置換アミン誘導体及びこれを有効成分とする医薬組成物
【課題】CNT2阻害活性に優れ、生体内での安定性、物理化学的安定性に優れた新規な化合物及びこれを有効成分とする医薬組成物、高尿酸血症治療薬の提供。
【解決手段】次式の一般式 (Ｉ)：
[式中、---は一重結合又は二重結合、n及びwは0〜5、Ｌは−NH−,アルケニレン基等である。Ａ及びＢは、特定の置換基である。]で示される化合物、その医薬上許容される塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物である。またこれを有効成分とする医薬組成物である。
【解決手段】次式の一般式 (Ｉ)：
[式中、---は一重結合又は二重結合、n及びwは0〜5、Ｌは−NH−,アルケニレン基等である。Ａ及びＢは、特定の置換基である。]で示される化合物、その医薬上許容される塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物である。またこれを有効成分とする医薬組成物である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な置換アミン誘導体に関する。またこの置換アミン誘導体を有効成分とする組成物、特に血漿尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療に用いられる医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
通風（gout）は、高尿酸血症と尿酸塩の沈着により関節障害、腎障害、尿路結石、心血管障害を伴うプリン代謝異常であり、原因不明の原発性(狭義の通風)と先天代謝異常や悪性腫瘍の化学療法時の高尿酸血症による続発性のものがある。尿酸は食餌と生体内の核酸合成のプリン体に由来し、その最終産物として腎から尿中に排泄される。高尿酸血症は、これらのプリン体の摂取過剰、尿酸の合成亢進あるいは尿中排泄低下により生じる。高尿酸血症に対する治療薬は、従来、尿酸の合成を阻止する尿酸合成阻害剤と尿酸の排泄を促す尿酸排泄促進剤に大別され、種々の薬剤が報告されているが、未だ課題を残しており、より効果の高く、副作用の少ない高尿酸血症治療薬の開発が望まれている。また近年、高尿酸血症とメタボリック・シンドロ−ムとの関連も報告されている。(非特許文献１)
【０００３】
ヒトにおける核酸の消化吸収経路は、摂取した食物由来の核酸や核たんぱく質が腸管内で放出され、この腸管内で放出された核酸は、リボヌクレアーゼ、デオキシリボヌクレアーゼ等によってモノヌクレオチドとなり、さらにヌクレオチダーゼ及びホスファターゼによってヌクレオシドに分解され、ヌクレオシド輸送担体と呼ばれる膜たんぱく質の関与によって吸収される。そして、ヌクレオシド輸送担体の研究に関し、プリンヌクレオシドは主に小腸に分布しているCNT2と呼ばれるサブタイプによって取り込まれることが報告されている (非特許文献２)。
【０００４】
この報告に基づけば、CNT2を阻害することによって、小腸でのプリンヌクレオシドの吸収を阻止することができ、もって血漿中の尿酸値を低下させて高尿酸血症を治療することができる。この考えに基づいて、CNT2を阻害する剤、すなわちCNT2阻害剤が提案されている。そして、CNT2阻害剤として、次式の化１、化２及び化３の一般式で表される化合物が提案されている(特許文献１〜３)。
【０００５】
【化１】
【０００６】
【化２】
【０００７】
【化３】
【０００８】
これらの化合物は、尿酸抑制作用を示すが、ここで報告されている化合物はその活性が充分であるとは言えず、生体内での安定性や物理化学的安定性も充分ではない。
【非特許文献１】J. Am. Soc. Nephrol., 2006; 17: S165, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2005; 25: 1038, Hypertension, 2006; 48: 1031
【非特許文献２】Ho-Chul Shin, Jin-Suk Kim, Balvinder Singh Vig, Xueqin Song, John Charles Drach and Gordon Lewis Amidon, Biol. Pharm. Bull. 29, (2) 247
【特許文献１】国際公開第２００５／０６３７８８号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００６／０３０８０３号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００６／１１５１３７号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、CNT2阻害活性に優れ、生体内での安定性が良く、物理化学的安定性に優れた化合物を提供すること、またこのCNT2阻害作用を利用して、薬効が良く、副作用の少ない高尿酸血症治療薬を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者は、化合物中に天然糖の残基を有する特許文献１や特許文献２の化合物は、物理的に、且つ腸に存在するリボヌクレアーゼやデオキシリボヌクレアーゼに対する安定性が劣ると考え、CNT2阻害活性に優れ、安定性がよい化合物について種々検討した結果、天然糖の残基に代えて、リボース部のコンフォーメーションを固定した非天然糖の残基を用いて、種々実験した結果、一般式 (I) で示される化合物が優れたCNT2阻害作用を有し、プリンヌクレオシドの体内吸収が抑制されることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、次式の一般式 (Ｉ)：
【００１１】
【化４】
[式中、n及びwは0〜5である。---は一重結合又は二重結合である。
Ｌは、N−R1、CR1R2、分岐してもよいアルケニレン(炭素数2〜5)、分岐してもよいアルキニレン(炭素数2〜5)、又はS(O)vで表される基である。ここでR1及びR2は、同一又は異なってもよく水素原子、低級アルキル基(炭素数1〜5) 又は低級ハロアルキル基(炭素数1〜5)である。vは0〜2である。
Ａは、下記の一般式
【００１２】
【化５】
｛式中、mは0〜1であり、---は一重結合又は二重結合である。
Xは、CH、CH2、O、S、N−R1、CF2又は−(=CH2)−である。ここでR3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は、同一又は異なってもよく水素原子、水酸基、-(CH2)u-低級アルコキシ基(炭素数1〜5)、ハロゲン原子、ハロアルキル基(炭素数1〜5)、低級アルキル基(炭素数1〜5)、低級アルケニル基(炭素数2〜5)、又は低級アルキニル基(炭素数2〜5)である。但し、XがO、--- が一重結合の時は、R3、R4、R6とR8は水素原子、R5とR7は水酸基ではない。R9は水酸基又はハロゲン原子である。uは0〜5である。
R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は環を形成してもよい。｝
で表される基である。
Ｂは、下記一般式
【００１３】
【化６】
｛式中、i及びkは0〜5である。--- は一重結合又は二重結合である。
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9、Z10、Z11、Z12、Z13、Z14、Z15及びZ16は、同一又は異なってもよくCH、 CH2、O、S、N又はNHである。
R10とR11は、同一又は異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基(炭素数1〜5)、置換基を有してもよいシクロアルキル基(炭素数3〜8)、置換基を有してもよいヘテロシクロアルキル基、低級ハロアルキル基(炭素数1〜5)、低級アルケニル基(炭素数2〜5)、低級アルキニル基(炭素数2〜5)、水酸基、低級アルコキシ基(炭素数1〜5)、低級ハロアルコキシ基(炭素数1〜5)、低級アルコキシカルボニル基(炭素数1〜5)、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、置換基を有してもよい単環あるいは二環性芳香環(炭素数5〜10)、置換基を有してもよい単環あるいは二環性複素芳香環(炭素数1〜10)、置換基を有してもよいベンジル基、置換基を有してもよいアミノ基(4級化されてもよい)、−CONR12R13、−NHCOR15、−(CH2)o−R15−(CH2)p−R16、−低級アルケニレン(炭素数2〜5) −R15、−低級アルキニレン(炭素数2〜5) −R15、−(CH2)o−シクロアルキル基(炭素数3〜8)−(CH2)p−R15、−(CH2)o−ヘテロシクロアルキル基−(CH2)p−R15、−(CH2)o−NHC(=NH)−NH2、−(CH2)o−C(=NH)−NH2、-(CH2)o-D-(CH2)t-E-(CH2)p-R15、
【００１４】
【化７】
【００１５】
である。
ここで、式中、o及びpは同一又は異なってもよく0〜15、tは1〜5 、qは0〜2、d、k及びjは0〜5である。D及びEは同一又は異なってもよく単結合(−)、−CONR12−、−NR12CO−、−O−、−NR12−、−S(O)q−、−N R12 S(O)q−、−S(O)qN R12−、−NHC(=O)NH−を示す。
R12、R13及びR14は、同一又は異なってもよく、水素原子、カルボニル基、カルボキシル基、低級アルキル基(炭素数1〜5)又はヒドロキシ低級アルキル基(炭素数1〜5)であり、環を形成してもよい。
R15、R16及びR17は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基(炭素数1〜5)、置換基を有してもよいシクロアルキル基(炭素数3〜8)、置換基を有してもよいヘテロシクロアルキル基、低級ハロアルキニレン基(炭素数1〜5)、低級アルケニレン基(炭素数2〜5)、低級アルキニル基(炭素数2〜5)、水酸基、低級アルコキシ基(炭素数1〜5)、低級ハロアルコキシ基(炭素数1〜5)、低級アルコキシカルボニル基(炭素数1〜5)、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノスルホン酸基、置換基を有してもよい単環あるいは二環性芳香環(炭素数5〜10)、置換基を有してもよい単環あるいは二環性複素芳香環(炭素数1〜10)、置換基を有してもよいベンジル基、−S(O)q−低級アルキル基(炭素数1〜5)、−CONR18R19、置換基を有してもよいアミノ基(4級化されてもよい)、アミノ酸残基、糖残基、
【００１６】
【化８】
【００１７】
である。
ここで、式中、R18、R19は水素原子、低級アルキル基(炭素数1〜5)、低級アルキルカルボニル基(炭素数1〜5)、低級アルキルスルホニル基(炭素数1〜5)、置換基を有してもよいベンゼンスルホニル基、低級アルコキシカルボニル基(炭素数1〜5)、低級ヒドロキシアルキル基(炭素数1〜5)、ヒドロキシエトキシ基、アルコキシエトキシ基、置換基を有してもよいアミノエトキシ基、又は−(CH2)o−CONH2である。
R20、R21及びR22は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基(炭素数1〜5)、置換基を有してもよいシクロアルキル基(炭素数3〜8)、置換基を有してもよいヘテロシクロアルキル基、低級ハロアルキニレン基(炭素数1〜5)、低級アルケニレン基(炭素数2〜5)、低級アルキニル基(炭素数2〜5)、水酸基、低級アルコキシ基(炭素数1〜5)、低級ハロアルコキシ基(炭素数1〜5)、低級アルコキシカルボニル基(炭素数1〜5)、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノスルホン酸基、置換基を有してもよい単環あるいは二環性芳香環(炭素数5〜10)、置換基を有してもよい単環あるいは二環性複素芳香環(炭素数1〜10)、置換基を有してもよいベンジル基、−S(O)q−低級アルキル基(炭素数1〜5)、置換基を有してもよいアミノ基(4級化されてもよい)
R23は低級アルキル基(炭素数1〜5)である}
で表される基である。
Y1、Y2、Y3、Y4は同一又は異なってもよくCH2、CH、O、S、N−R24、CH2−NH2、CH2−OH、CH2−SH、−CH2−又はハロゲン原子であり、R24は水素原子、低級アルキル基(炭素数1〜5) 又は低級ハロアルキル基(炭素数1〜5)である。]
で示される化合物、その医薬上許容される塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物である。
上記の一般式（Ｉ）化合物において、Aが一般式：
【００１８】
【化９】
【００１９】
{式中、XはOであり、---は一重結合である。
R3、R4、R6、R7及びR8は同一又は異なってもよく水素原子、水酸基、、-(CH2)u-低級アルコキシ基(炭素数1〜5)、ハロゲン原子、ハロアルキル基(炭素数1〜5)、低級アルキル基(炭素数1〜5)、低級アルケニル基(炭素数2〜5)又は低級アルキニル基(炭素数2〜5)である。
R5は水酸基、ハロゲン原子、ハロアルキル基(炭素数1〜5)、低級アルキル基(炭素数1〜5)、低級アルケニル基(炭素数2〜5)、又は低級アルキニル基(炭素数2〜5)である。R9は水酸基又はハロゲン原子である。uは0〜5である。
R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は環を形成してもよい。}で表される化合物及び医薬上許容される塩、若しくはそのプロドラッグが好ましい。また、
また、上記の一般式（Ｉ）化合物において、Aが一般式
【００２０】
【化１０】
【００２１】
{式中、R3、R4、R5、R6及びR7は同一又は異なってもよく、水素原子、水酸基、、-(CH2)u-低級アルコキシ基(炭素数1〜5)、ハロゲン原子、ハロアルキル基(炭素数1〜5)、低級アルキル基(炭素数1〜5)、低級アルケニル基(炭素数2〜5)、又は低級アルキニル基(炭素数2〜5)である。R9は水酸基又はハロゲン原子である。uは0〜5である。
R3、R4、R5、R6、R7及びR9は環を形成してもよい。}
で表される化合物及び医薬上許容される塩、若しくはそのプロドラッグが好ましい。
【００２２】
また、上記の一般式（Ｉ）化合物において、AがNorthern-lockコンフォーメーションを優位にとる得る五員環である化合物、その医薬上許容される塩又はそのプロドラッグが好ましい。上記の一般式（Ｉ）化合物において、ＹがCHである化合物、その医薬上許容される塩又はそのプロドラッグが好ましい。上記の一般式（Ｉ）化合物において、ＬはN−R1であり、R1が水素原子である化合物、その医薬上許容される塩又はそのプロドラッグが好ましい。
【００２３】
また、本発明は、上記の化合物、その医薬上許容される塩又はそのプロドラッグを有効成分とする医薬組成物である。この医薬組成物は、血漿尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬に用いられる。この血漿尿酸値異常に起因する疾患は、通風、高尿酸血漿、尿路結石、高尿酸性腎症および急性尿酸性腎症から選択される疾患である。また本発明は、上記の医薬組成物と、コルヒチン、非ステロイド性抗炎症薬、副腎皮質ステロイド、尿酸合成阻害薬、尿酸排泄促進薬、尿アルカリ化薬及び酸オキシターゼ群からなる群から選ばれる少なくとも１種の薬剤とを組み合わせてなる医薬組成物である。
【００２４】
更に本発明は、上記の医薬組成物と、血圧降下剤、血糖降下剤、抗肥満薬、核酸代謝拮抗剤、降圧利尿剤、抗結核薬、消炎鎮痛剤、高脂血症薬、喘息治療薬、脂質低下剤、コレステロール合成阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、免疫抑制薬、血管内圧障害治療薬、虚血性心疾患治療薬、β−３アドレナリンレセプターアゴニスト、カンナビノイドアゴニスト又はアンタゴニスト、ニューロペプチドY5レセプターアンタゴニスト、apo−B/MTP阻害剤、11βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−1阻害剤、ペプチドYY3-36アゴニスト、MCR4アゴニスト、CCK-Aアゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、交感神経興奮薬、ドパミンアゴニスト、メラノサイト刺激ホルモンレセプター作用薬、レプチンレセプターアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、甲状腺刺激薬、糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト、オレキシンレセプターアンタゴニスト、エピアンドロステロン脱水素酵素薬、ヒスタミン−3レセプターアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、PPARリガンドモジュレーター、インスリン分泌促進薬、スルホニルウレア、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン感作薬、肝臓グルコース産出低下薬、非チアゾリジノン化合物、プロテインチロシンフォスファターゼ−B阻害剤、ジペプチジルペプチターゼIV阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、HMG−CoAリダクターゼ阻害剤、ステロールエステル、コレステロール吸収阻害剤、ACAT阻害剤、胆汁酸再取り込み阻害剤、ミクロソームトリグリセリドトランスポーター阻害剤、フィブリン酸誘導体、βブロッカー、ACE阻害剤、カルシウムチャンネルブロッカー、利尿薬、レニン阻害剤、AT−1レセプターアンタゴニスト、ETレセプターアンタゴニスト、AII受容体拮抗薬から選ばれたメタボリックシンドローム治療剤の少なくとも１種の薬剤とを組み合わせてなる医薬組成物である。
【発明の効果】
【００２５】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物のＡは、非天然糖の残基である。このＡが天然糖の残基である化合物は、糖部分が自由度の高い天然のリボースであるため、分解されやすい。本発明では、Ａを非天然糖の残基にした。また、そのフラノース環のコンフォーメーションを固定した。このコンフォーメーションの固定化によって、化合物は、加水分解されにくくなり、物理化学的にも安定になり、CNT2阻害活性を増加する。特に、この固定を、Northernに固定したものは、加水分解に対する安定性、物理化学的安定性、CNT2阻害活性が一段と増加する。本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は優れたCNT2阻害作用を有し、プリンヌクレオシドの体内吸収が抑制され、血漿尿酸値低下剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物につき詳述する。
Lは、N−R1、CR1R2、分岐してもよいアルケニレン(例えば、−(CH=CH)−、−CH2(CH=CH)−、− (CH=CH) CH2−、−(CH2)2(CH=CH)−、− (CH=CH) (CH2)2−、−(CHCH3) (CH=CH)−、− (CH=CH) (CHCH3)−等)、分岐してもよいアルキニレン(例えばエチレン基、プロペン基、イソプロペン基、ブテン基、イソブテン基、ペンテン基、イソペンテン基、2, 2−ジメチルプロペン基等)はS(O)v(例えば、スルフィド基、スルホキシド基、スルホン酸基等) が挙げられる。
Ａは次式で表される基である。
【００２７】
【化１１】
【００２８】
このＡの骨格をなす五員環は、多くのコンフォーメーションをとることが知られている。これらのすべてのコンフォーメーションはpseuderotational cycle上の角度Pとして表されている。代表例としてP=0°、P=90°、P=180°、P=270°のコンフォーメーションはそれぞれNorthern、Eastern、Southern、Westernと呼ばれている(C. Altona, M. J. Sundaralingham, J. Am. Chem. Soc.,1972, 94, 8205)。下式はリボースの例である。式中、Arはプリン、ウラシルである。
【００２９】
【化１２】
【００３０】
多くのコンフォーメーションを取るヌクレオシドのNorthernとSouthernのコンフォーメーションを優位に取り得る化合物が、抗ウィルス剤などの分野で報告されている(Jonathan K. Watts, Kashinath Sadalapure, Niloufar Choubdar, B. Mario Pinto, Masad J. Damha, J. Org. Chem., 2006, 71, 921、Victor E. Marquez, Maqbool A. Siddiqui, Abdallah Ezzitouni, Pamela Russ, Jianying Wang, Richard W. Wagner, Mark D. Matteucci, J. Med. Chem., 1996, 39, 3739)。しかし、CNT2阻害剤について、ヌクレオシドの安定コンフォーメーションを固定した化合物は報告されていない。Northern、Eastern、Southern、Westernのコンフォーメーションのどれが活性配座であるかを予想するのは困難であるが、Northern-lockのコンフォーメーションの化合物が、従来から知られている化合物に比し、CNT2阻害活性が格段に増加し、かつ加水分解がされにくく物理化学的にも安定であった。
【００３１】
上記のＡの式中のR3、R4、R5、R6、R7とR8は同一又は異なってもよく、水素原子、水酸基、-(CH2)u-低級アルコキシ基(例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基等)、ハロゲン原子(例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、低級アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ネオペンチル基等）、シクロアルキル基(例えばシクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等)、低級ハロアルキル基（例えば、トリフルオロメチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、4-ブロモブタン基、5−クロロプロパン基等）、低級アルケニル基（例えば、エチレン基、プロペン基、イソプロペン基、ブテン基等）、低級アルキニル基(例えば、エチニル基、プロパルギル基等) が挙げられる。R9 は水酸基、ハロゲン原子(例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、が挙げられる。
【００３２】
前記のＢの式中のR10とR11は同一又は異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子(例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、低級アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ペンチル基、ネオペンチル基等）、シクロアルキル基(例えばシクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等)、ヘテロシクロアルキル基(例えばモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジチアン等)、低級ハロアルキル基（例えば、トリフルオロメチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基等）、低級アルケニレン基(例えば、エチレン基、プロペン基、イソプロペン基、ブテン基等)、低級アルキニル基(例えばエチニル基、プロパルギル基等) 、水酸基、置換されてもよいアミノ基（例えば、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジプロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、アセチルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、t-ブトキシカルボニルアミノ基等）、低級アルコキシ基(例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基等)、低級ハロアルコキシ基(例えばクロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、ジクロロメトキシ基、ヨウドプロポキシ基、4,4-ジフルオロブトキシ基等)、低級アルコキシカルボニル基(例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基等)、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、置換基を有してもよい単環あるいは二環性芳香環(例えばフェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、メチルフェニル基、メトキシフェニル基、アミノフェニル基、シアノフェニル基、チオメチルフェニル基、メチルスルホニルフェニル基、ナフタレン環、アズレン環等)、置換基を有してもよい単環あるいは二環性複素芳香環(例えばピリジン環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、チアゾ−ル環、ベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾチアゾ−ル環等)が挙げられる。
【００３３】
また、R12、R13とR14は同一又は異なってもよく水素原子、カルボニル基、カルボキシル基、環を形成してもよい低級アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ペンチル基、ネオペンチル基等）が挙げられる。
【００３４】
R15 、R16とR17は水素原子、ハロゲン原子(例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、低級アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ペンチル基、ネオペンチル基等）、シクロアルキル基(例えばシクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等)、ヘテロシクロアルキル基(例えばモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジチアン等)、低級ハロアルキル基（例えば、トリフルオロメチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基等）、低級アルケニレン基（例えば、エチレン基、プロペン基、イソプロペン基、ブテン基等）、低級アルキニル基（例えば、エチニル基、プロパルギル基等）、水酸基、置換基を有してもよいアミノ基（例えば、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジプロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、アセチルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、t-ブトキシカルボニルアミノ基等）、低級アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基，シクロペンチルオキシ基等）、低級ハロアルコキシ基（例えば、トリフルオロメトキシ基、2,2,2-トリフルオロエトキシ基等）、低級アルコキシカルボニル基(例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基等)、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、置換基を有してもよい単環あるいは二環性芳香環(例えばフェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、メチルフェニル基、メトキシフェニル基、アミノフェニル基、シアノフェニル基、チオメチルフェニル基、メチルスルホニルフェニル基、ナフタレン環、アズレン環等)、置換基を有してもよい単環あるいは二環性複素芳香環(例えばピリジン環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、チアゾ−ル環、ベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾチアゾ−ル環等)が挙げられる。置換基を有してもよいベンジル基（例えば、クロロベンジル基、ブロモベンジル基、ニトロベンジル基、エチルベンジル基、イソプロピルベンジル基）、−S(O)q−低級アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、シクロペンチル基等）−CONR17R18、置換基を有してもよいアミノ基（例えば、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジプロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、アセチルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、t-ブトキシカルボニルアミノ基等）、アミノ酸残基（例えばグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、アスパラギン、グルタミン、トリプトファン、プロリン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン、シスチン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、２−アミノアジピン酸、２−アミノイソブチル酸、３−アミノアジピン酸、３−アミノイソブチル酸、β―アラニン、２−アミノピメン酸、２−アミノブチル酸、２、４−ジアミノブチル酸、４−アミノブチル酸、デスモシン、ピペリジンカルボン酸、２、２−ジアミノピメン酸、６−アミノカプロン酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、２−アミノヘプタノン酸、N―エチルグリシン、２−（２−チエニル）グリシン、３−（２−チエニル）アラニン、ペニシラミン、サルコシン、N―エチルアスパラギン、N−メチルイソロイシン、ヒドロキシレジン、６−N―メチルリジン、Alloーヒドロキシリジン、N―メチルバリン、３−ヒドロキシプロリン、ノルバリン、４−ヒドロキシプロリン、ノルロイシン、イソデスモシン、オルニチン、Alloーイソロイシンおよびその誘導体等）、糖残基（例えばアルドース、ケトースから誘導されアミノ糖、アミノアルコール、糖酸を含むグルコース、マンノース、フルクトース、ガラクトース、リボース、エリスロース、グリセルアルデヒド、セドヘプツロース、グルコサミン、ガラクトサミン、グルクロン酸、ガラクトン酸、マンノン酸、グルカミン、３−アミノー１，２−プロパンジオール、グルカール酸、ガラクタール酸等のO―配糖体、N―配糖体、C―配糖体等）、
