縮合ピリミジン誘導体
本発明により、インスリン分泌促進作用を有する、式（Ｉ）
｛式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル等を表し、ｎは０〜３の整数を表し、Ｘ１およびＸ２は、同一または異なって、水素原子、低級アルキル等を表し、式（ＩＩ）
は、式（ＩＩＩ）
［式中、Ｘ…Ｙ…Ｚは、Ｒ２Ｃ＝ＣＲ３−ＮＲ４（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、水素原子、低級アルキル等を表す）等を表す］等を表す｝で表される縮合ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩等が提供される。
｛式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル等を表し、ｎは０〜３の整数を表し、Ｘ１およびＸ２は、同一または異なって、水素原子、低級アルキル等を表し、式（ＩＩ）
は、式（ＩＩＩ）
［式中、Ｘ…Ｙ…Ｚは、Ｒ２Ｃ＝ＣＲ３−ＮＲ４（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、水素原子、低級アルキル等を表す）等を表す］等を表す｝で表される縮合ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩等が提供される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
本発明は、インスリン分泌促進作用を有する縮合ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩に関する。
【背景技術】
糖尿病は、インスリンの分泌不足またはその標的細胞側の感受性低下等に基づく糖代謝を中心とした代謝異常に起因し、高血糖をきたすことが大きな特徴である。高血糖が長期間持続すると、血管障害を主要因として、網膜症、腎症、神経障害等、種々の臓器や神経に深刻な合併症が生じる。従って、糖尿病の治療では血糖値をコントロールして正常値に維持することが極めて重要であり、そのための手段が古くから研究されている。
糖尿病のうち、発症が緩徐で生命維持に必ずしもインスリン治療を必要としない病型（インスリン非依存性糖尿病：ＮＩＤＤＭ）では、運動療法と薬物の組み合わせにより血糖値をコントロールすることができる。治療剤としては、経口血糖低下剤の一種であるインスリン分泌促進剤が臨床で広く用いられている。しかしながら、現在利用可能なインスリン分泌促進剤は、いずれも血糖値に非依存的にインスリン分泌を促進するため、用量を誤ると低血糖を引き起こしたり、あるいは十分に血糖をコントロールできないという問題があり、必ずしも満足できるものではない。血糖値に応じてインスリン分泌を促進できる血糖低下剤が提供できれば、過量による低血糖の危険性を回避でき、糖尿病患者の血糖管理に極めて有用であることが期待される。
一方、縮合ピリミジン誘導体としては、以下の式（Ａ）で表される化合物が利尿作用、弱い抗喘息作用、抗痴呆作用、気管支拡張作用、抗アレルギー作用または抗潰瘍作用を有することが知られており［特開平３−２０４８８０号公報、国際公開第９８／１５５５５号パンフレット、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．），１９９２年，第３５巻，ｐ．３５７８およびジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．），１９９３年，第３６巻，ｐ．２５０８参照］、また、インスリン分泌作用を有することが知られている（国際公開第００／０１３８８号パンフレットおよび国際公開第０１／４７９３１号パンフレット参照）。
（式中、Ｒ１Ａは水素原子、低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、Ｒ２Ａは水素原子、低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、Ｒ３Ａは水素原子、低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表し、Ｘ１ＡおよびＸ２Ａは同一または異なって、水素原子、低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表し、ｍは０〜３の整数を表す）
また、以下の化合物（Ｂ）が弱い気管支拡張作用を有することが知られている［ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．），１９８０年，第２３巻，ｐ．１１８８参照］。
また、以下の化合物（Ｃ）がＩＶ型ホスホジエステラーゼ阻害作用（気管支拡張作用）を示すことが知られている［ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．），１９９７年，第４０巻，ｐ．３２４８および特開平１０−１５８２６７号参照］。
（式中、Ｒ１Ｃ、Ｒ２ＣおよびＲ３Ｃは同一または異なって水素原子または低級アルキルオキシもしくはアシルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキルを表し、ｐは１〜４の整数を表す）
また、以下の化合物（Ｄ）がアデノシン拮抗作用を有することが知られている（欧州特許出願公開第３９０１１１号明細書参照）。
（式中、Ｒ４Ｄは水素原子、フェニルまたはβ−Ｄ−リボフラノシルを表し、ＷＤは水素原子、炭素数１〜４のアルキルまたは炭素数１〜４のアルコキシを表し、Ｖ１Ｄはアラルキルを表し、Ｖ２Ｄは水素原子またはフェニルを表し、Ｖ２Ｄがフェニルのとき、Ｖ１Ｄは炭素数１〜６のアルキルを表してもよい）
【発明の開示】
本発明の目的は、インスリン分泌促進作用を有する縮合ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩等を提供することにある。
本発明は、以下の（１）〜（１７）に関する。
（１）式（Ｉ）
｛式中、Ｒ１は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、ｎは０〜３の整数を表し、Ｘ１およびＸ２は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、式（ＩＩ）
は、式（ＩＩＩ）
［式中、Ｘ…Ｙ…Ｚは、Ｒ２Ｃ＝ＣＲ３−ＮＲ４（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す）、Ｒ２Ｃ＝Ｎ−ＮＲ４（式中、Ｒ２およびＲ４はそれぞれ前記と同義である）、Ｒ４Ｎ−ＣＲ３＝ＣＲ２（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ前記と同義である）またはＲ４Ｎ−Ｎ＝ＣＲ２（式中、Ｒ２およびＲ４はそれぞれ前記と同義である）を表す］または式（ＩＶ）
［式中、Ｘａ…Ｙａ…Ｚａは、Ｒ２ＨＣ−ＮＲ３−ＣＨＲ４（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ前記と同義である）、Ｒ２ＨＣ−ＮＲ３−ＮＨ（式中、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ前記と同義である）またはＮＨ−ＮＲ３−ＣＨＲ４（式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ前記と同義である）を表す］を表す｝で表される縮合ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（２）Ｒ１が置換もしくは非置換の低級アルキルである前記（１）記載の縮合ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（３）Ｒ３が置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の低級アルキルである前記（１）または（２）記載の縮合ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（４）Ｘ１が置換もしくは非置換のアラルキルであり、Ｘ２が水素原子である前記（１）〜（３）のいずれかに記載の縮合ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（５）前記（１）〜（４）のいずれかに記載の縮合ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
（６）前記（１）〜（４）のいずれかに記載の縮合ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する糖尿病の治療剤。
（７）前記（１）〜（４）のいずれかに記載の縮合ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する糖尿病合併症の予防および／または治療剤。
（８）前記（１）〜（４）のいずれかに記載の縮合ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する血糖降下剤。
（９）前記（１）〜（４）のいずれかに記載の縮合ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するインスリン分秘促進剤。
（１０）糖尿病の治療剤の製造のための前記（１）〜（４）のいずれかに記載の縮合ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（１１）糖尿病合併症の予防および／または治療剤の製造のための前記（１）〜（４）のいずれかに記載の縮合ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（１２）血糖降下剤の製造のための前記（１）〜（４）のいずれかに記載の縮合ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（１３）インスリン分泌促進剤の製造のための前記（１）〜（４）のいずれかに記載の縮合ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（１４）前記（１）〜（４）のいずれかに記載の縮合ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする糖尿病の治療方法。
（１５）前記（１）〜（４）のいずれかに記載の縮合ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする糖尿病合併症の予防および／または治療方法。
（１６）前記（１）〜（４）のいずれかに記載の縮合ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする血糖値の降下方法。
（１７）前記（１）〜（４）のいずれかに記載の縮合ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするインスリン分泌の促進方法。
以下、式（Ｉ）で表される化合物を化合物（Ｉ）ということもある。他の式番号の化合物についても同様である。
式（Ｉ）の各基の定義において、低級アルキルとしては、例えば、炭素数１〜１０の直鎖状もしくは分枝状のアルキルまたは炭素数３〜１２の環状のアルキル、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルアダマンチル、アダマンチル等があげられる。アラルキルのアルキレン部分としては、前記の直鎖または分岐状のアルキルから水素原子を一つ除いたもの等があげられる。
アリールおよびアラルキルのアリール部分としては、例えば炭素数６〜１４の単環性芳香環基または二環〜五環系の縮合芳香環基、好ましくは炭素数６〜８の単環性芳香環基または３〜８員環が縮合した二環〜五環系の縮合芳香環基があげられ、縮合芳香環基は飽和炭素環を含んでいてもよく、具体的にはフェニル、ナフチル、ペンタレニル、インデニル、アントリル、フェナントリル、インダニル、インダセニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプチル等があげられる。
芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性芳香族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性芳香族複素環基等があげられ、具体的にはフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プリニル等があげられる。
置換アリール、置換芳香族複素環基および置換アラルキルにおける置換基としては、同一または異なって、置換数１〜３の置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアラルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル、カルボキシ、モノもしくはジ低級アルキル置換カルバモイル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノもしくはジ低級アルキル置換アミノ、シアノ等があげられる。ここで、低級アルケニルとしては、例えば、直鎖状または分枝状の炭素数２〜６のアルケニル、具体的には、ビニル、アリル、１−プロペニル、メタクリル、ブテニル、クロチル、ペンテニル、ヘキセニル等があげられる。低級アルキニルとしては、例えば、直鎖状または分枝状の炭素数２〜６のアルキニル、具体的には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等があげられる。低級アルケニルおよび低級アルキニルにおける不飽和結合の個数は特に限定されないが、好ましくは１個である。低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、低級アルカノイル、モノもしくはジ低級アルキル置換カルバモイルおよびモノもしくはジ低級アルキル置換アミノの低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義である。アラルキルおよびアラルキルオキシのアルキレン部分は、前記アルキレンと同義である。アラルキル、アラルキルオキシ、アリール、アリールオキシおよびアロイルのアリール部分は前記アリールと同義である。ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子があげられる。置換低級アルキル、置換低級アルケニル、置換低級アルキニル、置換アラルキル、置換アリール、置換低級アルコキシ、置換アラルキルオキシ、置換アリールオキシ、置換アロイル、置換低級アルコキシカルボニル、置換低級アルキルチオ、置換低級アルキルスルホニルおよび置換低級アルカノイルにおける置換基としては、同一または異なって置換数１〜３のヒドロキシ、前記と同義のハロゲン、カルボキシ、スルホ、ホスホ、これらの酸性基から誘導されるエステル（低級アルキルエステル、アラルキルエステル、アリールエステル等；これらエステルの低級アルキル部分、アラルキル部分およびアリール部分はそれぞれ前記低級アルキル、アラルキルおよびアリールと同義である）等があげられる。ジ低級アルキル置換カルバモイルおよびジ低級アルキル置換アミノにおいて、それぞれカルバモイルおよびアミノに結合する２個の低級アルキルは同一または異なっていてもよい。
置換低級アルキルの置換基としては、同一または異なって置換数１〜３の、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、低級アルキルスルホニルオキシ、置換もしくは非置換の複素環基、−ＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５およびＲ６は同一または異なって水素原子、低級アルキル、アリールまたはアラルキルを表すか、Ｒ５とＲ６が隣接する窒素原子と一緒になって複素環基を形成する）等があげられる。複素環基としては、芳香族複素環基および脂環式複素環基があげられ、芳香族複素環基は前記と同義であり、脂環式複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性脂環式複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性脂環式複素環基等があげられ、具体的にはピロリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノキサリニル、オクタヒドロキノリル、ジヒドロインドリル、１，３−ジオキソイソインドリニル等があげられる。隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基としては、例えば、ピロリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジノ、ホモピペリジノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、オクタヒドロキノリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、ジヒドロインドリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル等があげられる。低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルスルホニルオキシおよび低級アルキルの低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義である。アリールおよびアラルキルのアリール部分は前記アリールと同義である。アラルキルのアルキレン部分は前記アルキレンと同義である。ハロゲンは、前記と同義である。置換複素環基における置換基は、前記置換芳香族複素環基における置換基と同義である。
なお、式（Ｉ）において、Ｘ１またはＸ２の置換位置は特に限定されることはなく、それぞれ環上の任意の位置に置換可能である。また、Ｘ１またはＸ２が水素原子以外の置換基である場合、それらが結合する炭素原子の立体配置はＳまたはＲのいずれでもよい。ｎは０〜１であることが好ましく、０であることがより好ましい。
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩には、酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等が包含される。薬理学的に許容される酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等の有機酸塩をあげられ、薬理学的に許容される金属塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等をあげられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えば、モルホリン、ピペリジン等の付加塩をあげられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えば、リジン、グリシン、フェニルアラニン等の付加塩をあげられる。
化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、水和物または溶媒和物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明に包含される。溶媒和物を形成する溶媒の種類は薬理学的に許容されるものであれば特に限定されないが、例えば、エタノール、アセトン等を用いることができる。化合物（Ｉ）は１または２個以上の不斉炭素を有する場合があるが、純粋な形態の光学異性体もしくはジアステレオ異性体、これら異性体の任意の割合の混合物、またはラセミ体等、いずれも本発明に包含される。また、化合物（Ｉ）が二重結合を含む場合には、その配置はＺまたはＥのいずれであってもよく、化合物（Ｉ）に互変異性体が存在しうる場合には、いずれの互変異性体であってもよく、すべての可能な異性体およびそれらの任意の割合の混合物が本発明に包含される。
次に化合物（Ｉ）の製造方法について説明する。
化合物（Ｉ）の製造は、公知の方法に準じて行うことができる［特開平３−２０４８８０号公報、国際公開第９８／１５５５５号パンフレット、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．），１９９２年，第３５巻，ｐ．３５７８、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．），１９９３年，第３６巻，ｐ．２５０８、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．），１９９３年，第３０巻，ｐ．２４１等］。
前記の文献に開示された方法もしくは本明細書に具体的に示された製造方法に従って、または試薬および反応原料を適宜変更し、必要に応じてそれらの方法に適宜の修飾ないし改変を加えることにより、当業者は化合物（Ｉ）をいずれも製造できる。
なお、以下に示した製造方法において、定義した基が反応条件下で変化するか、または方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される方法、例えば官能基の保護、脱保護等の手段［例えば、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ）著，プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．），１９８１年等参照］を用いることにより容易に製造を実施することができる。
製造方法１
化合物（Ｉ）は次の反応工程に従い製造することができる。
、Ｘ１、Ｘ２およびｎはそれぞれ前記と同義であり、Ｗは脱離基を表す）
脱離基としては、ハロゲン、メチルチオ、メタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等があげられ、ハロゲンは前記と同義である。
工程１
化合物（ＶＩＩ）は、化合物（Ｖ）と１〜１０当量、好ましくは２〜５当量の化合物（ＶＩ）とを、無溶媒でまたは適当な溶媒中、必要があれば、１〜１０当量、好ましくは１〜３当量の塩基の存在下で反応させることにより得ることができる。溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジン−２−オン、ジメチルスルホキシド等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等があげられる。反応は、通常、５０〜１８０℃の間の温度で行われ、５分間〜２４時間で終了する。
原料化合物（Ｖ）は、公知の方法またはそれに準じた方法により得ることができる［ヨーロッパ特許公報ＥＰ７３６５６９号、ケミストリー・ファーマスーティカル・ブリテン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．），１９８０年，第２８巻，ｐ．１６３６、ケミストリー・ファーマスーティカル・ブリテン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．），１９７２年，第２０巻，ｐ．３９９、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティー・パーキンＩ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐａｒｋｉｎ Ｉ），１９８２年，ｐ．２７７等］。
