説明

置換キナゾリンの製造

一般式(I)のチロシンキナーゼの不可逆的阻害剤を製造するための方法及び材料を開示する。N-[4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-7-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-キナゾリン-6-イル]-アクリルアミドを含むこのような阻害剤は、癌、再狭窄、アテローム性静脈硬化症、子宮内膜症及び乾癬の治療に有用である。開示した方法では、望ましくないジアクリロイルアミノ-キナゾリン副生物を最小限にするために保護スキームを採用する。
【化1】


【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、チロシンキナーゼの不可逆性阻害剤を製造するための材料及び方法に関し、より具体的には、4,6,7-トリ置換キナゾリン、例えばN-[4-(3-クロロ-4-フルオロ−フェニルアミノ)-7-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-キナゾリン-6-イル]-アクリルアミドを製造するための材料及び方法に関する。これらの化合物は、癌、再狭窄、アテローム性静脈硬化症、子宮内膜症、及び乾癬の治療に有用である。
【背景技術】
【0002】
一定の置換キナゾリン(以下の式1参照)は、チロシンキナーゼ上皮増殖因子受容体のファミリー(erbB1、erbB2、erbB3 及び erbB4)を不可逆的に阻害することが示されている。同一出願人による米国特許第6,127,374、6,153,617、6,344,455及び6,344,459号参照、これらは全ての目的で参照により本明細書に全体として組み入れられる。これらの受容体は、癌、再狭窄、アテローム性静脈硬化症、子宮内膜症、及び乾癬を含む望ましくない細胞増殖に関連する疾患に関与するとされている。これは、チロシンキナーゼの不可逆性阻害剤が、癌及び望ましくない細胞増殖に関連する他の疾患の治療に有用であることが分かるだろうことを示唆する。実際に、最近の研究は、N-[4-(3-クロロ-4-フルオロ−フェニルアミノ)-7-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-キナゾリン-6-イル]-アクリルアミド及び構造的に関連する化合物が潜在的に強力な抗癌剤であることを示している。例えば、米国特許第6,344,455号参照。
【0003】
式1の化合物を製造する一つのアプローチは、WO 01/62743に基づいており、これは (3-クロロ-4-フルオロ−フェニル)-[7-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-6-アミノキナゾリン-4-イル]-アミンのワンポット合成を開示している。このジアミンを好適なアシル化剤(例えば、活性化したアクリル酸誘導体)と反応させて、所望の6-アクリロイルアミノ-4-アニリノ-7-(オキシ、スルファニル又はアミノ)-キナゾリンを得ることができる。しかしながら、このアプローチの一つの困難は4-アミノ部分が望ましくなくアクリロイル化される可能性があることであり、これは目的化合物の収率を減少させ、また精製工程を複雑にするであろう。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
従って、式1の化合物を製造するための他の方法が必要である。
【課題を解決するための手段】
【0005】
本発明は、式1の化合物を製造するための材料及び方法を提供する。特許請求した方法では、アニリノ部分及び望ましくない副反応を最小限にする保護戦略を採用し、これによって目的生成物(それらの製薬上許容される塩及びエステルを含む)の収率が改善され、かつ所望の生成物の精製が簡略化される。特許請求した方法は、不可逆的チロシンキナーゼ阻害剤であるN-[4-(3-クロロ-4-フルオロ−フェニルアミノ)-7-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-キナゾリン-6-イル]-アクリルアミドの製造に特に有用である。
【0006】
従って、本発明の一つの態様は、式1
【化1】

の化合物又はその製薬上許容される塩、エステル、アミド若しくはプロドラッグの製造方法を提供する。式1において:
1、R2及びR3は、独立して、水素、ハロゲン、NO2、CN、CF3、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、C3-8ヘテロシクリル、カルボキシ、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルバモイル、アリール-(CH2)m、ヘテロアリール-(CH2)m、ヘテロシクリル-(CH2)m、(CH2)mCO28、(CH2)mS(O)n8、(CH2)mSO2NR89、OR8、SR8、(CH2)mNR89、(CH2)mN(O)R89、(CH2)mP(O)(OR8)(OR9)、(CH2)mCOR8、(CH2)mCO28、(CH2)mC(O)NR89、(CH2)mC(O)NR8SO28、(CH2)mNR8SO29、(CH2)mC(O)NR8OR9、(CH2)mS(O)n8、又は(CH2)mSO2NR89であり、ここで、アリール-(CH2)mは、フェニルアルキル又は1〜3個の環置換基(これらは独立して、NO2、CN、CF3、C1-6アルキル-NH、(C1-6アルキル)2Nである)を有する置換フェニルアルキル、又は単環式ヘテロアリールを包含し、そして各C1-6アルキルは、場合によりOH、NH2又は-N(A)Bで置換されていてもよく;
【0007】
4及びR6は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルアミノ、C1-4アルキルジアミノ、C1-4アルキルチオ、C1-4アルキルスルフィニル、C1-4アルキルスルホニル、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルキルカルバモイル、ジカルバモイル、カルバミル、C1-4アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、又はトリフルオロメチルであり;
5は、フェニル、ピリジル、フリル、チアゾリル、イミダゾリル又はチエニルであり、これらはそれぞれ、場合により1個又は2個の置換基を有し、該置換基は独立して、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1-6アルキル-NH又は(C1-6アルキル)2Nであり;
【0008】
Wは、SR7、OR7又はNHR7であり;そして
Zは、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、ニトロ、C1-6ハロアルキル、ヒドロキシ、C1-6アシルオキシ、NH2、C1-6アルキル-NH、(C1-6アルキル)2N、C3-8シクロアルキル-NH、(C3-8シクロアルキル)2N、ヒドロキシメチル、C1-6アルキルカルボニル、シアノ、アジド、C1-6チオアルキル、C1-6スルフィニルアルキル、C1-6スルホニルアルキル、C3-8チオシクロアルキル、C3-8スルフィニルシクロアルキル、C3-8スルホニルシクロアルキル、メルカプト、C1-6アルコキシカルボニル、C3-8シクロアルコキシカルボニル、C2-4アルケニル、C4-8シクロアルケニル、又はC2-4アルキニルであり、ただし、Zが1価である場合には、R5は存在しないものとし;
ここで、R7は、水素、C1-6アルキル、ピペリジン-1-イル-(CH2)m、ピペラジン-1-イル-(CH2)m、4-C1-6アルキル-ピペラジン-1-イル-(CH2)m、ピロリジン-1-イル-(CH2)m、ピリジニル-(CH2)m、イミダゾリル-(CH2)m、イミダゾール-1-イル-(CH2)m、モルホリン-4-イル-(CH2)m、チオモルホリン-4-イル-(CH2)m、又はヘキサヒドロアゼピン-1-イル-(CH2)mであり、ここで、各C1-6アルキルは、場合により1個又はそれ以上の置換基を含み、該置換基は、OH、NH2又は-N(A)Bであり;
8及びR9は、それぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり;
A及びBは、独立して、水素、C1-6アルキル、(CH2)mOH、ピペリジン-1-イル-(CH2)m、ピペラジン-1-イル-(CH2)m、4-C1-6アルキル-ピペラジン-1-イル-(CH2)m、ピロリジン-1-イル-(CH2)m、ピリジニル-(CH2)m、イミダゾリル-(CH2)m、又はイミダゾール-1-イル-(CH2)mであり;そして
n及びmは、それぞれ、0〜2の整数(両端を含む)及び0〜4の整数(両端を含む)である。
【0009】
本方法は、式10
【化2】

の化合物から保護基であるGを除去して式1の化合物を生成し、そして場合により、式1の化合物をその製薬上許容される塩、エステル、アミド又はプロドラッグに変換することを含む。
【0010】
本方法は、式7
【化3】

の化合物を式8
【化4】

の化合物と、又は式9
【化5】

の化合物と反応させて式10の化合物を生成することをさらに含むことができ、ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、W及びZは式1で定義したとおりであり;X3は脱離基であり;そしてGは式10で定義したとおりであり、ただし、GがBocである場合には、Wはアルコキシではないものとする。
【0011】
本方法は、式6
【化6】

の化合物を、触媒の存在下で水素と、又は還元剤と反応させて式7の化合物を生成することをさらに含むことができ、ここで、R4、R5、R6、W及びZは式1で定義したとおりであり、そしてGは式10で定義したとおりであり、ただし、GがBocである場合には、Wはアルコキシではないものとする。
【0012】
本方法は、式5
【化7】

の化合物上の保護基であるGを導入して式6の化合物を生成することをさらに含むことができ、ここで、R4、R5、R6、W及びZは式1で定義したとおりであり、そしてGは式10で定義したとおりであり、ただし、GがBocである場合には、Wはアルコキシではないものとする。
【0013】
本方法は、式12
【化8】

の化合物の脱離基であるX2をWで置換して式6の化合物を生成することをさらに含むことができ、ここで、R4、R5、R6、W及びZは式1で定義したとおりであり、そしてGは式10で定義したとおりであり、ただし、GがBocである場合には、Wはアルコキシではなく、そしてX2はハロゲンではないものとする。
【0014】
本方法は、式2
【化9】

の化合物を式11
【化10】

の化合物と反応させて式12の化合物を生成することをさらに含むことができ、ここで、R4、R5、R6及びZは式1で定義したとおりであり、X2は式12で定義したとおりであり、X1は脱離基であり、そしてGは式10で定義したとおりであり、ただし、GがBocである場合には、Wはアルコキシではなく、そしてX2はハロゲンではないものとする。
【0015】
特に有用な式10の化合物は、Gがアセチル及びジメトキシベンジルである化合物、又はR1、R2、R3及びZがそれぞれ水素であり、そしてR4及びR6がそれぞれハロゲンである化合物、又はWがモルホリン-4-イル-アルコキシである化合物を含む。上記のように、本方法は、N-[4-(3-クロロ-4-フルオロ−フェニルアミノ)-7-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-キナゾリン-6-イル]-アクリルアミドを製造するために特に有用である。
【0016】
本発明の別の態様は、式23
【化11】

の化合物又はその製薬上許容される塩、エステル、アミド若しくはプロドラッグの製造方法を提供する。式23において、R4、R5、R6、W及びZは式1で定義したとおりである。本方法は、式22
【化12】

の化合物からSR12を脱離させて式23の化合物を生成し、そして場合により、式23の化合物をその製薬上許容される塩、エステル、アミド又はプロドラッグに変換することを含む。式22において、R12Sはプロピオンアミド基の2位又は3位の炭素原子に結合しており、そして置換基R12はC1-6アルキル又はアリールである。
【0017】
本方法は、式21
【化13】

の化合物を式3
【化14】

の化合物と反応させて式22の化合物を生成することをさらに含むことができ、ここで、R4、R5、R6、R12、W及びZは式22で定義したとおりであり、そしてX1は脱離基である。
【0018】
本方法は、式18
【化15】

の化合物を式19
【化16】

の化合物と、又は式20
【化17】

の化合物と反応させて式21の化合物を生成することをさらに含むことができ、ここで、R12及びWは式22で定義したとおりであり、そしてX1は式21で定義したとおりである。
【0019】
特に有用な式23の化合物は、Zが水素であり、そしてR4及びR6がそれぞれハロゲンである化合物、又はWがモルホリン-4-イル-アルコキシである化合物を含む。このように、本方法は、N-[4-(3-クロロ-4-フルオロ−フェニルアミノ)-7-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-キナゾリン-6-イル]-アクリルアミドを製造するために特に有用である。
【0020】
本発明の別の態様は、式29
【化18】

の化合物の製造方法を提供する。ここで、R4、R5、R6、W及びZは式1で定義したとおりであり、そしてR14は水素、ハロゲン、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル及びヒドロキシ、アルコキシ、アミノ若しくはアルキルアミノで置換されたC2-6アルケニル又はC2-6アルキニルである。本方法は、式28
【化19】

の化合物から[1,3,4]オキサジアゾールを除去して式29の化合物を生成し、そして場合により、式29の化合物をその製薬上許容される塩、エステル、アミド又はプロドラッグに変換することを含む。
【0021】
本方法は、式27
【化20】

の化合物からエステル部分であるR132Cを除去して式28の化合物を生成することをさらに含むことができ、ここで、R4、R5、R6、R14、W及びZは式29で定義したとおりであり、そしてR13はC1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C2-4アルケニル、TMS-(CH2)m又はアリール-(CH2)mである。
【0022】
本方法は、式26
【化21】

の化合物を式3
【化22】

の化合物と反応させて式27の化合物を生成することをさらに含むことができ、ここで、R4、R5、R6、R14、W及びZは式29で定義したとおりであり、R13は式27で定義したとおりであり、そしてX1は脱離基である。
【0023】
本方法は、式18
【化23】

の化合物を式24
【化24】

の化合物と、又は式25
【化25】

の化合物と反応させて式26の化合物を生成することをさらに含むことができ、ここで、R14及びWは式29で定義したとおりであり、R13は式27で定義したとおりであり、X1は式26で定義したとおりであり、そしてX4は脱離基である。
【0024】
本方法は、式36
【化26】

の化合物を式3
【化27】

の化合物と反応させて式27の化合物を生成することをさらに含むことができ、ここで、R4、R5、R6、R14、W及びZは式29で定義したとおりであり、R13は式27で定義したとおりであり、そしてR16はC1-6アルキル、フェニル又はフェノキシである。
【0025】
本方法は、式34
【化28】

の化合物を(R16)3P(X5)2と反応させて式36の化合物を生成することをさらに含むことができ、ここで、R14及びWは式29で定義したとおりであり、R13は式27で定義したとおりであり、R16は式36で定義したとおりであり、そしてX5は水素、ハロゲンであるか又は存在しない。
【0026】
本方法は、式34
【化29】

の化合物を式37
【化30】

の化合物と反応させて式27の化合物を生成することをさらに含むことができ、ここで、R4、R5、R6、R14、W及びZは式29で定義したとおりであり、R13は式27で定義したとおりであり、そしてR17はC1-6アルキル、フェニル又はフェノキシである。
【0027】
本方法は、式33
【化31】

の化合物を式24
【化32】

の化合物と、又は式25
【化33】

の化合物と反応させて式34の化合物を生成することをさらに含むことができ、ここで、R14及びWは式29で定義したとおりであり、R13は式27で定義したとおりであり、そしてX4は脱離基である。
【0028】
本方法は、式38
【化34】

の化合物を式39
【化35】

の化合物と、触媒の存在下で反応させて式40
【化36】

の化合物を生成することをさらに含むことができ、ここで、R4、R5、R6、R14、W及びZは式29で定義したとおりであり、R13は式27で定義したとおりであり、X6はハロゲンであり、そしてR18は水素又は式38及び式39の化合物の結合を促進する基であり;そして場合により、R18が水素でない場合には、式40の化合物を酸と反応させて式27の化合物を生成する。
【0029】
特に有用な式29の化合物は、Z及びR14がそれぞれ水素であり、そしてR4及びR6がそれぞれハロゲンである化合物、又はWがモルホリン-4-イル-アルコキシである化合物を含む。上記のように、本方法は、N-[4-(3-クロロ-4-フルオロ−フェニルアミノ)-7-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-キナゾリン-6-イル]-アクリルアミドを製造するために特に有用である。
【0030】
本発明の別の態様は、式46
【化37】

