説明

置換アミドの医薬用途

11β-ヒドロキシステロイド・デヒドロゲナーゼ1型(11βHSD1)の活性を調節するための置換アミドの使用、及び医薬組成物としてのそれらの化合物の使用を説明する。また、新規クラスの置換アミド、治療法におけるそれらの使用、その化合物を含んでなる医薬組成物、並びに医薬品の製造におけるそれらの使用も説明する。本発明の化合物は、11βHSD1の活性の調節因子であり、且つ、より特異的な阻害剤であるので、活性グルココルチコイドの細胞内濃度の低下が望ましい様々な医学的障害の治療に有用であり得る。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下の式(I):
【化1】

{式中、
R1が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、及びシクロプロピルであり;
R2が、以下の構造要素:
【化2】

の中の1つから選択されるか;又は
R2が、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、及びヘタリールC1-C6アルキルから選択されるか(ここで、上記アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘタリール基のそれぞれは、0〜3個のR11で独立に置換されている。);
あるいは、R1及びR2が、それらが結合している窒素と一緒に、以下の構造要素:
【化3】

から選択されるか;又は
R1及びR2が、それらが結合している窒素と一緒に、示された窒素、4〜10個の炭素原子、並びに窒素、酸素、及びS(O)mから選択される0〜2個の追加のヘテロ原子から成る5〜12員の飽和又は一部飽和した単環式、二環式、又は三環式環を形成し(ここで、この環は、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10ヘトシクロアルキル、C3-C6スピロシクロアルキル、3〜6員スピロヘトシクロアルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、ヘタリールC1-C6アルキル、-C(=O)R12、-S(O)nR12、OH、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキル-オキシ、ヘタリールC1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、ヘタリールカルボキシ、アリールC1-C6アルキルカルボキシ、及びヘタリールC1-C6アルキルカルボキシから選択される0〜3個の基で置換されている(ここで、アルキル及びアリール/ヘタリール基のそれぞれは、0〜3個のR11で置換されている。)。);
Qが、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドロキシメチレン、-SO2NR4R5、-SO2R6、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、又は-C(O)R6から選択され(ここで、上記アルキル及びシクロアルキル基は、ヒドロキシ、-OC(=O)CH3、又は-C(=O)OCH3で任意に置換されている。);
Wが、-Y-(CR7R8n-X-(CR9R10m-であり;
Xが、化学結合であるか、又はS(O)nであり;
Yが、O又はSであり;
mが、0、1、又は2であり;
nが、1又は2であり;
R3が、C3-C10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘタリールから選択され(ここで、上記アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘタリール基は、0〜3個のR11で独立に置換されている。);
R4及びR5が、水素、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、及びヘタリールC1-C6アルキルから独立に選択されるか(ここで、上記アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘタリール基のそれぞれが、0〜3個のR11で独立に置換されている。);
あるいは、R4及びR5が、それらが結合している窒素と一緒に、示された窒素、4〜10個の炭素原子、並びに窒素、酸素、及びS(O)mから選択される0〜2個の追加のヘテロ原子から成る、5〜12員の飽和又は一部飽和した単環式、二環式、又は三環式環を形成し(ここで、この環は、C1-C6アルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、ヘタリールC1-C6アルキル、OH、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、ヘタリールC1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキソC1-C6アルキル、C1-C6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘタリールカルボニル、アリールC1-C6アルキルカルボニル、ヘタリールC1-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、ヘタリールカルボキシ、アリールC1-C6アルキルカルボキシ、及びヘタリールC1-C6アルキルカルボキシから選択される0〜3個の基で置換されている。);
R6が、OH、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクロアルキル、トリハロメチル、トリハロメチルオキシ、C1-C6アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、アリールC1-C6アルキル、アリールC1-C6アルキルオキシ、ヘタリール、ヘタリールオキシ、ヘタリールC1-C6アルキル、ヘタリールC1-C6アルキルオキシ、及びNR4R5から選択され;