原料化合物（ＶＩ）は、公知の方法またはそれに準じた方法により得ることができる（国際公開第００／０１３８８号パンフレット、国際公開第０１／４７９３１号パンフレット等）。
工程２
化合物（Ｉ）は化合物（ＶＩＩ）に、無溶媒でまたは適当な溶媒中、１当量〜大過剰、好ましくは大過剰の塩化チオニル、オキシ塩化リン等のハロゲン化剤を作用させるか、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸等の無機酸を作用させるか、または１〜１０当量、好ましくは１〜５当量のトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、もしくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基存在下、１〜５当量、好ましくは１〜２当量のベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド等のスルホニル化剤を作用させて得ることができる。溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。反応は、通常、−１０〜１５０℃の間の温度で、好ましくは５０〜７０℃の間の温度で行われ、５分間〜２４時間で終了する。
これらの製造方法において得られる中間体化合物および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製方法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等の手段により単離・精製することができる。また、中間体化合物は、特に精製することなく次の反応に付すことも可能である。化合物（Ｉ）の塩を製造する場合には、遊離形態の化合物を適当な溶媒に溶解または懸濁させた後、適宜の酸または塩基を加えて塩を形成させ、必要に応じて分離・精製すればよい。塩の形態で得られた目的物質を遊離形態に変換した後、所望の塩に変換することも可能である。
上記の製造方法によって得られる化合物（Ｉ）の具体例を第１表に示す。
化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、培養β細胞においてインスリン分泌促進作用を示すことから、糖尿病の治療のための医薬の有効成分として有用である。また、糖尿病の各種合併症、例えば、網膜症、腎症、または神経症等の予防および／または治療のための医薬の有効成分として有用である。これらの医薬の有効成分としては、化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される塩、並びにそれらの水和物およびそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる１種または２種以上の物質を用いることができる。上記物質は単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物および人に使用されるものである。
本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を単独で、あるいは任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種もしくはそれ以上の添加剤と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
投与経路は、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば静脈内等の非経口をあげることができる。
投与形態としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、注射剤等があげられる。
経口投与に適当な、例えば錠剤等は、乳糖等の賦形剤、トウモロコシデンプン等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤等を用いて製造できる。
非経口投与に適当な、例えば注射剤の場合は、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩溶液とブドウ糖溶液の混合液等を用いて製造できる。
化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩の投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度により異なるが、通常経口の場合、成人一人当り０．０１ｍｇ〜１ｇ、好ましくは０．０５〜５０ｍｇを１日１回ないし数回投与する。静脈内投与等の非経口投与の場合、成人一人当り０．００１〜１００ｍｇ、好ましくは０．０１〜１０ｍｇを１日１回ないし数回投与する。しかしながら、これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。
【発明を実施するための最良の形態】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
実施例１：（Ｒ）−２−ベンジル−２，３−ジヒドロ−８−フェニル−６−プロピル−７Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピロロ［３，２−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（化合物１）
参考例１で得られた化合物Ａ（１．００ｇ，３．３４ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−フェニルアラニノール（１．０１ｇ，６．６９ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１ｍＬ）に懸濁し、９０℃で１５分間、１５０℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで空冷後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０／１〜２５／２）で精製して、（Ｒ）−４−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−アミノ）−６−フェニル−１−プロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（化合物１ａ）（１．１０ｇ，８２％）を得た。
化合物１ａ（１．１０ｇ，２．７４ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（１０ｍＬ）に溶解し、６０℃で１時間攪拌した。反応液から溶媒を減圧留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、クロロホルム（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム〜クロロホルム／メタノール＝５０／１）で精製して、（Ｒ）−２−ベンジル−９−クロロ−２，３−ジヒドロ−８−フェニル−６−プロピル−７Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピロロ［３，２−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（化合物１ｂ）（３６０ｍｇ，３２％）を得た。
化合物１ｂ（３５０ｍｇ，０．８４０ｍｍｏｌ）をエタノール（２００ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（５０％含水、１．０ｇ）を添加して水素気流下、室温で１晩撹拌した。反応液をセライト濾過した。濾液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０／３）で精製して、標記化合物（２７．０ｍｇ，８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．３Ｈｚ），７．３８−７．２２（６Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｓ），４．７４（１Ｈ，ｍ），４．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１０．２Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．３Ｈｚ），３．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．７４−１．５０（２Ｈ，ｍ），０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ：３８５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２：（Ｒ）−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−２−フェニル−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピロロ［２，３−ｅ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン（化合物２）
参考例２で得られた化合物Ｄ（１．１１ｇ，３．７１ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−フェニルアラニノール（１．２１ｇ，８．００ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、９０℃で１０分間、１５０℃で１．５時間撹拌した。反応液を室温まで空冷後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１〜２５／２）で精製して、（Ｒ）−４−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−アミノ）−６−フェニル−１−プロピル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（化合物２ａ）（６４７ｍｇ，４３％）を得た。
化合物２ａ（５１０ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解し、ピリジン（０．２４６ｍＬ，３．００ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（０．２３４ｍＬ，３．００ｍｍｏｌ）を添加して室温で４時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム〜クロロホルム／メタノール＝５０／１）で精製して、標記化合物（２７０ｍｇ，５５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５７−７．４３（３Ｈ，ｍ），７．４０−７．２３（５Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｓ），４．７１（１Ｈ，ｍ），４．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１０．６Ｈｚ），３．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．８７−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．１１−２．９５（２Ｈ，ｍ），１．７３−１．６２（２Ｈ，ｍ），０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ：３８５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３：（Ｒ）−２−ベンジル−２，３−ジヒドロ−８−フェニル−６−プロピル−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（化合物３）
参考例３で得られた化合物Ｈ（５００ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（２０ｍＬ）に溶解し，（Ｒ）−フェニルアラニノール（１．５１ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を添加して１晩加熱還流した。反応液から溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０／１〜２５／１）で精製して、（Ｒ）４−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−アミノ）−２−フェニル−７−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物３ａ）（６６５ｍｇ，９５％）を得た。
化合物３ａ（６６０ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（２０ｍＬ）に溶解し、６０℃で１時間撹拌した。反応液から溶媒を減圧留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、クロロホルム（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム〜クロロホルム／メタノール＝１００／１）で精製して、標記化合物（２２４ｍｇ，３６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３５（１Ｈ，ｓ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５１−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．２０（６Ｈ，ｍ），４．５８（１Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，９．９Ｈｚ），３．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．３Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，５．３Ｈｚ），２．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．９Ｈｚ），１．８５−１．７７（２Ｈ，ｍ），０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
ＥＩＭＳ ｍ／ｚ：３８３（Ｍ）＋．
実施例４：２−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−８−フェニル−６−プロピル−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（化合物４）
参考例４で得られた化合物Ｌ（１５０ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）と（４−フルオロフェニル）アラニノール（１６９ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２ｍＬ）に溶解し、９０℃で１０分間、１５０℃で１．５時間撹拌した。反応液を室温まで空冷後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／１〜２０／１）で精製して、４−［１−ヒドロキシ−３−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−アミノ］−２−フェニル−７−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物４ａ）（１６３ｍｇ，７７％）を得た。
化合物４ａ（１６３ｍｇ，０．３８７ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（５ｍＬ）に溶解し、３０分間加熱還流した。反応液から溶媒を減圧留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）と酢酸エチル（５ｍＬ）を加えて室温で１時間撹拌後、クロロホルム（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／１−５０／１）で精製して、標記化合物（２０．０ｍｇ，１９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３３（１Ｈ，ｓ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．４Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．１Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６Ｈｚ），４．５５（１Ｈ，ｓ），４．００−３．８７（３Ｈ，ｍ），３．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，７．０Ｈｚ），３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．７Ｈｚ），２．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，８．１Ｈｚ），１．８５−１．７７（２Ｈ，ｍ），０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
ＥＩＭＳ ｍ／ｚ：４０２（Ｍ）＋．
実施例５：２−（４−クロロベンジル）−２，３−ジヒドロ−８−フェニル−６−プロピル−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（化合物５）
実施例４と同様の方法により、参考例４で得られた化合物Ｌ（１５０ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）と（４−クロロフェニル）アラニノール（１５０ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）から標記化合物（９７．０ｍｇ，４６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３３（１Ｈ，ｓ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．６Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．５４（１Ｈ，ｍ），４．００−３．８８（３Ｈ，ｍ），３．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．９Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．９Ｈｚ），２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．１Ｈｚ），１．８５−１．７７（２Ｈ，ｍ），０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
ＥＩＭＳ ｍ／ｚ：４１９（３７ＣｌＭ）＋，４１７（３５ＣｌＭ）＋．
実施例６：２，３−ジヒドロ−８−フェニル−６−プロピル−２−（４−ピコリル）−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（化合物６）
実施例４と同様の方法により、参考例４で得られた化合物Ｌ（３００ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）と国際公開第０１／４７９３１号パンフレットに記載の方法で得られる２−アミノ−３−（４−ピリジル）−１−プロパノール（１８２ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）から標記化合物（１７４ｍｇ，４６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｓ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．４Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．６０（１Ｈ，ｍ），４．０２−３．９４（３Ｈ，ｍ），３．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．４Ｈｚ），３．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，５．９Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．６Ｈｚ），１．８６−１．７７（２Ｈ，ｍ），０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
実施例７：（Ｒ）−２−ベンジル−８−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−６−プロピル−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩（化合物７）
実施例４と同様の方法により、参考例５で得られた化合物Ｍ（２９２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−フェニルアラニノール（２２７ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）から標記化合物のフリー体（化合物７ａ）（３２０ｍｇ，９１％）を得た。
化合物７ａ（３２０ｍｇ，０．８５０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（４ｍＬ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／酢酸エチル溶液（２ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液から溶媒を減圧留去して、標記化合物（２８８ｍｇ，８２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６１（１Ｈ，ｓ），７．４０−７．２０（５Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｍ），４．７８（１Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．１，１０．５Ｈｚ），３．９５−３．７５（３Ｈ，ｍ），３．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２０−２．０５（２Ｈ，ｍ），１．９５−１．７５（４Ｈ，ｍ），１．７５−１．５５（４Ｈ，ｍ），０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ：３７８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例８：（Ｒ）−８−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−６−プロピル−２−（４−ピコリル）−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（化合物８）
