説明

置換エタノール環式アミンアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤を用いて、アミロイドーシスを治療する方法

本発明は、新規化合物、およびアミロイドーシス関連の疾患、障害および状態を処置する方法に関する。アミロイドーシスは、A-ベータタンパク質の異常な沈着に関連する一群の疾患、障害および状態を表わす。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I):
【化1】

の化合物
〔式中:
R1は、
【化2】

であり、その際
nは0または1であり;
qは0または1であり;
rは0、1、または2であり;
Kは
-(CR3aR3b)-、
-O-、
-SO2-、
-C(O)-、および
-CH(NR55R60)-
から選択され;
R55およびR60は、それぞれ独立して、水素、およびアルキルから選択され;
R3aおよびR3bは、独立して、
-水素、
-ハロゲン、
-O-アルキル、および
-アルキル(独立してハロゲン、-CN、-CF3、および-OHから選択される少なくとも一つの基により置換されていてもよい)
から選択され;
Wは-(CH21-4-、-O-、-S(O)0-2-、-N(R55)-、および-C(O)-から選択され;
Eは結合またはアルキルであり;
Aは
-アリール(独立してR50から選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよい)、
-シクロアルキル(独立してR50から選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよい)、
-ヘテロアリール(独立してR50から選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよい)、および
-ヘテロ環(独立してR50から選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよく、その際、ヘテロ環の少なくとも一つの原子は、-C(O)-、および-S(O)0-2-により置換されていてもよい)
から選択され;
その際、ヘテロアリールまたはヘテロ環の少なくとも一つのヘテロ原子は、独立して-(CO)0-1R215、-(CO)0-1R220、-S(O)0-2R200、および-N(R200)-S(O)0-2R200から選択される基により置換されていてもよく;
R50は独立して
-OH、
-ハロゲン、
-OCF3、
-NO2
-CN、
-N(R)C(O)R、
-CO2-R、
-NH-CO2-R、
-O-(アルキル)-CO2H、
-NRR’、
-SR、
-CH2OH、
-C(O)-R25
-C(O)NRR’、
-SO2NRR’、
-S(O)1-2R25
-アルキル(独立して-CF3、ハロゲン、-O-アルキル、-OCF3、-NRR'、-OH、および-CNから選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよい)、
-シクロアルキル(独立して-CF3、ハロゲン、-O-アルキル、-OCF3、-NRR'、-OH、および-CNから選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよい)、
-O-アルキル(独立して-CF3、ハロゲン、-O-アルキル、-OCF3、-NRR'、-OH、および-CNから選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよい)、
-O-ベンジル(独立して-H、-OH、ハロゲン、およびアルキルから選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよい)、
-O-(CH20-2-O-(CH21-2-O-アルキル、および
-(CH20-2-O-(CH21-2-OH
から選択され;
RおよびR’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、-(CH20-2-アリール、および-(CH20-2-シクロアルキルから選択され、その際、各アリールまたはシクロアルキルは、独立してハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、-O-アルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、およびジアルキルアミノから選択される少なくとも一つの基により置換されていてもよく;
R25はアルキル、-(CH20-2-アリール、および-(CH20-2-シクロアルキルから選択され、その際、各アリールまたはシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、-O-アルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、およびジアルキルアミノから選択される少なくとも一つの基により置換されていてもよく;
Lは結合、-C(O)-、-S(O)1-2-、-O-、-C(R110)(R112)O-、-OC(R110)(R112)-、-N(R110)-、-C(O)N(R110)-、-N(R110)C(O)-、-C(R110)(R’)-、-C(OH)R110-、-SO2NR110-、-N(R110)SO2-、-N(R110)C(O)N(R112)-、-N(R110)C(S)N(R112)-、-OCO2-、-NCO2-、および-OC(O)N(R110)-から選択され;
R110およびR112は、それぞれ独立して、
-水素、および
-アルキル(独立して-OH、-O-アルキル、およびハロゲンから選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよい)
から選択され;
Gは
-アルキル(独立して-CO2H、-CO2(アルキル)、-O-アルキル、-OH、-NRR’、アルキル、ハロアルキル、-アルキル-O-アルキル、アリール(独立してR50から選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよい)、およびヘテロアリール(独立してR50から選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよい)から選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよい);
-(CH20-3-シクロアルキル(シクロアルキルは、独立して-CO2H、-CO2-(アルキル)、-O-アルキル、-OH、-NH2、ハロアルキル、アルキル、-アルキル-O-アルキル、モノ(アルキル)アミノ、ジ(アルキル)アミノ、アリール(独立してR50から選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよい)、およびヘテロアリール(独立してR50から選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよい)から選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよい);
-(CRR)1-4-アリール(アリールは、独立してR50から選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよい)、
-(CH21-4-ヘテロアリール(ヘテロアリールは独立してR50から選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよい)、
-(CH20-4-ヘテロ環(その際、ヘテロ環は独立してR50から選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよい)、および
-C(R10)(R12)-C(O)-NH-R14
から選択され;
R10およびR12は、それぞれ独立して、
-H、
-アルキル、
-(アルキル)0-1-アリール、
-(アルキル)0-1-ヘテロアリール、
-(アルキル)0-1-ヘテロ環、
-アリール、
-ヘテロアリール、
-ヘテロ環、
-(CH21-4-OH、
-(CH21-4-Z-(CH21-4-アリール、および
-(CH21-4-Z-(CH21-4-ヘテロアリール
から選択され、
その際、R10およびR12中に含まれるヘテロ環、アリール、およびヘテロアリール基は、独立してR50から選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよく;
Zは-O-、-S-、および-NR16-から選択され;
R14は:
-H、
- アルキル、
-アリール、
-ヘテロアリール、
-ヘテロ環、
-(アルキル)-アリール、
-(アルキル)-ヘテロアリール、
-(アルキル)-、および
-(CH20-2-O-(CH20-2-OH、
であり;
その際、R14中に含まれるヘテロ環、アリール、およびヘテロアリール基は、独立してR50から選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよく;
R16は水素、およびアルキルから選択され;
または
R1
【化3】

