載されているように、表題化合物を調製することができる。
【実施例２４】
【０１５５】
（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）トリシクロ［３．３．０．０２，４］オクト−２（４）−エン−３−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例２２Ｃで得られた生成物を使用し、実施例４に記載されているように、表題化合物を調製することができる。
【０１５６】
【化２８】
【実施例２５】
【０１５７】
（２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸
（実施例２５Ａ）
（２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸エチル
シクロヘキセンに代えてＦｌｕｋａから購入した（＋）−トランス−ｐ−メト−２−エンを使用し、実施例５Ａに記載したように、表題化合物を調製した。
【０１５８】
（実施例２５Ｂ）
（２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸
実施例１Ａで得られた生成物に代えて実施例２５Ａで得られた生成物を使用し、実施例１Ｂに記載したように、表題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ ２１４（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【実施例２６】
【０１５９】
（２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例２５Ｂで得られた生成物を使用し、実施例３に記載したように、表題化合物を調製することができる。
【実施例２７】
【０１６０】
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−イソプロピル−５−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例２５Ｂで得られた生成物を使用し、実施例４に記載したように、表題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ ２５３（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【実施例２８】
【０１６１】
オクタヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−１−カルボン酸
（実施例２８Ａ）
オクタヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−１−カルボン酸エチル
シクロヘキセンに代えてＷｉｌｅｙから購入した１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロペンタレンを使用し、実施例５Ａに記載したように、表題化合物を調製した。
【０１６２】
（実施例２８Ｂ）
オクタヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−１−カルボン酸
実施例１Ａで得られた生成物に代えて実施例２８Ａで得られた生成物を使用し、実施例１Ｂに記載した手順を用いることによって、表題化合物を調製した。ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨからの再結晶によって、１７％の収率で、ＨＰＬＣ分析（実施例５Ｃに記載されている条件、保持時間は１０．２９分）による単一のジアステレオマーとして、表題化合物を得た。
【０１６３】
【化２９】
【実施例２９】
【０１６４】
オクタヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−１−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例２８Ｂで得られた生成物を使用し、実施例３に記載した手順を用いることによって、表題化合物を調製することができる。
【実施例３０】
【０１６５】
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）オクタヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−１−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例２８Ｂで得られた生成物を使用し、実施例４に記載したように、表題化合物を調製することができる。ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨからの再結晶によって、４８％の収率で、ＨＰＬＣ（実施例５Ｃに記載されている条件、保持時間は７．５５分）による単一のジアステレオマーとして、表題化合物を得た。
【０１６６】
【化３０】
ＧＤＱＣＯＳＹ、ＧＨＳＱＣ、ＧＨＭＢＣ及びＲＯＥＳＹなどの複数のＮＭＲ分光技術によって、相対的な立体化学を決定した。
【実施例３１】
【０１６７】
（エンド）ビシクロ［６．１．０］ノナン−９−カルボン酸
（実施例３１Ａ）
（エンド）ビシクロ［６．１．０］ノナン−９−カルボン酸エチル
（エキソ）ビシクロ［６．１．０］ノナン−９−カルボン酸エチル
シクロヘキセンに代えてＡｌｄｒｉｃｈから購入したシクロオクテンを使用し、実施例５Ａに記載した手順を用いることによって、表題化合物を調製した。
【０１６８】
（実施例３１Ｂ）
（エンド）ビシクロ［６．１．０］ノナン−９−カルボン酸
実施例１Ｂに記載されている手順に従って実施例３１Ａで得られた生成物を処理し、エンド−及びエキソ−ビシクロ［６．１．０］ノナン−９−カルボン酸の混合物を得た、ジアステレオマーカルボン酸のこの混合物の一部（３９．０ｇ、０．２３２ｍｏｌ）をアセトン（７００ｍＬ）中に溶かした。（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン（２９．５ｍＬ、０．２３２ｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈから購入）を滴下して添加すると、沈殿物が形成された。還流するためにこの懸濁液を加温した後、室温まで冷却し、ろ過した。エキソ異性体が濃縮された母液を取り分けた（実施例３２参照）。単離した固体（４０．１ｇ）をアセトン（１５−２０ｍＬ／ｇ）から２回再結晶して、表題化合物の（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン塩（１５．９ｇ）を、ＨＰＬＣ（実施例１Ａに記載されている条件、エンド異性体の保持時間が１１．４６分、エキソ異性体の保持時間が１１．２４分）で測定したところによれば、９８％のジアステレオマー過剰率で得た。表題化合物の（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン塩（１５．９ｇ）を２ＮのＨＣｌ水溶液（２７ｍＬ、１モル等量）で処理し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。この有機抽出液を濃縮して、表題化合物（５．７ｇ）を得た。
【０１６９】
【化３１】
表題化合物の立体化学は、複数のＮＭＲ分光技術によって決定した。
【実施例３２】
【０１７０】
（エキソ）ビシクロ［６．１．０］ノナン−９−カルボン酸
エキソ異性体が濃縮された（ＨＰＬＣによると、約７０％のジアステレオマー過剰率）、実施例３１Ｂで得られた（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン塩の母液を固体（２０ｇ）になるまで濃縮した。この固体を２ＮのＨＣｌ水溶液（３４ｍＬ、１モル等量）で処理し、酢酸イソプロピル（１００ｍＬ，５ｍＬ／ｇ）で抽出した。この有機抽出液を濃縮し、残留物（１１．９ｇ、０．０７１ｍｏｌ）をアセトン（２３０ｍＬ、２０ｍＬ／ｇ）中に溶かした。（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン（９．０ｍＬ、０．０７１ｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈから購入）を滴下して添加すると、沈殿物が形成された。還流するためにこの懸濁液を加温した後、室温まで冷却し、ろ過して、表題化合物の（Ｓ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン塩を得た（８．５ｇ、ＨＰＬＣで測定したところによれば、９７％のジアステレオマー過剰率）。この塩を２ＮのＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ、１モル等量）で処理し、酢酸イソプロピル（５０ｍＬ）で抽出した。この有機抽出液を濃縮して、表題化合物（３．２ｇ）を得た。
【０１７１】
【化３２】
表題化合物の立体化学は、複数のＮＭＲ分光技術によって決定した。
【実施例３３】
【０１７２】
（エンド）ビシクロ［６．１．０］ノナン−９−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例３１Ｂで得られた生成物を使用し、実施例３に記載したように、表題化合物を調製することができる。
【実施例３４】
【０１７３】
（エンド）Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）ビシクロ［６．１．０］ノナン−９−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例３１Ｂで得られた生成物を使用し、実施例４に記載したように、表題化合物を調製した（収率６６％）。
【０１７４】
【化３３】
【実施例３５】
【０１７５】
（エキソ）ビシクロ［６．１．０］ノナン−９−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例３２で得られた生成物を使用し、実施例３に記載したように、表題化合物を調製することができる。
【実施例３６】
【０１７６】
（エキソ）Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）ビシクロ［６．１．０］ノナン−９−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例３２で得られた生成物を使用し、実施例４に記載したように、表題化合物を調製した（収率９３％）。
【０１７７】
【化３４】
【実施例３７】
【０１７８】
２，７，７−トリメチルトリシクロ［４．１．１．０２，４］オクタン−３−カルボン酸
（実施例３７Ａ）
２，７，７−トリメチルトリシクロ［４．１．１．０２，４］オクタン−３−カルボン酸エチル
（１Ｓ）−（＋）−３−カレンに代えてＡｌｄｒｉｃｈから購入した（１Ｒ）−（＋）−α−ピネンを使用し、実施例１Ａに記載したように、表題化合物を調製した。
【０１７９】
（実施例３７Ｂ）
２，７，７−トリメチルトリシクロ［４．１．１．０２，４］オクタン−３−カルボン酸
実施例１Ａで得られた生成物に代えて実施例３７Ａで得られた生成物を使用し、実施例１Ｂに記載したように、表題化合物を調製した。
【０１８０】
【化３５】
【実施例３８】
【０１８１】
２，７，７−トリメチルトリシクロ［４．１．１．０２，４］オクタン−３−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例３７Ｂで得られた生成物を使用し、実施例３に記載したように、表題化合物を調製した。
【０１８２】
【化３６】
【実施例３９】
【０１８３】
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２，７，７−トリメチルトリシクロ［４．１．１．０２，４］オクタン−３−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例３７Ｂで得られた生成物を使用し、実施例３に記載した手順を用いることによって、表題化合物を調製した。
【０１８４】
【化３７】
【実施例４０】
【０１８５】
１−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸
（実施例４０Ａ）
１−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸エチル
（１Ｓ）−（＋）−３−カレンに代えてＡｌｄｒｉｃｈから購入した１−メチル−１−シクロヘキセンを使用し、実施例１Ａに記載されているように、表題化合物を調製した。
【０１８６】
（実施例４０Ｂ）
１−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸
実施例１Ａで得られた生成物に代えて実施例４０Ａで得られた生成物を使用し、実施例１Ｂに記載されているように、表題化合物を調製した。ＥｔＯＡｃ／ヘプタンからの結晶化によって、表題化合物を単離した（ＨＰＬＣによる単一の異性体：実施例１Ａに記載した条件、９．７８分の保持時間）。
【０１８７】
【化３８】
【実施例４１】
【０１８８】
１−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例４０Ｂで得られた生成物を使用し、実施例３に記載されているように、表題化合物を調製した。
【０１８９】
【化３９】
【実施例４２】
【０１９０】
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例４０Ａで得られた生成物を使用し、実施例４に記載されているように、表題化合物を調製した。
