本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】


（式中、すべての記号は明細書中と同じ意味を表す。）で示される化合物に関する。本化合物はｃｙｓＬＴ_２受容体に拮抗するため、例えば、呼吸器疾患（例えば、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、慢性気管支炎、肺炎（例えば、間質性肺炎等）、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎（例えば、急性副鼻腔炎、慢性副鼻腔炎等）など）の予防及び／又は治療剤や去痰剤又は鎮咳剤として有用である。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立して、保護されていてもよい酸性基を表し、Ｄ及びＥは、それぞれ独立して、結合手又は主鎖の原子数１〜８のスペーサーを表し、Ｒ^３は置換基を表し、環Ａはさらに置換基を有していてもよい環状基を表し、環Ｂはさらに置換基を有していてもよい環状基を表し、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、炭素原子又は窒素原子を表し、
【化２】

は、一重結合又は二重結合を表す（ただし、Ｙ及び／又はＺが窒素原子を表すとき、該結合は一重結合を表す。）。〕で示される化合物もしくはそのＮ−オキシド体、それらの塩、それらの溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ。
【請求項２】
【化３】

が３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２−ジヒドロキノリン、４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、シンノリン、フタラジン、４（１Ｈ）−キノリノン、３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン、２（１Ｈ）−キノリノン、１Ｈ−インドール又はインドリン環である請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ^３が
【化４】

（基中、ｒｉｎｇ１は置換基を有していてもよい環状基を表し、Ｖは結合手又は主鎖の原子数１〜８のスペーサーを表し、ｒｉｎｇ２は置換基を有していてもよい環状基を表し、Ｗは結合手又は主鎖の原子数１〜８のスペーサーを表す。）である請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ^１及びＲ^２で示される酸性基がそれぞれ独立して−ＣＯＯＲ^Ａ（基中、Ｒ^Ａは水素原子又はＣ１〜８アルキルを表す。）、−ＣＯＮＲ^ＢＳＯ_２Ｒ^Ｃ（基中、Ｒ^Ｂは水素原子又はＣ１〜８アルキルを表し、Ｒ^ＣはＣ１〜８炭化水素基を表す。）、−ＳＯ_２ＮＲ^ＢＣＯＲ^Ｃ（基中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）、
【化５】

基である請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項５】
一般式（Ｉ−Ｘ）
【化６】

（式中、Ｒ^３０は水素原子又は置換基を表し、ｍは０又は１〜４の整数を表し、Ｌは窒素原子、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、炭素原子又は結合手を表し、その他の記号は請求の範囲第１項及び第３項記載と同じ意味を表す。また、隣接する二つの
【化７】

は同時に二重結合を表さない。）で示される化合物である請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｖが１〜２個の置換基を有していてもよい−ＣＨ_２−、１〜２個の置換基を有していてもよい−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、置換基を有していてもよい−ＮＨ−、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−及びＳＯ_２−から選択される１〜４個を組み合わせてなる２価基である請求の範囲第３項又は第５項記載の化合物。
【請求項７】
−Ｄ−Ｒ^１が−ＣＯ−（ＣＨ_２）_２−Ｒ^１、−ＣＯ−（ＣＨ_２）_３−Ｒ^１、−ＣＯ−（ＣＨ_２）_４−Ｒ^１又はＣ１〜４アルキレン−Ｒ^１である請求の範囲第３項又は第５項記載の化合物。
【請求項８】
Ｅが結合手又はＣ１〜４アルキレンである請求の範囲第３項又は第５項記載の化合物。
【請求項９】
Ｖが
【化８】