から選択され、
その際、
X、Y、およびZは、独立して、-C(H)0-2-、-O-、-C(O)-、-NH-、および-N-から選択され;
その際、(IIf)の環の少なくとも一つの結合は二重結合であってもよく;
R50、R50aおよびR50bは、独立して、-H、ハロゲン、-OH、-SH、-CN、-C(O)-アルキル、-NR7R8、-NO2、-S(O)0-2-アルキル、アルキル、アルコキシ、-O-ベンジル(独立して、-H、-OH、およびアルキルから選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよい)、-C(O)-NR7R8、アルキルオキシ、アルコキシアルコキシアルコキシ、およびシクロアルキルから選択され;
その際、R50、R50aおよびR50b中のアルキル、アルコキシ、およびシクロアルキル基は、独立してアルキル、ハロゲン、OH、NR5R6、CN、ハロアルコキシ、NR7R8、およびアルコキシから選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよく;
R5およびR6は、独立して、-H、およびアルキルから選択され、または
R5およびR6、およびそれらが結合する窒素は、5または6員のヘテロシクロアルキル環を形成し;および
R7およびR8は、独立して、-H、アルキル(独立して-OH、-NH2、およびハロゲンから選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよい)、-シクロアルキル、および-アルキル-O-アルキルから選択され;
R2
-H、
-アルキル(独立してR200から選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよい)、
-OH、
-O-アルキル(独立してR200から選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよい)、
-O-アリール(独立してR200から選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよい)、
-NH-アルキル(独立してR200から選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよい)、
-ヘテロシクロアルキル(その際、少なくとも一つの炭素は、独立して-(CR245R250)-、-O-、-C(O)-、-C(O)C(O)-、-N(R2000-2-、および-S(O)0-2-から選択される基により置換されていてもよく、およびその際、ヘテロシクロアルキルは、独立してR200から選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよい)、
-NH-ヘテロシクロアルキル(その際、少なくとも一つの炭素は、独立して-(CR245R250)-、-O-、-C(O)-、-C(O)C(O)-、-N(R2000-2-、および-S(O)0-2-から選択される基により置換されていてもよく、およびその際、ヘテロシクロアルキルは、独立してR200から選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよい)、
-C(O)-N(R315)(R320))その際、R315およびR320は、それぞれ独立して、-H、アルキル、およびフェニルから選択される)、
-NH-R400
-R400
-NH-R500
-R500
-NH-R600
-R600、および
-R700
から選択され;
R400
【化4】

であり、
その際、R405は-H、-N(R5152、およびO-アルキルから選択され;
R500は(IIa)、および(IIb)
【化5】

から選択されるヘテロアリールであり、
その際、
M1およびM4は、独立して、
-C(R505)-、
-N-、
-N(R515)-、
-S-、および
-O-
から選択され;
M2およびM3は、独立して、
-C(R510)-、
-N(R5200-1-、
-S-、および
-O-
から選択され;
M5は-C-および-N-から選択され;
R505は、独立して
-H、
-アルキル、
-ハロゲン、
-NO2
-CN、
-R200、および
-フェニル
から選択され;
R510は、独立して
-H、
-アルキル、
-ハロゲン、
-アミノ、
-CF3
-R200、および
-フェニル
から選択され;
R515は、独立して
-H、
-アルキル、および
-フェニル
から選択され;
R520は、独立して
-H、
-アルキル、
-(CH20-2-フェニル、および
-C(Ph)3
から選択され;
R600は、6、7、8、9、10、11、12、13、または14原子の単環式、二環式、または三環式ヘテロアリール環システム、であり、独立して-R605から選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよく;
R605は-H、-ハロゲン、-アルキル、-フェニル、-CO2-アルキル、-NO2、-CN、-NH2、-NR220R225、-チオアルキル、-CF3、-OH、-O-アルキル、および-ヘテロシクロアルキルから選択され;
R700は、少なくとも一つの-R205により置換されていてもよいアリールであり;
Rcは式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、および(IIId)
【化6】

