説明

置換カプロラクタム環を有するベンガミド系化合物、この調製方法、これを含有する組成物、およびこの使用

置換カプロラクタム化合物、この調製方法、これを含有する組成物、およびこの使用。本発明は、置換カプロラクタム化合物の調製、この調製方法、これを含有する組成物、および、医薬品(具体的には抗ガン剤)としてのこの使用に関する。


【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は特に、置換カプロラクタム環を有するベンガミド系化合物、この調製方法、これを含有する組成物、および、医薬品としてのこの使用に関する。
【0002】
より具体的には、また、第1の態様によれば、本発明は、抗ガン剤として有用である置換カプロラクタム化合物に関する。
【背景技術】
【0003】
ベンガミド系化合物が、US6239127、US2001/0044433A1、WO01/85697、WO00/29382、US4831135、EP687673およびUS2002/128474A1に記載されている。これらの文書は本質的には、ベンガミド(海綿(Jaspis coriacea)から単離された天然産物)のアナログおよび誘導体を開示する。
【0004】
これらの同じ生成物が文献に記載されている。J.Org.Chem.(1986)、51(23)、4494−7;J.Org.Chem.(2001)、66(5)、1733−41;J.Med.Chem.、2001、44、3692−9。
【0005】
Kinderらは、J.Med.Chem.、2001、44、3692−9において、これらの様々なベンガミド系化合物の活性を示している。この研究において、著者らは、カプロラクタム上の親油性エステルの存在がこれらのインビトロ抗ガン活性のためには不可欠であること、および、メチルによるラクタムのN−置換は上記活性に対する影響を全く有しないことを説明している。
【発明の開示】
【0006】
すべての予想に反して、カプロラクタムの窒素により担われる置換基を改変することによって著しい抗ガン活性を有する生成物を得ることが可能であることが見出されている。
【0007】
これらの生成物は下記の式(I)に対応する。
【0008】
【化17】

式中、
(i)R1は独立して、H、−(C1−C24)アルキル、−(C3−C9)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−(C3−C24)アルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキレン、ヘテロアリールアルキレン、−(C1−C8)アルキルアリール−(C1−C24)アルキル、−(C1−C8)アルキルアリール−O−(C1−C24)アルキルからなる群から選択される;
(ii)R2は独立して、H、OR7、OCO(R7)(式中、R7は、−(C1−C24)アルキル、(C3−C9)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−(C3−C24)アルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキレン、ヘテロアリールアルキレン、−(C1−C8)アルキルアリール−(C1−C24)アルキル、−(C1−C8)アルキルアリール−O−(C1−C24)アルキルからなる群から選択される)からなる群から選択される;
(iii)R4、R5およびR6はそれぞれが独立して、H、−(C1−C6)アシル、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキルアリール、−(C1−C6)アルキルヘテロアリール、−アリール、−ヘテロアリール、−アリールアルキレン、−ヘテロアリールアルキレンからなる群から選択される;
ただし、R4、R5およびR6はそれぞれがHであり、および、R1がHまたはメチルであるとき、R2はHまたはOHではない。
【0009】
好都合には、R4、R5およびR6はそれぞれが独立して、Hおよび−(C1−C6)アシルからなる群から選択される。
【0010】
R4、R5およびR6は好ましくはHである。
【0011】
好ましいR2はHおよびOHから選ばれ、より好ましいR2はHである。
【0012】
1つの好ましい実施形態によれば、本発明による生成物は下記の一般式(II)を有する。
【0013】
【化18】

式中、R8は、H、ハロゲン、OH、CN、O(C1−C24)アルキル、OCO(C1−C24)アルキル、−(C1−C4)アルキルアリール、−(C1−C4)アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択される;n=0、1、2、3、4または5である;および、R2は、H、OH、O(C1−C24)アルキル、OCO(C1−C24)アルキル、OCO(C3−C9)シクロアルキル、−OCO(C1−C8)アルキルアリール−(C0−C24)アルキル、−OCO(C1−C8)アルキルアリール−O−(C1−C24)アルキル、
【0014】
【化19】

(式中、各Rzは独立して、H、COO(R10)、CONH(R10)、CO(R10)、R10からなる群から選択され、この場合、各R10は独立して、−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキルハロゲン、−(C1−C4)アルキルアリール、−(C1−C4)アルキル−ヘテロアリールから選択され、また、各R10は場合により、OH、ハロゲン、−(C1−C4)アルキル、−O−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキルアリール、アリール、−(C1−C4)アルキル−ヘテロアリール、−ヘテロアリールから選ばれる置換基により置換される)
からなる群から選択される。
【0015】
置換基R1は好都合には、H、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、O−ハロアルキル、NH、アリールおよびヘテロアリールから選ばれる同一または異なり得る0個から5個の置換基R8により置換された−(C1−C8)アルキルアリールから選ばれる。さらに一層より好都合には、R1は、H、−C(CH、F、CFおよびOCFからなる群から独立的に選択されるR8により置換され、この場合、n=0、1、2、3、4または5である。R1はまた、好ましくは、H、−C(CH、F、CFおよびOCFからなる群から選ばれ、および、n=4または5である。
【0016】
別の好ましい置換基R1は−(C1−C8)アルキルアリールであり、この場合、アリールが、
【0017】
【化20】

からなる群から選択される。
【0018】
本発明は、好ましくは、表1および表2に例示される生成物に関する。これらは、塩基、酸付加塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグの形態で存在し得る。
【0019】
1つの特に好ましい実施形態によれば、本発明による生成物の、置換基OR3、置換基OR4、置換基OR5および置換基OR6を有する炭素の絶対配置は、下記の一般式(III):
【0020】
【化21】

(式中、置換基R1からR6は上記で定義される通りである)
に示される通りである。
【0021】
本発明の態様の第2の態様によれば、本発明は、下記の一般式(I)の生成物:
【0022】
【化22】

(式中、R1、R2、R4、R5およびR6は上記で定義される通りである)
を調製するための方法に関し、この場合、この方法は、
1)ミクソコックス・ビレセンス(Myxococcus virescens)を培養し、成長させる工程、
2)前記培養物の富ベンガミド画分を抽出する工程、
3)一般式(I)の生成物を得るために、置換基R1からR6を、富ベンガミド画分に由来する生成物に導入する工程
を含む。
【0023】
本発明の第2の態様による方法は好都合には、富ベンガミド画分を工程3の前に精製する工程を含む。
【0024】
本発明の第2の態様によれば、富ベンガミド画分は、下記の一般式(IV)の生成物:
【0025】
【化23】

(式中、R9はHまたはメチルであり、および、R2はHまたはOHである)
を含む。
【0026】
置換基R1からR6を導入する工程3は好都合には、置換基R1が一般式(IV)の生成物にこのフリーアルコール官能基の保護の後で導入される工程を含む。
【0027】
この第2の態様による本発明のより好ましい実施形態は、下記の一般式(II)の生成物:
【0028】
【化24】

(式中、R2はHまたはOHであり、および、R8は、H、ハロゲン、OH、CN、O(C1−C24)アルキル、OCO(C1−C24)アルキル、−(C1−C4)アルキルアリール、−(C1−C4)アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され、n=0、1、2、3、4または5であり、および、R2は、H、OH、O(C1−C24)アルキル、OCO(C1−C24)アルキル、OCO(C3−C9)シクロアルキル、−OCO(C1−C8)アルキルアリール−(C0−C24)アルキル、−OCO(C1−C8)アルキルアリール−O−(C1−C24)アルキル、
【0029】
【化25】

(式中、各Rzは独立して、H、COO(R10)、CONH(R10)、CO(R10)、R10からなる群から選択され、この場合、各R10は独立して、−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキルハロゲン、−(C1−C4)アルキルアリール、−(C1−C4)アルキル−ヘテロアリールから選択され、また、各R10は場合により、OH、ハロゲン、−(C1−C4)アルキル、−O−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキルアリール、アリール、−(C1−C4)アルキル−ヘテロアリール、−ヘテロアリールから選ばれる置換基により置換される)
からなる群から選択される)
を調製するための方法を含み、この場合、この方法は、
下記の一般式(VI)の生成物:
【0030】
【化26】

(式中、R2はHまたはOCOCHであり、および、R8およびnは上記で定義される通りである)
を、一般式(II)の生成物を得るためにけん化する工程を含む。
【0031】
一般式(VI)の生成物は好都合には、下記の一般式(V)の生成物:
【0032】
【化27】

と、ベンジルハリド:
【0033】
【化28】

(式中、Xはハロゲンであり、および、R8およびnは上記で定義される通りである)
との間での塩基存在下での反応によって得られる。
【0034】
一般式(V)の生成物は好都合には、下記の一般式(IV)の生成物:
【0035】
【化29】

(式中、R9はHであり、および、R2はHまたはOHである)
のアセチル化によって得られる。
【0036】
別の態様によれば、本発明は、下記の一般式(VIII)の生成物:
【0037】
【化30】

