置換ピペリジンの製造方法
本発明はキラルモノ−またはビホスフィン配位子に錯化した金属前駆物質の存在下のフッ化ビニルの非対称水素化を含む置換ピペリジンの製造方法を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は置換ピペリジンの製造方法に関する。方法は、キラルモノ−またはビスホスフィン配位子と錯化した金属前駆物質の存在下のフッ化ビニルまたはその誘導体の非対称水素化を含む。より特定的には本発明は、薬剤候補の成分としておよび他の生物活性分子の合成に有用なＮ−ベンジル３−フルオロ置換ピペリジンの製造方法を目的とする。
【発明の開示】
【０００２】
本発明は式Ｉの誘導体の製造方法に関する。方法は、キラルモノ−またはビスホスフィン配位子と錯化した金属前駆物質の存在下のフッ化ビニルの非対称水素化を利用する。方法は、パイロットプラントまたは工業規模のベンジルフルオロ置換ピペリジン誘導体の製造に応用できる。誘導されたベンジルフルオロ置換ピペリジンは薬剤候補の成分としてまたは多様な他の生物活性分子の製造に有用である。
【０００３】
本発明はさらにいくつかの中間化合物を包含する。
【０００４】
本発明は、式Ｉ：
【０００５】
【化１６】
［式中、
Ｒ１はハロゲン、酸素、ＣＯＮＨ２、窒素、イオウ、ケイ素、置換または未置換のＣ１−Ｃ６アルキル、または、置換または未置換のアリールであり、
Ｒ２は酸素、アミノ、ハロゲン、ＣＯＮＨ２、窒素、イオウであるか、または、水素、ヒドロキシ、アミノおよびアミノ−ヘテロアリールから選択された１つまたは複数の基で置換されるかまたは未置換のＣ０−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３はイオウ、置換または未置換のＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、リン、ケイ素、ベンジル、ＣＢＺ、カーバメート、Ｃ１−Ｃ６アルキル置換または未置換のアリール、または、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ置換または未置換のアリールである］
の化合物または医薬的に許容されるその塩の製造方法を提供する。方法は、適当な有機溶媒中、キラルモノ−またはビスホスフィン配位子に錯化した金属前駆物質の存在下の式ＩＩ：
【０００６】
【化１７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のおのおのは前記と同義である］
の化合物の非対称還元を含む。
【０００７】
本発明方法の第一の形態では、本発明は式中のＲ１が水素または置換もしくは未置換のアリールである式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩の製造方法を提供する。
【０００８】
第二の形態では、本発明は、式中のＲ１がハロゲンである式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩の製造方法を提供する。
【０００９】
第三の形態では、本発明は、式中のＲ１がフッ素である式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩の製造方法を提供する。
【００１０】
第四の形態では、本発明は、式中のＲ１が置換または未置換のアリールである式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩の製造方法を提供する。
【００１１】
第五の形態では、本発明は、式中のＲ２がヒドロキシル、アミノまたはアミノ−ヘテロアリールで置換されるかまたは未置換のＣ０−Ｃ４アルキルである式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩の製造方法を提供する。
【００１２】
第六の形態では、本発明は、式中のＲ３がＣ１−Ｃ６置換または未置換のアリールである式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩の製造方法を提供する。
【００１３】
第七の形態では、本発明は、式中のＲ３がベンジルである式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩の製造方法を提供する。
【００１４】
本発明方法の第八の形態では、本発明は、金属前駆物質がロジウム前駆物質である式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩の製造方法を提供する。
【００１５】
この第八の形態の１つの実施態様では、本発明は、金属前駆物質が［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２である式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩の製造方法を提供する。
【００１６】
本発明方法の第九の形態では、本発明は、有機溶媒がメタノールである式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩の製造方法を提供する。