【００３５】
【化１３】
【００３６】
R18とR19は水素原子、低級アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、シクロペンチル基等）、低級アルキルカルボニル基(例えば、メチルケトン基、エチルケトン基、プロピルケトン基、ブチルケトン基、ペンチルケトン基)、低級アルキルスルホニル基(例えば、メチルスルホン酸、エチルスルホン酸、プロピルスルホン酸、ブチルスルホン酸、ペンチルスルホン酸)、置換基を有してもよいベンゼンスルホニル基（例えば、メチルベンゼンスルホン酸、エチルベンゼンスルホン酸、クロロベンゼンスルホン酸、ブロモベンゼンスルホン酸）、低級アルコキシカルボニル基(例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル気、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ペントキシカルボニル基)、ヒドロキシエトキシ基、アルコキシエトキシ基（例えば、メトキシエトキシ基、エトキシエトキシ基、プロポキシエトキシ基、ブトキシエトキシ基、ペントキシエトキシ基）、置換基を有してもよいアミノエトキシ基（例えば、アミノエトキシ基、メチルアミノエトキシ基、ジメチルアミノエトキシ基、エチルアミノエトキシ基、プロピルアミノエトキシ基、ブチルアミノエトキシ基、ペンチルアミノエトキシ基）、―(CH2)o―CONH2が挙げられる。R20 、R21とR22は水素原子、ハロゲン原子(例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、低級アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ペンチル基、ネオペンチル基等）、シクロアルキル基(例えばシクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等)、ヘテロシクロアルキル基(例えばモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジチアン等)、低級ハロアルキル基（例えば、トリフルオロメチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基等）、低級アルケニレン基（例えば、エチレン基、プロペン基、イソプロペン基、ブテン基等）、低級アルキニル基（例えば、エチニル基、プロパルギル基等）、水酸基、置換基を有してもよいアミノ基（例えば、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジプロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、アセチルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、t-ブトキシカルボニルアミノ基等）、低級アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基，シクロペンチルオキシ基等）、低級ハロアルコキシ基（例えば、トリフルオロメトキシ基、2,2,2-トリフルオロエトキシ基等）、低級アルコキシカルボニル基(例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基等)、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、置換基を有してもよい単環あるいは二環性芳香環(例えばフェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、メチルフェニル基、メトキシフェニル基、アミノフェニル基、シアノフェニル基、チオメチルフェニル基、メチルスルホニルフェニル基、ナフタレン環、アズレン環等)、置換基を有してもよい単環あるいは二環性複素芳香環(例えばピリジン環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、チアゾ−ル環、ベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾチアゾ−ル環等)が挙げられる。置換基を有してもよいベンジル基（例えば、クロロベンジル基、ブロモベンジル基、ニトロベンジル基、エチルベンジル基、イソプロピルベンジル基）、−S(O)q−低級アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、シクロペンチル基等）、置換基を有してもよいアミノ基（例えば、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジプロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、アセチルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、t-ブトキシカルボニルアミノ基等）、R22は低級アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、シクロペンチル基等）が挙げられる。R24は水素原子、低級アルキル基(例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、シクロペンチル基等) 又は低級ハロアルキル基(例えば、トリフルオロメチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、4-ブロモブタン基、5−クロロプロパン基等)である。
【００３７】
本発明化合物は、いかなる立体異性体、光学異性体、互変異性体及びそれらの任意の混合物等を含有するものである。また、本発明化合物には生体内において代謝されて一般式（Ｉ）に変換される化合物及び塩に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすべて含むものである。本発明のプロドラッグを形成する基としては、Prog. Med., 5, 2157, 1985. に記載されている基や広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設163頁に記載されている基が挙げられる。
【００３８】
「医薬上許容される塩」の語は、本発明化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的又はその他の面においても不都合ではない本発明化合物である。本発明化合物の付加塩を形成するものとしては、WILEY-VCH 出版「Handbook of Pharmaceutical Salts (2002)」に記載されているものが挙げられる。例えば、酸付加塩は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸，硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、クエン酸、マロン酸、フマル酸、グルタル酸、アジピン酸、マレイン酸、酒石酸、こはく酸、マンデル酸、リンゴ酸、パントテン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等から誘導される。塩基付加塩は水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、アンモニア、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ピペリジン、ピリジン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、トリス（ヒドロキシエチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、コリン等から誘導される。
【００３９】
上記一般式（Ｉ）で示される化合物を具体的に以下に例示する。
（１）2-(6-アミノ-8-{[2-(4-ヒドロキシブトキシ)ビフェニル-4-イルメチル]アミノ}プリン-9-イル)-5-ヒドロキシメチル-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジオール
（２）2-(6-ヒドロキシ-8-{[2-(4-ヒドロキシブトキシ)ビフェニル-4-イルメチル]アミノ}プリン-9-イル)-5-ヒドロキシメチル-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジオール
（３）酢酸4-(4-{[1-(3,4-diベンゾイルオキシ-5-ベンゾイルオキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘクス-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾ-2-イルアミノ]メチル}ビフェニル-2-イルオキシ)ブチルエステル
（４）2-[4-(4-{[1-(3,4-ジベンゾイルオキシ-5-ベンゾイルオキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]メチル}ビフェニル-2-イルオキシ)ブチル]イソインドール-1,3-ジオン
（５）4-(2-{[2-(4-クロロブトキシ)ビフェニル-4-イルメチル]アミノ}ベンゾイミダゾール-1-イル)-1-ベンゾイルオキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジベンゾイルオキシエーテル
（６）4-(2-{[2-(4-ジメチルアミノブトキシ)ビフェニル-4-イルメチル]アミノ}ベンゾイミダゾール-1-イル)-1-ベンゾイルオキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ベンゾイルオキシエーテル
（７）酢酸-4-(4-{[1-(3,4-ジベンゾイルオキシエーテル-5-ベンゾイルオキシメチル-3-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]-メチル}ビフェニル-2-イルオキシ)ブチルエステル
（８）2-(2-{[2-(4-クロロブトキシ)ビフェニル-4-イルメチル]アミノ}ベンゾイミダゾール-1-イル)-5-ベンゾイルオキシメチル-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ベンゾイルオキシエーテル
（９）2-(2-{[2-(4-ヒドロキシブトキシ)ビフェニル-4-イルメチル]アミノ}ベンゾイミダゾール-1-イル)-5-ヒドロキシメチル-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジオール
（１０）5-(2-{[2-(4-ヒドロキシブトキシ)ビフェニル-4-イルメチル]アミノ}ベンゾイミダゾール-1-イル)-3-ヒドロキシメチルシクロペント-3-エン-1,2-ジオール
【００４０】
（１１）3-(2-{[2-(4-ヒドロキシブトキシ)ビフェニル-4-イルメチル]アミノ}ベンゾイミダゾール-1-イル)-5-ヒドロキシメチルシクロペンタン-1,2-ジオール
（１２）4-(2-{[2-(4-ヒドロキシブトキシ)ビフェニル-4-イルメチル]アミノ}ベンゾイミダゾール-1-イル)-1-ヒドロキシメチルビシクロ [3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール
（１３）4-(2-{[2-(4-ヒドロキシブトキシ)ビフェニル-4-イルメチル]アミノ}ベンゾイミダゾール-1-イル)シクロペンタン-1,2,3-トリオール
（１４）1-[3-(3-{[1-(3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチルビシクロ [3.1.0]ヘクス-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]メチル}フェノキシ)プロピル]ピペリジン-4-カルボン酸アミド
（１５）3-(4-{[1-(3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-3-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]メチル}フェニル)酢酸エチルエステル
（１６）3-(4-{[1-(3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-3-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]メチル}フェニル)アクリル酸
（１７）2-{2-[3-(4-ヒドロキシブトキシ)-4-チオフェン-3-イルベンジルアミノ]ベンゾイミダゾール-1-イル}-5-ヒドロキシメチル-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジオール
（１８）2-[2-(4-ブロモベンジルアミノ)ベンゾイミダゾール-1-イル]-5-ヒドロキシメチル-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジオール
（１９）2-(2-{[2'-(4-ヒドロキシブトキシ)ビフェニル-4-イルメチル]アミノ}ベンゾイミダゾール-1-イル)-5-ヒドロキシメチル-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジオール
（２０）2-(2-{[2,3'-ビス(4-ヒドロキシブトキシ)ビフェニル-4-イルメチル]アミノ}ベンゾイミダゾール-1-イル)-5-ヒドロキシメチル-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジオール
【００４１】
（２１）4-(4-{[1-(3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-3-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]メチル}ビフェニル-2-イルオキシ)ブチロニトリル
（２２）N-[4-(4-{[1-(3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-3-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]メチル}ビフェニル-2-イルオキシ)ブチル]メタンスルホンアミド
（２３）2-(2-{[2-(4-ヒドロキシブチルスルファニル)ビフェニル-4-イルメチル]アミノ}ベンゾイミダゾール-1-イル)-5-ヒドロキシメチル-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジオール
（２４）3-エチル-2-(2-{[2-(4-ヒドロキシブトキシ)ビフェニル-4-イルメチル]アミノ}ベンゾイミダゾール-1-イル)-5-ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン-3,4-ジオール
（２５）2-{2-[(3a,7a-ジヒドロベンゾ [b]チオフェン-3-イルメチル)アミノ]ベンゾイミダゾール-1-イル}-5-ヒドロキシメチル-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジオール
（２６）2-(2-{3-[2-(4-ヒドロキシブトキシ)ビフェニル-4-イル]プロピルアミノ}ベンゾイミダゾール-1-イル)-5-ヒドロキシメチル-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジオール
（２７）2-[4-(4-{[1-(3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチルビシクロ [3.1.0]ヘキシ-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]メチル}ビフェニル-2-イルオキシ)ブチル]イソインドール-1,3-ジオン
（２８）4-(2-{[2-(4-アミノブトキシ)ビフェニル-4-イルメチル]アミノ}ベンゾイミダゾール-1-イル)-1-ヒドロキシメチルビシクロ [3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール
（２９）4-{2-[3-(3-アミノプロポキシ)ベンジルアミノ]ベンゾイミダゾール-1-イル}-1-ヒドロキシメチルビシクロ [3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール
（３０）2-(2-{[2-(4-アミノブトキシ)ビフェニル-4-イルメチル]アミノ}ベンゾイミダゾール-1-イル)-5-ヒドロキシメチル-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジオール
【００４２】
（３１）4-(2-{[2-(4-ジメチルアミノブトキシ)ビフェニル-4-イルメチル]アミノ}ベンゾイミダゾール-1-イル)-1-ヒドロキシメチルビシクロ [3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール
（３２）1-ヒドロキシメチル-4-{2-[3-(3-メチルアミノプロポキシ)ベンジルアミノ]ベンゾイミダゾール-1-イル}ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール
（３３）1-ヒドロキシメチル-4-(2-{[2-(4-メチルアミノブトキシ)ビフェニル-4-イルメチル]アミノ}ベンゾイミダゾール-1-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール
（３４）4-(2-{[2-(4-ジメチルアミノブトキシ)ビフェニル-4-イルメチル]アミノ}ベンゾイミダゾール-1-イル)-1-ヒドロキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール
（３５）4-{2-[3-(3-ジメチルアミノプロポキシ)ベンジルアミノ]ベンゾイミダゾール-1-イル}-1-ヒドロキシメチルビシクロ [3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール
（３６）2-{2-[3-(4-ジメチルアミノブトキシ)-4-メチルベンジルアミノ]ベンゾイミダゾール-1-イル}-5-ヒドロキシメチル-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジオール
（３７）2-{2-[3-(4-ジメチルアミノブトキシ)-4-エチルベンジルアミノ]ベンゾイミダゾール-1-イル}-5-ヒドロキシメチル-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジオール
（３８）2-{2-[3-(4-ジメチルアミノブトキシ)-4-ビニルベンジルアミノ]ベンゾイミダゾール-1-イル}-5-ヒドロキシメチル-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジオール
【００４３】
（３９）2-{2-[3-(4-ジメチルアミノブトキシ)-4-イソプロポキシベンジルアミノ]ベンゾイミダゾール-1-イル}-5-ヒドロキシメチル-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジオール
（４０）2-{2-[4-シクロヘキシル-3-(4-ジメチルアミノブトキシ)ベンジルアミノ]ベンゾイミダゾール-1-イル}-5-ヒドロキシメチル-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジオール
（４１）2-{2-[4-ベンジルオキシ-3-(4-ジメチルアミノブトキシ)ベンジルアミノ]ベンゾイミダゾール-1-イル}-5-ヒドロキシメチル-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジオール
（４２）2-{2-[3-(4-ジメチルアミノブトキシ)-4-ヒドロキシベンジルアミノ]ベンゾイミダゾール-1-イル}-5-ヒドロキシメチル-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジオール
（４３）2-{2-[3-(4-ジメチルアミノブトキシ)-4-メトキシベンジルアミノ]ベンゾイミダゾール-1-イル}-5-ヒドロキシメチル-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジオール
（４４）2-{2-[3-(4-ジメチルアミノブトキシ)-4-イソプロポキシベンジルアミノ]ベンゾイミダゾール-1-イル}-5-ヒドロキシメチル-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジオール
（４５）2-{2-[4-シクロヘキシルオキシ-3-(4-ジメチルアミノブトキシ)ベンジルアミノ]ベンゾイミダゾール-1-イル}-5-ヒドロキシメチル-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジオール
（４６）2-{2-[3-(4-ジメチルアミノブトキシ)-4-フェノキシベンジルアミノ]ベンゾイミダゾール-1-イル}-5-ヒドロキシメチル-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジオール
（４７）2-{2-[3,4-ビス(4-ジメチルアミノブトキシ)ベンジルアミノ]ベンゾイミダゾール-1-イル}-5-ヒドロキシメチル-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジオール
（４８）2-{2-[3-(4-ジメチルアミノブトキシ)-4-モルホリン-4-イルベンジルアミノ]ベンゾイミダゾール-1-イル}-5-ヒドロキシメチル-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジオール
【００４４】
上記(1)、(2)――――(48)の化合物は以下においてそれぞれ化合物(1)、化合物(2)――――化合物(48)として引用する。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法を説明する。
本発明化合物は、以下の方法で製造することができる。製造に使用する保護基は WILEY-Interscience 出版「Protective Groups in Organic Synthesis (1999)」に記載されている保護基等が挙げられる。
一般式（Ｉ）のＬ基がN−R１であり、R１が水素原子である場合の化合物の製造方法の概略を次に示す。
【００４５】
【化１４】
【００４６】
上記の化合物を製造する実際の工程１〜工程７を以下に示す。
【００４７】
【化１５】
【００４８】
工程1
一般式 2 で表される化合物と、一般式 3 で表される化合物を無溶媒下又は不活性溶媒中で反応させてイミン 4 とする。反応に用いられる溶媒としてはトルエン、ベンゼン、キシレン、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロエタンそれらの混合溶媒などが挙げられる。反応温度は通常室温から還流温度であり、必要によってはDean-Starkを用いて反応によって生じた水を除去する。反応時間は原料や溶媒反応温度により異なるが、数時間から数日である。得られたイミンは不活性溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、シアン化ホウ酸ナトリウム、トリアセトキシホウ酸ナトリウム等の還元剤を用いて還元しアミンにする。反応に用いられる溶媒としてはテトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエンそれらの混合溶媒などである。反応温度は通常氷冷温度から還流温度であり、好ましくは室温である。反応時間は原料や溶媒反応温度により異なるが、通常30分間から数日である。
【００４９】
本工程はイミンを精製し単離した後に還元を行ってもよいが、イミンを精製することなく還元を行うこともできる。本工程において出発原料として用いられる原料の前記一般式 2 で表される化合物は、市販品を購入するか、公知の方法(例えばJ. Org. Chem., 1981, 46(13) 2891-2823., Chem. Pharm. Bull., 1977, 25(4), 575-578., Tetrahedron, 1970, 26, 4251-4259.等に記載の方法)やそれに準拠した方法などにより製造することができる。
前記一般式 3 で表される化合物は市販品を購入するか、公知の方法やそれに準拠した方法等により製造することもでき、その例の工程を次図に示す。
【００５０】
【化１６】
【００５１】
工程２
一般式 5 で表される化合物に、不活性溶媒中で、アジ化ナトリウムを反応させ、一般式 6 で表される化合物を合成する。反応に用いられる溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエンそれらの混合溶媒などが挙げられ、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミドである。反応温度は通常氷冷温度から還流温度であり、好ましくは150℃である。反応時間は原料や溶媒反応温度により異なるが、通常1時間から数日である。
【００５２】
一般式 6 で表される化合物を、一般的なアジドの還元方法を用い還元する。水素添加反応による方法は不活性溶媒中パラジウム炭素、酸化白金等の金属触媒を用い接触還元する。この反応では塩酸等の酸を存在させてもよい。反応に用いられる溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエンそれらの混合溶媒などが挙げられ、好ましくはテトラヒドロフランである。反応温度は通常氷冷温度から溶媒還流温度であり、好ましくは室温である。反応時間は原料や溶媒反応温度により異なるが、通常1時間から数日である。
【００５３】
【化１７】
【００５４】
工程３
一般式 5 で表される化合物に不活性溶媒中、塩基の存在下7 で表される化合物を反応させ、前記一般式1で表される化合物を合成する。使用する塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド等が挙げられる。反応に用いられる溶媒としてはテトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエンそれらの混合溶媒などが挙げられ、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミドである。反応温度は通常氷冷温度から還流温度であり、好ましくは100℃である。反応時間は原料や溶媒反応温度により異なるが、通常1時間から数日である。