を調製するための方法に関し、この場合、この方法は、下記の一般式(II’)の生成物:
【0038】
【化31】

を、一般式(VIII)の生成物を得るために、溶媒(例えば、エタノールまたはブタノールなど)中においてNH−NHと接触させ、次いで、加熱する工程を含む。
【0039】
第3の態様によれば、本発明は、病理学的状態(好ましくは、ガン)を処置するために有用である医療用生成物を製造するための、この第1の態様またはこの第2の態様による生成物の使用に関する。
【0040】
本発明による生成物は、非キラル形態またはラセミ形態、もしくは、一方の立体異性体が濃縮された形態、もしくは、一方のエナンチオマーが濃縮された形態である場合があり、また、場合により塩にすることができる。
【0041】
本発明による生成物は、病理学的状態(好ましくは、ガン)を処置するために有用である医薬品を製造するために使用することができる。
【0042】
本発明はまた、本発明による化合物を、選ばれた投与様式に従って医薬的に許容される賦形剤との組合せで含有する治療用組成物に関する。このような医薬組成物は、固体形態、液体形態、またはリポソームの形態であり得る。
【0043】
言及され得る固体組成物には、粉末剤、ゲルカプセルおよび錠剤がある。同様に包含され得る経口用形態物には、胃の酸性媒体から保護される固体形態物がある。固体形態物のために使用される支持体は、特に、無機支持体(例えば、リン酸塩または炭酸塩)または有機支持体(例えば、ラクトース、セルロース、デンプンまたはポリマー)からなる。液体形態物は、溶液、懸濁物または分散物からなる。これらは、分散支持体として、水または有機溶媒(エタノールまたはNMPなど)、もしくは、界面活性剤および溶媒の混合物、もしくは、複合化剤および溶媒の混合物のいずれかを含有する。
【0044】
液体形態物は好ましくは注射可能であり、この結果として、このような使用のために許容される配合を有する。
【0045】
注射による投与の許容される経路には、静脈内経路、腹腔内経路、筋肉内経路および皮下経路が含まれ、静脈内経路が好ましい。
【0046】
本発明の化合物の投与用量は、患者への投与経路および前記患者の状態に依存して医師によって適合化される。
【0047】
本発明の化合物は単独で投与することができ、または、他の抗ガン剤との混合物として投与することができる。言及され得る可能な組合せには、下記がある。
・アルキル化剤、特に、シクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、プレドニムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾトシン、デカルバジン、テモゾロミド、プロカルバジンおよびヘキサメチルメラミン
・白金誘導体、特に、例えば、シスプラチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチンなど
・抗生物質、特に、例えば、ブレオマイシン、マイトマイシンおよびダクチノマイシンなど
・微小管阻害剤、特に、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビンおよびタキソイド(パクリタキセルおよびドセタキセル)など
・アントラサイクリン系薬剤、特に、例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトキサントロンおよびロソキサントロンなど
・I群およびII群のトポイソメラーゼ、例えば、エトポシド、テニポシド、アムサクリン、イリノテカン、トポテカンおよびトムデクスなど
・フルオロピリミジン系薬剤、例えば、5−フルオロウラシル、UFTおよびフロクスウリジンなど
・シチジンアナログ、例えば、5−アザシチジン、シタラビン、ゲムシタビン、6−メルカプトムリンおよび6−チオグアニンなど
・アデノシンアナログ、例えば、ペントスタチン、シタラビンまたはリン酸フルダラビンなど
・メトトレキサートおよびホリニン酸
・酵素および様々な化合物、例えば、L−アスパラギナーゼ、ヒドロキシウレア、trans−レチノイン酸、スラミン、デクスラゾキサン、アミホスチンおよびハーセプチン、および同様に、エストロゲン様ホルモンおよびアンドロゲン様ホルモンなど
・抗血管剤、例えば、コンブレタスタチンまたはコルヒチンの誘導体およびこれらのプロドラッグなど。
【0048】
本発明の化合物を放射線処置と組み合わせることもまた可能である。これらの処置は、同時に、別々に、または連続して施すことができる。処置は、処置される患者に従って医師によって適合化される。
【0049】
(定義)
用語「ハロゲン」は、F、Cl、BrおよびIから選ばれる元素を示す。
【0050】
用語「アルキル」は、1個から12個の炭素原子を含有する飽和の直鎖炭化水素または分枝状炭化水素に基づく置換基を示す。下記の置換基、メチル、エチル、プロピル、1−メチルエチル、ブチル、1−メチルプロピル、2−メチルプロピル、1,1−ジメチルエチル、ペンチル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、1,1−ジメチルプロピル、1,2−ジメチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、ヘキシル、1−メチルペンチル、2−メチルペンチル、1−エチルブチル、2−エチルブチル、3,3−ジメチルブチル、ヘプチル、1−エチルペンチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシルおよびドデシルがアルキル置換基の例である。
【0051】
用語「アルキレン」は、1つまたは複数の不飽和を含有し、および、2個から12個の炭素原子を含有する直鎖炭化水素または分枝状炭化水素に基づく置換基を示す。エチレニル、1−メチルエチレニル、プロパ−1−エニル、プロパ−2−エニル、Z−1−メチルプロパ−1−エニル、E−1−メチルプロパ−1−エニル、Z−1,2−ジメチルプロパ−1−エニル、E−1,2−ジメチルプロパ−1−エニル、ブタ−1,3−ジエニル、1−メチリデニルプロパ−2−エニル、Z−2−メチルブタ−1,3−ジエニル、E−2−メチルブタ−1,3−ジエニル、2−メチル−1−メチリデニルプロパ−2−エニル、ウンデカ−1−エニルおよびウンデカ−10−エニルがアルキレン置換基の例である。
【0052】
用語「アルキニル」は、1対の隣接炭素原子によって有される少なくとも2つの不飽和を含有し、および、2個から12個の炭素原子を含有する直鎖炭化水素または分枝状炭化水素に基づく置換基を示す。下記の置換基、エチニル、プロパ−1−イニル、プロパ−2−イニルおよびブタ−1−イニルがアルキニル置換基の例である。
【0053】
用語「アリール」は、6個から14個の炭素原子を含有する単環芳香族置換基または多環芳香族置換基を示す。下記の置換基、フェニル、ナフタ−1−イル、ナフタ−2−イル、アントラセン−9−イル、1,2,3,4−テトラヒドロナフタ−5−イルおよび1,2,3,4−テトラヒドロナフタ−6−イルがアリール置換基の例である。
【0054】
用語「ヘテロアリール」は、1個から13個の炭素原子および1個から4個のヘテロ原子を含有する単環ヘテロ芳香族置換基または多環ヘテロ芳香族置換基を示す。下記の置換基、ピロール−1−イル、ピロール−2−イル、ピロール−3−イル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、1,3,5−トリアジニル、インドリル、ベンゾ[b]フリル、ベンゾ[b]チエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、アザインドリル、キノリル、イソキノリル、カルバゾリルおよびアクリジルがヘテロアリール置換基の例である。
【0055】
用語「ヘテロ原子」は、本明細書中では、炭素以外の少なくとも二価の原子を示す。N、O、SおよびSeがヘテロ原子の例である。
【0056】
用語「シクロアルキル」は、3個から12個の炭素原子を含有する飽和または部分的不飽和の環状炭化水素に基づく置換基を示す。下記の置換基、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロへキセニル、シクロヘプチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、アダマンチルおよびペルヒドロナフチルがシクロアルキル置換基の例である。
【0057】
用語「ヘテロシクリル」は、1個から13個の炭素原子および1個から4個のヘテロ原子を含有する飽和または部分的不飽和の環状炭化水素に基づく置換基を示す。好ましくは、このような飽和または部分的不飽和の環状炭化水素に基づく置換基は単環であり、および、4個または5個の炭素原子および1個から3個のヘテロ原子を含有する。
【0058】
本発明の利点が下記の実施例によってより具体的に例示される。
【0059】
(実施例)
出発物質:天然ベンガミド(NB)(生合成)
【0060】
【化32】

【0061】
化合物NBが、今までのところ公開されていない欧州特許出願PCT/EP2004/011244に記載される方法に従って得られる。この工程を下記に繰り返す。
【0062】
工程1:三角フラスコでのミクソコックス・ビレセンスST200611(DSM 15898)の予備培養物の調製。
【0063】
ミクソコックス・ビレセンスST200611の菌株(これは、ブダペスト条約の条項に従って、2003年11月9日に、Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH(DSMZ)(Mascheroder Weg 1b、38124 Braunschweig、Germany)にDSM15898の番号で提出された)。菌株DSM15898の栄養細胞は桿状形状であり、これはミクソコックス・ビレセンスに特徴的である。固体栄養培養基では、ミクソコックス・ビレセンスST200611(DSM 15898)は、円形の粘菌胞子を含有する黄橙色の子実体器官を形成する。ミクソコックス・ビレセンスST200611(DSM 15898)株の代わりに、本発明による生成物の1つまたは複数を合成する変異体および/または変種を使用することが可能である。
【0064】
ミクソコックス・ビレセンスST200611の菌株を無菌の300ml三角フラスコにおいて100mlの栄養溶液(1%の新鮮なパン酵母、1%のCaCl・2HO、20mMのHEPES、0.00005%のシアノコバラミン、pH7.2)に接種し、培養培地をロータリー振とう機において180rpmで30℃で4日間インキュベーションする。その後、この培養液の5mlを主培養物の調製のために使用する。
【0065】
工程2:ミクソコックス・ビレセンスST200611(DSM 15898)の主培養物の調製。
【0066】
100mlの下記の栄養溶液(0.5%の酵母抽出物、0.5%のカシトン、0.1%のCaCl・2HO、0.2%のMgSO・7HO、0.00005%のシアノコバラミン、pH7.4)を含有する無菌の300ml三角フラスコに、工程1で調製された予備培養物の5ml、または、新鮮な寒天平板(1%の新鮮なパン酵母、1%のCaCl・2HO、20mMのHEPES、0.00005%のシアノコバラミン、pH7.2;および1.5%の寒天)において成長させた培養物を接種し、振とう機において180rpmで30℃でインキュベーションする。ベンガミドNBの最大産生が72時間後から96時間後に達せられる。
【0067】
工程3:工程2で得られたミクソコックス・ビレセンスST200611(DSM 15898)の培養物からの化合物NBの単離。
【0068】
工程2で得られた培養培地を30Lの培養培地の規模で繰り返し、このバイオマスとともに凍結乾燥し、凍結乾燥物を5Lのメタノールにより抽出する。メタノール性抽出物を減圧下で部分的にエバポレーションして1.2Lの体積にし、その後、CHP−20P定常相(MCI(登録商標)ゲル、75から150μ、Mitsubishi Chemical Corporation)の1.5Lのカラムに負荷する。カラムを95%メタノールにより溶出する。分画物を集め、これらの総体積を1.5Lの体積に減らす。
【0069】
この最後の画分を、Luna(登録商標)10μC18(2)プレカラム(サイズ:21.2mm×60mm)を備えるPhenomenex Luna(登録商標)10μC18(2)カラム(サイズ:50mm×250mm)に負荷し、次いで、5%から95%のアセトニトリル/水のグラジエントにより60分間にわたって溶出する(0.1%酢酸アンモニウム、pH4.6、酢酸により調節する)。流速は150ml/分であり、分画物の体積は200mlである。ベンガミド系化合物が画分5から画分14に存在する。
【0070】
工程4:化合物NBの精製。
【0071】
工程3で得られた分画物を凍結乾燥し、Xterra(登録商標)Prep MS C18(10μm)プレカラム(Waters、サイズ:19×10mm)を有するPhenomenex Luna(登録商標)10μC18(2)カラム(サイズ:21mm×250mm)でのHPLCによって再精製する。カラムを、40分間にわたる(0.1%酢酸アンモニウム(pH8.8、トリエチルアミンにより調節する)の存在下での)5%から40%のアセトニトリル/水のグラジエントにより溶出する。アリコート(50ml/分)を7.5mlの分画物で集める。画分10から画分11を一緒にし、溶媒を減圧下でエバポレーションして、145mgの化合物NBを70/30のジアステレオマー混合物の形態で得る(純度、>95%)。ジアステレオマーはC16エピマーである。
【実施例1】
【0072】
N−[(S)−1−H−2−オキソペルヒドロアゼピン−3−イル]−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリアセトキシ−2−メトキシ−8−メチルデカ−6−エンアミド
【0073】
【化33】