R7及びR8が、水素、ハロ、シアノ、トリハロメチル、トリハロメチルオキシ、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、3〜10員ヘトシクロアルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、ヘタリールC1-C6アルキル、-C(O)R6、-S(O)nR6、-S(O)nNR4R5、-N(R4)S(O)nR6、-N(R4)C(O)NR4R5、OH、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、ヘタリールC1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキソC1-C6アルキル、C1-C6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、ヘタリールカルボキシ、アリールC1-C6アルキルカルボキシ、及びヘタリールC1-C6アルキルカルボキシから独立に選択されるか(ここで、アルキル、シクロアルキル、及びアリール/ヘタリール基のそれぞれは、0〜3個のR12で任意に置換されている。);
あるいは、R7及びR8が、それらが結合している炭素原子と一緒に、0〜3個のR12で任意に置換されているC3-C6シクロアルキル又は3〜10員ヘトシクロアルキル環を形成し;
R9及びR10が、水素、ハロ、シアノ、トリハロメチル、トリハロメチルオキシ、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、3〜10員ヘトシクロアルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、ヘタリールC1-C6アルキル、-C(O)R6、-S(O)nR6、-S(O)nNR4R5、-N(R4)S(O)nR6、-N(R4)C(O)NR4R5、OH、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、ヘタリールC1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキソC1-C6アルキル、C1-C6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、ヘタリールカルボキシ、アリールC1-C6アルキルカルボキシ、及びヘタリールC1-C6アルキルカルボキシから選択されるか(ここで、アルキル、シクロアルキル、及びアリール/ヘタリール基のそれぞれは、0〜3個のR12で任意に置換されている。);
あるいは、R9及びR10が、それらが結合している炭素原子と一緒に、0〜3個のR12で任意に置換されている、C3-C6シクロアルキル又は3〜10員ヘトシクロアルキル環を形成し;
R11が、ハロ、シアノ、トリハロメチル、トリハロメチルオキシ、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、3〜10員ヘトシクロアルキル、C3-C6スピロシクロアルキル、3〜6員スピロヘトシクロアルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、ヘタリールC1-C6アルキル、-C(O)R6、-S(O)nR6、--S(O)nNR4R5、-N(R4)S(O)nR6、-N(R4)C(O)NR4R5、OH、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、ヘタリールC1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキソC1-C6アルキル、C1-C6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、ヘタリールカルボキシ、アリールC1-C6アルキルカルボキシ、及びヘタリールC1-C6アルキルカルボキシから選択され(ここで、アルキル、シクロアルキル、及びアリール/ヘタリール基のそれぞれは、0〜3個のR12で任意に置換されている。);
R12が、ハロ、OH、オキソ、COOH、シアノ、C1-C6アルキルオキシ、トリハロメチル、C3-C10シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘタリールオキシ、ヘタリールチオ、及びアリールC1-C6アルキルオキシから選択される。}によって表される化合物、あるいは、医薬的に許容し得る酸若しくは塩基を伴ったその塩、又はいずれかの光学異性体、若しくはラセミ混合物を含めた光学異性体の混合物、又はいずれかの互変異性型。
【請求項2】
以下の式(I):
【化4】

{式中、
R1が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、及びシクロプロピルであり;
R2が、以下の構造要素:
【化5】

の中の1つから選択されるか;又は
R2が、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、及びヘタリールC1-C6アルキルから選択されるか(ここで、上記アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘタリール基のそれぞれは、0〜3個のR11で独立に置換されている。);
あるいは、R1及びR2が、それらが結合している窒素と一緒に、以下の構造要素:
【化6】

から選択されるか;又は
R1及びR2が、それらが結合している窒素と一緒に、示された窒素、4〜10個の炭素原子、並びに窒素、酸素、及びS(O)mから選択される0〜2個の追加のヘテロ原子から成る5〜12員の飽和又は一部飽和した単環式、二環式、又は三環式環を形成し(ここで、この環は、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10ヘトシクロアルキル、C3-C6スピロシクロアルキル、3〜6員スピロヘトシクロアルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、ヘタリールC1-C6アルキル、-C(=O)R12、-S(O)nR12、OH、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキル-オキシ、ヘタリールC1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキシC1-C6アルキル、C1-C6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、ヘタリールカルボキシ、アリールC1-C6アルキルカルボキシ、及びヘタリールC1-C6アルキルカルボキシから選択される0〜3個の基で置換されている(ここで、アルキル及びアリール/ヘタリール基のそれぞれは、0〜3個のR11で置換されている。)。);
Qが、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドロキシメチレン、-SO2NR4R5、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、又は-C(O)R6から選択され(ここで、上記アルキル及びシクロアルキル基は、ヒドロキシで任意に置換されている。);