実施例４と同様の方法により、参考例５で得られた化合物Ｍ（２９２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）と国際公開第０１／４７９３１号パンフレットに記載の方法で得られる（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ピリジル）−１−プロパノール（１８２ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）から標記化合物（１４８ｍｇ，４０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．６４−４．４８（２Ｈ，ｍ），３．９６−３．８５（３Ｈ，ｍ），３．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，７．０Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．７Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．６Ｈｚ），２．２５−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．０５−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．６０（４Ｈ，ｍ），０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ：３７９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例９：（Ｒ）−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−２−フェニル−４−プロピル−２Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピラゾロ［３，４−ｅ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン（化合物９）
実施例４と同様の方法により、参考例６で得られた化合物Ｔ（９０．０ｍｇ，０．３００ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−フェニルアラニノール（２２７ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）から標記化合物（２７．０ｍｇ，２４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．４８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．３Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３１−７．１８（５Ｈ，ｍ），４．６７（１Ｈ，ｍ），３．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１０．２Ｈｚ），３．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．６Ｈｚ），３．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．０Ｈｚ），２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，９．２Ｈｚ），１．７９−１．６８（２Ｈ，ｍ），０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ：３８６（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１０：（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−２Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピラゾロ［３，４−ｅ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン塩酸塩（化合物１０）
実施例４と同様の方法により、参考例７で得られた化合物Ｘ（２１６ｍｇ，０．７４０ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−フェニルアラニノール（２２７ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）から標記化合物のフリー体（化合物１０ａ）（１１３ｍｇ，５２％）を得た。
化合物１０ａ（１１３ｍｇ，０．２９９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／酢酸エチル溶液（３ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液から溶媒を減圧留去して、標記化合物（１１２ｍｇ，９１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４４（１Ｈ，ｓ），７．３６（５Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｍ），４．８２（１Ｈ，ｍ），４．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１０．８Ｈｚ），３．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．８Ｈｚ），３．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．２０−３．００（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．１０−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．５０（６Ｈ，ｍ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
ＥＩＭＳ ｍ／ｚ：３７８（Ｍ＋Ｈ）＋．
参考例１：４−メチルチオ−６−フェニル−１−プロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（化合物Ａ）
工程１ フェナシルブロミド（９．５０ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）と６−アミノ−１−プロピル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（８．４５ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）の混合物を酢酸（５０ｍＬ）中で９５℃で５時間攪拌した。反応液を空冷後、溶媒を減圧留去し、水（２００ｍＬ）に注いだ後、濾液と沈殿に濾別し、沈殿をエタノールで洗浄した。濾液と洗液をあわせて濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／１〜２０／１）で精製して、６−フェニル−１−プロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物Ｂ）（１．８０ｇ，１３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１０．８４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４４−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｓ），３．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．７３−１．５９（２Ｈ，ｍ），０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
工程２ 工程１で得られた化合物Ｂ（１．５０ｇ，５．５８ｍｍｏｌ）をピリジン（１５ｍＬ）に懸濁し、五硫化リン（２．４８ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）を添加して２時間加熱還流した。反応液を空冷後、氷水に注いだ後、濾液と沈殿に濾別し、沈殿を水で洗浄した。続いて沈殿を２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、洗液に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨ３に調節した。洗液に生成した沈殿を濾別し、乾燥して３，４−ジヒドロ−６−フェニル−１−プロピル−４−チオキソ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（化合物Ｃ）（１．３２ｇ，８３％）を得た。
化合物Ｃ（１．２８ｇ，４．５０ｍｍｏｌ）を０．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）とエタノール（７ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、ヨウ化メチル（０．３１１ｍＬ，５．００ｍｍｏｌ）を添加して室温で１時間撹拌した。反応液からエタノールを減圧留去し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨ３に調節した後、生成した沈殿を濾別し、乾燥して標記化合物（１．２０ｇ，８９％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４６−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｓ），４．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．４５（３Ｈ，ｓ），１．６９−１．６０（２Ｈ，ｍ），０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
参考例２：４−メチルチオ−６−フェニル−１−プロピル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（化合物Ｄ）
濃硝酸（７５ｍＬ）と濃硫酸（７５ｍＬ）の混合溶媒を氷−食塩水で冷却して、内温を５℃以下に保ちながら、ジャーナル・オブ・ケミストリー・ソサエティー（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．），１９５９年，ｐ．１１６９に記載の方法で得られる６−メチル−１−プロピル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（１４．９ｇ，８９．０ｍｍｏｌ）を加えて同温度で１時間撹拌した。反応液を氷水（３７５ｍＬ）に注ぎ、生成した沈殿を濾別した後、水で洗浄し、乾燥して５−ニトロ−６−メチル−１−プロピル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（化合物Ｅ）（１４．３ｇ，７５％）を得た。
化合物Ｅ（１２．８ｇ，６０．０ｍｍｏｌ）とベンズアルデヒド（６．３７ｇ，６０．０ｍｍｏｌ）の混合物をエタノール（３００ｍＬ）に懸濁し、ピペリジン（６．００ｍＬ．６０．０ｍｍｏｌ）を添加して５時間加熱還流した。反応液を空冷後、溶媒を減圧留去した後、エタノールで結晶化して、５−ニトロ−１−プロピル−６−スチリル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（化合物Ｆ）（１３．９ｇ，７７％）を得た。
化合物Ｆ（１３．５ｇ，４５．０ｍｍｏｌ）をギ酸（４５０ｍＬ）に懸濁し、亜ジチオン酸ナトリウム（３９．２ｇ，２２５ｍｍｏｌ）を添加して１晩加熱還流した。反応液を空冷後、溶媒を減圧留去した後、温水を加え、生成した沈殿を濾別した。沈殿を乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／１〜５０／３）で精製して、６−フェニル−１−プロピル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物Ｇ）（４．５６ｇ，３８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１０．８５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４４−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｓ），３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７１−１．６２（２Ｈ，ｍ），０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
化合物Ｇ（１．２８ｇ，４．７６ｍｍｏｌ）を出発原料とし、参考例１工程２と同様にして標記化合物（１．１１ｇ，７８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．５３−７．４７（３Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｓ），３．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７２（３Ｈ，ｓ），１．７３−１．７０（２Ｈ，ｍ），０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
参考例３：４−クロロ−２−フェニル−７−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物Ｈ）
ヘテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ），１９９０年，３１巻，ｐ．１６４１に記載の方法で得られる６−クロロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（１１．４ｇ，７８．０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（７８ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（５．２５ｇ，３９．０ｍｍｏｌ）とヨウ化プロピル（１１．４ｍＬ，１１７ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃で１時間撹拌した。同温度で反応液に４％水酸化ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）を加えた後、室温まで空冷後、トルエン（５０ｍＬ×２）で洗浄した。反応液に塩酸を加えてｐＨ３に調整し、生成した沈殿を水で洗浄し後、乾燥して、６−クロロ−１−プロピル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（化合物Ｉ）（６．８１ｇ，４６％）を得た。
化合物Ｉ（５．６５ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）に懸濁させ、フェニルヒドラジン（５．９１ｍＬ，６０．０ｍｍｏｌ）を加えて、２時間加熱還流した。反応液を濃縮し、水を加えた後、生成した沈殿を濾別した。沈殿を水で洗浄後、乾燥して、６−フェニルヒドラジノ−１−プロピル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（化合物Ｊ）（４．３７ｇ，５６％）を得た。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）にオキシ塩化リン（１．６８ｍＬ，１８．０ｍｍｏｌ）を氷冷下で加えて、室温で１０分間撹拌した溶液に、化合物Ｊ（３．９０ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１０ｍＬ）を加えて３０分間加熱還流した。反応液を氷水（１００ｍＬ）に注いだ後、生成した沈殿を濾別した。沈殿を水で洗浄後、乾燥して得られた茶色固体（４．８８ｇ）をエタノールで洗浄して、２−フェニル−７−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン（化合物Ｋ）（２．９４ｇ，７３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），９．２０（１Ｈ，ｓ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５７−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７８−１．６７（２Ｈ，ｍ），０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
化合物Ｋ（１．５０ｇ，５．５６ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（２０ｍＬ）に加え、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２滴）を添加して６時間加熱還流した。反応液から溶媒を減圧留去した後、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に加えて、クロロホルム（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層から溶媒を減圧留去して、標記化合物（５００ｍｇ，３１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２８（１Ｈ，ｓ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．５８−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．９６−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
参考例４：４−メチルチオ−２−フェニル−７−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物Ｌ）
参考例３で得られた化合物Ｋ（７．００ｇ，２７．０ｍｍｏｌ）を出発原料とし、参考例１工程２と同様にして標記化合物（８５０ｍｇ，１１％）を得た。
参考例５：２−シクロペンチル−４−メチルチオ−７−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物Ｍ）
ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．），１９８１年，第４６巻，ｐ．５４１３に記載の方法で得られるシクロペンチリデンカルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９．６ｇ，０．２００ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）とメタノール（２００ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、シアノ水素化ほう素ナトリウム（１５．７ｇ，０．２５０ｍｏｌ）を加えて１時間室温で撹拌した。反応液から溶媒を減圧留去した後、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）を加えて、氷冷下０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸（４５０ｍＬ）をゆっくりと滴下し、室温で１時間撹拌した。ジエチルエーテル層を分離し、水層に炭酸カリウムを加えてｐＨ８に調節した後、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。ジエチルエーテル層と酢酸エチル層を合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）および飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ジエチルエーテル層と酢酸エチル層の混液を濃縮して３−シクロペンチルカルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物Ｎ）（３７．６ｇ，１００％）を得た。
化合物Ｎ（２０．０ｇ，０．１００ｍｏｌ）と（エトキシメチレン）シアノ酢酸エチル（１６．９ｇ，０．１ｍｍｏｌ）の混合物をエタノール（１００ｍＬ）に加え、１晩加熱還流した。反応液を室温まで空冷後、溶媒を減圧留去した後、８ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／エタノール（１００ｍＬ）を加えて１時間加熱還流した。反応液を室温まで空冷後、濃縮した後、１０％塩酸を溶解するまで加えた。さらに反応液を１０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８に調整した後、クロロホルム（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１−３／１）で精製して、３−アミノ−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（化合物Ｏ）（６．６９ｇ，３０％）を得た。
化合物Ｏ（３．３５ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）とジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティー・パーキン・トランスＩ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ １），１９９５年，ｐ．２７８３に記載の方法で得られる４−メトキシベンジルイソシアネート（４．８９ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）の混合物をトルエン（３０ｍＬ）に加え、トリエチルアミン（０．６９５ｍＬ，５．００ｍｍｏｌ）を添加後２晩加熱還流した。反応液を空冷後、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝１／１）で精製して、１−シクロペンチル−３−（４−メトキシベンジルウレイド）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（化合物Ｐ）（５．７９ｇ，１００％）を得た。