【0074】
1mlのCHCl(siliporiteで処理)および47.7mg(0.128mmol)の化合物NBを順次、アルゴン雰囲気下において、磁石撹拌子を備えた10mlの丸底フラスコに導入する。57μLのピリジン、8.1mgのDMAPおよび60.4μLの無水酢酸を、このようにして得られた溶液に加える。溶液をアルゴン下において室温で撹拌する。2時間30分後、反応液媒体を10%NaHSO水溶液により加水分解し、4/1(v/v)のEtOAc/ヘプタン混合物により抽出する。有機相をMgSOで乾燥し、ろ過し、その後、減圧下で濃縮する。得られた残渣をシリカSiO 60(25から40μm、Merck)でのクロマトグラフィーによって精製する(溶出液:CHCl/MeOH(96/4(v/v))。56mg(88%)の予想された生成物1を白色固体の形態で集める。
【0075】
1H NMR スペクトル(400MHz)−δ(ppm)−CDCl,異性体の混合物:0.86(m,3H);0.98(d,J=6.5Hz,3H);1.25から1.60(m,4H);1.90(m,2H);2.00から2.18(m,12H);3.25から3.44(m,2H);3.45(s,3H);3.84(d,J=5.0Hz,0.2H)および3.86(d,J=5.0Hz,0.8H);4.53(m,1H);5.28から5.72(m,5H);5.97(m,1H);7.88(d,J=6.0Hz,1H)。
【0076】
ES+/−:499(+)=(M+H)(+);521(+)=(M+Na)(+);439(+)=(M+H)−OCOCH;997(+)=(2M+H)(+)
【実施例2】
【0077】
N−[(S)−1−(4−ベンジル)−2−オキソペルヒドロアゼピン−3−イル]−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリアセトキシ−2−メトキシ−8−メチルデカ−6−エンアミド
【0078】
【化34】

【0079】
1mlのDMFおよび26.5mg(53.15μmol)の化合物1を順次、アルゴン雰囲気下において、磁石撹拌子を備えた10mlの丸底フラスコに導入する。3.1mg(1.2当量)の50%NaHを、このようにして得られた溶液に加え、0℃に冷却する。反応液媒体を5分間撹拌し、その後、12.64μL(2当量)の臭化ベンジルを加える。反応を4時間続け、その後、反応液媒体をNHCl水溶液により加水分解し、その後、EtOAc/n−ヘプタン混合物(1/2)により2回抽出する。有機相をMgSOで乾燥し、ろ過し、その後、減圧下で濃縮する。得られた残渣を調製用クロマトグラフィー(SiO 60(Merck)、溶出液:CHCl/MeOH(96/4))によって精製する。6.8mg(21.5%)の予想された生成物2を集める。
【0080】
1H NMR スペクトル(400MHz)−δ(ppm)−CDCl 異性体の混合物:0.82(m,3H);0.94(d,J=6.5Hz,3H);1.10から2.15(m,18H);3.25(dd,J=5.5および14.5Hz,1H);3.42(s,0.6H)および3.43(s,2.4H);3.51(dd,J=11.5および14.5Hz,1H);3.81(d,J=5.0Hz,0.2H)および3.83(d,J=5.0Hz,0.8H);4.55(d,J=14.5Hz,1H);4.63(m,1H);4.74(d,J=14.5Hz,1H);5.25から5.68(m,5H);7.23から7.37(m,5H);8.05(d,J=6.0Hz,1H)。
【0081】
ES+/−:589(+)=(M+H)(+);529(+)=(M+H)(+)−OAc;1117(+)=(2M+H)(+)
【実施例3】
【0082】
N−[(S)−1−(4−ベンジル)−2−オキソペルヒドロアゼピン−3−イル]−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8−メチルデカ−6−エンアミド
【0083】
【化35】

【0084】
500μLのメタノール、6.8mg(11.55μmol)の化合物2および4.8mg(3当量)の炭酸カリウムを順次、磁石撹拌子を備えた5mlの丸底フラスコに導入する。反応液媒体を、1時間10分の反応の後、減圧下で濃縮し、その後、残渣をCHClに溶解する。不溶物をろ過により除き、CHClで3回洗浄する。ろ液を集め、溶媒を減圧下でエバポレーションし、残渣を真空下で乾燥する。このようにして5.8mgの粗生成物を集める。この粗生成物をTLC(SiO 60(Merck)、溶出液:CHCl/MeOH(96/4))によって精製する。3.8mg(71%)の予想された生成物3を集める。
【0085】
1H NMR スペクトル(400MHz)−δ(ppm)−CDCl 異性体の混合物:0.86(m,3H);1.00(d,J=6.5Hz,0.8H)および1.02(d,J=6.5Hz,2.2H);1.15から2.15(m,9H);3.00から3.30(幅広いm,3H);3.48(dd,J=11.5および14.5Hz,1H);3.58(s,3H);3.65(幅広いm,1H);3.81(d,J=6.5Hz,1H);3.88(幅広いd,J=6.5Hz,1H);4.22から4.80(m,5H);5.49(dd,J=6.5および15.5Hz,1H);5.72(m,1H);7.22から7.39(m,5H);8.20(幅広いd,J=6.0Hz,1H)。
【0086】
ES+/−:463(+)=(M+H)(+);461(−)=(M−H)(−)
【実施例4】
【0087】
N−[(S)−1−(4−tert−ブチルベンジル)−2−オキソペルヒドロアゼピン−3−イル]−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリアセトキシ−2−メトキシ−8−メチルデカ−6−エンアミド
【0088】
【化36】

【0089】
3mlの4−メチル−2−ペンタノンおよび75mg(150μmol)の化合物1、171mg(752μmol)の4−tert−ブチルベンジルブロミドおよび245mg(752μmol)の無水炭酸セシウムを順次、アルゴン雰囲気下において、磁石撹拌子を備えた10mlの丸底フラスコに導入する。反応液媒体を50℃で24時間加熱する。懸濁物をろ過し、最少量の4−メチル−2−ペンタノンで洗浄する。68mg(300μmol)の4−tert−ブチルベンジルブロミドおよび100mg(408μmol)の無水炭酸セシウムをろ液に加え、その後、ろ液を50℃でさらに20時間加熱する。ろ過し、エバポレーションして乾固した後、275mgの粗生成物を得る。この粗生成物を調製用クロマトグラフィー(SiO 60(Merck)、25g、15から40μm、溶出液:EtOAc/ヘプタン(60/40))によって精製する。30mg(31%)の予想された生成物4を集める(Rf:0.32)。
【実施例5】
【0090】
N−[(S)−1−(4−tert−ブチルベンジル)−2−オキソペルヒドロアゼピン−3−イル]−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8−メチルデカ−6−エンアミド
【0091】
【化37】

【0092】
3mlのメタノール、29mg(45μmol)の化合物4および20mg(144μmol、3.2当量)の炭酸カリウムを順次、磁石撹拌子を備えた10mlの丸底フラスコに導入する。反応液媒体を室温で3時間撹拌し、その後、塩化メチレンに溶解し、水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下でエバポレーションして乾固する。21mg(90%)の予想された生成物5を得る。
【0093】
1H NMR スペクトル(400MHz)−δ(ppm)−DMSO−d6,2つの異性体の混合物(70%−30%):0.81(t,J=7.5Hz,2.1H);0.82(t,J=7.5Hz,0.9H);0.93(d,J=7.0Hz,0.9H);0.94(d,J=7.0Hz,2.1H);1.14(m,1H);1.2.1から1.31(部分的に隠されたm,2H);1.26(s,9H);1.39(m,1H);1.58から1.70(m,2H);1.81(m,1H);1.89(m,1H);1.99(m,1H);3.20から3.38(部分的に隠されたm,2H);3.28(s,3H);3.51から3.62(m,2H);3.71(d,J=7.5Hz,1H);3.98(m,1H);4.35から4.48(m,3H);4.56(d,J=5.0Hz,1H);4.58から4.65(m,2H);5.38(m,1H);5.48(dd,J=7.5および15.5Hz,1H);7.19(幅広いd,J=8.5Hz,2H);7.34(幅広いd,J=8.5Hz,2H);7.92(d,J=6.5Hz,1H)。
【0094】
ES:519(+)=(M+H)(+)
【実施例6】
【0095】
N−[(S)−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチルベンジル)ペルヒドロアゼピン−3−イル]−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリアセトキシ−2−メトキシ−8−メチルデカ−6−エンアミド
【0096】
【化38】

【0097】
1.5mlの4−メチル−2−ペンタノンおよび60mg(120μmol)の化合物1、144mg(600μmol)のトリフルオロメチルベンジルブロミドおよび196mg(600μmol)の無水炭酸セシウムを順次、アルゴン雰囲気下において、磁石撹拌子を備えた10mlの丸底フラスコに導入する。反応液媒体を50℃で20時間加熱する。反応液媒体を室温に冷却し、その後、10mlの酢酸エチルおよび5mlの飽和塩化アンモニウム水溶液の懸濁物に注ぐ。相を静置によって分離した後、水相を酢酸エチルにより再び抽出する。有機相を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過し、エバポレーションして乾固した後、189mgの粗生成物を得る。この粗生成物を調製用クロマトグラフィー(SiO 60、8g、40から60μm、Biotageカートリッジ、溶出液:EtOAc/ヘプタン(50/50))によって精製する。41mg(52%)の予想された生成物6を得る(Rf:0.28)。
【実施例7】
【0098】
N−[(S)−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチルベンジル)ペルヒドロアゼピン−3−イル]−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8−メチルデカ−6−エンアミド
【0099】
【化39】

