説明

置換インダゾール、それらを含有する組成物、それらの調製及びそれらの使用

本発明は、置換インダゾール、それらを含有する組成物、それらの調製及びそれらの使用に関する。本発明は、特に、キナーゼ阻害活性を示し、特に腫瘍学において治療活性を有する、新規の特異的置換インダゾールに関する。


【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、新規の化合物、特に新規の置換インダゾール、それらを含む組成物及び医薬としてのそれらの使用に関する。
【0002】
とりわけ、本発明は、タンパク質、特にキナーゼ類の活性を調節することにより抗癌活性を示す特異的な新規インダゾールに関する。
【背景技術】
【0003】
これまで、化学療法において使用されている市販化合物の大多数は、患者側での副作用及び耐性に関して重大な問題を抱えてきた。これらの効果は、使用される医薬品が癌細胞に選択的に作用する場合は、正常細胞を除外するように限定され得る。したがって、化学療法の望ましくない作用を限定するためのある解決策としては、癌細胞で主に発現され、正常細胞での発現が僅かであるか全くない、代謝経路において、又は、これらの経路の構成要素において作用する医薬品を用いることが挙げられる。
【0004】
タンパク質キナーゼは、チロシン、セリン又はスレオニン残基などの特異的タンパク質残基のヒドロキシル基のリン酸化を触媒する酵素の1クラスである。このようなリン酸化により、タンパク質の機能が多様に変化し、例えば、タンパク質キナーゼは、幅広い種類の細胞プロセス(特に、代謝、細胞増殖、細胞分化、細胞移動又は細胞の生存を含む。)の制御において重要な部分を担っている。タンパク質キナーゼの活性が関与する様々な細胞機能の中で、ある一定のプロセスは、癌疾患、ならびにまた、その他の疾患を治療するための魅力的なターゲットである。
【0005】
したがって、本発明の目的のうち1つは、特にキナーゼに関して作用する、抗癌活性を有する組成物を提供することである。活性の調節が望まれるキナーゼの中で、Aurora2、CDK4、KDR及びTie2が好ましい。
【0006】
市販の医薬品の中でインダゾールの表示は比較的少ない。
【0007】
以下の文献は、アミドにより3位で、及び置換アリールにより6位で置換されているインダゾールの治療的使用を提案する。
【0008】
特許出願WO03/078403は、アミドにより3位で置換されており、多くの病態、特に中枢神経系に関与する病態の治療に有用であるインダゾールを開示する。癌に対する使用は、開示されているが、明示されていない。
【0009】
特許出願WO03/051847は、アミドにより3位で置換されており、多くの病態、特に中枢神経系に関与する病態の治療に有用であるインダゾールを開示する。癌に対する使用は、開示されているが、明示されていない。
【発明の開示】
【0010】
驚くべきことに、今回、置換基NH−M−R3(M及びR3は、下記で定義するとおりである。)により3位で置換され、置換へテロ芳香族又は芳香族置換基により6位で置換されているインダゾールが、キナーゼ、特に、KDR及びTie2において十分な阻害活性を示すことが分かった。
【0011】
本発明の長所の1つは、適切な部分によって6位でインダゾールを置換することにより、キナーゼKDR及びTie2の十分な阻害がもたらされることが分かったということである。本発明の別の長所は、置換基NH−M−R3(M及びR3は、下記で定義するとおりである。)による3位でのインダゾールの置換が、上記2つのキナーゼに対して満足のいく活性を獲得することにおける決定因子であることが分かったということである。したがって、インダゾールの3位での官能基の変化により、体系的に、KDR及びTie2阻害活性が低下する。
【0012】
さらに、本発明の別の長所は、インダゾールが適切な部分により正しく置換されている場合でも、十分な阻害活性を保持するためには、このインダゾールの1位の窒素が置換されていないことが必須であるということである。
【0013】
これらの生成物は、下記の式(I)に対応する:
【0014】
【化4】

(式中、
1)Aは、H、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換へテロアリールからなる群から選択され;
2)Arは、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換へテロアリールからなる群から選択され;
3)Lは、結合、CO、NH、CO−NH、NH−CO、NH−SO、NH−SO、NH−CO−NH−SO、SONH、NH−CH、CH−NH、CH−CO−NH、NH−CO−CH、NH−CH−CO、CO−CH−NH、NH−CO−NH、NH−CS−NH、NH−CO−O、O−CO−NH、CH−NH−CO−NH、NH−CO−NH−CHからなる群から選択され;
4)Mは、結合、CO、NH、CO−NH、CS−NH、NH−CO、NH−SO、NH−SO、CO−NH−SO、NH−CH、CH−CO−NH、NH−CO−CH、NH−CH−CO、CO−CH−NHからなる群から選択され;
5)R3は、独立に、H、アルキル、アルキレン、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環、置換アルキル、置換アルキレン、置換アルキニル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル、置換複素環、アルキレン、置換アルキレン、置換アルキニルからなる群から選択され;
6)R4、R5及びR7は、独立に、H、ハロゲン、R2、CN、O(R2)、OC(O)(R2)、OC(O)N(R2)(R1)、OS(O)(R2)、N(R2)(R1)、N=C(R2)(R1)、N(R2)C(O)(R1)、N(R2)C(O)O(R1)、N(R6)C(O)N(R2)(R1)、N(R6)C(S)N(R2)(R1)、N(R2)S(O)(R1)、C(O)(R2)、C(O)O(R2)、C(O)N(R2)(R1)、C(=N(R1))(R2)、C(=N(OR1))(R2)、S(R2)、S(O)(R2)、S(O)(R2)、S(O)O(R2)、S(O)N(R2)(R1)からなる群から選択され;各R2、R1、R6は、独立に、H、アルキル、アルキレン、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環、置換アルキル、置換アルキレン、置換アルキニル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル、置換複素環、アルキレン、置換アルキレン、置換アルキニルからなる群から選択され;R2及びR1が同時にR4、R5及びR7のうち1つにおいて存在する場合、R2及びR1は、互いに結合して環を形成する。)。
【0015】
式(I)の生成物において、Ar−L−Aは、有利に、
【0016】
【化5】