【００５５】
【化１８】
【００５６】
工程４
一般式 8 で表される化合物(例えば2−クロロベンズイミダゾール)と、一般式 9 で表される糖誘導体化合物(例えばJ. Org. Chem., 1999, 64, 4172-4178., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2006, 16, 285-287., J. Med. Chem., 2001, 44, 3985-3993., Tetrahedron Lett., 1997, 38, 4207-4210., Tetrahedron Lett., 2005, 46, 8913-8915., Tetrahedron Lett., 2004, 8981-8982., J. Org. Chem., 2004, 69, 3993-3996., Tetrahedron Lett., 1997, 38, 6189-6192, J. Med. Chem., 2006, 49, 273-281., J. Org. Chem., 2006, 71, 921-925., J. Med. Chem., 2006, 49, 1140-1148., Org. Lett., 2001, 3, 597-599., NUCLEOSIDE&NUCLEOTIDE, 1994, 13, 2035-2050, J. Org. Chem., 1997, 62, 1754-1759. 等に記載の方法で得られる化合物)を不活性溶媒中、一般的な光延反応の条件に従い結合し、一般式 7 で表される化合物を合成する。
【００５７】
反応はトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等のホスフィン試薬存在下、ジエチルジカルボキサミド、ジイソプロピルカルボキサミド、ジシクロヘキシルカルボキサミド等のカルボキサミドを用い行う。反応に用いられる溶媒としてはテトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエンそれらの混合溶媒などが挙げられる。反応温度は通常氷冷温度から溶媒還流温度であり、好ましくは室温である。反応時間は原料や溶媒反応温度により異なるが、通常30分間から数日である。また、ホスフィン試薬の存在しない条件でも、シアノメチレントリブチルホスホラン、シアノメチレントリメチルホスホランなどのホスホランを用いても同様の反応を行うことができる。反応に用いられる溶媒はベンゼン、トルエンなどが挙げられる。反応温度は通常室温から溶媒還流温度である。反応時間は原料や溶媒反応温度により異なるが、通常30分間から数日である。
【００５８】
【化１９】
【００５９】
工程５
一般式 7 で表される化合物は、一般式 5 で表される化合物とRが脱離基の一般式9で表される糖誘導体(例えばTetrahedron Lett., 1997, 38, 4207-4210., Tetrahedron Lett., 1999, 40, 3309-3312., J. Org. Chem., 1997, 62, 1754-1759., J. Med. Chem., 2001, 44, 3985-3993., J. Org. Chem., 2006, 71, 4018-4020., WO 2004/002422 WO 03/068162. 等に記載の方法で得られる化合物)とをカップリングし得ることもできる。一般式 5 で表される化合物をN, O−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、N, N'−ビス（トリメチルシリル）尿素、トリメチルシリルクロリド、ヘキサメチルジシラザン等のシリル化剤を用いて前処理し、不活性溶媒中、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、四塩化スズ等のルイス酸存在化にカップリングすることが出来る。
【００６０】
反応に用いられる溶媒としてはアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロエタン、N, N−ジメチルアセトアミド、N, N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドそれらの混合溶媒などが挙げられ、好ましくはアセトニトリルである。反応温度は通常氷冷温度から溶媒還流温度であり、好ましくは室温である。反応時間は原料や溶媒反応温度により異なるが、通常1時間から１日である。
一般式 3 で表される化合物は市販品を購入するか、公知の方法やそれに準拠した方法等により製造することもでき、その例を次図に示す。
【００６１】
【化２０】
【００６２】
工程６
前記一般式 3 で表される化合物は、一般的なニトリルの還元により合成する。還元は不活性溶媒中水素化ジイソプロピルアルミニウム等を用い、その後塩酸等を用い加水分解する。反応に用いられる溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、ヘキサンそれらの混合溶媒などが挙げられ、好ましくはジクロロメタンである。反応温度は通常氷冷温度から溶媒還流温度であり、好ましくは室温である。反応時間は原料や溶媒反応温度により異なるが、通常1時間から数日である。
【００６３】
【化２１】
【００６４】
工程７
一般式 7 で表される化合物は一般的なニトリルの還元により合成する。還元は、不活性溶媒中水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ酸ナトリウム、水素化ホウ酸リチウム等を用いて行う。反応に用いられる溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、メタノール、エタノールそれらの混合溶媒などが挙げられる。反応温度は通常氷冷温度から溶媒還流温度であり、好ましくは室温である。反応時間は原料や溶媒反応温度により異なるが、通常1時間から数日である。
【００６５】
本発明は、上記の一般式（Ｉ）で表される化合物、その医薬上許容される塩又はそのプロドラッグを有効成分とする医薬組成物である。この医薬組成物は、血漿尿酸値異常異常に起因する疾患、例えば通風の予防又は治療薬とコルヒチン、例えばインドメタシン、ナプロキセン、フェンブフェン、プラノプロフェン、オキサプロジン、ケトプロフェン、エトリコキシブ又はテノキシカムである抗ステロイド性炎症薬、例えばアロプリノール、オキシプリノール、フェブキソスタット、FYX−051又はY−700である尿酸合成阻害薬、例えばプロベネシド、ブコローム又はベンズブロマロンである尿酸排泄促進薬、例えば炭酸水素ナトリウム、クエン酸カリウム又はクエン酸ナトリウムである尿アルカリ化薬、例えばクロロチアジド、トリクロロメチアジド、フロセミド又はトリアムテレンである降圧利尿薬、例えばロサルタン又はイルベサルタンであるAT−1レセプターアンタゴニスト、例えばジルチアゼム、ベラパミル又はアムロジピンであるカルシウムチャンネルブロッカー、例えばカプトプリル又はシラゾプリルであるACE阻害剤、例えばメトホルミン又はフェンホルミンであるビグアナイド系血糖降下剤、例えばロシグリタゾン、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ONO−5129、K−111又はMCC−555であるPPARリガンドアゴニスト又はアンタゴニスト、例えばミグリトール、アカルボース又はボグリボースであるα−グルコシダーゼ阻害剤、例えばシタグリプチン、TS−021、SYR−322、TA−6666又はビルダグリプチンであるジペプチジルペプチダーゼ4阻害剤、例えばクロルプロマジン、グリメプリド又はトルブタミドであるインスリン分泌促進薬、例えばオレルスタット又はセチリスタットであるリパーゼ阻害剤、例えばCL316243であるβ−3アドレナリンレセプターアゴニスト、例えばリモナバントであるカンナビノイドアンタゴニスト、例えばロサルタン、カンデサルタン又はテルミサルタンであるAII受容体拮抗薬、例えばシブトラミン又はS−2367である抗肥満薬から選ばれる少なくとも1種の薬剤とを組み合わせて用いることができる。
【００６６】
本発明化合物の経口投与のための固体成分としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸又はアスパラギン酸のような可溶化剤又は溶解補助剤を含有してもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等の糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性のフィルムで被膜してもよい。
【００６７】
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エチルアルコールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、溶解補助剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有してもよい。
【００６８】
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤の希釈液としては、例えば注射剤用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油；エチルアルコールのようなアルコール類；ポリソルベート８０（商品名）等がある。
【００６９】
これら組成物は、更に等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えばラクトース）、可溶化剤又は溶解補助剤のような添加剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶液に溶解して使用することも出来る。
【００７０】
次に、本発明の一般式(１)で表される化合物の薬理試験及びその結果を説明する。
〔試験例１〕
ヒトCNT2を介したアデノシン取り込み阻害の測定
「取り込み緩衝液」は、140mL塩化ナトリウム、2mM塩化カリウム、1mM塩化カルシウム、1mM塩化マグネシウム、10mMヘペス(HEPES) 2-[4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニル]エタンスルホン酸、5mMトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、及び5mMグルコースを含むｐＨ７．４の緩衝液に、アデノシン非放射ラベル体(シグマ社製)と3Hラベル体(GEヘルスケアバイオサイエンス社製)のアデノシンの最終濃度が10μMとなるように混和し添加した。基礎取り込み測定用には塩化ナトリウムに変えて140mMの塩化コリンを含む「基礎取り込み測定用緩衝液」を調整した。測定時には取り込み用緩衝液及び基礎取り込み測定用緩衝液には、NBMPRを最終濃度が10μMとなるように加えた。
【００７１】
化合物の阻害活性を測定する場合には、化合物をジメチルスルホキシドに溶解した後、取り込み用緩衝液にて適宜希釈し測定用緩衝液とした。ヒトCNT2一過性発現細胞の培地を除去し、前処置用緩衝液(アデノシン、グルコースを含まない基礎取り込み測定用緩衝液)を１穴あたり500μL加え、37℃で10分間静置した。同一操作をもう１度繰り返した後、前処置用緩衝液を除去し、測定用緩衝液及び基礎取り込み測定用緩衝液を１穴あたり300μLずつ加え37℃で静置した。30分後に測定用緩衝液、基礎取り込み用緩衝液を除去し、１穴あたり500μLの洗浄用緩衝液(10μL非放射ラベル体アデノシンを含む基礎取り込み測定用緩衝液)で２回洗浄した。１穴あたり200μLの0.5mol/L水酸化ナトリウムで細胞を溶解し、その液100μLガラスバイアルに移した。5mLの液体シンチレーターACS-II(GEヘルスケアバイオサイエンス社製)を加えて混和し、シンチレーションカウンター(アロカ社製)にて放射活性を計測した。対照群の取りこみから基礎取り込み量を差し引いた値を100%として、試験化合物の各濃度におけるアデノシンの取り込み量を算出した。試験化合物がアデノシンの取り込みを50%阻害する濃度(IC50値)を回帰直線式により算出した。結果を次表に示す。なお、比較化合物は、天然糖の残基を有する化合物である。
【００７２】
【表１】
【００７３】
結果及び考察
非天然糖の残基を有する化合物(9)および化合物(12)は、天然糖の残基を有する比較化合物に比べ高いCNT2阻害作用を有した。
〔試験例２〕
４週齢の雄性SDラット（日本チャールス・リバー株式会社）を購入し、1週間以上の検疫期間を経た動物を実験に使用した。試験前日より約24時間絶食したラットの体重を測定し、群分けソフト（Stat Light #11、ユックムス社製）を用いて群分けを行った。被験物質および[3H]アデノシン溶液（4μCi/mL）をそれぞれ2 mL/kgの容量で経口投与し、15分後眼窩静脈叢より約500μL採血した。血液を3000 rpmで10分間遠心し、得られた血清100μLに30％過酸化水素水13μLを加え約10分間放置した後、液体シンチレーションカクテル（ACS-II、GEヘルスケアバイオサイエンス社製）を5 mL加え十分混和してから液体シンチレーションカウンター（アロカ社製）で放射活性を測定した。
アデノシン吸収の阻害率を下記式より算出し、阻害率とその時の対数用量から回帰直線を求め、アデノシン吸収を50％阻害する被験物質の用量（ED50値）を回帰直線式から算出した。
阻害率（%）＝{１−被験物質投与ラットの血清中放射活性 (dpm)／溶媒投与ラットの血清中放射活性 (dpm)}×100
【００７４】
【表２】
【００７５】
結果及び考察
非天然糖の残基を有する化合物(9)は、天然糖の残基を有する比較化合物に比べ高いED50値を示した。
〔試験例3〕
核酸トランスポーター阻害剤の溶液中の安定性
pH 3、4及び5の酢酸緩衝液又はpH 6、7及び8のリン酸緩衝液1.98 mLに比較化合物、化合物(9)又は化合物(12)の10-3 Mのメタノール溶液を0.02 mL添加した。（最終濃度は10-5 M）25℃、24時間のインキュベーション終了後、反応液0.5 mLを中和して、1 mLとした。これに、内部標準物質として10-3 Mの4-ヒドロキシ安息香酸n-プロピルエステルのメタノール溶液を0.01 mL添加した。以下に示した測定条件によりHPLC測定をおこない、内部標準物質の量と化合物の量との比率（IS ratio）を算出した。なお、被験薬の残存率(%)は、インキュベーション前の上記と同様の操作で得られたIS ratioとの比較により求めた。
【００７６】
HPLC測定条件
・使用カラム：Inertsil ODS-2 (φ4.6×150 mm)
・溶離液：20 mMリン酸バッファー（pH 6）/CH3CN＝7/3（w/w）
・検出波長：250 nm
・流速：1 mL/min
・注入量：0.02 mL
・測定時間：20 min
【００７７】
【表３】
【００７８】
結果及び考察
非天然糖の残基を有する化合物(9)或いは化合物(12)は、 天然糖の残基を有する比較化合物に比べ、pH3の溶液中での安定性が向上した。
次に、参考例及び実施例を示す。参考例は、本発明の一般式（１）で表される化合物の製造例である実施例で用いる原料化合物の製造方法を示した例である。
参考例１
【００７９】
【化２２】
【００８０】
ジエチル亜鉛(1.0M, n-ヘキサン溶液)16.2mLの塩化メチレン30mL溶液に氷冷下、アルコール体5.62gの塩化メチレン30mL溶液を加えた。反応液にジヨードメタン2.9mLを10分間かけて滴下し、室温で21時間撹拌した。反応液を氷冷し、水を加え2時間撹拌した。処理液をろ過し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）に付し、表題化合物3.83gを無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(CDCl3)δ= 0.58(dd, J=5.2Hz, 8.8Hz, 1H), 1.13(t, J=5.2Hz, 1H) 1.31(s, 3H), 1.53(s, 3H), 1.71(m, 1H), 2.36(d, J=9.2Hz, 1H), 2.85(d, J=10.0Hz, 1H), 3.43(d, J=10.0Hz, 1H), 4.54-4.59(m, 2H), 5.00(d, J=6.4Hz, 1H), 7.20-7.30(m, 9H), 7.39-7.42(d, J=8.0Hz, 6H).
参考例２
【００８１】
【化２３】
【００８２】
2-クロロベンズイミダゾール714mgのアセトニトリル25mL懸濁液にN, O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド3.1mLを加え、120℃で1時間撹拌した後、室温まで放冷した。反応液に1,2,3,5-テトラ-O-ベンゾイル-2-C-メチル-D-リボフラノース2.47gのアセトニトリル20mL溶液を加え、トリメチルシリルトリフラート1.5mLを滴下した後、120℃で10時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）に付し、表題化合物1.46gを無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(CDCl3)δ= 1.71(s, 3H), 4.73-4.77(m, 1H), 4.92(dd, J=4.4Hz, 12.4Hz, 1H), 5.03(dd, J=3.2Hz, 12.4Hz, 1H), 5.87(d, J=5.6Hz, 1H), 6.79(s, 1H), 7.06(t, J=7.6Hz, 1H), 7.22-7.29(m, 3H), 7.41-7.52(m, 5H),7.57-7.62(m, 2H), 7.68(d, J=8.0Hz, 1H), 7.75(d, J=8.4Hz, 1H), 8.04(dd, J=1.2Hz, 8.4Hz, 2H), 8.14(d, J=8.0Hz, 2H).
同様の方法で下記の化合物を合成した。
参考例３
【００８３】
【化２４】
【００８４】
1H-NMR(CDCl3)δ= 0.95-0.99(m, 1H), 1.03(t, J=4.4Hz, 1H), 1.28(s, 3H), 1.55(s, 3H), 1.77(dd, J=4.8Hz, 8.8Hz, 1H), 3.00(d, J=10.0Hz, 1H), 3.83(d, J=10.0Hz, 1H), 4.83(d, J=7.2Hz, 1H), 5.03(s, 1H),5.44(d, J= 8.0Hz, 1H), 6.74(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17(t, J=8.0Hz, 1H), 7.22-7.31(m, 9H), 7.44(dd, J=1.2Hz, 8.0Hz, 6H), 7.66(d, J=8.0Hz, 1H), 7.87(d, J=8.4Hz, 1H).
参考例４
【００８５】
【化２５】
【００８６】
6-tert-ブトキシメチル-2,2-ジメチル-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ [1,3]ジオキソール-4-オール1.10gのテトラヒドロフラン40mL溶液に氷冷下、トリフェニルホスフィン4.77g、2-クロロベンズイミダゾール2.08gを加えた後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート3.6mLを加え、室温で16時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）に付し、表題化合物1.01gを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ= 1.25(s, 9H), 1.36(s, 3H), 1.52(s, 3H), 4.13-4.22(m, 2H), 4.81(d, J=5.6Hz, 1H), 5.38(d, J=5.2Hz, 1H),5.67(s, 1H),5.79(s, 1H), 7.19-7.27(m, 3H), 7.67-7.70(m, 1H).
参考例５
【００８７】
【化２６】
【００８８】
2-(2-クロロベンゾイミダゾール-1-イル)-5-ベンゾイルオキシメチル-3-メチル-テトラヒドロフラン-3,4-ジベンゾエート1.46gのジメチルホルムアミド15mL溶液にアジ化ナトリウム1.09gを加え、110℃で15時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）に付し、表題化合物1.48gを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ= 1.68(s, 3H), 4.69-4.72(m, 1H), 4.85(dd, J=5.2Hz, 12.4Hz, 1H), 4.98(dd, J=3.6Hz, 12.4Hz, 1H), 5.98(d, J=6.8Hz, 1H), 6.60(s, 1H), 7.11(t, J=7.6Hz, 1H), 7.22-7.65(m, 12H), 7.97(d, J=7.2Hz, 2H), 8.08-8.11(m, 4H).
同様の方法で下記の化合物を合成した。
参考例６
【００８９】
【化２７】
【００９０】
1H-NMR(CDCl3)δ= 1.25(s, 9H), 1.36(s, 3H), 1.50(s, 3H), 4.16(m, 2H), 4.76(d, J=6.0Hz, 1H), 5.36- 5.38(m, 2H),5.72(s, 1H), 7.12-7.26(m, 3H), 7.61(d, J=7.6Hz, 1H).
参考例７
【００９１】
【化２８】
【００９２】
1H-NMR(CDCl3)δ= 0.97-0.99(m, 2H), 1.26(s, 3H), 1.56(s, 3H), 1.71(dd, J=5.2Hz, 8.0Hz, 1H), 3.07(d, J=9.6Hz, 1H), 3.75(d, J=10.0Hz, 1H), 4.76-4.78(m, 2H), 5.38(d, J=7.6Hz, 1H), 6.77(t, J=7.6Hz, 1H), 7.16(t, J=8.0Hz, 1H), 7.21-7.30(m, 9H), 7.44(dd, J=1.2Hz, 8.0Hz, 6H), 7.61(d, J=7.6Hz, 1H), 7.72(d, J=8.0Hz, 1H).
参考例８
【００９３】
【化２９】
【００９４】
2-(2-アジドベンゾイミダゾール-1-イル)-5-ベンゾイルオキシメチル-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジベンゾエート1.48gのメタノール15mL、酢酸エチル5mL溶液にパラジウム−活性炭素315mgを加え、3時間水素添加した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）に付し、表題化合物982mgを無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(CDCl3)δ= 1.70(s, 3H), 4.68-4.72(m, 1H), 4.89(m, 1H), 4.97(dd, J=2.4Hz,12.4Hz, 1H), 5.40(br-s, 2H), 5.90(m, 1H), 6.52(s, 1H), 7.16(t, J=7.6Hz, 1H), 7.38-7.63(m, 12H), 8.04(m, 4H), 8.10(dd, J=1.2Hz, 8.4Hz, 2H).
同様の方法で以下の化合物を合成した。
参考例９
【００９５】
【化３０】
【００９６】
1H-NMR(CDCl3)δ= 1.26(s, 9H), 1.35(s, 3H), 1.49(s, 3H), 4.12(d, J=14.0Hz, 1H), 4.19(d, J=14.4Hz, 1H), 4.70(d, J=6.0Hz, 1H), 5.32-5.33(m, 2H), 5.58(br-s, 2H), 5.94(s, 1H), 7.07(t, J=7.6Hz, 1H), 7.13-7.19(m, 2H), 7.39(d, J=8.0Hz, 1H).
参考例１０
【００９７】
【化３１】
【００９８】
1H-NMR(CDCl3)δ= 1.31(s, 3H), 1.45(s, 3H), 1.50-1.75(m, 2H), 3.88(d, J=14.4Hz, 1H), 3.99(d, J=14.4Hz, 1H), 4.58(m, 1H), 4.72(d, J=6.0Hz, 1H), 5.26(d, J=6.0Hz, 1H), 5.31(s, 1H), 6.18(s, 1H), 7.04(t, J=7.6Hz, 1H), 7.14(t, J=7.6Hz, 1H), 7.19(d, J=7.6Hz, 1H), 7.20-7.41(m, 9H), 7.42-7.47(m, 7H).
参考例１１
【００９９】
【化３２】
【０１００】
1H-NMR(CDCl3)δ= 0.84(dd, J=6.8Hz,8.8Hz, 1H), 1.09(t, J=8.4Hz,1H) 1.28(s, 3H), 1.52(s, 3H), 1.61(dd, J=4.0Hz,9.2Hz, 1H), 2.71(d, J=10.4Hz, 1H), 4.16(d, J=10.8Hz, 1H), 4.70-4.78(m, 2H), 5.43(d, J=7.6Hz, 1H), 6.73(br-s, 2H), 7.06(t, J=7.6Hz, 1H), 7.20(t, J=7.6Hz, 1H), 7.24-7.44(m, 17H).
参考例１２
【０１０１】
【化３３】
【０１０２】
2-アジド-1-(2,2-ジメチル-6-トリチルオキシメチルテトラヒドロシクロペンタ [1,3]ジオキソール-4-イル)-1H-ベンゾイミダゾール327mgのエタノール6mL、酢酸エチル2mL溶液に白金−活性炭素110mgを加え、60℃で79時間水素添加した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）に付し、表題化合物297mgを無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(CDCl3)δ= 1.29(s, 3H), 1.56(s, 3H), 2.38-2.62(m, 3H), 3.39(m, 2H), 4.56-4.61(m, 1H), 4.65-4.68 (m, 1H), 4.90-4.95(m, 1H), 7.00(t, J=7.6Hz, 1H), 7.11-7.51(m, 18H).
参考例１３
【０１０３】
【化３４】
【０１０４】
1-(6-tert-ブトキシメチル-2,2-ジメチル-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[1,3]ジオキソール-4-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミン208mgと酢酸 4-(4-ホルミルビフェニル-2-イルオキシ)ブチルエステル165mgのトルエン5mL溶液を2時間共沸した後、反応液を減圧濃縮した。残渣のテトラヒドロフラン4mL溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム225mgを加え、室温で3時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）に付し、表題化合物313mgを黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ= 1.20(s, 9H), 1.34(s, 3H), 1.48(s, 3H), 1.69-1.80(m, 4H), 2.02(s, 3H), 3.98(t, J=6.0Hz, 2H), 3.96-4.05(m, 3H), 4.12-4.16(m, 1H), 4.65-4.79(m, 4H), 5.25-5.27(m, 2H), 5.96(s, 1H), 7.02-7.06(m, 3H), 7.12-7.17(m, 2H), 7.30-7.33(m, 2H), 7.39(t, J=7.6Hz, 1H), 7.50-7.52(m, 3H).
参考例１４
【０１０５】
【化３５】
【０１０６】
1H-NMR(CDCl3)δ=1.20(s, 9H), 1.34(s, 3H), 1.48(s, 3H), 1.69-1.80(m, 4H), 2.02(s, 3H), 3.98(t, J=6.0Hz, 2H), 3.96-4.05(m, 3H), 4.12-4.16(m, 1H), 4.65-4.79(m, 4H), 5.25-5.27(m, 2H), 5.96(s, 1H), 7.02-7.06(m, 3H), 7.12-7.17(m, 2H), 7.30-7.33(m, 2H), 7.39(t, J=7.6Hz, 1H), 7.50-7.52(m, 3H).