【0100】
3.5mlのメタノール、40mg(61μmol)の化合物6および26mg(189μmol、3.1当量)の炭酸カリウムを順次、磁石撹拌子を備えた10mlの丸底フラスコに導入する。反応液媒体を室温で2時間撹拌し、その後、10mlの酢酸エチルおよび5mlの飽和塩化アンモニウム水溶液に溶解する。相を静置によって分離した後、水相を酢酸エチルにより再び抽出する。有機相を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過し、エバポレーションして乾固した後、32mg(99%)の予想された生成物7を得る。
【0101】
1H NMR スペクトル(400MHz)−δ(ppm)−DMSO−d6,異性体の混合物(70%−30%):0.81(t,J=7.5Hz,2.1H);0.82(t,J=7.5Hz,0.9H);0.92(d,J=7.0Hz,0.9H);0.93(d,J=7.0Hz,2.1H);1.10(m,1H);1.20から1.31(m,2H);1.39(m,1H);1.66(m,2H);1.80(m,1H);1.90(m,1H);1.99(m,1H);3.21から3.38(隠されたm,2H);3.27(s,3H);3.55から3.68(m,2H);3.72(d,J=7.5Hz,1H);3.98(m,1H);4.36(d,J=5.5Hz,1H);4.42(d,J=7.0Hz,0.7H);4.44(d,J=7.0Hz,0.3H);4.55(d,J=4.5Hz,1H);4.58(d,J=15.0Hz,1H);4.66(dd,J=6.5および11.0Hz,1H);4.70(d,J=15.0Hz,1H);5.37(m,1H);5.48(dd,J=7.5および15.5Hz,1H);7.54から7.66(m,4H);7.93(d,J=6.5Hz,1H)。
【0102】
ES:531(+)=(M+H)(+)
【実施例8】
【0103】
N−[(S)−2−オキソ−1−(4−トリフルオロメトキシベンジル)ペルヒドロアゼピン−3−イル]−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリアセトキシ−2−メトキシ−8−メチルデカ−6−エンアミド
【0104】
【化40】

【0105】
1mlの4−メチル−2−ペンタノンおよび50mg(100μmol)の化合物1、128mg(500μmol)の4−トリフルオロメトキシベンジルブロミドおよび163mg(500μmol)の無水炭酸セシウムを順次、アルゴン雰囲気下において、磁石撹拌子を備えた5mlの丸底フラスコに導入する。反応液媒体を50℃で48時間加熱する。反応液媒体を室温に冷却し、その後、10mlの酢酸エチルおよび5mlの飽和塩化アンモニウム水溶液の懸濁物に注ぐ。相を静置によって分離した後、水相を再び、10mlの酢酸エチルにより2回抽出する。有機相を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過し、エバポレーションして乾固した後、180mgの粗生成物を得る。この粗生成物を調製用クロマトグラフィー(SiO 60、8g、40から60μm、Biotageカートリッジ、溶出液:EtOAc/ヘプタン(50/50))によって精製する。25mg(37%)の予想された生成物8を得る。
【実施例9】
【0106】
N−[(S)−2−オキソ−1−(4−トリフルオロメトキシベンジル)ペルヒドロアゼピン−3−イル]−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8−メチルデカ−6−エンアミド
【0107】
【化41】

【0108】
3mlのメタノール、25mg(37μmol)の化合物8および16mg(116μmol、3.1当量)の炭酸カリウムを順次、磁石撹拌子を備えた10mlの丸底フラスコに導入する。反応液媒体を室温で3時間撹拌し、その後、酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液に溶解する。相を静置によって分離した後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過し、エバポレーションして乾固した後、19mg(94%)の予想された生成物9を得る。
【0109】
1H NMR スペクトル(400MHz)−δ(ppm)−DMSO−d6,異性体の混合物(70%−30%):0.81(t,J=7.5Hz,2.1H);0.82(t,J=7.5Hz,0.9H);0.92(d,J=7.0Hz,0.9H);0.93(d,J=7.0Hz,2.1H);1.04から1.51(m,4H);1.56から2.05(m,5H);3.21から3.39(部分的に隠されたm,2H);3.28(s,3H);3.53から3.66(m,2H);3.72(d,J=7.0Hz,1H);3.98(m,1H);4.35(d,J=5.5Hz,1H);4.40から4.70(m,5H);5.30から5.56(m,2H);7.32(幅広いd,J=8.5Hz,2H);7.40(幅広いd,J=8.5Hz,2H);7.91(d,J=6.5Hz,1H)。
【0110】
ES:547(+)=(M+H)(+)
【実施例10】
【0111】
N−[(S)−1−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルベンジル)−2−オキソペルヒドロアゼピン−3−イル]−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリアセトキシ−2−メトキシ−8−メチルデカ−6−エンアミド、
【0112】
【化42】

【0113】
2.5mlの4−メチル−2−ペンタノンおよび50mg(100μmol)の化合物1、129mg(500μmol)の4−フルオロ−3−トリフルオロメチルベンジルブロミドおよび163mg(500μmol)の無水炭酸セシウムを順次、アルゴン雰囲気下において、磁石撹拌子を備えた10mlの丸底フラスコに導入する。反応液媒体を50℃で24時間加熱する。反応液媒体を室温に冷却し、その後、10mlの酢酸エチルおよび5mlの飽和塩化アンモニウム水溶液の懸濁物に注ぐ。相を静置によって分離した後、水相を酢酸エチルにより再び抽出する。有機相を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過し、エバポレーションして乾固した後、140mgの粗生成物を得る。この粗生成物を調製用クロマトグラフィー(SiO 60、8g、40から60μm、Biotageカートリッジ、溶出液:EtOAc/ヘプタン(50/50))によって精製する。29mg(43%)の予想された生成物10を得る(Rf:0.20)。
【実施例11】
【0114】
N−[(S)−1−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルベンジル)−2−オキソペルヒドロアゼピン−3−イル]−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8−メチルデカ−6−エンアミド
【0115】
【化43】

【0116】
3.0mlのメタノール、28mg(42μmol)の化合物10および18mg(129μmol、3.1当量)の炭酸カリウムを順次、磁石撹拌子を備えた10mlの丸底フラスコに導入する。反応液媒体を室温で2時間撹拌し、その後、10mlの酢酸エチルおよび5mlの飽和塩化アンモニウム水溶液に溶解する。相を静置によって分離した後、水相を酢酸エチルにより再び抽出する。有機相を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過し、エバポレーションして乾固した後、30mgの生成物を黄色の樹脂状物の形態で得て、この生成物を調製用クロマトグラフィー(Chromabond RS6 SiOHカートリッジ、溶出液:95/5のCHCl/MeOH)によって精製する。17mg(75%)の生成物11を得る(Rf:0.2)。
【0117】
1H NMR スペクトル(400MHz)−δ(ppm)−DMSO−d6,異性体の混合物(70%−30%):0.80(t,J=7.5Hz,2.1H);0.82(t,J=7.5Hz,0.9H);0.92(d,J=7.0Hz,0.9H);0.93(d,J=7.0Hz,2.1H);1.10(m,1H);1.20から1.31(m,2H);1.38(m,1H);1.59から1.72(m,2H);1.81(m,1H);1.89(m,1H);1.99(m,1H);3.25から3.38(部分的に隠されたm,2H);3.28(s,3H);3.56から3.65(m,2H);3.72(d,J=7.5Hz,1H);3.98(m,1H);4.37(d,J=6.0Hz,1H);4.42(d,J=7.0Hz,0.7H);4.44(d,J=7.0Hz,0.3H);4.51から4.57(m,2H);4.64(m,1H);4.68(d,J=15.0Hz,1H);5.37(m,1H);5.48(dd,J=7.5および15.5Hz,1H);7.48(dd,J=8.5および11.0Hz,1H);7.62から7.71(m,2H);7.93(d,J=6.5Hz,1H)。
【0118】
ES:549(+)=(M+H)(+)
【実施例12】
【0119】
N−[(S)−1−(4−フルオロベンジル)−2−オキソペルヒドロアゼピン−3−イル]−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリアセトキシ−2−メトキシ−8−メチルデカ−6−エンアミド
【0120】
【化44】

【0121】
1mlの4−メチル−2−ペンタノンおよび50mg(100μmol)の化合物1、95mg(500μmol)の4−フルオロベンジルブロミドおよび163mg(500μmol)の無水炭酸セシウムを順次、アルゴン雰囲気下において、磁石撹拌子を備えた10mlの丸底フラスコに導入する。反応液媒体を50℃で24時間加熱する。反応液媒体を室温に冷却し、その後、10mlの酢酸エチルおよび5mlの飽和塩化アンモニウム水溶液の懸濁物に注ぐ。相を静置によって分離した後、水相を再び、10mlの酢酸エチルにより2回抽出する。有機相を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過し、エバポレーションして乾固した後、300mgの粗生成物を得る。この粗生成物を調製用クロマトグラフィー(SiO 60、20g、40から60μm、Biotageカートリッジ、溶出液:EtOAc/ヘプタン(55/45))によって精製する。45mg(74%)の予想された生成物12を得る(Rf:0.30)。
【0122】
1H NMR スペクトル(400MHz)−δ(ppm)−DMSO−d6,異性体の混合物(70%−30%):0.76(t,J=7.5Hz,0.9H);0.79(t,J=7.5Hz,2.1H);0.88(d,J=7.0Hz,3H);1.08(m,1H);1.17から1.30(m,2H);1.37(m,1H);1.65(m,2H);1.81(m,2H);1.94から2.00(隠されたm,1H);1.97(s,3H);2.01から2.04(m,6H);3.21から3.30(部分的に隠されたm,1H);3.33(s,3H);3.57(dd,J=10.5および15.0Hz,1H);3.83(d,J=4.5Hz,0.3H);3.84(d,J=4.5Hz,0.7H);4.50(d,J=14.5Hz,1H);4.55(m,1H);4.60(d,J=14.5Hz,1H);5.20から5.39(m,4H);5.55(m,1H);7.13(幅広いt,J=9.0Hz,2H);7.33(幅広いdd,J=6.0および9.0Hz,1H);7.99(d,J=6.5Hz,1H)。
【0123】
ES:607(+)=(M+H)(+);547(+)=(M+H)(+)−CHCOOH
【実施例13】
【0124】
N−[(S)−1−(4−フルオロベンジル)−2−オキソペルヒドロアゼピン−3−イル]−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8−メチルデカ−6−エンアミド
【0125】
【化45】