である(式中、
各X1、X2、X3及びX4は、独立に、N及びC−R11から選択され、R11は、H、ハロゲン、R2、CN、O(R2)、OC(O)(R2)、OC(O)N(R2)(R1)、OS(O)(R2)、N(R2)(R1)、N=C(R2)(R1)、N(R2)C(O)(R1)、N(R2)C(O)O(R1)、N(R6)C(O)N(R2)(R1)、N(R6)C(S)N(R2)(R1)、N(R2)S(O)(R1)、C(O)(R2)、C(O)O(R2)、C(O)N(R2)(R1)、C(=N(R1))(R2)、C(=N(OR1))(R2)、S(R2)、S(O)(R2)、S(O)(R2)、S(O)O(R2)、S(O)N(R2)(R1)からなる群から選択され;各R2、R1、R6は、独立に、H、アルキル、アルキレン、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環、置換アルキル、置換アルキレン、置換アルキニル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル、置換複素環、アルキレン、置換アルキレン、置換アルキニルからなる群から選択され;R2及びR1が同時にR11において存在する場合、R2及びR1は、互いに結合して環を形成する。)。
【0017】
置換基R11が、H、F、Cl、メチル、NH、OCF及びCONHからなる群から選択されることが好ましい。
【0018】
R4、R5及びR7は、有利に、H、F、Cl、Br及びメチルから選択される。
【0019】
R7は、好ましくは、F、Cl、Br及びメチルから選択され、特に好ましいものはFである。これは、フッ素原子によりR7を置換することにより、生化学的活性(特に、キナーゼ、とりわけTie2及びKDRに対する阻害活性に関して)が顕著に向上することが分かったからである。
【0020】
L−Aは、有利に、NH、NH−A、NH−CO−NH−A及びNH−SO−Aから選択される。
【0021】
好ましい置換基Aは、有利に、フェニル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル及びベンゾチアゾリルからなる群から選択され、先述の置換基のそれぞれが場合によっては置換されている可能性がある。
【0022】
より好ましい置換基Aは、フェニル、イソキサゾリル、置換フェニル及び置換イソキサゾリルから選択される。
【0023】
Aは、好ましくは、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルキレン、アルキニル、アリール、O−アルキル、O−アリール、O−ヘテロアリール、S−アルキル、S−アリール、S−ヘテロアリール(それぞれ、(C1−C3)アルキル、ハロゲン、O−(C1−C3)アルキルから選択される置換基により場合によっては置換されている。)からなる群から選択される第一の置換基で置換されている。
【0024】
Aは、好ましくは、F、Cl、Br、I、OH、SH、SOM、COOM、CN、NO、CON(R8)(R9)、N(R8)(R9)CO(R8)、(C1−C3)アルキル−OH、(C1−C3)アルキル−N(R8)(R9)、(C1−C3)アルキル−(R10)、(C1−C3)アルキル−COOH、N(R8)(R9)からなる群から選択される第二の置換基(ここで、R8及びR9は、独立に、H、(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルキルOH、(C1−C3)アルキルNH、(C1−C3)アルキルCOOM、(C1−C3)アルキルSOMから選択され;R8及びR9が同時にH以外のものである場合、R8及びR9は連結して環を形成し得;Mは、H又はLi、Na及びKから選択されるアルカリ金属陽イオンであり;R10は、H又は非芳香族複素環(2個から7個の炭素原子及びN、O及びSから選択される1個から3個のヘテロ原子を含有することにより場合によっては置換されている。)である。)で置換されている。
【0025】
キナーゼ活性の阻害を得るのに特に効果的である置換基Aは、フェニル又はイソキサゾリル(それぞれ、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、ハロゲン化(C1−C3)アルキル、O−(C1−C4)アルキル、S−(C1−C4)アルキル、ハロゲン化O−(C1−C4)アルキル及びハロゲン化S−(C1−C4)アルキルから選択される少なくとも1つの置換基で置換されている。)から選択される。
【0026】
さらに、好ましい置換基Mは、有利に、結合、CO、CO−NH及びSOからなる群から選択される。
【0027】
R3は、好ましくは、アリール、ヘテロアリール、置換アリール及び置換ヘテロアリールからなる群から選択される。とりわけ好ましいR3は、置換へテロアリールである。置換へテロアリールの中で、選択肢としては、チエニル、ピロリル、フリル、インドリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル及びピリダジニルが挙げられる。
【0028】
R4及びR5は、有利にHである。これは、この場合、キナーゼKDR及び/又はTie2に関する活性の顕著な向上が観察され、全体的に溶解性が向上するからである。
【0029】
必要とする阻害活性状態に対応する許容可能な生成物は、次の化合物からなる群から選択され得る:
1−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)フェニル]−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)尿素
N−{6−[4−(2,3−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)フェニル]−1H−インダゾール−3−イル}(チオフェン−3−イル−カルボキサミド)
N−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−フェニル]−2,3−ジクロロベンゼンスルホンアミド。
【0030】
必要とする阻害活性状態に対応し、R7がハロゲン以外のものである類似体よりも実際に高い活性を示す、R7が好ましくはハロゲンであり、より好ましくはフッ素であるその他の許容可能な生成物は、次の化合物からなる群から選択される:
1−[4−(3−アミノ−7−フルオロ−1H−インダゾール−6−イル)フェニル]−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)尿素
1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−3−{4−[7−フルオロ−3−(チオフェン−3−イル−カルボニルアミノ)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}尿素
N−{6−[4−(2,3−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)フェニル]−7−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル}−(チオフェン−3−イル−カルボキサミド)
N−[4−(3−アミノ−7−フルオロ−1H−インダゾール−6−イル)フェニル]−2,3−ジクロロベンゼンスルホンアミド
1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−3−{4−[4,5,7−トリフルオロ−3−(チオフェン−3−イル−カルボニルアミノ)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}尿素
N−[6−(4−アミノフェニル)−7−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル](チオフェン−3−イルカルボキサミド)。
【0031】
本発明による生成物は、
1)非キラル形態又は
2)ラセミ形態又は
3)立体異性的に濃縮されている形態又は
4)鏡像異性的に濃縮されている形態
で存在し得、塩の形態に場合によっては変換され得る。
【0032】
本発明による生成物は、病的状態の治療、とりわけ癌の治療に有用な医薬品の調製に使用することができる。
【0033】
本発明はまた、選択する投与形態に応じた医薬適合性の賦形剤と組み合わせて、本発明による生成物を含む治療用組成物にも関する。この医薬組成物は、固体又は液体の形態、あるいはリポソームの形態であり得る。
【0034】
固体組成物としては、散剤、ゼラチンカプセル及び錠剤が挙げられる。経口剤型には、胃の酸性環境から保護される固体形態も含まれ得る。この固体形態に使用される担体としては、とりわけ、リン酸塩及び炭酸塩などの無機担体又はラクトース、セルロース、デンプン又はポリマーなどの有機担体が挙げられる。液体形態としては、液剤、懸濁剤又は分散剤が挙げられる。これらは、分散性担体として、水もしくは有機溶媒(エタノール、NMPなど)又は界面活性剤と溶媒との混合物又は錯化剤と溶媒との混合物を選択的に含む。
【0035】
液体形態は、好ましくは注射可能であり、したがって、このような用途に対して許容可能な処方を有するものとなろう。
【0036】
注射による投与の許容可能な経路には、静脈内、腹腔内、筋肉内及び皮下経路が含まれ、一般に静脈内経路が好ましい。
【0037】
本発明化合物の投与用量は、患者に対する投与経路及び患者の状態に応じて、医師により調整される。
【0038】
本発明の化合物は、単独で、又は他の抗癌剤との混合物として投与することができる。可能な併用薬を下記に示す。
【0039】
アルキル化剤、とりわけ、シクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド、クロランブシル、ブスルファン、チオテパ、プレドニムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ステプトゾトシン、デカルバジン、テモゾロミド、プロカルバジン及びヘキサメチルメラミン。
【0040】
白金誘導体、とりわけ、シスプラチン、カルボプラチン又はオキサリプラチン。
【0041】
抗生物質剤、とりわけ、ブレオマイシン、マイトマイシン及びダクチノマイシン。
【0042】
抗微小管剤、とりわけ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンオレルビン又はタキソイド(パクリタキセル、ドセタキセル)。
【0043】
アントラサイクリン、とりわけ、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン及びロソキサントロン。
【0044】
トポイソメラーゼ グループI及びII阻害剤、例えば、エトポシド、テニポシド、アムサクリン、イリノテカン、トポテカン及びトムデックス。
【0045】
フルオロピリミジン、例えば、5−フルオロウラシル、UFT及びフロクスウリジン。
【0046】
シチジン類似体、例えば、5−アザシチジン、シタラビン、ゲムシタビン、6−メルカプトムリン及び6−チオグアニン。
【0047】
アデノシン類似体、例えば、ペントスタチン、シタラビン又はリン酸フルダラビン。
【0048】
メトトレキセート及びフォリン酸。
【0049】
各種酵素及び化合物、例えば、L−アスパラギナーゼ、ヒドロキシ尿素、トランス−レチノイン酸、スラミン、デクスラゾキサン、アミホスチン、ハーセプチンならびにエストロゲン及びアンドロゲンホルモン。
【0050】
抗血管形成剤、例えば、コンブレタスタチン又はコルヒチンの誘導体及びそれらのプロドラッグ。
【0051】
また、本発明の化合物を放射線療法と組み合わせることもできる。これらの治療は、同時に、別々に、又は順次に行い得る。この治療は、治療する患者に応じて医者により調整される。
【0052】
本発明の生成物は、キナーゼにより触媒される反応を阻害するための薬剤として有用である。KDR及びTie2は、本発明の生成物が阻害剤として特に有用であるキナーゼである。
【0053】
これらのキナーゼを選択する理由を以下に挙げる。
【0054】
KDR
VEGF−R2(血管内皮増殖因子受容体2)としても知られるKDR(キナーゼインサートドメイン受容体)は、内皮細胞でのみ発現される。この受容体は、血管形成増殖因子VEGFに結合し、したがって、その細胞内キナーゼドメインの活性化を介して伝達シグナルに対するメディエーターとして働く。VEGF−R2のキナーゼ活性の直接的阻害により、外因性のVEGF(血管内皮増殖因子)の存在下で血管形成現象を抑えることができる(Strawnら、Cancer Research 1996,vol.56、p.3540−3545)。このプロセスは、特に、VEGF−R2突然変異体を用いて明らかになっている(Millauerら、Cancer Research,1996,vol.56,p.1615−1620)。VEGF−R2受容体は、VEGFの血管形成活性に関するもの以外は、成体において機能がないと思われる。したがって、VEGF−R2のキナーゼ活性の選択的阻害剤が示す毒性はわずかであろう。
【0055】
血管形成の動的プロセスでの中心的役割に加えて、最近の結果から、VEGFの発現が、化学療法及び放射線療法後の腫瘍細胞の生存に寄与することが示唆されており、このことから、KDR阻害剤と他の薬剤との相乗効果の可能性が強調される(Leeら、Cancer Research,2000,vol.60,p.5565−5570)。
【0056】
Tie2
TiE−2(TEK)は、内皮細胞に特異的な、チロシンキナーゼ受容体の1クラスの一員である。Tie2は、受容体の自己リン酸化及び細胞シグナリングを刺激するアゴニスト(アンジオポイエチン−1又はAng1)(S.Davisら、(1996)Cell 87,1161−1169)及びアンタゴニスト(アンジオポイエチン−2又はAng2)(P.C.Maisonpierreら、(1997)Science 277,55−60)の両方が知られている、チロシンキナーゼ活性を有する最初の受容体である。アンジオポイエチン1は、血管新生の最終段階においてVEGFと相乗的に作用することができる(Asahara,T.Circ.Res.(1998)233−240)。Tie2又はAng1発現のノックアウト実験及びトランスジェニック操作の結果、動物において血管形成における欠陥が見られた(D.J.Dumontら(1994)Genes Dev.8,1897−1909及びC.Suri(1996)Cell 87,1171−1180)。Ang1がその受容体へ結合する結果、血管新生に必須であり、血管が周皮細胞及び平滑筋細胞を動員し相互作用するのにも必須である、Tie2のキナーゼドメインの自己リン酸化が起こるが、これらの現象は、新たに形成される血管の成熟及び安定性に寄与する(P.C.Maisonpierreら(1997)Science 277,55−60)。Linら(1997)J.Clin.Invest.100,8:2072−2078及びP.Lin(1998)PNAS 95,8829−8834において、腫瘍成長及び血管形成の阻害ならびに、乳癌及びメラノーマゼノグラフ(xenograph)モデルにおける、アデノウイルス感染時又はTie−2(Tek)の細胞外ドメインの注入時の肺転移の減少も示されている。
【0057】
Tie2阻害剤は、血管新生が不適切に起こる状況において(即ち、糖尿病性網膜症、慢性的炎症、乾癬、カポジ肉腫、黄斑変性による慢性血管新生、関節リウマチ、小児血管腫及び癌において)使用することができる。
【0058】
CDK
細胞周期の進行は、サイクリンクラスに属するタンパク質との相互作用により活性化され、基質のリン酸化、究極的には細胞分裂により活性化が終了する、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)により調節されることが多い。さらに、活性化される内因性CDK阻害剤(INK4及びKIP/CIPクラス)は、CDK活性を負の方向に制御する。正常細胞の増殖は、CDK活性化因子(サイクリン)と内因性CDK阻害剤との間のバランスによるものである。多くの種類の癌において、これらの多くの細胞周期制御因子の異常な活性又は発現が報告されている。
【0059】
サイクリンEは、Cdk2キナーゼを活性化し、続いて、タンパク質pRb(網膜芽細胞腫タンパク質)をリン酸化するように作用し、その結果、不可逆的に細胞分裂が促進され、S期への移行が起こる(PL Toogood,Medicinal Research Reviews(2001)、21(6);487−498)。キナーゼCDK2及びおそらくCDK3は、G1期の進行及びS期への移入に必要である。サイクリンEとの複合体形成中、G1期からS期への進行を促進するように、これらは、pRbの過剰リン酸化を維持する。サイクリンAとの複合体において、CDK2は、E2Fの不活性化に関与し、S期の実現に必要である(TD.Daviesら(2001)Structure 9,389−3)。
【0060】
CDK1/サイクリンB複合体は、G2期とM期との間の細胞周期の進行を制御する。CDK/サイクリンB複合体の負の方向への制御により、G2期が適正かつ完全に実現する前に正常細胞がS期に移入することが妨げられる(K.K.Roy及びE.A.Sausville Current Pharmaceutical Design,2001,7,1669−1687)。
【0061】
CDK活性の制御レベルが存在する。サイクリン依存性キナーゼ活性化因子(CAK)は、CDKにおいて正の方向の制御作用を有する。CAKは、標的酵素が完全に活性化されるように、スレオニン残基においてCKDをリン酸化する。
【0062】
細胞周期に関与する分子に欠陥が存在することにより、CDKの活性化が起こり、細胞周期が進行する。癌細胞における細胞増殖を阻止するためにCDK酵素の活性を阻害したいと考えることは理にかなっている。
【0063】
Aurora
染色体分離及び紡錘体アセンブリーに関与する多くのタンパク質が酵母及びショウジョウバエにおいて同定されている。これらのタンパク質が崩壊すると、染色体が非分離となり、紡錘体が単極になるか、又は乱れる。これらのタンパク質の中でも、それぞれショウジョウバエ及びS.cerevisiae(S.セレビシエ、出芽酵母)由来の、Aurora及びlpl1を含むある一定のキナーゼが、染色体分離及び中心体分離に必要である。最近、酵母lpl1のヒト類似体が様々な研究グループによりクローニングされ、特徴が調べられている。Aurora2、STK15又はBTAKと呼ばれるこれらのキナーゼは、セリン/スレオニンキナーゼクラスに属する。Bischoffらは、Aurora2が発癌性であり、ヒト結腸直腸癌で増幅されることを明らかにした(EMBO J.1998,17,3052−3065)。これはまた、乳癌などの上皮腫瘍を含む癌においても示されている。
【0064】
定義
「ハロゲン」という用語は、F、Cl、Br及びIから選択される要素を指す。
【0065】
「アルキル」という用語は、1個から12個の炭素原子を有する、飽和直鎖又は飽和分枝鎖炭化水素置換基を指す。アルキル置換基の例としては、置換基メチル、メチル、エチル、プロピル、1−メチルエチル、ブチル、1−メチルプロピル、2−メチルプロピル、1,1−ジメチルエチル、ペンチル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、1,1−ジメチルプロピル、1,2−ジメチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、ヘキシル、1−メチルペンチル、2−メチルペンチル、1−エチルブチル、2−エチルブチル、3,3−ジメチルブチル、ヘプチル、1−エチルペンチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルが挙げられる。
【0066】
「アルキレン」という用語は、1又は複数の不飽和部分及び2個から12個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖炭化水素置換基を指す。アルキレン置換基の例としては、置換基エチルエニル、1−メチルエチルエニル、プロプ−1−エニル、プロプ−2−エニル、Z−1−メチルプロプ−1−エニル、E−1−メチルプロプ−1−エニル、Z−1,2−ジメチルプロプ−1−エニル、E−1,2−ジメチルプロプ−1−エニル、ブタ−1,3−ジエニル、1−メチリデニルプロプ−2−エニル、Z−2−メチルブタ−1,3−ジエニル、E−2−メチルブタ−1,3−ジエニル、2−メチル−1−メチリデニル−プロプ−2−エニル、ウンデク−1−エニル及びウンデク−10−エニルが挙げられる。
【0067】
「アルキニル」という用語は、隣接する炭素原子の対により形成される少なくとも2個の不飽和部分及び2個から12個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖炭化水素置換基を指す。アルキニル置換基の例としては、置換基エチニル;プロプ−1−イニル;プロプ−2−イニル及びブト−1−イニルが挙げられる。
【0068】
「アリール」という用語は、6個から14個の炭素原子を有する、単環式又は多環式芳香族置換基を指す。アリール置換基の例としては、置換基フェニル、ナフト−1−イル;ナフト−2−イル;アントラセン−9−イル;1,2,3,4−テトラヒドロナフト−5−イル;及び1,2,3,4−テトラヒドロナフト−6−イルが挙げられる。
【0069】
「ヘテロアリール」という用語は、1個から13個の炭素原子及び1個から4個のヘテロ原子を有する、単環式又は多環式の複素環式芳香族置換基を指す。ヘテロアリール置換基の例としては、置換基ピロール−1−イル;ピロール2−イル;ピロール3−イル;フリル;チエニル;イミダゾリル;オキサゾリル;チアゾリル;イソキサゾリル;イソチアゾリル;1,2,4−トリアゾリル;オキサジアゾリル;チアジアゾリル;テトラゾリル;ピリジル;ピリミジル;ピラジニル;1,3,5−トリアジニル;インドリル;ベンゾ[b]フリル;ベンゾ[b]チエニル;インダゾリル;ベンズイミダゾリル;アザインドリル;キノリル;イソキノリル;カルバゾイル;及びアクリジルが挙げられる。
【0070】
「ヘテロ原子」という用語は、炭素以外の少なくとも2価の原子を指す。ヘテロ原子の例としては、N;O;S及びSeが挙げられる。
【0071】
「シクロアルキル」という用語は、3個から12個の炭素原子を有する、飽和又は部分不飽和の、環状炭化水素置換基を指す。シクロアルキル置換基の例としては、置換基シクロプロピル;シクロブチル;シクロペンチル;シクロペンテニル;シクロペンタジエニル;シクロヘキシル;シクロへキセニル;シクロヘプチル;ビシクロ[2.2.1]ヘプチル;シクロオクチル;ビシクロ[2.2.2]オクチル;アダマンチル;及びペルヒドロナフチルが挙げられる。
【0072】
「複素環」という用語は、1個から13個の炭素原子及び1個から4個のヘテロ原子を有する、飽和又は部分不飽和の環状炭化水素置換基を指す。好ましくは、飽和又は部分不飽和環状炭化水素置換基は、単環式であり、4個又は5個の炭素原子及び1個から3個のヘテロ原子を含む。
【0073】
「置換されている」という用語は、H以外の置換基、例えば、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環、アルキレン、アルキニル、OH、O−アルキル、O−アルキレン、O−アリール、O−ヘテロアリール、NH、NH−アルキル、NH−アリール、NH−ヘテロアリール、SH、S−アルキル、S−アリール、S(O)H、S(O)−アルキル、S(O)−アリール、SOH、SO−アルキル、SO−アリール、CHO、C(O)−アルキル、C(O)−アリール、C(O)OH、C(O)O−アルキル、C(O)O−アリール、OC(O)−アルキル、OC(O)−アリール、C(O)NH、C(O)NH−アルキル、C(O)NH−アリール、NHCHO、NHC(O)−アルキル、NHC(O)−アリール、NH−シクロアルキル及びNH−ヘテロシクリルを指す。
【0074】
本発明はまた、式(I)の生成物を調製するための方法を提供する。
【0075】
本発明による生成物は、有機化学の従来の方法に基づいて調製することができる。下記のスキーム1は、実施例6を調製するために使用する方法の一例である。この状況において、主張する化合物を調製するための方法に関する限りは、これは、本発明の範囲を何ら限定しない。
【0076】
【化6】