【０１９１】
【化４０】
【実施例４３】
【０１９２】
（エキソ）ビシクロ［５．１．０］オクタン−８−カルボキサミド
（実施例４３Ａ）
（エキソ）ビシクロ［５．１．０］オクタン−８−カルボン酸エチル
（１Ｓ）−（＋）−３−カレンに代えてＡｌｄｒｉｃｈから購入したシクロヘプテンを使用し、実施例１Ａに記載されているように、表題化合物を調製した。
【０１９３】
（実施例４３Ｂ）
（エキソ）ビシクロ［５．１．０］オクタン−８−カルボキサミド
実施例１Ａで得られた生成物に代えて実施例４３Ａで得られた生成物を使用し、実施例１Ｂに記載されているように、表題化合物を調製した。ＥｔＯＡｃからの結晶化によって、表題化合物を精製し、単一のジアステレオマーとして単離した（ＨＰＬＣでの測定による、実施例１Ａに記載されている条件、保持時間９．７０分）。
【０１９４】
【化４１】
【０１９５】
（実施例４３Ｃ）
（エキソ）ビシクロ［５．１．０］オクタン−８−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例４３Ｂで得られた生成物を使用し、実施例３に記載されているように、表題化合物を調製した。
【０１９６】
【化４２】
【実施例４４】
【０１９７】
（エキソ）Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）ビシクロ［５．１．０］オクタン−８−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例４３Ｂで得られた生成物を使用し、実施例４に記載されているように、表題化合物を調製した。
【０１９８】
【化４３】
【実施例４５】
【０１９９】
（エキソ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸
（実施例４５Ａ）
（エキソ）エチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル
シクロヘキセンに代えてＡｌｄｒｉｃｈから購入したシクロペンテンを使用して、実施例５Ａに記載されているように、表題化合物を調製した。
【０２００】
（実施例４５Ｂ）
（エキソ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸
実施例１Ａで得られた生成物に代えて実施例４５Ａで得られた生成物を使用し、実施例１Ｂに記載されているように、表題化合物を調製した。ヘプタンからの結晶化によって、ＨＰＬＣ（実施例１Ａに記載されている条件、保持時間７．３８分）による単一のジアステレオマーとして、表題化合物を得た。
【０２０１】
【化４４】
【実施例４６】
【０２０２】
ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例４５Ｂで得られた生成物を使用し、実施例３に記載されているように、表題化合物を調製することができる。
【実施例４７】
【０２０３】
（エキソ）Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例４５Ｂで得られた生成物を使用し、実施例４に記載されているように、表題化合物を調製することができる。
【０２０４】
【化４５】
【実施例４８】
【０２０５】
４，７，７−トリメチルトリシクロ［４．１．１．０２，４］オクタン−３−カルボン酸
（実施例４８Ａ）
４，７，７−トリメチルトリシクロ［４．１．１．０２，４］オクタン−３−カルボン酸エチル
（１Ｓ）−（＋）−３−カレンに代えてＡｌｄｒｉｃｈから購入した（１Ｓ）−（−）−α−ピネンを使用し、実施例１Ａに記載されているように、表題化合物を調製した。
【０２０６】
（実施例４８Ｂ）
４，７，７−トリメチルトリシクロ［４．１．１．０２，４］オクタン−３−カルボン酸
実施例１Ａで得られた生成物に代えて実施例４８Ａで得られた生成物を使用し、実施例１Ｂに記載されているように、表題化合物を調製した。
【０２０７】
【化４６】
【実施例４９】
【０２０８】
４，７，７−トリメチルトリシクロ［４．１．１．０２，４］オクタン−３−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例４８Ｂで得られた生成物を使用し、実施例３に記載されているように、表題化合物を調製することができる。
【実施例５０】
【０２０９】
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４，７，７−トリメチルトリシクロ［４．１．１．０２，４］オクタン−３−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例４８Ｂで得られた生成物を使用し、実施例４に記載されているように、表題化合物を調製することができる。
【０２１０】
【化４７】
【実施例５１】
【０２１１】
３−ｔｅｒｔ−ブチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸
（実施例５１Ａ）
４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキセン
４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサノール（２０ｇ、１２８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈから購入）とトリフェニルホスフェート（４５．９ｇ、１４１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈから購入）を１−メチルピロリジノン（１２０ｍＬ）中に混合し、１９０℃で７２時間加熱した後、２００℃でさらに５２時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出した。この有機抽出物を１ＮのＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、濃縮すると、濃い茶色の油（５０．３ｇ）が得られた。減圧下で粗生成物を蒸留して、無色の油として表題化合物（１３．０ｇ、収率７４％）を得た。
【０２１２】
（実施例５１Ｂ）
３−ｔｅｒｔ−ブチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸エチル
（１Ｓ）−（＋）−３−カレンに代えて実施例５１Ａで得られた生成物を使用し、実施例１Ａに記載されているように、表題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ １９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１３】
（実施例５１Ｃ）
３−ｔｅｒｔ−ブチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸
実施例１Ａで得られた生成物に代えて実施例５１Ｂで得られた生成物を使用し、実施例１Ｂに記載されているように、表題化合物を調製した。
【実施例５２】
【０２１４】
３−ｔｅｒｔ−ブチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例５１Ｃで得られた生成物を使用し、実施例３に記載されているように、表題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ １９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５３】
【０２１５】
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−ｔｅｒｔ−ブチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例５１Ｃで得られた生成物を使用し、実施例４に記載されているように、表題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ ２５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５４】
【０２１６】
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，７Ｒ）−４，８，８−トリメチルトリシクロ［５．１．０．０２，４］オクタン−３−カルボン酸
（実施例５４Ａ）
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，７Ｒ）−４，８，８−トリメチルトリシクロ［５．１．０．０２，４］オクタン−３−カルボン酸エチル
（１Ｓ）−（＋）−３−カレンに代えてＡｌｄｒｉｃｈから購入した（＋）−２−カレンを使用し、実施例１Ａに記載されているように、表題化合物を調製した。
【０２１７】
（実施例５４Ｂ）
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，７Ｒ）−４，８，８−トリメチルトリシクロ［５．１．０．０２，４］オクタン−３−カルボン酸
実施例１Ａで得られた生成物に代えて実施例５４Ａで得られた生成物を使用し、実施例１Ｂに記載されているように、表題化合物を調製した（ＨＰＬＣ分析によると単一の異性体、実施例１Ａに記載されている条件、保持時間１２．１分）。
【０２１８】
【化４８】
【実施例５５】
【０２１９】
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，７Ｒ）−４，８，８−トリメチルトリシクロ［５．１．０．０２，４］オクタン−３−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例５４Ｂで得られた生成物を使用し、実施例３に記載されているように、表題化合物を調製した。
【０２２０】
【化４９】
【実施例５６】
【０２２１】
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，７Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４，８，８−トリメチルトリシクロ［５．１．０．０２，４］オクタン−３−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例５４Ｂで得られた生成物を使用し、実施例４に記載されているように、表題化合物を調製した。
【０２２２】
【化５０】
【実施例５７】
【０２２３】
１−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸
（実施例５７Ａ）
１−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル
（１Ｓ）−（＋）−３−カレンに代えてＡｌｄｒｉｃｈから購入した１−メチル−１−シクロペンテンを使用して、実施例１Ａに記載されているように、表題化合物を調製した（９０：１０のエキソ／エンド−ジアステレオマー比率）。
【０２２４】
（実施例５７Ｂ）
１−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸
実施例１Ａで得られた生成物に代えて実施例５７Ａで得られた生成物を使用し、実施例１Ｂに記載されているように、表題化合物を調製した。ＨＰＬＣ分析（実施例１Ａに記載されている条件、それぞれエキソ異性体の保持時間が８．７４分、エンド異性体の保持時間が７．９２分）によって、エキソ：エンド−ジアステレオマーの比率が９０：１０であることが決定された。
【０２２５】
【化５１】
【実施例５８】
【０２２６】
１−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例５７Ｂで得られた生成物を使用し、実施例３に記載されているように、表題化合物を調製した。ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨからの結晶化によって、ＨＰＬＣ分析（実施例１Ａに記載されている条件、保持時間７．０分）による単一のジアステレオマーとして、表題化合物を得た。
【０２２７】
【化５２】
【実施例５９】
【０２２８】
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例５７Ｂで得られた生成物を使用し、実施例４に記載されているように、表題化合物を調製した。ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨからの結晶化によって、ＨＰＬＣ分析（実施例１Ａに記載されているＨＰＬＣ条件、保持時間５．８８分）による単一のジアステレオマーとして、表題化合物を得た。
【０２２９】
【化５３】
【実施例６０】
【０２３０】
１，５−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸
（実施例６０Ａ）
１，３−ジメチルシクロヘキセン
温度が８０℃以下に維持される速度で、２，６−ジメチルシクロヘキサノール（５０．０ｇ、３９０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈから購入）を、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）と濃硫酸（１２０ｍＬ）の溶液に添加した。１００℃で３０時間、この混合物を激しく攪拌した後、周囲温度まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）で抽出した。５％のＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ２００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で、この有機抽出物を洗浄した後、回転式エバポレータ（浴槽の温度は３０℃未満）を使用して濃縮すると、茶色の油（２８．４ｇ）が得られた。減圧下で粗製油を蒸留すると、無色の油として表題化合物（２５ｇ、収率５８％）が得られた。