エタノール（６０ｍＬ）にナトリウム（４６０ｍｇ，２０．０ｍｍｏｌ）を溶解し、化合物Ｐ（５．７９ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２０ｍＬ）を添加して１時間加熱還流した。反応液を空冷後、溶媒を減圧留去した後、水を溶解するまで加えた。さらに反応液を４ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ３に調節し、生成した沈殿物を濾別した。沈殿物を水で洗浄後、乾燥して、２−シクロペンチル−５−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン（化合物Ｑ）（５．１０ｇ，１００％）を得た。
化合物Ｑ（５．１０ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（６０ｍＬ）に炭酸カリウム（２．０７ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を添加して室温で１時間撹拌した。反応液にヨウ化プロピル（２．１９ｍＬ，２２．０ｍｍｏｌ）を添加して室温でさらに３．５時間撹拌した。反応液から溶媒を減圧留去した後、水（１００ｍＬ）を加え、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸で中和した後、クロロホルム（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製して、２−シクロペンチル−５−（４−メトキシベンジル）−７−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン（化合物Ｒ）（４．９６ｇ，８６％）を得た。
化合物Ｒ（４．６２ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）と水（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、硝酸二アンモニウムセリウム（ＩＶ）（１３．２ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）を添加して２時間加熱還流した。反応液を空冷後、溶媒を減圧留去した後、クロロホルム（１００ｍＬ）とメタノール（５ｍＬ）を加え、フロリジル濾過（クロロホルム／メタノール＝２０／１）によって無機塩を除去した。反応液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム〜クロロホルム／メタノール＝２５／１）で精製して、２−シクロペンチル−７−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン（化合物Ｓ）（２．６７ｇ，８５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．４４（１Ｈ，ｓ），４．７１（１Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．１０−１．９５（２Ｈ，ｍ），１．９５−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．５０（４Ｈ，ｍ），０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
化合物Ｓ（２．６２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を出発原料とし、参考例１工程２と同様にして標記化合物（２．１８ｇ，７５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７３（１Ｈ，ｓ），４．６３（１Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．６６（３Ｈ，ｓ），２．２５−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．１５−２．００（２Ｈ，ｍ），２．００−１．７０（６Ｈ，ｍ），０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
参考例６：７−メチルチオ−２−フェニル−４−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン（化合物Ｔ）
参考例２で得られた化合物Ｅ（２．３４ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）をクロロホルム（５０ｍＬ）に懸濁し、臭素（０．６１８ｍＬ，１２ｍＬ）のクロロホルム溶液（５ｍＬ）を添加して６０℃で３０分間撹拌した。反応液から溶媒を減圧留去した後、ジエチルエーテルでリスラリーして、６−ブロモメチル−５−ニトロ−１−プロピル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（化合物Ｕ）（２．５０ｇ，７８％）を得た。
化合物Ｕ（２．３４ｇ，８．００ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（４０ｍＬ）に懸濁し、アニリン（０．７２９ｍＬ，１６．０ｍｍｏｌ）を添加して２晩加熱還流した。反応液を空冷後、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム〜クロロホルム／メタノール＝２５／１）で精製し、酢酸エチルでリスラリーして、２−フェニル−４−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７（４Ｈ，６Ｈ）−ジオン１−オキシド（化合物Ｖ）（７４０ｍｇ，３２％）を得た。
化合物Ｖ（７４０ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に懸濁し、１０％パラジウム−炭素（１００ｍｇ）を添加して水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応液を濾過し、沈殿物をメタノールで洗浄した。濾液と洗液をあわせて濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム〜クロロホルム／メタノール＝５０／１）で精製して、２−フェニル−４−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７（４Ｈ，６Ｈ）−ジオン（化合物Ｗ）（１８０ｍｇ，２６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．８１（１Ｈ，ｓ），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６１−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．７６−１．６２（２Ｈ，ｍ），０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
化合物Ｗ（１６２ｍｇ，０．６００ｍｍｏｌ）を出発原料とし、参考例１工程２と同様にして標記化合物（９０．０ｍｇ，５０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８８（１Ｈ，ｓ），７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．３Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．５９（３Ｈ，ｓ），１．７５−１．６７（２Ｈ，ｍ），０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
参考例７：２−シクロペンチル−７−メチルチオ−４−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン（化合物Ｘ）
参考例２で得られた化合物Ｅ（８．５２ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６０ｍＬ）に溶解し、６０％水素化ナトリウム（２．００ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）を添加して室温で１時間撹拌した。反応液を０℃に冷却して４−メトキシベンジルクロリド（５．９７ｍｍｏｌ，４４．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した後、室温でさらに１時間撹拌した。反応液から溶媒を減圧留去した後、水（４００ｍＬ）を加え、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸で中和して、クロロホルム（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１−１／１）で精製して、３−（４−メトキシベンジル）−５−ニトロ−６−メチル−１−プロピル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（化合物Ｙ）（９．６３ｇ，７２％）を得た。
化合物Ｙ（９．５８ｇ，２８．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）に溶解し、６０％水素化ナトリウム（１．４４ｇ，３６．０ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で３０分間撹拌した。反応液を０℃に冷却して臭素（１．６３ｍＬ，３１．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、室温でさらに１．５時間撹拌した。反応液から溶媒を減圧留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に加え、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸で中和して、クロロホルム（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して、６−ブロモメチル−３−（４−メトキシベンジル）−５−ニトロ−１−プロピル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（化合物Ｚ）（７．７２ｇ，６５％）を得た。
化合物Ｚ（７．６４ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１８０ｍＬ）に溶解し、０℃でシクロペンチルアミン（４．０３ｍＬ，４０．８ｍｍｏｌ）を添加して室温で１晩撹拌した。反応液を濾過し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製して、６−（シクロペンチルアミノ）メチル−３−（４−メトキシベンジル）−５−ニトロ−１−プロピル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（化合物ＡＡ）（３．６０ｇ，４７％）を得た。
化合物ＡＡ（３．６０ｇ，８．６５ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解して１晩加熱還流した。反応液を室温まで空冷後、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム〜クロロホルム／酢酸エチル＝５／１）で精製して、２−シクロペンチル−６−（４−メトキシベンジル）−４−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７（４Ｈ，６Ｈ）−ジオン １−オキシド（化合物ＢＢ）（２．２７ｇ，６６％）を得た。
化合物ＢＢ（２．２７ｇ，５．７０ｍｍｏｌ）をエタノールに溶解し、１０％パラジウム−炭素（２００ｍｇ）を添加して水素気流下、室温で６時間撹拌した。反応液を濾過した後、沈殿物をメタノールで洗浄した。濾液と洗液をあわせて濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製して、２−シクロペンチル−６−（４−メトキシベンジル）−４−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７（４Ｈ，６Ｈ）−ジオン（化合物ＣＣ）（２．１２ｇ，９８％）を得た。
化合物ＣＣ（２．１２ｇ，５．５０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２７ｍＬ）と水（３ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、硝酸二アンモニウムセリウム（ＩＶ）（３．２９ｇ，６．００ｍｍｏｌ）を添加して２．５時間加熱還流した。さらに、硝酸二アンモニウムセリウム（ＩＶ）（３．２９ｇ，６．００ｍｍｏｌ）を加えて３０分間加熱還流した。反応液を空冷後、溶媒を減圧留去し、クロロホルム（１００ｍＬ）とメタノール（５ｍＬ）を加えた後、セライト濾過し、沈殿物をクロロホルム／メタノール（２０／１）で洗浄した。濾液と洗液をあわせて濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム〜クロロホルム／メタノール＝５０／１）で精製して、２−シクロペンチル−４−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７（４Ｈ，６Ｈ）−ジオン（化合物ＤＤ）（８２０ｍｇ，５７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．０９（１Ｈ，ｓ），４．７９（１Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．１６−２．０７（２Ｈ，ｍ），１．９９−１．８９（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．７１−１．５７（４Ｈ，ｍ），０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
化合物ＤＤ（８２０ｍｇ，３．１３ｍｍｏｌ）を出発原料とし、参考例１工程２と同様にして標記化合物（５０８ｍｇ，５６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２８（１Ｈ，ｓ），４．８０（１Ｈ，ｍ），３．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．６７（３Ｈ，ｓ），２．３５−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．１５−２．００（２Ｈ，ｍ），２．００−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．６５（４Ｈ，ｍ），０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
試験例１：培養β細胞におけるインスリン分泌促進活性
宮崎らによって報告された株化された膵β細胞ＭＩＮ６細胞（エンドクリノロジー，１９９０年，１２７巻，ｐ．１２６−１３１参照）は、インスリン含量およびグルコース刺激によるインスリン分泌量が生体内の膵β細胞に近く、グルコース濃度に応答してインスリン分泌が上昇する点において生体内の膵β細胞の性質をよく保存している（上記文献およびダイアベトロジア，１９９３年，３６巻，ｐ．１１３９−１１４５）。また、ＭＩＮ６細胞では、糖尿病治療薬として用いられているスルホニルウレア剤、例えばグリベンクラミドに応答して、インスリン分泌が促進される（セルラー・シグナリング，１９９３年，５巻，ｐ．７７７−７８６）。そこで、上記ＭＩＮ６細胞の培養、およびＭＩＮ６細胞を用いたインスリン分泌試験は、ダイアベトロジア，１９９３年，３６巻，ｐ．１１３９−１１４５に記載されている方法に従って行った。
１４．５ｍｍｏｌ／Ｌグルコース存在下において、化合物がインスリン分泌活性に与える影響は以下のようにして集めた細胞培養上清中のインスリン量を測定することにより求めた。
２４ウェルプレートで培養したＭＩＮ６細胞を、２ｍｍｏｌ／Ｌグルコースを含む緩衝液Ａ［１１９ｍｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウム，４．７４ｍｍｏｌ／Ｌ塩化カリウム，２．５４ｍｍｏｌ／Ｌ塩化カルシウム，１．１９ｍｍｏｌ／Ｌ硫酸マグネシウム，１．１９ｍｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム，１０ｍｍｏｌ／Ｌ２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］エタンスルホン酸、０．１％牛血清アルブミンｐＨ７．３］１ｍＬを用いて２回洗浄した後、２ｍｍｏｌ／Ｌグルコースを含む緩衝液Ａ１ｍＬ中、３７℃で４５分間孵置した。孵置後、培養上清を、各種濃度の試験化合物および２ｍｍｏｌ／Ｌグルコースを含む緩衝液Ａ０．９ｍＬと交換し、さらに、３７℃で１５分間孵置した。これに１２７ｍｍｏｌ／Ｌのグルコースを含む緩衝液Ａ０．１ｍＬを加えることにより、ＭＩＮ６細胞をグルコース刺激した（最終グルコース濃度：１４．５ｍｍｏｌ／Ｌ）。刺激後、さらに３７℃で４５分間孵置し、培養上清を集めた。
培養上清中に分泌された抗体反応性のインスリンは１％牛血清アルブミン、０．１％Ｔｗｅｅｎ２０、０．１２％エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）２ナトリウム塩、０．１％アジ化ナトリウムを含むリン酸緩衝液で希釈した後、酵素免疫測定法、もしくは放射線免疫測定法により定量した。インスリン値はヒトインスリン量（ｎｇ／ｍＬ）として示した。結果は、３−４例の平均値（ａｖｇ）および標準偏差値（ｓｅ）を示した。
結果を第２表に示す。
第２表により本発明の縮合ピリミジン誘導体は、顕著なインスリン分泌促進活性を有することがわかる。
【産業上の利用可能性】
本発明により、インスリン分泌促進作用を有する縮合ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩等が提供される。
【技術分野】
本発明は、インスリン分泌促進作用を有する縮合ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩に関する。
【背景技術】
糖尿病は、インスリンの分泌不足またはその標的細胞側の感受性低下等に基づく糖代謝を中心とした代謝異常に起因し、高血糖をきたすことが大きな特徴である。高血糖が長期間持続すると、血管障害を主要因として、網膜症、腎症、神経障害等、種々の臓器や神経に深刻な合併症が生じる。従って、糖尿病の治療では血糖値をコントロールして正常値に維持することが極めて重要であり、そのための手段が古くから研究されている。
糖尿病のうち、発症が緩徐で生命維持に必ずしもインスリン治療を必要としない病型（インスリン非依存性糖尿病：ＮＩＤＤＭ）では、運動療法と薬物の組み合わせにより血糖値をコントロールすることができる。治療剤としては、経口血糖低下剤の一種であるインスリン分泌促進剤が臨床で広く用いられている。しかしながら、現在利用可能なインスリン分泌促進剤は、いずれも血糖値に非依存的にインスリン分泌を促進するため、用量を誤ると低血糖を引き起こしたり、あるいは十分に血糖をコントロールできないという問題があり、必ずしも満足できるものではない。血糖値に応じてインスリン分泌を促進できる血糖低下剤が提供できれば、過量による低血糖の危険性を回避でき、糖尿病患者の血糖管理に極めて有用であることが期待される。
一方、縮合ピリミジン誘導体としては、以下の式（Ａ）で表される化合物が利尿作用、弱い抗喘息作用、抗痴呆作用、気管支拡張作用、抗アレルギー作用または抗潰瘍作用を有することが知られており［特開平３−２０４８８０号公報、国際公開第９８／１５５５５号パンフレット、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．），１９９２年，第３５巻，ｐ．３５７８およびジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．），１９９３年，第３６巻，ｐ．２５０８参照］、また、インスリン分泌作用を有することが知られている（国際公開第００／０１３８８号パンフレットおよび国際公開第０１／４７９３１号パンフレット参照）。
（式中、Ｒ１Ａは水素原子、低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、Ｒ２Ａは水素原子、低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、Ｒ３Ａは水素原子、低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表し、Ｘ１ＡおよびＸ２Ａは同一または異なって、水素原子、低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表し、ｍは０〜３の整数を表す）
また、以下の化合物（Ｂ）が弱い気管支拡張作用を有することが知られている［ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．），１９８０年，第２３巻，ｐ．１１８８参照］。
また、以下の化合物（Ｃ）がＩＶ型ホスホジエステラーゼ阻害作用（気管支拡張作用）を示すことが知られている［ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．），１９９７年，第４０巻，ｐ．３２４８および特開平１０−１５８２６７号参照］。
（式中、Ｒ１Ｃ、Ｒ２ＣおよびＲ３Ｃは同一または異なって水素原子または低級アルキルオキシもしくはアシルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキルを表し、ｐは１〜４の整数を表す）
また、以下の化合物（Ｄ）がアデノシン拮抗作用を有することが知られている（欧州特許出願公開第３９０１１１号明細書参照）。
（式中、Ｒ４Ｄは水素原子、フェニルまたはβ−Ｄ−リボフラノシルを表し、ＷＤは水素原子、炭素数１〜４のアルキルまたは炭素数１〜４のアルコキシを表し、Ｖ１Ｄはアラルキルを表し、Ｖ２Ｄは水素原子またはフェニルを表し、Ｖ２Ｄがフェニルのとき、Ｖ１Ｄは炭素数１〜６のアルキルを表してもよい）
【発明の開示】
本発明の目的は、インスリン分泌促進作用を有する縮合ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩等を提供することにある。
本発明は、以下の（１）〜（１７）に関する。
（１）式（Ｉ）
｛式中、Ｒ１は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、ｎは０〜３の整数を表し、Ｘ１およびＸ２は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、式（ＩＩ）
は、式（ＩＩＩ）