【実施例１】
【０１０７】
【化３６】
【０１０８】
4-(4-アミノメチルビフェニル-2-イルオキシ)ブタン-1-オール429mgのプロパノール5mL溶液にジイソプロピルエチルアミン0.39mL、2-(6-アミノ-8-ブロモプリン-9-イル)-5-ヒドロキシメチル-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジオール250mgを加え2日間還流した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）に付し、黄色油状物115mgを得た。得られた残渣にメタノール2mL、NH4F 159mgを加え60℃で18時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）に付し、表題化合物1を48mg 淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR(CD3OD)δ= 0.90(s, 3H), 1.55-1.60(m, 2H), 1.68-1.73(m, 2H), 3.48(t, J=6.4Hz, 2H), 3.86(dd, J= 1.2Hz,12.0Hz, 1H), 3.92-3.98(m, 1H), 3.96(t, J=6.4Hz,2H), 4.03(dd, J=2.4Hz,12.0Hz, 1H), 4.15(m, 1H), 4.52(d, J=15.2Hz, 1H), 4.69(d, J=15.6Hz, 1H), 6.00(s, 1H), 6.99-7.08(m, 3H), 7.13(s, 1H), 7.20-7.34(m, 6H), 7.45(dd, J=1.2Hz,8.0Hz, 2H).
同様の方法で以下の化合物２を合成した。
化合物２
【０１０９】
【化３７】
【０１１０】
1H-NMR(CDCl3)δ= 0.95(s, 3H), 1.54-1.61(m, 2H), 1.69-1.75(m, 2H), 3.50(t, J=6.0Hz, 2H), 3.87(d, J=10.8Hz, 1H), 3.97(t, J=6.4Hz, 2H), 3.95-3.98(m, 1H), 4.03(dd, J=2.0, 12.0Hz, 1H), 4.22(d, J=9.2Hz, 1H), 4.49(d, J=15.2Hz, 1H), 4.67(d, J=15.2Hz, 1H), 6.22(s, 1H), 7.01(d, J=7.6Hz, 1H), 7.11(s, 1H), 7.19(d, J=7.6Hz, 1H), 7.24(t, J=7.6Hz, 1H), 7.32(t, J=8.0Hz, 2H), 7.44(d, J=7.2Hz, 2H), 7.89(s, 1H).
【実施例２】
【０１１１】
【化３８】
4-(2-アミノベンゾイミダゾール-1-イル)-1-ヒドロキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール208mgと酢酸4-(4-ホルミルビフェニル-2-イルオキシ)ブチルエステル165mgのトルエン5mL溶液を2時間共沸した後、反応液を減圧濃縮した。残渣のテトラヒドロフラン4mL溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム225mgを加え、室温で3時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）に付し、表題化合物3を313mg 黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ= 1.63-1.70(m, 4H), 1.75(s, 3H), 1.99(s, 3H), 3.87(br-s, 2H), 3.98(t, J=6.4Hz, 2H), 4.65- 4.93(m, 5H), 5.82(br-s, 1H), 6.27(br-s, 1H), 6.47(s, 1H), 6.99-7.95(m, 27H).
同様の方法で以下の化合物４〜８を合成した
化合物４
【０１１２】
【化３９】
【０１１３】
1H-NMR(CDCl3)δ= 1.64(m, 4H), 1.76(s, 3H), 3.60(t, J=6.4Hz, 2H), 3.88(br-s, 2H), 4.67-4.93(m, 5H), 5.84(br-s, 1H), 6.28(br-s, 1H), 6.49(s, 1H), 7.01-7.59(m, 23H), 7.66-7.68(m, 2H), 7.78-7.82(m, 2H), 7.94(m, 4H).
化合物５
【０１１４】
【化４０】
【０１１５】
1H-NMR(CDCl3)δ= 1.75-1.88(m, 7H), 3.41-3.44(m, 2H), 3.87(br-s, 2H), 4.64-4.93(m, 5H), 5.82(br-s, 1H), 6.29(br-s, 1H), 6.47(s, 1H), 7.00-7.61(m, 21H), 7.94-7.95(m, 6H).
化合物６
【０１１６】
【化４１】
【０１１７】
1H-NMR(CDCl3)δ= 1.75-1.88(m, 7H), 3.41-3.44(m, 2H), 3.87(br-s, 2H), 4.64-4.93(m, 5H), 5.82(br-s, 1H), 6.29(br-s, 1H), 6.47(s, 1H), 7.00-7.61(m, 21H), 7.94-7.95(m, 6H).
化合物７
【０１１８】
【化４２】
【０１１９】
1H-NMR(CDCl3)δ= 1.63-1.70(m, 4H), 1.75(s, 3H), 1.99(s, 3H), 3.87(br-s, 2H), 3.98(t, J=6.4Hz, 2H), 4.65- 4.93(m, 5H), 5.82(br-s, 1H), 6.27(br-s, 1H), 6.47(s, 1H), 6.99-7.95(m, 27H).
化合物８
【０１２０】
【化４３】
【０１２１】
1H-NMR(CDCl3)δ= 1.75-1.88(m, 7H), 3.41-3.44(m, 2H), 3.87(s, 1H), 4.64-4.93(m, 5H), 5.82(m, 1H), 6.29(m, 1H), 6.47(s, 1H), 7.00-7.61(m, 2H), 7.94-7.95(m, 6H).
【実施例３】
【０１２２】
【化４４】
2-(2-{[2-(4-アセチルブトキシ)ビフェニル-4-イルメチル]アミノ}ベンゾイミダゾール-1-イル)-5-アセトキシメチル-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジアセトキシ313mgのメタノール4mL溶液にナトリウムメトキシド8mgを加え、室温で6時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）に付し、表題化合物9を115mg 無色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD)δ= 0.90(s, 3H), 1.55-1.60(m, 2H), 1.68-1.73(m, 2H), 3.48(t, J=6.4Hz, 2H), 3.86(dd, J= 1.2Hz, 12.0Hz, 1H), 3.92-3.98(m, 1H), 3.96(t, J=6.4Hz, 2H), 4.03(dd, J=2.4Hz, 12.0Hz, 1H), 4.15(m, 1H), 4.52(d, J=15.2Hz, 1H), 4.69(d, J=15.6Hz, 1H), 6.00(s, 1H), 6.99-7.08(m, 3H), 7.13(s, 1H), 7.20-7.34(m, 6H), 7.45(dd, J=1.2Hz, 8.0Hz, 2H).
同様の方法で以下の化合物を合成した。
【０１２３】
【表４】
【０１２４】
【表５】
【０１２５】
【表６】
【０１２６】
【表７】
【実施例４】
【０１２７】
【化４５】
【０１２８】
化合物27の165mgのエタノール5mL溶液にヒドラジン一水和物25μLを加え、5時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/40％メチルアミンメタノール溶液）に付し、表題化合物28を97mg淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD)δ= (CD3OD) 1.67-1.81(m, 4H), 4.04(t, J=6.4Hz, 2H), 4.33(s, 2H), 4.48(dd, J=5.6Hz, 6.4Hz, 1H), 4.57(d, J=6.0Hz, 1H), 4.64(d, J=15.2Hz, 1H), 4.70(d, J=14.8Hz, 2H), 5.39(m, 1H), 6.05(d, J=1.6Hz, 1H), 6.90-6.93(m, 1H), 7.00-7.08(m, 2H), 7.16-7.34(m, 6H), 7.45-7.51(m, 3H).
同様の方法で以下の化合物２９，３０を合成した。
化合物２９
【０１２９】
【化４６】
【０１３０】
1H-NMR(CD3OD)δ= 0.88(dd, J=5.2Hz, 7.6Hz, 1H), 1.30(m, 1H), 1.72(dd, J=4.0Hz, 8.8Hz, 1H), 1.91-1.98(m, 2H), 2.88(t, J=7.2Hz,2H), 3.26(d, J=11.6Hz, 1H), 4.03(t, J=6.0Hz, 2H), 4.15(dd,J=4.0Hz, 7.2Hz, 1H), 4.23(d, J=11.6Hz, 1H), 4.55(d, J=3.6Hz, 1H), 4.60(q, J=15.2Hz, 2H), 4.72(d, J=6.4Hz, 1H), 6.77(m, 1H), 6.96-7.04(m, 4H), 7.19(t, J=8.0Hz, 1H), 7.25(dd, J=1.2Hz, 6.8Hz, 1H), 7.37(m, 1H).
化合物３０
【０１３１】
【化４７】
【０１３２】
1H-NMR(CD3OD)δ= 0.90(s, 3H), 1.48-1.53(m, 2H), 1.65-1.70(m, 2H), 2.55(t, J=7.2Hz, 2H), 3.86(dd, J=2.0Hz, 12.0Hz, 1H), 3.93-3.97(m, 3H), 4.03(dd, J=2.0Hz, 12.0Hz, 1H), 4.15(d, J=8.8Hz, 1H), 4.53(d, J=15.6Hz, 1H), 4.68(d, J=15.2Hz, 1H), 5.99(s, 1H), 6.99-7.08(m, 3H), 7.13(s, 1H), 7.20-7.35(m, 6H), 7.45(m, 2H).
【実施例５】
【０１３３】
【化４８】
【０１３４】
化合物5 の165mgのジメチルホルムアミド5mL溶液にヨウ化ナトリウム135mgを加え、5時間加熱還流した。反応液を放冷し、炭酸カリウム200mg、ジメチルアミン54μLを加え16時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/40％メチルアミンメタノール溶液）に付し、表題化合物31を97mg淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD)δ= 0.91(m, 1H), 1.31(m, 1H), 1.58-1.60(m, 2H), 1.69-1.72(m, 3H), 2.34(s, 3H), 2.58(t, J=7.6Hz, 2H), 3.27(d, J=11.2Hz, 1H), 3.98(t, J=6.0Hz, 2H), 4.17(dd, J=3.6Hz, 6.8Hz,1H), 4.26(d, J=11.2Hz, 1H), 4.58(d, J=3.2Hz, 1H), 4.66(AB-q, J=15.2Hz, 2H), 4.75(d, J=7.2Hz, 1H), 6.99-7.06(m, 3H), 7.13(s, 1H), 7.20-7.39(m, 6H), 7.45(m, 2H).
同様の方法で以下の化合物３２〜４８を合成した。
【０１３５】
【表８】
【０１３６】
【表９】
【０１３７】
【表１０】
【０１３８】
【表１１】
【０１３９】
実施例３と同様の方法で以下の化合物を合成することが出来る。
【０１４０】
【化４９】
【０１４１】
【化５０】
【０１４２】
【化５１】
【０１４３】
【化５２】
【０１４４】
【化５３】
【０１４５】
【化５４】
【０１４６】
【化５５】
【０１４７】
【化５６】
【０１４８】
【化５７】
【０１４９】
【化５８】
【０１５０】
【化５９】
【０１５１】
【化６０】
【０１５２】
【化６１】
【０１５３】
実施例５と同様の方法で以下の化合物を合成することが出来る。
【０１５４】
【化６２】
【図面の簡単な説明】
【０１５５】
【図１】薬理試験３の結果を示すグラフ
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な置換アミン誘導体に関する。またこの置換アミン誘導体を有効成分とする組成物、特に血漿尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療に用いられる医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
通風（gout）は、高尿酸血症と尿酸塩の沈着により関節障害、腎障害、尿路結石、心血管障害を伴うプリン代謝異常であり、原因不明の原発性(狭義の通風)と先天代謝異常や悪性腫瘍の化学療法時の高尿酸血症による続発性のものがある。尿酸は食餌と生体内の核酸合成のプリン体に由来し、その最終産物として腎から尿中に排泄される。高尿酸血症は、これらのプリン体の摂取過剰、尿酸の合成亢進あるいは尿中排泄低下により生じる。高尿酸血症に対する治療薬は、従来、尿酸の合成を阻止する尿酸合成阻害剤と尿酸の排泄を促す尿酸排泄促進剤に大別され、種々の薬剤が報告されているが、未だ課題を残しており、より効果の高く、副作用の少ない高尿酸血症治療薬の開発が望まれている。また近年、高尿酸血症とメタボリック・シンドロ−ムとの関連も報告されている。(非特許文献１)
【０００３】
ヒトにおける核酸の消化吸収経路は、摂取した食物由来の核酸や核たんぱく質が腸管内で放出され、この腸管内で放出された核酸は、リボヌクレアーゼ、デオキシリボヌクレアーゼ等によってモノヌクレオチドとなり、さらにヌクレオチダーゼ及びホスファターゼによってヌクレオシドに分解され、ヌクレオシド輸送担体と呼ばれる膜たんぱく質の関与によって吸収される。そして、ヌクレオシド輸送担体の研究に関し、プリンヌクレオシドは主に小腸に分布しているCNT2と呼ばれるサブタイプによって取り込まれることが報告されている (非特許文献２)。
【０００４】
この報告に基づけば、CNT2を阻害することによって、小腸でのプリンヌクレオシドの吸収を阻止することができ、もって血漿中の尿酸値を低下させて高尿酸血症を治療することができる。この考えに基づいて、CNT2を阻害する剤、すなわちCNT2阻害剤が提案されている。そして、CNT2阻害剤として、次式の化１、化２及び化３の一般式で表される化合物が提案されている(特許文献１〜３)。
【０００５】
【化１】
【０００６】
【化２】
【０００７】
【化３】
【０００８】
これらの化合物は、尿酸抑制作用を示すが、ここで報告されている化合物はその活性が充分であるとは言えず、生体内での安定性や物理化学的安定性も充分ではない。
【非特許文献１】J. Am. Soc. Nephrol., 2006; 17: S165, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2005; 25: 1038, Hypertension, 2006; 48: 1031
【非特許文献２】Ho-Chul Shin, Jin-Suk Kim, Balvinder Singh Vig, Xueqin Song, John Charles Drach and Gordon Lewis Amidon, Biol. Pharm. Bull. 29, (2) 247
【特許文献１】国際公開第２００５／０６３７８８号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００６／０３０８０３号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００６／１１５１３７号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、CNT2阻害活性に優れ、生体内での安定性が良く、物理化学的安定性に優れた化合物を提供すること、またこのCNT2阻害作用を利用して、薬効が良く、副作用の少ない高尿酸血症治療薬を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者は、化合物中に天然糖の残基を有する特許文献１や特許文献２の化合物は、物理的に、且つ腸に存在するリボヌクレアーゼやデオキシリボヌクレアーゼに対する安定性が劣ると考え、CNT2阻害活性に優れ、安定性がよい化合物について種々検討した結果、天然糖の残基に代えて、リボース部のコンフォーメーションを固定した非天然糖の残基を用いて、種々実験した結果、一般式 (I) で示される化合物が優れたCNT2阻害作用を有し、プリンヌクレオシドの体内吸収が抑制されることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、次式の一般式 (Ｉ)：
【００１１】
【化４】
[式中、n及びwは0〜5である。---は一重結合又は二重結合である。
Ｌは、N−R1、CR1R2、分岐してもよいアルケニレン(炭素数2〜5)、分岐してもよいアルキニレン(炭素数2〜5)、又はS(O)vで表される基である。ここでR1及びR2は、同一又は異なってもよく水素原子、低級アルキル基(炭素数1〜5) 又は低級ハロアルキル基(炭素数1〜5)である。vは0〜2である。
Ａは、下記の一般式
【００１２】
【化５】
｛式中、mは0〜1であり、---は一重結合又は二重結合である。
Xは、CH、CH2、O、S、N−R1、CF2又は−(=CH2)−である。ここでR3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は、同一又は異なってもよく水素原子、水酸基、-(CH2)u-低級アルコキシ基(炭素数1〜5)、ハロゲン原子、ハロアルキル基(炭素数1〜5)、低級アルキル基(炭素数1〜5)、低級アルケニル基(炭素数2〜5)、又は低級アルキニル基(炭素数2〜5)である。但し、XがO、--- が一重結合の時は、R3、R4、R6とR8は水素原子、R5とR7は水酸基ではない。R9は水酸基又はハロゲン原子である。uは0〜5である。
R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は環を形成してもよい。｝
で表される基である。
Ｂは、下記一般式
【００１３】
【化６】
｛式中、i及びkは0〜5である。--- は一重結合又は二重結合である。
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9、Z10、Z11、Z12、Z13、Z14、Z15及びZ16は、同一又は異なってもよくCH、 CH2、O、S、N又はNHである。
R10とR11は、同一又は異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基(炭素数1〜5)、置換基を有してもよいシクロアルキル基(炭素数3〜8)、置換基を有してもよいヘテロシクロアルキル基、低級ハロアルキル基(炭素数1〜5)、低級アルケニル基(炭素数2〜5)、低級アルキニル基(炭素数2〜5)、水酸基、低級アルコキシ基(炭素数1〜5)、低級ハロアルコキシ基(炭素数1〜5)、低級アルコキシカルボニル基(炭素数1〜5)、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、置換基を有してもよい単環あるいは二環性芳香環(炭素数5〜10)、置換基を有してもよい単環あるいは二環性複素芳香環(炭素数1〜10)、置換基を有してもよいベンジル基、置換基を有してもよいアミノ基(4級化されてもよい)、−CONR12R13、−NHCOR15、−(CH2)o−R15−(CH2)p−R16、−低級アルケニレン(炭素数2〜5) −R15、−低級アルキニレン(炭素数2〜5) −R15、−(CH2)o−シクロアルキル基(炭素数3〜8)−(CH2)p−R15、−(CH2)o−ヘテロシクロアルキル基−(CH2)p−R15、−(CH2)o−NHC(=NH)−NH2、−(CH2)o−C(=NH)−NH2、-(CH2)o-D-(CH2)t-E-(CH2)p-R15、
【００１４】
【化７】
【００１５】
である。
ここで、式中、o及びpは同一又は異なってもよく0〜15、tは1〜5 、qは0〜2、d、k及びjは0〜5である。D及びEは同一又は異なってもよく単結合(−)、−CONR12−、−NR12CO−、−O−、−NR12−、−S(O)q−、−N R12 S(O)q−、−S(O)qN R12−、−NHC(=O)NH−を示す。
R12、R13及びR14は、同一又は異なってもよく、水素原子、カルボニル基、カルボキシル基、低級アルキル基(炭素数1〜5)又はヒドロキシ低級アルキル基(炭素数1〜5)であり、環を形成してもよい。
R15、R16及びR17は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基(炭素数1〜5)、置換基を有してもよいシクロアルキル基(炭素数3〜8)、置換基を有してもよいヘテロシクロアルキル基、低級ハロアルキニレン基(炭素数1〜5)、低級アルケニレン基(炭素数2〜5)、低級アルキニル基(炭素数2〜5)、水酸基、低級アルコキシ基(炭素数1〜5)、低級ハロアルコキシ基(炭素数1〜5)、低級アルコキシカルボニル基(炭素数1〜5)、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノスルホン酸基、置換基を有してもよい単環あるいは二環性芳香環(炭素数5〜10)、置換基を有してもよい単環あるいは二環性複素芳香環(炭素数1〜10)、置換基を有してもよいベンジル基、−S(O)q−低級アルキル基(炭素数1〜5)、−CONR18R19、置換基を有してもよいアミノ基(4級化されてもよい)、アミノ酸残基、糖残基、
【００１６】
【化８】
【００１７】
である。
ここで、式中、R18、R19は水素原子、低級アルキル基(炭素数1〜5)、低級アルキルカルボニル基(炭素数1〜5)、低級アルキルスルホニル基(炭素数1〜5)、置換基を有してもよいベンゼンスルホニル基、低級アルコキシカルボニル基(炭素数1〜5)、低級ヒドロキシアルキル基(炭素数1〜5)、ヒドロキシエトキシ基、アルコキシエトキシ基、置換基を有してもよいアミノエトキシ基、又は−(CH2)o−CONH2である。
R20、R21及びR22は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基(炭素数1〜5)、置換基を有してもよいシクロアルキル基(炭素数3〜8)、置換基を有してもよいヘテロシクロアルキル基、低級ハロアルキニレン基(炭素数1〜5)、低級アルケニレン基(炭素数2〜5)、低級アルキニル基(炭素数2〜5)、水酸基、低級アルコキシ基(炭素数1〜5)、低級ハロアルコキシ基(炭素数1〜5)、低級アルコキシカルボニル基(炭素数1〜5)、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノスルホン酸基、置換基を有してもよい単環あるいは二環性芳香環(炭素数5〜10)、置換基を有してもよい単環あるいは二環性複素芳香環(炭素数1〜10)、置換基を有してもよいベンジル基、−S(O)q−低級アルキル基(炭素数1〜5)、置換基を有してもよいアミノ基(4級化されてもよい)
R23は低級アルキル基(炭素数1〜5)である}
で表される基である。
Y1、Y2、Y3、Y4は同一又は異なってもよくCH2、CH、O、S、N−R24、CH2−NH2、CH2−OH、CH2−SH、−CH2−又はハロゲン原子であり、R24は水素原子、低級アルキル基(炭素数1〜5) 又は低級ハロアルキル基(炭素数1〜5)である。]
で示される化合物、その医薬上許容される塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物である。
上記の一般式（Ｉ）化合物において、Aが一般式：
【００１８】
【化９】
【００１９】
{式中、XはOであり、---は一重結合である。
R3、R4、R6、R7及びR8は同一又は異なってもよく水素原子、水酸基、、-(CH2)u-低級アルコキシ基(炭素数1〜5)、ハロゲン原子、ハロアルキル基(炭素数1〜5)、低級アルキル基(炭素数1〜5)、低級アルケニル基(炭素数2〜5)又は低級アルキニル基(炭素数2〜5)である。
R5は水酸基、ハロゲン原子、ハロアルキル基(炭素数1〜5)、低級アルキル基(炭素数1〜5)、低級アルケニル基(炭素数2〜5)、又は低級アルキニル基(炭素数2〜5)である。R9は水酸基又はハロゲン原子である。uは0〜5である。
R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は環を形成してもよい。}で表される化合物及び医薬上許容される塩、若しくはそのプロドラッグが好ましい。また、
また、上記の一般式（Ｉ）化合物において、Aが一般式
【００２０】
【化１０】
【００２１】
{式中、R3、R4、R5、R6及びR7は同一又は異なってもよく、水素原子、水酸基、、-(CH2)u-低級アルコキシ基(炭素数1〜5)、ハロゲン原子、ハロアルキル基(炭素数1〜5)、低級アルキル基(炭素数1〜5)、低級アルケニル基(炭素数2〜5)、又は低級アルキニル基(炭素数2〜5)である。R9は水酸基又はハロゲン原子である。uは0〜5である。
R3、R4、R5、R6、R7及びR9は環を形成してもよい。}
で表される化合物及び医薬上許容される塩、若しくはそのプロドラッグが好ましい。
【００２２】
また、上記の一般式（Ｉ）化合物において、AがNorthern-lockコンフォーメーションを優位にとる得る五員環である化合物、その医薬上許容される塩又はそのプロドラッグが好ましい。上記の一般式（Ｉ）化合物において、ＹがCHである化合物、その医薬上許容される塩又はそのプロドラッグが好ましい。上記の一般式（Ｉ）化合物において、ＬはN−R1であり、R1が水素原子である化合物、その医薬上許容される塩又はそのプロドラッグが好ましい。
【００２３】
また、本発明は、上記の化合物、その医薬上許容される塩又はそのプロドラッグを有効成分とする医薬組成物である。この医薬組成物は、血漿尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬に用いられる。この血漿尿酸値異常に起因する疾患は、通風、高尿酸血漿、尿路結石、高尿酸性腎症および急性尿酸性腎症から選択される疾患である。また本発明は、上記の医薬組成物と、コルヒチン、非ステロイド性抗炎症薬、副腎皮質ステロイド、尿酸合成阻害薬、尿酸排泄促進薬、尿アルカリ化薬及び酸オキシターゼ群からなる群から選ばれる少なくとも１種の薬剤とを組み合わせてなる医薬組成物である。
【００２４】
更に本発明は、上記の医薬組成物と、血圧降下剤、血糖降下剤、抗肥満薬、核酸代謝拮抗剤、降圧利尿剤、抗結核薬、消炎鎮痛剤、高脂血症薬、喘息治療薬、脂質低下剤、コレステロール合成阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、免疫抑制薬、血管内圧障害治療薬、虚血性心疾患治療薬、β−３アドレナリンレセプターアゴニスト、カンナビノイドアゴニスト又はアンタゴニスト、ニューロペプチドY5レセプターアンタゴニスト、apo−B/MTP阻害剤、11βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−1阻害剤、ペプチドYY3-36アゴニスト、MCR4アゴニスト、CCK-Aアゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、交感神経興奮薬、ドパミンアゴニスト、メラノサイト刺激ホルモンレセプター作用薬、レプチンレセプターアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、甲状腺刺激薬、糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト、オレキシンレセプターアンタゴニスト、エピアンドロステロン脱水素酵素薬、ヒスタミン−3レセプターアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、PPARリガンドモジュレーター、インスリン分泌促進薬、スルホニルウレア、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン感作薬、肝臓グルコース産出低下薬、非チアゾリジノン化合物、プロテインチロシンフォスファターゼ−B阻害剤、ジペプチジルペプチターゼIV阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、HMG−CoAリダクターゼ阻害剤、ステロールエステル、コレステロール吸収阻害剤、ACAT阻害剤、胆汁酸再取り込み阻害剤、ミクロソームトリグリセリドトランスポーター阻害剤、フィブリン酸誘導体、βブロッカー、ACE阻害剤、カルシウムチャンネルブロッカー、利尿薬、レニン阻害剤、AT−1レセプターアンタゴニスト、ETレセプターアンタゴニスト、AII受容体拮抗薬から選ばれたメタボリックシンドローム治療剤の少なくとも１種の薬剤とを組み合わせてなる医薬組成物である。
