置換されたテトラサイクリン化合物を用いて、遺伝子または遺伝子産物の発現を調節する方法
本発明は、テトラサイクリンオペレーター系に作動可能に連結された核酸の発現の調節のための置換されたテトラサイクリン化合物の使用に、少なくとも一部は関する。本発明は、細胞中で遺伝子発現を調節するために原核生物のＴｅｔリプレッサー／オペレーター／インデューサー系の構成要素を利用する調節系において用いられる化合物に関する。本発明の方法で特徴づけられるような特定の置換されたテトラサイクリン化合物の使用は、例えば、テトラサイクリンおよびドキシサイクリンについての結果に比較した場合、用量応答結果の改善をもたらす。従って、本発明の特定の方法によって、細胞中での遺伝子発現の調節において、Ｔｅｔリプレッサー／インデューサー系の制御を強化することが可能になる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）テトラサイクリン応答性プロモーターエレメント（ＴＲＥ）に作動可能に連結された標的ヌクレオチド配列と、（ｉｉ）細胞中での転写を調節する第二のポリペプチドに作動可能に連結された置換されたテトラサイクリン化合物の存在下または非存在下で該ＴＲＥに結合する第一のポリペプチドを含む融合タンパク質とを含む細胞におけるｔｅｔオペレーター連結ヌクレオチド配列の発現を調節するための方法であって、該細胞中で該標的ヌクレオチド配列の発現が調節されるように、該細胞における該置換されたテトラサイクリン化合物の濃度を調節する工程を包含し、ここで該置換されたテトラサイクリン化合物は、式（Ｉ）：
【化５０】
（式中、
ｐは、単結合または二重結合であり、
Ｘは、ＣＨＣ（Ｒ１３Ｙ’Ｙ）、ＣＲ６’Ｒ６、Ｃ＝ＣＲ６’Ｒ６、Ｓ、ＮＲ６、またはＯであり、かつＲ５’はｐが単結合であるとき水素であり、
ＸはＣＲ６’’であり、かつＲ５’はｐが二重結合であるとき存在せず、
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ４’、およびＲ４’’は各々独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族またはプロドラッグ部分であり、
Ｒ３およびＲ１２は各々水素またはプロドラッグ部分であり、
Ｒ４はＮＲ４’Ｒ４’’、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり、
Ｒ５はヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり、
Ｒ６およびＲ６’は各々独立して水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり、
Ｒ７は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、オキシミル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または−（ＣＨ２）０−３（ＮＲ７ｃ）０−１Ｃ（＝Ｗ’）ＷＲ７ａであり、
Ｒ８は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、オキシミル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または−（ＣＨ２）０−３（ＮＲ８ｃ）０−１Ｃ（＝Ｅ’）ＥＲ８ａであり、
Ｒ９は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、オキシミル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または−（ＣＨ２）０−３（ＮＲ９ｃ）０−１Ｃ（＝Ｚ’）ＺＲ９ａであり、
Ｒ１０は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環またはチオニトロソであり、
Ｒ１１は水素、ヒドロキシルまたはアルコキシルであり、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｒ７ｆ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、Ｒ８ｆ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ９ｅおよびＲ９ｆは各々独立して水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族またはプロドラッグ部分であり、
Ｒ１３は水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり、
ＥはＣＲ８ｄＲ８ｅ、Ｓ、ＮＲ８ｂまたはＯであり、
Ｅ’はＯ、ＮＲ８ｆ、またはＳであり、
ＷはＣＲ７ｄＲ７ｅ、Ｓ、ＮＲ７ｂまたはＯであり、
Ｗ’はＯ、ＮＲ７ｆ、またはＳであり、
ＺはＣＲ９ｄＲ９ｅ、Ｓ、ＮＲ９ｂまたはＯであり、
Ｚ’はＯ、Ｓ、またはＮＲ９ｆであり、
Ｙ’およびＹは各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルである）
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、エステルおよびエナンチオマーである、方法。
【請求項２】
前記標的ヌクレオチド配列がタンパク質をコードする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第一のポリペプチドが、前記置換されたテトラサイクリン化合物の存在下で前記ＴＲＥに結合する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記第一のポリペプチドが、前記置換されたテトラサイクリン化合物の非存在下で前記ＴＲＥに結合するが、存在下では結合しない、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
前記融合タンパク質の前記第一のポリペプチドが、変異されたＴｅｔリプレッサーである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記変異されたＴｅｔリプレッサーがＢクラスのリプレッサーである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記変異されたＴｅｔリプレッサーが、アミノ酸位置７１、位置９５、位置１０１および位置１０２からなる群より選択される少なくとも１つのアミノ酸位置でアミノ酸置換を有するＴｎ１０由来のＴｅｔリプレッサーである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記変異されたＴｅｔリプレッサーが、アミノ酸位置７１、位置９５、位置１０１および位置１０２からなる群より選択される少なくとも２つのアミノ酸位置でアミノ酸置換を有するＴｎ１０由来Ｔｅｔリプレッサーである、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記融合タンパク質の前記第二のポリペプチドが、単純ヘルペスのビリオンタンパク質１６の転写活性化ドメインを含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記融合タンパク質をコードする前記核酸分子が、前記細胞の染色体にランダムに組み込まれる、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記融合タンパク質をコードする前記核酸分子が、前記細胞の染色体内の予め決定された位置に組み込まれる、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記融合タンパク質をコードする前記核酸分子が、エキソビボで細胞に導入され、被験体に該細胞を投与する工程をさらに包含する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記ｔｅｔオペレーター連結核酸が、少なくとも１つのｔｅｔオペレーター配列に作動可能に連結されている細胞の内因性の核酸である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記ｔｅｔオペレーター連結核酸分子が、前記細胞中に導入されている外因性の核酸分子である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記細胞がさらに、第二の標的核酸分子を含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記テトラサイクリン化合物が、抗生物質活性を有さない、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ１２が各々水素であり、Ｒ４がＮＲ４Ｒ４’であり、Ｒ４およびＲ４’が各々アルキルであり、かつＲ１１がヒドロキシルである、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
ｐが単結合であり、ＸがＣＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６がアルキルであり、Ｒ６’が水素であり、かつＲ５がヒドロキシルである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ７およびＲ８が各々水素である、請求項２８に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ１０がヒドロキシルである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ９がアミノアルキル、アルケニル、アルコキシカルボニルまたは複素環部分である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記アルコキシカルボニルが、メトキシカルボニルである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記複素環部分が、モルホリンである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記アミノアルキルが、アミノメチルである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記アルケニルが、アミノカルボニルアルキルである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ９が水素である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ１０がアルコキシである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記アルコキシがブトキシである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
ｐが単結合であり、ＸがＣＲ６Ｒ６’であり、Ｒ５、Ｒ６およびＲ６’が各々水素である、請求項１７に記載の方法。
【請求項３０】
Ｒ８が水素である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