【０２３１】
（実施例６０Ｂ）
１，５−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸エチル
（１Ｓ）−（＋）−３−カレンに代えて実施例６０Ａで得られた生成物を使用し、実施例１Ａに記載されているように、表題化合物を調製した。
【０２３２】
（実施例６０Ｂ）
１，５−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸
実施例１Ａで得られた生成物に代えて実施例６０Ａで得られた生成物を使用し、実施例１Ｂに記載されているように、表題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ １６８（Ｍ）＋。
【実施例６１】
【０２３３】
１，５−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例６０Ｂで得られた生成物を使用し、実施例３に記載されているように、表題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ １６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６２】
【０２３４】
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，５−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド
実施例１Ｂで得られた生成物に代えて実施例６０Ｂで得られた生成物を使用し、実施例４に記載されているように、表題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ ２２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３５】
抗けいれん効果の測定
本発明の数多くの代表的な化合物の抗けいれん効果は、本明細書の以下に記載されている手順を用いて測定した。
【０２３６】
雄の成熟ＣＤ−１マウス（２２−２５グラム）をＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ （Ｐｏｒｔａｇｅ， ＭＩ）から購入し、明期１２時間／暗期１２時間の標準的な照明条件下で、午前６時に照明を点けて、Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ａｂｂｏｔｔ Ｐａｒｋ）で飼育した。食事と水は自由に与え、検査の時点でのマウスの体重は２３−３５ｇであった。
【０２３７】
１００μＬ Ｔｗｅｅｎ（Ｒ） ８０／ｍＬヒドロキシプロピルメチルセルロース（２ｍｇ／ｍＬ、Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）のビヒクル中に懸濁することによって、経口投与用に化合物を調製した。化合物溶液は、１０ｍＬ／ｋｇの容量で経口投与した。
【０２３８】
最大電気ショックの手順：
使用した方法は、「Ｅ．Ａ． Ｓｗｉｎｙａｒｄ，Ｇｅｎｅｒａｌ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ： Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｔｉ−ｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ，Ａｎｔｉ−ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ Ｄｒｕｇｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒ． Ｌｅｖｅｙ，ｅｔ ａｌ．， Ｅｄｉｔｏｒｓ． １９８９，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ Ｌｔｄ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ」と同様の方法であった。電気刺激の３０分前に、本発明の化合物でマウスに予め経口処置を施した。電気刺激は、発作を誘導するための角膜電極を介して与えたパルス電流（５０ｍＡ、０．４秒間、パルス幅０．５ｍ秒、６０パルス／秒）からなった。刺激は、ＥＣＴ Ｕｎｉｔ（Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ ＃７８０１）を用いて供給された。角膜との接触を良好にするために、前記ユニットの電極は、心電図電解質（Ｓｉｇｎａ Ｃｒｅｍｅ，Ｐａｒｋｅｒ Ｌａｂｓ ＆ｎｕｍ；１７０８）で被覆した。強直発作の開始と死亡について、刺激後にマウスを観察した。後肢の長時間伸長（身体の平面から＞９０°）が存在した場合にのみ、マウスが強直発作を起こしたと考えた。マウスには、「プラス」又は「マイナス」のうち何れかのスコアを割り振った。プラスのスコアは症候が存在したことを表し、マイナスのスコアは症候が存在しなかったことを表す。発作を起こさなかったマウスは、保護されたものと考えた。各グループにつき合計２０匹のマウスを使用した。強直発作からの％保護は、保護されたマウスの数をグループ内の総数で除することによって計算した。化合物のＥＤ５０は、ＰＲＯＢＩＴ解析を用いて計算し、マウスの５０％が強直発作から保護される用量を表す。バルプロエートは、１．２ｍｍｏｌ／ｋｇのＥＤ５０を示した。本発明の代表的な化合物は、約０．５６ｍｍｏｌ／ｋｇないし約０．０５ｍｍｏｌ／ｋｇの範囲のＥＤ５０を示した。
【０２３９】
皮下ペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ）発作の手順：
使用した方法は、「Ｅ．Ａ． Ｓｗｉｎｙａｒｄ，Ｇｅｎｅｒａｌ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ： Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｔｉ−ｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ，Ａｎｔｉ−ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ Ｄｒｕｇｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒ． Ｌｅｖｅｙ，ｅｔ ａｌ．， Ｅｄｉｔｏｒｓ． １９８９，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ Ｌｔｄ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ」と同様の方法であった。実験の間、観察のために、透明なポリカーボネートのケージの中で個体ごと分けてマウスを飼育した。対照を除くマウスには、ＰＴＺ注入の３０分前に、本発明の化合物で予め経口処置を施し、ＰＴＺの投与後、１５分間観察を行った。襟首のすぐ下に、ペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ、８５ｍｇ／ｋｇ）を皮下注射して、発作を誘発した。間代性発作及び強直発作が誘発されるまでの時間に注目し、発作を起こしたマウスの数を記録した。各グループにつき、計２０匹のマウスを使用した。化合物のＥＤ５０は、線形回帰を用いて計算し、マウスの５０％が強直発作から保護される用量を表す。バルプロエートは、１．８ｍｍｏｌ／ｋｇのＥＤ５０を示した。本発明の代表的な化合物は、約０．７９ｍｍｏｌ／ｋｇないし約０．２８ｍｍｏｌ／ｋｇの範囲のＥＤ５０を示した。
【０２４０】
本発明の化合物は、「Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｄ．， Ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｎｅｗ ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｄｒｕｇｓ ａｆｔｅｒ ａ ｄｅｃａｄｅ ｏｆ ｕｓｅ ｉｎ ｅｐｉｌｅｐｓｙ，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓ．， ２００２，５０（１−２），２１−３２； Ａｓｃｏｎａｐｅ，Ｊ．Ｊ．， Ｓｏｍｅ ｃｏｍｍｏｎ ｉｓｓｕｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｄｒｕｇｓ，Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００２，２２（１），２７−３９； ａｎｄ Ｗａｌｌａｃｅ，Ｓ．Ｊ．， Ｎｅｗｅｒ ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｄｒｕｇｓ： ａｄｖａｎｔａｇｅｓ ａｎｄ ｄｉｓａｄｖａｎｔａｇｅｓ，Ｂｒａｉｎ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２００１，２３，２７７−２８３」に記載されているように、てんかんなど（これに限定されない）の発作を治療するために使用することができる。
【０２４１】
本発明の化合物は、「Ｂｒａｍｂｉｌｌａ，Ｐ．， Ｂａｒａｌｅ，Ｆ．， Ｓｏａｒｅｓ，Ｊ． Ｃ．， Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｂｉｐｏｌａｒ ｄｉｓｏｒｄｅｒ， Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００１，４，４２１−４４６； Ａｎｇｅｌ，１． ａｎｄ Ｈｏｒｏｖｉｔｚ，Ｔ．， Ｂｉｐｏｌａｒ ｄｉｓｏｒｄｅｒ ａｎｄ ｖａｌｐｒｏｉｃ ａｃｉｄ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｅｎｔｒａｌ ＆ Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ（１９９９），１（４），４６６−４６９；Ｍｕｚｉｎａ，Ｄ． Ｊ．， Ｅｌ−Ｓａｙｅｇｈ，Ｓ．， Ｃａｌａｂｒｅｓｅ，Ｊ．Ｒ．， Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｄｒｕｇｓ ｉｎ ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ−ｆｏｃｕｓ ｏｎ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００２，５０（１−２），１９５−２０２； ａｎｄ Ｃａｌａｂｒｅｓｅ，Ｊ．Ｒ．， Ｓｈｅｌｔｏｎ，Ｍ． Ｄ．， Ｒａｐｐｏｒｔ，Ｄ．Ｊ．， Ｋｉｍｍｅｌ，Ｓ．Ｅ．， Ｂｉｐｏｌａｒ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ，Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００２，６３（ｓｕｐｐｌ ３），５−９」に記載されている双極性障害を治療するために使用することができる。
【０２４２】
本発明の化合物は、「Ｂｉａｌｅｒ，Ｍ．， Ｊｏｈａｎｎｅｓｓｅｎ，Ｓ．Ｉ．， Ｋｕｐｆｅｒｂｅｒｇ，Ｈ．Ｊ．， Ｌｅｖｙ，Ｒ．Ｈ．， Ｌｏｉｓｅａｕ，Ｐ．， Ｐｅｒｕｃｃａ，Ｅ．， Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｒｅｐｏｒｔ ｏｎ ｎｅｗ ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｄｒｕｇｓ：ａ ｓｕｍｍａｒｙ ｏｆ ｔｈｅ ｓｉｘｔｈ ｅｉｌａｔ ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ（ＥＩＬＡＴ ＶＩ），Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓ． ２００２，５１，３１−７１； Ｆｏｕｎｔａｉｎ，Ｎ． Ｂ．， Ｄｒｅｉｆｕｓｓ，Ｆ．Ｅ．， Ｔｈｅ ｆｕｔｕｒｅ ｏｆ ｖａｌｐｒｏａｔｅ． Ｉｎ： Ｖａｌｐｒｏａｔｅ．， Ｌｏｓｃｈｅｒ Ｗ．， Ｅｄｉｔｏｒ． １９９９，Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｏｓｔｏｎ；Ｆｏｕｎｔａｉｎ，Ｎ． Ｂ．， Ｄｒｅｉｆｕｓｓ，Ｆ．Ｅ．， Ｔｈｅ ｆｕｔｕｒｅ ｏｆ ｖａｌｐｒｏａｔｅ． Ｉｎ： Ｖａｌｐｒｏａｔｅ．， Ｌｏｓｃｈｅｒ Ｗ．， Ｅｄｉｔｏｒ． １９９９，Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｏｓｔｏｎ； ａｎｄ Ｂａｌｆｏｕｒ，Ｊ．Ａ．， Ｂｒｙｓｏｎ，Ｈ．Ｍ． Ｖａｌｐｒｏｉｃ ａｃｉｄ： Ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｉｔｓ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｉｎ ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｔｈｅｒ ｔｈａｎ ｅｐｉｌｅｐｓｙ，ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ，１９９４，２（２），１４４−１７３」に記載されているような、不安及びパニック障害、心的外傷後ストレス症候群、統合失調症、間欠的な抑制不全、薬物乱用関連疾患、衝動調節障害、様々な精神疾患及び痴呆を伴う全身性の興奮、並びに自閉症を伴う行動疾患などの精神疾患（これらに限定されるものではない）を治療するために使用することができる。