【発明の効果】
【００２５】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物のＡは、非天然糖の残基である。このＡが天然糖の残基である化合物は、糖部分が自由度の高い天然のリボースであるため、分解されやすい。本発明では、Ａを非天然糖の残基にした。また、そのフラノース環のコンフォーメーションを固定した。このコンフォーメーションの固定化によって、化合物は、加水分解されにくくなり、物理化学的にも安定になり、CNT2阻害活性を増加する。特に、この固定を、Northernに固定したものは、加水分解に対する安定性、物理化学的安定性、CNT2阻害活性が一段と増加する。本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は優れたCNT2阻害作用を有し、プリンヌクレオシドの体内吸収が抑制され、血漿尿酸値低下剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物につき詳述する。
Lは、N−R1、CR1R2、分岐してもよいアルケニレン(例えば、−(CH=CH)−、−CH2(CH=CH)−、− (CH=CH) CH2−、−(CH2)2(CH=CH)−、− (CH=CH) (CH2)2−、−(CHCH3) (CH=CH)−、− (CH=CH) (CHCH3)−等)、分岐してもよいアルキニレン(例えばエチレン基、プロペン基、イソプロペン基、ブテン基、イソブテン基、ペンテン基、イソペンテン基、2, 2−ジメチルプロペン基等)はS(O)v(例えば、スルフィド基、スルホキシド基、スルホン酸基等) が挙げられる。
Ａは次式で表される基である。
【００２７】
【化１１】
【００２８】
このＡの骨格をなす五員環は、多くのコンフォーメーションをとることが知られている。これらのすべてのコンフォーメーションはpseuderotational cycle上の角度Pとして表されている。代表例としてP=0°、P=90°、P=180°、P=270°のコンフォーメーションはそれぞれNorthern、Eastern、Southern、Westernと呼ばれている(C. Altona, M. J. Sundaralingham, J. Am. Chem. Soc.,1972, 94, 8205)。下式はリボースの例である。式中、Arはプリン、ウラシルである。
【００２９】
【化１２】
【００３０】
多くのコンフォーメーションを取るヌクレオシドのNorthernとSouthernのコンフォーメーションを優位に取り得る化合物が、抗ウィルス剤などの分野で報告されている(Jonathan K. Watts, Kashinath Sadalapure, Niloufar Choubdar, B. Mario Pinto, Masad J. Damha, J. Org. Chem., 2006, 71, 921、Victor E. Marquez, Maqbool A. Siddiqui, Abdallah Ezzitouni, Pamela Russ, Jianying Wang, Richard W. Wagner, Mark D. Matteucci, J. Med. Chem., 1996, 39, 3739)。しかし、CNT2阻害剤について、ヌクレオシドの安定コンフォーメーションを固定した化合物は報告されていない。Northern、Eastern、Southern、Westernのコンフォーメーションのどれが活性配座であるかを予想するのは困難であるが、Northern-lockのコンフォーメーションの化合物が、従来から知られている化合物に比し、CNT2阻害活性が格段に増加し、かつ加水分解がされにくく物理化学的にも安定であった。
【００３１】
上記のＡの式中のR3、R4、R5、R6、R7とR8は同一又は異なってもよく、水素原子、水酸基、-(CH2)u-低級アルコキシ基(例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基等)、ハロゲン原子(例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、低級アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ネオペンチル基等）、シクロアルキル基(例えばシクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等)、低級ハロアルキル基（例えば、トリフルオロメチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、4-ブロモブタン基、5−クロロプロパン基等）、低級アルケニル基（例えば、エチレン基、プロペン基、イソプロペン基、ブテン基等）、低級アルキニル基(例えば、エチニル基、プロパルギル基等) が挙げられる。R9 は水酸基、ハロゲン原子(例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、が挙げられる。
【００３２】
前記のＢの式中のR10とR11は同一又は異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子(例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、低級アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ペンチル基、ネオペンチル基等）、シクロアルキル基(例えばシクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等)、ヘテロシクロアルキル基(例えばモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジチアン等)、低級ハロアルキル基（例えば、トリフルオロメチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基等）、低級アルケニレン基(例えば、エチレン基、プロペン基、イソプロペン基、ブテン基等)、低級アルキニル基(例えばエチニル基、プロパルギル基等) 、水酸基、置換されてもよいアミノ基（例えば、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジプロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、アセチルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、t-ブトキシカルボニルアミノ基等）、低級アルコキシ基(例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基等)、低級ハロアルコキシ基(例えばクロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、ジクロロメトキシ基、ヨウドプロポキシ基、4,4-ジフルオロブトキシ基等)、低級アルコキシカルボニル基(例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基等)、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、置換基を有してもよい単環あるいは二環性芳香環(例えばフェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、メチルフェニル基、メトキシフェニル基、アミノフェニル基、シアノフェニル基、チオメチルフェニル基、メチルスルホニルフェニル基、ナフタレン環、アズレン環等)、置換基を有してもよい単環あるいは二環性複素芳香環(例えばピリジン環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、チアゾ−ル環、ベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾチアゾ−ル環等)が挙げられる。
【００３３】
また、R12、R13とR14は同一又は異なってもよく水素原子、カルボニル基、カルボキシル基、環を形成してもよい低級アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ペンチル基、ネオペンチル基等）が挙げられる。
【００３４】
R15 、R16とR17は水素原子、ハロゲン原子(例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、低級アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ペンチル基、ネオペンチル基等）、シクロアルキル基(例えばシクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等)、ヘテロシクロアルキル基(例えばモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジチアン等)、低級ハロアルキル基（例えば、トリフルオロメチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基等）、低級アルケニレン基（例えば、エチレン基、プロペン基、イソプロペン基、ブテン基等）、低級アルキニル基（例えば、エチニル基、プロパルギル基等）、水酸基、置換基を有してもよいアミノ基（例えば、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジプロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、アセチルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、t-ブトキシカルボニルアミノ基等）、低級アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基，シクロペンチルオキシ基等）、低級ハロアルコキシ基（例えば、トリフルオロメトキシ基、2,2,2-トリフルオロエトキシ基等）、低級アルコキシカルボニル基(例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基等)、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、置換基を有してもよい単環あるいは二環性芳香環(例えばフェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、メチルフェニル基、メトキシフェニル基、アミノフェニル基、シアノフェニル基、チオメチルフェニル基、メチルスルホニルフェニル基、ナフタレン環、アズレン環等)、置換基を有してもよい単環あるいは二環性複素芳香環(例えばピリジン環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、チアゾ−ル環、ベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾチアゾ−ル環等)が挙げられる。置換基を有してもよいベンジル基（例えば、クロロベンジル基、ブロモベンジル基、ニトロベンジル基、エチルベンジル基、イソプロピルベンジル基）、−S(O)q−低級アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、シクロペンチル基等）−CONR17R18、置換基を有してもよいアミノ基（例えば、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジプロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、アセチルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、t-ブトキシカルボニルアミノ基等）、アミノ酸残基（例えばグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、アスパラギン、グルタミン、トリプトファン、プロリン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン、シスチン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、２−アミノアジピン酸、２−アミノイソブチル酸、３−アミノアジピン酸、３−アミノイソブチル酸、β―アラニン、２−アミノピメン酸、２−アミノブチル酸、２、４−ジアミノブチル酸、４−アミノブチル酸、デスモシン、ピペリジンカルボン酸、２、２−ジアミノピメン酸、６−アミノカプロン酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、２−アミノヘプタノン酸、N―エチルグリシン、２−（２−チエニル）グリシン、３−（２−チエニル）アラニン、ペニシラミン、サルコシン、N―エチルアスパラギン、N−メチルイソロイシン、ヒドロキシレジン、６−N―メチルリジン、Alloーヒドロキシリジン、N―メチルバリン、３−ヒドロキシプロリン、ノルバリン、４−ヒドロキシプロリン、ノルロイシン、イソデスモシン、オルニチン、Alloーイソロイシンおよびその誘導体等）、糖残基（例えばアルドース、ケトースから誘導されアミノ糖、アミノアルコール、糖酸を含むグルコース、マンノース、フルクトース、ガラクトース、リボース、エリスロース、グリセルアルデヒド、セドヘプツロース、グルコサミン、ガラクトサミン、グルクロン酸、ガラクトン酸、マンノン酸、グルカミン、３−アミノー１，２−プロパンジオール、グルカール酸、ガラクタール酸等のO―配糖体、N―配糖体、C―配糖体等）、
【００３５】
【化１３】
【００３６】
R18とR19は水素原子、低級アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、シクロペンチル基等）、低級アルキルカルボニル基(例えば、メチルケトン基、エチルケトン基、プロピルケトン基、ブチルケトン基、ペンチルケトン基)、低級アルキルスルホニル基(例えば、メチルスルホン酸、エチルスルホン酸、プロピルスルホン酸、ブチルスルホン酸、ペンチルスルホン酸)、置換基を有してもよいベンゼンスルホニル基（例えば、メチルベンゼンスルホン酸、エチルベンゼンスルホン酸、クロロベンゼンスルホン酸、ブロモベンゼンスルホン酸）、低級アルコキシカルボニル基(例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル気、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ペントキシカルボニル基)、ヒドロキシエトキシ基、アルコキシエトキシ基（例えば、メトキシエトキシ基、エトキシエトキシ基、プロポキシエトキシ基、ブトキシエトキシ基、ペントキシエトキシ基）、置換基を有してもよいアミノエトキシ基（例えば、アミノエトキシ基、メチルアミノエトキシ基、ジメチルアミノエトキシ基、エチルアミノエトキシ基、プロピルアミノエトキシ基、ブチルアミノエトキシ基、ペンチルアミノエトキシ基）、―(CH2)o―CONH2が挙げられる。R20 、R21とR22は水素原子、ハロゲン原子(例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、低級アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ペンチル基、ネオペンチル基等）、シクロアルキル基(例えばシクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等)、ヘテロシクロアルキル基(例えばモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジチアン等)、低級ハロアルキル基（例えば、トリフルオロメチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基等）、低級アルケニレン基（例えば、エチレン基、プロペン基、イソプロペン基、ブテン基等）、低級アルキニル基（例えば、エチニル基、プロパルギル基等）、水酸基、置換基を有してもよいアミノ基（例えば、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジプロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、アセチルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、t-ブトキシカルボニルアミノ基等）、低級アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基，シクロペンチルオキシ基等）、低級ハロアルコキシ基（例えば、トリフルオロメトキシ基、2,2,2-トリフルオロエトキシ基等）、低級アルコキシカルボニル基(例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基等)、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、置換基を有してもよい単環あるいは二環性芳香環(例えばフェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、メチルフェニル基、メトキシフェニル基、アミノフェニル基、シアノフェニル基、チオメチルフェニル基、メチルスルホニルフェニル基、ナフタレン環、アズレン環等)、置換基を有してもよい単環あるいは二環性複素芳香環(例えばピリジン環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、チアゾ−ル環、ベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾチアゾ−ル環等)が挙げられる。置換基を有してもよいベンジル基（例えば、クロロベンジル基、ブロモベンジル基、ニトロベンジル基、エチルベンジル基、イソプロピルベンジル基）、−S(O)q−低級アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、シクロペンチル基等）、置換基を有してもよいアミノ基（例えば、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジプロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、アセチルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、t-ブトキシカルボニルアミノ基等）、R22は低級アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、シクロペンチル基等）が挙げられる。R24は水素原子、低級アルキル基(例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、シクロペンチル基等) 又は低級ハロアルキル基(例えば、トリフルオロメチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、4-ブロモブタン基、5−クロロプロパン基等)である。
【００３７】
本発明化合物は、いかなる立体異性体、光学異性体、互変異性体及びそれらの任意の混合物等を含有するものである。また、本発明化合物には生体内において代謝されて一般式（Ｉ）に変換される化合物及び塩に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすべて含むものである。本発明のプロドラッグを形成する基としては、Prog. Med., 5, 2157, 1985. に記載されている基や広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設163頁に記載されている基が挙げられる。
【００３８】
「医薬上許容される塩」の語は、本発明化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的又はその他の面においても不都合ではない本発明化合物である。本発明化合物の付加塩を形成するものとしては、WILEY-VCH 出版「Handbook of Pharmaceutical Salts (2002)」に記載されているものが挙げられる。例えば、酸付加塩は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸，硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、クエン酸、マロン酸、フマル酸、グルタル酸、アジピン酸、マレイン酸、酒石酸、こはく酸、マンデル酸、リンゴ酸、パントテン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等から誘導される。塩基付加塩は水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、アンモニア、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ピペリジン、ピリジン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、トリス（ヒドロキシエチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、コリン等から誘導される。
【００３９】
上記一般式（Ｉ）で示される化合物を具体的に以下に例示する。
（１）2-(6-アミノ-8-{[2-(4-ヒドロキシブトキシ)ビフェニル-4-イルメチル]アミノ}プリン-9-イル)-5-ヒドロキシメチル-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジオール
（２）2-(6-ヒドロキシ-8-{[2-(4-ヒドロキシブトキシ)ビフェニル-4-イルメチル]アミノ}プリン-9-イル)-5-ヒドロキシメチル-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジオール
（３）酢酸4-(4-{[1-(3,4-diベンゾイルオキシ-5-ベンゾイルオキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘクス-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾ-2-イルアミノ]メチル}ビフェニル-2-イルオキシ)ブチルエステル
（４）2-[4-(4-{[1-(3,4-ジベンゾイルオキシ-5-ベンゾイルオキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]メチル}ビフェニル-2-イルオキシ)ブチル]イソインドール-1,3-ジオン
（５）4-(2-{[2-(4-クロロブトキシ)ビフェニル-4-イルメチル]アミノ}ベンゾイミダゾール-1-イル)-1-ベンゾイルオキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジベンゾイルオキシエーテル
（６）4-(2-{[2-(4-ジメチルアミノブトキシ)ビフェニル-4-イルメチル]アミノ}ベンゾイミダゾール-1-イル)-1-ベンゾイルオキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ベンゾイルオキシエーテル
（７）酢酸-4-(4-{[1-(3,4-ジベンゾイルオキシエーテル-5-ベンゾイルオキシメチル-3-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]-メチル}ビフェニル-2-イルオキシ)ブチルエステル
（８）2-(2-{[2-(4-クロロブトキシ)ビフェニル-4-イルメチル]アミノ}ベンゾイミダゾール-1-イル)-5-ベンゾイルオキシメチル-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ベンゾイルオキシエーテル
（９）2-(2-{[2-(4-ヒドロキシブトキシ)ビフェニル-4-イルメチル]アミノ}ベンゾイミダゾール-1-イル)-5-ヒドロキシメチル-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジオール
（１０）5-(2-{[2-(4-ヒドロキシブトキシ)ビフェニル-4-イルメチル]アミノ}ベンゾイミダゾール-1-イル)-3-ヒドロキシメチルシクロペント-3-エン-1,2-ジオール
【００４０】
（１１）3-(2-{[2-(4-ヒドロキシブトキシ)ビフェニル-4-イルメチル]アミノ}ベンゾイミダゾール-1-イル)-5-ヒドロキシメチルシクロペンタン-1,2-ジオール
（１２）4-(2-{[2-(4-ヒドロキシブトキシ)ビフェニル-4-イルメチル]アミノ}ベンゾイミダゾール-1-イル)-1-ヒドロキシメチルビシクロ [3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール
（１３）4-(2-{[2-(4-ヒドロキシブトキシ)ビフェニル-4-イルメチル]アミノ}ベンゾイミダゾール-1-イル)シクロペンタン-1,2,3-トリオール
（１４）1-[3-(3-{[1-(3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチルビシクロ [3.1.0]ヘクス-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]メチル}フェノキシ)プロピル]ピペリジン-4-カルボン酸アミド
（１５）3-(4-{[1-(3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-3-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]メチル}フェニル)酢酸エチルエステル
（１６）3-(4-{[1-(3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-3-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]メチル}フェニル)アクリル酸
（１７）2-{2-[3-(4-ヒドロキシブトキシ)-4-チオフェン-3-イルベンジルアミノ]ベンゾイミダゾール-1-イル}-5-ヒドロキシメチル-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジオール
（１８）2-[2-(4-ブロモベンジルアミノ)ベンゾイミダゾール-1-イル]-5-ヒドロキシメチル-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジオール
（１９）2-(2-{[2'-(4-ヒドロキシブトキシ)ビフェニル-4-イルメチル]アミノ}ベンゾイミダゾール-1-イル)-5-ヒドロキシメチル-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジオール
（２０）2-(2-{[2,3'-ビス(4-ヒドロキシブトキシ)ビフェニル-4-イルメチル]アミノ}ベンゾイミダゾール-1-イル)-5-ヒドロキシメチル-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジオール
【００４１】
（２１）4-(4-{[1-(3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-3-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]メチル}ビフェニル-2-イルオキシ)ブチロニトリル
（２２）N-[4-(4-{[1-(3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-3-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]メチル}ビフェニル-2-イルオキシ)ブチル]メタンスルホンアミド