Wが、-Y-(CR7R8n-X-(CR9R10m-であり;
Xが、化学結合であるか、又はS(O)nであり;
Yが、O又はSであり;
mが、0、1、又は2であり;
nが、1又は2であり;
R3が、C3-C10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘタリールから選択され(ここで、上記アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘタリール基は、0〜3個のR11で独立に置換されている。);
R4及びR5が、水素、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、及びヘタリールC1-C6アルキルから独立に選択されるか(ここで、上記アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘタリール基のそれぞれが、0〜3個のR11で独立に置換されている。);
あるいは、R4及びR5が、それらが結合している窒素と一緒に、示された窒素、4〜10個の炭素原子、並びに窒素、酸素、及びS(O)mから選択される0〜2個の追加のヘテロ原子から成る、5〜12員の飽和又は一部飽和した単環式、二環式、又は三環式環を形成し(ここで、この環は、C1-C6アルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、ヘタリールC1-C6アルキル、OH、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、ヘタリールC1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキソC1-C6アルキル、C1-C6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘタリールカルボニル、アリールC1-C6アルキルカルボニル、ヘタリールC1-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、ヘタリールカルボキシ、アリールC1-C6アルキルカルボキシ、及びヘタリールC1-C6アルキルカルボキシから選択される0〜3個の基で置換されている。);
R6が、OH、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクロアルキル、トリハロメチル、トリハロメチルオキシ、C1-C6アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、アリールC1-C6アルキル、アリールC1-C6アルキルオキシ、ヘタリール、ヘタリールオキシ、ヘタリールC1-C6アルキル、ヘタリールC1-C6アルキルオキシ、及びNR4R5から選択され;
R7及びR8が、水素、ハロ、シアノ、トリハロメチル、トリハロメチルオキシ、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、3〜10員ヘトシクロアルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、ヘタリールC1-C6アルキル、-C(O)R6、-S(O)nR6、-S(O)nNR4R5、-N(R4)S(O)nR6、-N(R4)C(O)NR4R5、OH、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、ヘタリールC1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキソC1-C6アルキル、C1-C6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、ヘタリールカルボキシ、アリールC1-C6アルキルカルボキシ、及びヘタリールC1-C6アルキルカルボキシから独立に選択されるか(ここで、アルキル、シクロアルキル、及びアリール/ヘタリール基のそれぞれは、0〜3個のR12で任意に置換されている。);
あるいは、R7及びR8が、それらが結合している炭素原子と一緒に、0〜3個のR12で任意に置換されているC3-C6シクロアルキル又は3〜10員ヘトシクロアルキル環を形成し;
R9及びR10が、水素、ハロ、シアノ、トリハロメチル、トリハロメチルオキシ、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、3〜10員ヘトシクロアルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、ヘタリールC1-C6アルキル、-C(O)R6、-S(O)nR6、-S(O)nNR4R5、-N(R4)S(O)nR6、-N(R4)C(O)NR4R5、OH、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、ヘタリールC1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキソC1-C6アルキル、C1-C6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、ヘタリールカルボキシ、アリールC1-C6アルキルカルボキシ、及びヘタリールC1-C6アルキルカルボキシから選択されるか(ここで、アルキル、シクロアルキル、及びアリール/ヘタリール基のそれぞれは、0〜3個のR12で任意に置換されている。);
あるいは、R9及びR10が、それらが結合している炭素原子と一緒に、0〜3個のR12で任意に置換されている、C3-C6シクロアルキル又は3〜10員ヘトシクロアルキル環を形成し;
R11が、ハロ、シアノ、トリハロメチル、トリハロメチルオキシ、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、3〜10員ヘトシクロアルキル、C3-C6スピロシクロアルキル、3〜6員スピロヘトシクロアルキル、アリール、ヘタリール、アリールC1-C6アルキル、ヘタリールC1-C6アルキル、-C(O)R6、-S(O)nR6、--S(O)nNR4R5、-N(R4)S(O)nR6、-N(R4)C(O)NR4R5、OH、オキソ、C1-C6アルキルオキシ、アリールC1-C6アルキルオキシ、ヘタリールC1-C6アルキルオキシ、C1-C6アルキルオキソC1-C6アルキル、C1-C6アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、ヘタリールカルボキシ、アリールC1-C6アルキルカルボキシ、及びヘタリールC1-C6アルキルカルボキシから選択されるか(ここで、アルキル、シクロアルキル、及びアリール/ヘタリール基のそれぞれは、0〜3個のR12で任意に置換されている。);