Ｒ７がアミノである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記アミノが、ジアルキルアミノである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記ジアルキルアミノがジメチルアミノである、請求項３７に記載の方法。
【請求項３４】
Ｒ１０がヒドロキシルである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
Ｒ９がハロゲン、アルキル、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルケニル、アルキニル、アリールまたは複素環部分である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記ハロゲンがフッ素である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記アルコキシカルボニルが、メトキシカルボニルである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記アルキルカルボニルがアシルである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記複素環部分が、モルホリンである、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
前記アリールがヘテロアリールである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記ヘテロアリールがフラニルである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記フラニルがアルキル置換フラニルである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記アルキルがプロピルである、請求項３５に記載の方法。
【請求項４４】
前記アミノアルキルがアミノメチルである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記アミノメチルがアルキルアミノメチルまたはアリールアミノメチルである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記アルケニルが、アルコキシカルボニルアルケニルまたはアミノアルケニルである、請求項３５に記載の方法。
【請求項４７】
前記アミノアルケニルがアルキルアミノアルケニルである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記アルコキシカルボニルアルケニルがエトキシカルボニルアルケニルである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
Ｒ９が水素であり、かつＲ１０がアルコキシである、請求項３１に記載の方法。
【請求項５０】
前記アルコキシがブトキシである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
Ｒ１０がヒドロキシルである、請求項３０に記載の方法。
【請求項５２】
Ｒ７がハロゲンである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記ハロゲンがヨウ素である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
Ｒ９がアルキルである、請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
Ｒ７がアリールである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５６】
前記アリールがヘテロアリールである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記ヘテロアリールがピリジニルである、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
Ｒ９がアルキルである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５９】
前記アルキルがメチルである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
Ｒ７がアルケニルである、請求項５１に記載の方法。
【請求項６１】
前記アルケニルが１つ以上のハロゲンで置換される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記ハロゲンがフッ素である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
Ｒ９がアミノまたはニトロである、請求項６０に記載の方法。
【請求項６４】
Ｒ７がアルキルである、請求項５１に記載の方法。
【請求項６５】
前記アルキルがエチルである、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
Ｒ９がアミノアルキルである、請求項６４に記載の方法。
【請求項６７】
前記アミノアルキルがアルキルアミノアルキルである、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
Ｒ９が水素であり、かつＲ１０がヒドロキシルである請求項３０に記載の方法。
【請求項６９】
Ｒ７がアミノ、アリール、アルキル、アルケニル、アミノアルキル、シアノ、複素環部分またはオキシミルである、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記アミノが、アルキルアミノまたはアルキルカルボニルアミノである、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記アミノがジアルキルアミノである、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記ジアルキルアミノがジエチルアミノである、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記アリールがフェニルまたはヘテロアリールである、請求項６９に記載の方法。
【請求項７４】
前記ヘテロアリールが、ピリジニル、フラニル、イソオキサゾリルまたはピラゾリルである、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記ピリジニルが、１つ以上のハロゲンで置換される、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記ハロゲンが塩素またはフッ素である、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記イソオキサゾリルがアルキル置換イソオキサゾリルである、請求項７４に記載の方法。
【請求項７８】
前記アルキルが、メチル、イソブチル、イソプロピル、イソプロペニル、またはアルコキシ置換アルキルである、請求項６９に記載の方法。
【請求項７９】
前記複素環部分がモルホリンである、請求項６９に記載の方法。
【請求項８０】
前記アルケニルが、１つ以上のハロゲン、シアノ、アルコキシカルボニルまたはアルキルカルボニルで置換される、請求項６９に記載の方法。
【請求項８１】
前記ハロゲンがフッ素である、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
前記アルコキシカルボニルがメトキシカルボニルである、請求項８０に記載の方法。
【請求項８３】
前記アルキルカルボニルがアシルである、請求項８０に記載の方法。
【請求項８４】
前記アミノアルキルがアミノメチルである、請求項６９に記載の方法。
【請求項８５】
前記アミノメチルが複素環部分で置換される、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記複素環部分がピペリジンである、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
Ｒ１０がヒドロキシルである、請求項２９に記載の方法。
【請求項８８】
Ｒ７が水素であり、かつＲ８がハロゲンまたはアリールである、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記ハロゲンが塩素または臭素である、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
前記アリールがフェニルまたはピリジニルである、請求項８８に記載の方法。
【請求項９１】
前記ピリジニルがハロゲンで置換される、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
前記ハロゲンがフッ素である、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
Ｒ９が水素またはアミノである、請求項８８に記載の方法。
【請求項９４】
前記アミノがアルキルカルボニルで置換される、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
前記アルキルカルボニルがアシルである、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
Ｒ７がアミノであり、Ｒ８がハロゲンであり、かつＲ９が水素である、請求項８７に記載の方法。
【請求項９７】
前記ハロゲンが塩素である、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
Ｒ７が水素であり、かつＲ１０がヒドロキシルである、請求項２９に記載の方法。
【請求項９９】
Ｒ９が複素環部分またはアミノアルキルである、請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
前記複素環部分がピペリジンまたはモルホリンである、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
前記アミノアルキルがアミノメチルである、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０２】
前記アミノメチルがトリフルオロアルキルで置換される、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
Ｒ７およびＲ９が水素であり、かつＲ１０がアルコキシである、請求項３０に記載の方法。
【請求項１０４】
前記アルコキシがプロポキシまたはブトキシである、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
前記アルコキシが、ヒドロキシルで置換される、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０６】
ｐが二重結合であり、ＸがＣＲ６’’であり、かつＲ６’’が水素である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１０７】
Ｒ８およびＲ９が水素であり、かつＲ１０がヒドロキシルである、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