【００１７】
本発明方法の第十の形態では、本発明は、有機溶媒がエタノールまたはイソプロピルアルコールである式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩の製造方法を提供する。
【００１８】
本発明方法の第十一の形態では、本発明は、キラルビスホスフィン配位子が構造式：
【００１９】
【化１８】
［式中、＊＊は（Ｒ）配置のステレオジェン中心炭素であり、
Ｒ４はＣ１−Ｃ４アルキルまたはアリールであり。
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はおのおの独立にＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ５−１２シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり、これらのアリールおよびヘテロアリールは１つまたは複数のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＦ３またはＯ−Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されるかまたは未置換であり、Ｒ９およびＲ１０はおのおの独立にハロゲン、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ５−Ｃ１２シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシである］
のフェロセニルビスホスフィン配位子である式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩の製造方法を提供する。
【００２０】
本発明はさらに、式（ＩＩＩ）：
【００２１】
【化１９】
の中間化合物またはその有機酸または金属酸を提供する。
【００２２】
本発明方法においてロジウム金属前駆物質を使用する場合、ロジウム金属前駆物質とキラルホスフィン配位子との触媒錯体は、（ａ）反応混合物にロジウム金属前駆物質およびキラルホスフィン配位子を順次にまたは同時に添加することによって用時調製する、または、（ｂ）予め調製し単離するかまたは単離しないで反応混合物に添加する、の双方が考えられる。予め調製した触媒錯体は以下の式によって表され、式中の（Ｒ’）２Ｐ−Ｐ（Ｒ）２は１個のキレート性キラル二座配位子ビホスフィンを表すか、または、２個の非キレート性キラル一座配位子ホスフィンを表す。Ｘはトリフルオロメタンスルホネート、テトラフルオロボレートおよびヘキサフルオロホスフェートのような非配位アニオンを表し、Ｌはオレフィン（またはキレート性ジオレフィン、例えば１，５−シクロオクタジエンまたはノルボルナジエン）または溶媒分子（例えばＭｅＯＨおよびＴＦＥ）のような中性配位子を表す：
【００２３】
【化２０】
【００２４】
オレフィンがアレーンである場合、錯体は式：
【００２５】
【化２１】
によって表される。
【００２６】
Ｘがハロゲンを表す場合の予め調製した触媒錯体は式：
【００２７】
【化２２】
によって表される。
【００２８】
本発明方法の１つの実施態様では、キラルホスフィン配位子が以下の構造式：
【００２９】
【化２３】
を有しており、式中の、ｎは１、２または３であり、Ｒ８はＣ１−８アルキルまたはＣ６−１０アリールであり、Ｒ９はアリールまたはフェロセニルホスホランラジカルである。
【００３０】
この実施態様の１つのクラスでは、Ｒ９がフェニルであり、Ｒ８がＣ１−４アルキルまたはアリールである。
【００３１】
この実施態様の第二のクラスは、以下の構造式：
【００３２】
【化２４】
［式中のＲ１６はＣ１−４アルキルまたはアリールである］を有しているＦｅｒｒｏＬＡＮＥ、ＦｅｒｒｏＴＡＮＥ、ＰｈｅｎｙｌＬＡＮＥおよびＰｈｅｎｙｌＴＡＮＥシリーズまたはそれらの対応する鏡像異性体を包含する。
【００３３】
本発明方法の第二の実施態様では、キラルビスホスフィン配位子が以下の構造式：
【００３４】
【化２５】
［式中、ｍおよびｐのおのおのは０または１であり、
ＲａおよびＲｂはおのおの独立に水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、