【0126】
3.0mlのメタノール、33mg(54μmol)の化合物12および24mg(173μmol、3.2当量)の炭酸カリウムを順次、磁石撹拌子を備えた10mlの丸底フラスコに導入する。反応液媒体を室温で2時間撹拌し、その後、濃縮し、5mlの塩化メチレンにより3回抽出し、3mlの水で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を一緒にして硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、エバポレーションして乾固する。23mg(89%)の生成物13を得る。
【0127】
1H NMR スペクトル(400MHz)−δ(ppm)−DMSO−d6,異性体の混合物(70%−30%):0.82(t,J=7.5Hz,2.1H);0.84(t,J=7.5Hz,0.9H);0.93(d,J=7.0Hz,0.9H);0.94(d,J=7.0Hz,2.1H);1.08(m,1H);1.20から1.31(m,2H);1.38(m,1H);1.65(m,2H);1.79(m,1H);1.88(m,1H);1.99(m,1H);3.16から3.33(隠されたm,4H);3.36(幅広いd,J=7.0Hz,1H);3.57(dd,J=11.0および15.0Hz,1H);3.61(dd,J=2.5および7.5Hz,1H);3.71(d,J=7.0Hz,1H);3.99(t,J=7.0Hz,1H);4.08から4.77(非常に幅広いm,3H);4.50(d,J=14.5Hz,1H);4.57(d,J=14.5Hz,1H);4.61(m, H);5.38(m,1H);5.49(dd,J=7.0および15.0Hz,1H);7.15(幅広いt,J=9.0Hz,2H);7.32(幅広いdd,J=5.5および9.0Hz,2H);7.89(d,J=6.5Hz,1H)。
【0128】
IC:481(+)=(M+H)(+)
【実施例14】
【0129】
N−[(S)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−オキソペルヒドロアゼピン−3−イル]−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリアセトキシ−2−メトキシ−8−メチルデカ−6−エンアミド
【0130】
【化46】

【0131】
1mlの4−メチル−2−ペンタノンおよび50mg(100μmol)の化合物1、104mg(502μmol)の3,5−ジフルオロベンジルブロミドおよび163mg(502μmol)の無水炭酸セシウムを順次、アルゴン雰囲気下において、磁石撹拌子を備えた10mlの丸底フラスコに導入する。反応液媒体を50℃で24時間加熱する。反応液媒体を室温に冷却し、その後、10mlの酢酸エチルおよび5mlの飽和塩化アンモニウム水溶液の懸濁物に注ぐ。相を静置によって分離した後、水相を再び、10mlの酢酸エチルにより2回抽出する。有機相を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過し、エバポレーションして乾固した後、290mgの粗生成物を得る。この粗生成物を調製用クロマトグラフィー(SiO 60、20g、40から60μm、Biotageカートリッジ、溶出液:EtOAc/ヘプタン(55/45))によって精製する。35mg(56%)の予想された生成物14を得る(Rf:0.25)。
【0132】
1H NMR スペクトル(400MHz)−δ(ppm)−DMSO−d6,異性体の混合物(70%−30%):0.75(t,J=7.5Hz,0.9H);0.76(t,J=7.5Hz,2.1H);0.87(d,J=7.0Hz,3H);1.11から1.30(m,3H);1.39(m,1H);1.69(m,2H);1.84(m,2H);1.92から2.00(隠されたm,1H);1.97(s,3H);2.00から2.04(m,6H);3.25(部分的に隠されたm,1H);3.33(s,3H);3.63(dd,J=11.5および15.5Hz,1H);3.84(d,J=4.5Hz,0.3H);3.85(d,J=4.5Hz,0.7H);4.40(d,J=15.5Hz,1H);4.60(m,1H);4.76(d,J=15.5Hz,1H);5.21から5.39(m,4H);5.54(m,1H);6.96から7.03(m,2H);7.11(tt,J=2.5および9.5Hz,1H);7.98(d,J=6.5Hz,1H)。
【0133】
ES:625(+)=(M+H)(+);565(+)=(M+H)(+)−CHCOOH
【実施例15】
【0134】
N−[(S)−2−オキソ−1−(3,5−ジフルオロベンジル)ペルヒドロアゼピン−3−イル]−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8−メチルデカ−6−エンアミド
【0135】
【化47】

【0136】
3mlのメタノール、32mg(51μmol)の化合物14および22mg(159μmol、3.1当量)の炭酸カリウムを順次、磁石撹拌子を備えた10mlの丸底フラスコに導入する。反応液媒体を室温で3時間撹拌し、その後、酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液に溶解する。相を静置によって分離した後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過し、エバポレーションして乾固した後、25mg(98%)の予想された生成物15を得る。
【0137】
1H NMR スペクトル(400MHz)−δ(ppm)−DMSO−d6,異性体の混合物(70%−30%):0.81(t,J=7.5Hz,2.1H);0.82(t,J=7.5Hz,0.9H);0.92(d,J=7.0Hz,0.9H);0.93(d,J=7.0Hz,2.1H);1.08から1.46(m,4H);1.67(m,2H);1.77から1.92(m,2H);1.99(m,1H);3.19から3.39(隠されたm,2H);3.27(s,3H);3.59(dd,J=2.5および7.5Hz,1H);3.64(dd,J=11.0および15.0Hz,1H);3.71(d,J=7.5Hz,1H);3.98(t,J=7.0Hz,1H);4.13から4.73(非常に幅広いm,3H);4.43(d,J=15.5Hz,1H);4.66(m,1H);4.70(d,J=15.5Hz,1H);5.38(m,1H);5.48(dd,J=7.5および15.5Hz,1H);6.99(m,2H);7.13(tt,J=2.5および9.5Hz,1H);7.92(d,J=6.5Hz,1H)。
【0138】
ES:499(+)=(M+H)(+)
【実施例16】
【0139】
N−[(S)−1−(3,4−ジフルオロベンジル)−2−オキソペルヒドロアゼピン−3−イル]−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリアセトキシ−2−メトキシ−8−メチルデカ−6−エンアミド
【0140】
【化48】

【0141】
1.5mlの3−メチル−2−ブタノンおよび70mg(140μmol)の化合物1、146mg(700μmol)の3,4−ジフルオロベンジルブロミドおよび230mg(700μmol)の無水炭酸セシウムを順次、アルゴン雰囲気下において、磁石撹拌子を備えた10mlの丸底フラスコに導入する。反応液媒体を60℃で48時間加熱する。反応液媒体を室温に冷却し、10mlの塩化メチレンおよび5mlの水を懸濁物に注ぐ。相を静置によって分離した後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過し、エバポレーションして乾固した後、165mgの粗生成物を得る。この粗生成物を調製用クロマトグラフィー(SiO 60、8g、40から60μm、Biotageカートリッジ、溶出液:EtOAc/ヘプタン(50/50))によって精製する。25mg(29%)の予想された生成物16を得る(Rf:0.15)。
【0142】
1H NMR スペクトル(400MHz)−δ(ppm)−DMSO−d6,異性体の混合物(70%−30%)0.75(t,J=7.5Hz,0.9H);0.76(t,J=7.5Hz,2.1H);0.87(d,J=7.0Hz,3H);1.06から1.28(m,3H);1.38(m,1H);1.67(m,2H);1.82(m,2H);1.93から2.00(隠されたm,1H);1.97(s,3H);2.01から2.04(m,6H);3.21から3.48(部分的に隠されたm,1H);3.32(s,3H);3.58(dd,J=11.5および15.0Hz,1H);3.83(d,J=4.5Hz,0.3H);3.84(d,J=4.5Hz,0.7H);4.43(d,J=15.0Hz,1H);4.56(m,1H);4.67(d,J=15.0Hz,1H);5.20から5.38(m,4H);5.53(m,1H);7.13(m,1H);7.29から7.41(m,2H);7.98(d,J=6.5Hz,1H)。
【0143】
IC:642(+)=(M+NH)(+);565(+)=(M+H)(+)−CHCOOH
【実施例17】
【0144】
N−[(S)−1−(3,4−ジフルオロベンジル)−2−オキソペルヒドロアゼピン−3−イル]−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8−メチルデカ−6−エンアミド
【0145】
【化49】

【0146】
3.0mlのメタノール、25mg(40μmol)の化合物16および18mg(130μmol、3.3当量)の炭酸カリウムを順次、磁石撹拌子を備えた10mlの丸底フラスコに導入する。反応液媒体を室温で3時間撹拌し、その後、塩化メチレンにより抽出し、水で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、エバポレーションして乾固した後、17mg(85%)の生成物17を得る。
【0147】
ES:499(+)=(M+H)(+)
【実施例18】
【0148】
N−[(S)−2−オキソ−1−(2,3,5,6−テトラフルオロベンジル)ペルヒドロアゼピン−3−イル]−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリアセトキシ−2−メトキシ−8−メチルデカ−6−エンアミド
【0149】
【化50】