【0077】
当業者にとって当然のことながら、上述の本発明による方法を実施するために、副反応を避けるため、アミノ、カルボキシル及びアルコール官能基に対して保護基を導入することが必要である場合がある。これらの基は、分子の他の部分に影響を与えることなく除去することができる基である。アミノ官能基に対する保護基の例には、tert−ブチルカルバメート(ヨウ化トリメチルシランにより再生することができる。);アセチル(酸性溶媒(例えば塩酸)により再生することができる。)が含まれる。カルボキシル官能基に対する保護基として可能なものには、エステル(例えば、メトキシメチルエステル、ベンジルエステル)が含まれる。アルコール官能基に対する保護基として可能なものには、エステル(例えばベンゾイルエステル)(酸性溶媒において、又は接触水素化により再生することができる。)が含まれる。使用できるその他の保護基は、T.W.Breeneら、Protective Groups in Organic Synthesis,第三版、1999、Wiley−Interscienceにより述べられている。
【0078】
式(I)の化合物を単離し、例えば、結晶化、クロマトグラフィー又は抽出などの通常の公知の方法により精製することができる。
【0079】
式(I)の化合物の鏡像異性体及びジアステレオ異性体もまた本発明に含まれる。
【0080】
溶媒(例えばアルコール、ケトン、エーテル又は塩素系溶媒などの有機溶媒)中の酸などの作用により、塩基性残基を含有する式(I)の化合物を場合によっては有機酸もしくは無機酸との付加塩に変換することができる。
【0081】
それ自体公知の方法に従い、酸性残基を含有する式(I)の化合物を金属塩又は窒素含有塩基との付加塩に場合によっては変換し得る。溶媒中で式(I)の化合物に対して金属塩基(例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩基)、アンモニア、アミン又はアミン塩を作用させることにより、これらの塩を得ることができる。形成された塩を従来の方法により分離する。
【0082】
これらの塩もまた本発明に含まれる。
【0083】
本発明による生成物が少なくとも1個の遊離塩基性官能基を示す場合、本発明による生成物を有機酸又は無機酸と反応させることにより、医薬適合性の塩を調製することができる。医薬適合性の塩には、塩化物、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ピロ硫酸塩、二硫酸塩、亜硫酸塩、二亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、アクリル酸塩、4−ヒドロキシ酪酸塩、カプリル酸塩、カプロン酸塩、デカン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、アジピン酸塩、ピメリン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、セバシン酸塩、スベリン酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ケイ皮酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、グルクロン酸塩及びガラクツロン酸塩が含まれる。
【0084】
本発明による生成物が少なくとも1個の遊離酸性官能基を示す場合、本発明による生成物を有機塩基又は無機塩基と反応させることにより、医薬適合性の塩を調製し得る。医薬適合性の塩基には、Li、Na、K、Mg及びCaなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属陽イオンの水酸化物及びアンモニア、アルギニン、ヒスチジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン及びトリエチルアミンなどの塩基性アミン化合物が含まれる。
【0085】
塩の形態、特に塩酸塩の形態で調製される本発明による生成物は、公知の技術に従い、有機塩基又は無機塩基の作用により塩の形態から戻すことができる。
【0086】
本発明を以下の実施例によっても説明するが、この実施例は、本発明を説明するために提供するものである。
【0087】
LC/MS分析は、HP1100機器に接続したMicromassモデルLCT装置で行った。200から600nmの波長範囲にわたるHP G1315Aダイオードアレー検出器及びSedex65光散乱検出器を用いて、生成物の存在度を測定した。180から800の範囲にわたり、マススペクトルを得た。Micromass MassLynxソフトウェアを用いてデータを分析した。Hypersil BDS C18カラム、3μm(50x4.6nm)において、1mL/分の流速で3.5分間にわたって、トリフルオロ酢酸(TFA)0.05%(v/v)を含有する水中で、0.05%(v/v)のTFAを含有するアセトニトリルの5%から90%までの直線的勾配を用いて溶出し、分離を行った。総分析時間は、カラムを再平衡化するための時間を含めて、7分間である。
【0088】
PlatformII(Micromass)機器において電子スプレー(ES)技術を用いて、MSスペクトルを行った。観察した主イオンを述べる。
【0089】
30℃から300℃の範囲で、1分に2℃ずつ温度を上昇させ、Mettler FP62機器において、毛細管技術を用いて融点を測定した。
【0090】
LC/MSによる精製
Watersモデル600勾配ポンプ、Watersモデル515再生ポンプ、Waters Reagent Manager希釈ポンプ、Watersモデル2700自動注入器、2個のRheodyneLabProモデルのバルブ、Watersモデル996ダイオードアレイ検出器、WatersモデルZMDマススペクトロメーター及びGilsonモデル204フラクションコレクターからなるWatersFractionLynxシステムを用いて、LC/MSにより生成物を精製した。このシステムをWatersFractionLynxソフトウェアにより制御した。2本のWaters Symmetryカラム(C18、5μm、19x50mm、カタログ参照番号 186000210)において交互に分離を行い、トリフルオロ酢酸0.07%(v/v)を含有する95/5(v/v)の水/アセトニトリル混合液により一方のカラムを再生し、もう一方のカラムを分離に使用した。10mL/分の流速で、トリフルオロ酢酸0.07%(v/v)を含有する水中でトリフルオロ酢酸0.07%(v/v)を含有するアセトニトリルの5%から95%の直線的勾配により、カラムの溶出を行った。分離カラムの出口において1000番目の流出物をLC Packing Accurateで分離し、0.5ml/分の流速にてメチルアルコールで希釈し、検出装置に送るが、そのうちダイオードアレー検出器には75%、質量分析計には残りの25%を送る。流出物の残り(999/1000)はフラクションコレクターに送り、そこにおいて、予想生成物の質量がWatersFractionLynxソフトウェアにより検出されるまで流液を捨てる。予想生成物の分子式はFractionLynxソフトウェアに送られ、このソフトウェアは、検出された質量シグナルがイオン[M+H]及び/又は[M+Na]に相当する場合に、生成物の回収を行わせる。ある場合において、分析LC/MSの結果に応じて、[M+2H]++に相当する強いイオンが検出された場合には、計算分子量の半分の値(MW/2)に相当する値もまた、FractionLynxソフトウェアに送られる。これらの条件下で、イオン[M+2H]++及び/又は[M+Na+H]++の質量シグナルが検出された場合にも回収を行わせる。風袋測定したガラス試験管に生成物を回収した。回収後、Savant AES2000又はGenevacHT8遠心蒸発器で溶媒を蒸発させ、溶媒蒸発後の試験管を秤量することにより、生成物の質量を決定した。
【実施例】
【0091】
(実施例1)
1−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)フェニル]−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)尿素塩酸塩
【0092】
【化7】

【0093】
エタノール中の37%塩酸(4.2mL)を用いて、1−(4−{3−[(チオフェン−3−イル)カルボニルアミノ]−1H−インダゾール−6−イル}フェニル)−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロ−メチルフェニル)尿素0.4gを還流温度にて24時間加水分解することにより、1−[4−(3−アミノフルオロ−1H−インダゾール−6−イル)フェニル]−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)尿素塩酸塩を得る。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得てアセトニトリル10mLとともに撹拌し、次いでメタノール7mLから熱いまま再結晶化させる。ろ過を行い、真空下で乾燥させて、1−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)フェニル]−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)尿素塩酸塩70mgを得る(その特性は次のとおりである。)。
【0094】
IRスペクトル(KBr):3413;1656;1550;1442;1340;1117及び816cm−1
H NMRスペクトル(400MHz,(CDSO,ppmでのδ):7.38から7.45(m,2H);7.49から7.56(m,2H);7.60(広幅d,J=8.5Hz,2H);7.70(広幅d,J=8.5Hz,2H);7.90(d,J=8.5Hz,1H);8.65(広幅dd,J=2.5及び7.5Hz,1H);8.98(広幅d,J=2.0Hz,1H);9.42(s,1H)。
MSスペクトル(ES):m/z=430[MH
【0095】
1−(4−{3−[(チオフェン−3−イル)カルボニルアミノ]−1H−インダゾール−6−イル}フェニル)−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)尿素
テトラヒドロフラン70mL中の、6−(4−アミノフェニル)−3−[(チオフェン−3−イル)カルボニルアミノ]−1H−インダゾール塩酸塩1.72g及びトリエチルアミン0.65mLの溶液を、2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート0.67mLとアルゴン雰囲気下でゆっくり混合する。反応混合物を、24℃で3.5時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。ジクロロメタン/メタノール(体積比97/3)の混合液で溶出する、シリカカラム(60;35−70μM)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、1−(4−{3−[(チオフェン−3−イル)カルボニルアミノ]−1H−インダゾール−6−イル}フェニル)−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)尿素0.4gを得る(その特性は次のとおりである。)。
MSスペクトル(ES):m/z=540[MH
【0096】
6−(4−アミノフェニル)−3−[(チオフェン−3−イル)カルボニルアミノ]−1H−インダゾール塩酸塩
メタノール30mL中の6−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−1−[3−(チオフェン−3−イル)カルボニルアミノ]−1H−インダゾール4.2gの溶液を、4N塩酸ジオキサン12mLと混合する。反応混合物を20℃の領域温度で14時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。イソプロピルエーテル25mLとともに固形の残渣を撹拌し、ろ過し、吸引処理して、6−(4−アミノフェニル)−1−[3−[(チオフェン−3−イル)−カルボニルアミノ]−1H−インダゾール塩酸塩3.45gを得る(その特性は次のとおりである。)。
MSスペクトル(ES):m/z=335[MH
【0097】
6−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−1−[3−(チオフェン−3−イル)カルボニルアミノ]−1H−インダゾール
ジオキサン350mL中の6−ブロモ−1−[(チオフェン−3−イル)カルボニル]−3−[(チオフェン−3−イル)カルボニルアミノ]インダゾール6gの溶液を4−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)フェニルボロン酸4.93gと混合する。水90mL中の炭酸ナトリウム4.12gの溶液を添加し、続いてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム1.93gを添加する。反応混合物を90℃で4時間撹拌し、次いで蒸留水120mLに注ぐ。酢酸エチルで抽出し、次いで抽出物を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した後、有機相を減圧下で濃縮して固形物13.18gを得て、シクロヘキサン/酢酸エチル(体積比60/40)の混合液で溶出する、シリカカラム(60;35−70μM)でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、6−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−1−[3−(チオフェン−3−イル)カルボニルアミノ]−1H−インダゾール4.2gを得る(その特性は次のとおりである。)。
MSスペクトル(ES):m/z=435[MH
【0098】
6−ブロモ−1−[(チオフェン−2−イル)カルボニル]−3−[(チオフェン−2−イル)カルボニルアミノ]インダゾール
ピリジン250mL中の6−ブロモ−3−アミノ−1H−インダゾール10gの溶液を3−チオフェンカルボン酸クロリド13.8gと混合する。アルゴン雰囲気下でほぼ25℃の温度にて16時間、反応混合物を撹拌し、次いで水400mLに注ぐ。次いで懸濁液をろ過し、生成物を水2x80mLで洗浄し、吸引処理して乾燥させ、6−ブロモ−1−[(チオフェン−2−イル)カルボニル]−3−[(チオフェン−2−イル)カルボニルアミノ]インダゾール19.27gを得る(その特性は次のとおりである。)。
MSスペクトル(ES):m/z=433[MH
【0099】
6−ブロモ−3−アミノ−1H−インダゾール
エタノール300mL中の4−ブロモ−2−フルオロベンゾニトリル10gの溶液をヒドラジン水和物7.29mLと混合する。反応混合物を還流温度で22時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。取得した残渣を蒸留水200mL中で30分間撹拌する。懸濁した固形物をろ過により単離し、水で洗浄して、吸引処理する。真空乾燥後、6−ブロモ−3−アミノ−1H−インダゾール10gを得る(その特性は次のとおりである。)。
【0100】
MSスペクトル(ES):m/z=213[MH
融点:249℃
【0101】
(実施例2)
1−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)フェニル]−2,3−ジクロロベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【0102】
【化8】

【0103】
3−チオフェンカルボン酸{6−[4−(2,3−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)フェニル]−1H−インダゾール−3−イル}アミド0.54gをエタノール40mL中の37%塩酸(5mL)により還流温度にて24時間加水分解することにより、1−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)フェニル]−2,3−ジクロロベンゼンスルホンアミド塩酸塩を得る。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得て、アセトニトリル10mLとともに撹拌する。ろ過を行い、イソプロピルエーテル10mLで洗浄し、1−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)フェニル]−2,3−ジクロロベンゼンスルホンアミド塩酸塩0.46gを得る(その特性は次のとおりである。)。
【0104】
IRスペクトル(KBr):3426;3134;2902;2711;1659;1404;1164;924;705及び593cm−1
H NMRスペクトル(400MHz,(CDSO,ppmでのδ):7.21(広幅d,J=9.0Hz,2H);7.29(広幅d,J=9.0Hz,1H);7.44(広幅s,1H);7.58(t,J=7.5Hz,1H);7.62(広幅d,J=9.0Hz,2H);7.85(d,J=9.0Hz,1H);7.93(dd,J=1.5及び7.5Hz,1H);8.09(dd,J=1.5及び7.5Hz,1H);10.95(広幅s,1H);11.9から12.4(非常に拡散したm,1H)。
【0105】
MSスペクトル(ES):m/z=433[MH
【0106】
(実施例3)
3−チオフェンカルボン酸{6−[4−(2,3−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)−フェニル]−1H−インダゾール−3−イル}アミド
【0107】
【化9】

【0108】
0℃にて、ピリジン69mL中の6−(4−アミノフェニル)−3−[(チオフェン−3−イル)カルボニルアミノ]−1H−インダゾール塩酸塩1.72gの溶液をジクロロメタン23mL中の2,3−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド1.14gの溶液と混合する。反応混合物を20℃の領域温度で3時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。乾燥残渣を酢酸エチル中で希釈し、水で洗浄して、次いで塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、減圧下で濃縮する。ジクロロメタン/メタノール/アセトニトリル(体積比96/2/2)の混合液で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、取得した泡状物質を精製し、3−チオフェンカルボン酸{6−[4−(2,3−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)フェニル]−1H−インダゾール−3−イル}アミド0.69gを得る(その特性は次のとおりである。)。
【0109】
IRスペクトル(KBr):3388;3274;3107;1656;1528;1404;1268;1167;737;705及び598cm−1
H NMRスペクトル(400MHz,(CDSO,ppmでのδ):7.20(広幅d,J=8.5Hz,2H);7.29(dd,J=2.5及び9.0Hz,1H);7.52から7.59(m,2H);7.62(広幅d,J=8.5Hz,2H);7.67(dd,J=2.5及び5.0Hz,1H);7.71(dd,J=1.5及び5.0Hz,1H);7.78(d,J=9.0Hz,1H);7.92(dd,J=1.5及び7.5Hz,1H);8.09(dd,J=1.5及び7.5Hz,1H);8.44(dd,J=1.5及び2.5Hz,1H);10.65(広幅s,1H);10.9(拡散したm,1H);12.8(広幅s,1H)。
【0110】
融点:196℃
MSスペクトル(EI):m/z=542[M+
【0111】
(実施例4)
6−(4−アミノフェニル)−7−フルオロ−3−[(チオフェン−3−イル)カルボニルアミノ]−1H−インダゾール塩酸塩
【0112】
【化10】

【0113】
メタノール20mL中の6−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−1−[3−(チオフェン−3−イル)カルボニルアミノ]−7−フルオロ−1H−インダゾール0.63gの溶液を4N塩酸ジオキサン1.74mLと混合する。反応混合物を20℃の領域温度で14時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。固形の残渣をイソプロピルエーテル10mLとともに撹拌し、ろ過により単離し、吸引処理して、6−(4−アミノフェニル)−1−[3−[(チオフェン−3−イル)カルボニルアミノ]−7−フルオロ−1H−インダゾール塩酸塩0.52gを得る(その特性は次のとおりである。)。
【0114】
IRスペクトル(KBr)
2932;1728;1607;1519;1504;1432;1380;1288;1194;1091;914;758及び701cm−1
H NMRスペクトル(400MHz,(CDSO,ppmでのδ):7.18(dd,J=7.5及び8.5Hz,1H);7.33(広幅d,J=8.5Hz,2H);7.62から7.76(m,5H);8.49(m,1H);10.9(s,1H);13.3から13.6(非常に拡散したm,1H)。
【0115】
6−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−1−[3−(チオフェン−3−イル)カルボニルアミノ]−7−フルオロ−1H−インダゾール
15℃にて、ピリジン10mL中の6−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−3−アミノ−7−フルオロ−1H−インダゾール0.54gの溶液を3−クロロカルボニルチオフェン0.23gと混合する。反応混合物を20℃の領域温度で12時間撹拌し、次いでジクロロメタン50mL中で希釈し、蒸留水4x50mLで洗浄する。次いで有機相を減圧下で濃縮する。取得した固形の残渣をイソプロピルエーテル10mLとともに撹拌し、ろ過して吸引処理し、6−(4−アミノフェニル)−1−[3−[(チオフェン−3−イル)−カルボニルアミノ]−7−フルオロ−1H−インダゾール0.63gを得る(その特性は次のとおりである。)。
【0116】
IRスペクトル(KBr):3248;2977;1723;1658;1591;1533;1342;1238;1160;1052及び805cm−1
H NMRスペクトル(400MHz,(CDSO,ppmでのδ):1.52(s,9H);7.17(dd,J=6.5及び8.5Hz,1H);7.56(広幅d,J=8.5Hz,2H);7.59から7.65(m,3H);7.70(dd,J=3.0及び5.0Hz,1H);7.74(dd,J=1.5及び5.0Hz,1H);8.50(dd,J=1.5及び3.0Hz,1H);9.52(s,1H);10.8(s,1H);13.4(広幅s,1H)
【0117】
3−アミノ−7−フルオロ−6−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−1H−インダゾール
無水エタノール25mL中の2,3−ジフルオロ−4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−ベンゾニトリル0.8gの溶液をヒドラジン水和物0.35mLと混合する。反応混合物を溶媒の還流温度にて19時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。固形の残渣を蒸留水25mLとともに撹拌し、ろ過して、ジクロロメタン2x5mLで洗浄する。吸引処理後、3−アミノ−7−フルオロ−6−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−1H−インダゾール0.54gを得る(その特性は次のとおりである。)。
【0118】
IRスペクトル(KBr):3422;3374;2981;1732;1612;1530;1368;1222;1159;1050;844及び806cm−1
H NMRスペクトル(400MHz,(CDSO,ppmでのδ):1.52(s,9H);5.50(s,2H);6.98(dd,J=6.5及び8.5Hz,1H);7.48から7.61(m,5H);9.48(s,1H);11.9(広幅s,1H)
【0119】
2,3−ジフルオロ−4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノフェニル)ベンゾニトリル
ジオキサン60mL中の2,3−ジフルオロ−4−トリフルオロメチルスルホニルオキシベンゾニトリルの溶液をアルゴン雰囲気下にて4−(tert−ブチルオキシルカルボニルアミノ)フェニルボロン酸1.24gと混合する。水15mL中の炭酸ナトリウム1.03gの溶液を添加し、続いてテトラキストリフェニルホスフィンパラウジウム0.48gを添加する。反応混合物を90℃で3時間撹拌し、次いで蒸留水80mLに注ぐ。酢酸エチルで抽出し、次いで塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した後、有機相を減圧下で濃縮して、2,3−ジフルオロ−4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノフェニル)ベンゾニトリル0.8gを得る(その特性は次のとおりである。)。
【0120】
IRスペクトル(KBr):3345;2981;2247;1719;1595;1532;1470;1409;1325;1239;1158;1057;898;825;665及び552cm−1
MSスペクトル(ES):m/z=331[MH
【0121】
2,3−ジフルオロ−4−トリフルオロメチルスルホニルオキシベンゾニトリル
ジメチルホルムアミド20mL中の2,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシベンゾニトリル2gの溶液を水素化ナトリウム0.43gと少量ずつ混合する。周囲温度で10分間撹拌した後、N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド4.84gを添加する。20℃の領域温度で10時間撹拌した後、反応混合物を蒸留水100mLに注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、次いで減圧下で濃縮して、油状物質3.68gを得て、シクロヘキサン/酢酸エチル(体積比92/8)の混合液で溶出するシリカカラム(60;35−70μM)でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、2,3−ジフルオロ−4−トリフルオロメチルスルホニルオキシベンゾニトリル0.52gを得る(その特性は次のとおりである。)。
【0122】
IRスペクトル(KBr):2245;1497;1442;1232;1138;1035;960;834及び603cm−1
MSスペクトル(ES):m/z=288[MH
【0123】
(実施例5)
3−チオフェンカルボン酸{6−[4−(2,3−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)−7−フルオロフェニル]−1H−インダゾール−3−イル}アミド
【0124】
【化11】