の化合物の製造方法を提供する。ここで、R1、R2、R3及びWは式1で定義したとおりである。本方法は、式45
【化38】

の化合物を酸で処理して式46の化合物を生成すること含み、ここで、R19はC1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はアリールであり、そして場合により、式46の化合物を製薬上許容される塩、エステル、アミド又はプロドラッグに変換する。
【0031】
特に有用な式46の化合物は、R1、R2及びR3がそれぞれ水素である化合物、又はWがモルホリン-4-イル-アルコキシである化合物を含む。上記のように、本方法は、N-[4-(3-クロロ-4-フルオロ−フェニルアミノ)-7-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-キナゾリン-6-イル]-アクリルアミドを製造するために特に有用である。
【0032】
本発明の別の態様は、式47
【化39】

の化合物又はその製薬上許容される塩、エステル、アミド若しくはプロドラッグを提供する。ここで、R20はNH2、NO2、又は
【化40】

であり;R21はSR7、OR7、NHR7又は脱離基であり;R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びZは式1で定義したとおりであり;そしてGは式10で定義したとおりであり、ただし、GがBocであり、そしてR20がNH2又はNO2である場合には、R21はハロゲン又はアルコキシではないものとする。
【0033】
特に有用な式47の化合物は、Gがアセチル又はジメトキシベンジルである化合物;又はR20がNH2であり、そしてR21がSR7、OR7若しくはNHR7である化合物;又はR20がNO2であり、そしてR21がSR7、OR7若しくはNHR7である化合物;又はR20
【化41】

であり、そしてR1、R2、R3及びZがそれぞれ水素であり、そしてR4及びR6がそれぞれハロゲンである化合物;又はR21がモルホリン-4-イル-アルコキシである化合物を含む。
【0034】
本発明の別の態様は、
(3-クロロ-4-フルオロ−フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-(7-フルオロ-6-ニトロ-キナゾリン-4-イル)-アミン;
(3-クロロ-4-フルオロ−フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-[7-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-6-ニトロ-キナゾリン-4-イル]-アミン;
N4-(3-クロロ-4-フルオロ−フェニル)-N4-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-7-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-キナゾリン-4,6-ジアミン;
N-[4-[(3-クロロ-4-フルオロ−フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-アミノ]-7-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-キナゾリン-6-イル]-アクリルアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロ−フェニル)-N-[7-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-6-ニトロ-キナゾリン-4-イル]-アセトアミド;
N-[6-アミノ-7-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-キナゾリン-4-イル]-N-(3-クロロ-4-フルオロ−フェニル)-アセトアミド;及び
N-[4-[アセチル-(3-クロロ-4-フルオロ−フェニル)-アミノ]-7-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-キナゾリン-6-イル]-アクリルアミド;
から選択される1種又はそれ以上の化合物又はその製薬上許容される塩を提供する。
【0035】
本発明の別の態様は、式48
【化42】

の化合物又はその製薬上許容される塩、エステル、アミド若しくはプロドラッグを提供する。ここで、R22は脱離基又は
【化43】

であり;R23
【化44】

であり;R4、R5、R6、W及びZは式1で定義したとおりであり;R12は式22で定義したとおりであり;R13は式27で定義したとおりであり;R14は式29で定義したとおりであり;そしてR18は式38で定義したとおりである。特に有用な式48の化合物は、R22
【化45】

であり、そしてR18が水素である化合物を含む。
【0036】
本発明の別の態様は、式49
【化46】

の化合物又はその製薬上許容される塩、エステル、アミド若しくはプロドラッグを提供する。ここで、Wは式1で定義したとおりであり;R13は式27で定義したとおりであり;R14は式29で定義したとおりであり;R16は式36で定義したとおりであり;そしてR24はP+(R16)3であるか又は存在しない。
【0037】
本発明の別の態様は、式45
【化47】

の化合物又はその製薬上許容される塩、エステル、アミド若しくはプロドラッグを提供する。ここで、R1、R2、R3及びWは式1で定義したとおりであり;そしてR19はC1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はアリールである。
【0038】
〔発明の詳細な説明〕
定義及び略語
別に指示しない限り、本開示では以下に与える定義を使用する。定義及び式の幾つかは、基の間に結合を示す「-」(ダッシュ)を含むことがある。他の定義及び式において、基の間に結合が存在することが明らかである場合には、ダッシュは省略されることがある。
【0039】
「アルキル」は、特定した数の炭素原子を一般的に有する直鎖状及び分枝状の脂肪族炭化水素基を指す(すなわち、C1-6アルキルは1〜6個(両端を含む)の炭素原子を有するアルキル基を指す)。アルキル基の例は、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、s-ペンチル、n-ヘキシルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【0040】
「アルケニル」は、特定した数の炭素原子を一般的に有し、そして1個又はそれ以上の不飽和炭素-炭素結合を有する分枝状又は非分枝状の炭化水素基を指す。アルケニル基の例は、エテニル及びプロペニルを含むが、これらに限定されるものではない。
【0041】
「アルキニル」は、特定した数の炭素原子を一般的に有し、そして1個又はそれ以上の炭素-炭素三重結合を有する分枝状又は非分枝状の炭化水素基を指す。アルキニル基の例は、エチニル及びプロピニルを含むが、これらに限定されるものではない。
【0042】
「シクロアルキル」は、特定した数の炭素原子を一般的に有する飽和炭化水素環を指す。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【0043】
「アミノアルキル」、「アルキルアミノ」、「アルキルアミノアルキル」、及び「ジアルキルアミノアルキル」は、それぞれ、H2N-アルキル、アルキル-NH、アルキル-NH-アルキル、及び(アルキル)2N-アルキルを指し、ここで、アルキルは上記定義のとおりである。
【0044】
「チオアルキル」、「チオシクロアルキル」、「アルキルチオ」、「アルキルスルフィニル」、「スルフィニルアルキル」、「スルフィニルシクロアルキル」、「アルキルスルホニル」、「スルホニルアルキル」、及び「スルホニルシクロアルキル」は、それぞれ、HS-アルキル、HS-シクロアルキル、アルキル-S、アルキル-S(O)、S(O)-アルキル、S(O)-シクロアルキル、アルキル-SO2、SO2-アルキル、及びSO2-シクロアルキルを指し、ここで、アルキル及びシクロアルキルは上記定義のとおりである。
【0045】
「アルキルカルボニル」及び「アルキルカルバモイル」は、それぞれ、アルキル-C(O)及びアルキル-C(O)-NHを指し、ここで、アルキルは上記定義のとおりである。
【0046】
「アルコキシ」、「チオアルコキシ」、「アルコキシカルボニル」、「アシルオキシ」、「シクロアルコキシ」、及び「シクロアルコキシカルボニル」は、それぞれ、アルキル-O、アルキル-S、アルキル-O-C(O)、C(O)-O、シクロアルキル-C(O)、及びシクロアルキル-O-C(O) を指し、ここで、アルキル及びシクロアルキルは上記定義のとおりである。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ、n-ペントキシ及びs-ペントキシを含むが、これらに限定されるものではない。
【0047】
「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハロゲノ」は互換可能に使用することができ、そしてフルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを指す。
【0048】
「ハロアルキル」は、1個又はそれ以上のハロゲン原子で置換されたアルキルを指し、ここで、アルキルは上記定義のとおりである。ハロアルキル基の例は、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、及びペンタクロロエチルを含むが、これらに限定されるものではない。
【0049】
「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基に結合したシクロアルキル基を指し、ここで、シクロアルキル及びアルキルは上記定義のとおりである。シクロアルキルアルキル基の例は、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【0050】
「アリール」は、芳香族である単環式又は多環式の環を指す。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ピレニル、アントラセニル、フルオレニルなどを含むが、これらに限定されるものではない。アリール基は、場合により、1個又はそれ以上の置換基、例えば上記で定義したとおりのアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキルカルバモイル、アルコキシカルボニル、及びアルキルカルボニル、並びにヒドロキシ、チオール、ニトロ、ハロゲン、及びアミノで置換されていてもよい。幾つかのアリール基において、置換基は環原子を架橋していてもよい。このような置換基はO-(CH2)qを含み、ここで、qは1〜3の整数である。
【0051】
「アリールアルキル」は、アルキル基に結合したアリール基を指し、ここで、アリール及びアルキルは上記定義のとおりである。その例は、ベンジル、フルオレニルメチルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【0052】
「アリールオキシ」は、アリール-O基を指し、ここで、アリールは上記定義のとおりである。
【0053】
「ヘテロ環」及び「ヘテロシクリル」は、5〜7員の単環式若しくは二環式の環、又は飽和、部分不飽和若しくは不飽和である7〜10員の二環式環を指す。これらの基は、炭素原子及び1〜4個のヘテロ原子(これらは独立して、窒素、酸素又は硫黄である)から構成された環員を有し、そして上記で定義したヘテロ環の何れかがベンゼン環に縮合している任意の二環式基を含むことができる。窒素及び硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化されていてもよい。ヘテロ環式環は、親の基又は基質に任意のヘテロ原子又は炭素原子において結合することができるが、このような結合が原子価の要件を妨害しない場合に限られる。同様に、ヘテロシクリル基は、炭素又は窒素原子上で置換されていてもよいが、このような置換が原子価の要件を妨害しない場合に限られる。有用な置換基は、上記で定義したとおりのアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキルカルバモイル、アルコキシカルボニル、及びアルキルカルボニル、並びにヒドロキシ、チオール、ニトロ、ハロゲン、及びアミノを含むが、これらに限定されるものではない。幾つかのヘテロシクリル基において、置換基は環原子を架橋していてもよい。このような置換基はO-(CH2)qを含み、ここで、qは1〜3の整数である。
【0054】
ヘテロ環の例は、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、4aH-カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H-インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H-ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、及びキサンテニルを含むが、これらに限定されるものではない。
【0055】
「ヘテロアリール」は、上記で定義したとおりのヘテロ環又はヘテロシクリル基を指し、これらもまた芳香族(すなわち、上記で定義したとおりのアリール基)である。
【0056】
「ヘテロアリールオキシ」、「アリーロイル」、及び「ヘテロアリーロイル」は、それぞれ、ヘテロアリール-O、アリール-C(O)、及びヘテロアリール-C(O)を指し、ここ
で、アリール及びヘテロアリールは上記定義のとおりである。
【0057】
「脱離基」は、置換反応、脱離反応、及び付加-脱離反応を含むフラグメンテーション過程中に分子から立ち去る任意の基を指す。脱離基は、その基がかつては脱離基と分子との間の結合として機能していた電子対を残して立ち去る離核性であってよく、又はその基が電子対を残すことなく立ち去る離電子性であってもよい。離核性脱離基が立ち去る能力はその塩基強度に依存し、最も強い塩基が最も弱い脱離基である。普通の離核性脱離基は、窒素(例えば、ジアゾニウム塩から)、スルホン酸エステル(トシレート、ブロシレート及びメシレートを含む)、トリフレートエステル、ハライドイオン、カルボキシレートアニオン、フェノレートイオン及びアルコキシドを含む。幾つかのより強い塩基、例えばNH2-及びOH-は、酸で処理することにより、より良好な脱離基にすることができる。普通の離電子性脱離基は、プロトン、CO2、及び金属を含む。
【0058】
「製薬上許容される塩、エステル、アミド又はプロドラッグ」は、特許請求しかつ開示した化合物の酸又は塩基付加塩、エステル、アミド、可能であれば両性イオン形態、及びプロドラッグであって、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしに患者の組織と接触させる使用に適しており、合理的なリスク対効果比と釣り合っており、そしてそれらの意図した使用にとって有効であるものを指す。
【0059】
製薬上許容される無毒性エステルの例は、特許請求しかつ開示した化合物のC1-6アルキルエステル、C5-7シクロアルキルエステル、及びアリールアルキルエステルを含むが、これらに限定されるものではなく、ここで、アルキル、シクロアルキル、及びアリールは上記定義のとおりである。このようなエステルは、慣用方法により、例えば、M.B. Smith 及び J. March, March's Advanced Organic Chemistry (5th Ed. 2001) に記載されたように製造することができる。
【0060】
製薬上許容される無毒性アミドの例は、特許請求しかつ開示した化合物のアンモニア、第一級C1-6アルキルアミン、及び第二級C1-6ジアルキル又はヘテロシクリルアミンから誘導される化合物を含むが、これらに限定されるものではなく、ここで、アルキル及びヘテロシクリルは上記定義のとおりである。このようなアミドは、慣用方法により、例えば、March's Advanced Organic Chemistry に記載されたように製造することができる。
【0061】
「プロドラッグ」は、インビボで代謝されるときに、特許請求しかつ開示した所望の活性を有する化合物への変換を受けることのできる、薬理学的活性をほとんど又は全く有しない化合物を指す。プロドラッグの議論については、例えば、T. Higuchi 及び V. Stella,“Pro-drugs as Novel Delivery Systems,”ACS Symposium Series 14 (1975)、E. B. Roche (ed.) Bioreversible Carriers in Drug Design (1987) 及び H. Budgaar, Design of Prodrugs (1985) を参照されたい。
【0062】
「治療する」は、このような用語が適用される障害若しくは症状の進行を克服し、軽減し、抑制するか、又は該障害若しくは症状を予防すること、又はこのような障害若しくは症状の1種又はそれ以上徴候を予防することを指す。
【0063】
「治療」は、直前で定義したとおりの「治療する」の行為を指す。
【0064】
表Iに、本明細書全体を通して用いられる略語を列挙する。
【表1】

【0065】
【表2】

【0066】
以下の反応スキーム及び実施例の幾つかにおいて、一定の化合物は保護基を用いて製造することができ、該保護基はそうしなければ反応性の部位での望ましくない化学反応を防止する。保護基は、化合物の溶解性を向上させるか又はさもなくば物理的特性を一部変更するために用いることもできる。保護基戦略の議論、保護基を導入及び除去するための材料及び方法、並びにアミン、カルボン酸、アルコール、ケトン、アルデヒドなどを含む普通の官能基のための有用な保護基の編成については、T. W. Greene 及び P. G. Wuts, Protecting Groups in Organic Chemistry (1999)、及び P. Kocienski, Protective Groups (2000) を参照されたい。これらは全ての目的で参照により本明細書に全体として組み入れられる。
【0067】
加えて、以下のスキーム及び実施例の幾つかでは、酸化、還元などを含む、有機化学の分野の当業者に公知である普通の反応の詳細を省略することがある。このような反応の詳細は、Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations (1999)、及び Michael
B. Smith 他による編集の複数巻シリーズの Compendium of Organic Synthetic Methods
(1974-2003) を含む多数の学術論文に見出すことができる。一般的に、また別に述べない限り、出発材料及び試薬は商業的供給源から得ることができる。
【0068】
本発明は、製薬上許容される塩及びエステルを含む式1で表される化合物を製造するための材料及び方法を提供する:
【化48】