Ａは、（ａ）１または２個の二重結合を場合によっては含有するＣ１−５アルキレンブリッジであり、このＣ１−５アルキレンブリッジは未置換であるかまたはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリールおよびＣ３−６シクロアルキルから成るグループから独立に選択された１−４個の置換基で置換されており、前記Ｃ１−５アルキレンブリッジは場合によっては、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、クロロおよびフルオロから成るグループから独立に選択された１−４個の置換基で置換されるかまたは未置換の２個のＣ５−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリールまたはＣ６−１０ヘテロアリール基と融合している；（ｂ）１−３個の二重結合と、ＮＣ０−４アルキル、Ｎ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、ＮＣＯＣ１−４アルキル、ＮＣＯＯＣ１−４アルキル、酸素およびイオウから選択された１または２個のヘテロ原子とを場合によっては含有する１，２−Ｃ３−８シクロアルキレンブリッジであり、前記１，２−Ｃ３−８シクロアルキレンブリッジは未置換であるかまたはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、オキソ、アリールおよびＣ３−６シクロアルキルから成るグループから独立に選択された１−４個の置換基で置換されている；（ｃ）１−３個の二重結合と、ＮＣ０−４アルキル、Ｎ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、ＮＣＯＣ１−４アルキル、ＮＣＯＯＣ１−４アルキル、酸素およびイオウから選択された１または２個のヘテロ原子とを場合によっては含有する１，３−Ｃ３−８シクロアルキレンブリッジであり、前記１，３−Ｃ３−８シクロアルキレンブリッジは未置換であるかまたはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、オキソ、アリールおよびＣ３−６シクロアルキルから成るグループから独立に選択された１−４個の置換基で置換されている；または、（ｄ）未置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択された１−３個の置換基で置換された１，２−フェニレンを表し、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂはおのおの独立にＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはアリールであり、これらのアルキル、シクロアルキルおよびアリールは未置換であるかまたはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、クロロおよびフルオロから成るグループから独立に選択された１−３個の置換基で置換されており、あるいは、Ｒ１０ａとＲ１０ｂとが一緒にまたはＲ１１ａとＲ１１ｂとが一緒に、４から７員環の脂肪族環を形成しており、これらの環は未置換であるかまたはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−４アルコキシメチル、アリールおよびＣ３−６シクロアルキルから成るグループから独立に選択された２−４個の置換基で置換されており、また、この脂肪族環は場合によっては１または２個のアリール基に融合している］
を有している。
【００３５】
この実施態様の１つのクラスでは、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがいずれも、同じであるが構造的に異なる置換基を表すＲ１１ａおよびＲ１１ｂとは構造的に異なる同じ置換基を表す。このクラスの１つのサブクラスでは、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂの双方が置換または未置換のＣ１−６アルキルであり、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂの双方が置換または未置換のＣ３−６シクロアルキルである。このクラスの第二のサブクラスでは、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂの双方が置換または未置換のアリールであり、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂの双方が置換または未置換のＣ３−６シクロアルキルである。このクラスの第三のサブクラスでは、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂの双方が置換アリールであり、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂの双方が未置換アリールである。このクラスの第四のサブクラスでは、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂの双方が置換または未置換のＣ１−６アルキルであり、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂの双方が置換または未置換のアリールである。
【００３６】
この第二の実施態様の第二のクラスは、米国特許第４，９９４，６１５号に開示されたキラルビスホスフィン配位子を包含する。該特許の記載内容全部が参照によって本発明に含まれるものとする。このクラスのキラル１，４−ビスホスフィン配位子の非限定例は構造式：
【００３７】
【化２６】
で表されるかまたは対応するそれらの鏡像異性体である。
【００３８】