（２３）2-(2-{[2-(4-ヒドロキシブチルスルファニル)ビフェニル-4-イルメチル]アミノ}ベンゾイミダゾール-1-イル)-5-ヒドロキシメチル-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジオール
（２４）3-エチル-2-(2-{[2-(4-ヒドロキシブトキシ)ビフェニル-4-イルメチル]アミノ}ベンゾイミダゾール-1-イル)-5-ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン-3,4-ジオール
（２５）2-{2-[(3a,7a-ジヒドロベンゾ [b]チオフェン-3-イルメチル)アミノ]ベンゾイミダゾール-1-イル}-5-ヒドロキシメチル-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジオール
（２６）2-(2-{3-[2-(4-ヒドロキシブトキシ)ビフェニル-4-イル]プロピルアミノ}ベンゾイミダゾール-1-イル)-5-ヒドロキシメチル-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジオール
（２７）2-[4-(4-{[1-(3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチルビシクロ [3.1.0]ヘキシ-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]メチル}ビフェニル-2-イルオキシ)ブチル]イソインドール-1,3-ジオン
（２８）4-(2-{[2-(4-アミノブトキシ)ビフェニル-4-イルメチル]アミノ}ベンゾイミダゾール-1-イル)-1-ヒドロキシメチルビシクロ [3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール
（２９）4-{2-[3-(3-アミノプロポキシ)ベンジルアミノ]ベンゾイミダゾール-1-イル}-1-ヒドロキシメチルビシクロ [3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール
（３０）2-(2-{[2-(4-アミノブトキシ)ビフェニル-4-イルメチル]アミノ}ベンゾイミダゾール-1-イル)-5-ヒドロキシメチル-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジオール
【００４２】
（３１）4-(2-{[2-(4-ジメチルアミノブトキシ)ビフェニル-4-イルメチル]アミノ}ベンゾイミダゾール-1-イル)-1-ヒドロキシメチルビシクロ [3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール
（３２）1-ヒドロキシメチル-4-{2-[3-(3-メチルアミノプロポキシ)ベンジルアミノ]ベンゾイミダゾール-1-イル}ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール
（３３）1-ヒドロキシメチル-4-(2-{[2-(4-メチルアミノブトキシ)ビフェニル-4-イルメチル]アミノ}ベンゾイミダゾール-1-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール
（３４）4-(2-{[2-(4-ジメチルアミノブトキシ)ビフェニル-4-イルメチル]アミノ}ベンゾイミダゾール-1-イル)-1-ヒドロキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール
（３５）4-{2-[3-(3-ジメチルアミノプロポキシ)ベンジルアミノ]ベンゾイミダゾール-1-イル}-1-ヒドロキシメチルビシクロ [3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール
（３６）2-{2-[3-(4-ジメチルアミノブトキシ)-4-メチルベンジルアミノ]ベンゾイミダゾール-1-イル}-5-ヒドロキシメチル-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジオール
（３７）2-{2-[3-(4-ジメチルアミノブトキシ)-4-エチルベンジルアミノ]ベンゾイミダゾール-1-イル}-5-ヒドロキシメチル-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジオール
（３８）2-{2-[3-(4-ジメチルアミノブトキシ)-4-ビニルベンジルアミノ]ベンゾイミダゾール-1-イル}-5-ヒドロキシメチル-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジオール
【００４３】
（３９）2-{2-[3-(4-ジメチルアミノブトキシ)-4-イソプロポキシベンジルアミノ]ベンゾイミダゾール-1-イル}-5-ヒドロキシメチル-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジオール
（４０）2-{2-[4-シクロヘキシル-3-(4-ジメチルアミノブトキシ)ベンジルアミノ]ベンゾイミダゾール-1-イル}-5-ヒドロキシメチル-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジオール
（４１）2-{2-[4-ベンジルオキシ-3-(4-ジメチルアミノブトキシ)ベンジルアミノ]ベンゾイミダゾール-1-イル}-5-ヒドロキシメチル-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジオール
（４２）2-{2-[3-(4-ジメチルアミノブトキシ)-4-ヒドロキシベンジルアミノ]ベンゾイミダゾール-1-イル}-5-ヒドロキシメチル-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジオール
（４３）2-{2-[3-(4-ジメチルアミノブトキシ)-4-メトキシベンジルアミノ]ベンゾイミダゾール-1-イル}-5-ヒドロキシメチル-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジオール
（４４）2-{2-[3-(4-ジメチルアミノブトキシ)-4-イソプロポキシベンジルアミノ]ベンゾイミダゾール-1-イル}-5-ヒドロキシメチル-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジオール
（４５）2-{2-[4-シクロヘキシルオキシ-3-(4-ジメチルアミノブトキシ)ベンジルアミノ]ベンゾイミダゾール-1-イル}-5-ヒドロキシメチル-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジオール
（４６）2-{2-[3-(4-ジメチルアミノブトキシ)-4-フェノキシベンジルアミノ]ベンゾイミダゾール-1-イル}-5-ヒドロキシメチル-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジオール
（４７）2-{2-[3,4-ビス(4-ジメチルアミノブトキシ)ベンジルアミノ]ベンゾイミダゾール-1-イル}-5-ヒドロキシメチル-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジオール
（４８）2-{2-[3-(4-ジメチルアミノブトキシ)-4-モルホリン-4-イルベンジルアミノ]ベンゾイミダゾール-1-イル}-5-ヒドロキシメチル-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジオール
【００４４】
上記(1)、(2)――――(48)の化合物は以下においてそれぞれ化合物(1)、化合物(2)――――化合物(48)として引用する。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法を説明する。
本発明化合物は、以下の方法で製造することができる。製造に使用する保護基は WILEY-Interscience 出版「Protective Groups in Organic Synthesis (1999)」に記載されている保護基等が挙げられる。
一般式（Ｉ）のＬ基がN−R１であり、R１が水素原子である場合の化合物の製造方法の概略を次に示す。
【００４５】
【化１４】
【００４６】
上記の化合物を製造する実際の工程１〜工程７を以下に示す。
【００４７】
【化１５】
【００４８】
工程1
一般式 2 で表される化合物と、一般式 3 で表される化合物を無溶媒下又は不活性溶媒中で反応させてイミン 4 とする。反応に用いられる溶媒としてはトルエン、ベンゼン、キシレン、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロエタンそれらの混合溶媒などが挙げられる。反応温度は通常室温から還流温度であり、必要によってはDean-Starkを用いて反応によって生じた水を除去する。反応時間は原料や溶媒反応温度により異なるが、数時間から数日である。得られたイミンは不活性溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、シアン化ホウ酸ナトリウム、トリアセトキシホウ酸ナトリウム等の還元剤を用いて還元しアミンにする。反応に用いられる溶媒としてはテトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエンそれらの混合溶媒などである。反応温度は通常氷冷温度から還流温度であり、好ましくは室温である。反応時間は原料や溶媒反応温度により異なるが、通常30分間から数日である。
【００４９】
本工程はイミンを精製し単離した後に還元を行ってもよいが、イミンを精製することなく還元を行うこともできる。本工程において出発原料として用いられる原料の前記一般式 2 で表される化合物は、市販品を購入するか、公知の方法(例えばJ. Org. Chem., 1981, 46(13) 2891-2823., Chem. Pharm. Bull., 1977, 25(4), 575-578., Tetrahedron, 1970, 26, 4251-4259.等に記載の方法)やそれに準拠した方法などにより製造することができる。
前記一般式 3 で表される化合物は市販品を購入するか、公知の方法やそれに準拠した方法等により製造することもでき、その例の工程を次図に示す。
【００５０】
【化１６】
【００５１】
工程２
一般式 5 で表される化合物に、不活性溶媒中で、アジ化ナトリウムを反応させ、一般式 6 で表される化合物を合成する。反応に用いられる溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエンそれらの混合溶媒などが挙げられ、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミドである。反応温度は通常氷冷温度から還流温度であり、好ましくは150℃である。反応時間は原料や溶媒反応温度により異なるが、通常1時間から数日である。
【００５２】
一般式 6 で表される化合物を、一般的なアジドの還元方法を用い還元する。水素添加反応による方法は不活性溶媒中パラジウム炭素、酸化白金等の金属触媒を用い接触還元する。この反応では塩酸等の酸を存在させてもよい。反応に用いられる溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエンそれらの混合溶媒などが挙げられ、好ましくはテトラヒドロフランである。反応温度は通常氷冷温度から溶媒還流温度であり、好ましくは室温である。反応時間は原料や溶媒反応温度により異なるが、通常1時間から数日である。
【００５３】
【化１７】
【００５４】
工程３
一般式 5 で表される化合物に不活性溶媒中、塩基の存在下7 で表される化合物を反応させ、前記一般式1で表される化合物を合成する。使用する塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド等が挙げられる。反応に用いられる溶媒としてはテトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエンそれらの混合溶媒などが挙げられ、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミドである。反応温度は通常氷冷温度から還流温度であり、好ましくは100℃である。反応時間は原料や溶媒反応温度により異なるが、通常1時間から数日である。
【００５５】
【化１８】
【００５６】
工程４
一般式 8 で表される化合物(例えば2−クロロベンズイミダゾール)と、一般式 9 で表される糖誘導体化合物(例えばJ. Org. Chem., 1999, 64, 4172-4178., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2006, 16, 285-287., J. Med. Chem., 2001, 44, 3985-3993., Tetrahedron Lett., 1997, 38, 4207-4210., Tetrahedron Lett., 2005, 46, 8913-8915., Tetrahedron Lett., 2004, 8981-8982., J. Org. Chem., 2004, 69, 3993-3996., Tetrahedron Lett., 1997, 38, 6189-6192, J. Med. Chem., 2006, 49, 273-281., J. Org. Chem., 2006, 71, 921-925., J. Med. Chem., 2006, 49, 1140-1148., Org. Lett., 2001, 3, 597-599., NUCLEOSIDE&NUCLEOTIDE, 1994, 13, 2035-2050, J. Org. Chem., 1997, 62, 1754-1759. 等に記載の方法で得られる化合物)を不活性溶媒中、一般的な光延反応の条件に従い結合し、一般式 7 で表される化合物を合成する。
【００５７】
反応はトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等のホスフィン試薬存在下、ジエチルジカルボキサミド、ジイソプロピルカルボキサミド、ジシクロヘキシルカルボキサミド等のカルボキサミドを用い行う。反応に用いられる溶媒としてはテトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエンそれらの混合溶媒などが挙げられる。反応温度は通常氷冷温度から溶媒還流温度であり、好ましくは室温である。反応時間は原料や溶媒反応温度により異なるが、通常30分間から数日である。また、ホスフィン試薬の存在しない条件でも、シアノメチレントリブチルホスホラン、シアノメチレントリメチルホスホランなどのホスホランを用いても同様の反応を行うことができる。反応に用いられる溶媒はベンゼン、トルエンなどが挙げられる。反応温度は通常室温から溶媒還流温度である。反応時間は原料や溶媒反応温度により異なるが、通常30分間から数日である。
【００５８】
【化１９】
【００５９】
工程５
一般式 7 で表される化合物は、一般式 5 で表される化合物とRが脱離基の一般式9で表される糖誘導体(例えばTetrahedron Lett., 1997, 38, 4207-4210., Tetrahedron Lett., 1999, 40, 3309-3312., J. Org. Chem., 1997, 62, 1754-1759., J. Med. Chem., 2001, 44, 3985-3993., J. Org. Chem., 2006, 71, 4018-4020., WO 2004/002422 WO 03/068162. 等に記載の方法で得られる化合物)とをカップリングし得ることもできる。一般式 5 で表される化合物をN, O−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、N, N'−ビス（トリメチルシリル）尿素、トリメチルシリルクロリド、ヘキサメチルジシラザン等のシリル化剤を用いて前処理し、不活性溶媒中、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、四塩化スズ等のルイス酸存在化にカップリングすることが出来る。
【００６０】
反応に用いられる溶媒としてはアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロエタン、N, N−ジメチルアセトアミド、N, N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドそれらの混合溶媒などが挙げられ、好ましくはアセトニトリルである。反応温度は通常氷冷温度から溶媒還流温度であり、好ましくは室温である。反応時間は原料や溶媒反応温度により異なるが、通常1時間から１日である。
一般式 3 で表される化合物は市販品を購入するか、公知の方法やそれに準拠した方法等により製造することもでき、その例を次図に示す。
【００６１】
【化２０】
【００６２】
工程６
前記一般式 3 で表される化合物は、一般的なニトリルの還元により合成する。還元は不活性溶媒中水素化ジイソプロピルアルミニウム等を用い、その後塩酸等を用い加水分解する。反応に用いられる溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、ヘキサンそれらの混合溶媒などが挙げられ、好ましくはジクロロメタンである。反応温度は通常氷冷温度から溶媒還流温度であり、好ましくは室温である。反応時間は原料や溶媒反応温度により異なるが、通常1時間から数日である。
【００６３】
【化２１】
【００６４】
工程７
一般式 7 で表される化合物は一般的なニトリルの還元により合成する。還元は、不活性溶媒中水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ酸ナトリウム、水素化ホウ酸リチウム等を用いて行う。反応に用いられる溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、メタノール、エタノールそれらの混合溶媒などが挙げられる。反応温度は通常氷冷温度から溶媒還流温度であり、好ましくは室温である。反応時間は原料や溶媒反応温度により異なるが、通常1時間から数日である。
【００６５】
本発明は、上記の一般式（Ｉ）で表される化合物、その医薬上許容される塩又はそのプロドラッグを有効成分とする医薬組成物である。この医薬組成物は、血漿尿酸値異常異常に起因する疾患、例えば通風の予防又は治療薬とコルヒチン、例えばインドメタシン、ナプロキセン、フェンブフェン、プラノプロフェン、オキサプロジン、ケトプロフェン、エトリコキシブ又はテノキシカムである抗ステロイド性炎症薬、例えばアロプリノール、オキシプリノール、フェブキソスタット、FYX−051又はY−700である尿酸合成阻害薬、例えばプロベネシド、ブコローム又はベンズブロマロンである尿酸排泄促進薬、例えば炭酸水素ナトリウム、クエン酸カリウム又はクエン酸ナトリウムである尿アルカリ化薬、例えばクロロチアジド、トリクロロメチアジド、フロセミド又はトリアムテレンである降圧利尿薬、例えばロサルタン又はイルベサルタンであるAT−1レセプターアンタゴニスト、例えばジルチアゼム、ベラパミル又はアムロジピンであるカルシウムチャンネルブロッカー、例えばカプトプリル又はシラゾプリルであるACE阻害剤、例えばメトホルミン又はフェンホルミンであるビグアナイド系血糖降下剤、例えばロシグリタゾン、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ONO−5129、K−111又はMCC−555であるPPARリガンドアゴニスト又はアンタゴニスト、例えばミグリトール、アカルボース又はボグリボースであるα−グルコシダーゼ阻害剤、例えばシタグリプチン、TS−021、SYR−322、TA−6666又はビルダグリプチンであるジペプチジルペプチダーゼ4阻害剤、例えばクロルプロマジン、グリメプリド又はトルブタミドであるインスリン分泌促進薬、例えばオレルスタット又はセチリスタットであるリパーゼ阻害剤、例えばCL316243であるβ−3アドレナリンレセプターアゴニスト、例えばリモナバントであるカンナビノイドアンタゴニスト、例えばロサルタン、カンデサルタン又はテルミサルタンであるAII受容体拮抗薬、例えばシブトラミン又はS−2367である抗肥満薬から選ばれる少なくとも1種の薬剤とを組み合わせて用いることができる。
【００６６】
本発明化合物の経口投与のための固体成分としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸又はアスパラギン酸のような可溶化剤又は溶解補助剤を含有してもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等の糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性のフィルムで被膜してもよい。
【００６７】
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エチルアルコールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、溶解補助剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有してもよい。
【００６８】
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤の希釈液としては、例えば注射剤用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油；エチルアルコールのようなアルコール類；ポリソルベート８０（商品名）等がある。
【００６９】
これら組成物は、更に等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えばラクトース）、可溶化剤又は溶解補助剤のような添加剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶液に溶解して使用することも出来る。
【００７０】
次に、本発明の一般式(１)で表される化合物の薬理試験及びその結果を説明する。
〔試験例１〕
ヒトCNT2を介したアデノシン取り込み阻害の測定
「取り込み緩衝液」は、140mL塩化ナトリウム、2mM塩化カリウム、1mM塩化カルシウム、1mM塩化マグネシウム、10mMヘペス(HEPES) 2-[4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニル]エタンスルホン酸、5mMトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、及び5mMグルコースを含むｐＨ７．４の緩衝液に、アデノシン非放射ラベル体(シグマ社製)と3Hラベル体(GEヘルスケアバイオサイエンス社製)のアデノシンの最終濃度が10μMとなるように混和し添加した。基礎取り込み測定用には塩化ナトリウムに変えて140mMの塩化コリンを含む「基礎取り込み測定用緩衝液」を調整した。測定時には取り込み用緩衝液及び基礎取り込み測定用緩衝液には、NBMPRを最終濃度が10μMとなるように加えた。
【００７１】
化合物の阻害活性を測定する場合には、化合物をジメチルスルホキシドに溶解した後、取り込み用緩衝液にて適宜希釈し測定用緩衝液とした。ヒトCNT2一過性発現細胞の培地を除去し、前処置用緩衝液(アデノシン、グルコースを含まない基礎取り込み測定用緩衝液)を１穴あたり500μL加え、37℃で10分間静置した。同一操作をもう１度繰り返した後、前処置用緩衝液を除去し、測定用緩衝液及び基礎取り込み測定用緩衝液を１穴あたり300μLずつ加え37℃で静置した。30分後に測定用緩衝液、基礎取り込み用緩衝液を除去し、１穴あたり500μLの洗浄用緩衝液(10μL非放射ラベル体アデノシンを含む基礎取り込み測定用緩衝液)で２回洗浄した。１穴あたり200μLの0.5mol/L水酸化ナトリウムで細胞を溶解し、その液100μLガラスバイアルに移した。5mLの液体シンチレーターACS-II(GEヘルスケアバイオサイエンス社製)を加えて混和し、シンチレーションカウンター(アロカ社製)にて放射活性を計測した。対照群の取りこみから基礎取り込み量を差し引いた値を100%として、試験化合物の各濃度におけるアデノシンの取り込み量を算出した。試験化合物がアデノシンの取り込みを50%阻害する濃度(IC50値)を回帰直線式により算出した。結果を次表に示す。なお、比較化合物は、天然糖の残基を有する化合物である。
【００７２】
【表１】
【００７３】
結果及び考察
非天然糖の残基を有する化合物(9)および化合物(12)は、天然糖の残基を有する比較化合物に比べ高いCNT2阻害作用を有した。
〔試験例２〕
４週齢の雄性SDラット（日本チャールス・リバー株式会社）を購入し、1週間以上の検疫期間を経た動物を実験に使用した。試験前日より約24時間絶食したラットの体重を測定し、群分けソフト（Stat Light #11、ユックムス社製）を用いて群分けを行った。被験物質および[3H]アデノシン溶液（4μCi/mL）をそれぞれ2 mL/kgの容量で経口投与し、15分後眼窩静脈叢より約500μL採血した。血液を3000 rpmで10分間遠心し、得られた血清100μLに30％過酸化水素水13μLを加え約10分間放置した後、液体シンチレーションカクテル（ACS-II、GEヘルスケアバイオサイエンス社製）を5 mL加え十分混和してから液体シンチレーションカウンター（アロカ社製）で放射活性を測定した。
アデノシン吸収の阻害率を下記式より算出し、阻害率とその時の対数用量から回帰直線を求め、アデノシン吸収を50％阻害する被験物質の用量（ED50値）を回帰直線式から算出した。
阻害率（%）＝{１−被験物質投与ラットの血清中放射活性 (dpm)／溶媒投与ラットの血清中放射活性 (dpm)}×100
【００７４】
【表２】
【００７５】
結果及び考察
非天然糖の残基を有する化合物(9)は、天然糖の残基を有する比較化合物に比べ高いED50値を示した。
〔試験例3〕
核酸トランスポーター阻害剤の溶液中の安定性
pH 3、4及び5の酢酸緩衝液又はpH 6、7及び8のリン酸緩衝液1.98 mLに比較化合物、化合物(9)又は化合物(12)の10-3 Mのメタノール溶液を0.02 mL添加した。（最終濃度は10-5 M）25℃、24時間のインキュベーション終了後、反応液0.5 mLを中和して、1 mLとした。これに、内部標準物質として10-3 Mの4-ヒドロキシ安息香酸n-プロピルエステルのメタノール溶液を0.01 mL添加した。以下に示した測定条件によりHPLC測定をおこない、内部標準物質の量と化合物の量との比率（IS ratio）を算出した。なお、被験薬の残存率(%)は、インキュベーション前の上記と同様の操作で得られたIS ratioとの比較により求めた。
【００７６】
HPLC測定条件
・使用カラム：Inertsil ODS-2 (φ4.6×150 mm)
・溶離液：20 mMリン酸バッファー（pH 6）/CH3CN＝7/3（w/w）
・検出波長：250 nm
・流速：1 mL/min
・注入量：0.02 mL
・測定時間：20 min
【００７７】
【表３】
【００７８】
結果及び考察
非天然糖の残基を有する化合物(9)或いは化合物(12)は、 天然糖の残基を有する比較化合物に比べ、pH3の溶液中での安定性が向上した。
次に、参考例及び実施例を示す。参考例は、本発明の一般式（１）で表される化合物の製造例である実施例で用いる原料化合物の製造方法を示した例である。
参考例１
【００７９】
【化２２】
【００８０】
ジエチル亜鉛(1.0M, n-ヘキサン溶液)16.2mLの塩化メチレン30mL溶液に氷冷下、アルコール体5.62gの塩化メチレン30mL溶液を加えた。反応液にジヨードメタン2.9mLを10分間かけて滴下し、室温で21時間撹拌した。反応液を氷冷し、水を加え2時間撹拌した。処理液をろ過し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）に付し、表題化合物3.83gを無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(CDCl3)δ= 0.58(dd, J=5.2Hz, 8.8Hz, 1H), 1.13(t, J=5.2Hz, 1H) 1.31(s, 3H), 1.53(s, 3H), 1.71(m, 1H), 2.36(d, J=9.2Hz, 1H), 2.85(d, J=10.0Hz, 1H), 3.43(d, J=10.0Hz, 1H), 4.54-4.59(m, 2H), 5.00(d, J=6.4Hz, 1H), 7.20-7.30(m, 9H), 7.39-7.42(d, J=8.0Hz, 6H).