【０２４３】
本発明の化合物は、「Ｗｈｅｅｌｅｒ，Ｓ．Ｄ．， Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｄｒｕｇ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｍｉｇｒａｉｎｅ ｈｅａｄａｃｈｅ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｏｐｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００２，４，３８３−３９４；Ｋｒｙｍｃｈａｎｔｏｗｓｋｉ，Ａ．Ｖ．， Ｂｉｇａｌ，Ｍ．Ｅ．， Ｍｏｒｅｉｒａ，Ｐ．Ｅ．， Ｎｅｗ ａｎｄ ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ｍｉｇｒａｉｎｅ，ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ，２００２，１６（９），６１１−６３４）」に記載されているような古典的な偏頭痛や一般的な偏頭痛などの偏頭痛の様々な種類を治療するために使用することができる。
【０２４４】
本発明の化合物は、「Ｔｒｅｍｏｎｔ−Ｌｕｋａｔｓ，Ｉ． Ｗ．， Ｍｅｇｅｆｆ，Ｃ．， Ｂａｃｋｏｎｊａ，Ｍ．−Ｍ．， Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ ｆｏｒ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃｈ ｐａｉｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ： ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｌａｃｅ ｉｎ ｔｈｅｒａｐｙ，Ｄｒｕｇｓ，６０（５），１０２９−１０５２； Ｊｅｎｓｅｎ，Ｔ．Ｓ．， Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ ｉｎ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ： ｒａｔｉｏｎａｌｅ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｖｉｄｅｎｃｅ，Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐａｉｎ，２００２，６（ｓｕｐｐｌ Ａ），６１−６８； ａｎｄ Ｂａｌｆｏｕｒ，Ｊ．Ａ．， Ｂｒｙｓｏｎ，Ｈ．Ｍ． Ｖａｌｐｒｏｉｃ ａｃｉｄ： Ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｉｔｓ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｉｎ ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｔｈｅｒ ｔｈａｎ ｅｐｉｌｅｐｓｙ，ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ，１９９４，２（２），１４４−１７３； Ｈａｒｄｙ，Ｊ．Ｒ．， Ｒｅｅｓ，Ｅ．Ａ．Ｊ．， Ｇｗｉｌｌｉａｍ，Ｂ．， Ｌｉｎｇ，Ｊ．， Ｂｒｏａｄｌｅｙ，Ｋ．， Ａ’Ｈｅｒｎ，Ｒ．， Ｊ． ｏｆ Ｐａｉｎ ａｎｄ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ，２００１，２１（３），２０４−２０９」に記載されているような、糖尿病性の神経障害、癌による神経障害、ＨＩＶ痛、三叉神経痛、ヘルペス後の神経痛、外傷性神経痛、幻肢、重篤な治療抵抗性の疼痛、電撃痛などの神経障害性疼痛などの疼痛（これらに限定されるものではない）を治療するために使用することができる。
【０２４５】
本発明の化合物は、「Ｐｉｔｋａｎｅｎ，Ａ．， Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｃｕｒｒｅｎｔ ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃｓ ｔｏ ｐｒｅｖｅｎｔ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｅｐｉｌｅｐｓｙ ｍｏｄｅｌｓ，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００２，５０，１４１−１６０」に記載されているような神経保護を与えるために使用することができる。
【０２４６】
本発明の化合物は、「Ｍａｇｎｕｓ，Ｌ．， Ｎｏｎｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｕｓｅｓ ｏｆ ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ，１９９９，４０（ｓｕｐｐｌ ６），Ｓ６６−Ｓ７２；Ｆｏｕｎｔａｉｎ，Ｎ．Ｂ．， Ｄｒｅｉｆｕｓｓ，Ｆ．Ｅ．， Ｔｈｅ ｆｕｔｕｒｅ ｏｆ ｖａｌｐｒｏａｔｅ Ｉｎ： Ｖａｌｐｒｏａｔｅ．， Ｌｏｓｃｈｅｒ Ｗ．， Ｅｄｉｔｏｒ． １９９９， Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｏｓｔｏｎ；Ｃｕｔｔｅｒ，Ｎ．， Ｓｃｏｔｔ，Ｄ．Ｄ．， Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｊ．Ｃ．， Ｗｈｉｔｅｎｅｃｋ，Ｇ．， Ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ ｅｆｆｅｃｔ ｏｎ ｓｐａｃｔｉｃｉｔｙ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，２０００，８１，１６４−１６９」に記載されているような、下肢静止不能症候群、睡眠時周期性四肢運動（ｐｅｒｉｏｄｉｃ ｌｉｍｂ ｍｏｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｓｌｅｅｐ）、本態性振戦、後天性眼振、無酸素後のミオクロヌス、脊髄性ミオクロヌス、痙縮、舞踏病、及びジストニアなどの運動障害（これらに限定されるものではない）を治療するために使用することができる。
【０２４７】
本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物も提供する。該医薬組成物は、１又は複数の毒性のない薬学的に許容される担体とともに調合された本発明の化合物を含む。
【０２４８】
本発明の薬学的組成物は、経口、直腸、非経口、後頭内、膣内、局所（粉末、軟膏又は点眼薬などによって）、頬内から、又は経口若しくは経鼻スプレーとして、ヒト及びその他の哺乳動物に投与することができる。本明細書で使用される「非経口」という用語は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下及び関節内注射及び注入を含む投与の様式を表す。
【０２４９】
本明細書において使用される「薬学的に許容される担体」という用語は、毒性のない、不活性な固体、半固体又は液体の、あらゆる種類の増量剤（ｆｉｌｌｅｒ）、希釈剤（ｄｉｌｕｅｎｔ）、封入物質又は調合補助剤を意味する。薬学的に許容される担体としての役割を果たすことができる物質の幾つかの例は、ラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖；コーンスターチ及びポテトスターチなどのデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのセルロースとその誘導体；粉末化されたトラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバター及び座剤ワックスなどの賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチル及びラウリル酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質の含まれていない水；等張の生理的食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール、及びリン酸緩衝溶液、並びに、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなどの毒性のないその他の適合性のある潤滑剤、並びに着色剤、解除剤、コーティング剤、甘味料、香味料及び香料、防腐剤及び抗酸化剤を、調合者の判断に従って、前記組成物中に加えることもできる。
【０２５０】
非経口注射用の本発明の医薬組成物には、薬学的に許容される無菌の水性又は非水性溶液、分散液、懸濁液又はエマルジョン、並びに、使用の直前に注射可能な無菌溶液又は懸濁液に戻すための無菌粉末が含まれる。適切な水性及び非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、植物油（オリーブ油）、注射可能な有機エステル（オレイン酸エチルなど）やこれらの適切な混合物が含まれる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング物質を使用することによって、分散液の場合には必要とされる粒径を維持することによって、界面活性剤を使用することによって維持することができる。
【０２５１】
これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤などの佐剤（ａｄｊｕｖａｎｔ）を含有することもできる。様々な抗細菌剤や抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含めることによって、微生物の作用を抑制することができる。糖質、塩化ナトリウムなどの等張剤を含めることが望ましい場合もある。注射可能な薬剤形態の長期にわたる吸収は、モノステアリン酸アルミニウムやゼラチンなど、吸収を遅らせる物質を含めることによって達成することができる。
【０２５２】
幾つかの事例では、薬物の効果を延長するために、皮下又は筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水への溶解度が低い結晶又は非晶質の液体懸濁物の使用によって達成することができる。薬物の吸収速度は、次いで、その溶解速度に依存し、溶解速度は結晶の大きさや結晶の形態に依存することがある。あるいは、薬物を油ビヒクル中に溶解し又は懸濁することによって、非経口投与される薬物形態の遅延吸収が達成される。
【０２５３】
注射可能な持続性製剤の形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で薬物のミクロカプセル封入マトリックス（ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌｅ ｍａｔｒｉｃｅｓ）を形成させることによって作製される。ポリマーに対する薬物の比率及び用いるポリマーの性質に応じて、薬物放出の速度を調節することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が含まれる。持続性製剤の注射可能な調合物は、身体組織と適合性があるリポソーム又はミクロエマルジョンの中に薬物を取り込ませることによって調製することもできる。
【０２５４】
注射可能な調合物は、例えば、細菌を保持するフィルターを通過させるろ過によって、又は、使用直前に無菌水又は注射可能な他の無菌媒体中に溶解させ又は分散させることができる無菌の固体組成物の形態の殺菌剤を取り込ませることによって、滅菌することができる。
【０２５５】
経口投与用の固体剤形には、カプセル、錠剤、丸薬、粉末及び顆粒が含まれる。このような固体剤形では、活性化合物は、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの薬学的に許容される不活性な担体又は賦形剤及び／又はａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸などの充填剤又は増量剤；ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアラビアゴムなどの結合剤；ｃ）グリセロールなどの保湿剤；ｄ）寒天−寒天、炭酸カルシウム、ポテトスターチ又はタピオカスターチ、アルギン酸、ある種のケイ酸塩及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｒｅｔａｒｄｉｎｇ ａｇｅｎｔ）；ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；ｇ）セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤；ｈ）カオリン及びベントナイトクレイなどの吸収剤並びにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びそれらの混合物などの潤滑剤と混合することができる。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、前記剤形は、緩衝剤を含むこともできる。