R11が、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、-COOH、-S(O)nR13、シクロアルキル、-OR13、C1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキシ、アリール、及びヘタリールから選択され(ここで、R13は、C1-C6アルキルであり、且つ、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘタリール基のそれぞれは、0〜3個のR12で任意に置換されている。);
R12が、ハロ、OH、オキソ、COOH、シアノ、C1-C6アルキルオキシ、トリハロメチル、C3-C10シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘタリールオキシ、ヘタリールチオ、及びアリールC1-C6アルキルオキシから選択される。}によって表される化合物、あるいは、医薬的に許容し得る酸若しくは塩基を伴ったその塩、又はいずれかの光学異性体、若しくはラセミ混合物を含めた光学異性体の混合物、又はいずれかの互変異性型。
【請求項3】
前記R2が、以下の:
【化7】

から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
前記R1及びR2が、それらが結合している窒素と一緒に、以下の構造要素:
【化8】

から選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項5】
前記R3が、それぞれが任意に置換されている、アリール又はヘタリールから選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項6】
前記Qが、ヒドロキシ、カルボキシ、-SO2R6、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、又は-C(O)R6から選択され、ここで、上記アルキル及びシクロアルキル基が、ヒドロキシ、-OC(=O)CH3、又は-C(=O)OCH3で任意に置換されている、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項7】
前記化合物が、以下の:
1-[2-(4-クロロ-フェニル)-ピロリジン-1-イル]-4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-ブタン-1-オン;
N-(シクロプロピル-フェニル-メチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-ブチルアミド;
1-[2-(2-クロロ-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-ブタン-1-オン;
4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-N-(1-フェニル-シクロブチル)-ブチルアミド;
4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-N-(1-フェニル-シクロプロピル)-ブチルアミド;
4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-N-[1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-シクロプロピル]-ブチルアミド;
N-[1-(3-クロロ-フェニル)-シクロブチル]-4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-ブチルアミド;
4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-1-(4-フェニル-ピペリジン-1-イル)-ブタン-1-オン;
4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-1-(2-フェニル-ピペリジン-1-イル)-ブタン-1-オン;
4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-N-((1S,2R,5S)-6,6-ジメチル-ビシクロ[3.1.1]ヘプタ-2-イルメチル)-ブチルアミド;
N-[(1R,2R)-2-(4-クロロ-フェニル)-シクロペンチル]-4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-ブチルアミド;
N-[(1R,2S)-2-(4-クロロ-フェニル)-シクロペンチル]-4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-ブチルアミド;
4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-N-(2-フェニル-シクロペンチル)-ブチルアミド;
1-(3-アザ-ビシクロ[3.2.2]-ノン-3-イル)-4-(2,4-ジ-クロロ-フェノキシ)-ブタン-1-オン;
(1S,2R,3S,4R)-3-[4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-ブチリルアミノ]-ビシクロ-[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸エチル・エステル;
8-[4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-ブチリル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボン酸メチル・エステル;
N-シクロプロピル-4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-N-(5-ヒドロキシ-アダマンタン-2-イル)-ブチルアミド;
N-シクロプロピル-4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-N-(5-ヒドロキシ-アダマンタン-2-イル)-ブチルアミド;
4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-N-(5-ヒドロキシ-アダマンタン-2-イル)-2,2,N-トリメチル-ブチルアミド;
3-[4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-ブチリルアミノ]-アダマンタン-1-カルボン酸;
4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-N-(5-ヒドロキシ-メチル-アダマンタン-2-イル)-2,2-ジメチル-ブチルアミド;
4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-N-(5-ヒドロキシ-アダマンタン-2-イル)-2,2-ジメチル-ブチルアミド;
4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-N-(4-ヒドロキシ-メチル-アダマンタン-2-イル)-ブチルアミド;
4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-1-(1-ヒドロキシ-4-アザ-トリシクロ-[4.3.1.1{3,8}]ウンデカ-4-イル)-ブタン-1-オン;
4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-1-(3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-2,2-ジメチル-ブタン-1-オン;
1-[2-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-エチル]-シクロ-プロパンカルボン酸(5-ヒドロキシ-アダマンタン-2-イル)-アミド;
2-(2,4-ジクロロ-フェノキシ-メタンスルホニル)-N-(5-ヒドロキシ-アダマンタン-2-イル)-N-メチルアセトアミド;
2-(2,4-ジクロロ-フェノキシ-メタンスルホニル)-N-(3-ヒドロキシメチル-アダマンタン-1-イル)-アセトアミド;
酢酸3-[2-(2,4-ジクロロ-フェノキシ-メタンスルホニル)-アセチルアミノ]-アダマンタン-1-イルメチル・エステル;
4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-1-(6-ヒドロキシ-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-ブタン-1-オン;
4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-1-(5-ヒドロキシ-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-ブタン-1-オン;
4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-1-(3-ヒドロキシ-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-6-イル)-ブタン-1-オン;
4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-N-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-N-メチル-ブチルアミド;
4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-N-(5-ヒドロキシ-アダマンタン-2-イル)-ブチルアミド;
4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-N-(3-ヒドロキシ-メチル-アダマンタン-1-イル)-ブチルアミド;
4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-1-(7-ヒドロキシ-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-ブタン-1-オン;
3-[4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-ブチリルアミノ]-アダマンタン-1-カルボン酸メチル・エステル;
3-[4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-ブチリルアミノ]-アダマンタン-1-カルボン酸;
4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-N-(5-ヒドロキシ-アダマンタン-2-イル)-N-メチル-ブチルアミド;
4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-N-エチル-N-(5-ヒドロキシ-アダマンタン-2-イル)-ブチルアミド;
4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-N-エチル-N-(5-ヒドロキシ-アダマンタン-2-イル)-ブチルアミド;
4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-1-(8-ヒドロキシ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-ブタン-1-オン;
4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-1-(5-ヒドロキシ-2-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル)-ブタン-1-オン;
N-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-N-メチル-4-フェノキシ-ブチルアミド;
N-(5-ヒドロキシ-アダマンタン-2-イル)-4-フェノキシ-ブチルアミド;
N-(5-ヒドロキシ-アダマンタン-2-イル)-4-フェノキシ-ブチルアミド;
1-(5-ヒドロキシ-2-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル)-4-フェノキシ-ブタン-1-オン;
1-(8-ヒドロキシ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-4-フェノキシ-ブタン-1-オン;
N-(5-ヒドロキシ-アダマンタン-2-イル)-N-メチル-4-フェノキシ-ブチルアミド;
N-(5-ヒドロキシ-アダマンタン-2-イル)-N-メチル-4-フェノキシ-ブチルアミド;
1-(3-ヒドロキシ-6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-6-イル)-4-フェノキシ-ブタン-1-オン;