から選択され、
その際、
A’は-NH-であり;
環a'は5、6、または7員のシクロアルキル環であり;
環b'は5、6、または7員のシクロアルキル環であり;
環c'は5または6員の芳香環または5、6、または7員のシクロアルキル環であり;
その際、式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、および(IIId)のシクロアルキル環a'、b'、およびc'の少なくとも一つの炭素は、独立して-C(O)-、-NH-、-N-、-N(R200)-、-O-、-S(O)0-2-、および-N(S(O)0-2-R200)-から選択された基により置換されていてもよく;
その際、式(IIId)の芳香環c’の少なくとも一つの炭素は、独立して-C(R200)-、-O-、-S(O)0-2-、-N-、-NH-、-N(S(O)0-2-R200)-、および-N(R200)-から選択される基により置換されていてもよく;
その際、Rc中の各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、独立してR200から選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよく;および
その際、式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、および(IIId)内の各シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、少なくとも一つの二重結合を含有していてもよく;
R200は、それぞれの場合独立して
-アルキル(独立してR205から選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよい)、
-OH、
-NO2
-ハロゲン、
-CN、
-(CH20-4-C(O)H、
-(CO)0-1R215
-(CO)0-1R220
-(CH20-4-(CO)0-1-NR220R225
-(CH20-4-(CO)0-1-NH(R215)、
-(CH20-4-C(O)-アルキル、
-(CH20-4-(CO)0-1-シクロアルキル、
-(CH20-4-(CO)0-1-ヘテロシクロアルキル、
-(CH20-4-(CO)0-1-アリール、
-(CH20-4-(CO)0-1-ヘテロアリール、
-(CH20-4-C(O)-O-R215
-(CH20-4-SO2-NR220R225
-(CH20-4-S(O)0-2-アルキル、
-(CH20-4-S(O)0-2-シクロアルキル、
-(CH20-4-N(HまたはR215)-C(O)-O-R215
-(CH20-4-N(HまたはR215)-SO2-R220
-(CH20-4-N(HまたはR215)-C(O)-N(R2152
-(CH20-4-N(HまたはR215)-C(O)-R220
-(CH20-4-O-C(O)-アルキル、
-(CH20-4-O-(R215)、
-(CH20-4-S-(R215)、
-(CH20-4-O-アルキル(少なくとも一つのハロゲンにより置換されていてもよい)、および
-アダマンタン
から選択され;
その際、R200中に含まれる各アリール、およびヘテロアリール基は、独立してR205、R210、およびアルキル(独立してR205、およびR210から選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよい)から選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよく;
その際、R200中に含まれる各シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、独立してR210から選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよく;
R205は、それぞれの場合独立して
-アルキル、
-ハロアルコキシ、
-(CH20-3-シクロアルキル、
-ハロゲン、
-(CH21-6-OH、
-O-アリール、
-OH、
-SH、
-(CH20-4-C(O)H、
-(CH20-6-CN、
-(CH20-6-C(O)-NR235R240
-(CH20-6-C(O)-R235
-(CH20-4-N(HまたはR215)-SO2-R235
-OCF3
-CF3
-アルコキシ、
-アルコキシカルボニル、および
-NR235R240
から選択され;
R210は、それぞれの場合独立して
-(CH20-4-OH、
-(CH20-4-CN、
-(CH20-4-C(O)H、
-アルキル(独立してR205から選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよい)、
-アルカノイル、
-S-アルキル;
-S(O)2-アルキル、
-ハロゲン、
-アルコキシ、
-ハロアルコキシ、
-NR220R225
-シクロアルキル(独立してR205から選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよい)、
-ヘテロシクロアルキル、
-ヘテロアリール、
-(CH20-4-NR235R240
-(CH20-4-NR235(アルコキシ)、
-(CH20-4-S-(R215)、
-(CH20-4-NR235-C(O)H、
-(CH20-4-NR235-C(O)-(アルコキシ)、
-(CH20-4-NR235-C(O)-R240
-C(O)-NHR215
-C(O)-アルキル、
-C(O)-NR235R240、および
-S(O)2-NR235R240
から選択され;
R215は、それぞれの場合独立して
-アルキル、
-(CH20-2-アリール、
-(CH20-2-シクロアルキル、
-(CH20-2-ヘテロアリール、
-(CH20-2-ヘテロシクロアルキル、および
-CO2-CH2-アリール
から選択され;
その際、R215中に含まれるアリール基は、独立してR205、およびR210から選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよく、および
その際、R215中に含まれるヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリール基は、独立してR210から選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよく;
R220およびR225は、それぞれの場合独立して
-H、
-アルキル、
-(CH20-4-C(O)H、
-アルキルヒドロキシル、
-アルコキシカルボニル、
-アルキルアミノ、
-S(O)2-アルキル、
-アルカノイル(少なくとも一つのハロゲンにより置換されていてもよい)、
-C(O)-NH2
-C(O)-NH(アルキル)、
-C(O)-N(アルキル)(アルキル)、
-ハロアルキル、
-(CH20-2-シクロアルキル、
-(アルキル)-O-(アルキル)、
-アリール、
-ヘテロアリール、および
-ヘテロシクロアルキル
から選択され;
その際、R220およびR225中に含まれるアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立してR270から選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよく;
R270は、それぞれの場合独立して
-R205
-アルキル(独立してR205から選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよい)、
-アリール、
-ハロゲン、
-アルコキシ、
-ハロアルコキシ、
-NR235R240
-OH、
-CN、
-シクロアルキル(独立してR205から選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよい)、
-C(O)-アルキル、
-S(O)2-NR235R240
-C(O)-NR235R240
-S(O)2-アルキル、および
-(CH20-4-C(O)H
から選択され;
R235およびR240は、それぞれの場合独立して
-H、
-OH、
-CF3
-OCH3
-NHCH3
-N(CH32
-(CH20-4-C(O)(Hまたはアルキル)、
-アルキル、
-アルカノイル、
-SO2-アルキル、および
-アリール
から選択される〕
、またはその少なくとも1種類の医薬的に許容できる塩。
【請求項2】
R1は-CH2-アリールから選択され、その際、アリール環は、独立してハロゲン、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、および-OHから選択される少なくとも一つの基により置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
R1は、3-アリルオキシ-5-フルオロ-ベンジル、3-ベンジルオキシ-5-フルオロ-ベンジル、4-ヒドロキシ-ベンジル、3-ヒドロキシ-ベンジル、3-プロピル-チオフェン-2-イル-メチル、3,5-ジフルオロ-2-プロピルアミノ-ベンジル、2-エチルアミノ-3,5-ジフルオロ-ベンジル、2-ヒドロキシ-5-メチル-ベンズアミド、3-フルオロ-5-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-ベンジル、3-フルオロ-5-ヘプチルオキシ-ベンジル、および3-フルオロ-5-ヘキシルオキシ-ベンジル、4-ヒドロキシ-ベンジル、3-ヒドロキシ-ベンジル、5-クロロ-チオフェン-2-イル-メチル、5-クロロ-3-エチル-チオフェン-2-イル-メチル、3,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-ベンジル、ピペリジン-4-イル-メチル、2-オキソ-ピペリジン-4-イル-メチル、2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル-メチル、5-ヒドロキシ-6-オキソ-6H-ピラン-2-イル-メチル、3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-ベンジル、3,5-ジフルオロ-ベンジル、3-フルオロ-4-ヒドロキシ-ベンジル、3-フルオロ-5-ヒドロキシ-ベンジル、および3-フルオロ-ベンジルから選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
R2は-NH-C(O)CH3、-NH-C(O)-CH(ハロゲン)2、および-NH-C(O)CH2(ハロゲン)から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項5】
R2は水素、3-アリル-5-ベンジル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル、6-ベンジル-3,3-ジメチル-2-オキソ-ピペラジン-1-イル、3-アリル-5-ベンジル-2-オキソ-ピロリジン-1-イル、5-ベンジル-3-イソブチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル、3-ベンジル-5-メチル-1,1-ジオキソ-1λ6-[1,2,5]チアジアゾリジン-2-イル、3-ベンジル-1,1-ジオキソ-1λ6-イソチアゾリジン-2-イル、2-ベンジル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル、5-ベンジル-3-エチル-2-オキソ-ピロリジン-1-イル、3-アミノ-5-ベンジル-2-オキソ-ピロリジン-1-イル、3-アセチルアミノ-5-ベンジル-2-オキソ-ピロリジン-1-イル、5-ベンジル-3-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル-2-オキソ-ピロリジン-1-イル、3-ベンジル-5-オキソ-モルホリン-4-イル、2-ベンジル-6-オキソ-ピペラジン-1-イル、8-ベンジル-6-メチル-10-オキソ-6,9-ジアザ-spiro[4.5]デク-9-イル、5-ベンジル-3-フラン-2-イルメチレン-2-オキソ-ピロリジン-1-イル、3-アセチルアミノ-3-(sec-ブチル)-2-オキソ-ピロリジン-1-イル、3-アセチルアミノ-3-(シクロプロピルメチル)-2-オキソ-ピロリジン-1-イル、3-(2-アミノ-5-カルボキシペンタノイルアミノ)-3-(sec-ブチル)-2-オキソ-ピロリジン-1-イル、3-(2-メトキシ-アセチルアミノ)-3-(sec-ブチル)-2-オキソ-ピロリジン-1-イル、3-エトキシカルボニルアミノ-3-(sec-ブチル)-2-オキソ-ピロリジン-1-イル、3-エチルウレイド-3-(sec-ブチル)-2-オキソ-ピロリジン-1-イル、3-ヒドロキシプロピオニルアミノ-3-(sec-ブチル)-2-オキソ-ピロリジン-1-イル、3-ブロモ-[1,2,4]チアジアゾール-5-イルアミノ、[1,2,4]チアジアゾール-5-イルアミノ、4-クロロ-[1,2,5]チアジアゾール-3-イルアミノ、[1,2,5]チアジアゾール-3-イルアミノ、チアゾール-2-イルアミノ、5-ブロモ-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルアミノ、[1,3,