式中
1、R2及びR3は、独立して、水素、ハロゲン、NO2、CN、CF3、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、C3-8ヘテロシクリル、カルボキシ、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルバモイル、アリール-(CH2)m、ヘテロアリール-(CH2)m、ヘテロシクリル-(CH2)m、(CH2)mCO28、(CH2)mS(O)n8、(CH2)mSO2NR89、OR8、SR8、(CH2)mNR89、(CH2)mN(O)R89、(CH2)mP(O)(OR8)(OR9)、(CH2)mCOR8、(CH2)mCO28、(CH2)mC(O)NR89、(CH2)mC(O)NR8SO28、(CH2)mNR8SO29、(CH2)mC(O)NR8OR9、(CH2)mS(O)n8、又は(CH2)mSO2NR89であり、ここで、アリール-(CH2)mは、フェニルアルキル又は1〜3個の環置換基(これらは独立して、NO2、CN、CF3、C1-6アルキル-NH、(C1-6アルキル)2Nである)を有する置換フェニルアルキル、又は単環式ヘテロアリールを包含し、そして各C1-6アルキルは、場合によりOH、NH2又は-N(A)Bで置換されていてもよく;
【0069】
4及びR6は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルアミノ、C1-4アルキルジアミノ、C1-4アルキルチオ、C1-4アルキルスルフィニル、C1-4アルキルスルホニル、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルキルカルバモイル、ジカルバモイル、カルバミル、C1-4アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、又はトリフルオロメチルであり;
5は、フェニル、ピリジル、フリル、チアゾリル、イミダゾリル又はチエニルであり、これらはそれぞれ、場合により1個又は2個の置換基を有し、該置換基は独立して、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1-6アルキル-NH又は(C1-6アルキル)2Nであり;
【0070】
Wは、SR7、OR7又はNHR7であり;そして
Zは、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、ニトロ、C1-6ハロアルキル、ヒドロキシ、C1-6アシルオキシ、NH2、C1-6アルキル-NH、(C1-6アルキル)2N、C3-8シクロアルキル-NH、(C3-8シクロアルキル)2N、ヒドロキシメチル、C1-6アルキルカルボニル、シアノ、アジド、C1-6チオアルキル、C1-6スルフィニルアルキル、C1-6スルホニルアルキル、C3-8チオシクロアルキル、C3-8スルフィニルシクロアルキル、C3-8スルホニルシクロアルキル、メルカプト、C1-6アルコキシカルボニル、C3-8シクロアルコキシカルボニル、C2-4アルケニル、C4-8シクロアルケニル、又はC2-4アルキニルであり、ただし、Zが1価である場合には、R5は存在しないものとし;
ここで、R7は、水素、C1-6アルキル、ピペリジン-1-イル-(CH2)m、ピペラジン-1-イル-(CH2)m、4-C1-6アルキル-ピペラジン-1-イル-(CH2)m、ピロリジン-1-イル-(CH2)m、ピリジニル-(CH2)m、イミダゾリル-(CH2)m、イミダゾール-1-イル-(CH2)m、モルホリン-4-イル-(CH2)m、チオモルホリン-4-イル-(CH2)m、又はヘキサヒドロアゼピン-1-イル-(CH2)mであり、ここで、各C1-6アルキルは、場合により1個又はそれ以上の置換基を含み、該置換基は、OH、NH2又は-N(A)Bであり;
8及びR9は、それぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり;
【0071】
A及びBは、独立して、水素、C1-6アルキル、(CH2)mOH、ピペリジン-1-イル-(CH2)m、ピペラジン-1-イル-(CH2)m、4-C1-6アルキル-ピペラジン-1-イル-(CH2)m、ピロリジン-1-イル-(CH2)m、ピリジニル-(CH2)m、イミダゾリル-(CH2)m、又はイミダゾール-1-イル-(CH2)mであり;そして
n及びmは、それぞれ、0〜2の整数(両端を含む)及び0〜4の整数(両端を含む)である。
【0072】
式1において、代表的なヘテロシクリル-(CH2)m置換基は、ピペリジン-1-イル-(CH2)m、ピペラジン-1-イル-(CH2)m、4-C1-6アルキル-ピペラジン-1-イル-(CH2)m、ピロリジン-1-イル-(CH2)m、モルホリン-4-イル-(CH2)m、チオモルホリン-4-イル-(CH2)m、ヘキサヒドロアゼピン-1-イル-(CH2)mを含む。代表的なヘテロアリール-(CH2)m、(CH2)mNR89、及びOR8置換基は、それぞれピリジニル-(CH2)m、イミダゾリル-(CH2)m、イミダゾール-1-イル-(CH2)m、及び(CH2)mNH2、(CH2)mNH(C1-6アルキル)、(CH2)mN(C1-6アルキル)2、及びC1-6アルコキシを含む。
【0073】
特に有用な式1で表される化合物は、R1、R2及びR3がそれぞれ水素である化合物、又はR4及びR6がそれぞれハロゲンであり、そしてZが水素である化合物、又はR1、R2、R3及びZがそれぞれ水素であり、そしてR4及びR6がそれぞれハロゲンである化合物を含む。他の有用な式1で表される化合物は、Wが3-(モルホリン-4-イル)-プロポキシを含むモルホリン-4-イル-アルコキシである化合物、又はR1、R2、R3及びZがそれぞれ水素であり、R4及びR6がそれぞれハロゲンであり、そしてWがモルホリン-4-イル-アルコキシである化合物を含む。上記で論じたように、特に有用な式1で表される化合物は、pan-erbB 阻害剤、すなわちN-[4-(3-クロロ-4-フルオロ−フェニルアミノ)-7-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-キナゾリン-6-イル]-アクリルアミドである。
【0074】
スキームIは、式1の化合物の製造方法を説明する。本方法は、それぞれ4-位及び7-位の置換基であるX1及びX2(これらは求核試薬により置換することができる)を有するキナゾリン出発材料(式2)を与えることを含む。求核試薬の性質に応じて、脱離基X1及びX2は独立して、ハロゲン、アルキル-O、アリール-O、アシル-O、スルホネートエステル(トシレート、ブロシレート、メシレート及びトリフレートエステルを含む)、カルボキシレート、(アルキル-O)2P(O)O、(O-アリール)2P(O)Oなどである。キナゾリン出発材料は、以下に記載するスキームIIIに従って製造することができる。特に有用なキナゾリン出発材料は、4-クロロ-7-フルオロ-6-ニトロ-キナゾリンである。
【0075】
【化49】

【0076】
スキームIに示したように、式2のキナゾリン出発材料を適切なアミン(式3)と反応させて4-アニリノ-6-ニトロ-キナゾリン(式4)を生成し、次いでこれをアルコール(R7OH)、チオール(R7SH)又は第一級アミン(R7NH2)と反応させて、7-オキシ、スルファニル又はアミノ-側鎖(W)を有する4-アミノ-6-ニトロ-キナゾリン(式5)を与える。X2の置換は、強塩基を用いた必須のアルコール、チオール又はアミンの脱プロトン化を典型的に伴う。好適な塩基は、カリウムt-ブトキシド、金属ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミドなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【0077】
式3〜式5の置換基R4、R5、R6、W及びZは式1の対応する置換基と同一である(すなわち、式3〜式5のR4は式1の置換基R4と同じ置換基を指す)ことに留意されたい。より一般的には、また別に述べない限り、特定の置換基識別名(R1、R2、R3など)が式に関して最初に定義される場合には、後続の式で用いられるのと同一の置換基識別名は、前の式におけるのと同一の意味を有するだろう。さらに、2種又はそれ以上の反応関与体を必要とする化学転換には、各反応関与体の化学量論的量を採用するが、一定の反応では収率などを改善するために1種又はそれ以上の反応関与体の過剰量を採用してもよい。
【0078】
スキームIに示したように、本方法はまた、式5のアニリノ窒素上に保護基であるGを導入して、保護した4-アニリノ-6-ニトロキナゾリン(式6)を与えることをさらに含む。保護基の性質に応じて、Gは標準的技術、例えばアシル化又はアルキル化を用いて導入される。一般的に、Gは、置換又は非置換のアルキル、アルケニル又はベンジルを含むアミンの保護に用いられる任意の基であってよい。他の有用なGは、C(O)R10、COR10、CO210、C(O)Sn10、S(O)n10、NHR10、NR1011、NHC(O)R10、OC(O)NHR10、OC(O)NHC(O)R10、OC(O)NR1011、C(O)R10Y、COR10Y、CO210Y、C(O)Sn10Y、S(O)10Y、NHR10Y、NHC(O)R10Y、OC(O)NHR10Y、又はOC(O)NHC(O)R10Yを含み、ここで、Yは、Si(R11)3、S(O)n11、OR11、CN、NO2、ハロゲン、又はP(O)(OR11)2であり、そしてR10及びR11はそれぞれ独立して、置換又は非置換のC1-6アルキル、C2-6アルケニル、アリール又はアリールアルキルであり、そしてnは、0〜2(両端を含む)の整数である。有用な保護基のリストに関する以下の表II参照。より完全ではあるが排他的でないアミン保護基のリストについては、上記の T. W. Greene 及び P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry (1999)、並びに P. Kocienski, Protective Groups (2000) を参照されたい。
【0079】
スキームIに示したように、本方法は、式6の保護した4-アニリノ-6-ニトロ-キナゾリンを触媒の存在下で水素と反応させて4-アニリノ-6-アミノ-キナゾリン(式7)を与えることを含む。この接触水素化は、溶剤中で好適な触媒の存在下に行われ、そして4-アニリノ部分の脱ハロゲン化を減少又は防止するための任意選択の添加剤を含めることができる。この反応は、約3バール〜約10バールのH2下で高められた温度(例えば、約70℃〜約90℃)で典型的に行われる。これらの条件において、式6の6-ニトロ-キナゾリンは、しばしば約10時間後に、そして若干の場合には約4時間後に消費される。有用な溶剤は、非プロトン性溶剤、例えばTHF、DME、EtOAc、ジオキサン、及び2-メチルテトラヒドロフランを含み、そして有用な任意選択の添加物はP(OPh3)3、MgO、及びモルホリンを含む。好適な触媒は、不均一系触媒、例えばIr/C、Pd/V/C、Pt/Al23、Pt/Cu/C、Pt/グラファイト、Rh/Al23、IrO2、PtO2、Ru/C、ラネーNi、Pt/C、Rh/C、Pd/Fe/C、Pd/Ru/C、Pt/Fe/C、及びPt/V/Cを含む。別法として、保護した4-アニリノ-6-ニト-ロキナゾリンは、還元剤、例えばFe/HCl、Fe/NH4Cl、Zn/HCl、Sn/HCl、In/EtOH/NH4Cl、Sm/I2、Al(Hg)/THF、Et3SiH/RhCl(PPh3)3、AlH3-AlCl3、HCO2H/Pd/C、NaSH、NaBH4/NiCl2、又はHCO2NH4/Pd/Cを用いて所望のアミン(式7)に変換することができる。
【0080】
適切なアシル化剤(式8又は式9)を用いて6-アミノ基をアクリロイル化すると、N-[4-アニリノ-キナゾリン-6-イル]アクリルアミド(式10)が生成する。有用なアシル化剤は、式9の活性化形態(例えば、酸ハライド、混合無水物、及び一定のエステル)を含み、ここで、X3は、ハロゲン、OC(O)R8、置換又は非置換のアリールオキシ(例えば、フェノキシ)、及びヘテロアリールオキシ(例えば、イミダゾリルオキシ)を含む脱離基である。他の好適なアシル化剤は、式8のカルボン酸を含み、これらはカップリング剤を用いて活性化される。
【0081】
典型的には、カップリング反応は、非プロトン性溶剤、例えばNMP、DMF、塩化メチレンなどの中で行われ、そして触媒を採用することもできる。有用なカップリング剤は、DCC、FDPP、TATU、BOP、PyBOP、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、クロロギ酸イソプロペニル、クロロギ酸イソブチル、N,N-ビス-(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)-ホスフィン酸クロリド、ジフェニルホスホリルアジド、ジフェニルホスフィン酸クロリド、及びジフェニルホスホリルシアニドを含むが、これらに限定されるものではない。カップリング反応に有用な触媒は、DMAP、HODhbt、HOBr、及びHOAtを含む。
【0082】
α,β-不飽和カルボニル化合物に加えて、好適なアシル化剤は、式8及び式9の飽和類似体(例えば、プロピオン酸又は酸ハライド)を含む。このような場合、得られたアシル化生成物(示さない)を、強塩基性の立体障害求核試薬、例えばDABCO、DBU、DBN、t-BuOKなど接触させると、所望のアシルアミド中間体(式10)を与えるだ
ろう。
【0083】
スキームIに示したように、式10のN-[4-アニリノ-キナゾリン-6-イル]アクリルアミドの脱保護は、式1の化合物を与える。式10の化合物の脱保護に用いられる試薬及び条件は、保護基の性質に依存するだろう。表IIは、種々の保護基を除去するための模範的な試薬及び条件を与える。
【0084】
【表3】

【0085】
【表4】

【0086】
スキームIに示さなかったが、本方法は、上記のように式1の遊離塩基を酸と接触させて酸付加塩を生成することを含むことができる。保護方法の多くではアニリノ窒素から保護基を切断するために酸が用いられるので、若干の場合には酸付加塩の生成を脱保護と組み合わせることができる。従って、例えば、Gがアセチル基である場合には、式10の化合物を塩酸と接触させてGを除去し、かつ対応するHCl塩を生成することができる。
【0087】
スキームIIは、式6の保護した4-アニリノ-6-ニトロキナゾリンを製造するための別法を説明する。式4の4-アニリノ-6-ニトロ-キナゾリンを得た後に保護基を付加する代わりに、スキームIIでは、保護したアミンを有する置換アニリン(式11)を式2の4-置換キナゾリンと反応させて中間体(式12)を与え、次いでこれをアルコール(R7OH)、チオール(R7SH)、又は第一級アミン(R7NH2)と反応させて、式6の保護した4-アニリノ-6-ニトロキナゾリンを与える。次いで式6の保護した4-アニリノ-6-ニトロキナゾリンをスキームIに従って反応させて、式1の目的化合物又はその製薬上許容される塩を与える。
【0088】
【化50】

