置換インドール
式Ｉの置換インドールシステイニルロイコトリエン受容体調節因子、その調製工程、その医薬組成物、およびその使用方法を、本明細書に開示する。
式Ｉ
式Ｉ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉを有する化合物、
【化１】
（Ｉ）
またはその医薬上許容しうる塩、溶媒和物、またはプロドラッグ
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、水素および重水素から独立して選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３のうちの少なくとも１つは、重水素である）。
【請求項２】
前記化合物は、実質的に、単一エナンチオマー、約９０重量％以上の（−）エナンチオマーおよび約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーの混合物、約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーおよび約１０重量％以下の（−）エナンチオマーの混合物、実質的に、個々のジアステレオマー、または約９０重量％以上の個々のジアステレオマーおよび約１０重量％以下の任意の他のジアステレオマーの混合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３のうちの少なくとも１つは独立して、約９８％以上の重水素濃縮を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３のうちの少なくとも１つは独立して、約９０％以上の重水素濃縮を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３のうちの少なくとも１つは独立して、約５０％以上の重水素濃縮を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３のうちの少なくとも１つは独立して、約１０％以上の重水素濃縮を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物は、
【化２】
【化３】
【化４】
【化５】
【化６】
またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物は、実質的に、単一エナンチオマー、約９０重量％以上の（−）エナンチオマーおよび約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーの混合物、約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーおよび約１０重量％以下の（−）エナンチオマーの混合物、実質的に、個々のジアステレオマー、または約９０重量％以上の個々のジアステレオマーおよび約１０重量％以下の任意の他のジアステレオマーの混合物である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｄとして表される前記位置のそれぞれは、少なくとも９８％の重水素濃縮を有する、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｄとして表される前記位置のそれぞれは、少なくとも９０％の重水素濃縮を有する、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｄとして表される前記位置のそれぞれは、少なくとも５０％の重水素濃縮を有する、請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｄとして表される前記位置のそれぞれは、少なくとも１０％の重水素濃縮を有する、請求項７に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物は、
【化７】
またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物は、実質的に、単一エナンチオマー、約９０重量％以上の（−）エナンチオマーおよび約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーの混合物、約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーおよび約１０重量％以下の（−）エナンチオマーの混合物、実質的に、個々のジアステレオマー、または約９０重量％以上の個々のジアステレオマーおよび約１０重量％以下の任意の他のジアステレオマーの混合物である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｄとして表される前記位置のそれぞれは、少なくとも９８％の重水素濃縮を有する、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｄとして表される前記位置のそれぞれは、少なくとも９０％の重水素濃縮を有する、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｄとして表される前記位置のそれぞれは、少なくとも５０％の重水素濃縮を有する、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｄとして表される前記位置のそれぞれは、少なくとも１０％の重水素濃縮を有する、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物と、１つ以上の医薬上許容し得る担体とを含む医薬組成物。
【請求項２０】
１つ以上の放出制御賦形剤をさらに含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