【0150】
2mlの3−メチル−2−ブタノンおよび100mg(200μmol)の化合物1、199mg(1.0mmol)の2,3,5,6−テトラフルオロベンジルブロミドおよび327mg(1.0mmol)の無水炭酸セシウムを順次、アルゴン雰囲気下において、磁石撹拌子を備えた10mlの丸底フラスコに導入する。反応液媒体を80℃で24時間加熱する。反応液媒体を室温に冷却し、10mlの塩化メチレンおよび5mlの水を懸濁物に加える。相を静置によって分離した後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過し、エバポレーションして乾固した後、125mgの粗生成物を得る。この粗生成物を調製用クロマトグラフィー(SiO 60、8g、40から60μm、Biotageカートリッジ、溶出液:EtOAc/ヘプタン(50/50))によって精製する。15mg(11%)の予想された生成物18を得る(Rf:0.20)。
【0151】
1H NMR スペクトル(400MHz)−δ(ppm)−DMSO−d6,異性体の混合物(70%−30%):0.76(t,J=7.5Hz,3H);0.87(t,J=7.0Hz,0.9H);0.88(d,J=7.0Hz,2.1H);1.06から1.41(m,4H);1.51から1.87(隠されたm,4H);1.91から2.05(m,7H);1.92(s,3H);3.15から3.55(部分的に隠されたm,1H);3.29(s,3H);3.64(m,1H);3.81(d,J=4.5Hz,1H);4.52(m,1H);4.67から4.76(m,2H);5.19から5.37(m,4H);5.51(m,1H);7.84(m,1H);7.94(d,J=6.5Hz,1H)。
【0152】
ES:661(+)=(M+H)(+);601(+)=(M+H)(+)−CHCOOH
【実施例19】
【0153】
N−[(S)−1−(2,3,5,6−テトラフルオロベンジル)−2−オキソペルヒドロアゼピン−3−イル]−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8−メチルデカ−6−エンアミド
【0154】
【化51】

【0155】
3.0mlのメタノール、22mg(33μmol)の化合物18および14mg(100μmol、3.0当量)の炭酸カリウムを順次、磁石撹拌子を備えた10mlの丸底フラスコに導入する。反応液媒体を室温で2時間撹拌し、その後、塩化メチレンにより抽出し、水で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、エバポレーションして乾固した後、15mg(84%)の生成物19を得る。
【0156】
1H NMR スペクトル(400MHz)−δ(ppm)−DMSO−d6,異性体の混合物(70%−30%):0.79(t,J=7.5Hz,2.1H);0.81(t,J=7.5Hz,0.9H);0.91(d,J=7.0Hz,0.9H);0.93(d,J=7.0Hz,2.1H);1.10から1.42(m,4H);1.57から1.81(m,4H);1.98(m,1H);3.16から3.40(部分的に隠されたm,2H);3.25(s,3H);3.53から3.72(m,3H);3.96(m,1H);4.36(d,J=6.0Hz,1H);4.42(m,1H);4.56(m,2H);4.66(d,J=15.0Hz,1H);4.74(d,J=15.0Hz,1H);5.35(m,1H);5.47(m,1H);7.79から7.89(m,2H)。
【0157】
ES:535(+)=(M+H)(+)
【実施例20】
【0158】
N−[(S)−2−オキソ−1−(2,3,4,5,6−ペンタフルオロベンジル)ペルヒドロアゼピン−3−イル]−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリアセトキシ−2−メトキシ−8−メチルデカ−6−エンアミド
【0159】
【化52】

【0160】
1.5mlの3−メチル−2−ブタノンおよび60mg(120μmol)の化合物1、172mg(659mmol)の2,3,4,5,6−ペンタフルオロベンジルブロミドおよび196mg(602mmol)の無水炭酸セシウムを順次、アルゴン雰囲気下において、磁石撹拌子を備えた10mlの丸底フラスコに導入する。反応液媒体を50℃で12時間加熱する。次いで、さらに172mg(659mmol)の2,3,4,5,6−ペンタフルオロベンジルブロミドおよび196mg(602mmol)の無水炭酸セシウムを媒体に加え、これを48時間加熱し、また、さらに172mg(659mmol)の2,3,4,5,6−ペンタフルオロベンジルブロミドおよび196mg(602mmol)の無水炭酸セシウムを媒体に加え、これを50℃で12時間加熱する。酢酸エチルおよび水を懸濁物に注ぐ。相を静置によって分離した後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過し、エバポレーションして乾固した後、粗生成物を調製用クロマトグラフィー(SiO 60、4g、40から60μm、RSカートリッジ、溶出液:EtOAc/ヘプタン(55/45))によって精製する。29mg(35%)の予想された生成物20を得る(Rf:0.26)。
【0161】
1H NMR スペクトル(400MHz)−δ(ppm)−DMSO−d6,異性体の混合物(70%−30%):0.81(t,J=7.5Hz,0.9H);0.82(t,J=7.5Hz,2.1H);0.92(d,J=7.0Hz,0.9H);0.94(d,J=7.0Hz,2.1H);1.12から1.64(部分的に隠されたm,4H);1.75から1.95(m,3H);2.01(部分的に隠されたm,1H);2.03(s,3H);2.05(s,3H);2.09(s,0.9H);2.10(s,2.1H);3.31(m,1H);3.40(s,3H);3.59(m,1H);3.78(d,J=4.5Hz,0.3H);3.80(d,J=4.5Hz,0.7H);4.57(m,1H);4.71(d,J=15.5Hz,1H);4.78(d,J=15.5Hz,1H);5.23から5.43(m,3H);5.53(m,2H);5.62(dd,J=7.5および15.5Hz,1H);7.91(d,J=6.5Hz,1H)。
【0162】
ES:679(+)=(M+H)(+);619(+)=(M+H)(+)−CHCOOH
【実施例21】
【0163】
N−[(S)−1−(2,3,4,5,6−ペンタフルオロベンジル)−2−オキソペルヒドロアゼピン−3−イル]−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8−メチルデカ−6−エンアミド
【0164】
【化53】

【0165】
2.50mlのメタノール、28.5mg(42μmol)の化合物20および18mg(130μmol、3.1当量)の炭酸カリウムを順次、磁石撹拌子を備えた10mlの丸底フラスコに導入する。反応液媒体を室温で2時間撹拌し、その後、酢酸エチルにより抽出し、水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、エバポレーションして乾固した後、13mg(57%)の生成物21を得る。
【0166】
1H NMR スペクトル(400MHz)−δ(ppm)−DMSO−d6,異性体の混合物(70%−30%):0.79(t,J=7.5Hz,2.1H);0.81(t,J=7.5Hz,0.9H);0.91(d,J=7.0Hz,0.9H);0.93(d,J=7.0Hz,2.1H);1.11から1.40(m,4H);1.57から1.90(m,4H);1.98(m,1H);3.23から3.36(部分的に隠されたm,2H);3.25(s,3H);3.52から3.68(m,2H);3.70(d,J=7.5Hz,1H);3.96(m,1H);4.35(d,J=5.5Hz,1H);4.40(m,1H);4.52から4.59(m,2H);4.64から4.72(m,2H);5.36(m,1H);5.46(dd,J=7.5および15.5Hz,1H);7.84(d,J=6.5Hz,1H)。
【0167】
ES:553(+)=(M+H)(+)
【実施例22】
【0168】
N−[(S)−2−オキソ−1−(4−シアノ−3−フルオロベンジル)ペルヒドロアゼピン−3−イル]−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリアセトキシ−2−メトキシ−8−メチルデカ−6−エンアミド
【0169】
【化54】

【0170】
15mlの3−メチル−2−ブタノンおよび800mg(1.6mmol)の化合物1、1.72g(8.0mmol)の4−シアノ−3−フルオロベンジルおよび2.61g(8.0mmol)の無水炭酸セシウムを順次、アルゴン雰囲気下において、磁石撹拌子を備えた50mlの丸底フラスコに導入する。反応液媒体を50℃で24時間加熱する。酢酸エチル(100ml)および水(70ml)を懸濁物に注ぐ。相を静置によって分離した後、有機相を70mlの水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過し、エバポレーションして乾固した後、粗生成物(2.4g)を調製用クロマトグラフィー(SiO 60、20g、40から60μm、RSカートリッジ、溶出液:EtOAc/ヘプタンのグラジエント)によって精製する。227mg(22%)の予想された生成物22を得る。
【0171】
ES:654(+)=(M+Na)(+)
1H NMR スペクトル(400MHz)−δ(ppm)−DMSO−d6,異性体の混合物(80%−20%):0.74(t,J=7.5Hz,0.6H);0.75(t,J=7.5Hz,2.4H);0.86(d,J=7.0Hz,2.4H);0.87(d,J=7.0Hz,0.6H);1.12から1.29(m,3H);1.42(m,1H);1.57から1.76(m,2H);1.79から1.88(m,2H);1.90から2.00(m,1H);1.96(s,2.4H);1.97(s,0.6H);2.01(s,2.4H);2.02(s,0.6H);2.03(s,0.6H);2.04(s,2.4H);3.22から3.35(部分的に隠されたm,1H);3.31(s,0.6H);3.32(s,2.4H);3.66(m,1H);3.84(d,J=4.5Hz,0.2H);3.85(d,J=4.5Hz,0.8H);4.49(d,J=16.0Hz,1H);4.61(m,1H);4.85(d,J=16.0Hz,1H);5.20から5.38(m,4H);5.52(dd,J=8.0および15.5Hz,0.8H);5.54(dd,J=8.0および15.0Hz,0.2H);7.32(dd,J=1.5および8.0Hz,1H);7.41(dd,J=1.5および10.5Hz,1H);7.88(dd,J=7.0および8.0Hz,1H);7.97(d,J=6.5Hz,1H)。
【実施例23】
【0172】
N−[(S)−1−(4−シアノ−3−フルオロベンジル)−2−オキソペルヒドロアゼピン−3−イル]−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8−メチルデカ−6−エンアミド
【0173】
【化55】