Ｒ７がハロゲンである、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１０９】
前記ハロゲンが塩素である、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１０】
（ｉ）テトラサイクリン応答性プロモーターエレメント（ＴＲＥ）に対して作動可能に連結された標的ヌクレオチド配列と、（ｉｉ）細胞中での転写を調節する第二のポリペプチドに作動可能に連結された置換されたテトラサイクリン化合物の有無において該ＴＲＥに結合する第一のポリペプチドを含む融合タンパク質とを含む細胞におけるｔｅｔオペレーター連結ヌクレオチド配列の発現を調節するための方法であって、該細胞中で該標的ヌクレオチド配列の発現が調節されるように、該細胞における置換されたテトラサイクリン化合物の濃度を調節する工程を包含し、ここで該置換されたテトラサイクリン化合物は、式（ＩＩ）：
【化５１】
（式中、
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ４’、およびＲ４’’は各々独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族またはプロドラッグ部分であり、
Ｒ３およびＲ１２、およびＲ１４は各々水素またはプロドラッグ部分であり、
Ｒ４はＮＲ４’Ｒ４’’、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり、
Ｒ５はヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり、
Ｒ６ａは水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり、
Ｒ７は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または−（ＣＨ２）０−３（ＮＲ７ｃ）０−１Ｃ（＝Ｗ’）ＷＲ７ａであり、
Ｒ８は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または−（ＣＨ２）０−３（ＮＲ８ｃ）０−１Ｃ（＝Ｅ’）ＥＲ８ａであり、
Ｒ９は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または−（ＣＨ２）０−３（ＮＲ９ｃ）０−１Ｃ（＝Ｚ’）ＺＲ９ａであり、
Ｒ１０は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環またはチオニトロソであり、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｒ７ｆ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、Ｒ８ｆ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ９ｅおよびＲ９ｆは各々独立して水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族またはプロドラッグ部分であり、
ＷはＣＲ７ｄＲ７ｅ、Ｓ、ＮＲ７ｂまたはＯであり、
Ｗ’はＯ、ＮＲ７ｆ、またはＳであり、
ＥはＣＲ８ｄＲ８ｅ、Ｓ、ＮＲ８ｂまたはＯであり、
Ｅ’はＯ、ＮＲ８ｆ、またはＳであり、
ＺはＣＲ９ｄＲ９ｅ、Ｓ、ＮＲ９ｂまたはＯであり、
Ｚ’はＯ、Ｓ、またはＮＲ９ｆである）
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、エステルおよびエナンチオマーである、方法。
【請求項１１１】
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１４が各々水素であり、Ｒ４がＮＲ４Ｒ４’であり、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ６ａが各々アルキルであり、かつＲ１０がヒドロキシルである、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１２】
各々のＲ７が水素である、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１３】
Ｒ７がハロゲンである、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１４】
前記ハロゲンが塩素である、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１５】
前記置換されたテトラサイクリン化合物が、以下：
【化５２】
【化５３】
およびそれらの薬学的に受容可能な塩、
からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１６】
前記化合物が、以下：
【化５４】
【化５５】
【化５６】
【化５７】
【化５８】
およびそれらの薬学的に受容可能な塩、
からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１７】
前記化合物が、以下：
【化５９】
およびそれらの薬学的に受容可能な塩、
からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１８】
前記アルキルが、アルキルチオ、アルキルスルホニルまたはアルキルスルフィニルで置換される、請求項５４に記載の方法。
【請求項１１９】
（ｉ）テトラサイクリン応答性プロモーターエレメント（ＴＲＥ）に対して作動可能に連結された標的ヌクレオチド配列と、（ｉｉ）置換されたテトラサイクリン化合物の存在下で該ＴＲＥに結合するが、非存在下では結合しない、変異されたＴｅｔリプレッサーとを含む細胞におけるｔｅｔオペレーター連結ヌクレオチド配列の発現を調節するための方法であって、該細胞中で該標的ヌクレオチド配列の発現が調節されるように、該細胞における置換されたテトラサイクリン化合物の濃度を調節する工程を包含し、ここで該変異されたＴｅｔリプレッサーは、式（Ｉ）：
【化６０】
の置換されたテトラサイクリン化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、エステルおよびエナンチオマーの存在下で、該変異されたＴｅｔリプレッサーが該ＴＲＥに選択的に結合するように選択され、
式中、
ｐは、単結合または二重結合であり、
ＸはＣＨＣ（Ｒ１３Ｙ’Ｙ）、ＣＲ６’Ｒ６、Ｃ＝ＣＲ６’Ｒ６、Ｓ、ＮＲ６、またはＯであり、かつＲ５’はｐが単結合であるとき水素であり、
ＸはＣＲ６’’であり、かつＲ５’はｐが二重結合であるとき存在せず、
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ４’およびＲ４’’は各々独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族またはプロドラッグ部分であり、
Ｒ３およびＲ１２は各々水素またはプロドラッグ部分であり、
Ｒ４はＮＲ４’Ｒ４’’、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり、
Ｒ５はヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり、
Ｒ６およびＲ６’は各々独立して水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり、
Ｒ７は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、オキシミル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または−（ＣＨ２）０−３（ＮＲ７ｃ）０−１Ｃ（＝Ｗ’）ＷＲ７ａであり、
Ｒ８は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、オキシミル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または−（ＣＨ２）０−３（ＮＲ８ｃ）０−１Ｃ（＝Ｅ’）ＥＲ８ａであり、
Ｒ９は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、オキシミル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または−（ＣＨ２）０−３（ＮＲ９ｃ）０−１Ｃ（＝Ｚ’）ＺＲ９ａであり、
Ｒ１０は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環またはチオニトロソであり、
Ｒ１１は水素、ヒドロキシルまたはアルコキシルであり、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｒ７ｆ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、Ｒ８ｆ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ９ｅおよびＲ９ｆは各々独立して水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族またはプロドラッグ部分であり、
Ｒ１３は水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり、
ＥはＣＲ８ｄＲ８ｅ、Ｓ、ＮＲ８ｂまたはＯであり、
Ｅ’はＯ、ＮＲ８ｆ、またはＳであり、
ＷはＣＲ７ｄＲ７ｅ、Ｓ、ＮＲ７ｂまたはＯであり、
Ｗ’はＯ、ＮＲ７ｆ、またはＳであり、
ＺはＣＲ９ｄＲ９ｅ、Ｓ、ＮＲ９ｂまたはＯであり、
Ｚ’はＯ、Ｓ、またはＮＲ９ｆであり、
Ｙ’およびＹは各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルである、方法。
【請求項１２０】
（ｉ）テトラサイクリン応答性プロモーターエレメント（ＴＲＥ）に対して作動可能に連結された標的ヌクレオチド配列と、（ｉｉ）置換されたテトラサイクリン化合物の存在下で該ＴＲＥに結合するが、非存在下では結合しない、変異されたＴｅｔリプレッサーとを含む細胞におけるｔｅｔオペレーター連結ヌクレオチド配列の発現を調節するための方法であって、該細胞中で該標的ヌクレオチド配列の発現が調節されるように、該細胞における置換されたテトラサイクリン化合物の濃度を調節する工程を包含し、ここで該変異されたＴｅｔリプレッサーは、該変異されたＴｅｔリプレッサーが式（ＩＩ）：
【化６１】
の置換されたテトラサイクリン化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、エステルおよびエナンチオマーの存在下でＴＲＥに選択的に結合するように選択され、
ここで、
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ４’およびＲ４’’は各々独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族またはプロドラッグ部分であり；
Ｒ３、Ｒ１２およびＲ１４は各々水素またはプロドラッグ部分であり；
Ｒ４はＮＲ４’Ｒ４’’、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり；