このクラスのキラルビスホスフイン配位子の代表的な非限定具体例は以下の構造式：
【００３９】
【化２７】
を有するかまたはそれらの対応する鏡像異性体である。
【００４０】
この第二実施態様の第三のクラスは、米国特許第５，００８，４５７号、第５，１７１，８９２号、第５，２０６，３９８号、第５，３２９，０１５号、第５，５３２，３９５号、第５，３８６，０６１号、第５，５５９，２６７号、第５，５９６，１１４号および第６，４９２，５４４号に開示されたキラルビスホスフィン配位子を包含する。これらの特許の記載内容全部が参照によって本発明に含まれるものとする。このクラスのキラルビスホスフィン配位子の非限定例は構造式：
【００４１】
【化２８】
で表される。
【００４２】
このクラスのキラルビスホスフイン配位子の代表的な非限定具体例は以下の構造式：
【００４３】
【化２９】
を有するかまたはそれらの対応する鏡像異性体である。
【００４４】
この第二の実施態様の第四のクラスは、構造式：
【００４５】
【化３０】
［式中、Ａｒはアリールであり、Ｒ１７はＣ１−４アルキルまたはアリールであり、但し、Ａｒが未置換フェニルであるときはＲ１７がメチルでないという条件付きである］のビスホスフィン配位子または対応するその鏡像異性体を含む。
【００４６】
キラルビスホスフィン配位子の第三の実施態様は、構造式：
【００４７】
【化３１】
［式中、
Ａｒは、未置換であるかまたはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、クロロおよびフルオロから独立に選択された１−４個の置換基で置換されたフェニルまたはナフチルであるか、あるいは、Ａｒ上の隣り合う２つの置換基はそれらが結合している炭素原子と共に５員環のメチレンジオキシ環を形成しており、
ＨｅｔＡｒは、おのおのがＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、クロロおよびフルオロから独立に選択された１−４個の置換基で置換されるかまたは未置換のピリジルまたはチエニルであるか、あるいは、ＨｅｔＡｒ上の隣り合う２つの置換基はそれらが結合している炭素原子と共に５員環のメチレンジオキシ環を形成しており、
Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂはおのおの独立にＣ１−４アルキル、アリールまたはＣ３−６シクロアルキルであり、これらのアリールおよびシクロアルキルは未置換であるかまたはＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択された１−４個の置換基で置換されており、
あるいは、Ｒ１４ａとＲ１４ｂとが一緒にまたはＲ１５ａとＲ１５ｂとが一緒に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−４アルコキシメチル、アリールおよびＣ３−６シクロアルキルから成るグループから独立に選択された２−４個の置換基で置換されるかまたは未置換の４−７員環の脂肪族環を形成しており、
前記脂肪族環は場合によっては１または２個のアリール基に融合している］
のビアリールまたはビヘテロアリールビスホスフィン配位子を包含する。
【００４８】
この実施態様の１つのクラスでは、Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂがいずれも、同じであるが構造的に異なる置換基を表すＲ１５ａおよびＲ１５ｂとは構造的に異なる同じ置換基を表す。このクラスの１つのサブクラスでは、Ｒ１４ａおよびＲ１０ｂの双方が置換または未置換のＣ１−６アルキルであり、Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂの双方が置換または未置換のＣ３−６シクロアルキルである。このクラスの第二のサブクラスでは、Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂの双方が置換または未置換のアリールであり、Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂの双方が置換または未置換のＣ３−６シクロアルキルである。このクラスの第三のサブクラスでは、Ｒ１４ａおよびＲ１０ｂの双方が置換アリールであり、Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂの双方が未置換アリールである。このクラスの第四のサブクラスでは、Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂの双方が置換または未置換のＣ１−６アルキルであり、Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂの双方が置換または未置換のアリールである。
【００４９】
キラルビスホスフィン配位子のこの第三の実施態様の代表的な非限定例は以下の構造：
【００５０】
【化３２】
を有しているかまたは対応するそれらの鏡像異性体である。
【００５１】