１つ以上の非放出制御賦形剤をさらに含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記組成物は、経口投与、非経口投与、または静脈内注入投与に適している、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記経口剤形は、錠剤またはカプセルである、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記化合物が、約０．５ミリグラムから約１，０００ミリグラムの用量で投与される、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
別の治療剤をさらに含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記追加治療剤は、アドレナリン作用薬、抗コリン作用薬、肥満細胞安定剤、キサンチン、ロイコトリエン拮抗薬、グルココルチコイド、去痰薬、充血除去剤、鎮咳薬、粘液溶解薬、抗ヒスタミン剤、敗血症治療、抗菌剤、抗真菌剤、抗凝血剤、血栓溶解剤、非ステロイド系抗炎症薬、抗血小板剤、ＮＲＩ、ＤＡＲＩ、ＳＮＲＩ、鎮静剤、ＮＤＲＩ、ＳＮＤＲＩ、モノアミン酸化酵素阻害剤、視床下部リン脂質、ＥＣＥ阻害剤、オピオイド、トロンボキサン受容体拮抗薬、カリウムチャンネル開口薬、トロンビン阻害剤、視床下部リン脂質、成長因子阻害剤、抗血小板剤、Ｐ２Ｙ（ＡＣ）拮抗薬、抗凝固剤、低分子量ヘパリン、第ＶＩＩａ因子阻害剤および第因子Ｘａ阻害剤、レニン阻害剤、ＮＥＰ阻害剤、バソペプシダーゼ阻害剤、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブラート、胆汁酸金属イオン封鎖剤、抗アテローム性動脈硬化症剤、ＭＴＰ阻害剤、カルシウムチャンネル遮断薬、カリウムチャネル活性剤、α−ムスカリン作用薬、β−ムスカリン作用薬、抗不整脈剤、利尿薬、血栓溶解剤、抗糖尿病薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、成長ホルモン分泌促進剤、ａＰ２阻害剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、抗炎症剤、抗増殖剤、化学療法剤、免疫抑制剤、抗癌剤および細胞傷害薬、代謝拮抗剤、抗生物質、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ホルモン剤、微小管撹乱剤、微小管安定化剤、植物由来製品、エピポドフィロトキシン、タキサン、トポイソメラーゼ阻害剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、シクロスポリン、細胞傷害薬、ＴＮＦ−α阻害剤、抗ＴＮＦ抗体および可溶性ＴＮＦ受容体、シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）阻害剤、ならびに様座な薬剤からなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記治療剤は、アドレナリン作用薬である、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記アドレナリン作用薬は、サルブタモール、レボサルブタモール、フェノテロール、テルブタリン、バンブテロール、クレンブテロール、フォルモテロール、サルメテロール、エピネフリン、イソプロテレノール、およびオルシプレナリンからなる群から選択される、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記治療剤は、抗コリン作用薬である、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記抗コリン作用薬は、イプラトロピウムおよびチオトロピウムからなる群から選択される、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記治療剤は、肥満細胞安定剤である、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記肥満細胞安定剤は、クロモグリク酸およびネドクロミルからなる群から選択される、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記治療剤は、キサンチンである、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記キサンチンは、アミノフィリン、テオブロミン、およびテオフィリンからなる群から選択される、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記治療剤は、ロイコトリエン拮抗薬である、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記ロイコトリエン拮抗薬は、モンテルカスト、プランルカスト、およびザフィルルカストからなる群から選択される、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記治療剤は、グルココルチコイドである、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記グルココルチコイドは、ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルチカゾン、およびモメタゾンからなる群から選択される、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記治療剤は、充血除去剤である、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記充血除去剤は、塩酸フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、フェニレフリン、エフェドリン、ツアミノヘプタン、キシロメタゾリン、テトリゾリン、ナファゾリン、シクロペンタミン、トラマゾリン、メチゾリン、フェノキサゾリン、チマゾリン、およびオキシメタゾリンからなる群から選択される、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記治療剤は、鎮咳薬である、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記鎮咳薬は、デキストロメトルファン、エチルモルヒネ、ヒドロコドン、コデイン、ノルメタドン、ノスカピン、フォルコジン、テバコン、ジメモルファン、およびアセチルジヒドロコデイン、ベンゾナテート、ベンプロペリン、クロブチノール、イソアミニル、ペントキシベリン、オキソラミン、オキセラジン、クロフェダノール、ピパゼタート、ビベンゾニウムブロミド、ブタミラート、フェドリラート、ジペプロール、ジブナート、ドロキシプロピン、プレノクスジアジン、ドロプロピジン、クロペラスチン、メプロチキソール、ピペリジオン、チペピジン、モルクロホン、ネピナロン、レボドロプロピジン、およびジメトキサナートからなる群から選択される、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記治療剤は、粘液溶解薬である、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記粘液溶解薬は、アセチルシステイン、ブロムヘキシン、カルボシステイン、エプラジノン、メスナ、アンブロキソール、ソブレロール、ドミオドール、レトステイン、ステプロニン、チオプロニン、ドルナーゼアルファ、ネルテネジン（ｎｅｌｔｅｎｅｚｉｎｅ）、およびエルドステインからなる群から選択される、請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
前記治療剤は、去痰薬である、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
前記去痰薬は、チロキサポール、ヨウ化カリウム、グアイフェネシン、トコン、アルテア根、セネガ、五硫化アンチモン、クレオソート、グアヤコールスルホン酸、およびレボベルベノンからなる群から選択される、請求項４５に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
前記治療剤は、抗ヒスタミン剤である、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
前記抗ヒスタミン剤は、ブロマジン、カルビノキサミン、クレマスチン、クロルフェノキサミン、ジフェニルピラリン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ブロンフェニラミン、クロルフェナミン、デキスブロンフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、ジメチンデン、フェニラミン、タラスチン、クロロピラミン、ヒスタピロジン、メピラミン、メタピリレン、トリペレナミン、アリメマジン、ヒドロキシエチルプロメタジン、イソチペンジル、メキタジン、メトジラジン、オキソメマジン、プロメタジン、ブクリジン、セチリジン、クロルシクリジン、シンナリジン、シクリジン、ヒドロキシジン、レボセチリジン、メクリジン、ニアプラジン、オキサトミド、アンタゾリン、アザタジン、バミピン、シプロヘプタジン、デプトロピン、ディメボン、エバスチン、エピナスチン、ケトチフェン、メブヒドロリン、ミゾラスチン、フェニンダミン、ピメチキセン、ピロブタミン、ルパタジン、トリプロリジン、アクリバスチン、アステミゾール、アゼラスチン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、ロラタジン、テルフェナジン、アンタゾリン、アゼラスチン、エメダスチン、エピナスチン、ケトチフェン、オロパタジン、クロモグリク酸ナトリウム(cromylin sodium)、およびテオフィリンからなる群から選択される、請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
対象における、システイニルロイコトリエン受容体媒介性疾患の１つ以上の症状を処置、予防、または軽減するための方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
【請求項５０】
前記システイニルロイコトリエン受容体媒介性疾患は、ぜんそく、副鼻腔疾患、アレルギー性真菌性副鼻腔炎、片頭痛、慢性じんましん、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性結膜炎、肥満細胞症、細気管支炎、特発性肺線維症、間質性膀胱炎、過敏性腸症候群、関節リウマチ、通年性アレルギー性鼻炎、嚢胞性線維症、再発性外陰膣カンジダ症、乾癬、被膜拘縮、および炎症関連疾患からなる群から選択される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記システイニルロイコトリエン受容体媒介性疾患は、システイニルロイコトリエン受容体調節因子を投与することにより、緩和、軽減、または予防され得る、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
前記化合物は、以下の特性、
ａ）非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、前記化合物またはその代謝産物の血漿レベルにおける個人間の変動の減少、
ｂ）非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、その投与量単位当たりの前記化合物の平均血漿レベルの増加、
ｃ）非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、その投与量単位当たりの前記化合物の少なくとも１つの代謝産物の平均血漿レベルの減少、
ｄ）非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、その投与量単位当たりの前記化合物の少なくとも１つの代謝産物の平均血漿レベルの増加、
