説明

置換オキソピペラジン化合物を含有する医薬組成物

【課題】本発明は、高血圧症等の治療薬として有用な置換オキソピペラジン化合物を提供する。
【解決手段】本発明は、一般式(I)
【化1】


[式中、R1:置換可アダマンチル;R2:H、アルキル;R3:H、置換カルボニル;R4:H、アルキル;R5:H、アルキル;R6、R7、R8:H、置換可アルキル、置換可ヒドロキシ、ハロゲノ等]を有する化合物等を含有する医薬組成物を提供する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式(I)
【化1】


[式中、R1は、アダマンチル基、または、置換アダマンチル基(当該置換基は、置換基群αから独立して選択される1乃至3個の基を示す)を示し;
2は、水素原子、または、C1−C6アルキル基を示し;
3は、水素原子、(C1−C6アルキル)カルボニル基、(C1−C6アルコキシ)カルボニル基、または、置換(C1−C6アルコキシ)カルボニル基を示し;
4は、水素原子、または、C1−C6アルキル基を示し;
5は、水素原子、または、C1−C6アルキル基を示し;
6、R7、および、R8は、独立して、水素原子、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C3−C8シクロアルキル基、ヒドロキシ基、C1−C6アルコキシ基、ハロゲノC1−C6アルコキシ基、または、ハロゲノ基を示し;
置換基群αは、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、ヒドロキシ基、C1−C6アルコキシ基、(C1−C6アルキル)カルボニルオキシ基、(C1−C6アルコキシ)カルボニルオキシ基、アミノカルボニルオキシ基、(C1−C6アルキルアミノ)カルボニルオキシ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノカルボニルオキシ基(当該アルキル基は、同一または異なる)、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)、ホルミルアミノ基、(C1−C6アルキル)カルボニルアミノ基、(C1−C6アルコキシ)カルボニルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、(C1−C6アルキルアミノ)カルボニルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノカルボニルアミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)、カルバモイル基、(C1−C6アルキルアミノ)カルボニル基、ジ(C1−C6アルキル)アミノカルボニル基(当該アルキル基は、同一または異なる)、および、ハロゲノ基からなる群を示す。]
を有する化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項2】
請求項1において、一般式(I-1)
【化2】


[式中、R1は、アダマンチル基、または、置換アダマンチル基(当該置換基は、置換基群αから独立して選択される1乃至3個の基を示す)を示し;
2は、水素原子、または、C1−C6アルキル基を示し;
3は、水素原子、(C1−C6アルキル)カルボニル基、(C1−C6アルコキシ)カルボニル基、または、置換(C1−C6アルコキシ)カルボニル基を示し;
4は、水素原子、または、C1−C6アルキル基を示し;
5は、水素原子、または、C1−C6アルキル基を示し;
6、R7、および、R8は、独立して、水素原子、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C3−C8シクロアルキル基、ヒドロキシ基、C1−C6アルコキシ基、ハロゲノC1−C6アルコキシ基、または、ハロゲノ基を示し;
置換基群αは、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、ヒドロキシ基、C1−C6アルコキシ基、(C1−C6アルキル)カルボニルオキシ基、(C1−C6アルコキシ)カルボニルオキシ基、アミノカルボニルオキシ基、(C1−C6アルキルアミノ)カルボニルオキシ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノカルボニルオキシ基(当該アルキル基は、同一または異なる)、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)、ホルミルアミノ基、(C1−C6アルキル)カルボニルアミノ基、(C1−C6アルコキシ)カルボニルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、(C1−C6アルキルアミノ)カルボニルアミノ基、ジ(C1−C6アルキル)アミノカルボニルアミノ基(当該アルキル基は、同一または異なる)、カルバモイル基、(C1−C6アルキルアミノ)カルボニル基、ジ(C1−C6アルキル)アミノカルボニル基(当該アルキル基は、同一または異なる)、および、ハロゲノ基からなる群を示す。]
を有する化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項3】
1が、アダマンタン−2−イル基、または、置換アダマンタン−2−イル基(当該置換基は、置換基群α1から選択される1個の基を示す)であり、
置換基群α1は、ヒドロキシ基、C1−C2アルコキシ基、(C1−C2アルキル)カルボニルオキシ基、(C1−C2アルコキシ)カルボニルオキシ基、カルバモイル基、(C1−C2
アルキルアミノ)カルボニル基、および、ジ(C1−C2アルキル)アミノカルボニル基(当該アルキル基は、同一または異なる)からなる群を示す、請求項2に記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項4】
1が、置換アダマンタン−2−イル基(当該置換基は、置換基群α2から選択される1個の基を示す)であり、
置換基群α2は、ヒドロキシ基、メトキシ基、および、カルバモイル基からなる群を示す、請求項2に記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項5】
1が、trans−5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル基、cis−5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル基、trans−5−メトキシアダマンタン−2−イル基、cis−5−メトキシアダマンタン−2−イル基、trans−5−カルバモイルアダマンタン−2−イル基、または、cis−5−カルバモイルアダマンタン−2−イル基である、請求項2に記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項6】
1がtrans−5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル基である、請求項2に記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項7】
1がtrans−5−メトキシアダマンタン−2−イル基である、請求項2に記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項8】
1がtrans−5−カルバモイルアダマンタン−2−イル基である、請求項2に記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項9】
2がC1−C3アルキル基である、請求項2乃至8のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項10】
2が、メチル基、エチル基、または、2−プロピル基である、請求項2乃至8のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項11】
2がエチル基である、請求項2乃至8のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項12】
2が2−プロピル基である、請求項2乃至8のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項13】
3が水素原子である、請求項2乃至12のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項14】
4およびR5がメチル基である、請求項2乃至13のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項15】
6、R7およびR8が、独立して、水素原子、C1−C4アルキル基、ハロゲノC1−C4アルキル基、フルオロ基、または、クロロ基である、請求項2乃至14のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項16】
6、R7およびR8が、独立して、水素原子、C1−C2アルキル基、フルオロ基、または、クロロ基である、請求項2乃至14のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項17】
式(II)
【化3】