N-(3-ヒドロキシメチル-アダマンタン-1-イル)-4-フェノキシ-ブチルアミド;
1-(5-ヒドロキシ-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-4-フェノキシ-ブタン-1-オン;
1-(6-ヒドロキシ-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-4-フェノキシ-ブタン-1-オン;
1-(7-ヒドロキシ-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-4-フェノキシ-ブタン-1-オン;
N-(5-ヒドロキシ-アダマンタン-2-イル)-N-イソプロピル-4-フェノキシ-ブチルアミド;
N-エチル-N-(5-ヒドロキシ-アダマンタン-2-イル)-4-フェノキシ-ブチルアミド;
N-エチル-N-(5-ヒドロキシ-アダマンタン-2-イル)-4-フェノキシ-ブチルアミド;
3-(4-フェノキシ-ブチリル-アミノ)-アダマンタン-1-カルボン酸メチル・エステル;
3-(4-フェノキシ-ブチリル-アミノ)-アダマンタン-1-カルボン酸;
N-(5-ヒドロキシメチル-アダマンタン-2-イル)-4-フェノキシ-ブチルアミド;
4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-N-(5-ヒドロキシ-メチル-アダマンタン-2-イル)-ブチルアミド;
4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-N-(5-ヒドロキシ-アダマンタン-2-イル)-N-イソプロピル-ブチルアミド;
4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-N-メチル-ブチルアミド;
3-{[4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-ブチリル]-メチル-アミノ}-シクロ-ヘキサンカルボン酸;
4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-N-(3-ヒドロキシ-メチル-シクロ-ヘキシル)-N-メチル-ブチルアミド;
4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-N-(4-ヒドロキシ-メチル-シクロヘキシル)-N-メチル-ブチルアミド;
4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-N-(3-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-N-メチル-ブチルアミド;
4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-N-((S)-2-ヒドロキシメチル-シクロ-ヘキシル)-N-メチル-ブチルアミド;
(S)-2-{(R)-[4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-ブチリル]-メチル-アミノ}-シクロヘキサンカルボン酸;
4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-N-(5-ヒドロキシ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)-N-メチル-ブチルアミド;
4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-N-(5-ヒドロキシ-メチル-アダマンタン-2-イル)-N-メチル-ブチルアミド;
4-[4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-ブチリル]-4-アザ-トリシクロ[4.3.1.1{3,8}]ウンデカン-1-カルボン酸メチル・エステル;
4-[4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-ブチリル]-4-アザ-トリシクロ[4.3.1.1{3,8}]ウンデカン-1-カルボン酸;
4-[4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-ブチリルアミノ]-アダマンタン-1-カルボン酸メチル・エステル;
4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-N-メチル-N-(4-スルファモイル-シクロヘキシル)-ブチルアミド;
4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-N-(4-ジメチル-スルファモイル-シクロヘキシル)-N-メチル-ブチルアミド;
4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-N-(4-ジメチル-スルファモイル-シクロヘキシル)-N-メチル-ブチルアミド;
4-[4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-ブチリルアミノ]-ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸エチル・エステル;
4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-N-(4-ヒドロキシ-メチル-ビシクロ[2.2.2]オクタ-1-イル)-ブチルアミド;
4-{[4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-ブチリル]-メチル-アミノ}-シクロ-ヘキサンカルボン酸;
4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-N-(4-ヒドロキシ-メチル-シクロヘキシル)-ブチルアミド;
4-{[4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-ブチリル]-メチル-アミノ}-シクロ-ヘキサンカルボン酸アミド;
4-{[4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-ブチリル]-メチル-アミノ}-シクロ-ヘキサンカルボン酸ジメチルアミド;
4-(2,4-ジクロロフェノキシ)-N-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-シクロヘキシル]-N-メチル-ブチルアミド;