【0174】
8.0mlのメタノール、128mg(203μmol)の化合物22および90mg(648μmol、3.1当量)の炭酸カリウムを順次、磁石撹拌子を備えた50mlの丸底フラスコに導入する。反応液媒体を室温で10分間撹拌し、20mlの飽和NHCl溶液に注ぎ、その後、酢酸エチルにより抽出する(25mlで2回)。水相をNaClで飽和させ、20mlのCHClにより抽出する。有機相を一緒にし、エバポレーションして乾固する。164mgの粗生成物を得る。この粗生成物をシリカカートリッジでのクロマトグラフィー処理(9g、溶出液:CHCl/イソプロパノールのグラジエント:イソプロパノール、0%から10%)に供し、77mg(75%)の生成物23を得る。
【0175】
ES:506(+)=(M+H)(+)
1H NMR スペクトル(400MHz)−δ(ppm)−DMSO−d6,異性体の混合物(80%−20%):0.80(t,J=7.5Hz,2.4H);0.82(t,J=7.5Hz,0.6H);0.92(d,J=7.0Hz,0.6H);0.93(d,J=7.0Hz,2.4H);1.11から1.32(m,3H);1.42(m,1H);1.60から1.74(m,2H);1.77から1.92(m,2H);1.98(m,1H);3.21から3.38(部分的に隠されたm,2H);3.21(s,3H);3.55から3.74(m,2H);3.71(d,J=7.5Hz,1H);3.97(m,1H);4.37(d,J=6.0Hz,1H);4.42(m,1H);4.50(d,J=16.0Hz,1H);4.55(d,J=4.5Hz,1H);4.68(m,1H);4.79(d,J=16.0Hz,1H);5.37(m,1H);5.48(dd,J=7.5および15.5Hz,1H);7.30(dd,J=1.5および8.0Hz,1H);7.70(dd,J=1.5および10.5Hz,1H);7.87から7.93(m,2H)。
【実施例24】
【0176】
N−[(S)−2−オキソ−1−(3−シアノ−4−フルオロベンジル)ペルヒドロアゼピン−3−イル]−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリアセトキシ−2−メトキシ−8−メチルデカ−6−エンアミド
【0177】
【化56】

【0178】
10mlの3−メチル−2−ブタノンおよび630mg(1.26mmol)の化合物1、1.35g(6.3mmol)の3−シアノ−4−フルオロベンジルブロミドおよび2.05g(6.3mmol)の無水炭酸セシウムを順次、アルゴン雰囲気下において、磁石撹拌子を備えた50mlの丸底フラスコに導入する。反応液媒体を50℃で24時間加熱する。反応液媒体を室温に冷却し、焼結漏斗でろ過し、エバポレーションして乾固する。粗生成物(1.83g)を調製用クロマトグラフィー(SiO 60、20g、40から60μm、RSカートリッジ、溶出液:EtOAc/ヘプタンのグラジエント)によって精製する。298mg(47%)の予想された生成物24を得る。
【0179】
ES:654(+)=(M+Na)(+)
1H NMR スペクトル(400MHz)−δ(ppm)−DMSO−d6,異性体の混合物(80%−20%):0.74(t,J=7.5Hz,0.6H);0.75(t,J=7.5Hz,2.4H);0.86(d,J=7.0Hz,2.4H);0.87(d,J=7.0Hz,0.6H);1.10から1.26(m,3H);1.41(m,1H);1.58から1.74(m,2H);1.78から1.88(m,2H);1.90から2.00(部分的に隠されたm,1H);1.97(s,2.4H);1.98(s,0.6H);2.01(s,2.4H);2.02(s,0.6H);2.03(s,0.6H);2.04(s,2.4H);3.23から3.36(部分的に隠されたm,1H);3.32(s,0.6H);3.33(s,2.4H);3.62(m,1H);3.85(d,J=4.5Hz,0.2H);3.86(d,J=4.5Hz,0.8H);4.42(d,J=15.0Hz,1H);4.59(m,1H);4.77(d,J=16.0Hz,1H);5.21から5.38(m,4H);5.53(dd,J=8.0および15.5Hz,1H);7.48(t,J=9.0Hz,1H);7.69(ddd,J=2.5−5.5および9.0Hz,1H);7.81(dd,J=2.5および6.5Hz,1H);7.91(d,J=6.5Hz,1H)。
【実施例25】
【0180】
N−[(S)−1−(3−シアノ−4−フルオロベンジル)−2−オキソペルヒドロアゼピン−3−イル]−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8−メチルデカ−6−エンアミド
【0181】
【化57】

【0182】
10.0mlのメタノール、267mg(423μmol)の化合物24および187mg(1.35mmol、3.2当量)の炭酸カリウムを順次、磁石撹拌子を備えた50mlの丸底フラスコに導入する。反応液媒体を室温で10分間撹拌し、100mlの飽和NHCl溶液に注ぎ、その後、酢酸エチルにより抽出する(100mlで2回)。水相をNaClで飽和させ、100mlのEtOAcにより抽出する。有機相を一緒にし、エバポレーションして乾固する。226mgの粗生成物を得る。この粗生成物をシリカカートリッジでのクロマトグラフィー処理(9g、溶出液:CHCl/イソプロパノールのグラジエント:イソプロパノール、0%から10%)に供し、121mg(57%)の予想された生成物25を得る。
【0183】
ES:506(+)=(M+H)(+)
1H NMR スペクトル(400MHz)−δ(ppm)−DMSO−d6,異性体の混合物(80%−20%):0.80(t,J=7.5Hz,2.4H);0.82(t,J=7.5Hz,0.6H);0.92(d,J=7.0Hz,0.6H);0.93(d,J=7.0Hz,2.4H);1.14(m,1H);1.20から1.30(m,2H);1.40(m,1H);1.60から1.71(m,2H);1.76から1.94(m,2H);1.98(m,1H);3.24から3.37(部分的に隠されたm,2H);3.27(s,3H);3.55から3.67(m,2H);3.71(d,J=7.5Hz,1H);3.98(m,1H);4.32(d,J=4.0Hz,0.2H);4.39(幅広いm,1H);4.45(部分的に隠されたm,1H);4.46(d,J=15.0Hz,1H);4.57(幅広いm,0.8H);4.65(m,1H);4.69(d,J=15.0Hz,1H);5.37(m,1H);5.49(dd,J=7.5および15.5Hz,1H);7.50(t,J=9.0Hz,1H);7.68(ddd,J=2.5−5.5および9.0Hz,1H);7.81(dd,J=2.5および6.5Hz,1H);7.90(d,J=6.5Hz,1H)。
【実施例26】
【0184】
N−[(S)−1−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イルメチル)−2−オキソペルヒドロアゼピン−3−イル]−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8−メチルデカ−6−エンアミド
【0185】
【化58】

【0186】
1.0mlのブタノール、30mg(59μmol)の化合物23および5.9mg(119μmol)のヒドラジン水和物を順次、磁石撹拌子を備える2mlのマイクロ波用チューブに導入する。反応液媒体を180℃で30分間加熱する。反応液媒体をイソプロピルエーテル(10ml)に注ぎ、沈殿物が形成し、これをろ過する。真空下で乾燥した後、3.45mg(11%)の予想された生成物26を得る(白色固体)。
【0187】
TLC:90/10 CHCl/i−プロパノール;Rf:0.15
ES:517(+)=(M+H)(+)
【実施例27】
【0188】
N−[(S)−1−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イルメチル)−2−オキソペルヒドロアゼピン−3−イル]−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8−メチルデカ−6−エンアミド
【0189】
【化59】

【0190】
0.73mlのブタノール、22mg(44μmol)の化合物23および4.3mg(87μmol)のヒドラジン水和物を順次、磁石撹拌子を備える2mlのマイクロ波用チューブに導入する。反応液媒体を180℃で30分間加熱する。反応液媒体をイソプロピルエーテル(10ml)に注ぎ、沈殿物が形成し、これをろ過する。真空下で乾燥した後、2.2mg(9.7%)の予想された生成物27を得る(白色固体)。
【0191】
TLC:90/10 CHCl/MeOH;Rf:0.20
ES:517(+)=(M+H)(+)
【0192】
調製された生成物の抗増殖活性
生成物3の抗腫瘍活性を、Hep−G2細胞の細胞増殖の阻害を測定することによって求めた。細胞を1000細胞/ウエルの濃度で細胞培養培地で継代培養し、37℃および5%COで4時間インキュベーションする。
【0193】
Hep−G2細胞培養のために使用された培地:ダルベッコ改変イーグル培地/ハム混合物F12(Gibco);NEAA(10%;非必須アミノ酸、Gibco);ピルビン酸ナトリウム(1%、Gibco);L−グルタミン(1%、Gibco);ウシ胎児血清(5%、PAA)。
【0194】
4時間後、DMSO/細胞培養培地混合物に溶解された試験用生成物を様々な濃度で加え、得られた混合物を37℃および5%COで72時間インキュベーションする。細胞内ATP含有量を、CellTiterGlo試験試薬(Promega)を使用して測定した。
【0195】
細胞増殖試験の結果を下記の表1に示す:
【0196】
【表1】

【0197】
表2の実施例の生成物の抗増殖活性を、HCT116細胞の細胞増殖の阻害を測定することによって求めた。細胞を0.17mlの培地において10000細胞/ウエルの濃度で細胞培養培地に播種し、様々な濃度での20μLの試験用生成物、および、10μLのチミジン[メチル−14C](100μCi/ml−比活性、47.90mCi/mmol;NEN Technologies 参照:NEC568、バッチ:3550−001)を加え、その後、細胞を37℃および5%COでインキュベーションする。
【0198】
HCT116細胞を培養するために使用された培地:DMEM培地、2mMのL−グルタミン、200IU/mlのペニシリン、200μg/mlのストレプトマイシンおよび10%(V/V)のウシ胎児血清(Life Technologies)。
【0199】
48時間後、14C−チミジンの取り込みを1450Microbeta Wallac Trilux液体シンチレーションカウンターで計数する。結果(R)をcpm(カウント/分)で表し、これは、最初に、細胞を伴わないウエルのcpm数の平均値(B)を差し引き、次いで、1%のエタノールを含有する20μLの生成物希釈培地を含む非処理細胞のウエルのcpm数(C)により除することによって成長阻害率GI%に変換される。(GI%=(R−B)×100/C%)。
【0200】
IC50値を、Marquardtアルゴリズム(Donald W.Marquardt、J.Soc.Industry Appl.、vol.11、No.2、June、1963)を使用する非線形回帰分析によるXLFitソフトウエア(IDBS Company、UK)の式205を使用して計算する。
【0201】
表2の生成物は、HCT116細胞に対するIC50が一般には30μM未満であり、好ましくは100nM未満である。
【0202】
【表2】