ｅ）非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、その投与量単位当たりの前記対象の処置の間の臨床効果の改善、のうちの少なくとも１つを有する、請求項４９に記載の方法。
【請求項５３】
前記化合物は、以下の特性、
ａ）非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、前記化合物またはその代謝産物の血漿レベルにおける個人間の変動の減少、
ｂ）非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、その投与量単位当たりの前記化合物の平均血漿レベルの増加、
ｃ）非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、その投与量単位当たりの前記化合物の少なくとも１つの代謝産物の平均血漿レベルの減少、
ｄ）非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、その投与量単位当たりの前記化合物の少なくとも１つの代謝産物の平均血漿レベルの増加、
ｅ）非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、その投与量単位当たりの前記対象の処置の間の臨床効果の改善、のうちの少なくとも２つを有する、請求項４９に記載の方法。
【請求項５４】
前記方法は、対応する非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、対象において少なくとも１つの多形性で発現されたシトクロムＰ４５０アイソフォームにより、その投与量単位当たりの前記化合物の代謝の減少に影響を及ぼす、請求項４９に記載の方法。
【請求項５５】
前記シトクロムＰ４５０アイソフォームが、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、およびＣＹＰ２Ｄ６からなる群から選択される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記化合物は、前記非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、その投与量単位当たりの前記対象において少なくとも１つのシトクロムＰ４５０またはモノアミンオキシダーゼアイソフォームの阻害の減少により特徴付けられる、請求項４９に記載の方法。
【請求項５７】
前記シトクロムＰ４５０アイソフォームまたはモノアミンオキシダーゼアイソフォームは、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ａ１３、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１８、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ２Ｇ１、ＣＹＰ２Ｊ２、ＣＹＰ２Ｒ１、ＣＹＰ２Ｓ１、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ１、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ２、ＣＹＰ３Ａ７、ＣＹＰ４Ａ１１、ＣＹＰ４Ｂ１、ＣＹＰ４Ｆ２、ＣＹＰ４Ｆ３、ＣＹＰ４Ｆ８、ＣＹＰ４Ｆ１１、ＣＹＰ４Ｆ１２、ＣＹＰ４Ｘ１、ＣＹＰ４Ｚ１、ＣＹＰ５Ａ１、ＣＹＰ７Ａ１、ＣＹＰ７Ｂ１、ＣＹＰ８Ａ１、ＣＹＰ８Ｂ１、ＣＹＰ１１Ａ１、ＣＹＰ１１Ｂ１、ＣＹＰ１１Ｂ２、ＣＹＰ１７、ＣＹＰ１９、ＣＹＰ２１、ＣＹＰ２４、ＣＹＰ２６Ａ１、ＣＹＰ２６Ｂ１、ＣＹＰ２７Ａ１、ＣＹＰ２７Ｂ１、ＣＹＰ３９、ＣＹＰ４６、ＣＹＰ５１、ＭＡＯＡ、およびＭＡＯＢからなる群から選択される、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記方法は、前記対応する非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、診断の肝胆機能エンドポイントにおいて、悪化を低減または排除しつつ、前記疾患の前記処置に影響を及ぼす、請求項４９に記載の方法。
【請求項５９】
前記診断の肝胆機能エンドポイントは、アラニンアミノトランスフェラーゼ（「ＡＬＴ」）、血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（「ＳＧＰＴ」）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（「ＡＳＴ」、「ＳＧＯＴ」）、ＡＬＴ／ＡＳＴ比、血清アルドラーゼ、アルカリフォスファターゼ（「ＡＬＰ」）、アンモニアレベル、ビリルビン、γ−グルタミルトランスペプチターゼ（「ＧＧＴＰ」、「γ−ＧＴＰ」、「ＧＧＴ」）、ロイシンアミノペプチダーゼ（「ＬＡＰ」）、肝生検、肝臓の超音波検査、肝臓核内スキャン、５′−ヌクレオチダーゼ、および血漿タンパク質からなる群から選択される、請求項５８に記載の方法。
【請求項１】
構造式Ｉを有する化合物、
【化１】
（Ｉ）
またはその医薬上許容しうる塩、溶媒和物、またはプロドラッグ
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、水素および重水素から独立して選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３のうちの少なくとも１つは、重水素である）。
【請求項２】