参考例２
【００８１】
【化２３】
【００８２】
2-クロロベンズイミダゾール714mgのアセトニトリル25mL懸濁液にN, O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド3.1mLを加え、120℃で1時間撹拌した後、室温まで放冷した。反応液に1,2,3,5-テトラ-O-ベンゾイル-2-C-メチル-D-リボフラノース2.47gのアセトニトリル20mL溶液を加え、トリメチルシリルトリフラート1.5mLを滴下した後、120℃で10時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）に付し、表題化合物1.46gを無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(CDCl3)δ= 1.71(s, 3H), 4.73-4.77(m, 1H), 4.92(dd, J=4.4Hz, 12.4Hz, 1H), 5.03(dd, J=3.2Hz, 12.4Hz, 1H), 5.87(d, J=5.6Hz, 1H), 6.79(s, 1H), 7.06(t, J=7.6Hz, 1H), 7.22-7.29(m, 3H), 7.41-7.52(m, 5H),7.57-7.62(m, 2H), 7.68(d, J=8.0Hz, 1H), 7.75(d, J=8.4Hz, 1H), 8.04(dd, J=1.2Hz, 8.4Hz, 2H), 8.14(d, J=8.0Hz, 2H).
同様の方法で下記の化合物を合成した。
参考例３
【００８３】
【化２４】
【００８４】
1H-NMR(CDCl3)δ= 0.95-0.99(m, 1H), 1.03(t, J=4.4Hz, 1H), 1.28(s, 3H), 1.55(s, 3H), 1.77(dd, J=4.8Hz, 8.8Hz, 1H), 3.00(d, J=10.0Hz, 1H), 3.83(d, J=10.0Hz, 1H), 4.83(d, J=7.2Hz, 1H), 5.03(s, 1H),5.44(d, J= 8.0Hz, 1H), 6.74(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17(t, J=8.0Hz, 1H), 7.22-7.31(m, 9H), 7.44(dd, J=1.2Hz, 8.0Hz, 6H), 7.66(d, J=8.0Hz, 1H), 7.87(d, J=8.4Hz, 1H).
参考例４
【００８５】
【化２５】
【００８６】
6-tert-ブトキシメチル-2,2-ジメチル-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ [1,3]ジオキソール-4-オール1.10gのテトラヒドロフラン40mL溶液に氷冷下、トリフェニルホスフィン4.77g、2-クロロベンズイミダゾール2.08gを加えた後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート3.6mLを加え、室温で16時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）に付し、表題化合物1.01gを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ= 1.25(s, 9H), 1.36(s, 3H), 1.52(s, 3H), 4.13-4.22(m, 2H), 4.81(d, J=5.6Hz, 1H), 5.38(d, J=5.2Hz, 1H),5.67(s, 1H),5.79(s, 1H), 7.19-7.27(m, 3H), 7.67-7.70(m, 1H).
参考例５
【００８７】
【化２６】
【００８８】
2-(2-クロロベンゾイミダゾール-1-イル)-5-ベンゾイルオキシメチル-3-メチル-テトラヒドロフラン-3,4-ジベンゾエート1.46gのジメチルホルムアミド15mL溶液にアジ化ナトリウム1.09gを加え、110℃で15時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）に付し、表題化合物1.48gを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ= 1.68(s, 3H), 4.69-4.72(m, 1H), 4.85(dd, J=5.2Hz, 12.4Hz, 1H), 4.98(dd, J=3.6Hz, 12.4Hz, 1H), 5.98(d, J=6.8Hz, 1H), 6.60(s, 1H), 7.11(t, J=7.6Hz, 1H), 7.22-7.65(m, 12H), 7.97(d, J=7.2Hz, 2H), 8.08-8.11(m, 4H).
同様の方法で下記の化合物を合成した。
参考例６
【００８９】
【化２７】
【００９０】
1H-NMR(CDCl3)δ= 1.25(s, 9H), 1.36(s, 3H), 1.50(s, 3H), 4.16(m, 2H), 4.76(d, J=6.0Hz, 1H), 5.36- 5.38(m, 2H),5.72(s, 1H), 7.12-7.26(m, 3H), 7.61(d, J=7.6Hz, 1H).
参考例７
【００９１】
【化２８】
【００９２】
1H-NMR(CDCl3)δ= 0.97-0.99(m, 2H), 1.26(s, 3H), 1.56(s, 3H), 1.71(dd, J=5.2Hz, 8.0Hz, 1H), 3.07(d, J=9.6Hz, 1H), 3.75(d, J=10.0Hz, 1H), 4.76-4.78(m, 2H), 5.38(d, J=7.6Hz, 1H), 6.77(t, J=7.6Hz, 1H), 7.16(t, J=8.0Hz, 1H), 7.21-7.30(m, 9H), 7.44(dd, J=1.2Hz, 8.0Hz, 6H), 7.61(d, J=7.6Hz, 1H), 7.72(d, J=8.0Hz, 1H).
参考例８
【００９３】
【化２９】
【００９４】
2-(2-アジドベンゾイミダゾール-1-イル)-5-ベンゾイルオキシメチル-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジベンゾエート1.48gのメタノール15mL、酢酸エチル5mL溶液にパラジウム−活性炭素315mgを加え、3時間水素添加した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）に付し、表題化合物982mgを無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(CDCl3)δ= 1.70(s, 3H), 4.68-4.72(m, 1H), 4.89(m, 1H), 4.97(dd, J=2.4Hz,12.4Hz, 1H), 5.40(br-s, 2H), 5.90(m, 1H), 6.52(s, 1H), 7.16(t, J=7.6Hz, 1H), 7.38-7.63(m, 12H), 8.04(m, 4H), 8.10(dd, J=1.2Hz, 8.4Hz, 2H).
同様の方法で以下の化合物を合成した。
参考例９
【００９５】
【化３０】
【００９６】
1H-NMR(CDCl3)δ= 1.26(s, 9H), 1.35(s, 3H), 1.49(s, 3H), 4.12(d, J=14.0Hz, 1H), 4.19(d, J=14.4Hz, 1H), 4.70(d, J=6.0Hz, 1H), 5.32-5.33(m, 2H), 5.58(br-s, 2H), 5.94(s, 1H), 7.07(t, J=7.6Hz, 1H), 7.13-7.19(m, 2H), 7.39(d, J=8.0Hz, 1H).
参考例１０
【００９７】
【化３１】
【００９８】
1H-NMR(CDCl3)δ= 1.31(s, 3H), 1.45(s, 3H), 1.50-1.75(m, 2H), 3.88(d, J=14.4Hz, 1H), 3.99(d, J=14.4Hz, 1H), 4.58(m, 1H), 4.72(d, J=6.0Hz, 1H), 5.26(d, J=6.0Hz, 1H), 5.31(s, 1H), 6.18(s, 1H), 7.04(t, J=7.6Hz, 1H), 7.14(t, J=7.6Hz, 1H), 7.19(d, J=7.6Hz, 1H), 7.20-7.41(m, 9H), 7.42-7.47(m, 7H).
参考例１１
【００９９】
【化３２】
【０１００】
1H-NMR(CDCl3)δ= 0.84(dd, J=6.8Hz,8.8Hz, 1H), 1.09(t, J=8.4Hz,1H) 1.28(s, 3H), 1.52(s, 3H), 1.61(dd, J=4.0Hz,9.2Hz, 1H), 2.71(d, J=10.4Hz, 1H), 4.16(d, J=10.8Hz, 1H), 4.70-4.78(m, 2H), 5.43(d, J=7.6Hz, 1H), 6.73(br-s, 2H), 7.06(t, J=7.6Hz, 1H), 7.20(t, J=7.6Hz, 1H), 7.24-7.44(m, 17H).
参考例１２
【０１０１】
【化３３】
【０１０２】
2-アジド-1-(2,2-ジメチル-6-トリチルオキシメチルテトラヒドロシクロペンタ [1,3]ジオキソール-4-イル)-1H-ベンゾイミダゾール327mgのエタノール6mL、酢酸エチル2mL溶液に白金−活性炭素110mgを加え、60℃で79時間水素添加した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）に付し、表題化合物297mgを無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(CDCl3)δ= 1.29(s, 3H), 1.56(s, 3H), 2.38-2.62(m, 3H), 3.39(m, 2H), 4.56-4.61(m, 1H), 4.65-4.68 (m, 1H), 4.90-4.95(m, 1H), 7.00(t, J=7.6Hz, 1H), 7.11-7.51(m, 18H).
参考例１３
【０１０３】
【化３４】
【０１０４】
1-(6-tert-ブトキシメチル-2,2-ジメチル-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[1,3]ジオキソール-4-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミン208mgと酢酸 4-(4-ホルミルビフェニル-2-イルオキシ)ブチルエステル165mgのトルエン5mL溶液を2時間共沸した後、反応液を減圧濃縮した。残渣のテトラヒドロフラン4mL溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム225mgを加え、室温で3時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）に付し、表題化合物313mgを黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ= 1.20(s, 9H), 1.34(s, 3H), 1.48(s, 3H), 1.69-1.80(m, 4H), 2.02(s, 3H), 3.98(t, J=6.0Hz, 2H), 3.96-4.05(m, 3H), 4.12-4.16(m, 1H), 4.65-4.79(m, 4H), 5.25-5.27(m, 2H), 5.96(s, 1H), 7.02-7.06(m, 3H), 7.12-7.17(m, 2H), 7.30-7.33(m, 2H), 7.39(t, J=7.6Hz, 1H), 7.50-7.52(m, 3H).
参考例１４
【０１０５】
【化３５】
【０１０６】
1H-NMR(CDCl3)δ=1.20(s, 9H), 1.34(s, 3H), 1.48(s, 3H), 1.69-1.80(m, 4H), 2.02(s, 3H), 3.98(t, J=6.0Hz, 2H), 3.96-4.05(m, 3H), 4.12-4.16(m, 1H), 4.65-4.79(m, 4H), 5.25-5.27(m, 2H), 5.96(s, 1H), 7.02-7.06(m, 3H), 7.12-7.17(m, 2H), 7.30-7.33(m, 2H), 7.39(t, J=7.6Hz, 1H), 7.50-7.52(m, 3H).
【実施例１】
【０１０７】
【化３６】
【０１０８】
4-(4-アミノメチルビフェニル-2-イルオキシ)ブタン-1-オール429mgのプロパノール5mL溶液にジイソプロピルエチルアミン0.39mL、2-(6-アミノ-8-ブロモプリン-9-イル)-5-ヒドロキシメチル-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジオール250mgを加え2日間還流した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）に付し、黄色油状物115mgを得た。得られた残渣にメタノール2mL、NH4F 159mgを加え60℃で18時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）に付し、表題化合物1を48mg 淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR(CD3OD)δ= 0.90(s, 3H), 1.55-1.60(m, 2H), 1.68-1.73(m, 2H), 3.48(t, J=6.4Hz, 2H), 3.86(dd, J= 1.2Hz,12.0Hz, 1H), 3.92-3.98(m, 1H), 3.96(t, J=6.4Hz,2H), 4.03(dd, J=2.4Hz,12.0Hz, 1H), 4.15(m, 1H), 4.52(d, J=15.2Hz, 1H), 4.69(d, J=15.6Hz, 1H), 6.00(s, 1H), 6.99-7.08(m, 3H), 7.13(s, 1H), 7.20-7.34(m, 6H), 7.45(dd, J=1.2Hz,8.0Hz, 2H).
同様の方法で以下の化合物２を合成した。
化合物２
【０１０９】
【化３７】
【０１１０】
1H-NMR(CDCl3)δ= 0.95(s, 3H), 1.54-1.61(m, 2H), 1.69-1.75(m, 2H), 3.50(t, J=6.0Hz, 2H), 3.87(d, J=10.8Hz, 1H), 3.97(t, J=6.4Hz, 2H), 3.95-3.98(m, 1H), 4.03(dd, J=2.0, 12.0Hz, 1H), 4.22(d, J=9.2Hz, 1H), 4.49(d, J=15.2Hz, 1H), 4.67(d, J=15.2Hz, 1H), 6.22(s, 1H), 7.01(d, J=7.6Hz, 1H), 7.11(s, 1H), 7.19(d, J=7.6Hz, 1H), 7.24(t, J=7.6Hz, 1H), 7.32(t, J=8.0Hz, 2H), 7.44(d, J=7.2Hz, 2H), 7.89(s, 1H).
【実施例２】
【０１１１】
【化３８】
4-(2-アミノベンゾイミダゾール-1-イル)-1-ヒドロキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール208mgと酢酸4-(4-ホルミルビフェニル-2-イルオキシ)ブチルエステル165mgのトルエン5mL溶液を2時間共沸した後、反応液を減圧濃縮した。残渣のテトラヒドロフラン4mL溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム225mgを加え、室温で3時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）に付し、表題化合物3を313mg 黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ= 1.63-1.70(m, 4H), 1.75(s, 3H), 1.99(s, 3H), 3.87(br-s, 2H), 3.98(t, J=6.4Hz, 2H), 4.65- 4.93(m, 5H), 5.82(br-s, 1H), 6.27(br-s, 1H), 6.47(s, 1H), 6.99-7.95(m, 27H).
同様の方法で以下の化合物４〜８を合成した
化合物４
【０１１２】
【化３９】
【０１１３】
1H-NMR(CDCl3)δ= 1.64(m, 4H), 1.76(s, 3H), 3.60(t, J=6.4Hz, 2H), 3.88(br-s, 2H), 4.67-4.93(m, 5H), 5.84(br-s, 1H), 6.28(br-s, 1H), 6.49(s, 1H), 7.01-7.59(m, 23H), 7.66-7.68(m, 2H), 7.78-7.82(m, 2H), 7.94(m, 4H).
化合物５
【０１１４】
【化４０】
【０１１５】
1H-NMR(CDCl3)δ= 1.75-1.88(m, 7H), 3.41-3.44(m, 2H), 3.87(br-s, 2H), 4.64-4.93(m, 5H), 5.82(br-s, 1H), 6.29(br-s, 1H), 6.47(s, 1H), 7.00-7.61(m, 21H), 7.94-7.95(m, 6H).
化合物６
【０１１６】
【化４１】
【０１１７】
1H-NMR(CDCl3)δ= 1.75-1.88(m, 7H), 3.41-3.44(m, 2H), 3.87(br-s, 2H), 4.64-4.93(m, 5H), 5.82(br-s, 1H), 6.29(br-s, 1H), 6.47(s, 1H), 7.00-7.61(m, 21H), 7.94-7.95(m, 6H).
化合物７
【０１１８】
【化４２】
【０１１９】
1H-NMR(CDCl3)δ= 1.63-1.70(m, 4H), 1.75(s, 3H), 1.99(s, 3H), 3.87(br-s, 2H), 3.98(t, J=6.4Hz, 2H), 4.65- 4.93(m, 5H), 5.82(br-s, 1H), 6.27(br-s, 1H), 6.47(s, 1H), 6.99-7.95(m, 27H).
化合物８
【０１２０】
【化４３】
【０１２１】
1H-NMR(CDCl3)δ= 1.75-1.88(m, 7H), 3.41-3.44(m, 2H), 3.87(s, 1H), 4.64-4.93(m, 5H), 5.82(m, 1H), 6.29(m, 1H), 6.47(s, 1H), 7.00-7.61(m, 2H), 7.94-7.95(m, 6H).
【実施例３】
【０１２２】
【化４４】
2-(2-{[2-(4-アセチルブトキシ)ビフェニル-4-イルメチル]アミノ}ベンゾイミダゾール-1-イル)-5-アセトキシメチル-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジアセトキシ313mgのメタノール4mL溶液にナトリウムメトキシド8mgを加え、室温で6時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）に付し、表題化合物9を115mg 無色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD)δ= 0.90(s, 3H), 1.55-1.60(m, 2H), 1.68-1.73(m, 2H), 3.48(t, J=6.4Hz, 2H), 3.86(dd, J= 1.2Hz, 12.0Hz, 1H), 3.92-3.98(m, 1H), 3.96(t, J=6.4Hz, 2H), 4.03(dd, J=2.4Hz, 12.0Hz, 1H), 4.15(m, 1H), 4.52(d, J=15.2Hz, 1H), 4.69(d, J=15.6Hz, 1H), 6.00(s, 1H), 6.99-7.08(m, 3H), 7.13(s, 1H), 7.20-7.34(m, 6H), 7.45(dd, J=1.2Hz, 8.0Hz, 2H).
同様の方法で以下の化合物を合成した。
【０１２３】
【表４】
【０１２４】
【表５】
【０１２５】
【表６】
【０１２６】
【表７】
【実施例４】
【０１２７】
【化４５】
【０１２８】
化合物27の165mgのエタノール5mL溶液にヒドラジン一水和物25μLを加え、5時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/40％メチルアミンメタノール溶液）に付し、表題化合物28を97mg淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD)δ= (CD3OD) 1.67-1.81(m, 4H), 4.04(t, J=6.4Hz, 2H), 4.33(s, 2H), 4.48(dd, J=5.6Hz, 6.4Hz, 1H), 4.57(d, J=6.0Hz, 1H), 4.64(d, J=15.2Hz, 1H), 4.70(d, J=14.8Hz, 2H), 5.39(m, 1H), 6.05(d, J=1.6Hz, 1H), 6.90-6.93(m, 1H), 7.00-7.08(m, 2H), 7.16-7.34(m, 6H), 7.45-7.51(m, 3H).
同様の方法で以下の化合物２９，３０を合成した。
化合物２９
【０１２９】
【化４６】
【０１３０】
1H-NMR(CD3OD)δ= 0.88(dd, J=5.2Hz, 7.6Hz, 1H), 1.30(m, 1H), 1.72(dd, J=4.0Hz, 8.8Hz, 1H), 1.91-1.98(m, 2H), 2.88(t, J=7.2Hz,2H), 3.26(d, J=11.6Hz, 1H), 4.03(t, J=6.0Hz, 2H), 4.15(dd,J=4.0Hz, 7.2Hz, 1H), 4.23(d, J=11.6Hz, 1H), 4.55(d, J=3.6Hz, 1H), 4.60(q, J=15.2Hz, 2H), 4.72(d, J=6.4Hz, 1H), 6.77(m, 1H), 6.96-7.04(m, 4H), 7.19(t, J=8.0Hz, 1H), 7.25(dd, J=1.2Hz, 6.8Hz, 1H), 7.37(m, 1H).
化合物３０
【０１３１】
【化４７】
【０１３２】
1H-NMR(CD3OD)δ= 0.90(s, 3H), 1.48-1.53(m, 2H), 1.65-1.70(m, 2H), 2.55(t, J=7.2Hz, 2H), 3.86(dd, J=2.0Hz, 12.0Hz, 1H), 3.93-3.97(m, 3H), 4.03(dd, J=2.0Hz, 12.0Hz, 1H), 4.15(d, J=8.8Hz, 1H), 4.53(d, J=15.6Hz, 1H), 4.68(d, J=15.2Hz, 1H), 5.99(s, 1H), 6.99-7.08(m, 3H), 7.13(s, 1H), 7.20-7.35(m, 6H), 7.45(m, 2H).
【実施例５】
【０１３３】
【化４８】
【０１３４】
化合物5 の165mgのジメチルホルムアミド5mL溶液にヨウ化ナトリウム135mgを加え、5時間加熱還流した。反応液を放冷し、炭酸カリウム200mg、ジメチルアミン54μLを加え16時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/40％メチルアミンメタノール溶液）に付し、表題化合物31を97mg淡黄色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD)δ= 0.91(m, 1H), 1.31(m, 1H), 1.58-1.60(m, 2H), 1.69-1.72(m, 3H), 2.34(s, 3H), 2.58(t, J=7.6Hz, 2H), 3.27(d, J=11.2Hz, 1H), 3.98(t, J=6.0Hz, 2H), 4.17(dd, J=3.6Hz, 6.8Hz,1H), 4.26(d, J=11.2Hz, 1H), 4.58(d, J=3.2Hz, 1H), 4.66(AB-q, J=15.2Hz, 2H), 4.75(d, J=7.2Hz, 1H), 6.99-7.06(m, 3H), 7.13(s, 1H), 7.20-7.39(m, 6H), 7.45(m, 2H).