【０２５６】
同様のタイプの固体組成物は、ラクトース又は乳糖などの担体と高分子量のポリエチレングリコールなどを用いて、軟及び硬充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することもできる。
【０２５７】
錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬及び顆粒の固体剤形は、腸溶コーティングや製薬調合分野で周知のその他のコーティングなどのコーティングや殻（ｓｈｅｌｌ）を用いて調製することができる。これらは、必要に応じて、不透明化剤（ｏｐａｃｉｆｙｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を含有してもよく、腸管の一定部分のみで、又は腸管の一定部分で優先的に、必要に応じて遅延した様式で活性成分を放出するような組成物としてもよい。使用可能な包埋組成物の例には、ポリマー物質と蝋が含まれる。
【０２５８】
活性化合物は、適宜、１又は複数の上記担体とともに、マイクロカプセル封入の形態とすることもできる。
【０２５９】
経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルが含まれる。前記活性化合物に加えて、前記液体剤形は、例えば、水又は他の溶媒などの本分野で一般的に用いられる不活性な希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル並びにこれらの混合物などの可溶化剤及び乳化剤を含有することもできる。
【０２６０】
不活性な希釈剤以外に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味料、香味料及び香料などの佐剤を含むこともできる。
【０２６１】
前記活性化合物に加えて、懸濁液は、例えば、エトキシル化されたイソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム（ａｌｕｍｉｎｕｍ ｍｅｔａｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、ベントナイト、寒天−寒天、トラガカント及びこれらの混合物などの懸濁剤を含有することもできる。
【０２６２】
直腸又は膣投与用の組成物は、適切な非刺激性担体、又は、室温では固体であるが、体温では液体であるため、直腸又は膣腔内で溶けて、活性化合物を放出する、カカオバター、ポリエチレングリコール又は座剤ワックスなどの担体と本発明の化合物を混合することによって調製することができる座剤であることが好ましい。
【０２６３】
本発明の化合物は、リポソームの形態で投与することもできる。本分野において公知であるように、リポソームは、一般に、リン脂質又は他の脂質物質から得られる。リポソームは、水性媒体中に分散される単一又は多層の含水液晶によって形成される。毒性のない、生理学的に許容され且つ代謝可能で、リポソームを形成できる任意の脂質を使用することができる。リポソーム形態の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定化剤、防腐剤、賦形剤などを含有することができる。好ましい脂質は、別個に又は共に使用される天然及び合成のリン脂質及びホスファチジルコリン（レシチン）である。
【０２６４】
リポソームを形成する方法は、本分野において公知である。例えば、「Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，Ｅｄ．， Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ ＸＩＶ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９７６），ｐ．３３ ｅｔ ｓｅｑ」を参照されたい。
【０２６５】
本発明の化合物を局所投与するための剤形には、粉末、スプレー、軟膏及び吸入剤が含まれる。前記活性化合物は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体及び必要とされる任意の防腐剤、緩衝液、又は必要な場合がある噴射剤とともに混合することができる。眼用調合物、眼用軟膏、粉末及び溶液も、本発明の範囲に属するものと想定されている。
【０２６６】
本発明の薬学的組成物における活性成分の実際の用量レベルは、特定の患者、組成物及び投与様式に対して所望の治療応答を達成するのに有効な活性化合物の量を得るために、変動させることができる。選択される用量レベルは、化合物の活性、投与の経路、治療されている症状の重篤度及び症状及び治療されている患者の既往歴に依存するであろう。
【０２６７】
上記又は他の治療に使用する場合、本発明の化合物の１つの治療的有効量は、純粋な形態で使用することが可能であり、薬学的に許容される塩、エステル又はプロドラッグの形態が存在する場合には、かかる形態で使用することができる。本発明の化合物の「治療的有効量」という用語は、あらゆる医学的治療に適用できる合理的なベネフィット／リスク比で、疾患を治療するのに十分な化合物の量を意味する。しかしながら、本発明の化合物及び組成物の合計一日用量は、健全な医学的判断の範囲内で、担当医によって決定されることが理解できるであろう。ある患者に対する具体的な治療的有効用量のレベルは、治療されている疾患、疾患の重篤度；用いられている具体的な化合物の活性；用いられている具体的な組成物；患者の年齢、体重、全般的な健康；性別及び食事；投与の時間、投与の経路、及び使用されている具体的な化合物の排泄速度；治療の期間、使用されている具体的な化合物とともに又は同時に用いられる薬物；並びに医学分野において周知の類似の要因など、様々な要因に依存するであろう。
【０２６８】
本明細書において使用される「薬学的に許容されるプロドラッグ」又は「プロドラッグ」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを生じさせずに、ヒト及びヒトより下等な動物の組織に接触させる使用に適した本発明の化合物のプロドラッグを表す。本発明のプロドラッグは、例えば、血中での加水分解によって、式（Ｉ）の化合物にインビボで急速に変換され得る。
【０２６９】
本発明は、合成的手段によって形成される又はインビボで生体内変換によって形成される式（Ｉ）の化合物を想定する。
【０２７０】
本発明の化合物は、溶媒和されていない形態及び半水和物（ｈｅｍｉ−ｈｙｄｒａｔｅ）などの水和された形態を含む溶媒和された形態で存在することができる。一般に、特に水やエタノールなどの薬学的に許容される溶媒で溶媒和された形態は、本発明において、溶媒和されていない形態と等価である。
【０２７１】
ヒト又はヒトより下等な動物に投与される本発明の化合物の合計一日用量は、約０．００３ないし約９０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲とすることができる。経口投与を目的とする場合、さらに好ましい用量は、約０．０１ないし約３０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。所望であれば、有効一日用量は、投与のために複数用量に分割することができ、従って、単回投与組成物は、このような量又はそれらの約数を含有して、一日用量を構成することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物の偏頭痛、てんかん、又は双極性障害を治療する方法であって、式（Ｉ）：
【化１】
［式中
Ａは、シクロアルキル又はビシクロアルキルであり；
ＲＡ、ＲＢ、及びＲＣは、独立に、水素又はアルキルであり；
Ｒ１は、ＯＲ２又はＮＲ３Ｒ４であり；
Ｒ２は、水素又はアルキルであり；
Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、アリールアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、（ＮＲ５Ｒ６）アルキル、（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキル；若しくは
【化２】
であり；又は
Ｒ３とＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成しており、該複素環は、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、又はチオモルホリニルであり、
Ｒ５とＲ６は、独立に、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、又はヒドロキシアルキルであり；
Ｒ７は、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシ、又は−ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ８は、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルチオアルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルキル、（ＮＲ５Ｒ６）アルキル、（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキル、又は−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり；
ｎは、１ないし６の整数であり；
但し、式（Ｉ）の化合物は、ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸以外である］の化合物又は薬学的に許容されるそのプロドラッグの治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項２】
Ａがシクロアルキルであり；
Ｒ１がＯＲ２である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ａがシクロアルキルであり、該シクロアルキルが、１又は２個のアルキル基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１がＯＲ２である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物が、
３−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸；
（エキソ）（ｌＲ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−トリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン−３−カルボン酸；
２，４−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸；
（トランス）２，４−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸；
（２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸；
（エンド）ビシクロ［６．１．０］ノナン−９−カルボン酸；
（エキソ）ビシクロ［６．１．０］ノナン−９−カルボン酸；
２，７，７−トリメチルトリシクロ［４．１．１．０２，４］オクタン−３−カルボン酸；
１−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸；
（エキソ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
４，７，７−トリメチルトリシクロ［４．１．１．０２，４］オクタン−３−カルボン
酸；
３−ｔｅｒｔ−ブチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸；
１−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；又は、
１，５−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ａがビシクロアルキルであり；
Ｒ１がＯＲ２である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
Ａがビシクロアルキルであり、該ビシクロアルキルが、１又は２個のアルキル基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１がＯＲ２である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物が、
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−３，８，８−トリメチルトリシクロ［５．１．０．０３，５］オクタン−４−カルボン酸；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，７Ｒ）−３，８，８−トリメチルトリシクロ［５．１．０．０３，５］オクタン−４−カルボン酸；
（エキソ）（ｌａＲ，２Ｒ，２ａＳ，５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−デカヒドロ−２，６−メタノシクロプロパ［ｆ］インデン−１−カルボン酸；