【0089】
式11の保護したアニリンは、第一級アミンのアルキル化又はアシル化により製造することができる。例えば、フェニルアミンをカルボネート誘導体、例えばBoc無水物、Boc-ON、CbzCl、及びR10C(O)Clと反応させて、対応するN-フェニル-カルバメートを与えることができ、ここで、R10は式6中の上記定義のとおりである。同様に、フェニルアミンをTFAA又はスルホニル誘導体、例えばR10SO2Clと反応させて、それぞれN-フェニル-トリフルオロアセトアミド及びN-フェニル-スルホンアミドを与えることができる。特に有用なR10C(O)Cl及びR10SO2Clは、R10がt-ブチル、アリル、ベンジル、p-メトキシベンジル、2-クロロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、2-トリメチルシリルエチル、2-ニトロエチル、2-シアノエチル、4-ニトロベンジル、トリフルオロメチルなどである化合物である。
【0090】
さらに、式11の保護したアニリンは、還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用い、第一アミン又はアニリンとアルデヒド(置換又は非置換のベンズアルデヒドを含むが、これらに限定されるものではない)との還元的アミノ化により得ることができる。従って、例えば、3-クロロ-4-フルオロ-アニリンをNaBH(OC(O)CH3)3の存在下で3,4-ジメトキシベンズアルデヒドと反応させて、保護したアニリンである(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-アミンを与えることができる。
【0091】
スキームIIの保護したアニリンを4-置換キナゾリンに結合させるために、多くの技術を用いることができる。例えば、式11の保護したアニリンを、塩基の存在下で任意選択の遷移金属触媒を用いて式2のキナゾリンにカップリングさせることができる。有用なカップリング反応では、4-ハロゲノ(例えば、4-ブロモ)又は4-スルホニルオキシ(例えば、4-OTf)キナゾリン、並びに金属、例えばPd、Rh又はCu及び立体障害ホスフィン配位子からなる触媒を採用することができる。後者のキナゾリン基質及び触媒の使用は、Buchwald カップリングと呼ばれ、この反応を行うための好ましい方法を表す。
【0092】
スキームIIIは、スキームI又はスキームIIのキナゾリン出発材料(式2)を製造するための有用な方法を提供する。本方法は、置換アントラニル酸(式13)を過剰量の酢酸ホルムアミジン(例えば、2当量)と反応させてキナゾリン-4-オン(式14)を与えることを含む。この反応は、プロトン性溶剤、例えばTEGMMEの中で高められた温度(例えば、120℃)において行われる。他の有用な溶剤は、2-メトキシエタノール、NMP及びPGMMEを含む。
【0093】
閉環した後、65%硝酸を用いて式14のキナゾリン-4-オンをニトロ化して6-ニトロ(式15)及び8-ニトロ-キナゾリン-4-オン異性体の混合物を与える。所望の6-ニトロ異性体は、DMF、HOAc又はNMP/EtOHを含む好適な溶剤からの結晶化により得ることができる。この反応は周囲温度で行うことができるが、高められた温度(例えば、60〜70℃)は、収率に実質的に影響することなく、反応時間を約70時間から約6時間に短縮することができる。キナゾリン-4-オンのニトロ化に、発煙硝酸と濃硫酸との混合物を用いることもできるが、生成する異性体混合物は8-ニトロキナゾリン-4-オンの比較的大きい分画(65%HNO3を用いた場合の約8〜12重量%に対し、約25重量%)を含むことがある。
【0094】
【化51】

【0095】
ニトロ化した後、式15の4-オキソ部分をX1で置換して式2の活性化したキナゾリン出発材料を与える。上記のように、特に有用な式2の化合物は4-クロロキナゾリンを含み、これらはPOCl3又はSOCl2を用いて式14のキナゾリンを直接変換することにより製造することができる。
【0096】
酢酸ホルムアミジンの代わりに、スキームIIIの閉環反応にホルムアミド又はs-トリアジンを用いることができる。両者の試薬は酢酸ホルムアミジンに対して一定の利点を与える。例えば、ホルムアミドは液体であり、従って酢酸ホルムアミジンよりも取り扱いが容易であり、そしてs-トリアジンを用いる反応ではTEGMMEなどの代わりにエタノー
ル中で行うことができる。しかしながら、ホルムアミドを用いる変換には、酢酸ホルムアミジンに匹敵する収率を得るために実質的に過剰量のホルムアミド(例えば、5当量)を必要とすることがある。s-トリアジンは酢酸ホルムアミジンよりも高価であるが、化学量論的量を用いて良好な収率を得ることができる。
【0097】
上記のように、スキームI及びスキームIIは、保護基であるGの使用によって4-アニリノ窒素がアクリロイル化される危険性を軽減し、次いでGを除去して式1の化合物を与える。望ましくないジアクリロイルアミノ副生物の生成を避けるための別の方法は、4-アニリノ基の結合の前にキナゾリン核上に6-アクリロイル側鎖を導入することである。しかしながら、この戦略の一つの潜在的問題は、アニリノ基の導入に必要な条件下で6-アクリロイル基が分解することである。
【0098】
スキームIVは、アクリルアミド基の結合後にアニリン(式3)を導入することにより、ジアクリロイルアミノ副生物を防ぐ方法を提供する。アクリルアミド置換基は、それがアニリノ基の導入に採用される条件下で損なわれないままであるように遮蔽(保護)される。本方法では、スキームI及びスキームIIIに示したのと同じ段階の幾つかを用い、従って6-ニトロ-キナゾリン-4-オン(式15)を強塩基の存在下でアルコール(R7OH)、チオール(R7SH)、又は第一アミン(R7NH2)と反応させて、7-オキシ、スルファニル又はアミノ-側鎖(W)を有する6-ニトロ-キナゾリン-4-オン(式16)を与えることを含む。スキームIIIにおけるように、式16の7-置換-6-ニトロ-キナゾリンの4-オキソ部分をX1で置換して式17の活性化キナゾリンを与え、これを触媒の存在下で水素と反応させて7-置換-6-アミノ-キナゾリン(式18)を与える。別法として、またスキームIの議論で上記したように、7-置換-6-ニトロ-キナゾリンは、好適な還元剤を用いて式18の化合物に変換することができる。
【0099】
スキームIVに示した方法は、式18の化合物の6-アミノ置換基を、2-又は3-スルファニル-プロピオニルクロリド(式19又は20)を用いてアクリル化して2-又は3-スルファニル-N-キナゾリン-6-イル-プロピオンアミド(式21)を与えることを含む。式21の遮蔽したアクリルアミドを製造した後、本開示の別の箇所に記載した方法を用いてアニリノ基(式3)を導入して4-アニリノ-キナゾリン(式22)を与える。式23のアクリルアミドを曝露するために、式22の4-アニリノ-キナゾリンの硫黄原子を、例えば、2-スルファニル-プロピオンアミドをスルホキシドに酸化するか、又は3-スルファニルをスルホキシド若しくはスルホンに酸化することにより活性化する。得られた2-スルフィニル-プロピオンアミド及び3-スルフィニル又は3-スルホニル-プロピオンアミドを、それぞれ容易な熱脱離反応又は緩和な塩基脱離反応に付して式23の遮蔽されていないアクリルアミドを与える。式19及び式20において、有用なR12はC1-6アルキル(例えば、Me、i-Pr、t-Bu)及びアリール(例えば、Ph)であるが、これらに限定されるものではない。
【0100】
【化52】

【0101】
スキームVは、ジアシルオキシジアザオキサビシクロヘプタン(DADAOB)を用いて6-アクリロイル側鎖を遮蔽するための別の方法を示す。本方法は、6-アクリロイル側鎖のDADAOB保護形態(式24又は式25)を7-置換-6-アミノ-キナゾリン(式18)に結合させることを含み、これはキナゾリン-6-イル-アミド(式26)を生成する。有用なDADAOB保護形態は、式25の活性化部分(例えば、酸ハライド、混合無水物、及び一定のエステル)を含み、ここで、X4は、ハロゲン、OC(O)R8、置換又は非置換のアリールオキシ(例えば、フェノキシ)、及びヘテロアリールオキシを含む脱離基である。他の好適なDADAOB保護形態は式24のカルボン酸を含み、これはカップリング剤を用いて活性化される。
【0102】
典型的には、スキームVに示したカップリング反応は、非プロトン性溶剤、例えばNMP、DMF、塩化メチレンなどの中で行うことができ、そして触媒を採用してもよい。有用なカップリング剤及び触媒は、式7の化合物への6-アクリロイル基のカップリング(スキームI)に関して記載したものを含む。式24及び式25における好適なR13は、C1-4アルキル(例えば、Me、Et、n-Pr、i-Pr)、C1-4ハロアルキル(例えば、クロロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、ブロモエチル)、C2-4アルケニル(例えば、アリル)、TMS-(CH2)m又はアリール-(CH2)m(例えば、Bn)を含む。さらに、R14は、水素、ハロゲン、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、及びヒドロキシ、アルコキシ、アミノ若しくはアルキルアミノで置換されたC2-6アルケニル又はC2-6アルキニルを含むことができる。
【0103】
式26の遮蔽したアクリルアミドを製造した後、上記の方法を用いてアニリノ基(式3)を導入して4-アニリノ-キナゾリン(式27)を与える。アクリルアミドを脱遮蔽するために、DADAOBエステル部分(CO213)の酸-又は塩基-触媒加水分解によってR13を切断してR13OH及びキナゾリン-6-イルジカルボン酸を与えることができる。後者の中間体は、例えば、酸の存在下で加熱することにより脱炭酸して6-(7-オキサ-2,3-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-カルボニルアミノ)-キナゾリンを与えることができ、次いでこれを、穏やかな酸化剤(例えば、t-BuOCl、NaOBr、HgO、K3Fe(CN)6、MnO2、CuCl2、空気及びNaOH)を用いて酸化して式28のアゾ化合物を与える。別法として、一定の場合(例えば、R13がクロロ置換エチルである場合)には、式27のDADAOB部分は、緩和な還元剤(Zn、Al、K)を用いて式28のジアザオキサビシクロヘプテン基に直接変換することができる。いずれの場合にも、逆ディールス-アルダー反応は遮蔽されていないアクリルアミド(式29)及び[1,3,4]オキサジアゾールを生成する。
【0104】
【化53】

【0105】
スキームVIは、DADAOB-CO2H(式24)及びDADAOB-C(O)X4(式25)の製造方法を提供する。本方法は、アゾカルボキシレート(式30)をフラン-3-イル-カルボン酸又はカルボン酸メチルエステル(すなわち、式31のR15はH又はMeである)と反応させてDADAOB中間体(式32)を与えることを含む。ディールス-アルダー熱[4+2]環化反応の後、DADAOB中間体をPdの存在下で水素と反応させて、(R15がHでない場合にはLiOHで処理して)DADAOB-CO2H(式24)を与える。DADAOBの活性化形態(式25)は、DADAOB-CO2Hから標準的技術(例えば、SOCl2又はBBr3/Al23との反応)により製造することができる。
【0106】
【化54】

【0107】
スキームVII及びスキームVIIIは、DADAOB保護形態(式24又は式25)を用いて遮蔽したアクリルアミドを製造するための他の方法を説明する。スキームIVと同様に、スキームVIIでは6-ニトロ-キナゾリン-4-オン(式15)を強塩基の存在下でアルコール(R7OH)、チオール(R7SH)、又は第一級アミン(R7NH2)と反応させて、7-オキシ、スルファニル又はアミノ-側鎖(W)を有する6-ニトロ-キナゾリン-4-オン(式16)を与える。次いで、得られた式16の7-置換-6-ニトロ-キナゾリンを触媒(例えば、Pd/C)の存在下で水素と反応させて7-置換-6-アミノ-キナゾリン(式33)を与える。6-ニトロ基を還元した後、式33の7-置換-6-アミノ-キナゾリンを6-アクリロイル側鎖のDADAOB保護形態(式24又は式25)と反応させて式34のキナゾリン-6-イル-アミドを与える。
【0108】
【化55】

【0109】
他の技術を用いることができるが、スキームVIIに示した方法では、式34のキナゾリン-6-イル-アミドを式29の遮蔽されていないアクリルアミドに変換するために、ホスフィン誘導カップリングを採用する。式34の化合物を、リン含有脱水剤(式35)と反応させて4-オキシホスホニウムキナゾリン(式36)を与え、次いでこれをアニリン(式3)と反応させて4-アニリノ-キナゾリン(式27)を与える。別法として、アミン(式3)をイミノホスホラン(式37)に変換することができ、次いでこれを式34のキナゾリン-6-イル-アミドと反応させて直接に式27の4-アニリノ-キナゾリンを与える。式37のイミノホスホランは、例えば、対応するアジドへの変換、次いで適切なホスフィンとの反応を含む方法により製造することができる。ホスフィン誘導カップリングの後、式27の4-アニリノ-キナゾリンをスキームVに示した方法で式29の遮蔽していないアクリルアミドに変換する。
【0110】
スキームVIIにおいて、有用なリン含有脱水剤は、トリフェニルホスフィンジハライド
、トリフェニルホスファイトジハライド、トリブチルホスフィンジブロミド、ジアルキルアゾジカルボキシレート、例えばDEADと一緒のPh3P(Mithnobu 条件)、及びビス(トリフェニルホスフィン)オキシドトリフレートを含むが、これらに限定されるものではない。式35及び式37において、R16及びR17はC1-6アルキル、フェニル又はフェノキシであってよいが、これらに限定されるものではなく、そしてX5は水素、ハロゲンであるか又は存在しない。
【0111】
スキームVIIIは、Buchwald カップリングを利用して4-アニリノ基を導入する、遮蔽したアクリルアミドの製造方法を示す。本方法は、DADAOB保護アクリロイル側鎖を有する4-アミノキナゾリン(式38)をアリールハライド又はO-アリールスルホネート(式39)と反応させて式40の4-アニリノキナゾリンを与えることを含む。この反応は、遷移金属(例えば、Pd、Rh又はCu)及び立体障害ホスフィン配位子(例えば、ビス-ジ-tert-ブチル-1-ビフェニルホスフィン)からなる触媒の存在下で行うことができる。Buchwald カップリングの後、式40の4-アニリノ-キナゾリンをスキームVに記載した方法により式29の遮蔽されていないアクリルアミドに変換する。式38の4-アミノキナゾリンは、当技術で公知の方法を用いるか、又はスキームIVに示したのと同様の化学転換により製造することができ、後者の場合、式19及び20の遮蔽したアクリルアミドの代わりに式24及び25の化合物を用い、そして式3のアミンを式R18NH2を有するアミンで置き換える。
【0112】
【化56】