4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-N-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-シクロヘキシル]-ブチルアミド;
5-{[4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-ブチリル]-メチル-アミノ}-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸エチル・エステル;
4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-N-[5-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-アダマンタン-2-イル]-N-メチル-ブチルアミド;
4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-N-[5-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-アダマンタン-2-イル]-N-メチル-ブチルアミド;
4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-N-[5-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-アダマンタン-2-イル]-ブチルアミド;
4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-N-(5-ヒドロキシメチル-アダマンタン-2-イル)-N-メチル-ブチルアミド;
N-(5-ヒドロキシ-アダマンタン-2-イル)-4-(4-メタンスルホニル-フェノキシ)-ブチルアミド;
N-(5-ヒドロキシ-アダマンタン-2-イル)-4-(ピリジン-2-イルオキシ)-ブチルアミド;
N-(5-ヒドロキシ-アダマンタン-2-イル)-4-(ピリジン-2-イルオキシ)ブチルアミド;
N-(5-ヒドロキシ-アダマンタン-2-イル)-4-(6-メチル-ピリダジン-3-イルオキシ)-ブチルアミド;
N-(5-ヒドロキシ-アダマンタン-2-イル)-4-(6-メチル-ピリダジン-3-イルオキシ)-ブチルアミド;
4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-N-(4-メタン-スルホニル-シクロヘキシル)-N-メチル-ブチルアミド;
4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-N-(4-メタン-スルホニル-シクロヘキシル)-N-メチル-ブチルアミド;
4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-N-(5-ヒドロキシ-メチル-ビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル)-N-メチル-ブチルアミド;
4-(2,4-ジクロロ-フェノキシ)-N-((1R,3S,5R,7S)-3-ヒドロキシ-アダマンタン-1-イル)-ブチルアミド;あるいは、医薬的に許容し得る酸若しくは塩基を伴ったその塩、又はいずれかの光学異性体、若しくはラセミ混合物を含めた光学異性体の混合物、又はいずれかの互変異性型から成る群から選択される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項8】
11βHSD1活性の調節又は阻害が有益である病態、障害、又は疾患の治療に有用な作用物質である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項9】
前記病態、障害、及び疾患が、細胞内のグルココルチコイド・レベルによって影響を受ける、請求項8に記載の化合物。
【請求項10】
前記病態、障害、又は疾患が、メタボリック・シンドローム、インスリン抵抗性、脂質異常症、高血圧症、肥満、2型糖尿病、耐糖能異常(IGT)、空腹時血糖異常(IFG)、IGTから2型糖尿病への進行、メタボリック・シンドロームから2型糖尿病への進行、糖尿病後期合併症、神経変性と精神障害、及びグルココルチコイド受容体作動薬治療又は療法の悪影響から選択される、請求項8に記載の化合物。
【請求項11】
1種類以上の医薬的に許容し得る担体又は賦形剤と共に、有効成分として、少なくとも1種類の、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
【請求項12】
11βHSD1の活性の調節又は阻害が有益である病態、障害、又は疾患の治療用医薬組成物の製造のための請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項13】
前記病態、障害、又は疾患が、メタボリック・シンドローム、インスリン抵抗性、脂質異常症、高血圧症、肥満、2型糖尿病、耐糖能異常(IGT)、空腹時血糖異常(IFG)、IGTから2型糖尿病への進行、メタボリック・シンドロームから2型糖尿病への進行、糖尿病後期合併症、神経変性と精神障害、及びグルココルチコイド受容体作動薬治療又は療法の悪影響から選択される、請求項12に記載の使用。
【請求項14】
11βHSD1の活性の調節又は阻害が有益である病態、障害、又は疾患の治療方法であって、それを必要としている患者に対して有効な量の、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物を投与するステップを含む前記治療方法。
【請求項15】
前記病態、障害、又は疾患が、メタボリック・シンドローム、インスリン抵抗性、脂質異常症、高血圧症、肥満、2型糖尿病、耐糖能異常(IGT)、空腹時血糖異常(IFG)、IGTから2型糖尿病への進行、メタボリック・シンドロームから2型糖尿病への進行、糖尿病後期合併症、神経変性と精神障害、及びグルココルチコイド受容体作動薬治療又は療法の悪影響から選択される、請求項14に記載の方法。

【公表番号】特表2010−526777(P2010−526777A)
【公表日】平成22年8月5日(2010.8.5)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−506388(P2010−506388)
【出願日】平成20年4月10日(2008.4.10)
【国際出願番号】PCT/US2008/059903
【国際公開番号】WO2008/134221
【国際公開日】平成20年11月6日(2008.11.6)
【出願人】(508269525)ハイ ポイント ファーマシューティカルズ,リミティド ライアビリティ カンパニー (26)
【Fターム(参考)】