（ｌＲ，５Ｓ）−トリシクロ［３．３．０．０２，４］オクト−２（４）−エン−３−カルボン酸；
オクタヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−１−カルボン酸；又は、
（ｌＲ，２Ｒ，４Ｒ，７Ｒ）−４，８，８−トリメチルトリシクロ［５．１．０．０２，４］オクタン−３−カルボン酸である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ａがシクロアルキルであり；
Ｒ１がＮＲ３Ｒ４である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
Ａがシクロアルキルであり、該シクロアルキルが、１又は２個のアルキル基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１がＮＲ３Ｒ４であり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が水素又は（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキルであり；
Ｒ５及びＲ６が水素である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物が、
（エキソ）（１Ｒ，６Ｓ）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
（エキソ）（ｌＲ，６Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
３−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
（エキソ）（ｌＲ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−トリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン−３−カルボキサミド；
（エキソ）（ｌＲ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）トリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン−３−カルボキサミド；
２，４−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２，４−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
２，４−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２，４−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
（２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−イソプロピル−５−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
（エンド）ビシクロ［６．１．０］ノナン−９−カルボキサミド；
（エンド）Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）ビシクロ［６．１．０］ノナン−９−カルボキサミド；
（エキソ）ビシクロ［６．１．０］ノナン−９−カルボキサミド；
（エキソ）Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）ビシクロ［６．１．０］ノナン−９−カルボキサミド；
２，７，７−トリメチルトリシクロ［４．１．１．０２，４］オクタン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２，７，７−トリメチルトリシクロ［４．１．１．０２，４］オクタン−３−カルボキサミド；
１−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
（エキソ）ビシクロ［５．１．０］オクタン−８−カルボキサミド；
（エキソ）Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）ビシクロ［５．１．０］オクタン−８−カルボキサミド；
ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド；
（エキソ）Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド；
４，７，７−トリメチルトリシクロ［４．１．１．０２，４］オクタン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４、７、７−トリメチルトリシクロ［４．１．１．０２，４］オクタン−３−カルボキサミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−ｔｅｒｔ−ブチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
１−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド；
１，５−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；又は、
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，５−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミドである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
Ａがビシクロアルキルであり；
Ｒ１がＮＲ３Ｒ４である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
Ａがビシクロアルキルであり、該ビシクロアルキルが、１又は２個のアルキル基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１がＮＲ３Ｒ４であり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が水素又は（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキルであり；
Ｒ５及びＲ６が水素である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
式（Ｉ）の化合物が、
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３，８，８−トリメチルトリシクロ［５．１．０．０３，５］オクタン−４−カルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３，８，８−トリメチルトリシクロ［５．１．０．０３，５］オクタン−４−カルボキサミド；
（エキソ）（ｌａＲ，２Ｒ，２ａＳ，５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−デカヒドロ−２，６−メタノシクロプロパ［ｆ］インデン−１−カルボキサミド；
（エキソ）（ｌａＲ，２Ｒ，２ａＳ，５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）デカヒドロ−２，６−メタノシクロプロパ［ｆ］インデン−１−カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ）−トリシクロ［３．３．０．０２，４］オクト−２（４）−エン−３−カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）トリシクロ［３．３．０．０２，４］オクト−２（４）−エン−３−カルボキサミド；
オクタヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）オクタヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−１−カルボキサミド；
（ｌＲ，２Ｒ，４Ｒ，７Ｒ）−４，８，８−トリメチルトリシクロ［５．１．０．０２，４］オクタン−３−カルボキサミド；又は、
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，７Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４，８，８−トリメチルトリシクロ［５．１．０．０２，４］オクタン−３−カルボキサミドである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の精神疾患を治療する方法。
【請求項１５】
式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の疼痛を治療する方法。
【請求項１６】
式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の運動障害を治療する方法。
【請求項１７】
式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の神経保護を与える方法。
【請求項１８】
式（ＩＩ）：
【化３】
［式中、
Ａは、シクロアルキル又はビシクロアルキルであり；
ＲＡ、ＲＢ、及びＲＣは、独立に、水素又はアルキルであり；
Ｒ３は、水素又はアルキルであり；
Ｒ４は、アルケニル、アルキニル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、（ＮＲ５Ｒ６）アルキル、（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキル；若しくは
【化４】
であり；又は
Ｒ３とＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって複素環を形成しており、該複素環は、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、又はチオモルホリニルであり、
Ｒ５とＲ６は、独立に、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、又はヒドロキシアルキルであり；
Ｒ７は、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシ、又は−ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ８は、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルチオアルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルキル、（ＮＲ５Ｒ６）アルキル、（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキル、又は−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり；
ｎは、１ないし６の整数である。］の化合物又は薬学的に許容されるそのプロドラッグ。
【請求項１９】
Ａがシクロアルキルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ａがシクロアルキルであり、該シクロアルキルが、１又は２個のアルキル基で必要に応じて置換されており；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキルであり；
Ｒ５及びＲ６が水素である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
式（Ｉ）の化合物が、
（エキソ）（ｌＲ，６Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
（エキソ）（ｌＲ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）トリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２，４−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２，４−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−イソプロピル−５−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
（エンド）Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）ビシクロ［６．１．０］ノナン−９−カルボキサミド；
（エキソ）Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）ビシクロ［６．１．０］ノナン−９−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２，７，７−トリメチルトリシクロ［４．１．１．０２，４］オクタン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
（エキソ）Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）ビシクロ［５．１．０］オクタン−８−カルボキサミド；