【0125】
ピリジン20mL中の6−(4−アミノフェニル)−7−フルオロ−3−[(チオフェン−3−イル)カルボニルアミノ]−1H−インダゾール塩酸塩の溶液を0℃にてジクロロメタン6.5mL中の2,3−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド0.315gの溶液に添加する。反応混合物を20℃の領域温度で16時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。乾燥残渣をジクロロメタン中で希釈し、水で洗浄して、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、次いで減圧下で濃縮する。ジクロロメタン/メタノール/アセトニトリル(体積比96/2/2)の混合液で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、取得した泡状物質を精製し、3−チオフェンカルボン酸{6−[4−(2,3−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)−7−フルオロフェニル]−1H−インダゾール−3−イル}アミド0.2gを得る(その特性は次のとおりである。)。
【0126】
IRスペクトル(KBr):3421;1659;1527;1405;1340;1166;1091;913;739;705及び598cm−1
H NMRスペクトル(400MHz,(CDSO,ppmでのδ):7.10(dd,J=6.5及び8.5Hz,1H);7.21(広幅d,J=8.5Hz,2H);7.51(広幅d,J=8.5Hz,2H);7.53から7.62(m,2H);7.67(dd,J=2.5及び5.0Hz,1H);7.71(dd,J=1.5及び5.0Hz,1H);7.92(広幅d,J=7.5Hz,1H);8.10(dd,J=1.5及び7.5Hz,1H);8.46(dd,J=1.5及び2.5Hz,1H);10.75(広幅s,1H);11.0(拡散したm,1H);13.35(広幅s,1H)。
【0127】
MSスペクトル(ES):m/z=560[MH+o
【0128】
(実施例6)
1−(4−{7−フルオロ−3−[(チオフェン−3−イル)カルボニルアミノ]−1H−インダゾール−6−イル}フェニル)−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)尿素
【0129】
【化12】

【0130】
テトラヒドロフラン80mL中の6−(4−アミノフェニル)−7−フルオロ−1−[3−[(チオフェン−3−イル)−カルボニルアミノ]−1H−インダゾール塩酸塩0.88gの溶液を2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート0.46g及びトリエチルアミン0.636mLと混合する。反応混合物を20℃の領域温度で12時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。ジクロロメタン/アセトニトリル/メタノール(体積比96/2/2)の混合物で溶出する、シリカカラム(60;35−70μM)でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1−(4−{7−フルオロ−3−[(チオフェン−3−イル)カルボニルアミノ]−1H−インダゾール−6−イル}フェニル)−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)尿素0.51gを得る(その特性は次のとおりである。)。
【0131】
IRスペクトル(KBr):3418;1659;1608;1542;1442;1339;1264;1200;1122;741及び614cm−1
H NMRスペクトル(400MHz,(CDSO,ppmでのδ):7.20(dd,J=7.5及び9.0Hz,1H);7.42(m,1H);7.53(dd,J=9.0及び10.5Hz,1H);7.60から7.72(m,6H);7.74(dd,J=1.0及び5.0Hz,1H);8.49(dd,J=1.0及び3.0Hz,1H);8.65(dd,J=2.5及び7.5Hz,1H);9.04(広幅m,1H);9.44(広幅s,1H);10.8(広幅s,1H);13.4(非常に広幅s,1H)。
【0132】
(実施例7)
1−[4−(3−アミノ−7−フルオロ−1H−インダゾール−6−イル)フェニル]−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)尿素塩酸塩
【0133】
【化13】

【0134】
エタノール中の37%塩酸(4.2mL)を用いて、1−(4−{7−フルオロ−3−[(チオフェン−3−イル)カルボニルアミノ]−1H−インダゾール−6−イル}フェニル)−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)尿素を還流温度にて24時間加水分解することにより、1−[4−(3−アミノ−7−フルオロ−1H−インダゾール−6−イル)フェニル]−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)尿素塩酸塩を得る。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得て、アセトニトリル15mLとともに撹拌する。ろ過を行い、真空下で乾燥させ、1−[4−(3−アミノ−7−フルオロ−1H−インダゾール−6−イル)フェニル]−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)尿素塩酸塩0.38gを得る(その特性は次のとおりである。)。
【0135】
IRスペクトル(KBr):3327;3168;1653;1601;1544;1443;1342;1322;1187;1117;1070;809及び615cm−1
H NMRスペクトル(400MHz,(CDSO,ppmでのδ):7.08(dd,J=6.5及び8.0Hz,1H);7.42(m,1H);7.49から7.65(m,6H);8.65(dd,J=2.5及び7.0Hz,1H);8.99(d,J=3.5Hz,1H);9.40(s,1H);11.8から12.5(非常に拡散したm,1H)。
【0136】
(実施例8)
1−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−7−フルオロフェニル]−2,3−ジクロロベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【0137】
【化14】

【0138】
エタノール11mL中の37%塩酸(1.36mL)を用いて、3−チオフェン−カルボン酸{6−[4−(2,3−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)−7−フルオロフェニル]−1H−インダゾール−3−イル}アミド0.15gを還流温度にて16時間加水分解することにより、1−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−7−フルオロフェニル]−2,3−ジクロロベンゼンスルホンアミド塩酸塩を得る。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得て、アセトニトリル5mLとともに撹拌する。ろ過により、1−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−7−フルオロフェニル]−2,3−ジクロロベンゼンスルホンアミド塩酸塩90mgを得る(その特性は次のとおりである。)。
【0139】
IRスペクトル(KBr):3435;1656;1507;1404;1164;1139;912;704及び593cm−1
H NMRスペクトル(400MHz,(CDSO,ppmでのδ):7.00(dd,J=6.5及び8.5Hz,1H);7.22(広幅d,J=8.5Hz,2H);7.50(広幅d,J=8.5Hz,2H);7.54から7.62(m,2H);7.94(dd,J=1.5及び7.5Hz,1H);8.10(dd,J=1.5及び7.5Hz,1H);11.0(広幅s,1H)。
【0140】
MSスペクトル(EI):m/z=450[M+
【0141】
(実施例9)
1−(4−{4,5,7−トリフルオロ−3−[(チオフェン−3−イル)カルボニルアミノ]−1H−インダゾール−6−イル}−フェニル)−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)尿素
【0142】
【化15】

【0143】
テトラヒドロフラン10mL中の6−(4−アミノフェニル)−4,5,7−トリフルオロ−1−[3−[(チオフェン−3−イル)−カルボニルアミノ]−1H−インダゾール塩酸塩0.175gの溶液を2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート84.5mg及びトリエチルアミン58μLと混合する。反応混合物を20℃の領域温度で16時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。取得した残渣を酢酸エチル15mL中で撹拌し、次いでろ過して、吸引処理し、1−(4−{4,5,7−トリフルオロ−3−[(チオフェン−3−イル)−カルボニルアミノ]−1H−インダゾール−6−イル}フェニル)−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)尿素29mgを得る(その特性は次のとおりである。)。
【0144】
IRスペクトル(KBr)
3288;1686;1635;1535;1440;1319;1126及び992cm−1
H NMRスペクトル(400MHz,(CDSO,ppmでのδ):7.41(m,1H);7.48から7.57(m,3H);7.60から7.70(m,4H);8.41(広幅s,1H);8.63(広幅d,J=7.5Hz,1H);9.01(広幅m,1H);9.43(広幅s,1H);10.6(拡散したm,1H);13.6から14.0(非常に拡散したm,1H)。
MSスペクトル(ES):m/z=594[MH
【0145】
6−(4−アミノフェニル)4,5,7−トリフルオロ−1−[3−[(チオフェン−3−イル)カルボニルアミノ]−1H−インダゾール塩酸塩
メタノール10mL中の6−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−1−[3−(チオフェン−3−イル)カルボニルアミノ]−4,5,7−トリフルオロ−1H−インダゾール0.65gの溶液を4N塩酸ジオキサン1.66mLと混合する。反応混合物を20℃の領域温度で48時間撹拌し、次いでろ過して、吸引処理し、6−(4−アミノフェニル)−1−[3−[(チオフェン−3−イル)−カルボニルアミノ]−4,5,7−トリフルオロ−1H−インダゾール塩酸塩0.21gを得る(その特性は次のとおりである。)。
MSスペクトル(ES):m/z=389[MH
【0146】
6−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−1−[3−(チオフェン−3−イル)カルボニルアミノ]−4,5,7−トリフルオロ−1H−インダゾール
ジオキサン40mL中の6−ブロモ−1−[3−[(チオフェン−3−イル)カルボニルアミノ]−4,5,7−トリフルオロ−1H−インダゾール0.5gの溶液を4−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)フェニルボロン酸0.31gと混合する。水5mL中の炭酸ナトリウム0.42gの溶液を添加し、続いてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0.184gを添加する。反応混合物を90℃で42時間撹拌し、次いで蒸留水40mLに注ぐ。ジクロロメタンで抽出し、次いで塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した後、有機相を減圧下で濃縮し、固形物を得て、シクロヘキサン/酢酸エチル(体積比50/50)の混合液で溶出するシリカカラム(60;35−70μM)でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、6−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−1−[3−(チオフェン−3−イル)−カルボニルアミノ]−4,5,7−トリフルオロ−1H−インダゾール0.65gを得る(その特性は次のとおりである。)。
MSスペクトル(ES):m/z=489[MH
【0147】
6−ブロモ−1−[3−[(チオフェン−3−イル)カルボニルアミノ]−4,5,7−トリフルオロ−1H−インダゾール
ジオキサン130mL中の6−ブロモ−1−[(チオフェン−3−イル)カルボニル]−3−[(チオフェン−3−イル)カルボニルアミノ]−4,5,7−トリフルオロインダゾール1.8gの溶液を水45mL中の炭酸ナトリウム1.1gの溶液に添加する。反応混合物を90℃で4時間加熱し、減圧下で濃縮し、固形物を得て、シクロヘキサン/酢酸エチル(体積比85/15)の混合液で溶出するシリカカラム(60;35−70μM)でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、6−ブロモ−1−[3−[(チオフェン−3−イル)カルボニルアミノ]−4,5,7−トリフルオロ−1H−インダゾール0.32gを得る(その特性は次のとおりである。)。
MSスペクトル(ES):m/z=377[MH
【0148】
6−ブロモ−1−[(チオフェン−3−イル)カルボニル]−3−[(チオフェン−3−イル)カルボニルアミノ]−4,5,7−トリフルオロインダゾール
ピリジン60mL中の6−ブロモ−3−アミノ−4,5,7−1H−インダゾール3gの溶液をチオフェン−3−カルボン酸クロリド3.3gと混合する。反応混合物をアルゴン雰囲気下でほぼ25℃にて16時間撹拌し、次いで水120mLに注ぐ。懸濁液をジクロロメタン2x100mLで洗浄し、次いでろ過して、吸引処理し、乾燥させ、6−ブロモ−1−[(チオフェン−3−イル)カルボニル]−3−[(チオフェン−3−イル)−カルボニルアミノ]−4,5,7−トリフルオロインダゾール1.85gを得る(その特性は次のとおりである。)。
MSスペクトル(ES):m/z=487[MH
【0149】
6−ブロモ−3−アミノ−4,5,7−1H−インダゾール
エタノール90mL中の4−ブロモ−2,3,5,6−テトラフルオロベンゾニトリル5gの溶液をヒドラジン水和物9.7mLと混合する。反応混合物を還流温度にて17時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。取得した残渣を蒸留水80mL中で30分間撹拌する。懸濁固体をろ過により単離し、水で洗浄し、吸引処理して、エチルエーテル200mL中で摩砕し、ろ過により単離し、6−ブロモ−3−アミノ−4,5,7−1H−インダゾール1.03gを得る(その特性は次のとおりである。)。
【0150】
MSスペクトル(ES):m/z=267[MH
【0151】
(実施例10)
1−(4−{3−[(チオフェン−3−イル)カルボニルアミノ]−1H−インダゾール−6−イル}フェニル)−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)尿素
【0152】
【化16】

【0153】
実施例1に記載の方法に従って処理し、1−(4−{3−[(チオフェン−3−イル)カルボニルアミノ]−1H−インダゾール−6−イル}フェニル)−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)尿素を黄色の固体形態で得る(その特性は次のとおりである。)。
【0154】
IRスペクトル(KBr):3406;1656;1536;1441;1339;1265;1118及び808cm−1
H NMRスペクトル(400MHz,(CDSO,ppmでのδ):7.39(dd,J=1.5及び9.0Hz,1H);7.41(部分的にマスクされたm,1H);7.51(dd,J=8.5及び11.0Hz,1H);7.55から7.78(m,7H);7.71(d,J=9.0Hz,1H);8.47(dd,J=1.5及び3.0Hz,1H);8.63(dd,J=2.5及び7.5Hz,1H);8.98(拡散したm,1H);9.35(拡散したm,1H);10.7(広幅s,1H);12.8(拡散したm,1H)。
【0155】
MSスペクトル(ES):m/z=540[MH
【0156】
(実施例11)
1−(4−{7−フルオロ−3−[(チオフェン−3−イル)カルボニルアミノ]−1H−インダゾール−6−イル}−2−フルオロフェニル)−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)尿素
【0157】
【化17】