前記化合物は、実質的に、単一エナンチオマー、約９０重量％以上の（−）エナンチオマーおよび約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーの混合物、約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーおよび約１０重量％以下の（−）エナンチオマーの混合物、実質的に、個々のジアステレオマー、または約９０重量％以上の個々のジアステレオマーおよび約１０重量％以下の任意の他のジアステレオマーの混合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３のうちの少なくとも１つは独立して、約９８％以上の重水素濃縮を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３のうちの少なくとも１つは独立して、約９０％以上の重水素濃縮を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３のうちの少なくとも１つは独立して、約５０％以上の重水素濃縮を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３のうちの少なくとも１つは独立して、約１０％以上の重水素濃縮を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物は、
【化２】
【化３】
【化４】
【化５】
【化６】
またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物は、実質的に、単一エナンチオマー、約９０重量％以上の（−）エナンチオマーおよび約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーの混合物、約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーおよび約１０重量％以下の（−）エナンチオマーの混合物、実質的に、個々のジアステレオマー、または約９０重量％以上の個々のジアステレオマーおよび約１０重量％以下の任意の他のジアステレオマーの混合物である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｄとして表される前記位置のそれぞれは、少なくとも９８％の重水素濃縮を有する、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｄとして表される前記位置のそれぞれは、少なくとも９０％の重水素濃縮を有する、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｄとして表される前記位置のそれぞれは、少なくとも５０％の重水素濃縮を有する、請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｄとして表される前記位置のそれぞれは、少なくとも１０％の重水素濃縮を有する、請求項７に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物は、
【化７】
またはその医薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物は、実質的に、単一エナンチオマー、約９０重量％以上の（−）エナンチオマーおよび約１０重量％以下の（＋）エナンチオマーの混合物、約９０重量％以上の（＋）エナンチオマーおよび約１０重量％以下の（−）エナンチオマーの混合物、実質的に、個々のジアステレオマー、または約９０重量％以上の個々のジアステレオマーおよび約１０重量％以下の任意の他のジアステレオマーの混合物である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｄとして表される前記位置のそれぞれは、少なくとも９８％の重水素濃縮を有する、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｄとして表される前記位置のそれぞれは、少なくとも９０％の重水素濃縮を有する、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｄとして表される前記位置のそれぞれは、少なくとも５０％の重水素濃縮を有する、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｄとして表される前記位置のそれぞれは、少なくとも１０％の重水素濃縮を有する、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物と、１つ以上の医薬上許容し得る担体とを含む医薬組成物。
【請求項２０】
１つ以上の放出制御賦形剤をさらに含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
１つ以上の非放出制御賦形剤をさらに含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記組成物は、経口投与、非経口投与、または静脈内注入投与に適している、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記経口剤形は、錠剤またはカプセルである、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記化合物が、約０．５ミリグラムから約１，０００ミリグラムの用量で投与される、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