4]チアジアゾール-2-イルアミノ、5-アミノ-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルアミノ、2-ブロモ-チアゾール-5-イルアミノ、チアゾール-5-イルアミノ、5-トリフルオロメチル-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルアミノ、5-トリフルオロメチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルアミノ、5-アミノ-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルアミノ、1-トリチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルアミノ、1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルアミノ、オキサゾール-2-イルアミノ、5-ブロモ-2-トリチル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-イルアミノ、2-トリチル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-イルアミノ、5-ブロモ-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-イルアミノ、2H-[1,2,3]トリアゾール-4-イルアミノ、チオフェン-2-イルアミノ、3-メチル-5-ニトロ-3H-イミダゾール-4-イルアミノ、4-シアノ-5-フェニル-イソチアゾール-3-イルアミノ、4-フェニル-[1,2,5]チアジアゾール-3-イルアミノ、3,4-ジオキソ-シクロブト-1-エニルアミノ、2-メトキシ-3,4-ジオキソ-シクロブト-1-エニルアミノ、および2-メチルアミノ-3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニルアミノから選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項6】
RCは4-ブチル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-2-イル、(4,4-ジメチル-ペンチル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-2-イル、4-ブチル-4-ヒドロキシ-1-aza-spiro[5.5]ウンデク-2-イル、6-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-イル、4-オキソ-ピペリジン-2-イル、4-プロピル-ピペリジン-2-イル、2-ピペリジン-2-イル、4-(4-エチル-フェニル)-ピペリジン-2-イル、5-ブチル-4-オキソ-ピペリジン-2-イル、5-(3-エチル-フェニル)-4-オキソ-ピペリジン-2-イル、および2-(デカヒドロ-イソキノリン-3-イルから選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項7】
式(I)の化合物は、
4-ブチル-2-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-4-オール、2-[3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1-ヒドロキシ-プロピル]-4-(4,4-ジメチル-ペンチル)-ピペリジン-4-オール、4-ブチル-2-[3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1-ヒドロキシ-プロピル]-1-aza-spiro[5.5]ウンデカン-4-オール、3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1-(6-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-イル)-プロパン-1-オール、3-(4-ブチル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-メチル-プロピオンアミド、2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-[4-(4,4-ジメチル-ペンチル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-2-イル]-3-ヒドロキシ-N-メチル-プロピオンアミド、3-(4-ブチル-4-ヒドロキシ-1-aza-spiro[5.5]ウンデク-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-メチル-プロピオンアミド、2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-(6-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-イル)-3-ヒドロキシ-N-メチル-プロピオンアミド、4-ブチル-2-[3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1-ヒドロキシ-2-(1H-イミダゾール-2-イル)-プロピル]-ピペリジン-4-オール、2-[3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1-ヒドロキシ-2-(1H-イミダゾール-2-イル)-プロピル]-4-(4,4-ジメチル-ペンチル)-ピペリジン-4-オール、4-ブチル-2-[3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1-ヒドロキシ-2-(1H-イミダゾール-2-イル)-プロピル]-1-aza-spiro[5.5]ウンデカン-4-オール、3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1-(6-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-イル)-2-(1H-イミダゾール-2-イル)-プロパン-1-オール、4-ブチル-2-[3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1-ヒドロキシ-2-(5-トリフルオロメチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-プロピル]-ピペリジン-4-オール、2-[3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1-ヒドロキシ-2-(5-トリフルオロメチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-プロピル]-4-(4,4-ジメチル-ペンチル)-ピペリジン-4-オール、4-ブチル-2-[3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1-ヒドロキシ-2-(5-トリフルオロメチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-プロピル]-1-aza-spiro[5.5]ウンデカン-4-オール、3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1-(6-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-イル)-2-(5-トリフルオロメチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-プロパン-1-オール、4-ブチル-2-[3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1-ヒドロキシ-2-([1,2,4]チアジアゾール-5-イルアミノ)-プロピル]-ピペリジン-4-オール、2-[3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1-ヒドロキシ-2-([1,2,4]チアジアゾール-5-イルアミノ)-プロピル]-4-(4,4-ジメチル-ペンチル)-ピペリジン-4-オール、4-ブチル-2-[3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1-ヒドロキシ-2-([1,2,4]チアジアゾール-5-イルアミノ)-プロピル]-1-aza-spiro[5.5]ウンデカン-4-オール、3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1-(6-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-イル)-2-([1,2,4]チアジアゾール-5-イルアミノ)-プロパン-1-オール、3-[2-(4-ブチル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-2-イル)-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-4-メチルアミノ-シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン、3-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-[4-(4,4-ジメチル-ペンチル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-2-イル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ}-4-メチルアミノ-シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン、3-[2-(4-ブチル-4-ヒドロキシ-1-aza-spiro[5.5]ウンデク-2-イル)-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-4-メチルアミノ-シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン、3-[1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-(6-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-4-メチルアミノ-シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン、5-[3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1-ヒドロキシ-プロピル]-2-エチル-ピロリジン-2-オール、3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル)-プロパン-1-オール、9-ブチル-7-[3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1-ヒドロキシ-プロピル]-6-aza-spiro[4.5]デカン-9-オール、3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-[2,6]ナフチリジン-3-イル)-プロパン-1-オール、2-(1-ヒドロキシ-3-フェニル-プロピル)-ピペリジン-4-オン、2-[3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1-ヒドロキシ-プロピル]-ピペリジン-4-オン、3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1-(4-プロピル-ピペリジン-2-イル)-プロパン-1-オール、3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1-ピペリジン-2-イル-プロパン-1-オール、3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1-[4-(4-エチル-フェニル)-ピペリジン-2-イル]-プロパン-1-オール、5-ブチル-2-[3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1-ヒドロキシ-プロピル]-ピペリジン-4-オン、2-[3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1-ヒドロキシ-プロピル]-5-(3-エチル-フェニル)-ピペリジン-4-オン、1-(デカヒドロ-イソキノリン-3-イル)-3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-プロパン-1-オールから選択される請求項1に記載の化合物、またはその少なくとも一つの医薬的に許容可能な塩。
【請求項8】
ホストに対して、治療的有効量の少なくとも一つの式(I)
【化7】