【0113】
上記のように、式39のX6は、ハロゲン(特にBr又はI)又はO-スルホネート(例えば、TfO)である。式38において、置換基R18は水素であってよいが、アリールハライド又はO-アリールスルホネートと4-アミノキナゾリン基質とのカップリングを容易にする基であってもよい。このような基はカップリング反応後に除去でき、そしてt-ブチル、アリル、ベンジル、p-メトキシベンジル、2-クロロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、2-トリメチルシリルエチル、2-ニトロエチル、2-シアノエチル、4-ニトロベンジル、トリフルオロアセチル又はTf置換基を有するO-置換カルボニルジオキシ基又はS-置換スルホニル基を含むが,これらに限定されるものではない。カップリング反応の後、式40の4-アニリノ-キナゾリンを酸(例えば、希HCl)で処理して水素でないR18を除去することができる。
【0114】
DADAOB遮蔽アクリルアミドを採用する方法(スキームV〜スキームVIII)の多くでは、他のアクリロイル遮蔽側鎖を用いることができ、そしてアミン(式3、37及び38)のカップリングに用いる条件に応じて、保護していない6-アクリロイル基を使用できる可能性もある。また、開示したスキームで遮蔽したアクリロイル側鎖及び保護したアニリノ基を採用するように、それらを修飾して組み合わせることができる。
【0115】
スキームIXは、望ましくないジアクリロイル化を最小限にするための別の方法を示し、この方法を本開示の別の箇所に記載した保護スキームの代わりに又はそれに加えて使用することができる。本方法は、アニリンを式3のキナゾリンに結合させる前に、式11の保護したアニリン(スキームII参照)のアミノ置換基に隣接する(オルト位にある)一方又は両方の環の位置に嵩高な基を導入することを含む。従って、例えば、式11の保護したアニリン(ここで、R4、ZR5及びR6は塩素、フッ素及び水素(式41)である)の6位を臭素化して式42の2-クロロ-3-フルオロ-アニリンを与えることを含むことができる。嵩高なシリル基は、最初に式42の6-ブロモ-アニリンをs-BuLiと反応させて臭素-リチウム交換を行い、次いでフェニルリチウム中間体を (R19)3SiClと反応させて式43のシリルアミンを与えることにより導入することができる。好適なR19は、C1-4アルキル(例えば、Me、Et、i-Pr、t-Bu)、C1-4アルコキシ、及びアリール(例えば、フェニル、置換フェニル)を含むが、これらに限定されるものではない。
【0116】
アミノ部分の脱保護の後、そして上記の方法を用いて、シリルアミンを式2のキナゾリン出発材料と結合させ、そして得られた4-(6-シリル-アニリノ)-キナゾリン(式44)をさらに反応させて6-アクリロイルアミノ及び7-オキシ-、スルファニル-又はアミノ-側鎖(W)を有するキナゾリン(式45)を与える。嵩高なシリル基がもはや必要でない場合には、酸で処理することにより水素で置換して所望の6-アクリロイルアミノ-4-アニリノ-7-(オキシ、スルファニル又はアミノ)-キナゾリン(式46)を与えることができる。他の実施形態では、式11の保護したアニリン2位及び6位を臭素化することにより2個のシリル基を利用することができる。
【0117】
【化57】