Ｒ５はヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり；
Ｒ６ａは水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；
Ｒ７は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または−（ＣＨ２）０−３（ＮＲ７ｃ）０−１Ｃ（＝Ｗ’）ＷＲ７ａであり；
Ｒ８は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または−（ＣＨ２）０−３（ＮＲ８ｃ）０−１Ｃ（＝Ｅ’）ＥＲ８ａであり；
Ｒ９は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または−（ＣＨ２）０−３（ＮＲ９ｃ）０−１Ｃ（＝Ｚ’）ＺＲ９ａであり；
Ｒ１０は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環またはチオニトロソであり；
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｒ７ｆ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、Ｒ８ｆ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ９ｅおよびＲ９ｆは各々独立して水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族またはプロドラッグ部分であり、
ＷはＣＲ７ｄＲ７ｅ、Ｓ、ＮＲ７ｂまたはＯであり、
Ｗ’はＯ、ＮＲ７ｆ、またはＳであり、
Ｅは、ＣＲ８ｄＲ８ｅ、Ｓ、ＮＲ８ｂまたはＯであり、
Ｅ’はＯ、ＮＲ８ｆ、またはＳであり、
ＺはＣＲ９ｄＲ９ｅ、Ｓ、ＮＲ９ｂまたはＯであり、
Ｚ’はＯ、Ｓ、またはＮＲ９ｆである、方法。
【請求項１２１】
（ｉ）テトラサイクリン応答性プロモーターエレメント（ＴＲＥ）に対して作動可能に連結された標的ヌクレオチド配列と、（ｉｉ）置換されたテトラサイクリン化合物の非存在下で該ＴＲＥに結合するが、ただし存在下では結合しない変異されたＴｅｔリプレッサーとを含む細胞におけるｔｅｔオペレーター連結ヌクレオチド配列の発現を調節するための方法であって、該細胞中で標的ヌクレオチド配列の発現が調節されるように、該細胞における該置換されたテトラサイクリン化合物の濃度を調節する工程を包含し、ここで該変異されたＴｅｔリプレッサーは、該変異されたＴｅｔリプレッサーが式（Ｉ）：
【化６２】
の置換されたテトラサイクリン化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、エステルおよびエナンチオマーの非存在下でのみＴＲＥに選択的に結合するように選択され、
式中、
ｐは単結合または二重結合であり、
ＸはＣＨＣ（Ｒ１３Ｙ’Ｙ）、ＣＲ６’Ｒ６、Ｃ＝ＣＲ６’Ｒ６、Ｓ、ＮＲ６、またはＯであり、かつＲ５’はｐが単結合であるとき水素であり、
ＸはＣＲ６’’であり、かつＲ５’はｐが二重結合であるとき存在せず、
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ４’およびＲ４’’は各々独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族またはプロドラッグ部分であり、
Ｒ３およびＲ１２は各々水素またはプロドラッグ部分であり、
Ｒ４はＮＲ４’Ｒ４’’、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり、
Ｒ５はヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり、
Ｒ６およびＲ６’は各々独立して水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり、
Ｒ７は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、オキシミル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または−（ＣＨ２）０−３（ＮＲ７ｃ）０−１Ｃ（＝Ｗ’）ＷＲ７ａであり、
Ｒ８は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、オキシミル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または−（ＣＨ２）０−３（ＮＲ８ｃ）０−１Ｃ（＝Ｅ’）ＥＲ８ａであり、
Ｒ９は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、オキシミル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または−（ＣＨ２）０−３（ＮＲ９ｃ）０−１Ｃ（＝Ｚ’）ＺＲ９ａであり、
Ｒ１０は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環またはチオニトロソであり、
Ｒ１１は水素、ヒドロキシルまたはアルコキシルであり、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｒ７ｆ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、Ｒ８ｆ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ９ｅおよびＲ９ｆは各々独立して水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族またはプロドラッグ部分であり、
Ｒ１３は水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり、
Ｅは、ＣＲ８ｄＲ８ｅ、Ｓ、ＮＲ８ｂまたはＯであり、
Ｅ’はＯ、ＮＲ８ｆ、またはＳであり、
ＷはＣＲ７ｄＲ７ｅ、Ｓ、ＮＲ７ｂまたはＯであり、
Ｗ’はＯ、ＮＲ７ｆ、またはＳであり、
ＺはＣＲ９ｄＲ９ｅ、Ｓ、ＮＲ９ｂまたはＯであり、
Ｚ’はＯ、Ｓ、またはＮＲ９ｆであり、
Ｙ’およびＹは各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルである、方法。
【請求項１２２】
（ｉ）テトラサイクリン応答性プロモーターエレメント（ＴＲＥ）に対して作動可能に連結された標的ヌクレオチド配列と、（ｉｉ）置換されたテトラサイクリン化合物の非存在下で該ＴＲＥに結合するが、存在下では結合しない変異されたＴｅｔリプレッサーとを含む細胞におけるｔｅｔオペレーター連結ヌクレオチド配列の発現を調節するための方法であって、該細胞中で標的ヌクレオチド配列の発現が調節されるように、該細胞における該置換されたテトラサイクリン化合物の濃度を調節する工程を包含し、ここで該変異されたＴｅｔリプレッサーは、該変異されたＴｅｔリプレッサーが式（ＩＩ）：
【化６３】
の置換されたテトラサイクリン化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、エステルおよびエナンチオマーの非存在下でのみＴＲＥに選択的に結合するように選択され、
ここで、
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ４’およびＲ４’’は各々独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族またはプロドラッグ部分であり、
Ｒ３、Ｒ１２およびＲ１４は各々水素またはプロドラッグ部分であり、
Ｒ４はＮＲ４’Ｒ４’’、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり、
Ｒ５はヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり、
Ｒ６ａは水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり、
Ｒ７は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または−（ＣＨ２）０−３（ＮＲ７ｃ）０−１Ｃ（＝Ｗ’）ＷＲ７ａであり、
Ｒ８は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または−（ＣＨ２）０−３（ＮＲ８ｃ）０−１Ｃ（＝Ｅ’）ＥＲ８ａであり、
Ｒ９は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または−（ＣＨ２）０−３（ＮＲ９ｃ）０−１Ｃ（＝Ｚ’）ＺＲ９ａであり、
Ｒ１０は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環またはチオニトロソであり、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｒ７ｆ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、Ｒ８ｆ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ９ｅおよびＲ９ｆは各々独立して水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族またはプロドラッグ部分であり、
ＷはＣＲ７ｄＲ７ｅ、Ｓ、ＮＲ７ｂまたはＯであり、
Ｗ’はＯ、ＮＲ７ｆ、またはＳであり、
Ｅは、ＣＲ８ｄＲ８ｅ、Ｓ、ＮＲ８ｂまたはＯであり、
Ｅ’はＯ、ＮＲ８ｆ、またはＳであり、
ＺはＣＲ９ｄＲ９ｅ、Ｓ、ＮＲ９ｂまたはＯであり、
Ｚ’はＯ、Ｓ、またはＮＲ９ｆである、方法。
【請求項１２３】
前記置換されたテトラサイクリン化合物が、表２の化合物である、請求項１１９〜１２２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１２４】
前記置換されたテトラサイクリン化合物が、少なくとも約１３μｇ／ｍＬの濃度で７０を超えるＫｌｕｘを示す、請求項１〜１２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２５】
前記テトラサイクリン化合物が、少なくとも約１３μｇ／ｍＬの濃度で約５１と約７０との間のＫｌｕｘを示す、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１】
（ｉ）テトラサイクリン応答性プロモーターエレメント（ＴＲＥ）に作動可能に連結された標的ヌクレオチド配列と、（ｉｉ）細胞中での転写を調節する第二のポリペプチドに作動可能に連結された置換されたテトラサイクリン化合物の存在下または非存在下で該ＴＲＥに結合する第一のポリペプチドを含む融合タンパク質とを含む細胞におけるｔｅｔオペレーター連結ヌクレオチド配列の発現を調節するための方法であって、該細胞中で該標的ヌクレオチド配列の発現が調節されるように、該細胞における該置換されたテトラサイクリン化合物の濃度を調節する工程を包含し、ここで該置換されたテトラサイクリン化合物は、式（Ｉ）：
【化５０】
（式中、
ｐは、単結合または二重結合であり、
Ｘは、ＣＨＣ（Ｒ１３Ｙ’Ｙ）、ＣＲ６’Ｒ６、Ｃ＝ＣＲ６’Ｒ６、Ｓ、ＮＲ６、またはＯであり、かつＲ５’はｐが単結合であるとき水素であり、