［式中、Ｘ…Ｙ…Ｚは、Ｒ２Ｃ＝ＣＲ３−ＮＲ４（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す）、Ｒ２Ｃ＝Ｎ−ＮＲ４（式中、Ｒ２およびＲ４はそれぞれ前記と同義である）、Ｒ４Ｎ−ＣＲ３＝ＣＲ２（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ前記と同義である）またはＲ４Ｎ−Ｎ＝ＣＲ２（式中、Ｒ２およびＲ４はそれぞれ前記と同義である）を表す］または式（ＩＶ）
［式中、Ｘａ…Ｙａ…Ｚａは、Ｒ２ＨＣ−ＮＲ３−ＣＨＲ４（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ前記と同義である）、Ｒ２ＨＣ−ＮＲ３−ＮＨ（式中、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ前記と同義である）またはＮＨ−ＮＲ３−ＣＨＲ４（式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ前記と同義である）を表す］を表す｝で表される縮合ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（２）Ｒ１が置換もしくは非置換の低級アルキルである前記（１）記載の縮合ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（３）Ｒ３が置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の低級アルキルである前記（１）または（２）記載の縮合ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（４）Ｘ１が置換もしくは非置換のアラルキルであり、Ｘ２が水素原子である前記（１）〜（３）のいずれかに記載の縮合ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（５）前記（１）〜（４）のいずれかに記載の縮合ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
（６）前記（１）〜（４）のいずれかに記載の縮合ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する糖尿病の治療剤。
（７）前記（１）〜（４）のいずれかに記載の縮合ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する糖尿病合併症の予防および／または治療剤。
（８）前記（１）〜（４）のいずれかに記載の縮合ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する血糖降下剤。
（９）前記（１）〜（４）のいずれかに記載の縮合ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するインスリン分秘促進剤。
（１０）糖尿病の治療剤の製造のための前記（１）〜（４）のいずれかに記載の縮合ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（１１）糖尿病合併症の予防および／または治療剤の製造のための前記（１）〜（４）のいずれかに記載の縮合ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（１２）血糖降下剤の製造のための前記（１）〜（４）のいずれかに記載の縮合ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（１３）インスリン分泌促進剤の製造のための前記（１）〜（４）のいずれかに記載の縮合ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（１４）前記（１）〜（４）のいずれかに記載の縮合ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする糖尿病の治療方法。
（１５）前記（１）〜（４）のいずれかに記載の縮合ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする糖尿病合併症の予防および／または治療方法。
（１６）前記（１）〜（４）のいずれかに記載の縮合ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする血糖値の降下方法。
（１７）前記（１）〜（４）のいずれかに記載の縮合ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするインスリン分泌の促進方法。
以下、式（Ｉ）で表される化合物を化合物（Ｉ）ということもある。他の式番号の化合物についても同様である。
式（Ｉ）の各基の定義において、低級アルキルとしては、例えば、炭素数１〜１０の直鎖状もしくは分枝状のアルキルまたは炭素数３〜１２の環状のアルキル、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルアダマンチル、アダマンチル等があげられる。アラルキルのアルキレン部分としては、前記の直鎖または分岐状のアルキルから水素原子を一つ除いたもの等があげられる。
アリールおよびアラルキルのアリール部分としては、例えば炭素数６〜１４の単環性芳香環基または二環〜五環系の縮合芳香環基、好ましくは炭素数６〜８の単環性芳香環基または３〜８員環が縮合した二環〜五環系の縮合芳香環基があげられ、縮合芳香環基は飽和炭素環を含んでいてもよく、具体的にはフェニル、ナフチル、ペンタレニル、インデニル、アントリル、フェナントリル、インダニル、インダセニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプチル等があげられる。
芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性芳香族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性芳香族複素環基等があげられ、具体的にはフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プリニル等があげられる。
置換アリール、置換芳香族複素環基および置換アラルキルにおける置換基としては、同一または異なって、置換数１〜３の置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアラルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル、カルボキシ、モノもしくはジ低級アルキル置換カルバモイル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノもしくはジ低級アルキル置換アミノ、シアノ等があげられる。ここで、低級アルケニルとしては、例えば、直鎖状または分枝状の炭素数２〜６のアルケニル、具体的には、ビニル、アリル、１−プロペニル、メタクリル、ブテニル、クロチル、ペンテニル、ヘキセニル等があげられる。低級アルキニルとしては、例えば、直鎖状または分枝状の炭素数２〜６のアルキニル、具体的には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等があげられる。低級アルケニルおよび低級アルキニルにおける不飽和結合の個数は特に限定されないが、好ましくは１個である。低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、低級アルカノイル、モノもしくはジ低級アルキル置換カルバモイルおよびモノもしくはジ低級アルキル置換アミノの低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義である。アラルキルおよびアラルキルオキシのアルキレン部分は、前記アルキレンと同義である。アラルキル、アラルキルオキシ、アリール、アリールオキシおよびアロイルのアリール部分は前記アリールと同義である。ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子があげられる。置換低級アルキル、置換低級アルケニル、置換低級アルキニル、置換アラルキル、置換アリール、置換低級アルコキシ、置換アラルキルオキシ、置換アリールオキシ、置換アロイル、置換低級アルコキシカルボニル、置換低級アルキルチオ、置換低級アルキルスルホニルおよび置換低級アルカノイルにおける置換基としては、同一または異なって置換数１〜３のヒドロキシ、前記と同義のハロゲン、カルボキシ、スルホ、ホスホ、これらの酸性基から誘導されるエステル（低級アルキルエステル、アラルキルエステル、アリールエステル等；これらエステルの低級アルキル部分、アラルキル部分およびアリール部分はそれぞれ前記低級アルキル、アラルキルおよびアリールと同義である）等があげられる。ジ低級アルキル置換カルバモイルおよびジ低級アルキル置換アミノにおいて、それぞれカルバモイルおよびアミノに結合する２個の低級アルキルは同一または異なっていてもよい。
置換低級アルキルの置換基としては、同一または異なって置換数１〜３の、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、低級アルキルスルホニルオキシ、置換もしくは非置換の複素環基、−ＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５およびＲ６は同一または異なって水素原子、低級アルキル、アリールまたはアラルキルを表すか、Ｒ５とＲ６が隣接する窒素原子と一緒になって複素環基を形成する）等があげられる。複素環基としては、芳香族複素環基および脂環式複素環基があげられ、芳香族複素環基は前記と同義であり、脂環式複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性脂環式複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性脂環式複素環基等があげられ、具体的にはピロリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノキサリニル、オクタヒドロキノリル、ジヒドロインドリル、１，３−ジオキソイソインドリニル等があげられる。隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基としては、例えば、ピロリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジノ、ホモピペリジノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、オクタヒドロキノリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、ジヒドロインドリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル等があげられる。低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルスルホニルオキシおよび低級アルキルの低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義である。アリールおよびアラルキルのアリール部分は前記アリールと同義である。アラルキルのアルキレン部分は前記アルキレンと同義である。ハロゲンは、前記と同義である。置換複素環基における置換基は、前記置換芳香族複素環基における置換基と同義である。
なお、式（Ｉ）において、Ｘ１またはＸ２の置換位置は特に限定されることはなく、それぞれ環上の任意の位置に置換可能である。また、Ｘ１またはＸ２が水素原子以外の置換基である場合、それらが結合する炭素原子の立体配置はＳまたはＲのいずれでもよい。ｎは０〜１であることが好ましく、０であることがより好ましい。
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩には、酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等が包含される。薬理学的に許容される酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等の有機酸塩をあげられ、薬理学的に許容される金属塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等をあげられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えば、モルホリン、ピペリジン等の付加塩をあげられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えば、リジン、グリシン、フェニルアラニン等の付加塩をあげられる。
化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、水和物または溶媒和物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明に包含される。溶媒和物を形成する溶媒の種類は薬理学的に許容されるものであれば特に限定されないが、例えば、エタノール、アセトン等を用いることができる。化合物（Ｉ）は１または２個以上の不斉炭素を有する場合があるが、純粋な形態の光学異性体もしくはジアステレオ異性体、これら異性体の任意の割合の混合物、またはラセミ体等、いずれも本発明に包含される。また、化合物（Ｉ）が二重結合を含む場合には、その配置はＺまたはＥのいずれであってもよく、化合物（Ｉ）に互変異性体が存在しうる場合には、いずれの互変異性体であってもよく、すべての可能な異性体およびそれらの任意の割合の混合物が本発明に包含される。
次に化合物（Ｉ）の製造方法について説明する。
化合物（Ｉ）の製造は、公知の方法に準じて行うことができる［特開平３−２０４８８０号公報、国際公開第９８／１５５５５号パンフレット、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．），１９９２年，第３５巻，ｐ．３５７８、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．），１９９３年，第３６巻，ｐ．２５０８、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．），１９９３年，第３０巻，ｐ．２４１等］。
前記の文献に開示された方法もしくは本明細書に具体的に示された製造方法に従って、または試薬および反応原料を適宜変更し、必要に応じてそれらの方法に適宜の修飾ないし改変を加えることにより、当業者は化合物（Ｉ）をいずれも製造できる。
なお、以下に示した製造方法において、定義した基が反応条件下で変化するか、または方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される方法、例えば官能基の保護、脱保護等の手段［例えば、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ）著，プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．），１９８１年等参照］を用いることにより容易に製造を実施することができる。
製造方法１
化合物（Ｉ）は次の反応工程に従い製造することができる。
、Ｘ１、Ｘ２およびｎはそれぞれ前記と同義であり、Ｗは脱離基を表す）
脱離基としては、ハロゲン、メチルチオ、メタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等があげられ、ハロゲンは前記と同義である。
工程１
化合物（ＶＩＩ）は、化合物（Ｖ）と１〜１０当量、好ましくは２〜５当量の化合物（ＶＩ）とを、無溶媒でまたは適当な溶媒中、必要があれば、１〜１０当量、好ましくは１〜３当量の塩基の存在下で反応させることにより得ることができる。溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジン−２−オン、ジメチルスルホキシド等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等があげられる。反応は、通常、５０〜１８０℃の間の温度で行われ、５分間〜２４時間で終了する。
原料化合物（Ｖ）は、公知の方法またはそれに準じた方法により得ることができる［ヨーロッパ特許公報ＥＰ７３６５６９号、ケミストリー・ファーマスーティカル・ブリテン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．），１９８０年，第２８巻，ｐ．１６３６、ケミストリー・ファーマスーティカル・ブリテン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．），１９７２年，第２０巻，ｐ．３９９、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティー・パーキンＩ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐａｒｋｉｎ Ｉ），１９８２年，ｐ．２７７等］。
原料化合物（ＶＩ）は、公知の方法またはそれに準じた方法により得ることができる（国際公開第００／０１３８８号パンフレット、国際公開第０１／４７９３１号パンフレット等）。
工程２
化合物（Ｉ）は化合物（ＶＩＩ）に、無溶媒でまたは適当な溶媒中、１当量〜大過剰、好ましくは大過剰の塩化チオニル、オキシ塩化リン等のハロゲン化剤を作用させるか、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸等の無機酸を作用させるか、または１〜１０当量、好ましくは１〜５当量のトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、もしくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基存在下、１〜５当量、好ましくは１〜２当量のベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド等のスルホニル化剤を作用させて得ることができる。溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。反応は、通常、−１０〜１５０℃の間の温度で、好ましくは５０〜７０℃の間の温度で行われ、５分間〜２４時間で終了する。
これらの製造方法において得られる中間体化合物および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製方法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等の手段により単離・精製することができる。また、中間体化合物は、特に精製することなく次の反応に付すことも可能である。化合物（Ｉ）の塩を製造する場合には、遊離形態の化合物を適当な溶媒に溶解または懸濁させた後、適宜の酸または塩基を加えて塩を形成させ、必要に応じて分離・精製すればよい。塩の形態で得られた目的物質を遊離形態に変換した後、所望の塩に変換することも可能である。
上記の製造方法によって得られる化合物（Ｉ）の具体例を第１表に示す。
化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、培養β細胞においてインスリン分泌促進作用を示すことから、糖尿病の治療のための医薬の有効成分として有用である。また、糖尿病の各種合併症、例えば、網膜症、腎症、または神経症等の予防および／または治療のための医薬の有効成分として有用である。これらの医薬の有効成分としては、化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される塩、並びにそれらの水和物およびそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる１種または２種以上の物質を用いることができる。上記物質は単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物および人に使用されるものである。
本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を単独で、あるいは任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種もしくはそれ以上の添加剤と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
投与経路は、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば静脈内等の非経口をあげることができる。
投与形態としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、注射剤等があげられる。
経口投与に適当な、例えば錠剤等は、乳糖等の賦形剤、トウモロコシデンプン等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤等を用いて製造できる。
非経口投与に適当な、例えば注射剤の場合は、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩溶液とブドウ糖溶液の混合液等を用いて製造できる。
化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩の投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度により異なるが、通常経口の場合、成人一人当り０．０１ｍｇ〜１ｇ、好ましくは０．０５〜５０ｍｇを１日１回ないし数回投与する。静脈内投与等の非経口投与の場合、成人一人当り０．００１〜１００ｍｇ、好ましくは０．０１〜１０ｍｇを１日１回ないし数回投与する。しかしながら、これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。
【発明を実施するための最良の形態】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
実施例１：（Ｒ）−２−ベンジル−２，３−ジヒドロ−８−フェニル−６−プロピル−７Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピロロ［３，２−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（化合物１）
参考例１で得られた化合物Ａ（１．００ｇ，３．３４ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−フェニルアラニノール（１．０１ｇ，６．６９ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１ｍＬ）に懸濁し、９０℃で１５分間、１５０℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで空冷後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０／１〜２５／２）で精製して、（Ｒ）−４−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−アミノ）−６−フェニル−１−プロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（化合物１ａ）（１．１０ｇ，８２％）を得た。