別の治療剤をさらに含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記追加治療剤は、アドレナリン作用薬、抗コリン作用薬、肥満細胞安定剤、キサンチン、ロイコトリエン拮抗薬、グルココルチコイド、去痰薬、充血除去剤、鎮咳薬、粘液溶解薬、抗ヒスタミン剤、敗血症治療、抗菌剤、抗真菌剤、抗凝血剤、血栓溶解剤、非ステロイド系抗炎症薬、抗血小板剤、ＮＲＩ、ＤＡＲＩ、ＳＮＲＩ、鎮静剤、ＮＤＲＩ、ＳＮＤＲＩ、モノアミン酸化酵素阻害剤、視床下部リン脂質、ＥＣＥ阻害剤、オピオイド、トロンボキサン受容体拮抗薬、カリウムチャンネル開口薬、トロンビン阻害剤、視床下部リン脂質、成長因子阻害剤、抗血小板剤、Ｐ２Ｙ（ＡＣ）拮抗薬、抗凝固剤、低分子量ヘパリン、第ＶＩＩａ因子阻害剤および第因子Ｘａ阻害剤、レニン阻害剤、ＮＥＰ阻害剤、バソペプシダーゼ阻害剤、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブラート、胆汁酸金属イオン封鎖剤、抗アテローム性動脈硬化症剤、ＭＴＰ阻害剤、カルシウムチャンネル遮断薬、カリウムチャネル活性剤、α−ムスカリン作用薬、β−ムスカリン作用薬、抗不整脈剤、利尿薬、血栓溶解剤、抗糖尿病薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、成長ホルモン分泌促進剤、ａＰ２阻害剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、抗炎症剤、抗増殖剤、化学療法剤、免疫抑制剤、抗癌剤および細胞傷害薬、代謝拮抗剤、抗生物質、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ホルモン剤、微小管撹乱剤、微小管安定化剤、植物由来製品、エピポドフィロトキシン、タキサン、トポイソメラーゼ阻害剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、シクロスポリン、細胞傷害薬、ＴＮＦ−α阻害剤、抗ＴＮＦ抗体および可溶性ＴＮＦ受容体、シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）阻害剤、ならびに様座な薬剤からなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記治療剤は、アドレナリン作用薬である、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記アドレナリン作用薬は、サルブタモール、レボサルブタモール、フェノテロール、テルブタリン、バンブテロール、クレンブテロール、フォルモテロール、サルメテロール、エピネフリン、イソプロテレノール、およびオルシプレナリンからなる群から選択される、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記治療剤は、抗コリン作用薬である、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記抗コリン作用薬は、イプラトロピウムおよびチオトロピウムからなる群から選択される、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記治療剤は、肥満細胞安定剤である、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記肥満細胞安定剤は、クロモグリク酸およびネドクロミルからなる群から選択される、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記治療剤は、キサンチンである、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記キサンチンは、アミノフィリン、テオブロミン、およびテオフィリンからなる群から選択される、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記治療剤は、ロイコトリエン拮抗薬である、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記ロイコトリエン拮抗薬は、モンテルカスト、プランルカスト、およびザフィルルカストからなる群から選択される、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記治療剤は、グルココルチコイドである、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記グルココルチコイドは、ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルチカゾン、およびモメタゾンからなる群から選択される、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記治療剤は、充血除去剤である、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記充血除去剤は、塩酸フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、フェニレフリン、エフェドリン、ツアミノヘプタン、キシロメタゾリン、テトリゾリン、ナファゾリン、シクロペンタミン、トラマゾリン、メチゾリン、フェノキサゾリン、チマゾリン、およびオキシメタゾリンからなる群から選択される、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記治療剤は、鎮咳薬である、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記鎮咳薬は、デキストロメトルファン、エチルモルヒネ、ヒドロコドン、コデイン、ノルメタドン、ノスカピン、フォルコジン、テバコン、ジメモルファン、およびアセチルジヒドロコデイン、ベンゾナテート、ベンプロペリン、クロブチノール、イソアミニル、ペントキシベリン、オキソラミン、オキセラジン、クロフェダノール、ピパゼタート、ビベンゾニウムブロミド、ブタミラート、フェドリラート、ジペプロール、ジブナート、ドロキシプロピン、プレノクスジアジン、ドロプロピジン、クロペラスチン、メプロチキソール、ピペリジオン、チペピジン、モルクロホン、ネピナロン、レボドロプロピジン、およびジメトキサナートからなる群から選択される、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記治療剤は、粘液溶解薬である、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記粘液溶解薬は、アセチルシステイン、ブロムヘキシン、カルボシステイン、エプラジノン、メスナ、アンブロキソール、ソブレロール、ドミオドール、レトステイン、ステプロニン、チオプロニン、ドルナーゼアルファ、ネルテネジン（ｎｅｌｔｅｎｅｚｉｎｅ）、およびエルドステインからなる群から選択される、請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