を有する基が、2−メチルフェニル基、2−エチルフェニル基、2−クロロフェニル基、5−フルオロ−2−メチルフェニル基、2,3−ジフルオロフェニル基、2,6−ジフルオロフェニル基、または、2−クロロ−5−フルオロフェニル基である、請求項2乃至14のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項18】
式(II)
【化4】


を有する基が2−クロロフェニル基である、請求項2乃至14のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項19】
式(II)
【化5】


を有する基が5−フルオロ−2−メチルフェニル基である、請求項2乃至14のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項20】
式(II)
【化6】


を有する基が2−クロロ−5−フルオロフェニル基である、請求項2乃至14のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項21】
1がtrans−5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル基であり、
2がメチル基、エチル基または2−プロピル基であり、
3が水素原子であり、
4およびR5がメチル基であり、
式(II)
【化7】


を有する基が、2−メチルフェニル基、2−エチルフェニル基、2−クロロフェニル基、5−フルオロ−2−メチルフェニル基、2,3−ジフルオロフェニル基、2,6−ジフルオロフェニル基、または、2−クロロ−5−フルオロフェニル基である、請求項2に記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項22】
1がtrans−5−メトキシアダマンタン−2−イル基であり、
2がメチル基、エチル基または2−プロピル基であり、
3が水素原子であり、
4およびR5がメチル基であり、
式(II)
【化8】


を有する基が、2−メチルフェニル基、2−エチルフェニル基、2−クロロフェニル基、5−フルオロ−2−メチルフェニル基、2,3−ジフルオロフェニル基、2,6−ジフルオロフェニル基、または、2−クロロ−5−フルオロフェニル基である、請求項2に記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項23】
1がtrans−5−カルバモイルアダマンタン−2−イル基であり、
2がメチル基、エチル基または2−プロピル基であり、
3が水素原子であり、
4およびR5がメチル基であり、
式(II)
【化9】