同様の方法で以下の化合物３２〜４８を合成した。
【０１３５】
【表８】
【０１３６】
【表９】
【０１３７】
【表１０】
【０１３８】
【表１１】
【０１３９】
実施例３と同様の方法で以下の化合物を合成することが出来る。
【０１４０】
【化４９】
【０１４１】
【化５０】
【０１４２】
【化５１】
【０１４３】
【化５２】
【０１４４】
【化５３】
【０１４５】
【化５４】
【０１４６】
【化５５】
【０１４７】
【化５６】
【０１４８】
【化５７】
【０１４９】
【化５８】
【０１５０】
【化５９】
【０１５１】
【化６０】
【０１５２】
【化６１】
【０１５３】
実施例５と同様の方法で以下の化合物を合成することが出来る。
【０１５４】
【化６２】
【図面の簡単な説明】
【０１５５】
【図１】薬理試験３の結果を示すグラフ
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式の一般式 (Ｉ)：
【化１】
[式中、n及びwは0〜5である。---は一重結合又は二重結合である。
Ｌは、N−R1、CR1R2、分岐してもよいアルケニレン(炭素数2〜5)、分岐してもよいアルキニレン(炭素数2〜5)、又はS(O) vで表される基である。ここでR1及びR2は、同一又は異なってもよく水素原子、低級アルキル基(炭素数1〜5) 又は低級ハロアルキル基(炭素数1〜5)である。vは0〜2である。
Ａは、下記の一般式
【化２】
｛式中、mは0〜1であり、---は一重結合又は二重結合である。
Xは、CH、CH2、O、S、N−R1、CF2又は−(=CH2)−である。ここでR3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は、同一又は異なってもよく水素原子、水酸基、-(CH2)u-低級アルコキシ基(炭素数1〜5)、ハロゲン原子、ハロアルキル基(炭素数1〜5)、低級アルキル基(炭素数1〜5)、低級アルケニル基(炭素数2〜5)、又は低級アルキニル基(炭素数2〜5)である。但し、XがO、--- が一重結合の時は、R3、R4、R6とR8は水素原子、R5とR7は水酸基ではない。R9は水酸基又はハロゲン原子である。uは0〜5である。
R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は環を形成してもよい。｝
で表される基である。
Ｂは、下記一般式
【化３】
｛式中、i及びkは0〜5である。--- は一重結合又は二重結合である。
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9、Z10、Z11、Z12、Z13、Z14、Z15及びZ16は、同一又は異なってもよくCH、 CH2、O、S、N又はNHである。
R10とR11は、同一又は異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基(炭素数1〜5)、置換基を有してもよいシクロアルキル基(炭素数3〜8)、置換基を有してもよいヘテロシクロアルキル基、低級ハロアルキル基(炭素数1〜5)、低級アルケニル基(炭素数2〜5)、低級アルキニル基(炭素数2〜5)、水酸基、低級アルコキシ基(炭素数1〜5)、低級ハロアルコキシ基(炭素数1〜5)、低級アルコキシカルボニル基(炭素数1〜5)、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、置換基を有してもよい単環あるいは二環性芳香環(炭素数5〜10)、置換基を有してもよい単環あるいは二環性複素芳香環(炭素数1〜10)、置換基を有してもよいベンジル基、置換基を有してもよいアミノ基(4級化されてもよい)、−CONR12R13、−NHCOR15、−(CH2)o−R15−(CH2)p−R16、−低級アルケニレン(炭素数2〜5) −R15、−低級アルキニレン(炭素数2〜5) −R15、−(CH2)o−シクロアルキル基(炭素数3〜8)−(CH2)p−R15、−(CH2)o−ヘテロシクロアルキル基−(CH2)p−R15、−(CH2)o−NHC(=NH)−NH2、−(CH2)o−C(=NH)−NH2、-(CH2)o-D-(CH2)t-E-(CH2)p-R15、
【化４】
である。
ここで、式中、o及びpは同一又は異なってもよく0〜15、tは1〜5 、qは0〜2、d、k及びjは0〜5である。D及びEは同一又は異なってもよく単結合(−)、−CONR12−、−NR12CO−、−O−、−NR12−、−S(O)q−、−N R12 S(O)q−、−S(O)qN R12−、−NHC(=O)NH−を示す。
R12、R13及びR14は、同一又は異なってもよく、水素原子、カルボニル基、カルボキシル基、低級アルキル基(炭素数1〜5)又はヒドロキシ低級アルキル基(炭素数1〜5)であり、環を形成してもよい。
R15、R16及びR17は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基(炭素数1〜5)、置換基を有してもよいシクロアルキル基(炭素数3〜8)、置換基を有してもよいヘテロシクロアルキル基、低級ハロアルキニレン基(炭素数1〜5)、低級アルケニレン基(炭素数2〜5)、低級アルキニル基(炭素数2〜5)、水酸基、低級アルコキシ基(炭素数1〜5)、低級ハロアルコキシ基(炭素数1〜5)、低級アルコキシカルボニル基(炭素数1〜5)、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノスルホン酸基、置換基を有してもよい単環あるいは二環性芳香環(炭素数5〜10)、置換基を有してもよい単環あるいは二環性複素芳香環(炭素数1〜10)、置換基を有してもよいベンジル基、−S(O)q−低級アルキル基(炭素数1〜5)、−CONR18R19、置換基を有してもよいアミノ基(4級化されてもよい)、アミノ酸残基、糖残基、
【化５】
である。
ここで、式中、R18、R19は水素原子、低級アルキル基(炭素数1〜5)、低級アルキルカルボニル基(炭素数1〜5)、低級アルキルスルホニル基(炭素数1〜5)、置換基を有してもよいベンゼンスルホニル基、低級アルコキシカルボニル基(炭素数1〜5)、低級ヒドロキシアルキル基(炭素数1〜5)、ヒドロキシエトキシ基、アルコキシエトキシ基、置換基を有してもよいアミノエトキシ基、又は−(CH2)o−CONH2である。
R20、R21及びR22は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基(炭素数1〜5)、置換基を有してもよいシクロアルキル基(炭素数3〜8)、置換基を有してもよいヘテロシクロアルキル基、低級ハロアルキニレン基(炭素数1〜5)、低級アルケニレン基(炭素数2〜5)、低級アルキニル基(炭素数2〜5)、水酸基、低級アルコキシ基(炭素数1〜5)、低級ハロアルコキシ基(炭素数1〜5)、低級アルコキシカルボニル基(炭素数1〜5)、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノスルホン酸基、置換基を有してもよい単環あるいは二環性芳香環(炭素数5〜10)、置換基を有してもよい単環あるいは二環性複素芳香環(炭素数1〜10)、置換基を有してもよいベンジル基、−S(O)q−低級アルキル基(炭素数1〜5)、置換基を有してもよいアミノ基(4級化されてもよい)
R23は低級アルキル基(炭素数1〜5)である}
で表される基である。
Y1、Y2、Y3、Y4は同一又は異なってもよくCH2、CH、O、S、N−R24、CH2−NH2、CH2−OH、CH2−SH、−CH2−又はハロゲン原子であり、R24は水素原子、低級アルキル基(炭素数1〜5) 又は低級ハロアルキル基(炭素数1〜5)である。]
で示される化合物、その医薬上許容される塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物。
【請求項２】
Aが、次式の一般式：
【化６】
{式中、XはOであり、---は一重結合である。
R3、R4、R6、R7及びR8は同一又は異なってもよく水素原子、水酸基、-(CH2)u-低級アルコキシ基(炭素数1〜5)、ハロゲン原子、ハロアルキル基(炭素数1〜5)、低級アルキル基(炭素数1〜5)、低級アルケニル基(炭素数2〜5)又は低級アルキニル基(炭素数2〜5)である。
R5は水酸基、ハロゲン原子、ハロアルキル基(炭素数1〜5)、低級アルキル基(炭素数1〜5)、低級アルケニル基(炭素数2〜5)、又は低級アルキニル基(炭素数2〜5)である。R9は水酸基又はハロゲン原子である。uは0〜5である。
R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は環を形成してもよい。}
で示される請求項1記載の化合物及び医薬上許容される塩、若しくはそのプロドラッグ。
【請求項３】
Aが、次式の一般式：
【化７】
{式中、R3、R4、R5、R6及びR7は同一又は異なってもよく、水素原子、水酸基、、-(CH2)u-低級アルコキシ基(炭素数1〜5)、ハロゲン原子、ハロアルキル基(炭素数1〜5)、低級アルキル基(炭素数1〜5)、低級アルケニル基(炭素数2〜5)、又は低級アルキニル基(炭素数2〜5)である。R9は水酸基又はハロゲン原子である。uは0〜5である。
R3、R4、R5、R6、R7及びR9は環を形成してもよい。}
で示される請求項1記載の化合物及び医薬上許容される塩、若しくはそのプロドラッグ。
【請求項４】
AがNorthern-lockコンフォーメーションを優位に取り得る五員環である請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、その医薬上許容される塩又はそのプロドラッグ。
【請求項５】
ＹがCHである請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、その医薬上許容される塩又はそのプロドラッグ。
【請求項６】
ＬはN−R1であり、R1が水素原子である請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、その医薬上許容される塩又はそのプロドラッグ。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、その医薬上許容される塩又はそのプロドラッグを有効成分とする医薬組成物。
【請求項８】
血漿尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬である請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
血漿尿酸値異常に起因する疾患が、通風、高尿酸血漿、尿路結石、高尿酸性腎症および急性尿酸性腎症から選択される疾患である請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
請求項７〜９のいずれかに記載の医薬組成物と、コルヒチン、非ステロイド性抗炎症薬、副腎皮質ステロイド、尿酸合成阻害薬、尿酸排泄促進薬、尿アルカリ化薬及び酸オキシターゼ群からなる群から選ばれる少なくとも１種の薬剤とを組み合わせてなる医薬組成物。
【請求項１１】
請求項７〜９のいずれかに記載の医薬組成物と、血圧降下剤、血糖降下剤、抗肥満薬、核酸代謝拮抗剤、降圧利尿剤、抗結核薬、消炎鎮痛剤、高脂血症薬、喘息治療薬、脂質低下剤、コレステロール合成阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、免疫抑制薬、血管内圧障害治療薬、虚血性心疾患治療薬、β−３アドレナリンレセプターアゴニスト、カンナビノイドアゴニスト又はアンタゴニスト、ニューロペプチドY5レセプターアンタゴニスト、apo−B/MTP阻害剤、11βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−1阻害剤、ペプチドYY3-36アゴニスト、MCR4アゴニスト、CCK-Aアゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、交感神経興奮薬、ドパミンアゴニスト、メラノサイト刺激ホルモンレセプター作用薬、レプチンレセプターアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、甲状腺刺激薬、糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト、オレキシンレセプターアンタゴニスト、エピアンドロステロン脱水素酵素薬、ヒスタミン−3レセプターアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、PPARリガンドモジュレーター、インスリン分泌促進薬、スルホニルウレア、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン感作薬、肝臓グルコース産出低下薬、非チアゾリジノン化合物、プロテインチロシンフォスファターゼ−B阻害剤、ジペプチジルペプチターゼIV阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、HMG−CoAリダクターゼ阻害剤、ステロールエステル、コレステロール吸収阻害剤、ACAT阻害剤、胆汁酸再取り込み阻害剤、ミクロソームトリグリセリドトランスポーター阻害剤、フィブリン酸誘導体、βブロッカー、ACE阻害剤、カルシウムチャンネルブロッカー、利尿薬、レニン阻害剤、AT−1レセプターアンタゴニスト、ETレセプターアンタゴニスト、AII受容体拮抗薬から選ばれたメタボリックシンドローム治療剤の少なくとも１種の薬剤とを組み合わせてなる医薬組成物。
【請求項１】
次式の一般式 (Ｉ)：
【化１】
[式中、n及びwは0〜5である。---は一重結合又は二重結合である。
Ｌは、N−R1、CR1R2、分岐してもよいアルケニレン(炭素数2〜5)、分岐してもよいアルキニレン(炭素数2〜5)、又はS(O) vで表される基である。ここでR1及びR2は、同一又は異なってもよく水素原子、低級アルキル基(炭素数1〜5) 又は低級ハロアルキル基(炭素数1〜5)である。vは0〜2である。
Ａは、下記の一般式
【化２】
｛式中、mは0〜1であり、---は一重結合又は二重結合である。
Xは、CH、CH2、O、S、N−R1、CF2又は−(=CH2)−である。ここでR3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は、同一又は異なってもよく水素原子、水酸基、-(CH2)u-低級アルコキシ基(炭素数1〜5)、ハロゲン原子、ハロアルキル基(炭素数1〜5)、低級アルキル基(炭素数1〜5)、低級アルケニル基(炭素数2〜5)、又は低級アルキニル基(炭素数2〜5)である。但し、XがO、--- が一重結合の時は、R3、R4、R6とR8は水素原子、R5とR7は水酸基ではない。R9は水酸基又はハロゲン原子である。uは0〜5である。
R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は環を形成してもよい。｝
で表される基である。
Ｂは、下記一般式
【化３】
｛式中、i及びkは0〜5である。--- は一重結合又は二重結合である。
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9、Z10、Z11、Z12、Z13、Z14、Z15及びZ16は、同一又は異なってもよくCH、 CH2、O、S、N又はNHである。
R10とR11は、同一又は異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基(炭素数1〜5)、置換基を有してもよいシクロアルキル基(炭素数3〜8)、置換基を有してもよいヘテロシクロアルキル基、低級ハロアルキル基(炭素数1〜5)、低級アルケニル基(炭素数2〜5)、低級アルキニル基(炭素数2〜5)、水酸基、低級アルコキシ基(炭素数1〜5)、低級ハロアルコキシ基(炭素数1〜5)、低級アルコキシカルボニル基(炭素数1〜5)、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、置換基を有してもよい単環あるいは二環性芳香環(炭素数5〜10)、置換基を有してもよい単環あるいは二環性複素芳香環(炭素数1〜10)、置換基を有してもよいベンジル基、置換基を有してもよいアミノ基(4級化されてもよい)、−CONR12R13、−NHCOR15、−(CH2)o−R15−(CH2)p−R16、−低級アルケニレン(炭素数2〜5) −R15、−低級アルキニレン(炭素数2〜5) −R15、−(CH2)o−シクロアルキル基(炭素数3〜8)−(CH2)p−R15、−(CH2)o−ヘテロシクロアルキル基−(CH2)p−R15、−(CH2)o−NHC(=NH)−NH2、−(CH2)o−C(=NH)−NH2、-(CH2)o-D-(CH2)t-E-(CH2)p-R15、
【化４】
である。
ここで、式中、o及びpは同一又は異なってもよく0〜15、tは1〜5 、qは0〜2、d、k及びjは0〜5である。D及びEは同一又は異なってもよく単結合(−)、−CONR12−、−NR12CO−、−O−、−NR12−、−S(O)q−、−N R12 S(O)q−、−S(O)qN R12−、−NHC(=O)NH−を示す。
R12、R13及びR14は、同一又は異なってもよく、水素原子、カルボニル基、カルボキシル基、低級アルキル基(炭素数1〜5)又はヒドロキシ低級アルキル基(炭素数1〜5)であり、環を形成してもよい。
R15、R16及びR17は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基(炭素数1〜5)、置換基を有してもよいシクロアルキル基(炭素数3〜8)、置換基を有してもよいヘテロシクロアルキル基、低級ハロアルキニレン基(炭素数1〜5)、低級アルケニレン基(炭素数2〜5)、低級アルキニル基(炭素数2〜5)、水酸基、低級アルコキシ基(炭素数1〜5)、低級ハロアルコキシ基(炭素数1〜5)、低級アルコキシカルボニル基(炭素数1〜5)、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノスルホン酸基、置換基を有してもよい単環あるいは二環性芳香環(炭素数5〜10)、置換基を有してもよい単環あるいは二環性複素芳香環(炭素数1〜10)、置換基を有してもよいベンジル基、−S(O)q−低級アルキル基(炭素数1〜5)、−CONR18R19、置換基を有してもよいアミノ基(4級化されてもよい)、アミノ酸残基、糖残基、
【化５】
である。
ここで、式中、R18、R19は水素原子、低級アルキル基(炭素数1〜5)、低級アルキルカルボニル基(炭素数1〜5)、低級アルキルスルホニル基(炭素数1〜5)、置換基を有してもよいベンゼンスルホニル基、低級アルコキシカルボニル基(炭素数1〜5)、低級ヒドロキシアルキル基(炭素数1〜5)、ヒドロキシエトキシ基、アルコキシエトキシ基、置換基を有してもよいアミノエトキシ基、又は−(CH2)o−CONH2である。
R20、R21及びR22は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基(炭素数1〜5)、置換基を有してもよいシクロアルキル基(炭素数3〜8)、置換基を有してもよいヘテロシクロアルキル基、低級ハロアルキニレン基(炭素数1〜5)、低級アルケニレン基(炭素数2〜5)、低級アルキニル基(炭素数2〜5)、水酸基、低級アルコキシ基(炭素数1〜5)、低級ハロアルコキシ基(炭素数1〜5)、低級アルコキシカルボニル基(炭素数1〜5)、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノスルホン酸基、置換基を有してもよい単環あるいは二環性芳香環(炭素数5〜10)、置換基を有してもよい単環あるいは二環性複素芳香環(炭素数1〜10)、置換基を有してもよいベンジル基、−S(O)q−低級アルキル基(炭素数1〜5)、置換基を有してもよいアミノ基(4級化されてもよい)
R23は低級アルキル基(炭素数1〜5)である}
で表される基である。
Y1、Y2、Y3、Y4は同一又は異なってもよくCH2、CH、O、S、N−R24、CH2−NH2、CH2−OH、CH2−SH、−CH2−又はハロゲン原子であり、R24は水素原子、低級アルキル基(炭素数1〜5) 又は低級ハロアルキル基(炭素数1〜5)である。]
で示される化合物、その医薬上許容される塩、そのプロドラッグ、その水和物又はその溶媒和物。
【請求項２】
Aが、次式の一般式：
【化６】
{式中、XはOであり、---は一重結合である。
R3、R4、R6、R7及びR8は同一又は異なってもよく水素原子、水酸基、-(CH2)u-低級アルコキシ基(炭素数1〜5)、ハロゲン原子、ハロアルキル基(炭素数1〜5)、低級アルキル基(炭素数1〜5)、低級アルケニル基(炭素数2〜5)又は低級アルキニル基(炭素数2〜5)である。
R5は水酸基、ハロゲン原子、ハロアルキル基(炭素数1〜5)、低級アルキル基(炭素数1〜5)、低級アルケニル基(炭素数2〜5)、又は低級アルキニル基(炭素数2〜5)である。R9は水酸基又はハロゲン原子である。uは0〜5である。
R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は環を形成してもよい。}
で示される請求項1記載の化合物及び医薬上許容される塩、若しくはそのプロドラッグ。
【請求項３】
Aが、次式の一般式：
【化７】
{式中、R3、R4、R5、R6及びR7は同一又は異なってもよく、水素原子、水酸基、、-(CH2)u-低級アルコキシ基(炭素数1〜5)、ハロゲン原子、ハロアルキル基(炭素数1〜5)、低級アルキル基(炭素数1〜5)、低級アルケニル基(炭素数2〜5)、又は低級アルキニル基(炭素数2〜5)である。R9は水酸基又はハロゲン原子である。uは0〜5である。
R3、R4、R5、R6、R7及びR9は環を形成してもよい。}
で示される請求項1記載の化合物及び医薬上許容される塩、若しくはそのプロドラッグ。
【請求項４】
AがNorthern-lockコンフォーメーションを優位に取り得る五員環である請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、その医薬上許容される塩又はそのプロドラッグ。
【請求項５】
ＹがCHである請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、その医薬上許容される塩又はそのプロドラッグ。
【請求項６】
ＬはN−R1であり、R1が水素原子である請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、その医薬上許容される塩又はそのプロドラッグ。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、その医薬上許容される塩又はそのプロドラッグを有効成分とする医薬組成物。
【請求項８】
血漿尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬である請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
血漿尿酸値異常に起因する疾患が、通風、高尿酸血漿、尿路結石、高尿酸性腎症および急性尿酸性腎症から選択される疾患である請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
請求項７〜９のいずれかに記載の医薬組成物と、コルヒチン、非ステロイド性抗炎症薬、副腎皮質ステロイド、尿酸合成阻害薬、尿酸排泄促進薬、尿アルカリ化薬及び酸オキシターゼ群からなる群から選ばれる少なくとも１種の薬剤とを組み合わせてなる医薬組成物。
【請求項１１】
請求項７〜９のいずれかに記載の医薬組成物と、血圧降下剤、血糖降下剤、抗肥満薬、核酸代謝拮抗剤、降圧利尿剤、抗結核薬、消炎鎮痛剤、高脂血症薬、喘息治療薬、脂質低下剤、コレステロール合成阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、免疫抑制薬、血管内圧障害治療薬、虚血性心疾患治療薬、β−３アドレナリンレセプターアゴニスト、カンナビノイドアゴニスト又はアンタゴニスト、ニューロペプチドY5レセプターアンタゴニスト、apo−B/MTP阻害剤、11βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−1阻害剤、ペプチドYY3-36アゴニスト、MCR4アゴニスト、CCK-Aアゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、交感神経興奮薬、ドパミンアゴニスト、メラノサイト刺激ホルモンレセプター作用薬、レプチンレセプターアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、甲状腺刺激薬、糖質コルチコイドレセプターアンタゴニスト、オレキシンレセプターアンタゴニスト、エピアンドロステロン脱水素酵素薬、ヒスタミン−3レセプターアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、PPARリガンドモジュレーター、インスリン分泌促進薬、スルホニルウレア、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン感作薬、肝臓グルコース産出低下薬、非チアゾリジノン化合物、プロテインチロシンフォスファターゼ−B阻害剤、ジペプチジルペプチターゼIV阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、HMG−CoAリダクターゼ阻害剤、ステロールエステル、コレステロール吸収阻害剤、ACAT阻害剤、胆汁酸再取り込み阻害剤、ミクロソームトリグリセリドトランスポーター阻害剤、フィブリン酸誘導体、βブロッカー、ACE阻害剤、カルシウムチャンネルブロッカー、利尿薬、レニン阻害剤、AT−1レセプターアンタゴニスト、ETレセプターアンタゴニスト、AII受容体拮抗薬から選ばれたメタボリックシンドローム治療剤の少なくとも１種の薬剤とを組み合わせてなる医薬組成物。
【図１】
【公開番号】特開２００８−２１４３０５（Ｐ２００８−２１４３０５Ａ）
【公開日】平成２０年９月１８日（２００８．９．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５６９７９（Ｐ２００７−５６９７９）
【出願日】平成１９年３月７日（２００７．３．７）
【出願人】（５９２０８６３１８）壽製薬株式会社 (24)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年９月１８日（２００８．９．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年３月７日（２００７．３．７）
【出願人】（５９２０８６３１８）壽製薬株式会社 (24)
【Ｆターム（参考）】
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