第四の実施態様は、米国特許第５，８７４，６２９号および第６，０４３，３８７号に開示されたキラルビスホスフィン配位子を包含する。これらの特許の記載内容全部が参照によって本発明に含まれるものとする。キラルビスホスフィン配位子のこのサブ実施態様の非限定例は構造式：
【００５２】
【化３３】
で表されるかまたは対応するそれらの鏡像異性体である。
【００５３】
ビスホスフイン配位子のこの実施態様の非限定具体例は以下の化合物：
【００５４】
【化３４】
またはその対応する鏡像異性体である。
【００５５】
本発明方法の第五の実施態様では、キラルビスホスフィン配位子が以下の構造式：
【００５６】
【化３５】
［式中、ｒは１、２または３であり、Ｒ１９はＣ１−４アルキルまたはアリールである］を有するかまたはその対応する鏡像異性体である。
【００５７】
キラルビスホスフイン配位子のこの実施態様の非限定具体例は：
【００５８】
【化３６】
またはその対応する鏡像異性体である。
【００５９】
本発明方法の第六の実施態様では、キラルホスフィン配位子が構造式：
【００６０】
【化３７】
を有している。式中の、Ｒｅは水素またはメチルであり、ＲｃおよびＲｄのおのおのは独立に水素、Ｃ１−４アルキル、ベンジルまたはα−メチルベンジルであるか、あるいは、ＲｃとＲｄとはそれらが結合した窒素原子と共にピロリジンまたはピペリジン環を形成している。
【００６１】
本発明方法の第七の実施態様では、キラルビスホスフィン配位子が構造式：
【００６２】
【化３８】
［式中、Ｒ４はＣ１−４アルキルまたはアリールであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はおのおの独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ５−Ｃ１２シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり、これらのアリールおよびヘテロアリールは場合によっては１つまたは複数のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＦ３またはＯ−Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されている］
のフェロセニルビスホスフィン配位子である。
【００６３】
この第七の実施態様の１つのクラスでは、Ｒ４がメチルであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はおのおの独立にＣ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルであり、このフェニルは場合によっては１つもしくは複数のＣ１−Ｃ４アルキルで置換されている。このクラスの１つのサブクラスでは、Ｒ４がメチルであり、Ｒ５およびＲ６はおのおの独立にＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ７およびＲ８はおのおの独立にフェニルである。このクラスの追加のサブクラスでは、Ｒ４がメチルであり、Ｒ５およびＲ６はおのおの独立にメチル置換フェニルであり、Ｒ７およびＲ８はおのおの独立にＣ１−Ｃ４アルキルである。このクラスの別のサブクラスでは、Ｒ４がメチルであり、Ｒ５およびＲ６はおのおの独立に２個のメチル基で置換されたフェニルであり、Ｒ７およびＲ８はおのおの独立にＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００６４】
本発明方法の第八の実施態様では、キラルビスホスフィン配位子が構造式：
【００６５】
【化３９】
［式中、Ｒ４はＣ１−Ｃ４アルキルまたはアリールであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はおのおの独立にＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ５−１２シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり、これらのアリールおよびヘテロアリールは場合によっては１つまたは複数のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＦ３またはＯ−Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されており、Ｒ９およびＲ１０はおのおの独立にハロゲン、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ５−Ｃ１２シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシである］のフェロセニルビスホスフィン配位子である。この第八の実施態様の１つのクラスでは、Ｒ４がメチルであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はおのおの独立にシクロヘキシルまたはフェニルであり、このフェニルは場合によっては１つまたは複数のＣ１−Ｃ４アルキル、ＣＦ３またはＯ−Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されており、Ｒ９およびＲ１０はおのおの独立に水素である。このクラスの１つのサブクラスでは、Ｒ４がメチルであり、Ｒ５およびＲ６はおのおの独立にシクロヘキシルであり、Ｒ７およびＲ８はおのおの独立にフェニルであり、Ｒ９およびＲ１０はおのおの独立に水素である。