（基中、Ｒ^１１０は水素原子又はＣ１〜８アルキルを表し、矢印は環Ａと結合することを表す。）である請求の範囲第３項又は第５項記載の化合物。
【請求項１０】
（１）４−（３−カルボキシプロピル）−８−（（４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボン酸、
（２）４−（３−カルボキシプロピル）−８−（｛（２Ｅ）−３−［４−（４−フェニルブチル）フェニル］−２−プロペノイル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボン酸、
（３）４−［８−｛［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル］アミノ｝−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］ブタン酸、
（４）４−（３−カルボキシプロピル）−８−｛［４−（４−フェニルブトキシ）ベンジル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボン酸、
（５）４−（３−カルボキシプロピル）−８−｛（Ｅ）−２−［４−（４−フェニルブトキシ）フェニル］ビニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボン酸、
（６）４−（３−カルボキシプロピル）−８−｛２−［４−（４−フェニルブトキシ）フェニル］エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボン酸、
（７）（２Ｓ）−４−（３−カルボキシプロピル）−８−｛［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボン酸、
（８）（２Ｒ）−４−（３−カルボキシプロピル）−８−｛［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボン酸、
（９）４−（３−カルボキシプロピル）−８−（｛４−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボン酸、
（１０）４−（３−カルボキシプロピル）−８−（｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボン酸、
（１１）４−（３−カルボキシプロピル）−８−（｛４−［（７−フェニルヘプチル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボン酸、
（１２）４−（３−カルボキシプロピル）−８−（｛４−［（４−メチルペンチル）オキシ］ベンゾイル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボン酸、
（１３）４−（３−カルボキシプロピル）−８−｛［４−（４−フェノキシブトキシ）ベンゾイル］アミノ｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボン酸、
（１４）４−（３−カルボキシプロピル）−８−（｛４−［３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロポキシ］ベンゾイル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボン酸、
（１５）４−（３−カルボキシプロピル）−８−（｛４−［４−（４−フルオロフェニル）ブトキシ］ベンゾイル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボン酸、
（１６）４−（３−カルボキシプロピル）−８−（｛４−［４−（２−メチルフェノキシ）ブトキシ］ベンゾイル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボン酸、
（１７）４−（３−カルボキシプロピル）−８−（｛４−［４−（２−フルオロフェノキシ）ブトキシ］ベンゾイル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボン酸、
（１８）４−（３−カルボキシプロピル）−８−（｛４−［４−（２−クロロフェノキシ）ブトキシ］ベンゾイル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボン酸、
（１９）４−（３−カルボキシプロピル）−８−［（４−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ブトキシ｝ベンゾイル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボン酸、
（２０）４−（３−カルボキシプロピル）−８−（｛４−［３−（２−メチルフェノキシ）プロポキシ］ベンゾイル｝アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボン酸、
（２１）４−（２−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）−８−｛［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）ブタン酸、
（２２）４−（２−｛［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−８−｛［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）ブタン酸、
（２３）４−（２−｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−８−｛［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）ブタン酸、
（２４）４−（３−カルボキシプロピル）−８−｛（Ｅ）−２−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］ビニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボン酸、
（２５）４−（３−カルボキシプロピル）−８−｛（Ｅ）−２−［４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルメトキシ）フェニル］ビニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボン酸、
（２６）４−（３−カルボキシプロピル）−８−（（Ｅ）−２−｛４−［３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロポキシ］フェニル｝ビニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボン酸、
（２７）４−（３−カルボキシプロピル）−８−（（Ｅ）−２−｛４−［（５−フェノキシペンチル）オキシ］フェニル｝ビニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボン酸、
（２８）４−（３−カルボキシプロピル）−８−（（Ｅ）−２−｛４−［４−（４−メトキシフェノキシ）ブトキシ］フェニル｝ビニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボン酸、
（２９）４−（３−カルボキシプロピル）−８−（（Ｅ）−２−｛４−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロポキシ］フェニル｝ビニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボン酸、
（３０）４−（３−カルボキシプロピル）−８−｛（Ｅ）−２−［４−（３−フェノキシプロポキシ）フェニル］ビニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボン酸、
（３１）４−（３−カルボキシプロピル）−８−（（Ｅ）−２−｛４−［３−（２−クロロフェノキシ）プロポキシ］フェニル｝ビニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボン酸、
（３２）４−（３−カルボキシプロピル）−８−｛２−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］エチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボン酸、
（３３）４−［８−｛２−［４−（４−フェニルブトキシ）フェニル］エチル｝−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］ブタン酸、
（３４）４−［８−｛（Ｅ）−２−［４−（４−フェニルブトキシ）フェニル］ビニル｝−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］ブタン酸、
（３５）４−（２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−８−｛［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）ブタン酸、
（３６）４−（２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−８−｛（Ｅ）−２−［４−（４−フェニルブトキシ）フェニル］ビニル｝−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）ブタン酸、
（３７）４−オキソ−４−（８−（（４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル）アミノ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）ブタン酸又は
（３８）４−（３−カルボキシプロピル）−８−（（４−（４−フェニルブトキシ）ベンジル）オキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボン酸
である請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項１１】
請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）で示される化合物もしくはそのＮ−オキシド体、それらの塩、それらの溶媒和物、又はそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物。
【請求項１２】
ｃｙｓＬＴ_２介在性疾患の予防及び／又は治療剤である請求の範囲第１１項記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ｃｙｓＬＴ_２介在性疾患が呼吸器疾患である請求の範囲第１２項記載の医薬組成物。
【請求項１４】
呼吸器疾患が喘息、又は慢性閉塞性肺疾患である請求の範囲第１３項記載の医薬組成物。
【請求項１５】
請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）で示される化合物もしくはそのＮ−オキシド体、それらの塩、それらの溶媒和物、又はそれらのプロドラッグと、ｃｙｓＬＴ_１受容体拮抗薬、ステロイド薬、抗ヒスタミン薬、ホスホジエステラーゼ４阻害薬、エラスターゼ阻害薬、抗コリン薬及び交感神経刺激薬から選択される１種以上とを組み合わせてなる医薬。
【請求項１６】
請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）で示される化合物もしくはそのＮ−オキシド体、それらの塩、それらの溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物におけるｃｙｓＬＴ_２介在性疾患の予防及び／又は治療方法。
【請求項１７】
請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）で示される化合物もしくはそのＮ−オキシド体、それらの塩、それらの溶媒和物、又はそれらのプロドラッグと、ｃｙｓＬＴ_１受容体拮抗薬、ステロイド薬、抗ヒスタミン薬、ホスホジエステラーゼ４阻害薬、エラスターゼ阻害薬、抗コリン薬及び交感神経刺激薬から選択される１種以上とを哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物におけるｃｙｓＬＴ_２介在性疾患の予防及び／又は治療方法。
【請求項１８】
ｃｙｓＬＴ_２介在性疾患の予防及び／又は治療剤を製造するための請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）で示される化合物もしくはそのＮ−オキシド体、それらの塩、それらの溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの使用。

【国際公開番号】ＷＯ２００５／０２１５１８
【国際公開日】平成１７年３月１０日（２００５．３．１０）
【発行日】平成１９年１１月１日（２００７．１１．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５１３５０７（Ｐ２００５−５１３５０７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／０１２５６３
【国際出願日】平成１６年８月３１日（２００４．８．３１）
【出願人】（０００１８５９８３）小野薬品工業株式会社 (180)
【Ｆターム（参考）】