の化合物;
〔式中、
R1
【化8】

であり、
その際、
nは0または1であり;
qは0または1であり;
rは0、1、または2であり;
Kは
-(CR3aR3b)-、
-O-、
-SO2-、
-C(O)-、および
-CH(NR55R60)-
から選択され;
R55およびR60は、それぞれ独立して、水素、およびアルキルから選択され;
R3aおよびR3bは、独立して、
-水素、
-ハロゲン、
-O-アルキル、および
-アルキル(独立してハロゲン、-CN、-CF3、および-OHから選択される少なくとも一つの基により置換されていてもよい)
から選択され;
Wは-(CH21-4-、-O-、-S(O)0-2-、-N(R55)-、および-C(O)-から選択され;
Eは結合またはアルキルであり;
Aは
-アリール(独立してR50から選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよい)、
-シクロアルキル(独立してR50から選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよい)、
-ヘテロアリール(独立してR50から選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよい)、および
-ヘテロ環(独立してR50から選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよく、その際、ヘテロ環の少なくとも一つの原子が-C(O)-、および-S(O)0-2-により置換されていてもよい)、
から選択され;
その際、ヘテロアリールまたはヘテロ環の少なくとも一つのヘテロ原子は、独立して-(CO)0-1R215、-(CO)0-1R220、-S(O)0-2R200、および-N(R200)-S(O)0-2R200から選択される基により置換されていてもよく;
R50は、独立して
-OH、
-ハロゲン、
-OCF3、
-NO2
-CN、
-N(R)C(O)R、
-CO2-R、
-NH-CO2-R、
-O-(アルキル)-CO2H、
-NRR’、
-SR、
-CH2OH、
-C(O)-R25
-C(O)NRR’、
-SO2NRR’、
-S(O)1-2R25
-アルキル(独立して-CF3、ハロゲン、-O-アルキル、-OCF3、-NRR'、-OH、および-CNから選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよい)、
-シクロアルキル(独立して-CF3、ハロゲン、-O-アルキル、-OCF3、-NRR'、-OH、および-CNから選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよい)、
-O-アルキル(独立して-CF3、ハロゲン、-O-アルキル、-OCF3、-NRR'、-OH、および-CNから選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよい)、
-O-ベンジル(独立して-H、-OH、ハロゲン、およびアルキルから選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよい)、
-O-(CH20-2-O-(CH21-2-O-アルキル、および
-(CH20-2-O-(CH21-2-OH
から選択され;
RおよびR’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、-(CH20-2-アリール、および-(CH20-2-シクロアルキルから選択され、その際、各アリールまたはシクロアルキルは、独立してハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、-O-アルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、およびジアルキルアミノから選択される少なくとも一つの基により置換されていてもよく;
R25はアルキル、-(CH20-2-アリール、および-(CH20-2-シクロアルキルから選択され、その際、各アリールまたはシクロアルキルは、独立してハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、-O-アルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、およびジアルキルアミノから選択される少なくとも一つの基により置換されていてもよく;
Lは結合、-C(O)-、-S(O)1-2-、-O-、-C(R110)(R112)O-、-OC(R110)(R112)-、-N(R110)-、-C(O)N(R110)-、-N(R110)C(O)-、-C(R110)(R’)-、-C(OH)R110-、-SO2NR110-、-N(R110)SO2-、-N(R110)C(O)N(R112)-、-N(R110)C(S)N(R112)-、-OCO2-、-NCO2-、および-OC(O)N(R110)-から選択され;
R110およびR112は、それぞれ独立して、
-水素、および
-アルキル(独立して-OH、-O-アルキル、およびハロゲンから選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよい)
から選択され;
Gは
-アルキル(独立して-CO2H、-CO2(アルキル)、-O-アルキル、-OH、-NRR’、アルキル、-ハロアルキル、-アルキル-O-アルキル)、アリール(独立してR50から選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよい)、およびヘテロアリール(独立してR50から選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよい)から選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよい);
-(CH20-3-シクロアルキル(その際、シクロアルキルは、独立して-CO2H、-CO2-(アルキル)、-O-アルキル、-OH、-NH2、ハロアルキル、アルキル、-アルキル-O-アルキル、モノ(アルキル)アミノ、ジ(アルキル)アミノ、アリール(独立してR50から選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよい)、およびヘテロアリール(独立してR50から選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよい)から選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよい);
-(CRR)1-4-アリール(その際、アリールは、独立してR50から選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよい)、
-(CH21-4-ヘテロアリール(その際、ヘテロアリールは、独立してR50から選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよい)、
-(CH20-4-ヘテロ環(その際、ヘテロ環は、独立してR50から選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよい)、および
-C(R10)(R12)-C(O)-NH-R14
から選択され;
R10およびR12は、それぞれ独立して、
-H、
-アルキル、
-(アルキル)0-1-アリール、
-(アルキル)0-1-ヘテロアリール、
-(アルキル)0-1-ヘテロ環、
-アリール、
-ヘテロアリール、
-ヘテロ環、
-(CH21-4-OH、
-(CH21-4-Z-(CH21-4-アリール、および
-(CH21-4-Z-(CH21-4-ヘテロアリール
から選択され、
その際、R10およびR12中に含まれるヘテロ環、アリール、およびヘテロアリール基は、独立してR50から選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよく;
Zは-O-、-S-、および-NR16-から選択され;
R14は:
-H、
- アルキル、
-アリール、
-ヘテロアリール、
-ヘテロ環、
-(アルキル)-アリール、
-(アルキル)-ヘテロアリール、
-(アルキル)-、および
-(CH20-2-O-(CH20-2-OH、
であり;
その際、R14中に含まれるヘテロ環、アリール、およびヘテロアリール基は、独立してR50から選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよく;
R16は水素、およびアルキルから選択され;
または
R1
【化9】