ＸはＣＲ６’’であり、かつＲ５’はｐが二重結合であるとき存在せず、
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ４’、およびＲ４’’は各々独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族またはプロドラッグ部分であり、
Ｒ３およびＲ１２は各々水素またはプロドラッグ部分であり、
Ｒ４はＮＲ４’Ｒ４’’、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり、
Ｒ５はヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり、
Ｒ６およびＲ６’は各々独立して水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり、
Ｒ７は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、オキシミル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または−（ＣＨ２）０−３（ＮＲ７ｃ）０−１Ｃ（＝Ｗ’）ＷＲ７ａであり、
Ｒ８は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、オキシミル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または−（ＣＨ２）０−３（ＮＲ８ｃ）０−１Ｃ（＝Ｅ’）ＥＲ８ａであり、
Ｒ９は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、オキシミル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または−（ＣＨ２）０−３（ＮＲ９ｃ）０−１Ｃ（＝Ｚ’）ＺＲ９ａであり、
Ｒ１０は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環またはチオニトロソであり、
Ｒ１１は水素、ヒドロキシルまたはアルコキシルであり、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｒ７ｆ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、Ｒ８ｆ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ９ｅおよびＲ９ｆは各々独立して水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族またはプロドラッグ部分であり、
Ｒ１３は水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり、
ＥはＣＲ８ｄＲ８ｅ、Ｓ、ＮＲ８ｂまたはＯであり、
Ｅ’はＯ、ＮＲ８ｆ、またはＳであり、
ＷはＣＲ７ｄＲ７ｅ、Ｓ、ＮＲ７ｂまたはＯであり、
Ｗ’はＯ、ＮＲ７ｆ、またはＳであり、
ＺはＣＲ９ｄＲ９ｅ、Ｓ、ＮＲ９ｂまたはＯであり、
Ｚ’はＯ、Ｓ、またはＮＲ９ｆであり、
Ｙ’およびＹは各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルである）
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、エステルおよびエナンチオマーである、方法。
【請求項２】
前記標的ヌクレオチド配列がタンパク質をコードする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第一のポリペプチドが、前記置換されたテトラサイクリン化合物の存在下で前記ＴＲＥに結合する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記第一のポリペプチドが、前記置換されたテトラサイクリン化合物の非存在下で前記ＴＲＥに結合するが、存在下では結合しない、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
前記融合タンパク質の前記第一のポリペプチドが、変異されたＴｅｔリプレッサーである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記変異されたＴｅｔリプレッサーがＢクラスのリプレッサーである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記変異されたＴｅｔリプレッサーが、アミノ酸位置７１、位置９５、位置１０１および位置１０２からなる群より選択される少なくとも１つのアミノ酸位置でアミノ酸置換を有するＴｎ１０由来のＴｅｔリプレッサーである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記変異されたＴｅｔリプレッサーが、アミノ酸位置７１、位置９５、位置１０１および位置１０２からなる群より選択される少なくとも２つのアミノ酸位置でアミノ酸置換を有するＴｎ１０由来Ｔｅｔリプレッサーである、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記融合タンパク質の前記第二のポリペプチドが、単純ヘルペスのビリオンタンパク質１６の転写活性化ドメインを含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記融合タンパク質をコードする前記核酸分子が、前記細胞の染色体にランダムに組み込まれる、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記融合タンパク質をコードする前記核酸分子が、前記細胞の染色体内の予め決定された位置に組み込まれる、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記融合タンパク質をコードする前記核酸分子が、エキソビボで細胞に導入され、被験体に該細胞を投与する工程をさらに包含する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記ｔｅｔオペレーター連結核酸が、少なくとも１つのｔｅｔオペレーター配列に作動可能に連結されている細胞の内因性の核酸である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記ｔｅｔオペレーター連結核酸分子が、前記細胞中に導入されている外因性の核酸分子である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記細胞がさらに、第二の標的核酸分子を含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記テトラサイクリン化合物が、抗生物質活性を有さない、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ１２が各々水素であり、Ｒ４がＮＲ４Ｒ４’であり、Ｒ４およびＲ４’が各々アルキルであり、かつＲ１１がヒドロキシルである、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
ｐが単結合であり、ＸがＣＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６がアルキルであり、Ｒ６’が水素であり、かつＲ５がヒドロキシルである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ７およびＲ８が各々水素である、請求項２８に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ１０がヒドロキシルである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ９がアミノアルキル、アルケニル、アルコキシカルボニルまたは複素環部分である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記アルコキシカルボニルが、メトキシカルボニルである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記複素環部分が、モルホリンである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記アミノアルキルが、アミノメチルである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記アルケニルが、アミノカルボニルアルキルである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ９が水素である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ１０がアルコキシである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記アルコキシがブトキシである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
ｐが単結合であり、ＸがＣＲ６Ｒ６’であり、Ｒ５、Ｒ６およびＲ６’が各々水素である、請求項１７に記載の方法。
【請求項３０】
Ｒ８が水素である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
Ｒ７がアミノである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記アミノが、ジアルキルアミノである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記ジアルキルアミノがジメチルアミノである、請求項３７に記載の方法。
【請求項３４】
Ｒ１０がヒドロキシルである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
Ｒ９がハロゲン、アルキル、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルケニル、アルキニル、アリールまたは複素環部分である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記ハロゲンがフッ素である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記アルコキシカルボニルが、メトキシカルボニルである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記アルキルカルボニルがアシルである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記複素環部分が、モルホリンである、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
前記アリールがヘテロアリールである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記ヘテロアリールがフラニルである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記フラニルがアルキル置換フラニルである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記アルキルがプロピルである、請求項３５に記載の方法。