（エキソ）Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４，７，７−トリメチルトリシクロ［４．１．１．０２，４］オクタン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−ｔｅｒｔ−ブチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド；又は、
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，５−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミドである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ａがビシクロアルキルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２３】
Ａがビシクロアルキルであり、該ビシクロアルキルが、１又は２個のアルキル基で必要に応じて置換されており；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキルであり；
Ｒ５及びＲ６が水素である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２４】
式（Ｉ）の化合物が、
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３，８，８−トリメチルトリシクロ［５．１．０．０３，５］オクタン−４−カルボキサミド；
（エキソ）（ｌａＲ，２Ｒ，２ａＳ，５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）デカヒドロ−２，６−メタノシクロプロパ［ｆ］インデン−１−カルボキサミド；
（ｌＲ，５Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）トリシクロ［３．３．０．０２，４］オクト−２（４）−エン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）オクタヒドロ−ｌＨ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−１−カルボキサミド；又は、
（ｌＲ，２Ｒ，４Ｒ，７Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４，８，８−トリメチルトリシクロ［５．１．０．０２，４］オクタン−３−カルボキサミドである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、神経障害性疼痛及び炎症性疼痛を治療する方法。
【請求項１】
哺乳動物の偏頭痛、てんかん、又は双極性障害を治療する方法であって、式（Ｉ）：
【化１】
［式中
Ａは、シクロアルキル又はビシクロアルキルであり；
ＲＡ、ＲＢ、及びＲＣは、独立に、水素又はアルキルであり；
Ｒ１は、ＯＲ２又はＮＲ３Ｒ４であり；
Ｒ２は、水素又はアルキルであり；
Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、アリールアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、（ＮＲ５Ｒ６）アルキル、（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキル；若しくは
【化２】
であり；又は
Ｒ３とＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成しており、該複素環は、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、又はチオモルホリニルであり、
Ｒ５とＲ６は、独立に、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、又はヒドロキシアルキルであり；
Ｒ７は、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシ、又は−ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ８は、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルチオアルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルキル、（ＮＲ５Ｒ６）アルキル、（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキル、又は−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり；
ｎは、１ないし６の整数であり；
但し、式（Ｉ）の化合物は、ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸以外である］の化合物又は薬学的に許容されるそのプロドラッグの治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項２】
Ａがシクロアルキルであり；
Ｒ１がＯＲ２である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ａがシクロアルキルであり、該シクロアルキルが、１又は２個のアルキル基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１がＯＲ２である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物が、
３−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸；
（エキソ）（ｌＲ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−トリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン−３−カルボン酸；
２，４−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸；
（トランス）２，４−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸；
（２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸；
（エンド）ビシクロ［６．１．０］ノナン−９−カルボン酸；
（エキソ）ビシクロ［６．１．０］ノナン−９−カルボン酸；
２，７，７−トリメチルトリシクロ［４．１．１．０２，４］オクタン−３−カルボン酸；
１−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸；
（エキソ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
４，７，７−トリメチルトリシクロ［４．１．１．０２，４］オクタン−３−カルボン
酸；
３−ｔｅｒｔ−ブチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸；
１−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；又は、
１，５−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ａがビシクロアルキルであり；
Ｒ１がＯＲ２である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
Ａがビシクロアルキルであり、該ビシクロアルキルが、１又は２個のアルキル基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１がＯＲ２である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物が、
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−３，８，８−トリメチルトリシクロ［５．１．０．０３，５］オクタン−４−カルボン酸；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，７Ｒ）−３，８，８−トリメチルトリシクロ［５．１．０．０３，５］オクタン−４−カルボン酸；
（エキソ）（ｌａＲ，２Ｒ，２ａＳ，５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−デカヒドロ−２，６−メタノシクロプロパ［ｆ］インデン−１−カルボン酸；
（ｌＲ，５Ｓ）−トリシクロ［３．３．０．０２，４］オクト−２（４）−エン−３−カルボン酸；
オクタヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−１−カルボン酸；又は、
（ｌＲ，２Ｒ，４Ｒ，７Ｒ）−４，８，８−トリメチルトリシクロ［５．１．０．０２，４］オクタン−３−カルボン酸である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ａがシクロアルキルであり；
Ｒ１がＮＲ３Ｒ４である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
Ａがシクロアルキルであり、該シクロアルキルが、１又は２個のアルキル基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１がＮＲ３Ｒ４であり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が水素又は（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキルであり；
Ｒ５及びＲ６が水素である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物が、
（エキソ）（１Ｒ，６Ｓ）−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
（エキソ）（ｌＲ，６Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
３−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
（エキソ）（ｌＲ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−トリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン−３−カルボキサミド；
（エキソ）（ｌＲ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）トリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン−３−カルボキサミド；
２，４−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２，４−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
２，４−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２，４−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
（２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−イソプロピル−５−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
（エンド）ビシクロ［６．１．０］ノナン−９−カルボキサミド；
（エンド）Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）ビシクロ［６．１．０］ノナン−９−カルボキサミド；
（エキソ）ビシクロ［６．１．０］ノナン−９−カルボキサミド；
（エキソ）Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）ビシクロ［６．１．０］ノナン−９−カルボキサミド；
２，７，７−トリメチルトリシクロ［４．１．１．０２，４］オクタン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２，７，７−トリメチルトリシクロ［４．１．１．０２，４］オクタン−３−カルボキサミド；
１−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
（エキソ）ビシクロ［５．１．０］オクタン−８−カルボキサミド；
（エキソ）Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）ビシクロ［５．１．０］オクタン−８−カルボキサミド；
ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド；
（エキソ）Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド；