【0118】
式1で表されるものを含む本開示に記載した化合物の多くは、製薬上許容される塩を形成することができる。これらの塩は、酸付加塩(二価酸を含む)及び塩基塩を含むが、これらに限定されるものではない。製薬上許容される酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などから誘導される無毒性塩、並びに有機酸、例えば脂肪族モノ-及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸などから誘導される無毒性塩を含む。従って、このような塩は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などを含む。
【0119】
製薬上許容される塩基塩は、金属カチオン、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属カチオン、及びアミンを含む塩基から誘導される無毒性塩を含む。好適なアルカリ金属カチオンの例は、ナトリウムカチオン(Na+)、カリウムカチオン(K+)、マグネシウムカチオン(Mg2+)、カルシウムカチオン(Ca2+)などを含むが、これらに限定されるものではない。好適なアミンの例は、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、N-メチルグルカミン、及びプロカインを含むが、これらに限定されるものではない。有用な酸付加塩及び塩基塩の議論については、S. M. Berge et al.,“Pharmaceutical Salts,”66 J. of Pharm. Sci., 1-19 (1977) を参照されたい; また Stahl 及びWermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (2002)も参照されたい。
【0120】
製薬上許容される酸付加塩(又は塩基塩)は、化合物の遊離塩基(又は遊離酸)を所望の酸(又は塩基)の十分量と接触させて無毒性塩を与えることにより製造することができる。次いで、塩が溶液から沈殿するならば濾過により、又は蒸発させて塩を回収することにより、塩を単離することができる。また、遊離塩基(又は遊離酸)は、酸付加塩を塩基と(又は塩基塩を酸と)接触させることにより再生することができる。遊離塩基(又は遊離酸)及びその個々の酸付加塩(又は塩基塩)の一定の物理的特性(例えば、溶解性、結晶構造、吸湿性など)は異なることがあるが、化合物の遊離塩基及び酸付加塩(又はその遊離酸及び塩基塩)は、その他の点では本開示の目的で同等である。
【0121】
さらに、式1で表されるものを含む本開示の一定の化合物は、非溶媒和形態として、又は水和形態を含む溶媒和形態として存在することができる。製薬上許容される溶媒和物は、結晶化溶剤が同位体で置換されていてもよい、例えば、D2O、d6-アセトン、d6-DMSOなどであってもよい、水和物及び溶媒和物を含む。一般的に、水和形態を含む溶媒和形態は、非溶媒和形態と本開示の目的で同等である。従って、明示的に述べない限り、化合物の遊離塩基、遊離酸又は非溶媒和形態への全ての言及はまた、化合物の対応する酸付加塩、遊離塩又は溶媒和形態を含む。
【0122】
また、本明細書に開示した化合物の幾つかは、1個又はそれ以上の不斉炭素原子を含むことがあり、従って、光学活性立体異性体(すなわち、エナンチオマーの対)として存在することがある。化合物の幾つかはまた、アルケニル又は環式基を含むことがあるので、シス/トランス(又はZ/E)立体異性体(すなわち、ジアステレオイソマーの対)が可能である。さらに他の化合物は、ジアステレオイソマーの1対又はそれ以上として存在することができ、この場合は各ジアステレオイソマーがエナンチオマーの1対又はそれ以上として存在する。最後に、化合物の幾つかは、ケト又はオキシム基を含むことがあるので、互変異性が生じることがある。このような場合、本発明の範囲は、開示した化合物の個々の立体異性体、及びその互変異性体形態(適切ならば)を含む。
【0123】
個々のエナンチオマーは、公知の技術、例えば、適切な光学的に純粋な前駆体の変換、例えばキラルHPLCを用いるラセミ体(又は塩若しくは誘導体のラセミ体)の分割、又はラセミ体と好適な光学活性酸若しくは塩基(例えば、酒石酸)との反応により形成されたジアステレオイソマー塩の分別結晶化により製造又は単離することができる。ジアステレオイソマーは、公知の技術、例えば分別結晶化及びクロマトグラフィーにより分離することができる。
【0124】
開示した化合物はまた、少なくとも1個の原子が、同じ原子番号を有するが原子質量が天然に普通に存在する原子質量とは異なる原子で置き換えられた、全ての製薬上許容される同位体変異物を含む。開示した化合物への含有に適する同位体の例は、水素の同位体、例えば2H及び3H;炭素の同位体、例えば13C及び14C;窒素の同位体、例えば15N;酸素の同位体、例えば17O及び18O;リンの同位体、例えば31P及び32P;硫黄の同位体、例えば35S;フッ素の同位体、例えば18F;並びに塩素の同位体、例えば36Clを含むが、これらに限定されるものではない。同位体変異物(例えば、ジューテリウム、2H)の使用は、より大きな代謝安定性、例えば、インビトロ半減期の増加又は必要な用量の減少の結果として生じる一定の治療上の利点を提供することができる。さらに、開示した化合物の一定の同位体変異物は、放射性同位体(例えば、トリチウム、3H、14C)を取り込むことができ、これらは薬剤及び/又は基質の組織分布研究において有用なことがある。
【実施例】
【0125】
下記の実施例は説明を意図しており、限定されるものではなく、そして本発明の特定の実施形態を表す。
実施例1
(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-アミンの製造
手順A:3-クロロ-4-フルオロ-アニリン(5.00g、34.35mmol)及び3,4-ジメトキシベンズアルデヒド(6.28g、37.78mmol)を、氷酢酸(17mL)中で僅かに加温しながら混合して全ての固体を溶解した。得られた橙色溶液に、攪拌しながら 4A Mol シーブ(5.00g)を加え、この混合物を一夜攪拌した。追加の氷酢酸(25mL)、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(8.74g、41.22mmol)を加えた。約1時間攪拌した後、密な沈殿が生成した。この固体を濾過により集め、濾液を取っておいた。この固体を1N水酸化ナトリウム(水溶液)で処理した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。不溶性固体(シーブ)を熱酢酸エチルで洗浄した。一緒にした有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-アミン(5.69g)を黄橙色固体として得た。前に取っておいた濾液を真空蒸発させ、残留物を1N水酸化ナトリウム(水溶液)で処理し、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空蒸発させて、幾分の未反応の3,4-ジメトキシベンズアルデヒドを含む粘着性の橙褐色固体を得た。BIOTAGE 40M カートリッジ上でクロマトグラフィーにかけ、1:1のヘキサン:塩化メチレンで溶離して追加の(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-アミン(3.37g)を得、合計で9.06g(89%)となった。融点127〜128℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 6.93 (t, 1H, J = 8.91 Hz), 6.81-6.88 (m, 3H), 6.64 (q, 1H, J = 3.17 Hz), 6.45 (dd, 1H, J = 3.17, 0.49 Hz ArH), 4.18 (s 2H, CHz), 3.86 (d, 6H, J = 1.47 Hz, CH30), 1.55 (bs,1H, NH); 19F NMR (376.3 MHz,CDCl3) : -131.20(bs).
【0126】
手順B:3-クロロ-4-フルオロアニリン(75.0g、515mmol)、3,4-ジメトキシベンズアルデヒド(85.6g、515mmol)及びイソプロピルアルコール(755mL)の混合物を、均質な溶液が得られるまで攪拌した。−1℃±2℃に冷却した後、反応混合物に酢酸(31.1g、518mmol)、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(38.9g、619mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で反応が終了するまで攪拌した(3〜4時間)。1N NaOH(水溶液)(515mL)で反応をクエンチし、得られたスラリーを0℃に冷却し、20〜30分間保持し、次いで濾過し、生成物ケーキのpHが中性になるまで水洗した。生成物ケーキを50℃の真空オーブン中で乾燥して(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-アミン(143.3g、94%)を得た。
【0127】
実施例2
4-クロロ-7-フルオロ-6-ニトロキナゾリンの製造
7-フルオロ-6-ニトロ-3H-キナゾリン-4-オン(30.00g、143.45mmol)を、室温で塩化チオニル(80mL)中に攪拌しながら懸濁させ、次いでジメチルホルムアミド(1.5mL)を加えた。得られた密な懸濁液を18時間加熱還流し、この時間までに懸濁液は溶解して黄色溶液となった。過剰の塩化チオニルを減圧蒸留して褐色シロップ状物となし、これをトルエンで2回共沸させて過剰の塩化チオニルを除去した。次いで、得られた褐色固体を最小量の塩化メチレンに溶解し、薄いシリカパッドに通して速やかに濾過し、パッドを追加の塩化メチレン(約0.5L)で洗浄した。得られた黄色濾液を減圧蒸発させて、4-クロロ-7-フルオロ-6-ニトロキナゾリン(32.45g、99%)を得た。融点116〜118℃;lH NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 9.12 (s, 1H), 8.98 (d, 1H, J = 7.57 Hz), 7.89 (d, 1H, J= 10.75 Hz); 19F NMR (376.3 MHz, CDCl3) :δ -109.02 (t, J= 10.11 Hz); MS (APCI-) m/z 227 (M-1).
【0128】
実施例3
(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-(7-フルオロ-6-ニ
トロ-キナゾリン-4-イル)-アミンの製造
手順A:イソプロパノール(52mL)中の(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-アミン(3.86g、1.50mmol)の懸濁液に、4-クロロ-7-フルオロ-6-ニトロキナゾリン(1.41g、0.72mmol)を加えた。得られた懸濁液を1時間加熱還流し、次いで熱源を除去し、反応物を放置し、−10℃に一夜冷却した。得られた密な沈殿を濾過し、固体を追加のイソプロパノールで洗浄し、濾過ロート中で乾燥させた。黄色濾液を減圧濃縮して固体を得た。一緒にした固体を最小量の塩化メチレンに溶解し、直径が90cmで厚さが40cmのシリカパッド上に置き、約1Lの塩化メチレンで溶離して過剰の(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-アミンを除去した。所望の生成物をシリカから塩化メチレン中の2%メタノールで溶離し、溶離物を減圧蒸発させて鮮黄色ガラス状物を得た。この材料をジエチルエーテルで処理し、超音波処理して黄色固体を得、これを濾過し、少量のジエチルエーテルで洗浄した。真空乾燥すると、この固体は(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-(7-フルオロ-6-ニトロ-キナゾリン-4-イル)-アミン(2.42g、86%)を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.80 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.48 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 7.32 (m, 1H), 6.93 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 6.79 (d, 2H, 1.9 Hz), 5.38 (s, 2H, CH2), 3.65 (s, 3H, OCH3), 3.63 (s, 3H, OCH3); 19F NMR (376.3 MHz, CDCl3) :δ -108.82 (s), -102.51 (s); MS (APCI-) m/z 488,486 (M-1).
【0129】
手順B:(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-アミン(
27.4g、92.6mmol)及び4-クロロ-7-フルオロ-6-ニトロキナゾリン(21.1g、92.6mmol)をアセトニトリル(200mL)中でスラリー化した。この黄色懸濁液を75℃に3時間加熱した。熱源を除去し、反応物を攪拌しながら室温に一夜冷却した。この密なスラリーをさらに5℃に冷却し、水(250mL)に溶解したK2CO3(15.8g、115mmol)を反応物に加え、添加中に温度を<5℃に保った。この黄色スラリーを3〜5℃でさらに30分間攪拌した。黄色固体を濾過し、ケーキを水(2×80mL)で洗浄した。ケーキを50℃で24時間真空乾燥して、HPLC面積%で2%の(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-アミン不純物を含む(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-(7-フルオロ-6-ニトロ-キナゾリン-4-イル)-アミン(41.7g、補正収率88%)を得た。この生成物を精製することなく次の転換に用いた。融点136〜138℃;1H NMR (400 MHz, DMSO),δ 9.02 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.56(m, 1H), 7.42(m, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.83 (s, 2H), 5.48 (s, 2H, BnCH2N), 3.70 (s, 3H, OCH3), 3.68 (s, 3H, OCH3).
【0130】
実施例4
(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-[7-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-6-ニトロ-キナゾリン-4-イル]-アミンの製造
手順A:(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-(7-フルオロ-6-ニトロ-キナゾリン-4-イル)-アミン(0.20g、0.41mmol)及びモルホリン-4-イル-プロパン-1-オール(0.060g、0.41mmol)を、THF/t-BuOH(2:1、3mL)中に一緒に懸濁させ、氷塩浴中で5℃に冷却した。カリウムt-ブトキシド(0.05g、0.41mmol)を固体として激しく攪拌しながら加えて、橙褐色混合物を得た。1時間後に氷浴を除去し、反応混合物を室温で12〜18時間攪拌した。THF/t-BuOHを減圧下で除去し;酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、この混合物を振盪した。次いで層を分離し、水層を酢酸エチルで再抽出した。プールした酢酸エチル層をブラインで1回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過して溶剤を減圧蒸発させて、粗生成物を鮮黄色ガラス状物として得た。BIOTAGE 12M カートリッジ上でクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン中の5%MeOHで溶離して(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-[7-(3-モルホリン-
4-イル-プロポキシ)-6-ニトロ-キナゾリン-4-イル]-アミン(0.122g、49%)
を得た。融点129〜132℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 8.81 (s, 1H), 7.52 (s,
1H), 7.31 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 6.94 (m, 2H), 6.76 (m, 2H), 5.31 (s, 2H, BnCH2N), 4.25 (t, 2H, J = 6.1 Hz, OCH2), 3.84 (s, 3H, OCH3), 3.79 (s, 3H, OCH3), 3.74 (bs, 4H, CH2OCH2), 2.54 (bd, 6H, NCH2), 2.08 (bs, 2H, CH2CH2CH2) ; MS (APCI+)m/z 612.2(M+1).
【0131】
手順B:(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-(7-フルオロ-6-ニトロ-キナゾリン-4-イル)-アミン(40.6g、83.3mmol)をアセトニトリル(400mL)に溶解した。この混合物にモルホリン-4-イル-プロパン-1-オール(12.1g、83.3mmol)を加え、得られた橙黄色溶液を−15℃に冷却した。ナトリウムt-ブトキシド(9.6g、100mmol)を固体として反応混合物に徐々に加え、得られた暗赤色溶液を−20℃〜−10℃の温度に維持しながら4時間攪拌した。水(1L)を反応物に5℃未満の温度に保ちながら徐々に加えた。得られた黄色懸濁液を1時間攪拌した。沈殿を濾過し、水(125mL)で洗浄した。室温で窒素気流中で一夜乾燥した後、粗製ケーキをi-Prアルコール(700mL)中で65℃に加熱して暗色の均質溶液を得た。この混合物を徐々に0℃に冷却すると(約35℃で)結晶化し始め、0℃に約1時間保持し、次いで濾過し、冷i-Prアルコール(2×60mL)で洗浄した。ケーキを50℃で24時間真空乾燥して(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-[7-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-6-ニトロ-キナゾリン-4-イル]-アミン(34.0g、67%)を黄色固体として得た。融点135〜138℃;lH NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.80 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.28 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.83 (d, 2H), 5.37 (s, 2H, BnCH2N), 4.30 (t, 2H, OCH2), 3.69 (s, 3H, OCH3), 3.66 (s, 3H, OCH3), 3.55 (t, 4H, O(CH2)2), 2.50 (t, 2H, NCH2), 2.43 (bs, 4H, N(CH2)2), 1.99 (bs, 2H, CH2CH2CH2)
【0132】
実施例5
N4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N4-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-7-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-キナゾリン-4,6-ジアミンの製造
手順A:(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-[7-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-6-ニトロ-キナゾリン-4-イル]-アミン(0.35g、0.57mmol)を、Parr 振盪ボトル中でTHF(16mL)に溶解した。ラネーニッケル(0.30g)を加えた。次いでこの混合物を水素に40psig で17.5時間さらした。反応混合物をセライトに通して濾過して触媒を除去し、得られた濾液を減圧蒸発させて、N4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N4-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-7-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-キナゾリン-4,6-ジアミン(0.32g、96%)を白色泡状物として得た。 1H NMR (400 MHz,CDCl3) : δ 8.70 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.07 (dd, 1H, J = 2.68, 6.34Hz), 6.97 (m, 2H), 6.83 (dd, 1H, J = 1.71, 8.30Hz), 6.76 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 4.21 (t, 2H, J = 6.10Hz), 4.00 (bs, 2H), 3.83 (s, 3H, OCH3), 3.77 (s, 3H, OCH3), 3.74 (m, 4H, CH2OCH2), 2.59 (bt, 2H), 2.52 (bs, 2H, NCH2), 2.10 (m, 2H, CH2CH2CH2), 1.84 (m, 2H, OCH2), 1.42 (s, 2H, NH2); MS(APCI+) m/z 584.2, 582.2 (M+1).
【0133】
手順B:(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-[7-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-6-ニトロ-キナゾリン-4-イル]-アミン(44.3g、72.5mmol)及び1%Pt/C(15.0g;乾燥重量5.48g)を加圧式反応器に入れた。THF(275mL)を加え、この混合物を3.48バール及び70℃で出発材料の全てが消費されるまで(約10時間)水素化した。反応混合物をセライトに通して濾過し、ケーキをTHF(2×50mL)で洗浄した。得られた溶液を真空下で約100mLの全容量に減少させ、THF(3×100mL)と共に蒸留して反応混合物から水を除去した。得られたTHF(100mL)中のN4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N4-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-7-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-キナゾリン-4,6-ジアミンの溶液をさらに単離することなく次の転換に用いた。HPLC純度:97.2%(面積%)。
【0134】
実施例6
N-[4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-アミノ]-7-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-キナゾリン-6-イル]-アクリルアミドの製造
手順A:N4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N4-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-7-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-キナゾリン-4,6-ジアミン(0.10g、0.17mmol)を酢酸エチル(1.5mL)に溶解し、トリエチルアミン(113μL、0.81mmol)を加えた。得られた溶液を氷塩浴中で−5.0℃に冷却した。酢酸エチル(525μL)中のアクリロイルクロリド(18μL、0.21mmol)の溶液を、10分間かけて攪拌しながら加えた。反応混合物を次第に2時間かけて室温に温まらせると、その時間中に反応混合物は極淡い黄色から混濁した黄橙色に変わった。この混合物を12時間攪拌した後、さらにアクリロイルクロリド(25μL、0.29mmol)を少量ずつ室温で9時間かけて加えた。反応混合物を再び室温で12時間攪拌した。次いで飽和塩化ナトリウム(10mL)を攪拌しながら加えると、反応混合物は透明水層と黄色有機層に分かれた。水層を酢酸エチルで2回抽出した。プールした有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧蒸発させてワックス様の黄色ガラス状物(0.091g)を得、これを少量の塩化メチレンに溶解し、BIOTAGE 12M カートリッジの上に置き、クロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン中の5〜10%イソプロパノールで溶離した。生成物含有分画を一緒にプールし、減圧蒸発させて黄色泡状物を得た。この泡状物にジエチルエーテルを加え、この混合物を超音波処理して黄色固体を得、これを濾過し、乾燥してN-[4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-アミノ]-7-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-キナゾリン-6-イル]-アクリルアミド(0.044g、40%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) :δ 8.68 (s, 1H, H-2), 8.31 (s, 1H), 7.91 (bs, 1H, NH), 7.17 (s, 1H), 7.03 (m, 2H), 6.91 (m, 2H), 6.78 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 6.25 (s, 2H, CH=CH2), 5.66 (m, 1H, CH=CH2), 5.29 (s, 2H, BnCH2N), 4.19 (t, 2H, J = 6.35 Hz, OCH2), 3.77 (s, 3H, OCH3), 3.73 (bs, 4H, CH2OCH2), 3.72 (s, 3H, OCH3), 2.56 (bd, 6H, NCH2), 2.11 (bs, 2H, CH2CH2CH2); 19F NMR (376.3 MHz, CDCl3) : δ -117.88 ; MS(APCI+) m/z 638.2, 636.2 (M+1).
【0135】
手順B:THF中のN4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N4-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-7-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-キナゾリン-4,6-ジアミンの溶液(100mL;0.72M;約72.5mmol)をフラスコに入れ、THF(100mL)で希釈し、0〜5℃に冷却した。トリエチルアミン(8.44g、83.4mmol)を加え、次いでアクリロイルクロリド(7.55g、83.4mmol)を15分間かけて滴下し、添加中に反応混合物の温度を<10℃に保った。反応が終了したとき(約30分間)、反応混合物をNaOH及びNaClの水性混合物(100mL、NaOH中1.2M)の添加によりクエンチした。攪拌して周囲温度に温めた後、相を分離させ、有機層をブライン(50mL)で洗浄した。N4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N4-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-7-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-キナゾリン-4,6-ジアミンを含む有機相を約100mLの容量に減少させ、さらに精製することなく次の転換に用いた。
【0136】
実施例7
N-[4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル-アミノ)-7-(3-モルホリン-4-イル-プロポ
キシ)-キナゾリン-6-イル]-アクリルアミドの製造
手順A:N-[4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-アミノ]-7-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-キナゾリン-6-イル]-アクリルアミド(0.044g、0.069mmol)をトリフルオロ酢酸(4mL)に溶解し、次いで6時間加熱還流した。冷却した後、TFAを減圧蒸発させ、酢酸エチルを加えた。得られた混合物を希重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。次いで有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧蒸発させて粗生成物を黄色泡状物として得た。BIOTAGE 12S カートリッジ上でクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン中の10%イソプロパノールで溶離してN-[4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル-アミノ)-7-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-キナゾリン-6-イル]-アクリルアミド(0.031g、92.9%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 9.87 (s, 1H, CONH), 9.67 (s, 1H, NH), 8.93 (s, 1H, H-5), 8.60 (s, 1H, H-2), 8.20 (dd, J = 7.05, 2.5 Hz, 1H, H-2'), 7.89-7. 85 (m, 1H, H-6'), 7.49 (t, J = 9.0 Hz, 1H, H-5'), 7.36 (s, 1H, H-8), 6.78 (dd, J = 10.2, 17.1Hz, 1H, CH=CH2), 6.38 (dd, J = 1.9, 17.1 Hz, 1H, CH=CH2), 5.88 (dd, J = 1.9, 10.2 Hz, 1H, CH=CH2), 4.34 (t, J = 6.3 Hz, 2H, CH2O), 3.66 (bs, 4H, -CH2NCH2-), 2.51 (bs, 4H, -CH2OCH2-), 2.08 (bt, J = 6.6Hz, 2H, CH2CH2CH2) ; MS (APCI+) m/z 486.2, 488.2 (M+1).
【0137】
手順B:N-[4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-アミノ]-7-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-キナゾリン-6-イル]-アクリルアミドのTHF溶液(50mL、約0.72M、36.2mmol)を減圧下に容量を減少させ(約30mLまで)、0〜5℃に冷却した。反応混合物の温度を<15℃に維持しながらメタンスルホン酸(46mL、710mmol)をニートで加えた。反応混合物の容量を周囲温度で減圧下に約60mLに減少させ、全ての出発材料が消費されるまで周囲温度で攪拌した(約4〜5時間)。混合物をNaOH/NaCl水溶液(300mL、NaOH中3.0M)中でクエンチし、得られた沈殿を濾過することにより粗生成物を得た。粗生成物を水(4×25mL)で洗浄し、N2気流中で一夜乾燥した。粗生成物をアセトンから再結晶してN-[4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-7-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-キナゾリン-6-イル]-アクリルアミド(13.00g、26.88mmol、(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-[7-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-6-ニトロ-キナゾリン-4-イル]-アミンから73.9%)を淡黄色固体として得た。
【0138】
実施例8
(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-[7-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-6-ニトロキナゾリン-4-イル]-アミンの製造
150gの7-フルオロ-6-ニトロキナゾリン-4(3H)-オンを600mLのSOCl2に懸濁させ、6mLのDMFを加えた後、還流下に約24時間沸騰させて透明溶液を得た。約350mLのSOCl2を真空蒸留し、得られた粗い結晶の懸濁液を約600mLのトルエンと混合した。約800mLの得られた溶液を真空蒸留した。蒸留をそれぞれの場合に600mLの新たなトルエンと共に3回繰り返した。最後の蒸留で大部分のトルエンを蒸留除去して粗い結晶の懸濁液を得た。ほとんど乾燥した残留物を1.2LのTHF/t-BuOH混合物(7:3v/v)と混合し、得られた懸濁液を約10℃に冷却した。300mLのTHF/t-BuOH混合物(7:3v/v)中の114gの3-クロロ-4-フルオロアニリン及び258gの3-モルホリン-4-イル-プロパン-1-オールの溶液を、攪拌して冷却しながら、反応器の温度が10℃〜15℃の温度のままであるように、約20分間かけて滴下した。最初は帯黄色の懸濁液は、3-クロロ-4-フルオロアニリン及び3-モルホリン-4-イル-プロパン-1-オール溶液の添加中に粘度が低くなり、黄橙色に変わった。得られた反応混合物を徐々に室温に至らせ、次いで室温で少なくとも24時間攪拌した。
【0139】
攪拌して冷却しながら、1.86LのTHF中の324gのt-BuOKの溶液を上記の黄橙色懸濁液に、反応器の温度が10℃〜15℃の温度のままであるように、約20分間かけて滴下した。t-BuOK/THF溶液の約1/3を加えた後、反応混合物は暗赤色
に変わった。t-BuOK/THF溶液の全部を加えたとき、反応混合物をさらに30分
間攪拌し、次いで5.4kgの氷、6.0LのEtOH及び1.8LのHClの混合物中に攪拌混合した(溶液のpHは約8)。反応混合物は最初は黄橙色であったが、簡単に攪拌すると黄色生成物が結晶化した。得られた懸濁液を約0℃で約5時間攪拌し、次いで吸引濾過した。フィルターケーキを500mLアリコートの氷冷EtOHで2回洗浄した。このワンポット合成の生成物である(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-[7-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-6-ニトロキナゾリン-4-イル]-アミンを最初に循環空気キャビネット中で40℃で乾燥し、次いで一定重量になるまで60℃で乾燥した(収量:316.5g=95.5%;HPLC純度:98.48相対%;H2O(K.F.による)69%;融点257%)。
【0140】
実施例9
N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N-[7-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-6-ニトロ-キナゾリン-4-イル]-アセトアミドの製造
手順A:150mLの乾燥アセトニトリル中の10gの(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-[7-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-6-ニトロ-キナゾリン-4-イル]-アミン及び14gの炭酸セシウムの懸濁液を、室温で15分間激しく攪拌した。0℃に冷却してさらに15分間攪拌した後、20mLのアセトニトリル中の2gの塩化アセチルの溶液を20分間かけて滴下した。15分間攪拌した後、このベージュ色懸濁液を500mLの氷/水混合物中に注いだ。ベージュ色沈殿を吸引濾過し、それぞれ50mLの水で3回洗浄し、循環空気乾燥機中で80℃で乾燥して、10.0gのN-(3-クロロ-4-フルオロ-
フェニル)-N-[7-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-6-ニトロ-キナゾリン-4-イル]-アセトアミド(融点154℃、MS:MG 503)を得た。
【0141】
手順B:10.5gの(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-[7-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-6-ニトロ-キナゾリン-4-イル]-アミン及び76mLの無水酢酸の懸濁液を攪拌し、90℃に12〜18時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空蒸留して約60mLの無水酢酸を除去し、35±5℃に冷却した。得られたスラリーに10mLのヘプタン、次いで33mLのMTBEを加え、0〜5℃で攪拌した。生成物を濾過し、冷MTBEで洗浄し、真空オーブン中で45〜50℃で乾燥して、9.85g(収率86%)のN-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N-[7-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-6-ニトロ-キナゾリン-4-イル]-アセトアミドを得た。
【0142】
実施例10
N-[6-アミノ-7-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-キナゾリン-4-イル]-N-(3-
クロロ-4-フルオロ-フェニル)-アセトアミドの製造
29.4gのN-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N-[7-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-6-ニトロ-キナゾリン-4-イル]-アセトアミド、7.8gの炭素上1%パラジウム触媒(JM 156)及び150mLのMeOH/THF(2:1v/v)の混合物を、10バールの水素及び90℃で4時間水素化した。室温に冷却した後、触媒を濾過し、濾液を真空蒸発させて帯赤色油状物を得た。残留物を少量ずつシリカゲル(0.04
0〜0.063メッシュ)上で溶離剤としてCH2Cl2/MeOH(10:1v/v)を
用いてクロマトグラフィーにかけた。生成物含有分画を一緒にし、濾過し、真空蒸発させて、27.3gのN-[6-アミノ-7-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-キナゾリン-4-イル]-N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-アセトアミドを帯赤色油状物として得た(MS:MG 473)。
【0143】
実施例11
N-[4-[アセチル-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-アミノ]-7-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-キナゾリン-6-イル]-アクリルアミドの製造
407mLの乾燥THF中の27gのN-[6-アミノ-7-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-キナゾリン-4-イル]-N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド及び29.5gのトリエチルアミンの溶液に、60mLのTHF中の5.7gのアクリロイルクロリドの溶液を、攪拌しながら−5〜−2℃で30分間かけて滴下した。0℃で1時間攪拌した後、反応混合物をブフネルロート(Por 3)に通して濾過し、濾液を真空蒸発させ、残留物を400mLの酢酸エチルに溶解した。この橙色溶液を200mLのブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過して真空濃縮した後、生成物を酢酸エチルから結晶化させて、19.2gのベージュ色生成物であるN-[4-[アセチル-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-アミノ]-7-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-キナゾリン-6-イル]-アクリルアミドを得た(融点143℃;MS:MG 527;元素分析:C 59.15, H 5.15, N 13.26, C l6.71, F 3.60 (計算値)、C 58.96, H 5.47, N 13.13, C l6.84, F 3.47 (実測値))。
【0144】
実施例12
N-[4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル-アミノ)-7-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-キナゾリン-6-イル]-アクリルアミドの製造
100mLの水性1N HCl中の5gのN-[4-[アセチル-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-アミノ]-7-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-キナゾリン-6-イル]-アクリルアミドの溶液を、室温で4日間攪拌した。帯緑色沈殿を濾過し、一定の重量になるまで循環空気乾燥機中で60℃で乾燥して、3.3gのN-[4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル-アミノ)-7-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-キナゾリン-6-イル]-アクリルアミドの塩酸塩を得た。
【0145】
上記の記載は説明を意図しており、限定的なものでないと理解すべきである。多くの実施形態は、上記の記載を読めば当業者に明らかであろう。従って、本発明の範囲は、上記の記載を参照して決定すべきではなく、その代わりに添付の請求項を、このような請求項が特許を受ける権利を有する均等物の包括的範囲と一緒に参照して決定すべきである。特許出願及び公告を含む全ての論文及び文献の開示は、参照により全体として全ての目的で本明細書に組み入れられる。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
式10
【化1】