化合物１ａ（１．１０ｇ，２．７４ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（１０ｍＬ）に溶解し、６０℃で１時間攪拌した。反応液から溶媒を減圧留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、クロロホルム（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム〜クロロホルム／メタノール＝５０／１）で精製して、（Ｒ）−２−ベンジル−９−クロロ−２，３−ジヒドロ−８−フェニル−６−プロピル−７Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピロロ［３，２−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（化合物１ｂ）（３６０ｍｇ，３２％）を得た。
化合物１ｂ（３５０ｍｇ，０．８４０ｍｍｏｌ）をエタノール（２００ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（５０％含水、１．０ｇ）を添加して水素気流下、室温で１晩撹拌した。反応液をセライト濾過した。濾液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０／３）で精製して、標記化合物（２７．０ｍｇ，８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．３Ｈｚ），７．３８−７．２２（６Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｓ），４．７４（１Ｈ，ｍ），４．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１０．２Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．３Ｈｚ），３．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．７４−１．５０（２Ｈ，ｍ），０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ：３８５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２：（Ｒ）−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−２−フェニル−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピロロ［２，３−ｅ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン（化合物２）
参考例２で得られた化合物Ｄ（１．１１ｇ，３．７１ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−フェニルアラニノール（１．２１ｇ，８．００ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、９０℃で１０分間、１５０℃で１．５時間撹拌した。反応液を室温まで空冷後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１〜２５／２）で精製して、（Ｒ）−４−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−アミノ）−６−フェニル−１−プロピル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（化合物２ａ）（６４７ｍｇ，４３％）を得た。
化合物２ａ（５１０ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解し、ピリジン（０．２４６ｍＬ，３．００ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（０．２３４ｍＬ，３．００ｍｍｏｌ）を添加して室温で４時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム〜クロロホルム／メタノール＝５０／１）で精製して、標記化合物（２７０ｍｇ，５５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５７−７．４３（３Ｈ，ｍ），７．４０−７．２３（５Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｓ），４．７１（１Ｈ，ｍ），４．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１０．６Ｈｚ），３．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．８７−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．１１−２．９５（２Ｈ，ｍ），１．７３−１．６２（２Ｈ，ｍ），０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ：３８５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３：（Ｒ）−２−ベンジル−２，３−ジヒドロ−８−フェニル−６−プロピル−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（化合物３）
参考例３で得られた化合物Ｈ（５００ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（２０ｍＬ）に溶解し，（Ｒ）−フェニルアラニノール（１．５１ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を添加して１晩加熱還流した。反応液から溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０／１〜２５／１）で精製して、（Ｒ）４−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−アミノ）−２−フェニル−７−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物３ａ）（６６５ｍｇ，９５％）を得た。
化合物３ａ（６６０ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（２０ｍＬ）に溶解し、６０℃で１時間撹拌した。反応液から溶媒を減圧留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、クロロホルム（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム〜クロロホルム／メタノール＝１００／１）で精製して、標記化合物（２２４ｍｇ，３６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３５（１Ｈ，ｓ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５１−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．２０（６Ｈ，ｍ），４．５８（１Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，９．９Ｈｚ），３．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．３Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，５．３Ｈｚ），２．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．９Ｈｚ），１．８５−１．７７（２Ｈ，ｍ），０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
ＥＩＭＳ ｍ／ｚ：３８３（Ｍ）＋．
実施例４：２−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−８−フェニル−６−プロピル−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（化合物４）
参考例４で得られた化合物Ｌ（１５０ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）と（４−フルオロフェニル）アラニノール（１６９ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２ｍＬ）に溶解し、９０℃で１０分間、１５０℃で１．５時間撹拌した。反応液を室温まで空冷後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／１〜２０／１）で精製して、４−［１−ヒドロキシ−３−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−アミノ］−２−フェニル−７−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物４ａ）（１６３ｍｇ，７７％）を得た。
化合物４ａ（１６３ｍｇ，０．３８７ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（５ｍＬ）に溶解し、３０分間加熱還流した。反応液から溶媒を減圧留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）と酢酸エチル（５ｍＬ）を加えて室温で１時間撹拌後、クロロホルム（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／１−５０／１）で精製して、標記化合物（２０．０ｍｇ，１９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３３（１Ｈ，ｓ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．４Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．１Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６Ｈｚ），４．５５（１Ｈ，ｓ），４．００−３．８７（３Ｈ，ｍ），３．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，７．０Ｈｚ），３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．７Ｈｚ），２．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，８．１Ｈｚ），１．８５−１．７７（２Ｈ，ｍ），０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
ＥＩＭＳ ｍ／ｚ：４０２（Ｍ）＋．
実施例５：２−（４−クロロベンジル）−２，３−ジヒドロ−８−フェニル−６−プロピル−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（化合物５）
実施例４と同様の方法により、参考例４で得られた化合物Ｌ（１５０ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）と（４−クロロフェニル）アラニノール（１５０ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）から標記化合物（９７．０ｍｇ，４６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３３（１Ｈ，ｓ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．６Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．５４（１Ｈ，ｍ），４．００−３．８８（３Ｈ，ｍ），３．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．９Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．９Ｈｚ），２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．１Ｈｚ），１．８５−１．７７（２Ｈ，ｍ），０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
ＥＩＭＳ ｍ／ｚ：４１９（３７ＣｌＭ）＋，４１７（３５ＣｌＭ）＋．
実施例６：２，３−ジヒドロ−８−フェニル−６−プロピル−２−（４−ピコリル）−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（化合物６）
実施例４と同様の方法により、参考例４で得られた化合物Ｌ（３００ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）と国際公開第０１／４７９３１号パンフレットに記載の方法で得られる２−アミノ−３−（４−ピリジル）−１−プロパノール（１８２ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）から標記化合物（１７４ｍｇ，４６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｓ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．４Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．６０（１Ｈ，ｍ），４．０２−３．９４（３Ｈ，ｍ），３．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．４Ｈｚ），３．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，５．９Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．６Ｈｚ），１．８６−１．７７（２Ｈ，ｍ），０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
実施例７：（Ｒ）−２−ベンジル−８−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−６−プロピル−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩（化合物７）
実施例４と同様の方法により、参考例５で得られた化合物Ｍ（２９２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−フェニルアラニノール（２２７ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）から標記化合物のフリー体（化合物７ａ）（３２０ｍｇ，９１％）を得た。
化合物７ａ（３２０ｍｇ，０．８５０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（４ｍＬ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／酢酸エチル溶液（２ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液から溶媒を減圧留去して、標記化合物（２８８ｍｇ，８２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６１（１Ｈ，ｓ），７．４０−７．２０（５Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｍ），４．７８（１Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．１，１０．５Ｈｚ），３．９５−３．７５（３Ｈ，ｍ），３．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２０−２．０５（２Ｈ，ｍ），１．９５−１．７５（４Ｈ，ｍ），１．７５−１．５５（４Ｈ，ｍ），０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ：３７８（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例８：（Ｒ）−８−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−６−プロピル−２−（４−ピコリル）−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（化合物８）
実施例４と同様の方法により、参考例５で得られた化合物Ｍ（２９２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）と国際公開第０１／４７９３１号パンフレットに記載の方法で得られる（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ピリジル）−１−プロパノール（１８２ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）から標記化合物（１４８ｍｇ，４０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．６４−４．４８（２Ｈ，ｍ），３．９６−３．８５（３Ｈ，ｍ），３．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，７．０Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．７Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．６Ｈｚ），２．２５−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．０５−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．６０（４Ｈ，ｍ），０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ：３７９（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例９：（Ｒ）−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−２−フェニル−４−プロピル−２Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピラゾロ［３，４−ｅ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン（化合物９）
実施例４と同様の方法により、参考例６で得られた化合物Ｔ（９０．０ｍｇ，０．３００ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−フェニルアラニノール（２２７ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）から標記化合物（２７．０ｍｇ，２４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．４８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．３Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３１−７．１８（５Ｈ，ｍ），４．６７（１Ｈ，ｍ），３．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１０．２Ｈｚ），３．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．６Ｈｚ），３．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．０Ｈｚ），２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，９．２Ｈｚ），１．７９−１．６８（２Ｈ，ｍ），０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ：３８６（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１０：（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−２Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピラゾロ［３，４−ｅ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン塩酸塩（化合物１０）
実施例４と同様の方法により、参考例７で得られた化合物Ｘ（２１６ｍｇ，０．７４０ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−フェニルアラニノール（２２７ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）から標記化合物のフリー体（化合物１０ａ）（１１３ｍｇ，５２％）を得た。
化合物１０ａ（１１３ｍｇ，０．２９９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／酢酸エチル溶液（３ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液から溶媒を減圧留去して、標記化合物（１１２ｍｇ，９１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４４（１Ｈ，ｓ），７．３６（５Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｍ），４．８２（１Ｈ，ｍ），４．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１０．８Ｈｚ），３．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．８Ｈｚ），３．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．２０−３．００（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．１０−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．５０（６Ｈ，ｍ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