前記治療剤は、去痰薬である、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
前記去痰薬は、チロキサポール、ヨウ化カリウム、グアイフェネシン、トコン、アルテア根、セネガ、五硫化アンチモン、クレオソート、グアヤコールスルホン酸、およびレボベルベノンからなる群から選択される、請求項４５に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
前記治療剤は、抗ヒスタミン剤である、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
前記抗ヒスタミン剤は、ブロマジン、カルビノキサミン、クレマスチン、クロルフェノキサミン、ジフェニルピラリン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ブロンフェニラミン、クロルフェナミン、デキスブロンフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、ジメチンデン、フェニラミン、タラスチン、クロロピラミン、ヒスタピロジン、メピラミン、メタピリレン、トリペレナミン、アリメマジン、ヒドロキシエチルプロメタジン、イソチペンジル、メキタジン、メトジラジン、オキソメマジン、プロメタジン、ブクリジン、セチリジン、クロルシクリジン、シンナリジン、シクリジン、ヒドロキシジン、レボセチリジン、メクリジン、ニアプラジン、オキサトミド、アンタゾリン、アザタジン、バミピン、シプロヘプタジン、デプトロピン、ディメボン、エバスチン、エピナスチン、ケトチフェン、メブヒドロリン、ミゾラスチン、フェニンダミン、ピメチキセン、ピロブタミン、ルパタジン、トリプロリジン、アクリバスチン、アステミゾール、アゼラスチン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、ロラタジン、テルフェナジン、アンタゾリン、アゼラスチン、エメダスチン、エピナスチン、ケトチフェン、オロパタジン、クロモグリク酸ナトリウム(cromylin sodium)、およびテオフィリンからなる群から選択される、請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
対象における、システイニルロイコトリエン受容体媒介性疾患の１つ以上の症状を処置、予防、または軽減するための方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
【請求項５０】
前記システイニルロイコトリエン受容体媒介性疾患は、ぜんそく、副鼻腔疾患、アレルギー性真菌性副鼻腔炎、片頭痛、慢性じんましん、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性結膜炎、肥満細胞症、細気管支炎、特発性肺線維症、間質性膀胱炎、過敏性腸症候群、関節リウマチ、通年性アレルギー性鼻炎、嚢胞性線維症、再発性外陰膣カンジダ症、乾癬、被膜拘縮、および炎症関連疾患からなる群から選択される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記システイニルロイコトリエン受容体媒介性疾患は、システイニルロイコトリエン受容体調節因子を投与することにより、緩和、軽減、または予防され得る、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
前記化合物は、以下の特性、
ａ）非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、前記化合物またはその代謝産物の血漿レベルにおける個人間の変動の減少、
ｂ）非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、その投与量単位当たりの前記化合物の平均血漿レベルの増加、
ｃ）非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、その投与量単位当たりの前記化合物の少なくとも１つの代謝産物の平均血漿レベルの減少、
ｄ）非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、その投与量単位当たりの前記化合物の少なくとも１つの代謝産物の平均血漿レベルの増加、
ｅ）非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、その投与量単位当たりの前記対象の処置の間の臨床効果の改善、のうちの少なくとも１つを有する、請求項４９に記載の方法。
【請求項５３】
前記化合物は、以下の特性、
ａ）非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、前記化合物またはその代謝産物の血漿レベルにおける個人間の変動の減少、
ｂ）非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、その投与量単位当たりの前記化合物の平均血漿レベルの増加、
ｃ）非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、その投与量単位当たりの前記化合物の少なくとも１つの代謝産物の平均血漿レベルの減少、
ｄ）非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、その投与量単位当たりの前記化合物の少なくとも１つの代謝産物の平均血漿レベルの増加、
ｅ）非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、その投与量単位当たりの前記対象の処置の間の臨床効果の改善、のうちの少なくとも２つを有する、請求項４９に記載の方法。