【００６６】
この第八の実施態様の追加のクラスでは、＊＊の付いたステレオジェン中心炭素が構造式：
【００６７】
【化４０】
で示される（Ｒ）配置を有している。
【００６８】
このクラスの１つのサブクラスでは、Ｒ４がメチルであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はおのおの独立にアリールまたはＣ５−１２シクロアルキルであり、Ｒ９およびＲ１０はおのおの独立にハロゲンまたは水素である。このクラスの１つのサブクラスでは、Ｒ４がメチルであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はおのおの独立にシクロヘキシルまたはフェニルであり、Ｒ９およびＲ１０はおのおの独立に水素である。このクラスの追加のサブクラスでは、Ｒ４がメチルであり、Ｒ５およびＲ６はおのおの独立にシクロヘキシルであり、Ｒ７およびＲ８はおのおの独立にフェニルであり、Ｒ９およびＲ１０はおのおの独立に水素である。
【００６９】
この第八の実施態様に包含される配位子を本文中で“Ｗａｌｐｈｏｓ”と呼ぶこともある（Ｓｏｌｖｉａｓ，Ｉｎｃ．，Ｆｏｒｔ Ｌｅｅ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ ０７０２４から市販されている）。Ｒ４がメチルであり、Ｒ５およびＲ６はおのおの独立にシクロヘキシルであり、Ｒ７およびＲ８はおのおの独立にフェニルであり、Ｒ９およびＲ１０はおのおの独立に水素であるような置換基を有しているＷａｌｐｈｏｓ配位子を本文中でＷａｌｐｈｏｓ（ＳＬ−Ｗ００３−１）と呼ぶ。
【００７０】
本発明の方法に包含されるキラルフェロセニルビスホスフィン配位子は米国特許第５，３７１，２５６号、第５，４６３，０９７号、第５，４６６，８４４号、第５，５６３，３０８号、第５，５６３，３０９号、第５，５６５，５９４号、第５，５８３，２４１号、および、再発行特許ＲＥ３７，３４４に開示されている。これらの特許の記載内容全部が参照によって本発明に含まれるものとする。
【００７１】
本発明の非対称水素化反応は、適当な有機溶媒中で行う。適当な有機溶媒は、低級アルカノール類、例えば、メタノール、エタノールおよびイソプロピルアルコール；２，２，２−トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）；ヘキサフルオロイソプロピルアルコール；フェノール；フッ素化フェノール；ポリヒドロキシル化ベンゼン、例えば、１，２，３−トリヒドロキシベンゼン（ピロガロール）および１，２，３，４−テトラヒドロキシベンゼン；テトラヒドロフラン；ジクロロメタン；メチルｔ−ブチルルエーテル；およびそれらの混合物などである。
【００７２】
反応に用いる反応温度は約１０℃−約９０℃の範囲でよい。反応に適した温度範囲は約４０℃−約６５℃である。
【００７３】
水素化反応は、約０ｐｓｉｇ−約１５００ｐｓｉｇの水素圧範囲で行うことができる。水素圧範囲は約８０ｐｓｉｇ−約２００ｐｓｉｇである。
【００７４】
ロジウム金属前駆物質は、［Ｒｈ（モノオレフィン）２Ｃｌ］２、［Ｒｈ（ジオレフィン）Ｃｌ］２、［Ｒｈ（モノオレフィン）２アセチルアセトネート］、［Ｒｈ（ジオレフィン）アセチルアセトネート］、［Ｒｈ（モノオレフィン）４］Ｘまたは［Ｒｈ（ジオレフィン）２］Ｘであり、Ｘは、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート（Ｔｆ）、テトラフルオロボレート（ＢＦ４）、ヘキサフルオロホスフェート（ＰＦ６）またはヘキサフルオロアンチモネート（ＳｂＦ６）から成るグループから選択される非配位アニオンである。１つの実施態様では、ロジウム金属前駆物質が、［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２、［Ｒｈ（ノルボルナジエン）Ｃｌ］２、［Ｒｈ（ｃｏｄ）２］Ｘまたは［Ｒｈ（ノルボルナジエン）２］Ｘである。この実施態様の１つのクラスでは、ロジウム金属前駆物質が、［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２である。
【００７５】
本願明細書を通じて、異なる指示がない限り、用語は以下の意味を有している。
【００７６】
“エナンチオマー過剰率（％）”（略号“ｅｅ”）は、多いほうのエナンチオマー％から少ないほうのエナンチオマー％を減算した値を意味する。すなわち、７０％エナンチオマー過剰率は、一方のエナンチオマーが８５％形成され他方が１５％形成されることに対応する。“エナンチオマー過剰率”という用語は“光学純度”という用語と同義である。
【００７７】