【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記の一般式(I)の生成物であり、
【化1】

(i)R1は独立して、H、−(C1−C24)アルキル、−(C3−C9)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−(C3−C24)アルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキレン、ヘテロアリールアルキレン、−(C1−C8)アルキルアリール−(C1−C24)アルキル、−(C1−C8)アルキルアリール−O−(C1−C24)アルキルからなる群から選択され、
(ii)R2は独立して、H、OR7、OCO(R7)(R7は、−(C1−C24)アルキル、(C3−C9)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−(C3−C24)アルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキレン、ヘテロアリールアルキレン、−(C1−C8)アルキルアリール−(C1−C24)アルキル、−(C1−C8)アルキルアリール−O−(C1−C24)アルキルからなる群から選択される)からなる群から選択され、
(iii)R4、R5およびR6はそれぞれが独立して、H、−(C1−C6)アシル、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキルアリール、−(C1−C6)アルキルヘテロアリール、−アリール、−ヘテロアリール、−アリールアルキレン、−ヘテロアリールアルキレンからなる群から選択され、
ただし、R4、R5およびR6はそれぞれがHであり、および、R1がHまたはメチルであるとき、R2はHまたはOHではない
ことを特徴とする生成物。
【請求項2】
R4、R5およびR6はそれぞれが独立して、Hおよび−(C1−C6)アシルからなる群から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の生成物。
【請求項3】
R4、R5およびR6のそれぞれがHであることを特徴とする、請求項2に記載の生成物。
【請求項4】
R2がHおよびOHから選ばれることを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項5】
R2がHであることを特徴とする、請求項4に記載の生成物。
【請求項6】
下記の一般式(II):
【化2】

(式中、各R8は独立して、H、ハロゲン、OH、CN、O(C1−C24)アルキル、OCO(C1−C24)アルキル、−(C1−C4)アルキルアリール、−(C1−C4)アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され;p=0、1、2、3、4または5であり;および、R2は、H、OH、O(C1−C24)アルキル、OCO(C1−C24)アルキル、OCO(C3−C9)シクロアルキル、−OCO(C1−C8)アルキルアリール−(C0−C24)アルキル、−OCO(C1−C8)アルキルアリール−O−(C1−C24)アルキル、
【化3】

(各Rzは独立して、H、COO(R10)、CONH(R10)、CO(R10)、R10からなる群から選択され、ここで各R10は独立して、−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキルハロゲン、−(C1−C4)アルキルアリール、−(C1−C4)アルキル−ヘテロアリールから選択され、各R10は場合により、OH、ハロゲン、−(C1−C4)アルキル、−O−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキルアリール、アリール、−(C1−C4)アルキル−ヘテロアリール、−ヘテロアリールから選ばれる置換基により置換される)
からなる群から選択される)
の、請求項1に記載の生成物。
【請求項7】
R1が、H、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、O−ハロアルキル、NH、アリールおよびヘテロアリールから選ばれる同一または異なる0個から5個の置換基R8により置換された−(C1−C8)アルキルアリールであることを特徴とする、請求項1から6のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項8】
R8が独立して、H、−C(CH、F、CFおよびOCFからなる群から選択され、および、n=0、1、2、3、4または5であることを特徴とする、請求項1から7のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項9】
n=4または5であることを特徴とする、請求項1から8のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項10】
R1が−(C1−C8)アルキルアリールであり、アリールが、
【化4】

からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1から5に記載の生成物。
【請求項11】
置換基OCH、OR4、OR5およびOR6を担う炭素の絶対配置が、下記の一般式(III):
【化5】

に示される通りであることを特徴とする、請求項1から10のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項12】
【化6】

であることを特徴とする、請求項6に記載の生成物。
【請求項13】
N−[(S)−1−(4−ベンジル)−2−オキソペルヒドロアゼピン−3−イル]−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8−メチルデカ−6−エンアミド、
N−[(S)−1−(4−tert−ブチルベンジル)−2−オキソペルヒドロアゼピン−3−イル]−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8−メチルデカ−6−エンアミド、
N−[(S)−2−オキソ−1−(3−トリフルオロメチルベンジル)ペルヒドロアゼピン−3−イル]−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8−メチルデカ−6−エンアミド、
N−[(S)−2−オキソ−1−(4−トリフルオロメトキシベンジル)ペルヒドロアゼピン−3−イル]−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8−メチルデカ−6−エンアミド、
N−[(S)−1−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルベンジル)−2−オキソペルヒドロアゼピン−3−イル]−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8−メチルデカ−6−エンアミド、
N−[(S)−1−(4−フルオロベンジル)−2−オキソペルヒドロアゼピン−3−イル]−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8−メチルデカ−6−エンアミド、
N−[(S)−2−オキソ−1−(3,5−ジフルオロベンジル)ペルヒドロアゼピン−3−イル]−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8−メチルデカ−6−エンアミド、
N−[(S)−1−(3,4−ジフルオロベンジル)−2−オキソペルヒドロアゼピン−3−イル]−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8−メチルデカ−6−エンアミド、
N−[(S)−1−(2,3,5,6−テトラフルオロベンジル)−2−オキソペルヒドロアゼピン−3−イル]−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8−メチルデカ−6−エンアミド、
N−[(S)−1−(2,3,4,5,6−ペンタフルオロベンジル)−2−オキソペルヒドロアゼピン−3−イル]−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8−メチルデカ−6−エンアミド、
N−[(S)−1−(4−シアノ−3−フルオロベンジル)−2−オキソペルヒドロアゼピン−3−イル]−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8−メチルデカ−6−エンアミド、
N−[(S)−1−(3−シアノ−4−フルオロベンジル)−2−オキソペルヒドロアゼピン−3−イル]−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8−メチルデカ−6−エンアミド、
N−[(S)−1−(3−アミノ−1H−インダゾール−6−イルメチル)−2−オキソペルヒドロアゼピン−3−イル]−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8−メチルデカ−6−エンアミド、
N−[(S)−1−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イルメチル)−2−オキソペルヒドロアゼピン−3−イル]−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8−メチルデカ−6−エンアミド
であることを特徴とする、請求項1から11のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項14】
1)ラセミ形態、または
2)一方の立体異性体が濃縮された形態、または
3)一方のエナンチオマーが濃縮された形態
であり、および、場合により塩にされることを特徴とする、請求項1から13のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項15】
下記の一般式(I)の生成物:
【化7】

(式中、R1、R2、R4、R5およびR6は上記で定義される通りである)
を調製するための方法であって、
1)ミクソコックス・ビレセンス(Myxococcus virescens)を培養し、成長させる工程、
2)前記培養物の富ベンガミド画分を抽出する工程、
3)置換基R1からR6を、富ベンガミド画分に由来する生成物に導入して、一般式(I)の生成物を得る工程
を含むことを特徴とする、方法。
【請求項16】
富ベンガミド画分を工程3の前に精製する工程もまた含むことを特徴とする、請求項15に記載の方法。
【請求項17】
富ベンガミド画分が、下記の一般式(IV)の生成物:
【化8】

(式中、R9はHまたはメチルであり、および、R2はHまたはOHである)
を含むことを特徴とする、請求項15または16に記載の方法。
【請求項18】
置換基R1からR6を導入する工程3が、置換基R1が一般式(IV)の生成物にこのフリーアルコール官能基の保護の後で導入される工程を含むことを特徴とする、請求項17に記載の方法。
【請求項19】
下記の一般式(II)の生成物:
【化9】

(式中、R2はHまたはOHであり、および、R8は、H、ハロゲン、OH、CN、O(C1−C24)アルキル、OCO(C1−C24)アルキル、−(C1−C4)アルキルアリール、−(C1−C4)アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され、n=0、1、2、3、4または5であり、および、R2は、H、OH、O(C1−C24)アルキル、OCO(C1−C24)アルキル、OCO(C3−C9)シクロアルキル、−OCO(C1−C8)アルキルアリール−(C0−C24)アルキル、−OCO(C1−C8)アルキルアリール−O−(C1−C24)アルキル、
【化10】

(式中、各Rzは独立して、H、COO(R10)、CONH(R10)、CO(R10)、R10からなる群から選択され、ここで各R10は独立して、−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキルハロゲン、−(C1−C4)アルキルアリール、−(C1−C4)アルキル−ヘテロアリールから選択され、各R10は場合により、OH、ハロゲン、−(C1−C4)アルキル、−O−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキルアリール、アリール、−(C1−C4)アルキル−ヘテロアリール、−ヘテロアリールから選ばれる置換基により置換される)
からなる群から選択される)
を調製するための方法であって、
下記の一般式(VI)の生成物:
【化11】

(式中、R2はHまたはOCOCHであり、および、R8およびnは上記で定義される通りである)
をけん化して、一般式(II)の生成物を得る工程を含む、方法。
【請求項20】
一般式(VI)の生成物が、下記の一般式(V)の生成物:
【化12】

と、ベンジルハリド:
【化13】

(Xはハロゲンであり、および、R8およびnは上記で定義される通りである)
との間での塩基存在下での反応によって得られることを特徴とする、請求項19に記載の方法。
【請求項21】
一般式(V)の生成物が、下記の一般式(IV)の生成物:
【化14】

(式中、R9はHであり、および、R2はHまたはOHである)
のアセチル化によって得られることを特徴とする、請求項21に記載の方法。
【請求項22】
下記の一般式(VIII)の生成物:
【化15】

を調製するための方法であって、
下記の一般式(II’)の生成物:
【化16】

を、溶媒(例えば、エタノールまたはブタノールなど)中においてNH−NHと接触させ、次いで、加熱して、一般式(VIII)の生成物を得る工程を含む、方法。
【請求項23】
請求項1から14のいずれか一項に記載の生成物を医薬的に許容される賦形剤との組合せで含む医薬組成物。
【請求項24】
病理学的状態を処置するために有用である医薬品を製造するための、請求項1から14のいずれか一項に記載の生成物の使用。
【請求項25】
病理学的状態がガンであることを特徴とする、請求項25に記載の使用。

【公表番号】特表2008−521779(P2008−521779A)
【公表日】平成20年6月26日(2008.6.26)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2007−542045(P2007−542045)
【出願日】平成17年11月25日(2005.11.25)
【国際出願番号】PCT/FR2005/002931
【国際公開番号】WO2006/056695
【国際公開日】平成18年6月1日(2006.6.1)
【出願人】(500152119)アバンテイス・フアルマ・エス・アー (65)
【Fターム(参考)】