【請求項４４】
前記アミノアルキルがアミノメチルである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記アミノメチルがアルキルアミノメチルまたはアリールアミノメチルである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記アルケニルが、アルコキシカルボニルアルケニルまたはアミノアルケニルである、請求項３５に記載の方法。
【請求項４７】
前記アミノアルケニルがアルキルアミノアルケニルである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記アルコキシカルボニルアルケニルがエトキシカルボニルアルケニルである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
Ｒ９が水素であり、かつＲ１０がアルコキシである、請求項３１に記載の方法。
【請求項５０】
前記アルコキシがブトキシである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
Ｒ１０がヒドロキシルである、請求項３０に記載の方法。
【請求項５２】
Ｒ７がハロゲンである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記ハロゲンがヨウ素である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
Ｒ９がアルキルである、請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
Ｒ７がアリールである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５６】
前記アリールがヘテロアリールである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記ヘテロアリールがピリジニルである、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
Ｒ９がアルキルである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５９】
前記アルキルがメチルである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
Ｒ７がアルケニルである、請求項５１に記載の方法。
【請求項６１】
前記アルケニルが１つ以上のハロゲンで置換される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記ハロゲンがフッ素である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
Ｒ９がアミノまたはニトロである、請求項６０に記載の方法。
【請求項６４】
Ｒ７がアルキルである、請求項５１に記載の方法。
【請求項６５】
前記アルキルがエチルである、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
Ｒ９がアミノアルキルである、請求項６４に記載の方法。
【請求項６７】
前記アミノアルキルがアルキルアミノアルキルである、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
Ｒ９が水素であり、かつＲ１０がヒドロキシルである請求項３０に記載の方法。
【請求項６９】
Ｒ７がアミノ、アリール、アルキル、アルケニル、アミノアルキル、シアノ、複素環部分またはオキシミルである、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記アミノが、アルキルアミノまたはアルキルカルボニルアミノである、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記アミノがジアルキルアミノである、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記ジアルキルアミノがジエチルアミノである、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記アリールがフェニルまたはヘテロアリールである、請求項６９に記載の方法。
【請求項７４】
前記ヘテロアリールが、ピリジニル、フラニル、イソオキサゾリルまたはピラゾリルである、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記ピリジニルが、１つ以上のハロゲンで置換される、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記ハロゲンが塩素またはフッ素である、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記イソオキサゾリルがアルキル置換イソオキサゾリルである、請求項７４に記載の方法。
【請求項７８】
前記アルキルが、メチル、イソブチル、イソプロピル、イソプロペニル、またはアルコキシ置換アルキルである、請求項６９に記載の方法。
【請求項７９】
前記複素環部分がモルホリンである、請求項６９に記載の方法。
【請求項８０】
前記アルケニルが、１つ以上のハロゲン、シアノ、アルコキシカルボニルまたはアルキルカルボニルで置換される、請求項６９に記載の方法。
【請求項８１】
前記ハロゲンがフッ素である、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
前記アルコキシカルボニルがメトキシカルボニルである、請求項８０に記載の方法。
【請求項８３】
前記アルキルカルボニルがアシルである、請求項８０に記載の方法。
【請求項８４】
前記アミノアルキルがアミノメチルである、請求項６９に記載の方法。
【請求項８５】
前記アミノメチルが複素環部分で置換される、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記複素環部分がピペリジンである、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
Ｒ１０がヒドロキシルである、請求項２９に記載の方法。
【請求項８８】
Ｒ７が水素であり、かつＲ８がハロゲンまたはアリールである、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記ハロゲンが塩素または臭素である、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
前記アリールがフェニルまたはピリジニルである、請求項８８に記載の方法。
【請求項９１】
前記ピリジニルがハロゲンで置換される、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
前記ハロゲンがフッ素である、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
Ｒ９が水素またはアミノである、請求項８８に記載の方法。
【請求項９４】
前記アミノがアルキルカルボニルで置換される、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
前記アルキルカルボニルがアシルである、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
Ｒ７がアミノであり、Ｒ８がハロゲンであり、かつＲ９が水素である、請求項８７に記載の方法。
【請求項９７】
前記ハロゲンが塩素である、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
Ｒ７が水素であり、かつＲ１０がヒドロキシルである、請求項２９に記載の方法。
【請求項９９】
Ｒ９が複素環部分またはアミノアルキルである、請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
前記複素環部分がピペリジンまたはモルホリンである、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
前記アミノアルキルがアミノメチルである、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０２】
前記アミノメチルがトリフルオロアルキルで置換される、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
Ｒ７およびＲ９が水素であり、かつＲ１０がアルコキシである、請求項３０に記載の方法。
【請求項１０４】
前記アルコキシがプロポキシまたはブトキシである、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
前記アルコキシが、ヒドロキシルで置換される、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０６】
ｐが二重結合であり、ＸがＣＲ６’’であり、かつＲ６’’が水素である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１０７】
Ｒ８およびＲ９が水素であり、かつＲ１０がヒドロキシルである、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
Ｒ７がハロゲンである、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１０９】
前記ハロゲンが塩素である、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１０】
（ｉ）テトラサイクリン応答性プロモーターエレメント（ＴＲＥ）に対して作動可能に連結された標的ヌクレオチド配列と、（ｉｉ）細胞中での転写を調節する第二のポリペプチドに作動可能に連結された置換されたテトラサイクリン化合物の有無において該ＴＲＥに結合する第一のポリペプチドを含む融合タンパク質とを含む細胞におけるｔｅｔオペレーター連結ヌクレオチド配列の発現を調節するための方法であって、該細胞中で該標的ヌクレオチド配列の発現が調節されるように、該細胞における置換されたテトラサイクリン化合物の濃度を調節する工程を包含し、ここで該置換されたテトラサイクリン化合物は、式（ＩＩ）：
【化５１】
（式中、
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ４’、およびＲ４’’は各々独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族またはプロドラッグ部分であり、
Ｒ３およびＲ１２、およびＲ１４は各々水素またはプロドラッグ部分であり、
Ｒ４はＮＲ４’Ｒ４’’、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり、
Ｒ５はヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり、