【請求項５４】
前記方法は、対応する非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、対象において少なくとも１つの多形性で発現されたシトクロムＰ４５０アイソフォームにより、その投与量単位当たりの前記化合物の代謝の減少に影響を及ぼす、請求項４９に記載の方法。
【請求項５５】
前記シトクロムＰ４５０アイソフォームが、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、およびＣＹＰ２Ｄ６からなる群から選択される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記化合物は、前記非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、その投与量単位当たりの前記対象において少なくとも１つのシトクロムＰ４５０またはモノアミンオキシダーゼアイソフォームの阻害の減少により特徴付けられる、請求項４９に記載の方法。
【請求項５７】
前記シトクロムＰ４５０アイソフォームまたはモノアミンオキシダーゼアイソフォームは、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ａ１３、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１８、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ２Ｇ１、ＣＹＰ２Ｊ２、ＣＹＰ２Ｒ１、ＣＹＰ２Ｓ１、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ１、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ２、ＣＹＰ３Ａ７、ＣＹＰ４Ａ１１、ＣＹＰ４Ｂ１、ＣＹＰ４Ｆ２、ＣＹＰ４Ｆ３、ＣＹＰ４Ｆ８、ＣＹＰ４Ｆ１１、ＣＹＰ４Ｆ１２、ＣＹＰ４Ｘ１、ＣＹＰ４Ｚ１、ＣＹＰ５Ａ１、ＣＹＰ７Ａ１、ＣＹＰ７Ｂ１、ＣＹＰ８Ａ１、ＣＹＰ８Ｂ１、ＣＹＰ１１Ａ１、ＣＹＰ１１Ｂ１、ＣＹＰ１１Ｂ２、ＣＹＰ１７、ＣＹＰ１９、ＣＹＰ２１、ＣＹＰ２４、ＣＹＰ２６Ａ１、ＣＹＰ２６Ｂ１、ＣＹＰ２７Ａ１、ＣＹＰ２７Ｂ１、ＣＹＰ３９、ＣＹＰ４６、ＣＹＰ５１、ＭＡＯＡ、およびＭＡＯＢからなる群から選択される、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記方法は、前記対応する非同位体的に濃縮した化合物と比較した場合に、診断の肝胆機能エンドポイントにおいて、悪化を低減または排除しつつ、前記疾患の前記処置に影響を及ぼす、請求項４９に記載の方法。
【請求項５９】
前記診断の肝胆機能エンドポイントは、アラニンアミノトランスフェラーゼ（「ＡＬＴ」）、血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（「ＳＧＰＴ」）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（「ＡＳＴ」、「ＳＧＯＴ」）、ＡＬＴ／ＡＳＴ比、血清アルドラーゼ、アルカリフォスファターゼ（「ＡＬＰ」）、アンモニアレベル、ビリルビン、γ−グルタミルトランスペプチターゼ（「ＧＧＴＰ」、「γ−ＧＴＰ」、「ＧＧＴ」）、ロイシンアミノペプチダーゼ（「ＬＡＰ」）、肝生検、肝臓の超音波検査、肝臓核内スキャン、５′−ヌクレオチダーゼ、および血漿タンパク質からなる群から選択される、請求項５８に記載の方法。
【公表番号】特表２０１０−５３５２３４（Ｐ２０１０−５３５２３４Ａ）
【公表日】平成２２年１１月１８日（２０１０．１１．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５２０１３０（Ｐ２０１０−５２０１３０）
【出願日】平成２０年７月２９日（２００８．７．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７１４８２
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０１８２８０
【国際公開日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【出願人】（５０８１０５７２８）オースペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド (17)
【氏名又は名称原語表記】ＡＵＳＰＥＸ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ， ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１１月１８日（２０１０．１１．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年７月２９日（２００８．７．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７１４８２
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０１８２８０
【国際公開日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【出願人】（５０８１０５７２８）オースペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド (17)
【氏名又は名称原語表記】ＡＵＳＰＥＸ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ， ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
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