【0158】
テトラヒドロフラン30mL中の(7−フルオロ−6−{3−フルオロ−4−アミノフェニル}−1H−インダゾール−3−イル)−チオフェン−3−カルボキサミド塩酸塩0.610gの溶液を2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート0.3g及びトリエチルアミン0.211mLと混合する。反応混合物を20℃の領域温度で12時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。シクロヘキサン及び酢酸エチル(体積比50/50)の混合液で溶出するシリカカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精した後、溶媒を蒸発させて黄色の粉末0.287gを得て、酢酸エチルから再結晶化させる。こうして、1−(4−{7−フルオロ−3−[(チオフェン−3−イル)カルボニルアミノ]−1H−インダゾール−6−イル}−2−フルオロフェニル)−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)尿素0.154gを白色の固体形態で得る(その特性は次のとおりである。)。
【0159】
化学シフト(ppmでのδ)を含む、BRUKER AVANCE DPX−300分光計における300MHzでのH NMRスペクトル−溶媒としてのジメチルスルホキシド−d6(DMSO−d6)中、2.50ppmで基準:
7.21(dd,J=6.5及び8.5Hz,1H);7.41(m,1H);7.50(t,J=9.0Hz,1H);7.59(広幅d,J=12.0Hz,1H);7.63(d,J=8.5Hz,1H);7.69(dd,J=2.5及び5.0Hz,1H);7.72(dd,J=1.5及び5.0Hz,1H);8.32(t,J=8.5Hz,1H);8.48(広幅m,1H);8.67(dd,J=2.5及び7.5Hz,1H);9.34(拡散したm,1H);9.46(拡散したm,1H);10.8(非常に拡散したm,1H);13.45(非常に拡散したm,1H)。
【0160】
IRスペクトル(KBr):3435;1706;1547;1442;1341;1265;1200;1127及び822cm−1
MSスペクトル(ES):m/z=576[MH
【0161】
(7−フルオロ−6−{3−フルオロ−4−アミノフェニル}−1H−インダゾール−3−イル)−チオフェン−3−カルボキサミド:
メタノール30mL中の(7−フルオロ−6−{3−フルオロ−4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノフェニル}−1H−インダゾール−3−イル)チオフェン−3−カルボキサミド0.99gの溶液を周囲温度にてジオキサン中の4N塩酸溶液2.63mLと混合する。反応混合物を40℃で4時間加熱し、次いで減圧下で濃縮乾固する。取得した固形物をイソプロピルエーテル中で摩砕し、ろ過により単離する。真空下で乾燥させ、(7−フルオロ−6−{3−フルオロ−4−アミノフェニル}−1H−インダゾール−3−イル)−チオフェン−3−カルボキサミド0.99gを黄色の固体形態で得る(その特性は次のとおりである。)。
MSスペクトル(EI):m/z=370[M
【0162】
(7−フルオロ−6−{3−フルオロ−4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノフェニル}−1H−インダゾール−3−イル)−チオフェン−3−カルボキサミド:
15℃にて、ピリジン34mL中のtert−ブチル[4−(3−アミノ−7−フルオロ−1H−インダゾール−6−イル)−2−フルオロ−フェニル]カルバメート1.5gの溶液をチオフェン−3−カルボニルクロリド0.61gと混合する。反応混合物を18時間撹拌し、次いで蒸留水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を蒸留水で何度も洗浄し、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固する。こうして、(7−フルオロ−6−{3−フルオロ−4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノフェニル}−1H−インダゾール−3−イル)−チオフェン−3−カルボキサミド1.58gを淡黄色の固体形態で得る(その特性は次のとおりである。)。
MSスペクトル(EI):m/z=470[M+]
【0163】
tert−ブチル[4−(3−アミノ−7−フルオロ−1H−インダゾール−6−イル)−2−フルオロフェニル]カルバメート:
エタノール40mL中のtert−ブチル(4’−シアノ−3,2’,3’−トリフルオロビフェニル−4−イル)−カルバメート1.49gの溶液をヒドラジン水和物2.14gと混合し、次いで混合物を18時間還流温度で加熱する。反応媒体を減圧下で濃縮乾固し、残渣を蒸留水中で処理し、このように得た固形物をろ過により単離し、次いで乾燥させる。こうして、tert−ブチル[4−(3−アミノ−7−フルオロ−1H−インダゾール−6−イル)−2−フルオロフェニル]カルバメート1.5gを白色の固体の形態で得る(その特性は次のとおりである。)。
MSスペクトル(EI):m/z=360[M+]
【0164】
tert−ブチル(4’−シアノ−3,2’,3’−トリフルオロビフェニル−4−イル)カルバメート:
ジオキサン220mL中の4−シアノ−2,3−ジフルオロフェニルトリフルオロメタンスルホネート3.75gの溶液を、周囲温度にてN−Boc−4−アミノ−3−フルオロフェニルボロン酸5g、蒸留水56mL中の炭酸ナトリウム3.87gの溶液、次いでテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム1.81gと混合する。反応混合物を還流温度で3時間加熱し、冷却後、蒸留水に注ぐ。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相をデカントし、蒸留水で何度も洗浄して、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮乾固する。取得した固体をシリカカラムでのクロマトグラフィーにかける(溶出液:シクロヘキサン/酢酸エチル、体積比90/10)。目的生成物を含有する画分を減圧下で蒸発乾固することにより、tert−ブチル(4’−シアノ−3,2’,3’−トリフルオロビフェニル−4−イル)カルバメート0.75gを淡いピンク色の固体形態で得る(その特性は次のとおりである。)。
MSスペクトル(EI):m/z=348[M
【0165】
4−シアノ−2,3−ジフルオロフェニルトリフルオロメタンスルホネート:
周囲温度にて、ジメチルホルムアミド60mL中の2,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシベンゾニトリル5gの溶液を75%水素化ナトリウム1.05g、次いでN−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド12.09gと混合する。反応混合物を周囲温度で18時間撹拌し、次いで蒸留水に注ぐ。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相をデカントして、蒸留水で何度も洗浄し、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮乾固する。取得した固体をシリカカラムでのクロマトグラフィーにかける(溶出液:シクロヘキサン/酢酸エチル、体積比80/20)。目的生成物を含有する画分を減圧下で蒸発乾固することにより、4−シアノ−2,3−ジフルオロフェニルトリフルオロメタンスルホネート3.34gをモービル油の形態で得る(その特性は次のとおりである。)。
【0166】
MSスペクトル(EI):m/z=287[M+]
【0167】
(実施例12)
1−(4−{7−フルオロ−3−[(チオフェン−3−イル)カルボニルアミノ]−1H−インダゾール−6−イル}フェニル)−3−フェニル尿素
【0168】
【化18】

【0169】
実施例6に記載の方法に従って処理し、1−(4−{7−フルオロ−3−[(チオフェン−3−イル)カルボニルアミノ]−1H−インダゾール−6−イル}フェニル)−3−フェニル尿素を黄色の固体形態で得る(その特性は次のとおりである。)。
【0170】
化学シフト(ppmでのδ)を含む、BRUKER AVANCE DPX−300分光計における300MHzでのH NMRスペクトル−溶媒としてのジメチルスルホキシド−d6(DMSO−d6)中、2.50ppmで基準:
6.99(広幅t,J=7.5Hz,1H);7.19(dd,J=6.5及び8.5H,1H);7.30(広幅t,J=7.5Hz,2H);7.49(広幅d,J=7.5Hz,2H);7.52から7.65(m,5H);7.69(dd,J=3.0及び5.0Hz,1H);7.72(広幅d,J=5.0Hz,1H);8.48(広幅m,1H);8.83(広幅s,1H);8.95(広幅s,1H);10.8(広幅s,1H);13.35(広幅s,1H).
IRスペクトル(KBr):3396;1650;1597;1532;1498;1234;742及び693cm−1
MSスペクトル(ES):m/z=472[MH
【0171】
(実施例13)
1−(4−{7−フルオロ−3−[(チオフェン−3−イル)カルボニルアミノ]−1H−インダゾール−6−イル}フェニル)−3−(5−tert−ブチルイソキサゾール−3−イル)尿素
【0172】
【化19】

【0173】
実施例6に記載の方法に従って処理し、1−(4−{7−フルオロ−3−[(チオフェン−3−イル)カルボニルアミノ]−1H−インダゾール−6−イル}フェニル)−3−(5−tert−ブチルイソキサゾール−3−イル)尿素を黄色の固体形態で得る(その特性は次のとおりである。)。
【0174】
化学シフト(ppmでのδ)を含む、BRUKER AVANCE DPX−300分光計における300MHzでのH NMRスペクトル−溶媒としてのジメチルスルホキシド−d6(DMSO−d6)中、2.50ppmで基準:
1.30(s,9H);6.52(s,1H);7.18(広幅t,J=7.5Hz,1H);7.52から7.64(m,5H);7.68(dd,J=3.0及び5.0Hz,1H);7.72(広幅d,J=5.0Hz,1H);8.48(広幅m,1H);9.19(拡散したm,1H);9.72(拡散したm,1H);10.8(広幅s,1H);13.35(拡散したm,1H)。
【0175】
IRスペクトル(KBr):3434;1607;1531;1277;803及び741cm−1
MSスペクトル(ES):m/z=519[MH
【0176】
(実施例14)
1−(4−{7−フルオロ−3−[(チオフェン−3−イル)カルボニルアミノ]−1H−インダゾール−6−イル}フェニル)−3−(2−フルオロフェニル)尿素
【0177】
【化20】

【0178】
実施例6に記載の方法に従って処理し、1−(4−{7−フルオロ−3−[(チオフェン−3−イル)カルボニルアミノ]−1H−インダゾール−6−イル}フェニル)−3−(2−フルオロフェニル)尿素を黄色の固体形態で得る(その特性は次のとおりである。)。
【0179】
化学シフト(ppmでのδ)を含む、BRUKER AVANCE DPX−300分光計における300MHzでのH NMRスペクトル−溶媒としてのジメチルスルホキシド−d6(DMSO−d6)中、2.50ppmで基準:
7.02(m,1H);7.10から7.30(m,3H);7.52から7.65(m,5H);7.68(dd,J=3.0及び5.0Hz,1H);7.72(広幅d,J=5.0Hz,1H);8.18(dt,J=2.0及び8.5Hz,1H);8.47(広幅m,1H);8.65(広幅m,1H);9.30(広幅s,1H);10.8(拡散したm,1H);13.35(拡散したm,1H).
IRスペクトル(KBr):3267;1650;1598;1532;1455;1249;1184及び746cm−1
MSスペクトル(ES):m/z=490[MH
【0180】
(実施例15)
1−(4−{7−フルオロ−3−[(チオフェン−3−イル)カルボニルアミノ]−1H−インダゾール−6−イル}フェニル)−3−(5−トリフルオロメチルフェニル)尿素
【0181】
【化21】

【0182】
実施例6に記載の方法に従って処理し、1−(4−{7−フルオロ−3−[(チオフェン−3−イル)カルボニルアミノ]−1H−インダゾール−6−イル}フェニル)−3−(5−トリフルオロメチルフェニル)尿素を白色の固体形態で得る(その特性は次のとおりである。)。
【0183】
化学シフト(ppmでのδ)を含む、BRUKER AVANCE DPX−300分光計における300MHzでのH NMRスペクトル−溶媒としてのジメチルスルホキシド−d6(DMSO−d6)中、2.50ppmで基準:
7.19(dd,J=6.5及び8.5Hz,1H);7.31(広幅d,J=7.5Hz,1H);7.52(t,J=7.5Hz,1H);7.55から7.68(m,6H);7.68(dd,J=3.0及び5.0Hz,1H);7.72(dd,J=1.5及び5.0Hz,1H);8.04(広幅s,1H);8.48(dd,J=1.5及び3.0Hz,1H);9.28(広幅s,1H);9.42(広幅s,1H);10.8(広幅s,1H);13.35(広幅s,1H).
IRスペクトル(KBr):3334;1691;1644;1534;1341;1114;807及び699cm−1
MSスペクトル(ES):m/z=540[MH
【0184】
(実施例16)
1−(4−{7−フルオロ−3−[(チオフェン−3−イル)カルボニルアミノ]−1H−インダゾール−6−イル}フェニル)−3−(5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)尿素
【0185】
【化22】

【0186】
実施例6に記載の方法に従って処理し、1−(4−{7−フルオロ−3−[(チオフェン−3−イル)カルボニルアミノ]−1H−インダゾール−6−イル}フェニル)−3−(5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)尿素を黄色の固体形態で得る(その特性は次のとおりである。)。
【0187】
融点:196−197℃
化学シフト(ppmでのδ)を含む、BRUKER AVANCE DPX−300分光計における300MHzでのH NMRスペクトル−溶媒としてのジメチルスルホキシド−d6(DMSO−d6)中、2.50ppmで基準:
1.29(s,9H);2.39(s,3H);6.37(s,1H);7.16(m,1H);7.32(広幅d,J=8.5Hz,2H);7.42(広幅d,J=8.5Hz,2H);7.56(広幅s,4H);7.61(d,J=8.5Hz,1H);7.68(広幅m,1H);7.72(dd,J=1.5及び5.0Hz,1H);8.47(広幅m,1H);8.67(拡散したm,1H);9.42(拡散したm,1H);10.75(広幅s,1H);13.45(拡散したm,1H)。
【0188】
IRスペクトル(KBr):3435;1646;1533;1410;1202;823及び741cm−1
MSスペクトル(ES):m/z=608[MH
【0189】
(実施例17)
1−(4−{7−フルオロ−3−[(フラン−2−イル)カルボニルアミノ]−1H−インダゾール−6−イル}フェニル)−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)尿素
【0190】
【化23】

【0191】
周囲温度にて、ピリジン5mL中の1−[4−(3−アミノ−7−フルオロ−1H−インダゾール−6−イル)フェニル]−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)尿素(実施例7に記載の方法に従って得た。)223.7mgの溶液を塩化2−フロイル65.3mgと混合する。反応混合物を周囲温度で48時間撹拌し、次いで蒸留水に注ぐ。この混合物を酢酸エチルで抽出して、有機相をデカントし、蒸留水で何度も洗浄し、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固する。取得した固体をシリカカラムでのクロマトグフィーにかける(溶出液:シクロヘキサン/酢酸エチル、体積比50/50)。目的生成物を含有する画分を減圧下で蒸発乾固することにより、白色固体72mgを得て、LCMSにより再精製する。こうして、1−(4−{7−フルオロ−3−[(フラン−2−イル)カルボニルアミノ]−1H−インダゾール−6−イル}フェニル)−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)尿素22.7mgを淡黄色の固体形態で得る(その特性は次のとおりである。)。
【0192】
融点:152−153℃
化学シフト(ppmでのδ)を含む、BRUKER AVANCE DPX−400分光計における400MHzでのH NMRスペクトル−溶媒としてのジメチルスルホキシド−d6(DMSO−d6)中、2.50ppmで基準:
6.72(dd,J=2.0及び3.5Hz,1H);7.19(dd,J=6.5及び8.5Hz,1H);7.40(m,1H);7.47から7.54(m,2H);7.58から7.65(m,5H);7.98(広幅m,1H);8.62(dd,J=2.5及び7.5Hz,1H);9.02(広幅d,J=2.0Hz,1H);9.41(広幅s,1H);10.85(広幅s,1H);13.4(広幅s,1H).
IRスペクトル(KBr):3435;1669;1603;1545;1442;1341;1122;711及び614cm−1
MSスペクトル(EI):m/z=541[M+
【0193】
(実施例18)
1−(4−{7−フルオロ−3−[フェニルカルボニルアミノ]−1H−インダゾール−6−イル}フェニル)−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)尿素
【0194】
【化24】