から選択され、
その際、
X、Y、およびZは、独立して、-C(H)0-2-、-O-、-C(O)-、-NH-、および-N-から選択され;
その際、(IIf)環の少なくとも一つの結合は、二重結合であってもよく;
R50、R50a、およびR50bは、独立して、-H、ハロゲン、-OH、-SH、-CN、-C(O)-アルキル、-NR7R8、-NO2、-S(O)0-2-アルキル、アルキル、アルコキシ、-O-ベンジル(独立して-H、-OH、およびアルキルから選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよい)、-C(O)-NR7R8、アルキルオキシ、アルコキシアルコキシアルコキシ、およびシクロアルキルから選択され;
その際、R50、R50a、およびR50b中のアルキル、アルコキシ、およびシクロアルキル基は、独立してアルキル、ハロゲン、OH、NR5R6、CN、ハロアルコキシ、NR7R8、およびアルコキシから選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよく;
R5およびR6は、独立して、-H、およびアルキルから選択され、または
R5およびR6、およびそれらが結合する窒素は、5または6員のヘテロシクロアルキル環を形成し;および
R7およびR8は、独立して-H、アルキル(独立して-OH、-NH2、およびハロゲンから選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよい)、-シクロアルキル、および-アルキル-O-アルキルから選択され;
R2
-H、
-アルキル(独立してR200から選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよい)、
-OH、
-O-アルキル(独立してR200から選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよい)、
-O-アリール(独立してR200から選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよい)、
-NH-アルキル(独立してR200から選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよい)、
-ヘテロシクロアルキル(その際、少なくとも一つの炭素は、独立して-(CR245R250)-、-O-、-C(O)-、-C(O)C(O)-、-N(R2000-2-、および-S(O)0-2-から選択される基により置換されていてもよく、およびその際、ヘテロシクロアルキルは、独立してR200から選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよい)、
-NH-ヘテロシクロアルキル(その際、少なくとも一つの炭素は、独立して-(CR245R250)-、-O-、-C(O)-、-C(O)C(O)-、-N(R2000-2-、および-S(O)0-2-から選択される基により置換されていてもよく、およびその際、ヘテロシクロアルキルは、独立してR200から選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよい)、
-C(O)-N(R315)(R320)(その際、R315およびR320は、それぞれ独立して、-H、アルキル、およびフェニルから選択される)、
-NH-R400
-R400
-NH-R500
-R500
-NH-R600
-R600、および
-R700
から選択され;
R400
【化10】

であり、
その際、R405は-H、-N(R5152、およびO-アルキルから選択され;
R500は(IIa)、および(IIb)、
【化11】

から選択されるヘテロアリールであり、
その際、
M1およびM4は、独立して、
-C(R505)-、
-N-、
-N(R515)-、
-S-、および
-O-
から選択され;
M2およびM3は、独立して、
-C(R510)-、
-N(R5200-1-、
-S-、および
-O-
から選択され;
M5は-C-、および-N-から選択され;
R505は、独立して
-H、
-アルキル、
-ハロゲン、
-NO2
-CN、
R200、および
-フェニル
から選択され;
R510は、独立して
-H、
-アルキル、
-ハロゲン、
-アミノ、
-CF3
R200、および
-フェニル
から選択され;
R515は、独立して
-H、
-アルキル、および
-フェニル
から選択され;
R520は、独立して
-H、
-アルキル、
-(CH20-2-フェニル、および
-C(Ph)3
から選択され;
R600は、6、7、8、9、10、11、12、13、または14原子の単環式、二環式、または三環式ヘテロアリール環系であり、独立して-R605から選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよく;
R605は-H、-ハロゲン、-アルキル、-フェニル、-CO2-アルキル、-NO2、-CN、-NH2、-NR220R225、-チオアルキル、-CF3、-OH、-O-アルキル、および-ヘテロシクロアルキルから選択され;
R700は少なくとも一つの-R205により置換されていてもよいアリールであり;
Rcは式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、および(IIId)
【化12】