の化合物から保護基であるGを除去して、式1
【化2】

の化合物を生成し;そして
場合により、式1の化合物をその製薬上許容される塩、エステル、アミド又はプロドラッグに変換することを含む、式1の化合物又はその製薬上許容される塩、エステル、アミド若しくはプロドラッグの製造方法。
上記式中、
1、R2及びR3は、独立して、水素、ハロゲン、NO2、CN、CF3、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、C3-8ヘテロシクリル、カルボキシ、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルバモイル、アリール-(CH2)m、ヘテロアリール-(CH2)m、ヘテロシクリル-(CH2)m、(CH2)mCO28、(CH2)mS(O)n8、(CH2)mSO2NR89、OR8、SR8、(CH2)mNR89、(CH2)mN(O)R89、(CH2)mP(O)(OR8)(OR9)、(CH2)mCOR8、(CH2)mCO28、(CH2)mC(O)NR89、(CH2)mC(O)NR8SO28、(CH2)mNR8SO29、(CH2)mC(O)NR8OR9、(CH2)mS(O)n8、又は(CH2)mSO2NR89であり、ここで、アリール-(CH2)mは、フェニルアルキル又は1〜3個の置換基(これらは独立して、NO2、CN、CF3、C1-6アルキル-NH、(C1-6アルキル)2Nである)を有する置換フェニルアルキル、又は単環式ヘテロアリールを包含し、そして各C1-6アルキルは、場合によりOH、NH2又は-N(A)Bで置換され;
4及びR6は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルアミノ、C1-4アルキルジアミノ、C1-4アルキルチオ、C1-4アルキルスルフィニル、C1-4アルキルスルホニル、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルキルカルバモイル、ジカルバモイル、カルバミル、C1-4アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、又はトリフルオロメチルであり;
5は、フェニル、ピリジル、フリル、チアゾリル、イミダゾリル又はチエニルであり、これらはそれぞれ、場合により1個又は2個の置換基を有し、該置換基は独立して、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1-6アルキル-NH又は(C1-6アルキル)2Nであり;
Wは、SR7、OR7又はNHR7であり;そして
Zは、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、ニトロ、C1-6ハロアルキル、ヒドロキシ、C1-6アシルオキシ、NH2、C1-6アルキル-NH、(C1-6アルキル)2N、C3-8シクロアルキル-NH、(C3-8シクロアルキル)2N、ヒドロキシメチル、C1-6アルキルカルボニル、シアノ、アジド、C1-6チオアルキル、C1-6スルフィニルアルキル、C1-6スルホニルアルキル、C3-8チオシクロアルキル、C3-8スルフィニルシクロアルキル、C3-8スルホニルシクロアルキル、メルカプト、C1-6アルコキシカルボニル、C3-8シクロアルコキシカルボニル、C2-4アルケニル、C4-8シクロアルケニル、又はC2-4アルキニルであり、ただし、Zが1価である場合には、R5は存在せず;
ここで、R7は、水素、C1-6アルキル、ピペリジン-1-イル-(CH2)m、ピペラジン-1-イル-(CH2)m、4-C1-6アルキル-ピペラジン-1-イル-(CH2)m、ピロリジン-1-イル-(CH2)m、ピリジニル-(CH2)m、イミダゾリル-(CH2)m、イミダゾール-1-イル-(CH2)m、モルホリン-4-イル-(CH2)m、チオモルホリン-4-イル-(CH2)m、又はヘキサヒドロアゼピン-1-イル-(CH2)mであり、ここで、各C1-6アルキルは、場合により1個又はそれ以上の置換基を含み、該置換基は、OH、NH2又は-N(A)Bであり;
8及びR9は、それぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり;
A及びBは、独立して、水素、C1-6アルキル、(CH2)mOH、ピペリジン-1-イル-(CH2)m、ピペラジン-1-イル-(CH2)m、4-C1-6アルキル-ピペラジン-1-イル-(CH2)m、ピロリジン-1-イル-(CH2)m、ピリジニル-(CH2)m、イミダゾリル-(CH2)m、又はイミダゾール-1-イル-(CH2)mであり;そして
n及びmは、それぞれ、0〜2の整数(両端を含む)及び0〜4の整数(両端を含む)である。
【請求項2】
式22
【化3】

の化合物からSR12(ここで、R12はC1-6アルキル又はアリールである)を脱離させて式23
【化4】

の化合物を生成し;そして
場合により、式23の化合物をその製薬上許容される塩、エステル、アミド又はプロドラッグに変換することを含む、式23の化合物又はその製薬上許容される塩、エステル、アミド若しくはプロドラッグの製造方法。
上記式中、
4及びR6は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルアミノ、C1-4アルキルジアミノ、C1-4アルキルチオ、C1-4アルキルスルフィニル、C1-4アルキルスルホニル、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルキルカルバモイル、ジカルバモイル、カルバモイル、C1-4アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、又はトリフルオロメチルであり;
5は、フェニル、ピリジル、フリル、チアゾリル、イミダゾリル又はチエニルであり、これらはそれぞれ、場合により1個又は2個の置換基を有し、該置換基は独立して、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1-6アルキル-NH又は(C1-6アルキル)2Nであり;
Wは、SR7、OR7又はNHR7であり;そして
Zは、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、ニトロ、C1-6ハロアルキル、ヒドロキシ、C1-6アシルオキシ、NH2、C1-6アルキル-NH、(C1-6アルキル)2N、C3-8シクロアルキル-NH、(C3-8シクロアルキル)2N、ヒドロキシメチル、C1-6アルキルカルボニル、シアノ、アジド、C1-6チオアルキル、C1-6スルフィニルアルキル、C1-6スルホニルアルキル、C3-8チオシクロアルキル、C3-8スルフィニルシクロアルキル、C3-8スルホニルシクロアルキル、メルカプト、C1-6アルコキシカルボニル、C3-8シクロアルコキシカルボニル、C2-4アルケニル、C4-8シクロアルケニル、又はC2-4アルキニルであり、ただし、Zが1価である場合には、R5は存在せず;
ここで、R7は、水素、C1-6アルキル、ピペリジン-1-イル-(CH2)m、ピペラジン-1-イル-(CH2)m、4-C1-6アルキル-ピペラジン-1-イル-(CH2)m、ピロリジン-1-イル-(CH2)m、ピリジニル-(CH2)m、イミダゾリル-(CH2)m、イミダゾール-1-イル-(CH2)m、モルホリン-4-イル-(CH2)m、チオモルホリン-4-イル-(CH2)m、又はヘキサヒドロアゼピン-1-イル-(CH2)mであり、ここで、各C1-6アルキルは、場合により1個又はそれ以上の置換基を含み、該置換基は、OH、NH2又は-N(A)Bであり;
A及びBは、独立して、水素、C1-6アルキル、(CH2)mOH、ピペリジン-1-イル-(CH2)m、ピペラジン-1-イル-(CH2)m、4-C1-6アルキル-ピペラジン-1-イル-(CH2)m、ピロリジン-1-イル-(CH2)m、ピリジニル-(CH2)m、イミダゾリル-(CH2)m、又はイミダゾール-1-イル-(CH2)mであり;そして
mは、0〜4の整数(両端を含む)である。
【請求項3】
式28
【化5】

の化合物から[1,3,4]オキサジアゾールを除去して式29
【化6】

の化合物を生成し;そして
場合により、式29の化合物をその製薬上許容される塩、エステル、アミド又はプロドラッグに変換することを含む、式29の化合物又はその製薬上許容される塩、エステル、アミド若しくはプロドラッグの製造方法。
上記式中、
4及びR6は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルアミノ、C1-4アルキルジアミノ、C1-4アルキルチオ、C1-4アルキルスルフィニル、C1-4アルキルスルホニル、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルキルカルバモイル、ジカルバモイル、カルバモイル、C1-4アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、又はトリフルオロメチルであり;
5は、フェニル、ピリジル、フリル、チアゾリル、イミダゾリル又はチエニルであり、これらはそれぞれ、場合により1個又は2個の置換基を有し、該置換基は独立して、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1-6アルキル-NH又は(C1-6アルキル)2Nであり;
Wは、SR7、OR7又はNHR7であり;
Zは、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、ニトロ、C1-6ハロアルキル、ヒドロキシ、C1-6アシルオキシ、NH2、C1-6アルキル-NH、(C1-6アルキル)2N、C3-8シクロアルキル-NH、(C3-8シクロアルキル)2N、ヒドロキシメチル、C1-6アルキルカルボニル、シアノ、アジド、C1-6チオアルキル、C1-6スルフィニルアルキル、C1-6スルホニルアルキル、C3-8チオシクロアルキル、C3-8スルフィニルシクロアルキル、C3-8スルホニルシクロアルキル、メルカプト、C1-6アルコキシカルボニル、C3-8シクロアルコキシカルボニル、C2-4アルケニル、C4-8シクロアルケニル、又はC2-4アルキニルであり、ただし、Zが1価である場合には、R5は存在せず;そして
14は、水素、ハロゲン、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、及びヒドロキシ、アルコキシ、アミノ若しくはアルキルアミノで置換されたC2-6アルケニル又はC2-6アルキニルであり;
ここで、R7は、水素、C1-6アルキル、ピペリジン-1-イル-(CH2)m、ピペラジン-1-イル-(CH2)m、4-C1-6アルキル-ピペラジン-1-イル-(CH2)m、ピロリジン-1-イル-(CH2)m、ピリジニル-(CH2)m、イミダゾリル-(CH2)m、イミダゾール-1-イル-(CH2)m、モルホリン-4-イル-(CH2)m、チオモルホリン-4-イル-(CH2)m、又はヘキサヒドロアゼピン-1-イル-(CH2)mであり、ここで、各C1-6アルキルは、場合により1個又はそれ以上の置換基を含み、該置換基は、OH、NH2又は-N(A)Bであり;
A及びBは、独立して、水素、C1-6アルキル、(CH2)mOH、ピペリジン-1-イル-(CH2)m、ピペラジン-1-イル-(CH2)m、4-C1-6アルキル-ピペラジン-1-イル-(CH2)m、ピロリジン-1-イル-(CH2)m、ピリジニル-(CH2)m、イミダゾリル-(CH2)m、又はイミダゾール-1-イル-(CH2)mであり;そして
mは、0〜4の整数(両端を含む)である。
【請求項4】
式45
【化7】

の化合物(ここで、R19はC1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はアリールである)を酸で処理して式46
【化8】