を有する基が、2−メチルフェニル基、2−エチルフェニル基、2−クロロフェニル基、5−フルオロ−2−メチルフェニル基、2,3−ジフルオロフェニル基、2,6−ジフルオロフェニル基、または、2−クロロ−5−フルオロフェニル基である、請求項2に記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項24】
下記化合物からなる群より選択される請求項2に記載された化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物:
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−N−(5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル)−2−イソプロピルヘキサンアミド、
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−N−(5−メトキシアダマンタン−2−イル)ヘキサンアミド、
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[2,2−ジメチル−4−(2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−N−(5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル)−2−イソプロピルヘキサンアミド、
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[2,2−ジメチル−4−(2−メチルフェニル)−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピル−N−(5−メトキシアダマンタン−2−イル)ヘキサンアミド、
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−エチルフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−N−(5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル)−2−イソプロピルヘキサンアミド、
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2,3−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−N−(5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル)−2−イソプロピルヘキサンアミド、
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2,6−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−N−(5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル)−2−イソプロピルヘキサンアミド、
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−N−(5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル)−2−イソプロピルヘキサンアミド、
(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−N−(5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル)−2−イソプロピルヘキサンアミド、
(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−2−エチル−4−ヒドロキシ−N−(5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル)ヘキサンアミド、
(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−2−エチル−4−ヒドロキシ−N−(5−メトキシアダマンタン−2−イル)ヘキサンアミド、
(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2,3−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−2−エチル−4−ヒドロキシ−N−(5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル)ヘキサンアミド、
(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2,6−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−2−エチル−4−ヒドロキシ−N−(5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル)ヘキサンアミド、
(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−2−エチル−4−ヒドロキシ−N−(5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル)ヘキサンアミド、
(2R,4S,5S)−5−アミノ−2−エチル−6−[4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−N−(5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル)ヘキサンアミド、
(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−N−(5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル)−2−メチルヘキサンアミド、
(2S,4S,5S)−5−アミノ−N−(5−カルバモイルアダマンタン−2−イル)−6−[4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサンアミド、
(2S,4S,5S)−5−アミノ−N−(5−カルバモイルアダマンタン−2−イル)−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−2−イソプロピルヘキサンアミド、および、
(2R,4S,5S)−5−アミノ−N−(5−カルバモイルアダマンタン−2−イル)−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−2−エチル−4−ヒドロキシヘキサンアミド。
【請求項25】
請求項2に記載された(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−N−(5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル)−2−イソプロピルヘキサンアミドまたはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項26】
請求項2に記載された(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−N−(5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル)−2−イソプロピルヘキサンアミドまたはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項27】
請求項2に記載された(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−2−エチル−4−ヒドロキシ−N−(5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル)ヘキサンアミドまたはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項28】
請求項2に記載された(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−2−エチル−4−ヒドロキシ−N−(5−メトキシアダマンタン−2−イル)ヘキサンアミドまたはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項29】
請求項2に記載された(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−2−エチル−4−ヒドロキシ−N−(5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル)ヘキサンアミドまたはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項30】
請求項2に記載された(2R,4S,5S)−5−アミノ−2−エチル−6−[4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−N−(5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル)ヘキサンアミドまたはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項31】
請求項2に記載された(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−N−(trans−5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル)−2−イソプロピルヘキサンアミド フマル酸塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項32】
請求項2に記載された(2S,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−N−(trans−5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル)−2−イソプロピルヘキサンアミド フマル酸塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項33】
請求項2に記載された(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−2−エチル−4−ヒドロキシ−N−(trans−5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル)ヘキサンアミド フマル酸塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項34】
請求項2に記載された(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−2−エチル−4−ヒドロキシ−N−(trans−5−メトキシアダマンタン−2−イル)ヘキサンアミド フマル酸塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項35】
請求項2に記載された(2R,4S,5S)−5−アミノ−6−[4−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−2−エチル−4−ヒドロキシ−N−(trans−5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル)ヘキサンアミド フマル酸塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項36】
請求項2に記載された(2R,4S,5S)−5−アミノ−2−エチル−6−[4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−2,2−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−4−ヒドロキシ−N−(trans−5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル)ヘキサンアミド フマル酸塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項37】
高血圧症、肺高血圧症、心不全、心肥大、心筋梗塞、心筋症、狭心症、冠動脈疾患、脳卒中、認知障害、腎疾患、糖尿病性合併症、緑内障、血管形成術後の血管再狭窄、アルドステロン血症、または、アテローム性動脈硬化症の治療または予防のための請求項1乃至36のいずれかに記載された医薬組成物。
【請求項38】
高血圧症、うっ血性心不全、心肥大、冠動脈疾患、または、糖尿病性腎症の治療または予防のための請求項1乃至36のいずれかに記載された医薬組成物。
【請求項39】
高血圧症の治療または予防のための請求項1乃至36のいずれかに記載された医薬組成物。
【請求項40】
レニンを阻害することにより治療または予防され得る疾患の治療または予防のための請求項1乃至36のいずれかに記載された医薬組成物。

【公開番号】特開2012−246246(P2012−246246A)
【公開日】平成24年12月13日(2012.12.13)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−118583(P2011−118583)
【出願日】平成23年5月27日(2011.5.27)
【出願人】(307010166)第一三共株式会社 (196)
【Fターム(参考)】