から選択され、
その際、
A’ は-NH-であり;
環a'は5、6、または7員のシクロアルキル環であり;
環b'は5、6、または7員のシクロアルキル環であり;
環c'は5または6員の芳香環または5、6、または7員のシクロアルキル環であり;
その際、式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、および(IIId)のシクロアルキル環a'、b'、およびc'の少なくとも一つの炭素は、独立して-C(O)-、-NH-、-N-、-N(R200)-、-O-、-S(O)0-2-、および-N(S(O)0-2-R200)-から選択される基により置換されていてもよく;
その際、式(IIId)の芳香環c’の少なくとも一つの炭素は、独立して-C(R200)-、-O-、-S(O)0-2-、-N-、-NH-、-N(S(O)0-2-R200)-、および-N(R200)-から選択される基により置換されていてもよく;
その際、Rc中の各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、独立してR200から選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよく;および
その際、式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、および(IIId)中の各シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、少なくとも一つの二重結合を含有していてもよく;
R200は、それぞれの場合独立して
-アルキル(独立してR205から選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよい)、
-OH、
-NO2
-ハロゲン、
-CN、
-(CH20-4-C(O)H、
-(CO)0-1R215
-(CO)0-1R220
-(CH20-4-(CO)0-1-NR220R225
-(CH20-4-(CO)0-1-NH(R215)、
-(CH20-4-C(O)-アルキル、
-(CH20-4-(CO)0-1-シクロアルキル、
-(CH20-4-(CO)0-1-ヘテロシクロアルキル、
-(CH20-4-(CO)0-1-アリール、
-(CH20-4-(CO)0-1-ヘテロアリール、
-(CH20-4-C(O)-O-R215
-(CH20-4-SO2-NR220R225
-(CH20-4-S(O)0-2-アルキル、
-(CH20-4-S(O)0-2-シクロアルキル、
-(CH20-4-N(HまたはR215)-C(O)-O-R215
-(CH20-4-N(HまたはR215)-SO2-R220
-(CH20-4-N(HまたはR215)-C(O)-N(R2152
-(CH20-4-N(HまたはR215)-C(O)-R220
-(CH20-4-O-C(O)-アルキル、
-(CH20-4-O-(R215)、
-(CH20-4-S-(R215)、
-(CH20-4-O-アルキル(少なくとも一つのハロゲンにより置換されていてもよい)、および
-アダマンタン
から選択され;
その際、R200中に含まれる各アリールおよびヘテロアリール基は、独立してR205、R210、およびアルキル(独立してR205およびR210から選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよい)から選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよく;
その際、R200中に含まれる各シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、独立してR210から選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよく;
R205は、それぞれの場合独立して
-アルキル、
-ハロアルコキシ、
-(CH20-3-シクロアルキル、
-ハロゲン、
-(CH21-6-OH、
-O-アリール、
-OH、
-SH、
-(CH20-4-C(O)H、
-(CH20-6-CN、
-(CH20-6-C(O)-NR235R240
-(CH20-6-C(O)-R235
-(CH20-4-N(HまたはR215)-SO2-R235
-OCF3
-CF3
-アルコキシ、
-アルコキシカルボニル、および
-NR235R240
から選択され;
R210は、それぞれの場合独立して
-(CH20-4-OH、
-(CH20-4-CN、
-(CH20-4-C(O)H、
-アルキル(独立してR205から選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよい)、
-アルカノイル、
-S-アルキル;
-S(O)2-アルキル、
-ハロゲン、
-アルコキシ、
-ハロアルコキシ、
-NR220R225
-シクロアルキル(独立してR205から選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよい)、
-ヘテロシクロアルキル、
-ヘテロアリール、
-(CH20-4-NR235R240
-(CH20-4-NR235(アルコキシ)、
-(CH20-4-S-(R215)、
-(CH20-4-NR235-C(O)H、
-(CH20-4-NR235-C(O)-(アルコキシ)、
-(CH20-4-NR235-C(O)-R240
-C(O)-NHR215
-C(O)-アルキル、
-C(O)-NR235R240、および
-S(O)2-NR235R240
から選択され;
R215は、それぞれの場合独立して
-アルキル、
-(CH20-2-アリール、
-(CH20-2-シクロアルキル、
-(CH20-2-ヘテロアリール、
-(CH20-2-ヘテロシクロアルキル、および
-CO2-CH2-アリール
から選択され;
その際、R215中に含まれるアリール基は、独立してR205、およびR210から選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよく、および
その際、R215中に含まれるヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリール基は、独立してR210から選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよく;
R220およびR225は、それぞれの場合独立して
-H、
-アルキル、
-(CH20-4-C(O)H、
-アルキルヒドロキシル、
-アルコキシカルボニル、
-アルキルアミノ、
-S(O)2-アルキル、
-アルカノイル(少なくとも一つのハロゲンにより置換されていてもよい)、
-C(O)-NH2
-C(O)-NH(アルキル)、
-C(O)-N(アルキル)(アルキル)、
-ハロアルキル、
-(CH20-2-シクロアルキル、
-(アルキル)-O-(アルキル)、
-アリール、
-ヘテロアリール、および
-ヘテロシクロアルキル
から選択され;
その際、R220およびR225中に含まれるアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立してR270から選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよく;
R270は、それぞれの場合独立して
-R205
-アルキル(独立してR205から選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよい)、
-アリール、
-ハロゲン、
-アルコキシ、
-ハロアルコキシ、
-NR235R240
-OH、
-CN、
-シクロアルキル(独立してR205から選択される少なくとも1個の基により置換されていてもよい)、
-C(O)-アルキル、
-S(O)2-NR235R240
-C(O)-NR235R240
-S(O)2-アルキル、および
-(CH20-4-C(O)H
から選択され;
R235およびR240は、それぞれの場合独立して
-H、
-OH、
-CF3
-OCH3
-NHCH3
-N(CH32
-(CH20-4-C(O)(Hまたはアルキル)、
-アルキル、
-アルカノイル、
-SO2-アルキル、および
-アリール
から選択される〕
またはその少なくとも一つの医薬的に許容可能な塩を含む組成物を投与することを含む、少なくとも一つのアスパラギン酸-プロテアーゼの阻害から利益を得る、少なくとも一つの症状を予防または治療する方法。
【請求項9】
少なくとも一つの式(I)の化合物が、4-ブチル-2-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-4-オール、2-[3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1-ヒドロキシ-プロピル]-4-(4,4-ジメチル-ペンチル)-ピペリジン-4-オール、4-ブチル-2-[3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1-ヒドロキシ-プロピル]-1-aza-spiro[5.5]ウンデカン-4-オール、3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1-(6-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-イル)-プロパン-1-オール、3-(4-ブチル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-メチル-プロピオンアミド、2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-[4-(4,4-ジメチル-ペンチル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-2-イル]-3-ヒドロキシ-N-メチル-プロピオンアミド、3-(4-ブチル-4-ヒドロキシ-1-aza-spiro[5.5]ウンデク-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-ヒドロキシ-N-メチル-プロピオンアミド、2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-(6-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-イル)-3-ヒドロキシ-N-メチル-プロピオンアミド、4-ブチル-2-[3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1-ヒドロキシ-2-(1H-イミダゾール-2-イル)-プロピル]-ピペリジン-4-オール、2-[3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1-ヒドロキシ-2-(1H-イミダゾール-2-イル)-プロピル]-4-(4,4-ジメチル-ペンチル)-ピペリジン-4-オール、4-ブチル-2-[3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1-ヒドロキシ-2-(1H-イミダゾール-2-イル)-プロピル]-1-aza-spiro[5.5]ウンデカン-4-オール、3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1-(6-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-イル)-2-(1H-イミダゾール-2-イル)-プロパン-1-オール、4-ブチル-2-[3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1-ヒドロキシ-2-(5-トリフルオロメチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-プロピル]-ピペリジン-4-オール、2-[3