の化合物を生成し;そして
場合により、式46の化合物をその製薬上許容される塩、エステル、アミド又はプロドラッグに変換することを含む、式46の化合物又はその製薬上許容される塩、エステル、アミド若しくはプロドラッグの製造方法。
上記式中、
1、R2及びR3は、独立して、水素、ハロゲン、NO2、CN、CF3、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、C3-8ヘテロシクリル、カルボキシ、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルバモイル、アリール-(CH2)m、ヘテロアリール-(CH2)m、ヘテロシクリル-(CH2)m、(CH2)mCO28、(CH2)mS(O)n8、(CH2)mSO2NR89、OR8、SR8、(CH2)mNR89、(CH2)mN(O)R89、(CH2)mP(O)(OR8)(OR9)、(CH2)mCOR8、(CH2)mCO28、(CH2)mC(O)NR89、(CH2)mC(O)NR8SO28、(CH2)mNR8SO29、(CH2)mC(O)NR8OR9、(CH2)mS(O)n8、又は(CH2)mSO2NR89であり、ここで、アリール-(CH2)mは、フェニルアルキル又は1〜3個の置換基(これらは独立して、NO2、CN、CF3、C1-6アルキル-NH、(C1-6アルキル)2Nである)を有する置換フェニルアルキル、又は単環式ヘテロアリールを包含し、そして各C1-6アルキルは、場合によりOH、NH2又は-N(A)Bで置換され;
Wは、SR7、OR7又はNHR7であり;
ここで、R7は、水素、C1-6アルキル、ピペリジン-1-イル-(CH2)m、ピペラジン-1-イル-(CH2)m、4-C1-6アルキル-ピペラジン-1-イル-(CH2)m、ピロリジン-1-イル-(CH2)m、ピリジニル-(CH2)m、イミダゾリル-(CH2)m、イミダゾール-1-イル-(CH2)m、モルホリン-4-イル-(CH2)m、チオモルホリン-4-イル-(CH2)m、又はヘキサヒドロアゼピン-1-イル-(CH2)mであり、ここで、各C1-6アルキルは、場合により1個又はそれ以上の置換基を含み、該置換基は、OH、NH2又は-N(A)Bであり;
8及びR9は、それぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり;
A及びBは、独立して、水素、C1-6アルキル、(CH2)mOH、ピペリジン-1-イル-(CH2)m、ピペラジン-1-イル-(CH2)m、4-C1-6アルキル-ピペラジン-1-イル-(CH2)m、ピロリジン-1-イル-(CH2)m、ピリジニル-(CH2)m、イミダゾリル-(CH2)m、又はイミダゾール-1-イル-(CH2)mであり;そして
n及びmは、それぞれ、0〜2の整数(両端を含む)及び0〜4の整数(両端を含む)である。
【請求項5】
式47
【化9】

の化合物又はその製薬上許容される塩、エステル、アミド若しくはプロドラッグ。
上記式中、
4及びR6は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルアミノ、C1-4アルキルジアミノ、C1-4アルキルチオ、C1-4アルキルスルフィニル、C1-4アルキルスルホニル、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルキルカルバモイル、ジカルバモイル、カルバモイル、C1-4アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、又はトリフルオロメチルであり;
5は、フェニル、ピリジル、フリル、チアゾリル、イミダゾリル又はチエニルであり、これらはそれぞれ、場合により1個又は2個の置換基を有し、該置換基は独立して、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1-6アルキル-NH又は(C1-6アルキル)2Nであり;
20は、NH2、NO2、又は
【化10】

であり;
21は、SR7、OR7、NHR7又は脱離基であり;そして
Zは、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、ニトロ、C1-6ハロアルキル、ヒドロキシ、C1-6アシルオキシ、NH2、C1-6アルキル-NH、(C1-6アルキル)2N、C3-8シクロアルキル-NH、(C3-8シクロアルキル)2N、ヒドロキシメチル、C1-6アルキルカルボニル、シアノ、アジド、C1-6チオアルキル、C1-6スルフィニルアルキル、C1-6スルホニルアルキル、C3-8チオシクロアルキル、C3-8スルフィニルシクロアルキル、C3-8スルホニルシクロアルキル、メルカプト、C1-6アルコキシカルボニル、C3-8シクロアルコキシカルボニル、C2-4アルケニル、C4-8シクロアルケニル、又はC2-4アルキニルであり、ただし、Zが1価である場合には、R5は存在せず;そして
Gは、保護基であり、ただし、GがBocであり、そしてR20がNH2又はNO2である場合には、R21はハロゲン又はアルコキシではなく;
ここで、R1、R2及びR3は、独立して、水素、ハロゲン、NO2、CN、CF3、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、C3-8ヘテロシクリル、カルボキシ、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルバモイル、アリール-(CH2)m、ヘテロアリール-(CH2)m、ヘテロシクリル-(CH2)m、(CH2)mCO28、(CH2)mS(O)n8、(CH2)mSO2NR89、OR8、SR8、(CH2)mNR89、(CH2)mN(O)R89、(CH2)mP(O)(OR8)(OR9)、(CH2)mCOR8、(CH2)mCO28、(CH2)mC(O)NR89、(CH2)mC(O)NR8SO28、(CH2)mNR8SO29、(CH2)mC(O)NR8OR9、(CH2)mS(O)n8、又は(CH2)mSO2NR89であり、ここで、アリール-(CH2)mは、フェニルアルキル又は1〜3個の置換基(これらは独立して、NO2、CN、CF3、C1-6アルキル-NH、(C1-6アルキル)2Nである)を有する置換フェニルアルキル、又は単環式ヘテロアリールを包含し、そして各C1-6アルキルは、場合によりOH、NH2又は-N(A)Bで置換され;
ここで、R7は、水素、C1-6アルキル、ピペリジン-1-イル-(CH2)m、ピペラジン-1-イル-(CH2)m、4-C1-6アルキル-ピペラジン-1-イル-(CH2)m、ピロリジン-1-イル-(CH2)m、ピリジニル-(CH2)m、イミダゾリル-(CH2)m、イミダゾール-1-イル-(CH2)m、モルホリン-4-イル-(CH2)m、チオモルホリン-4-イル-(CH2)m、又はヘキサヒドロアゼピン-1-イル-(CH2)mであり、ここで、各C1-6アルキルは、場合により1個又はそれ以上の置換基を含み、該置換基は、OH、NH2又は-N(A)Bであり;
8及びR9は、それぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり;
A及びBは、独立して、水素、C1-6アルキル、(CH2)mOH、ピペリジン-1-イル-(CH2)m、ピペラジン-1-イル-(CH2)m、4-C1-6アルキル-ピペラジン-1-イル-(CH2)m、ピロリジン-1-イル-(CH2)m、ピリジニル-(CH2)m、イミダゾリル-(CH2)m、又はイミダゾール-1-イル-(CH2)mであり;そして
n及びmは、それぞれ、0〜2の整数(両端を含む)及び0〜4の整数(両端を含む)である。
【請求項6】
(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-(7-フルオロ-6-ニトロ-キナゾリン-4-イル)-アミン;
(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-[7-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-6-ニトロ-キナゾリン-4-イル]-アミン;
N4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N4-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-7-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-キナゾリン-4,6-ジアミン;
N-[4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-アミノ]-7-[(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-キナゾリン-6-イル]-アクリルアミド;
N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-N-[7-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-6-ニトロ-キナゾリン-4-イル]-アセトアミド;
N-[6-アミノ-7-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-キナゾリン-4-イル]-N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド;及び
N-[4-[アセチル-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-アミノ]-7-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-キナゾリン-6-イル]-アクリルアミド
から選択される化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項7】
式48
【化11】

の化合物又はその製薬上許容される塩、エステル、アミド若しくはプロドラッグ。
上記式中、
22は、脱離基又は
【化12】

であり;
23は、
【化13】

であり;そして
Wは、SR7、OR7又はNHR7であり;
ここで、R4及びR6は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルアミノ、C1-4アルキルジアミノ、C1-4アルキルチオ、C1-4アルキルスルフィニル、C1-4アルキルスルホニル、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルキルカルバモイル、ジカルバモイル、カルバモイル、C1-4アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、又はトリフルオロメチルであり;
5は、フェニル、ピリジル、フリル、チアゾリル、イミダゾリル又はチエニルであり、これらはそれぞれ、場合により1個又は2個の置換基を有し、該置換基は独立して、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1-6アルキル-NH又は(C1-6アルキル)2Nであり;
Zは、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、ニトロ、C1-6ハロアルキル、ヒドロキシ、C1-6アシルオキシ、NH2、C1-6アルキル-NH、(C1-6アルキル)2N、C3-8シクロアルキル-NH、(C3-8シクロアルキル)2N、ヒドロキシメチル、C1-6アルキルカルボニル、シアノ、アジド、C1-6チオアルキル、C1-6スルフィニルアルキル、C1-6スルホニルアルキル、C3-8チオシクロアルキル、C3-8スルフィニルシクロアルキル、C3-8スルホニルシクロアルキル、メルカプト、C1-6アルコキシカルボニル、C3-8シクロアルコキシカルボニル、C2-4アルケニル、C4-8シクロアルケニル、又はC2-4アルキニルであり、ただし、Zが1価である場合には、R5は存在せず;
7は、水素、C1-6アルキル、ピペリジン-1-イル-(CH2)m、ピペラジン-1-イル-(CH2)m、4-C1-6アルキル-ピペラジン-1-イル-(CH2)m、ピロリジン-1-イル-(CH2)m、ピリジニル-(CH2)m、イミダゾリル-(CH2)m、イミダゾール-1-イル-(CH2)m、モルホリン-4-イル-(CH2)m、チオモルホリン-4-イル-(CH2)m、又はヘキサヒドロアゼピン-1-イル-(CH2)mであり、ここで、各C1-6アルキルは、場合により1個又はそれ以上の置換基を含み、該置換基は、OH、NH2又は-N(A)Bであり;
12は、C1-6アルキル又はアリールであり;
13は、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C2-4アルケニル、TMS-(CH2)m又はアリール-(CH2)mであり;
14は、水素、ハロゲン、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、及びヒドロキシ、アルコキシ、アミノ若しくはアルキルアミノで置換されたC2-6アルケニル又はC2-6アルキニルであり;
18は、水素、O-置換カルボニルジオキシ基、又はS-置換スルホニル基であり、O-置換カルボニルジオキシ基又はS-置換スルホニル基は、独立して、t-ブチル、アリル、ベンジル、p-メトキシベンジル、2-クロロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、2-トリメチルシリルエチル、2-ニトロエチル、2-シアノエチル、4-ニトロベンジル、トリフルオロアセチル又はTfで置換されており;
A及びBは、独立して、水素、C1-6アルキル、(CH2)mOH、ピペリジン-1-イル-(CH2)m、ピペラジン-1-イル-(CH2)m、4-C1-6アルキル-ピペラジン-1-イル-(CH2)m、ピロリジン-1-イル-(CH2)m、ピリジニル-(CH2)m、イミダゾリル-(CH2)m、又はイミダゾール-1-イル-(CH2)mであり;そして
mは、0〜4の整数(両端を含む)である。
【請求項8】
式49
【化14】

の化合物又はその製薬上許容される塩、エステル、アミド若しくはプロドラッグ。
上記式中、
13は、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C2-4アルケニル、TMS-(CH2)m又はアリール-(CH2)mであり;
14は、水素、ハロゲン、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、及びヒドロキシ、アルコキシ、アミノ若しくはアルキルアミノで置換されたC2-6アルケニル又はC2-6アルキニルであり;
24は、P+(R16)3であるか又は存在せず;そして
Wは、SR7、OR7又はNHR7であり;
ここで、R7は、水素、C1-6アルキル、ピペリジン-1-イル-(CH2)m、ピペラジン-1-イル-(CH2)m、4-C1-6アルキル-ピペラジン-1-イル-(CH2)m、ピロリジン-1-イル-(CH2)m、ピリジニル-(CH2)m、イミダゾリル-(CH2)m、イミダゾール-1-イル-(CH2)m、モルホリン-4-イル-(CH2)m、チオモルホリン-4-イル-(CH2)m、又はヘキサヒドロアゼピン-1-イル-(CH2)mであり、ここで、各C1-6アルキルは、場合により1個又はそれ以上の置換基を含み、該置換基は、OH、NH2又は-N(A)Bであり;
16は、C1-6アルキル、フェニル、又はフェノキシであり;
A及びBは、独立して、水素、C1-6アルキル、(CH2)mOH、ピペリジン-1-イル-(CH2)m、ピペラジン-1-イル-(CH2)m、4-C1-6アルキル-ピペラジン-1-イル-(CH2)m、ピロリジン-1-イル-(CH2)m、ピリジニル-(CH2)m、イミダゾリル-(CH2)m、又はイミダゾール-1-イル-(CH2)mであり;そして
mは、0〜4の整数(両端を含む)である。
【請求項9】
式45
【化15】

の化合物又はその製薬上許容される塩、エステル、アミド若しくはプロドラッグ。
上記式中、
1、R2及びR3は、独立して、水素、ハロゲン、NO2、CN、CF3、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、C3-8ヘテロシクリル、カルボキシ、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルバモイル、アリール-(CH2)m、ヘテロアリール-(CH2)m、ヘテロシクリル-(CH2)m、(CH2)mCO28、(CH2)mS(O)n8、(CH2)mSO2NR89、OR8、SR8、(CH2)mNR89、(CH2)mN(O)R89、(CH2)mP(O)(OR8)(OR9)、(CH2)mCOR8、(CH2)mCO28、(CH2)mC(O)NR89、(CH2)mC(O)NR8SO28、(CH2)mNR8SO29、(CH2)mC(O)NR8OR9、(CH2)mS(O)n8、又は(CH2)mSO2NR89であり、ここで、アリール-(CH2)mは、フェニルアルキル又は1〜3個の置換基(これらは独立して、NO2、CN、CF3、C1-6アルキル-NH、(C1-6アルキル)2Nである)を有する置換フェニルアルキル、又は単環式ヘテロアリールを包含し、そして各C1-6アルキルは、場合によりOH、NH2又は-N(A)Bで置換され;
19は、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はアリールであり;そして
Wは、SR7、OR7又はNHR7であり;
ここで、R7は、水素、C1-6アルキル、ピペリジン-1-イル-(CH2)m、ピペラジン-1-イル-(CH2)m、4-C1-6アルキル-ピペラジン-1-イル-(CH2)m、ピロリジン-1-イル-(CH2)m、ピリジニル-(CH2)m、イミダゾリル-(CH2)m、イミダゾール-1-イル-(CH2)m、モルホリン-4-イル-(CH2)m、チオモルホリン-4-イル-(CH2)m、又はヘキサヒドロアゼピン-1-イル-(CH2)mであり、ここで、各C1-6アルキルは、場合により1個又はそれ以上の置換基を含み、該置換基は、OH、NH2又は-N(A)Bであり;
8及びR9は、それぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり;
A及びBは、独立して、水素、C1-6アルキル、(CH2)mOH、ピペリジン-1-イル-(CH2)m、ピペラジン-1-イル-(CH2)m、4-C1-6アルキル-ピペラジン-1-イル-(CH2)m、ピロリジン-1-イル-(CH2)m、ピリジニル-(CH2)m、イミダゾリル-(CH2)m、又はイミダゾール-1-イル-(CH2)mであり;そして
n及びmは、それぞれ、0〜2の整数(両端を含む)及び0〜4の整数(両端を含む)である。

【公表番号】特表2006−517959(P2006−517959A)
【公表日】平成18年8月3日(2006.8.3)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2006−502417(P2006−502417)
【出願日】平成16年2月3日(2004.2.3)
【国際出願番号】PCT/IB2004/000321
【国際公開番号】WO2004/069791
【国際公開日】平成16年8月19日(2004.8.19)
【出願人】(503181266)ワーナー−ランバート カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー (167)
【Fターム(参考)】