ＥＩＭＳ ｍ／ｚ：３７８（Ｍ＋Ｈ）＋．
参考例１：４−メチルチオ−６−フェニル−１−プロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（化合物Ａ）
工程１ フェナシルブロミド（９．５０ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）と６−アミノ−１−プロピル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（８．４５ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）の混合物を酢酸（５０ｍＬ）中で９５℃で５時間攪拌した。反応液を空冷後、溶媒を減圧留去し、水（２００ｍＬ）に注いだ後、濾液と沈殿に濾別し、沈殿をエタノールで洗浄した。濾液と洗液をあわせて濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／１〜２０／１）で精製して、６−フェニル−１−プロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物Ｂ）（１．８０ｇ，１３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１０．８４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４４−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｓ），３．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．７３−１．５９（２Ｈ，ｍ），０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
工程２ 工程１で得られた化合物Ｂ（１．５０ｇ，５．５８ｍｍｏｌ）をピリジン（１５ｍＬ）に懸濁し、五硫化リン（２．４８ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）を添加して２時間加熱還流した。反応液を空冷後、氷水に注いだ後、濾液と沈殿に濾別し、沈殿を水で洗浄した。続いて沈殿を２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、洗液に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨ３に調節した。洗液に生成した沈殿を濾別し、乾燥して３，４−ジヒドロ−６−フェニル−１−プロピル−４−チオキソ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（化合物Ｃ）（１．３２ｇ，８３％）を得た。
化合物Ｃ（１．２８ｇ，４．５０ｍｍｏｌ）を０．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）とエタノール（７ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、ヨウ化メチル（０．３１１ｍＬ，５．００ｍｍｏｌ）を添加して室温で１時間撹拌した。反応液からエタノールを減圧留去し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨ３に調節した後、生成した沈殿を濾別し、乾燥して標記化合物（１．２０ｇ，８９％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４６−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｓ），４．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．４５（３Ｈ，ｓ），１．６９−１．６０（２Ｈ，ｍ），０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
参考例２：４−メチルチオ−６−フェニル−１−プロピル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（化合物Ｄ）
濃硝酸（７５ｍＬ）と濃硫酸（７５ｍＬ）の混合溶媒を氷−食塩水で冷却して、内温を５℃以下に保ちながら、ジャーナル・オブ・ケミストリー・ソサエティー（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．），１９５９年，ｐ．１１６９に記載の方法で得られる６−メチル−１−プロピル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（１４．９ｇ，８９．０ｍｍｏｌ）を加えて同温度で１時間撹拌した。反応液を氷水（３７５ｍＬ）に注ぎ、生成した沈殿を濾別した後、水で洗浄し、乾燥して５−ニトロ−６−メチル−１−プロピル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（化合物Ｅ）（１４．３ｇ，７５％）を得た。
化合物Ｅ（１２．８ｇ，６０．０ｍｍｏｌ）とベンズアルデヒド（６．３７ｇ，６０．０ｍｍｏｌ）の混合物をエタノール（３００ｍＬ）に懸濁し、ピペリジン（６．００ｍＬ．６０．０ｍｍｏｌ）を添加して５時間加熱還流した。反応液を空冷後、溶媒を減圧留去した後、エタノールで結晶化して、５−ニトロ−１−プロピル−６−スチリル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（化合物Ｆ）（１３．９ｇ，７７％）を得た。
化合物Ｆ（１３．５ｇ，４５．０ｍｍｏｌ）をギ酸（４５０ｍＬ）に懸濁し、亜ジチオン酸ナトリウム（３９．２ｇ，２２５ｍｍｏｌ）を添加して１晩加熱還流した。反応液を空冷後、溶媒を減圧留去した後、温水を加え、生成した沈殿を濾別した。沈殿を乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／１〜５０／３）で精製して、６−フェニル−１−プロピル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（化合物Ｇ）（４．５６ｇ，３８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１０．８５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４４−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｓ），３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７１−１．６２（２Ｈ，ｍ），０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
化合物Ｇ（１．２８ｇ，４．７６ｍｍｏｌ）を出発原料とし、参考例１工程２と同様にして標記化合物（１．１１ｇ，７８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．５３−７．４７（３Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｓ），３．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７２（３Ｈ，ｓ），１．７３−１．７０（２Ｈ，ｍ），０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
参考例３：４−クロロ−２−フェニル−７−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物Ｈ）
ヘテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ），１９９０年，３１巻，ｐ．１６４１に記載の方法で得られる６−クロロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（１１．４ｇ，７８．０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（７８ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（５．２５ｇ，３９．０ｍｍｏｌ）とヨウ化プロピル（１１．４ｍＬ，１１７ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃で１時間撹拌した。同温度で反応液に４％水酸化ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）を加えた後、室温まで空冷後、トルエン（５０ｍＬ×２）で洗浄した。反応液に塩酸を加えてｐＨ３に調整し、生成した沈殿を水で洗浄し後、乾燥して、６−クロロ−１−プロピル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（化合物Ｉ）（６．８１ｇ，４６％）を得た。
化合物Ｉ（５．６５ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）に懸濁させ、フェニルヒドラジン（５．９１ｍＬ，６０．０ｍｍｏｌ）を加えて、２時間加熱還流した。反応液を濃縮し、水を加えた後、生成した沈殿を濾別した。沈殿を水で洗浄後、乾燥して、６−フェニルヒドラジノ−１−プロピル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（化合物Ｊ）（４．３７ｇ，５６％）を得た。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）にオキシ塩化リン（１．６８ｍＬ，１８．０ｍｍｏｌ）を氷冷下で加えて、室温で１０分間撹拌した溶液に、化合物Ｊ（３．９０ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１０ｍＬ）を加えて３０分間加熱還流した。反応液を氷水（１００ｍＬ）に注いだ後、生成した沈殿を濾別した。沈殿を水で洗浄後、乾燥して得られた茶色固体（４．８８ｇ）をエタノールで洗浄して、２−フェニル−７−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン（化合物Ｋ）（２．９４ｇ，７３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），９．２０（１Ｈ，ｓ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５７−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７８−１．６７（２Ｈ，ｍ），０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
化合物Ｋ（１．５０ｇ，５．５６ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（２０ｍＬ）に加え、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２滴）を添加して６時間加熱還流した。反応液から溶媒を減圧留去した後、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に加えて、クロロホルム（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層から溶媒を減圧留去して、標記化合物（５００ｍｇ，３１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２８（１Ｈ，ｓ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．５８−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．９６−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
参考例４：４−メチルチオ−２−フェニル−７−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物Ｌ）
参考例３で得られた化合物Ｋ（７．００ｇ，２７．０ｍｍｏｌ）を出発原料とし、参考例１工程２と同様にして標記化合物（８５０ｍｇ，１１％）を得た。
参考例５：２−シクロペンチル−４−メチルチオ−７−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物Ｍ）
ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．），１９８１年，第４６巻，ｐ．５４１３に記載の方法で得られるシクロペンチリデンカルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９．６ｇ，０．２００ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）とメタノール（２００ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、シアノ水素化ほう素ナトリウム（１５．７ｇ，０．２５０ｍｏｌ）を加えて１時間室温で撹拌した。反応液から溶媒を減圧留去した後、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）を加えて、氷冷下０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸（４５０ｍＬ）をゆっくりと滴下し、室温で１時間撹拌した。ジエチルエーテル層を分離し、水層に炭酸カリウムを加えてｐＨ８に調節した後、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。ジエチルエーテル層と酢酸エチル層を合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）および飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ジエチルエーテル層と酢酸エチル層の混液を濃縮して３−シクロペンチルカルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物Ｎ）（３７．６ｇ，１００％）を得た。
化合物Ｎ（２０．０ｇ，０．１００ｍｏｌ）と（エトキシメチレン）シアノ酢酸エチル（１６．９ｇ，０．１ｍｍｏｌ）の混合物をエタノール（１００ｍＬ）に加え、１晩加熱還流した。反応液を室温まで空冷後、溶媒を減圧留去した後、８ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／エタノール（１００ｍＬ）を加えて１時間加熱還流した。反応液を室温まで空冷後、濃縮した後、１０％塩酸を溶解するまで加えた。さらに反応液を１０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８に調整した後、クロロホルム（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１−３／１）で精製して、３−アミノ−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（化合物Ｏ）（６．６９ｇ，３０％）を得た。
化合物Ｏ（３．３５ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）とジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティー・パーキン・トランスＩ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ １），１９９５年，ｐ．２７８３に記載の方法で得られる４−メトキシベンジルイソシアネート（４．８９ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）の混合物をトルエン（３０ｍＬ）に加え、トリエチルアミン（０．６９５ｍＬ，５．００ｍｍｏｌ）を添加後２晩加熱還流した。反応液を空冷後、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝１／１）で精製して、１−シクロペンチル−３−（４−メトキシベンジルウレイド）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（化合物Ｐ）（５．７９ｇ，１００％）を得た。
エタノール（６０ｍＬ）にナトリウム（４６０ｍｇ，２０．０ｍｍｏｌ）を溶解し、化合物Ｐ（５．７９ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２０ｍＬ）を添加して１時間加熱還流した。反応液を空冷後、溶媒を減圧留去した後、水を溶解するまで加えた。さらに反応液を４ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ３に調節し、生成した沈殿物を濾別した。沈殿物を水で洗浄後、乾燥して、２−シクロペンチル−５−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン（化合物Ｑ）（５．１０ｇ，１００％）を得た。
化合物Ｑ（５．１０ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（６０ｍＬ）に炭酸カリウム（２．０７ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を添加して室温で１時間撹拌した。反応液にヨウ化プロピル（２．１９ｍＬ，２２．０ｍｍｏｌ）を添加して室温でさらに３．５時間撹拌した。反応液から溶媒を減圧留去した後、水（１００ｍＬ）を加え、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸で中和した後、クロロホルム（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製して、２−シクロペンチル−５−（４−メトキシベンジル）−７−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン（化合物Ｒ）（４．９６ｇ，８６％）を得た。
化合物Ｒ（４．６２ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）と水（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、硝酸二アンモニウムセリウム（ＩＶ）（１３．２ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）を添加して２時間加熱還流した。反応液を空冷後、溶媒を減圧留去した後、クロロホルム（１００ｍＬ）とメタノール（５ｍＬ）を加え、フロリジル濾過（クロロホルム／メタノール＝２０／１）によって無機塩を除去した。反応液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム〜クロロホルム／メタノール＝２５／１）で精製して、２−シクロペンチル−７−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン（化合物Ｓ）（２．６７ｇ，８５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．４４（１Ｈ，ｓ），４．７１（１Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．１０−１．９５（２Ｈ，ｍ），１．９５−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．５０（４Ｈ，ｍ），０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
化合物Ｓ（２．６２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を出発原料とし、参考例１工程２と同様にして標記化合物（２．１８ｇ，７５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７３（１Ｈ，ｓ），４．６３（１Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．６６（３Ｈ，ｓ），２．２５−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．１５−２．００（２Ｈ，ｍ），２．００−１．７０（６Ｈ，ｍ），０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
参考例６：７−メチルチオ−２−フェニル−４−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン（化合物Ｔ）
参考例２で得られた化合物Ｅ（２．３４ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）をクロロホルム（５０ｍＬ）に懸濁し、臭素（０．６１８ｍＬ，１２ｍＬ）のクロロホルム溶液（５ｍＬ）を添加して６０℃で３０分間撹拌した。反応液から溶媒を減圧留去した後、ジエチルエーテルでリスラリーして、６−ブロモメチル−５−ニトロ−１−プロピル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（化合物Ｕ）（２．５０ｇ，７８％）を得た。
化合物Ｕ（２．３４ｇ，８．００ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（４０ｍＬ）に懸濁し、アニリン（０．７２９ｍＬ，１６．０ｍｍｏｌ）を添加して２晩加熱還流した。反応液を空冷後、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム〜クロロホルム／メタノール＝２５／１）で精製し、酢酸エチルでリスラリーして、２−フェニル−４−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７（４Ｈ，６Ｈ）−ジオン１−オキシド（化合物Ｖ）（７４０ｍｇ，３２％）を得た。