【0195】
ピリジン5mL中の1−[4−(3−アミノ−7−フルオロ−1H−インダゾール−6−イル)フェニル]−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)尿素(実施例7に記載の方法に従い得た。)223.7mgの溶液を周囲温度にて塩化ベンゾイル70mgと混合する。反応混合物を周囲温度で48時間撹拌し、次いで蒸留水に注ぐ。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相をデカントして、蒸留水で何度も洗浄し、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固する。取得した固体をシリカカラムでのクロマトグラフィーにかける(溶出液:シクロヘキサン/酢酸エチル、体積比50/50)。目的生成物を含有する画分を減圧下で蒸発乾固することにより、ベージュ色から灰色の固体115mgを得て、LCMSにより再精製する。こうして、1−(4−{7−フルオロ−3−[フェニルカルボニルアミノ]−1H−インダゾール−6−イル}フェニル)−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)尿素46mgを淡黄色の固体形態で得る(その特性は次のとおりである。)。
【0196】
融点:206−207℃
化学シフト(ppmでのδ)を含む、BRUKER AVANCE DPX−400分光計における400MHzでのH NMRスペクトル−溶媒としてのジメチルスルホキシド−d6(DMSO−d6)中、2.50ppmで基準:
7.19(広幅t,J=7.5Hz,1H);7.40(m,1H);7.47から9.67(m,9H);8.09(広幅d,J=8.5Hz,2H);8.62(dd,J=2.0及び7.5Hz,1H);9.19(広幅s,1H);9.60(広幅s,1H);10.9(広幅s,1H);13.4(拡散したm,1H).
IRスペクトル(KBr):3419;1669;1599;1552;1443;1342;1190;1118;804;760及び614cm−1
MSスペクトル(EI):m/z=551[M+
【0197】
(実施例19)
1−[4−(3−アミノ−7−フルオロ−1H−インダゾール−6−イル)フェニル]−3−(3−トリフルオロメチルフェニル)尿素
【0198】
【化25】

【0199】
無水テトラヒドロフラン7mL中の6−(4−アミノフェニル)−7−フルオロ−1H−インダゾール−3−イルアミン150mgの溶液を周囲温度にて3−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート128.7mgと混合する。反応混合物を周囲温度で18時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮乾固する。取得した固体をLCMSにより精製する。こうして、1−[4−(3−アミノ−7−フルオロ−1H−インダゾール−6−イル)フェニル]−3−(3−トリフルオロメチルフェニル)−尿素84mgを白色固体形態で得る(その特性は次のとおりである。)。
【0200】
化学シフト(ppmでのδ)を含む、BRUKER AVANCE DPX−300分光計における300MHzでのH NMRスペクトル−溶媒としてのジメチルスルホキシド−d6(DMSO−d6)中、2.50ppmで基準:
5.47(広幅s,2H);6.99(dd,J=6.5及び8.5Hz,1H);7.30(広幅d,J=7.5Hz,1H);7.47から7.69(m,7H);8.04(広幅s,1H);9.60(拡散したm,1H);9.78(拡散したm,1H);11.85(広幅s,1H)。
【0201】
IRスペクトル(KBr):3403;1658;1605;1533;1448;1338;1125;798及び698cm−1
MSスペクトル(ES):m/z=430[MH
【0202】
6−(4−アミノフェニル)−7−フルオロ−1H−インダゾール−3−イルアミン:
ジクロロメタン60mL中のtert−ブチル[4−(3−アミノ−7−フルオロ−1H−インダゾール−6−イル)フェニル]−カルバメート3gの懸濁液を周囲温度にてトリフロオロ酢酸6mLと混合する。反応混合物を周囲温度で18時間撹拌し、減圧下で濃縮乾固する。取得した固体を酢酸エチル中で吸収させ、溶液を4N水酸化ナトリウム水溶液で処理し、次いでデカントする。続いて、有機相を蒸留水、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾固する。取得した黄色の固体(2.08g)をシリカカラムでのクロマトグラフィーにかける(溶出液:酢酸エチル)。目的生成物を含有する画分を減圧下で蒸発乾固することにより、6−(4−アミノフェニル)−7−フルオロ−1H−インダゾール−3−イルアミン1.88gを黄色の固体形態で得る(その特性は次のとおりである。)。
MSスペクトル(EI):m/z=242[M+]
【0203】
tert−ブチル[4−(3−アミノ−7−フルオロ−1H−インダゾール−6−イル)フェニル]カルバメート
イソプロパノール50mL中のtert−ブチル(4’−シアノ−2’,3’−ジフルオロビフェニル−4−イル)−カルバメート7.89gの懸濁液を50℃に加熱し、次いで同温度にてヒドラジン水和物5.8mLと混合する。反応混合物を還流温度で18時間撹拌し、冷却後、蒸留水500mLに注ぐ。形成された白い沈殿物をろ過により単離し、50℃にて真空下で乾燥させる。こうして、tert−ブチル[4−(3−アミノ−7−フルオロ−1H−インダゾール−6−イル)フェニル]カルバメート8.39gを黄色の固体形態で得る(その特性は次のとおりである。)。
MSスペクトル(ES):m/z=343[MH
【0204】
tert−ブチル(4’−シアノ−2’,3’−ジフルオロビフェニル−4−イル)カルバメート:
ジオキサン400mL中の4−シアノ−2,3−ジフルオロフェニルトリフルオロメタンスルホネート7gの溶液を周囲温度にてN−Boc4−アミノ−3−フルオロフェニルボロン酸8.67g、蒸留水100mL中の炭酸ナトリウム7.235gの溶液、次いでテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム3.38gと混合する。反応混合物を90℃で3時間加熱し、次いで減圧下で濃縮乾固する。取得した固体を酢酸エチル中で吸収させ、この有機相を蒸留水で何度も洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮乾固する。取得した固体をシリカカラムでのクロマトグラフィーにかける(溶出液:シクロヘキサン/酢酸エチル、体積比90/10)。目的生成物を含有する画分を減圧下で蒸発乾固することにより、tert−ブチル(4’−シアノ−3,2’,3’−トリフルオロビフェニル−4−イル)カルバメート7.89gを淡黄色−白色の固体形態で得る(その特性は次のとおりである。)。
【0205】
MSスペクトル(EI):m/z=330[M+]
【0206】
(実施例20)
1−[4−(3−アミノ−7−フルオロ−1H−インダゾール−6−イル)フェニル]−3−フェニル尿素
【0207】
【化26】

【0208】
実施例19に記載の方法に従って処理し、1−[4−(3−アミノ−7−フルオロ−1H−インダゾール−6−イル)フェニル]−3−フェニル尿素を白色固体形態で得る(その特性は次のとおりである。)。
【0209】
化学シフト(ppmでのδ)を含む、BRUKER AVANCE DPX−300分光計における300MHzでのH NMRスペクトル−溶媒としてのジメチルスルホキシド−d6(DMSO−d6)中、2.50ppmで基準:
5.46(広幅s,2H);6.98(m,2H);7.29(広幅t,J=8.0Hz,2H);7.45から7.61(m,7H);8.93(拡散したm,1H);9.03(拡散したm,1H);11.85(広幅s,1H)。
【0210】
IRスペクトル(KBr):3415;1646;1598;1532;1443;1316;1234;752及び693cm−1
MSスペクトル(EI):m/z=361[M+
【0211】
(実施例21)
1−[4−(3−アミノ−7−フルオロ−1H−インダゾール−6−イル)フェニル]−3−(5−tert−ブチルイソキサゾール−3−イル)尿素
【0212】
【化27】

【0213】
実施例19に記載の方法に従って処理し、1−[4−(3−アミノ−7−フルオロ−1H−インダゾール−6−イル)フェニル]−3−(5−tert−ブチルイソキサゾール−3−イル)尿素を白色固体形態で得る(その特性は次のとおりである。)。
【0214】
化学シフト(ppmでのδ)を含む、BRUKER AVANCE DPX−300分光計における300MHzでのH NMRスペクトル−溶媒としてのジメチルスルホキシド−d6(DMSO−d6)中、2.50ppmで基準:
1.30(s,9H);5.47(広幅s,2H);6.52(s,1H);6.98(dd,J=6.5及び8.5Hz,1H);7.50から7.61(m,5H);9.22(拡散したm,1H);9.79(拡散したm,1H);11.85(広幅s,1H)。
【0215】
IRスペクトル(KBr):3414;1696;1607;1530;1431;1317;1202;912及び800cm−1
MSスペクトル(EI):m/z=408[M+
【0216】
(実施例22)
1−[4−(3−アミノ−7−フルオロ−1H−インダゾール−6−イル)フェニル]−3−(2−フルオロフェニル)尿素
【0217】
【化28】

実施例19に記載の方法に従って処理し、1−[4−(3−アミノ−7−フルオロ−1H−インダゾール−6−イル)フェニル]−3−(2−フルオロフェニル)尿素を白色固体形態で得る(その特性は次のとおりである。)。
【0218】
化学シフト(ppmでのδ)を含む、BRUKER AVANCE DPX−300分光計における300MHzでのH NMRスペクトル−溶媒としてのジメチルスルホキシド−d6(DMSO−d6)中、2.50ppmで基準:
5.47(広幅s,2H);6.98(dd,J=6.5及び8.5Hz,1H);7.03(m,1H);7.15(広幅t,J=8.5Hz,1H);7.24(ddd,J=2.0−8.5及び12.0Hz,1H);7.50から7.61(m,5H);8.16(dt,J=2.0及び8.5Hz,1H);8.65(拡散したm,1H);9.27(広幅s,1H);11.85(広幅s,1H)。
【0219】
IRスペクトル(KBr):3347;1655;1603;1533;1457;1251;1193;797及び752cm−1
MSスペクトル(EI):m/z=379[M+
【0220】
(実施例23)
1−(4−{7−フルオロ−3−[(チオフェン−3−イル)カルボニルアミノ]−1H−インダゾール−6−イル}−2−メチルフェニル)−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)尿素
【0221】
【化29】

【0222】
実施例11に記載の方法に従って処理し、1−(4−{7−フルオロ−3−[(チオフェン−3−イル)カルボニルアミノ]−1H−インダゾール−6−イル}−2−メチルフェニル)−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)尿素を淡黄色の固体形態で得る(その特性は次のとおりである。)。
【0223】
融点:312−313℃
化学シフト(ppmでのδ)を含む、BRUKER AVANCE DPX−400分光計における400MHzでのH NMRスペクトル−溶媒としてのジメチルスルホキシド−d6(DMSO−d6)中、2.50ppmで基準:
2.37(s,3H);7.18(dd,J=6.5及び8.5Hz,1H);7.39(m,1H);7.43から7.54(m,3H);7.62(d,J=8.5Hz,1H);8.68(dd,J=3.0及び5.0Hz,1H);7.72(dd,J=1.5及び5.0Hz,1H);8.03(d,J=8.5Hz,1H);8.47(広幅m,1H);8.62(s,1H);8.69(dd,J=2.5及び7.5Hz,1H);9.41(広幅s,1H);10.8(広幅s,1H);13.4(拡散したm,1H)。
【0224】
IRスペクトル(KBr):3301;1660;1542;1442;1339;1263;1126;819;742及び619cm−1
MSスペクトル(CI):m/z=572[MH
【0225】
(実施例24)
1−(5−{7−フルオロ−3−[(チオフェン−3−イル)カルボニルアミノ]−1H−インダゾール−6−イル}ピリジン−2−イル)−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)尿素
【0226】
【化30】

【0227】
実施例11に記載の方法に従って処理し、1−(5−{7−フルオロ−3−[(チオフェン−3−イル)カルボニルアミノ]−1H−インダゾール−6−イル}ピリジン−2−イル)−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)尿素を固体形態で得る(その特性は次のとおりである。)。
【0228】
化学シフト(ppmでのδ)を含む、BRUKER AVANCE DPX−400分光計における400MHzでのH NMRスペクトル−溶媒としてのジメチルスルホキシド−d6(DMSO−d6)中、2.50ppmで基準:
7.24(dd,J=6.5及び8.5Hz,1H);7.45(m,1H);7.55(dd,J=8.5及び11.0Hz,1H);7.63から7.70(m,3H);7.73(dd,J=1.5及び5.0Hz,1H);8.11(dm,J=8.5Hz,1H);8.47(m,1H);8.58(m,1H);8.69(dd,J=2.5及び7.5Hz,1H);10.1(s,1H);10.8(s,1H);11.6(広幅s,1H);13.5(拡散したm,1H)。
【0229】
MSスペクトル(ES):m/z=559[MH
【0230】
(実施例25)
1−[4−(3−アミノ−7−フルオロ−1H−インダゾール−6−イル)フェニル]−3−(5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)尿素
【0231】
【化31】

【0232】
実施例19に記載の方法に従って処理し、1−[4−(3−アミノ−7−フルオロ−1H−インダゾール−6−イル)フェニル]−3−(5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)尿素を白色固体の形態で得る(その特性は次のとおりである。)。
【0233】
化学シフト(ppmでのδ)を含む、BRUKER AVANCE DPX−400分光計における400MHzでのH NMRスペクトル−溶媒としてのジメチルスルホキシド−d6(DMSO−d6)中、2.50ppmで基準:
1.29(s,9H);2.38(s,3H);5.48(広幅s,2H);6.38(s,1H);6.97(m,1H);7.34(広幅d,J=8.5Hz,2H);7.41(広幅d,J=8.5Hz,2H);7.48から7.57(m,5H);8.40(広幅s,1H);9.17(広幅s,1H);11.85(拡散したm,1H)。
【0234】
MSスペクトル(ES):m/z=498[MH
【0235】
(実施例26)
1−(4−{7−フルオロ−3−[(L−ピロリジン−2−イル)カルボニルアミノ]−1H−インダゾール−6−イル}−フェニル)−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)尿素
【0236】
【化32】