４，７，７−トリメチルトリシクロ［４．１．１．０２，４］オクタン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４、７、７−トリメチルトリシクロ［４．１．１．０２，４］オクタン−３−カルボキサミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−ｔｅｒｔ−ブチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
１−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド；
１，５−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；又は、
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，５−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミドである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
Ａがビシクロアルキルであり；
Ｒ１がＮＲ３Ｒ４である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
Ａがビシクロアルキルであり、該ビシクロアルキルが、１又は２個のアルキル基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１がＮＲ３Ｒ４であり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が水素又は（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキルであり；
Ｒ５及びＲ６が水素である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
式（Ｉ）の化合物が、
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３，８，８−トリメチルトリシクロ［５．１．０．０３，５］オクタン−４−カルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３，８，８−トリメチルトリシクロ［５．１．０．０３，５］オクタン−４−カルボキサミド；
（エキソ）（ｌａＲ，２Ｒ，２ａＳ，５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−デカヒドロ−２，６−メタノシクロプロパ［ｆ］インデン−１−カルボキサミド；
（エキソ）（ｌａＲ，２Ｒ，２ａＳ，５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）デカヒドロ−２，６−メタノシクロプロパ［ｆ］インデン−１−カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ）−トリシクロ［３．３．０．０２，４］オクト−２（４）−エン−３−カルボキサミド；
（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）トリシクロ［３．３．０．０２，４］オクト−２（４）−エン−３−カルボキサミド；
オクタヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）オクタヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−１−カルボキサミド；
（ｌＲ，２Ｒ，４Ｒ，７Ｒ）−４，８，８−トリメチルトリシクロ［５．１．０．０２，４］オクタン−３−カルボキサミド；又は、
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，７Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４，８，８−トリメチルトリシクロ［５．１．０．０２，４］オクタン−３−カルボキサミドである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の精神疾患を治療する方法。
【請求項１５】
式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の疼痛を治療する方法。
【請求項１６】
式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の運動障害を治療する方法。
【請求項１７】
式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の神経保護を与える方法。
【請求項１８】
式（ＩＩ）：
【化３】
［式中、
Ａは、シクロアルキル又はビシクロアルキルであり；
ＲＡ、ＲＢ、及びＲＣは、独立に、水素又はアルキルであり；
Ｒ３は、水素又はアルキルであり；
Ｒ４は、アルケニル、アルキニル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、（ＮＲ５Ｒ６）アルキル、（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキル；若しくは
【化４】
であり；又は
Ｒ３とＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって複素環を形成しており、該複素環は、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、又はチオモルホリニルであり、
Ｒ５とＲ６は、独立に、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、又はヒドロキシアルキルであり；
Ｒ７は、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシ、又は−ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ８は、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルチオアルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルキル、（ＮＲ５Ｒ６）アルキル、（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキル、又は−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり；
ｎは、１ないし６の整数である。］の化合物又は薬学的に許容されるそのプロドラッグ。
【請求項１９】
Ａがシクロアルキルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ａがシクロアルキルであり、該シクロアルキルが、１又は２個のアルキル基で必要に応じて置換されており；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキルであり；
Ｒ５及びＲ６が水素である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
式（Ｉ）の化合物が、
（エキソ）（ｌＲ，６Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
（エキソ）（ｌＲ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）トリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２，４−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２，４−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−イソプロピル−５−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
（エンド）Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）ビシクロ［６．１．０］ノナン−９−カルボキサミド；
（エキソ）Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）ビシクロ［６．１．０］ノナン−９−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２，７，７−トリメチルトリシクロ［４．１．１．０２，４］オクタン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
（エキソ）Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）ビシクロ［５．１．０］オクタン−８−カルボキサミド；
（エキソ）Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４，７，７−トリメチルトリシクロ［４．１．１．０２，４］オクタン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−ｔｅｒｔ−ブチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド；又は、
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，５−ジメチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキサミドである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ａがビシクロアルキルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２３】
Ａがビシクロアルキルであり、該ビシクロアルキルが、１又は２個のアルキル基で必要に応じて置換されており；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が（ＮＲ５Ｒ６）カルボニルアルキルであり；
Ｒ５及びＲ６が水素である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２４】
式（Ｉ）の化合物が、
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３，８，８−トリメチルトリシクロ［５．１．０．０３，５］オクタン−４−カルボキサミド；
（エキソ）（ｌａＲ，２Ｒ，２ａＳ，５ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）デカヒドロ−２，６−メタノシクロプロパ［ｆ］インデン−１−カルボキサミド；
（ｌＲ，５Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）トリシクロ［３．３．０．０２，４］オクト−２（４）−エン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）オクタヒドロ−ｌＨ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−１−カルボキサミド；又は、
（ｌＲ，２Ｒ，４Ｒ，７Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４，８，８−トリメチルトリシクロ［５．１．０．０２，４］オクタン−３−カルボキサミドである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、神経障害性疼痛及び炎症性疼痛を治療する方法。
【公表番号】特表２００６−５０８０８５（Ｐ２００６−５０８０８５Ａ）
【公表日】平成１８年３月９日（２００６．３．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５４７００１（Ｐ２００４−５４７００１）
【出願日】平成１５年１０月２２日（２００３．１０．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３３４２６
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０３７２４１
【国際公開日】平成１６年５月６日（２００４．５．６）
【出願人】（３９１００８７８８）アボット・ラボラトリーズ (650)
【氏名又は名称原語表記】ＡＢＢＯＴＴ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＩＥＳ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年３月９日（２００６．３．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年１０月２２日（２００３．１０．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３３４２６
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０３７２４１
【国際公開日】平成１６年５月６日（２００４．５．６）
【出願人】（３９１００８７８８）アボット・ラボラトリーズ (650)
【氏名又は名称原語表記】ＡＢＢＯＴＴ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＩＥＳ
【Ｆターム（参考）】
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