化合物Ｖ（７４０ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に懸濁し、１０％パラジウム−炭素（１００ｍｇ）を添加して水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応液を濾過し、沈殿物をメタノールで洗浄した。濾液と洗液をあわせて濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム〜クロロホルム／メタノール＝５０／１）で精製して、２−フェニル−４−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７（４Ｈ，６Ｈ）−ジオン（化合物Ｗ）（１８０ｍｇ，２６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．８１（１Ｈ，ｓ），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６１−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．７６−１．６２（２Ｈ，ｍ），０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
化合物Ｗ（１６２ｍｇ，０．６００ｍｍｏｌ）を出発原料とし、参考例１工程２と同様にして標記化合物（９０．０ｍｇ，５０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８８（１Ｈ，ｓ），７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．３Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．５９（３Ｈ，ｓ），１．７５−１．６７（２Ｈ，ｍ），０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
参考例７：２−シクロペンチル−７−メチルチオ−４−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン（化合物Ｘ）
参考例２で得られた化合物Ｅ（８．５２ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６０ｍＬ）に溶解し、６０％水素化ナトリウム（２．００ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）を添加して室温で１時間撹拌した。反応液を０℃に冷却して４−メトキシベンジルクロリド（５．９７ｍｍｏｌ，４４．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した後、室温でさらに１時間撹拌した。反応液から溶媒を減圧留去した後、水（４００ｍＬ）を加え、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸で中和して、クロロホルム（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１−１／１）で精製して、３−（４−メトキシベンジル）−５−ニトロ−６−メチル−１−プロピル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（化合物Ｙ）（９．６３ｇ，７２％）を得た。
化合物Ｙ（９．５８ｇ，２８．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）に溶解し、６０％水素化ナトリウム（１．４４ｇ，３６．０ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で３０分間撹拌した。反応液を０℃に冷却して臭素（１．６３ｍＬ，３１．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、室温でさらに１．５時間撹拌した。反応液から溶媒を減圧留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に加え、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸で中和して、クロロホルム（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して、６−ブロモメチル−３−（４−メトキシベンジル）−５−ニトロ−１−プロピル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（化合物Ｚ）（７．７２ｇ，６５％）を得た。
化合物Ｚ（７．６４ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１８０ｍＬ）に溶解し、０℃でシクロペンチルアミン（４．０３ｍＬ，４０．８ｍｍｏｌ）を添加して室温で１晩撹拌した。反応液を濾過し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製して、６−（シクロペンチルアミノ）メチル−３−（４−メトキシベンジル）−５−ニトロ−１−プロピル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（化合物ＡＡ）（３．６０ｇ，４７％）を得た。
化合物ＡＡ（３．６０ｇ，８．６５ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解して１晩加熱還流した。反応液を室温まで空冷後、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム〜クロロホルム／酢酸エチル＝５／１）で精製して、２−シクロペンチル−６−（４−メトキシベンジル）−４−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７（４Ｈ，６Ｈ）−ジオン １−オキシド（化合物ＢＢ）（２．２７ｇ，６６％）を得た。
化合物ＢＢ（２．２７ｇ，５．７０ｍｍｏｌ）をエタノールに溶解し、１０％パラジウム−炭素（２００ｍｇ）を添加して水素気流下、室温で６時間撹拌した。反応液を濾過した後、沈殿物をメタノールで洗浄した。濾液と洗液をあわせて濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製して、２−シクロペンチル−６−（４−メトキシベンジル）−４−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７（４Ｈ，６Ｈ）−ジオン（化合物ＣＣ）（２．１２ｇ，９８％）を得た。
化合物ＣＣ（２．１２ｇ，５．５０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２７ｍＬ）と水（３ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、硝酸二アンモニウムセリウム（ＩＶ）（３．２９ｇ，６．００ｍｍｏｌ）を添加して２．５時間加熱還流した。さらに、硝酸二アンモニウムセリウム（ＩＶ）（３．２９ｇ，６．００ｍｍｏｌ）を加えて３０分間加熱還流した。反応液を空冷後、溶媒を減圧留去し、クロロホルム（１００ｍＬ）とメタノール（５ｍＬ）を加えた後、セライト濾過し、沈殿物をクロロホルム／メタノール（２０／１）で洗浄した。濾液と洗液をあわせて濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム〜クロロホルム／メタノール＝５０／１）で精製して、２−シクロペンチル−４−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７（４Ｈ，６Ｈ）−ジオン（化合物ＤＤ）（８２０ｍｇ，５７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．０９（１Ｈ，ｓ），４．７９（１Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．１６−２．０７（２Ｈ，ｍ），１．９９−１．８９（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．７１−１．５７（４Ｈ，ｍ），０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
化合物ＤＤ（８２０ｍｇ，３．１３ｍｍｏｌ）を出発原料とし、参考例１工程２と同様にして標記化合物（５０８ｍｇ，５６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２８（１Ｈ，ｓ），４．８０（１Ｈ，ｍ），３．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．６７（３Ｈ，ｓ），２．３５−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．１５−２．００（２Ｈ，ｍ），２．００−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．６５（４Ｈ，ｍ），０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
試験例１：培養β細胞におけるインスリン分泌促進活性
宮崎らによって報告された株化された膵β細胞ＭＩＮ６細胞（エンドクリノロジー，１９９０年，１２７巻，ｐ．１２６−１３１参照）は、インスリン含量およびグルコース刺激によるインスリン分泌量が生体内の膵β細胞に近く、グルコース濃度に応答してインスリン分泌が上昇する点において生体内の膵β細胞の性質をよく保存している（上記文献およびダイアベトロジア，１９９３年，３６巻，ｐ．１１３９−１１４５）。また、ＭＩＮ６細胞では、糖尿病治療薬として用いられているスルホニルウレア剤、例えばグリベンクラミドに応答して、インスリン分泌が促進される（セルラー・シグナリング，１９９３年，５巻，ｐ．７７７−７８６）。そこで、上記ＭＩＮ６細胞の培養、およびＭＩＮ６細胞を用いたインスリン分泌試験は、ダイアベトロジア，１９９３年，３６巻，ｐ．１１３９−１１４５に記載されている方法に従って行った。
１４．５ｍｍｏｌ／Ｌグルコース存在下において、化合物がインスリン分泌活性に与える影響は以下のようにして集めた細胞培養上清中のインスリン量を測定することにより求めた。
２４ウェルプレートで培養したＭＩＮ６細胞を、２ｍｍｏｌ／Ｌグルコースを含む緩衝液Ａ［１１９ｍｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウム，４．７４ｍｍｏｌ／Ｌ塩化カリウム，２．５４ｍｍｏｌ／Ｌ塩化カルシウム，１．１９ｍｍｏｌ／Ｌ硫酸マグネシウム，１．１９ｍｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム，１０ｍｍｏｌ／Ｌ２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］エタンスルホン酸、０．１％牛血清アルブミンｐＨ７．３］１ｍＬを用いて２回洗浄した後、２ｍｍｏｌ／Ｌグルコースを含む緩衝液Ａ１ｍＬ中、３７℃で４５分間孵置した。孵置後、培養上清を、各種濃度の試験化合物および２ｍｍｏｌ／Ｌグルコースを含む緩衝液Ａ０．９ｍＬと交換し、さらに、３７℃で１５分間孵置した。これに１２７ｍｍｏｌ／Ｌのグルコースを含む緩衝液Ａ０．１ｍＬを加えることにより、ＭＩＮ６細胞をグルコース刺激した（最終グルコース濃度：１４．５ｍｍｏｌ／Ｌ）。刺激後、さらに３７℃で４５分間孵置し、培養上清を集めた。
培養上清中に分泌された抗体反応性のインスリンは１％牛血清アルブミン、０．１％Ｔｗｅｅｎ２０、０．１２％エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）２ナトリウム塩、０．１％アジ化ナトリウムを含むリン酸緩衝液で希釈した後、酵素免疫測定法、もしくは放射線免疫測定法により定量した。インスリン値はヒトインスリン量（ｎｇ／ｍＬ）として示した。結果は、３−４例の平均値（ａｖｇ）および標準偏差値（ｓｅ）を示した。
結果を第２表に示す。
第２表により本発明の縮合ピリミジン誘導体は、顕著なインスリン分泌促進活性を有することがわかる。
【産業上の利用可能性】
本発明により、インスリン分泌促進作用を有する縮合ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩等が提供される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
｛式中、Ｒ１は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、ｎは０〜３の整数を表し、Ｘ１およびＸ２は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、式（ＩＩ）
は、式（ＩＩＩ）
［式中、Ｘ…Ｙ…Ｚは、Ｒ２Ｃ＝ＣＲ３−ＮＲ４（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す）、Ｒ２Ｃ＝Ｎ−ＮＲ４（式中、Ｒ２およびＲ４はそれぞれ前記と同義である）、Ｒ４Ｎ−ＣＲ３＝ＣＲ２（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ前記と同義である）またはＲ４Ｎ−Ｎ＝ＣＲ２（式中、Ｒ２およびＲ４はそれぞれ前記と同義である）を表す］または式（ＩＶ）
［式中、Ｘａ…Ｙａ…Ｚａは、Ｒ２ＨＣ−ＮＲ３−ＣＨＲ４（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ前記と同義である）、Ｒ２ＨＣ−ＮＲ３−ＮＨ（式中、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ前記と同義である）またはＮＨ−ＮＲ３−ＣＨＲ４（式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ前記と同義である）を表す］を表す｝で表される縮合ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が置換もしくは非置換の低級アルキルである請求の範囲１記載の縮合ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の低級アルキルである請求の範囲１または２記載の縮合ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｘ１が置換もしくは非置換のアラルキルであり、Ｘ２が水素原子である請求の範囲１〜３のいずれかに記載の縮合ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
請求の範囲１〜４のいずれかに記載の縮合ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項６】
請求の範囲１〜４のいずれかに記載の縮合ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する糖尿病の治療剤。
【請求項７】
請求の範囲１〜４のいずれかに記載の縮合ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する糖尿病合併症の予防および／または治療剤。
【請求項８】
請求の範囲１〜４のいずれかに記載の縮合ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する血糖降下剤。
【請求項９】
請求の範囲１〜４のいずれかに記載の縮合ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するインスリン分泌促進剤。
【請求項１０】
糖尿病の治療剤の製造のための請求の範囲１〜４のいずれかに記載の縮合ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項１１】
糖尿病合併症の予防および／または治療剤の製造のための請求の範囲１〜４のいずれかに記載の縮合ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項１２】
血糖降下剤の製造のための請求の範囲１〜４のいずれかに記載の縮合ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項１３】
インスリン分泌促進剤の製造のための請求の範囲１〜４のいずれかに記載の縮合ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項１４】
請求の範囲１〜４のいずれかに記載の縮合ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする糖尿病の治療方法。
【請求項１５】
請求の範囲１〜４のいずれかに記載の縮合ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする糖尿病合併症の予防および／または治療方法。
【請求項１６】
請求の範囲１〜４のいずれかに記載の縮合ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする血糖値の降下方法。
【請求項１７】
請求の範囲１〜４のいずれかに記載の縮合ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするインスリン分泌の促進方法。
【請求項１】
式（Ｉ）
｛式中、Ｒ１は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、ｎは０〜３の整数を表し、Ｘ１およびＸ２は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、式（ＩＩ）
は、式（ＩＩＩ）
［式中、Ｘ…Ｙ…Ｚは、Ｒ２Ｃ＝ＣＲ３−ＮＲ４（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す）、Ｒ２Ｃ＝Ｎ−ＮＲ４（式中、Ｒ２およびＲ４はそれぞれ前記と同義である）、Ｒ４Ｎ−ＣＲ３＝ＣＲ２（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ前記と同義である）またはＲ４Ｎ−Ｎ＝ＣＲ２（式中、Ｒ２およびＲ４はそれぞれ前記と同義である）を表す］または式（ＩＶ）
［式中、Ｘａ…Ｙａ…Ｚａは、Ｒ２ＨＣ−ＮＲ３−ＣＨＲ４（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ前記と同義である）、Ｒ２ＨＣ−ＮＲ３−ＮＨ（式中、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ前記と同義である）またはＮＨ−ＮＲ３−ＣＨＲ４（式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ前記と同義である）を表す］を表す｝で表される縮合ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が置換もしくは非置換の低級アルキルである請求の範囲１記載の縮合ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の低級アルキルである請求の範囲１または２記載の縮合ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｘ１が置換もしくは非置換のアラルキルであり、Ｘ２が水素原子である請求の範囲１〜３のいずれかに記載の縮合ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
請求の範囲１〜４のいずれかに記載の縮合ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項６】
請求の範囲１〜４のいずれかに記載の縮合ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する糖尿病の治療剤。
【請求項７】
請求の範囲１〜４のいずれかに記載の縮合ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する糖尿病合併症の予防および／または治療剤。
【請求項８】
請求の範囲１〜４のいずれかに記載の縮合ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する血糖降下剤。
【請求項９】
請求の範囲１〜４のいずれかに記載の縮合ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するインスリン分泌促進剤。
【請求項１０】
糖尿病の治療剤の製造のための請求の範囲１〜４のいずれかに記載の縮合ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項１１】
糖尿病合併症の予防および／または治療剤の製造のための請求の範囲１〜４のいずれかに記載の縮合ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項１２】
血糖降下剤の製造のための請求の範囲１〜４のいずれかに記載の縮合ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項１３】
インスリン分泌促進剤の製造のための請求の範囲１〜４のいずれかに記載の縮合ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項１４】
請求の範囲１〜４のいずれかに記載の縮合ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする糖尿病の治療方法。
【請求項１５】
請求の範囲１〜４のいずれかに記載の縮合ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする糖尿病合併症の予防および／または治療方法。
【請求項１６】
請求の範囲１〜４のいずれかに記載の縮合ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする血糖値の降下方法。
【請求項１７】
請求の範囲１〜４のいずれかに記載の縮合ピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするインスリン分泌の促進方法。
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０９６８１２
【国際公開日】平成１６年１１月１１日（２００４．１１．１１）
【発行日】平成１８年７月１３日（２００６．７．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５０５８７９（Ｐ２００５−５０５８７９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／００５８９０
【国際出願日】平成１６年４月２３日（２００４．４．２３）
【出願人】（０００００１０２９）協和醗酵工業株式会社 (276)
【Ｆターム（参考）】
【国際公開日】平成１６年１１月１１日（２００４．１１．１１）
【発行日】平成１８年７月１３日（２００６．７．１３）
【国際特許分類】
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／００５８９０
【国際出願日】平成１６年４月２３日（２００４．４．２３）
【出願人】（０００００１０２９）協和醗酵工業株式会社 (276)
【Ｆターム（参考）】
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