【0237】
ジオキサン20mL中の1−(4−{7−フルオロ−3−[(N−Boc−L−ピロリジン−2−イル)カルボニルアミノ]−1H−インダゾール−6−イル}フェニル)−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)尿素0.23gの溶液を周囲温度にて4N塩酸水溶液1mLと混合する。反応混合物を50℃で3時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮乾固する。取得した固体をジクロロメタン中で吸収させ、ろ過により沈殿物を単離する。取得した固体(96mg)をLCMSにより精製する。こうして、1−(4−{7−フルオロ−3−[(L−ピロリジン−2−イル)カルボニルアミノ]−1H−インダゾール−6−イル}フェニル)−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)尿素16mgをベージュ色の固体形態で得る(その特性は次のとおりである。)。
【0238】
IRスペクトル(KBr):3271;1703;1625;1538;1442;1341;1257;1198;1117及び807cm−1
MSスペクトル(EI):m/z=544[M+
【0239】
1−(4−{7−フルオロ−3−[(N−Boc−L−ピロリジン−2−イル)カルボニルアミノ]−1H−インダゾール−6−イル}−フェニル)−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)尿素:
実施例17に記載の方法に従って処理し、1−(4−{7−フルオロ−3−[(N−Boc−L−ピロリジン−2−イル)カルボニルアミノ]−1H−インダゾール−6−イル}フェニル)−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)尿素を鮮黄色の固体形態で得る(その特性は次のとおりである。)。
【0240】
MSスペクトル(ES):m/z=645[MH
【0241】
(実施例27)
1−(4−{7−フルオロ−3−アセチルアミノ−1H−インダゾール−6−イル}フェニル)−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)尿素
【0242】
【化33】

【0243】
実施例17に記載の方法に従って処理し、1−(4−{7−フルオロ−3−アセチルアミノ−1H−インダゾール−6−イル}フェニル)−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)尿素を鮮黄色の固体形態で得る(その特性は次のとおりである。)。
【0244】
化学シフト(ppmでのδ)を含む、BRUKER AVANCE DPX−400分光計における400MHzでのH NMRスペクトル−溶媒としてのジメチルスルホキシド−d6(DMSO−d6)中、2.50ppmで基準:
2.11(s,3H);7.14(m,1H);7.40(m,1H);7.50(dd,J=8.5及び11.0Hz,1H);7.55から7.64(m,4H);7.67(d,J=8.5Hz,1H);8.62(dd,J=2.5及び7.5Hz,1H);9.11(広幅s,1H);9.50(広幅s,1H);10.5(広幅s,1H);13.2(広幅s,1H).
IRスペクトル(KBr):3422;1710;1670;1604;1550;1442;1341;1341;1125;818及び614cm−1
MSスペクトル(ES):m/z=490[MH
【0245】
(実施例28)
1−(4−{7−フルオロ−3−ホルミルアミノ−1H−インダゾール−6−イル}フェニル)−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)尿素
【0246】
【化34】

【0247】
酢酸アルデヒド0.633mL及びギ酸0.253mLの溶液を50℃で2時間加熱し、次いでピリジン7mL中の1−[4−(3−アミノ−7−フルオロ−1H−インダゾール−6−イル)フェニル]−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)尿素(実施例7に記載の方法に従って得た。)300mgの溶液と滴下混合する。反応混合物を周囲温度で24時間撹拌し、次いで蒸留水に注ぐ。この混合物をろ過し、次いで取得した固体(256mg)をLCMSにより精製する。こうして、1−(4−{7−フルオロ−3−ホルミルアミノ−1H−インダゾール−6−イル}フェニル)−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)尿素34mgをベージュ色の固体形態で得る(その特性は次のとおりである。)。
【0248】
化学シフト(ppmでのδ)を含む、BRUKER AVANCE DPX−300分光計における300MHzでのH NMRスペクトル−溶媒としてのジメチルスルホキシド−d6(DMSO−d6)中、酢酸−d4(CD3COOD)1滴の添加後に2.50ppmで基準:
目的生成物の2種類のイミノアルコール形態の、60−40%混合物が見られる。
【0249】
7.19(m,1H);7.40(m,1H);7.51(m,1H);7.55から7.65(m,4H);7.69(d,J=8.5Hz,0.6H);7.77(d,J=8.5Hz,0.4H);8.32(s,0.4H);8.65(dd,J=2.5及び7.5Hz,1H);8.98(s,0.6H).
IRスペクトル(KBr):3372;3308;1680;1604;1551;1443;1341;1263;1118;812及び614cm−1
MSスペクトル(EI):m/z=475[M+
【0250】
(実施例29)
N−[6−(4−アミノフェニル)−7−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]チオフェン−3−カルボキサミド
【0251】
【化35】

【0252】
ジクロロメタン20mL中の6−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−1−[3−(チオフェン−3−イル)カルボニルアミノ]−7−フルオロ−1H−インダゾール1.46gの溶液をトリフルオロ酢酸10mL及び水1mLと混合する。反応混合物を20℃の領域温度で16時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。固形の残渣を酢酸エチル中で吸収させ、pH9の水相を得るまで重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、この時点で水で洗浄する。有機相を減圧下で濃縮し、N−[6−(4−アミノフェニル)−7−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]チオフェン−3−カルボキサミド1.02gを重量収率91%で得る。
【0253】
その特性は次のとおりである:
LCMS分析:[M+H]+=353.2;保持時間2.92分
実施例4において、6−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−1−[3−(チオフェン−3−イル)−カルボニルアミノ]−7−フルオロ−1H−インダゾールの合成を説明する。
【0254】
(実施例30から39)
ピリジン4.5mL中のN−[6−(4−アミノフェニル)−7−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]チオフェン−3−カルボキサミド100mg(0.284mmol)の溶液を0℃にてジクロロメタン1mL中の塩化スルホニル0.284mmolの溶液と混合する。反応混合物を20℃の領域温度で72時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。乾燥残渣をメタノール中で吸収させ、減圧下で濃縮する。乾燥残渣をmeth222ol/酢酸/ジメチルスルホキシドの混合液1.5mL中で吸収させ、分取LC/MSにより精製する。
【0255】
NMR分析を次のとおり実行する:化学シフト(ppmでのδ)を含む、BRUKER AVANCE DPX−400分光計における400MHzでのH NMRスペクトル−溶媒としてのジメチルスルホキシド−d6(DMSO−d6)中、2.50ppmで基準。
生成物を次の表中で説明する。
【0256】
【表1】






【0257】
(実施例40から48)
120℃にて30分間、マイクロ波オーブン内で撹拌しながら、Emrys Optimizerマイクロ波管中でメタノール1.78mLと37%塩酸溶液0.22mL中の実施例30から39の各溶液とを反応させる。溶液を減圧下で濃縮し、ジメチルスルホキシド1mL中で吸収させ、分取LC/MSにより精製する。NMR分析を次のとおり実行する:化学シフト(ppmでのδ)を含む、BRUKER AVANCE DPX−400分光計における400MHzでのH NMRスペクトル−溶媒としてのジメチルスルホキシド−d6(DMSO−d6)中、2.50ppmで参照。
生成物を次の表中で説明する。
【0258】
【表2】




【0259】
化合物の活性測定−実験プロトコル
1.KDR
シンチレーション技術(96−ウェルプレート、NEN)を使用し、インビトロのKDR酵素による基質リン酸化アッセイにおいて、化合物の阻害効果を測定する。
【0260】
GST融合形態で、ヒトKDR酵素の細胞質ドメインをバキュロウイルス発現ベクターpFstBacへとクローニングした。SF21細胞中でタンパク質を発現させ、約60%の均一性になるように精製した。
【0261】
10mM MgCl、100μM NaVO、1mM NaFの存在下において、20mM MOPS、10mM MgCl、10mM MnCl、1mM DDT、2.5mM EGTA、10mM β−グリセロリン酸、pH=7.2中で、KDRキナーゼ活性を測定する。4℃にて、KDR酵素100ngを含有するキナーゼ緩衝液70μLに化合物10μLを添加する。基質2μg(GST融合タンパク質の形態で発現させたPLCγのSH2−SH3断片)、2μCi γ33P[ATP]及び2μM非放射性ATPを含有する溶液20μLを添加することにより、反応を開始させる。37℃にて1時間インキュベートした後、200mM EDTA 1体積(100μl)を添加することにより、反応を停止させる。インキュベーション緩衝液を除去し、ウェルをPBS300μLで3回洗浄する。Top Count NXT放射能カウンター(Packard)を使用し、放射能を各ウェル中で測定する。
【0262】
放射性ATP及び基質のみを含有する4個の異なるウェル中の放射能を測定することにより、バックグラウンドノイズを測定する。
【0263】
全試薬(γ33P−[ATP]、KDR及びPLCγ基質)を含有するが化合物は含有しない4個の異なるウェル中で、全活性に対する対照を測定する。
【0264】
化合物を添加せず測定した対照活性の阻害%として、本発明の化合物を用いた場合のKDR活性の阻害を表す。
【0265】
化合物SU5614(Calbiochem)(1μM)を阻害対照として各プレートに含める。
【0266】
2.Tie2
モデルとしてヒト胎盤から単離したcDNAを使用し、細胞内ドメイン776−1124のアミノ酸に対応するヒトTie2のコード配列をPCRにより得た。GST融合タンパク質の形態で、バキュロウイルス発現ベクターpFastBacGTにこの配列を組み込んだ。
【0267】
約80%の均一性に精製したGST−Tie2の存在下での、Tie2によるPLCリン酸化のアッセイにおいて、分子の阻害効果を測定する。基質は、GST融合タンパク質形態で発現させたPLCのSH2−SH3断片から成る。
【0268】
10mM MgCl、10mM MnCl、1mM DTT、グリセロールリン酸10mMを含有する、20mM MOPS緩衝液、pH7.2中で、Tie2のキナーゼ活性を測定する。氷上に置いた96−ウェルFlashPlateプレートに、各ウェルにつきGST−Tie2酵素100ngを含有するキナーゼ緩衝液70μLから成る反応混合物を入れる。その後、DMSO中最高10%の濃度に希釈した試験分子10μLを添加する。定められた濃度において各測定を4回行う。GST−PLC2μg、非放射性のATP2μM及び33P[ATP]1μCiを含有する溶液20μLを添加することにより、反応を開始させる。37℃にて1時間インキュベートした後、200mM EDTA 1体積(100μl)を添加することにより、反応を停止させる。インキュベーション緩衝液を除去した後、ウェルをPBS300μlで3回洗浄する。Wallac MicroBeta1450上で放射能を測定する。
【0269】
Tie2活性の阻害度を計算し、化合物を添加せずに測定した対照活性に対する阻害パーセントとして表す。
【0270】
3.Aurora1及びAurora2
放射能検出を行う酵素アッセイにより、Aurora1及びAurora2キナーゼに対する化合物の阻害効果を測定する。
【0271】
マイクロプレートの表面にニッケルキレートを固定した96−ウェルFlashplateプレートを使用し、放射性標識ATP([33P]ATP)の存在下での基質Numa−ヒスチジンのリン酸化により、Aurora1及びAurora2のキナーゼ活性を測定する。NuMA基質中に取り込まれた33Pリン酸の量は、Aurora1又はAurora2の酵素活性に比例する。
【0272】
タンパク質:
Sanofi−Aventisグループのタンパク質産生研究室(protein production laboratory)において、タンパク質生成を行う。
【0273】
Aurora1:Aurora−BのN末端をヒスチジンで標識した、約50%精製の、Aurora−B/NCENP−C3組み換え複合体
Aurora2:E.コリで発現させ、82%超に精製した、N末端ヒスチジンテイルを含む組み換えタンパク質全体
E.コリで発現され、N末端がヒスチジンで標識され、2種類のAurora酵素に対する基質として使用される、424のアミノ酸のNuMA(分裂装置に関与する核タンパク質)断片。
【0274】
プロトコル:
使用したマイクロプレートは、ニッケルキレートを含む96−ウェルFlash−Plateプレート(Perkin Elmer、モデルSMP107)である。
【0275】
37℃にて、50mMTris/HCl(pH7.5)、50mM NaCl、5mM MgCl(Aurora−B)又は10mM MgCl(Aurora−A)及び1mM DTTから成る緩衝液中のAurora1又はAurora2 10nM、NuMA基質500nMの存在下にて、各ウェルにつき100μLの反応体積で、測定する生成物をインキュベートする。
【0276】
各ウェルにおいて、酵素/基質インキュベーション緩衝液80μLを分配し、続いて測定する生成物10μLを様々な濃度で分配する。[33P]ATP(10μL)0.2μCiを含有する最終ATP 1μMを添加することにより、反応を開始させる。30分間インキュベートした後、単に反応緩衝液を取り除くことにより反応を停止させ、各ウェルをTris/HCl緩衝液300μlで2回洗浄する。次いでPackardのTopカウントモデルのシンチレーション装置を用い、放射能を各ウェル中で測定する。
【0277】
バックグラウンドノイズを差し引いた後(酵素を含有しない反応混合物)、30分以内に得たカウント数/分により、Auroraの対照酵素活性を表す。様々な試験生成物の測定結果を対照に対するAurora活性の阻害パーセントで表す。
【0278】
4.CDK4/サイクリンD1
IMAC(固定化金属アフィニティクロマトグラフィー)によるCDK4−HA/サイクリンD1−(His)複合体の精製
CDK4−HA(ヘマググルチニンタグ付きのC端末融合物)及びサイクリンD1−(His)をそれぞれコード化するヒト配列を持つ2種類の組み換えバキュロウイルスを使用し、Sf9昆虫細胞に重感染させる。重感染の開始から60時間後、遠心分離により細胞を回収し、次いで使用時まで−20℃で冷凍する。緩衝液A(HEPES 200mM pH7.0、NaCl 50mM、MgCl2mM、イミダゾール25mM、TCEP 1mM、グリセロール10%(w/v)、NaF 1mM、NaVO1mM)中で解凍し、4℃で1時間撹拌して、遠心分離を行なった後、ニッケルでのアフィニティクロマトグラフィー(IMAC)により溶解上清に存在する複合体を精製し、−80℃で保存する。
【0279】
96−ウェル形式でのCDK4/サイクリンD1 Flashplateアッセイ
ストレプトアビジンでコーティングした96−ウェル「Flashplate」(シンチレーションプレート)プレートにおけるアッセイを行い、本発明の生成物によるCDK4/サイクリンD1キナーゼ複合体の阻害を測定する。この試験を実行するため、キナーゼ緩衝液(HEPES/NaOH50mM、NaCl 1mM、MgCl5mM、pH=7.5)中で濃度2mMにて、pRbタンパク質の断片(ビオチニル−RPPTLSPIPHIPRSPYKFPSSPLR−アミド)であるビオチン化ペプチド基質を溶解し、110μlの分注液の形態で−20℃にて保存するストック溶液を調製する。実験当日、この溶液の分注液を解凍し、ジチオスレイトール1mMを含有するキナーゼ緩衝液中で希釈し、使用時に添加して、最終ペプチド濃度が2.571μMになるようにする。この溶液70μLをFlashplateプレートの各ウェルに添加し、100μLの最終体積で実行する酵素反応中の最終基質濃度が1.8μMになるようにする(下記参照)。別の管において、10mMストック溶液から、様々な濃度の阻害物質(本発明の生成物)の中間希釈物をDMSO中で調製する。こうして、1000μM、333.3μM、111.1μM、37.03μM、12.35μM、4.11μM及び1.37μMの希釈物を得る。次いで、これらの各溶液1μL(又は対照用のDMSO1μL)をアッセイプレートのウェルに添加する。続いて、総濃度5.26μMのATP及び33P78.9μCi/mLである、キナーゼ緩衝液中のアデノシン3リン酸(ATP)とATPγ33Pとの混合物の溶液19μlを各ウェルに添加する。ジチオスレイトール1mMを含有するキナーゼ緩衝液中の250nMのCDK4/サイクリンD1複合体の溶液を各ウェルにつき10μL(又はブランク反応用のジチオスレイトール1mMを含有するキナーゼ緩衝液10μL)添加することにより、酵素反応を開始させる。様々な添加を行なった後、各ウェルの最終体積は100μL、最終基質濃度は1.8μM、最終阻害物質濃度は10μM、3.33μM、1.11μM、0.37μM、0.123μM、0.041μM及び0.014μM(中間希釈物の濃度による。)、最終ATP濃度は1μM、33Pの最終量は1.5μCi/ウェル、CDK4/サイクリンD1複合体の最終濃度は25nMとなる。
【0280】
全試薬を添加した後、650rpmにて回転撹拌しながら30℃でアッセイプレートをインキュベートする。インキュベーション後、各ウェルにつきPBS緩衝液300μL(リン酸緩衝生理食塩水、カルシウム及びマグネシウム不含、pH=7.4、参照番号10010−015、Gibco BRL)でプレートを3回洗浄する。Packard Topcount.NXT機器を使用し、シンチレーションカウントにより、基質ペプチド中への33Pの取り込みを測定する。酵素活性を50%減少させる阻害物質の濃度を測定することにより、本発明の生成物の阻害活性を測定する(IC50)。
【0281】
【表3】