Ｒ６ａは水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり、
Ｒ７は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または−（ＣＨ２）０−３（ＮＲ７ｃ）０−１Ｃ（＝Ｗ’）ＷＲ７ａであり、
Ｒ８は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または−（ＣＨ２）０−３（ＮＲ８ｃ）０−１Ｃ（＝Ｅ’）ＥＲ８ａであり、
Ｒ９は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または−（ＣＨ２）０−３（ＮＲ９ｃ）０−１Ｃ（＝Ｚ’）ＺＲ９ａであり、
Ｒ１０は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環またはチオニトロソであり、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｒ７ｆ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、Ｒ８ｆ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ９ｅおよびＲ９ｆは各々独立して水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族またはプロドラッグ部分であり、
ＷはＣＲ７ｄＲ７ｅ、Ｓ、ＮＲ７ｂまたはＯであり、
Ｗ’はＯ、ＮＲ７ｆ、またはＳであり、
ＥはＣＲ８ｄＲ８ｅ、Ｓ、ＮＲ８ｂまたはＯであり、
Ｅ’はＯ、ＮＲ８ｆ、またはＳであり、
ＺはＣＲ９ｄＲ９ｅ、Ｓ、ＮＲ９ｂまたはＯであり、
Ｚ’はＯ、Ｓ、またはＮＲ９ｆである）
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、エステルおよびエナンチオマーである、方法。
【請求項１１１】
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１４が各々水素であり、Ｒ４がＮＲ４Ｒ４’であり、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ６ａが各々アルキルであり、かつＲ１０がヒドロキシルである、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１２】
各々のＲ７が水素である、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１３】
Ｒ７がハロゲンである、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１４】
前記ハロゲンが塩素である、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１５】
前記置換されたテトラサイクリン化合物が、以下：
【化５２】
【化５３】
およびそれらの薬学的に受容可能な塩、
からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１６】
前記化合物が、以下：
【化５４】
【化５５】
【化５６】
【化５７】
【化５８】
およびそれらの薬学的に受容可能な塩、
からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１７】
前記化合物が、以下：
【化５９】
およびそれらの薬学的に受容可能な塩、
からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１８】
前記アルキルが、アルキルチオ、アルキルスルホニルまたはアルキルスルフィニルで置換される、請求項５４に記載の方法。
【請求項１１９】
（ｉ）テトラサイクリン応答性プロモーターエレメント（ＴＲＥ）に対して作動可能に連結された標的ヌクレオチド配列と、（ｉｉ）置換されたテトラサイクリン化合物の存在下で該ＴＲＥに結合するが、非存在下では結合しない、変異されたＴｅｔリプレッサーとを含む細胞におけるｔｅｔオペレーター連結ヌクレオチド配列の発現を調節するための方法であって、該細胞中で該標的ヌクレオチド配列の発現が調節されるように、該細胞における置換されたテトラサイクリン化合物の濃度を調節する工程を包含し、ここで該変異されたＴｅｔリプレッサーは、式（Ｉ）：
【化６０】
の置換されたテトラサイクリン化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、エステルおよびエナンチオマーの存在下で、該変異されたＴｅｔリプレッサーが該ＴＲＥに選択的に結合するように選択され、
式中、
ｐは、単結合または二重結合であり、
ＸはＣＨＣ（Ｒ１３Ｙ’Ｙ）、ＣＲ６’Ｒ６、Ｃ＝ＣＲ６’Ｒ６、Ｓ、ＮＲ６、またはＯであり、かつＲ５’はｐが単結合であるとき水素であり、
ＸはＣＲ６’’であり、かつＲ５’はｐが二重結合であるとき存在せず、
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ４’およびＲ４’’は各々独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族またはプロドラッグ部分であり、
Ｒ３およびＲ１２は各々水素またはプロドラッグ部分であり、
Ｒ４はＮＲ４’Ｒ４’’、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり、
Ｒ５はヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり、
Ｒ６およびＲ６’は各々独立して水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり、
Ｒ７は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、オキシミル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または−（ＣＨ２）０−３（ＮＲ７ｃ）０−１Ｃ（＝Ｗ’）ＷＲ７ａであり、
Ｒ８は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、オキシミル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または−（ＣＨ２）０−３（ＮＲ８ｃ）０−１Ｃ（＝Ｅ’）ＥＲ８ａであり、
Ｒ９は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、オキシミル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または−（ＣＨ２）０−３（ＮＲ９ｃ）０−１Ｃ（＝Ｚ’）ＺＲ９ａであり、
Ｒ１０は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環またはチオニトロソであり、
Ｒ１１は水素、ヒドロキシルまたはアルコキシルであり、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｒ７ｆ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、Ｒ８ｆ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ９ｅおよびＲ９ｆは各々独立して水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族またはプロドラッグ部分であり、
Ｒ１３は水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり、
ＥはＣＲ８ｄＲ８ｅ、Ｓ、ＮＲ８ｂまたはＯであり、
Ｅ’はＯ、ＮＲ８ｆ、またはＳであり、
ＷはＣＲ７ｄＲ７ｅ、Ｓ、ＮＲ７ｂまたはＯであり、
Ｗ’はＯ、ＮＲ７ｆ、またはＳであり、
ＺはＣＲ９ｄＲ９ｅ、Ｓ、ＮＲ９ｂまたはＯであり、
Ｚ’はＯ、Ｓ、またはＮＲ９ｆであり、
Ｙ’およびＹは各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルである、方法。
【請求項１２０】
（ｉ）テトラサイクリン応答性プロモーターエレメント（ＴＲＥ）に対して作動可能に連結された標的ヌクレオチド配列と、（ｉｉ）置換されたテトラサイクリン化合物の存在下で該ＴＲＥに結合するが、非存在下では結合しない、変異されたＴｅｔリプレッサーとを含む細胞におけるｔｅｔオペレーター連結ヌクレオチド配列の発現を調節するための方法であって、該細胞中で該標的ヌクレオチド配列の発現が調節されるように、該細胞における置換されたテトラサイクリン化合物の濃度を調節する工程を包含し、ここで該変異されたＴｅｔリプレッサーは、該変異されたＴｅｔリプレッサーが式（ＩＩ）：
【化６１】
の置換されたテトラサイクリン化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、エステルおよびエナンチオマーの存在下でＴＲＥに選択的に結合するように選択され、
ここで、
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ４’およびＲ４’’は各々独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族またはプロドラッグ部分であり；
Ｒ３、Ｒ１２およびＲ１４は各々水素またはプロドラッグ部分であり；
Ｒ４はＮＲ４’Ｒ４’’、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり；
Ｒ５はヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり；
Ｒ６ａは水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり；
Ｒ７は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または−（ＣＨ２）０−３（ＮＲ７ｃ）０−１Ｃ（＝Ｗ’）ＷＲ７ａであり；
Ｒ８は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または−（ＣＨ２）０−３（ＮＲ８ｃ）０−１Ｃ（＝Ｅ’）ＥＲ８ａであり；
Ｒ９は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または−（ＣＨ２）０−３（ＮＲ９ｃ）０−１Ｃ（＝Ｚ’）ＺＲ９ａであり；
Ｒ１０は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環またはチオニトロソであり；
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｒ７ｆ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、Ｒ８ｆ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ９ｅおよびＲ９ｆは各々独立して水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族またはプロドラッグ部分であり、
ＷはＣＲ７ｄＲ７ｅ、Ｓ、ＮＲ７ｂまたはＯであり、
Ｗ’はＯ、ＮＲ７ｆ、またはＳであり、