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1-ヒドロキシ-2-(5-トリフルオロメチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-プロピル]-4-(4,4-ジメチル-ペンチル)-ピペリジン-4-オール、4-ブチル-2-[3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1-ヒドロキシ-2-(5-トリフルオロメチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-プロピル]-1-aza-spiro[5.5]ウンデカン-4-オール、3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1-(6-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-イル)-2-(5-トリフルオロメチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-プロパン-1-オール、4-ブチル-2-[3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1-ヒドロキシ-2-([1,2,4]チアジアゾール-5-イルアミノ)-プロピル]-ピペリジン-4-オール、2-[3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1-ヒドロキシ-2-([1,2,4]チアジアゾール-5-イルアミノ)-プロピル]-4-(4,4-ジメチル-ペンチル)-ピペリジン-4-オール、4-ブチル-2-[3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1-ヒドロキシ-2-([1,2,4]チアジアゾール-5-イルアミノ)-プロピル]-1-aza-spiro[5.5]ウンデカン-4-オール、3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1-(6-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-イル)-2-([1,2,4]チアジアゾール-5-イルアミノ)-プロパン-1-オール、3-[2-(4-ブチル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-2-イル)-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-4-メチルアミノ-シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン、3-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-[4-(4,4-ジメチル-ペンチル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-2-イル]-2-ヒドロキシ-エチルアミノ}-4-メチルアミノ-シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン、3-[2-(4-ブチル-4-ヒドロキシ-1-aza-spiro[5.5]ウンデク-2-イル)-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-4-メチルアミノ-シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン、3-[1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-(6-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-4-メチルアミノ-シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン、5-[3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1-ヒドロキシ-プロピル]-2-エチル-ピロリジン-2-オール、3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-6-イル)-プロパン-1-オール、9-ブチル-7-[3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1-ヒドロキシ-プロピル]-6-aza-spiro[4.5]デカン-9-オール、3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-[2,6]ナフチリジン-3-イル)-プロパン-1-オール、2-(1-ヒドロキシ-3-フェニル-プロピル)-ピペリジン-4-オン、2-[3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1-ヒドロキシ-プロピル]-ピペリジン-4-オン、3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1-(4-プロピル-ピペリジン-2-イル)-プロパン-1-オール、3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1-ピペリジン-2-イル-プロパン-1-オール、3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1-[4-(4-エチル-フェニル)-ピペリジン-2-イル]-プロパン-1-オール、5-ブチル-2-[3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1-ヒドロキシ-プロピル]-ピペリジン-4-オン、2-[3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1-ヒドロキシ-プロピル]-5-(3-エチル-フェニル)-ピペリジン-4-オン、1-(デカヒドロ-イソキノリン-3-イル)-3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-プロパン-1-オールから選択されるか、またはその少なくとも一つの医薬的に許容可能な塩である、請求項8に記載の方法。
【請求項10】
ホストに対して、治療的有効量の少なくとも一つの式(I)の選択的β-セクレターゼ阻害剤、またはその少なくとも一つの医薬的に許容可能な塩を含む組成物を投与すること〔その際、R1、R2、およびRCは請求項8において定義したとおりである〕を含む、アミロイドーシスと関連する少なくとも一つの症状を予防または治療するための方法。
【請求項11】
アスパラギン酸-プロテアーゼがβ-セクレターゼであり、そして症状がアルツハイマー病である、請求項8に記載の方法。
【請求項12】
アスパラギン酸-プロテアーゼがβ-セクレターゼであり、そして症状が認知症である、請求項8に記載の方法。
【請求項13】
ホストに対して、治療的有効量の少なくとも一つの式(I)の選択的β-セクレターゼ阻害剤を含み、さらに少なくとも一つの式(I)の化合物〔その際、R1、R2、およびRCは請求項は8に定義したとおりである〕またはその医薬的に許容可能な塩と複合体を形成されたβ-セクレターゼを含む組成物を含む組成物を投与することを含む、アミロイドーシスと関連する少なくとも一つの症状を予防または治療する方法。
【請求項14】
ホストに対して、有効量の少なくとも一つの式(I)の化合物〔その際、R1、R2、およびRCは、請求項8において定義したとおりである〕またはその少なくとも一つの医薬的に許容可能な塩を投与することを含む、ホストにおけるβ-セクレターゼ活性を阻害する方法。
【請求項15】
治療的有効量の少なくとも一つの式(I)の化合物〔その際、R1、R2、およびRCは、請求項8において定義したとおりである〕、またはその少なくとも一つの医薬的に許容可能な塩を投与することを含む、患者におけるアミロイド前駆体タンパク質のβ-セクレターゼ-媒介性切断に影響を及ぼす方法。
【請求項16】
治療的有効量の少なくとも一つの式(I)の化合物〔その際、R1、R2、およびRCは、請求項8において定義される通りである〕、またはその少なくとも一つの医薬的に許容可能な塩を投与することを含む、Met596およびAsp597(APP-695アミノ酸アイソタイプについての番号付け)のあいだの部位において、またはそのアイソタイプまたは変異体の対応する部位において、アミロイド前駆体タンパク質の切断を阻害する方法。
【請求項17】
治療的有効量の少なくとも一つの式(I)の化合物〔その際、R1、R2、およびRCは、請求項8において定義したとおりである〕、またはその少なくとも一つの医薬的に許容可能な塩を投与することを含む、
Met652とAsp653とのあいだ(APP-751アイソタイプについての番号付け);
Met671とAsp672とのあいだ(APP-770アイソタイプについての番号付け);
APP-695スウェーデン変異体のLeu596とAsp597とのあいだ;
APP-751スウェーデン変異体のLeu652とAsp653とのあいだ;または
APP-770スウェーデン変異体のLeu671とAsp672とのあいだ;
に対応するアミノ酸のあいだの部位において、アミロイド前駆体タンパク質またはその変異体の切断を阻害する方法。
【請求項18】
患者に対して、治療的有効量の少なくとも一つの式(I)の化合物〔その際、R1、R2、およびRcは、請求項8において定義したとおりである〕、またはその少なくとも一つの医薬的に許容可能な塩を投与することを含む、A-βの産生を阻害する方法。
【請求項19】
治療的有効量の少なくとも一つの式(I)の化合物〔その際、R1、R2、およびRCは、請求項8において定義したとおりである〕、またはその少なくとも一つの医薬的に許容可能な塩を投与することを含む、A-β沈着物またはA-β斑により特徴づけられる疾患を予防し、遅延し、休止し、または逆転させる方法。
【請求項20】
A-β沈着物またはA-β斑が、ヒトの脳内におけるものである、請求項19に記載の方法。
【請求項21】
阻害剤をβ-セクレターゼと相互作用させることを必要としている患者に対して、治療的有効量の少なくとも一つの式(I)の化合物〔その際、R1、R2、およびRCは、請求項8において定義したとおりである〕、またはその少なくとも一つの医薬的に許容可能な塩を投与し、そしてその際、少なくとも一つの化合物が少なくとも一つのβ-セクレターゼ亜部位S1、S1’、およびS2’と相互作用するものである、阻害剤をβ-セクレターゼと相互作用させる方法。
【請求項22】
Cmax、Tmax、および半減期から選択される少なくとも一つのパラメータを増加させることをさらに含む、少なくとも一つの式(I)の化合物〔その際、R1、R2、およびRCは、請求項8において定義したとおりである〕を含む医薬組成物の薬物動態パラメータを修飾する方法。
【請求項23】
治療的有効量の少なくとも一つの式(I)の化合物〔その際、R1、R2、およびRCは、請求項8において定義したとおりである〕、またはその少なくとも一つの医薬的に許容可能な塩、誘導体または生物学的に活性な代謝物を、患者に対して投与することを含む、患者における症状を治療する方法。

【公表番号】特表2008−511643(P2008−511643A)
【公表日】平成20年4月17日(2008.4.17)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2007−530212(P2007−530212)
【出願日】平成17年8月26日(2005.8.26)
【国際出願番号】PCT/US2005/030608
【国際公開番号】WO2006/026532
【国際公開日】平成18年3月9日(2006.3.9)
【出願人】(399013971)エラン ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド (75)
【Fターム(参考)】