【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記式(I)に対応する生成物:
【化1】

(式中、
1)Aは、H、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換へテロアリールからなる群から選択され;
2)Arは、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換へテロアリールからなる群から選択され;
3)Lは、結合、CO、NH、CO−NH、NH−CO、NH−SO、NH−SO、NH−CO−NH−SO、SONH、NH−CH、CH−NH、CH−CO−NH、NH−CO−CH、NH−CH−CO、CO−CH−NH、NH−CO−NH、NH−CS−NH、NH−CO−O、O−CO−NH、CH−NH−CO−NH、NH−CO−NH−CHからなる群から選択され;
4)Mは、結合、CO、NH、CO−NH、CS−NH、NH−CO、NH−SO、NH−SO、CO−NH−SO、NH−CH、CH−CO−NH、NH−CO−CH、NH−CH−CO、CO−CH−NHからなる群から選択され;
5)R3は、独立に、H、アルキル、アルキレン、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環、置換アルキル、置換アルキレン、置換アルキニル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル、置換複素環、アルキレン、置換アルキレン、置換アルキニルからなる群から選択され;
6)R4、R5及びR7は、独立に、H、ハロゲン、R2、CN、O(R2)、OC(O)(R2)、OC(O)N(R2)(R1)、OS(O)(R2)、N(R2)(R1)、N=C(R2)(R1)、N(R2)C(O)(R1)、N(R2)C(O)O(R1)、N(R6)C(O)N(R2)(R1)、N(R6)C(S)N(R2)(R1)、N(R2)S(O)(R1)、C(O)(R2)、C(O)O(R2)、C(O)N(R2)(R1)、C(=N(R1))(R2)、C(=N(OR1))(R2)、S(R2)、S(O)(R2)、S(O)(R2)、S(O)O(R2)、S(O)N(R2)(R1)からなる群から選択され;各R2、R1、R6は、独立に、H、アルキル、アルキレン、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環、置換アルキル、置換アルキレン、置換アルキニル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル、置換複素環、アルキレン、置換アルキレン、置換アルキニルからなる群から選択され;R2及びR1が同時にR4、R5及びR7のうち1つにおいて存在する場合、R2及びR1は、互いに結合して環を形成してもよい。)。
【請求項2】
Ar−L−Aが、
【化2】

(式中、
各X1、X2、X3及びX4は、独立に、N及びC−R11から選択され、R11は、H、ハロゲン、R2、CN、O(R2)、OC(O)(R2)、OC(O)N(R2)(R1)、OS(O)(R2)、N(R2)(R1)、N=C(R2)(R1)、N(R2)C(O)(R1)、N(R2)C(O)O(R1)、N(R6)C(O)N(R2)(R1)、N(R6)C(S)N(R2)(R1)、N(R2)S(O)(R1)、C(O)(R2)、C(O)O(R2)、C(O)N(R2)(R1)、C(=N(R1))(R2)、C(=N(OR1))(R2)、S(R2)、S(O)(R2)、S(O)(R2)、S(O)O(R2)、S(O)N(R2)(R1)からなる群から選択され;各R2、R1、R6は、独立に、H、アルキル、アルキレン、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環、置換アルキル、置換アルキレン、置換アルキニル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル、置換複素環、アルキレン、置換アルキレン、置換アルキニルからなる群から選択され;R2及びR1が同時にR11において存在する場合、R2及びR1は、互いに結合して環を形成してもよい。)であることを特徴とする、請求項1に記載の生成物。
【請求項3】
R11が、H、F、Cl、メチル、NH、OCF及びCONHからなる群から選択されることを特徴とする、請求項2に記載の生成物。
【請求項4】
R4、R5及びR7が、独立に、H、F、Cl、Br及びメチルから選択されることを特徴とする、請求項1又は請求項2に記載の生成物。
【請求項5】
R7が、F、Cl、Br及びメチルからなる群から選択されることを特徴とする、請求項1から請求項4の何れか1項に記載の生成物。
【請求項6】
R7がFであることを特徴とする、請求項5に記載の生成物。
【請求項7】
R4がHであることを特徴とする、請求項1から請求項5の何れか1項に記載の生成物。
【請求項8】
R5がHであることを特徴とする、請求項1から請求項5の何れか1項に記載の生成物。
【請求項9】
L−Aが、NH、NH−A、NH−CO−NH−A及びNH−SO−Aから選択されることを特徴とする、請求項1から請求項8の何れか1項に記載の生成物。
【請求項10】
Aが、フェニル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル及びベンゾチアゾリルからなる群から選択され;場合によっては置換されていることを特徴とする、請求項1から請求項9の何れか1項に記載の生成物。
【請求項11】
Aが、フェニル、イソキサゾリル、置換フェニル及び置換イソキサゾリルから選択されることを特徴とする、請求項10に記載の生成物。
【請求項12】
Aが、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルキレン、アルキニル、アリール、O−アルキル、O−アリール、O−ヘテロアリール、S−アルキル、S−アリール、S−ヘテロアリール(それぞれ、(C1−C3)アルキル、ハロゲン、O−(C1−C3)アルキルから選択される置換基により場合によっては置換されている。)からなる群から選択される第一の置換基で置換されていることを特徴とする、請求項9から請求項11の何れか1項に記載の生成物。
【請求項13】
Aが、F、Cl、Br、I、OH、SH、SOM、COOM、CN、NO、CON(R8)(R9)、N(R8)(R9)CO(R8)、(C1−C3)アルキル−OH、(C1−C3)アルキル−N(R8)(R9)、(C1−C3)アルキル−(R10)、(C1−C3)アルキル−COOH、N(R8)(R9)からなる群から選択される第二の置換基(ここで、R8及びR9は、独立に、H、(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルキルOH、(C1−C3)アルキルNH、(C1−C3)アルキルCOOM、(C1−C3)アルキルSOMから選択され;R8及びR9が同時にH以外のものである場合、R8及びR9は連結して環を形成し得;Mは、Hであり、又はLi、Na及びKから選択されるアルカリ金属陽イオンであり;R10は、H又は非芳香族複素環(2個から7個の炭素原子並びにN、O及びSから選択される1個から3個のヘテロ原子を含有することにより場合によっては置換されている。)である。)で置換されていることを特徴とする、請求項9から請求項12の何れか1項に記載の生成物。
【請求項14】
Aが、フェニル又はイソキサゾリル(ハロゲン、(C1−C4)アルキル、ハロゲン化(C1−C3)アルキル、O−(C1−C4)アルキル、S−(C1−C4)アルキル、ハロゲン化O−(C1−C4)アルキル及びハロゲン化S−(C1−C4)アルキルで置換されている。)であることを特徴とする、請求項9から請求項12の何れか1項に記載の生成物。
【請求項15】
Mが、結合、CO、CO−NH及びSOからなる群から選択されることを特徴とする、請求項1から請求項14の何れか1項に記載の生成物。
【請求項16】
R3が、アリール、ヘテロアリール、置換アリール及び置換ヘテロアリールからなる群から選択されることを特徴とする、請求項1から請求項15の何れか1項に記載の生成物。
【請求項17】
R3が、置換ヘテロアリールであることを特徴とする、請求項16に記載の生成物。
【請求項18】
前記ヘテロアリールが、チエニル、ピロリル、フリル、インドリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル及びピリダジニルから選択されることを特徴とする、請求項17に記載の生成物。
【請求項19】
R4及びR5がHであることを特徴とする、請求項1から請求項18の何れか1項に記載の生成物。
【請求項20】
次の化合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の生成物:
1−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−フェニル]−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)尿素
N−{6−[4−(2,3−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)フェニル]−1H−インダゾール−3−イル}(チオフェン−3−イル−カルボキサミド)
N−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−フェニル]−2,3−ジクロロベンゼンスルホンアミド。
【請求項21】
次の化合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の生成物:
1−[4−(3−アミノ−7−フルオロ−1H−インダゾール−6−イル)フェニル]−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)尿素
1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−3−{4−[7−フルオロ−3−(チオフェン−3−イル−カルボニルアミノ)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}尿素
N−{6−[4−(2,3−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)フェニル]−7−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル}−(チオフェン−3−イル−カルボキサミド)
N−[4−(3−アミノ−7−フルオロ−1H−インダゾール−6−イル)−フェニル]−2,3−ジクロロベンゼンスルホンアミド
1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−3−{4−[4,5,7−トリフルオロ−3−(チオフェン−3−イル−カルボニルアミノ)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}尿素
N−[6−(4−アミノフェニル)−7−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル](チオフェン−3−イルカルボキサミド)。
【請求項22】
次の化合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の生成物:
1−[4−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル)−7−フルオロフェニル]−2,3−ジクロロベンゼンスルホンアミド塩酸塩
1−(4−{4,5,7−トリフルオロ−3−[(チオフェン−3−イル)カルボニルアミノ]−1H−インダゾール−6−イル}−フェニル)−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−尿素
1−(4−{3−[(チオフェン−3−イル)カルボニルアミノ]−1H−インダゾール−6−イル}−フェニル)−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)尿素
1−(4−{7−フルオロ−3−[(チオフェン−3−イル)カルボニルアミノ]−1H−インダゾール−6−イル}−2−フルオロフェニル)−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)尿素
1−(4−{7−フルオロ−3−[(チオフェン−3−イル)カルボニルアミノ]−1H−インダゾール−6−イル}−フェニル)−3−フェニル尿素
1−(4−{7−フルオロ−3−[(チオフェン−3−イル)カルボニルアミノ]−1H−インダゾール−6−イル}フェニル)−3−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)尿素
1−(4−{7−フルオロ−3−[(チオフェン−3−イル)カルボニルアミノ]−1H−インダゾール−6−イル}−フェニル)−3−(2−フルオロフェニル)尿素
1−(4−{7−フルオロ−3−[(チオフェン−3−イル)−カルボニルアミノ]−1H−インダゾール−6−イル}フェニル)−3−(5−トリフルオロメチルフェニル)尿素
1−(4−{7−フルオロ−3−[(チオフェン−3−イル)カルボニルアミノ]−1H−インダゾール−6−イル}−フェニル)−3−(5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)尿素
1−(4−{7−フルオロ−3−[(フラン−2−イル)カルボニルアミノ]−1H−インダゾール−6−イル}フェニル)−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)尿素
1−(4−{7−フルオロ−3−[フェニルカルボニルアミノ]−1H−インダゾール−6−イル}フェニル)−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)尿素
1−[4−(3−アミノ−7−フルオロ−1H−インダゾール−6−イル)フェニル]−3−(3−トリフルオロメチルフェニル)尿素
1−[4−(3−アミノ−7−フルオロ−1H−インダゾール−6−イル)フェニル]−3−フェニル尿素
1−[4−(3−アミノ−7−フルオロ−1H−インダゾール−6−イル)フェニル]−3−(5−tert−ブチルイソキサゾール−3−イル)−尿素
1−[4−(3−アミノ−7−フルオロ−1H−インダゾール−6−イル)フェニル]−3−(2−フルオロ−フェニル)尿素
1−(4−{7−フルオロ−3−[(チオフェン−3−イル)−カルボニルアミノ]−1H−インダゾール−6−イル}−2−メチル−フェニル)−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)尿素
1−(5−{7−フルオロ−3−[(チオフェン−3−イル)−カルボニルアミノ]−1H−インダゾール−6−イル}−ピリジン−2−イル)−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)尿素
1−[4−(3−アミノ−7−フルオロ−1H−インダゾール−6−イル)フェニル]−3−(5−tert−ブチル−2−p−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)尿素
1−(4−{7−フルオロ−3−[(L−ピロリジン−2−イル)−カルボニルアミノ]−1H−インダゾール−6−イル}−フェニル)−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)尿素
1−(4−{7−フルオロ−3−アセチルアミノ−1H−インダゾール−6−イル}フェニル)−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)尿素
1−(4−{7−フルオロ−3−ホルミルアミノ−1H−インダゾール−6−イル}−フェニル)−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)尿素。
【請求項23】
化合物30から化合物39のうち1個から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の生成物。
【請求項24】
化合物40から化合物49のうち1個から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の生成物。
【請求項25】
次の化合物から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の生成物:
【化3】

【請求項26】
1)非キラル形態又は
2)ラセミ形態又は
3)立体異性的に濃縮されている形態又は
4)鏡像異性的に濃縮されている形態
であり、塩の形態に場合によっては変換されていることを特徴とする、請求項1から請求項25の何れか1項に記載の生成物。
【請求項27】
医薬適合性の賦形剤と組み合わせて、請求項1から請求項26の何れか1項に記載の生成物を含む、医薬組成物。
【請求項28】
キナーゼにより触媒される反応の阻害剤としての、請求項1から請求項25の何れか1項に記載の生成物の使用。
【請求項29】
前記キナーゼが、Aurora2、CDK4、KDR及びTie2から選択されることを特徴とする、請求項28に記載の生成物の使用。
【請求項30】
病的状態を治療するのに有用な医薬品の調製のための、請求項1から請求項29の何れか1項に記載の生成物の使用。
【請求項31】
病的状態が癌であることを特徴とする、請求項30に記載の使用。
【請求項32】
病的状態が、乾癬、緑内障、白血病、中枢神経系に関連する疾患、炎症、タンパク質JNK1の脱制御に関連する疾患、乾癬、アルツハイマー病、異常な細胞増殖に関連する疾患及び糖尿病から選択されることを特徴とする、請求項30に記載の使用。

【公表番号】特表2008−501669(P2008−501669A)
【公表日】平成20年1月24日(2008.1.24)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2007−514025(P2007−514025)
【出願日】平成17年6月1日(2005.6.1)
【国際出願番号】PCT/FR2005/001335
【国際公開番号】WO2006/003276
【国際公開日】平成18年1月12日(2006.1.12)
【出願人】(500152119)アバンテイス・フアルマ・エス・アー (65)
【Fターム(参考)】