Ｅは、ＣＲ８ｄＲ８ｅ、Ｓ、ＮＲ８ｂまたはＯであり、
Ｅ’はＯ、ＮＲ８ｆ、またはＳであり、
ＺはＣＲ９ｄＲ９ｅ、Ｓ、ＮＲ９ｂまたはＯであり、
Ｚ’はＯ、Ｓ、またはＮＲ９ｆである、方法。
【請求項１２１】
（ｉ）テトラサイクリン応答性プロモーターエレメント（ＴＲＥ）に対して作動可能に連結された標的ヌクレオチド配列と、（ｉｉ）置換されたテトラサイクリン化合物の非存在下で該ＴＲＥに結合するが、ただし存在下では結合しない変異されたＴｅｔリプレッサーとを含む細胞におけるｔｅｔオペレーター連結ヌクレオチド配列の発現を調節するための方法であって、該細胞中で標的ヌクレオチド配列の発現が調節されるように、該細胞における該置換されたテトラサイクリン化合物の濃度を調節する工程を包含し、ここで該変異されたＴｅｔリプレッサーは、該変異されたＴｅｔリプレッサーが式（Ｉ）：
【化６２】
の置換されたテトラサイクリン化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、エステルおよびエナンチオマーの非存在下でのみＴＲＥに選択的に結合するように選択され、
式中、
ｐは単結合または二重結合であり、
ＸはＣＨＣ（Ｒ１３Ｙ’Ｙ）、ＣＲ６’Ｒ６、Ｃ＝ＣＲ６’Ｒ６、Ｓ、ＮＲ６、またはＯであり、かつＲ５’はｐが単結合であるとき水素であり、
ＸはＣＲ６’’であり、かつＲ５’はｐが二重結合であるとき存在せず、
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ４’およびＲ４’’は各々独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族またはプロドラッグ部分であり、
Ｒ３およびＲ１２は各々水素またはプロドラッグ部分であり、
Ｒ４はＮＲ４’Ｒ４’’、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり、
Ｒ５はヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり、
Ｒ６およびＲ６’は各々独立して水素、メチレン、非存在、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり、
Ｒ７は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、オキシミル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または−（ＣＨ２）０−３（ＮＲ７ｃ）０−１Ｃ（＝Ｗ’）ＷＲ７ａであり、
Ｒ８は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、オキシミル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または−（ＣＨ２）０−３（ＮＲ８ｃ）０−１Ｃ（＝Ｅ’）ＥＲ８ａであり、
Ｒ９は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、オキシミル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または−（ＣＨ２）０−３（ＮＲ９ｃ）０−１Ｃ（＝Ｚ’）ＺＲ９ａであり、
Ｒ１０は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環またはチオニトロソであり、
Ｒ１１は水素、ヒドロキシルまたはアルコキシルであり、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｒ７ｆ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、Ｒ８ｆ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ９ｅおよびＲ９ｆは各々独立して水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族またはプロドラッグ部分であり、
Ｒ１３は水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり、
Ｅは、ＣＲ８ｄＲ８ｅ、Ｓ、ＮＲ８ｂまたはＯであり、
Ｅ’はＯ、ＮＲ８ｆ、またはＳであり、
ＷはＣＲ７ｄＲ７ｅ、Ｓ、ＮＲ７ｂまたはＯであり、
Ｗ’はＯ、ＮＲ７ｆ、またはＳであり、
ＺはＣＲ９ｄＲ９ｅ、Ｓ、ＮＲ９ｂまたはＯであり、
Ｚ’はＯ、Ｓ、またはＮＲ９ｆであり、
Ｙ’およびＹは各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルである、方法。
【請求項１２２】
（ｉ）テトラサイクリン応答性プロモーターエレメント（ＴＲＥ）に対して作動可能に連結された標的ヌクレオチド配列と、（ｉｉ）置換されたテトラサイクリン化合物の非存在下で該ＴＲＥに結合するが、存在下では結合しない変異されたＴｅｔリプレッサーとを含む細胞におけるｔｅｔオペレーター連結ヌクレオチド配列の発現を調節するための方法であって、該細胞中で標的ヌクレオチド配列の発現が調節されるように、該細胞における該置換されたテトラサイクリン化合物の濃度を調節する工程を包含し、ここで該変異されたＴｅｔリプレッサーは、該変異されたＴｅｔリプレッサーが式（ＩＩ）：
【化６３】
の置換されたテトラサイクリン化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、エステルおよびエナンチオマーの非存在下でのみＴＲＥに選択的に結合するように選択され、
ここで、
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ４’およびＲ４’’は各々独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族またはプロドラッグ部分であり、
Ｒ３、Ｒ１２およびＲ１４は各々水素またはプロドラッグ部分であり、
Ｒ４はＮＲ４’Ｒ４’’、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、または水素であり、
Ｒ５はヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシであり、
Ｒ６ａは水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり、
Ｒ７は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または−（ＣＨ２）０−３（ＮＲ７ｃ）０−１Ｃ（＝Ｗ’）ＷＲ７ａであり、
Ｒ８は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または−（ＣＨ２）０−３（ＮＲ８ｃ）０−１Ｃ（＝Ｅ’）ＥＲ８ａであり、
Ｒ９は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環、チオニトロソ、または−（ＣＨ２）０−３（ＮＲ９ｃ）０−１Ｃ（＝Ｚ’）ＺＲ９ａであり、
Ｒ１０は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アシル、アミノアルキル、複素環またはチオニトロソであり、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｒ７ｆ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、Ｒ８ｆ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ９ｅおよびＲ９ｆは各々独立して水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環、複素環式芳香族またはプロドラッグ部分であり、
ＷはＣＲ７ｄＲ７ｅ、Ｓ、ＮＲ７ｂまたはＯであり、
Ｗ’はＯ、ＮＲ７ｆ、またはＳであり、
Ｅは、ＣＲ８ｄＲ８ｅ、Ｓ、ＮＲ８ｂまたはＯであり、
Ｅ’はＯ、ＮＲ８ｆ、またはＳであり、
ＺはＣＲ９ｄＲ９ｅ、Ｓ、ＮＲ９ｂまたはＯであり、
Ｚ’はＯ、Ｓ、またはＮＲ９ｆである、方法。
【請求項１２３】
前記置換されたテトラサイクリン化合物が、表２の化合物である、請求項１１９〜１２２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１２４】
前記置換されたテトラサイクリン化合物が、少なくとも約１３μｇ／ｍＬの濃度で７０を超えるＫｌｕｘを示す、請求項１〜１２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２５】
前記テトラサイクリン化合物が、少なくとも約１３μｇ／ｍＬの濃度で約５１と約７０との間のＫｌｕｘを示す、請求項１２４に記載の方法。
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図１Ｃ】
【図１Ｄ】
【図１Ｅ】
【図１Ｆ】
【図１Ｇ】
【図１Ｈ】
【図２】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図３Ｃ】
【図３Ｄ】
【図３Ｅ】
【図３Ｆ】
【図３Ｇ】
【図３Ｈ】
【図３Ｉ】
【図４】
【図１Ｂ】
【図１Ｃ】
【図１Ｄ】
【図１Ｅ】
【図１Ｆ】
【図１Ｇ】
【図１Ｈ】
【図２】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図３Ｃ】
【図３Ｄ】
【図３Ｅ】
【図３Ｆ】
【図３Ｇ】
【図３Ｈ】
【図３Ｉ】
【図４】
【公表番号】特表２００９−５４３５４４（Ｐ２００９−５４３５４４Ａ）
【公表日】平成２１年１２月１０日（２００９．１２．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５１１０４５（Ｐ２００９−５１１０４５）
【出願日】平成１９年５月１５日（２００７．５．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１１７００
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１３３７９８
【国際公開日】平成１９年１１月２２日（２００７．１１．２２）
【出願人】（５００１２７２０９）パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (50)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１２月１０日（２００９．１２．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年５月１５日（２００７．５．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１１７００
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１３３７９８
【国際公開日】平成１９年１１月２２日（２００７．１１．２２）
【出願人】（５００１２７２０９）パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (50)
【Ｆターム（参考）】
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