本発明の方法は、構造式Ｉの化合物を典型的には５０％ｅｅを上回る高い光学純度で提供する。１つの実施態様では、式Ｉの化合物が７０％ｅｅを上回る光学純度で得られる。この実施態様の１つのクラスでは、式Ｉの化合物が８０％ｅｅを上回る光学純度で得られる。このクラスの１つのサブクラスでは、式Ｉの化合物が９０％ｅｅを上回る光学純度で得られる。
【００７８】
“エナンチオ選択的”という用語は、一方のエナンチオマーが他方よりも迅速に製造され（または破壊され）、その結果として生成物の混合物中に好ましいエナンチオマーが優勢に存在することを意味する。
【００７９】
上記に特定したアルキル基は、直鎖状または分枝状の立体配置をもつ指定した長さのアルキル基を含む。このようなアルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、第三級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、などである。“Ｃ０−Ｃ６アルキル”という用語は、炭素原子数６、５、４、３、２、１または０個のアルキルを意味する。炭素原子のないアルキルは、アルキルが末端基であるときは水素原子置換基であり、アルキルが架橋基であるときは直接結合である。アルキル基は未置換であるか、または、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−４アルキルチオから成るグループから独立に選択された１−３個の基で置換されている。
【００８０】
“シクロアルキル”という用語は、全炭素原子数５−１２個またはこの範囲内の任意の数のアルカン環を意味する（すなわち、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）。
【００８１】
“Ｃ１−５アルキレン”という用語は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）またはペンチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）基を意味する。
【００８２】
“１，２−フェニレン”という用語は、１位および２位で置換されたフェニル基を意味する。
【００８３】
“１，２−Ｃ３−８シクロアルキレン”という用語は、環の隣り合う炭素で置換された炭素数３−８のシクロアルキル基を意味しており、例えば、１，２−ジ置換シクロヘキシルおよび１，２−ジ置換シクロペンチルである。シクロアルキレン基はまた、一対の橋頭炭素原子を含有する二環式環系、例えばビシクロ［２．２．１］ヘプチル環系（代表例はノルボルナンおよびノルボルネン）およびビシクロ［２．２．２］オクチル環系を包含する。
【００８４】
“１，３−Ｃ３−８シクロアルキレン”という用語は、環系の１位および３位で置換された炭素数３−８のシクロアルキル基を含意し、代表例は、１，３−ジ置換シクロヘキシルおよび１，３−ジ置換シクロペンチルである。
【００８５】
“ハロゲン”という用語は、ハロゲン原子、すなわち、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含意する。
【００８６】
“オレフィン”という用語は、芳香族環状炭化水素のような１つまたは複数の二重結合を含有する非環状または環状の炭化水素を表す。これらの非限定例は、１，５−シクロオクタジエン（“ｃｏｄ”）およびノルボルジエン（“ｎｂｄ”）である。
【００８７】
略号“ｃｏｄ”は“１，５−シクロオクタジエン”を意味する。
【００８８】
“アリール”という用語は、フェニルまたはナフチルを含む。特定しない場合には、“アリール”は未置換であるか、または、フェニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルホニルおよびＣ１−４アルキルオキシカルボニルから独立に選択された１−５個の置換基で置換されており、これらの置換基のおのおののアルキル部分は未置換であるかまたは１−５個のフッ素で置換されている。
【００８９】
“ヘテロアリール”という用語は、Ｏ、ＳおよびＮから選択された少なくとも１つの環ヘテロ原子を含有する５または６員環の芳香族複素環を意味する。ヘテロアリールはまた、他の種類の環、例えば、アリール、シクロアルキルおよび非芳香族複素環に融合したヘテロアリールを含意する。ヘテロアリール基の非限定例は、ピロリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、イミダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリルおよびジベンゾフラニルである。“ヘテロアリール”は、未置換であるか、または、フルオロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択された１−５個の置換基で置換されている。
【００９０】
“ヘテロＣ０−４アルキル”という用語は、炭素原子数３、２、１または０のヘテロアルキルを意味する。しかしながら、少なくとも１個のヘテロ原子が存在しなければならない。一例を挙げると、炭素原子数０で１個のＮ原子を有しているヘテロＣ０−４アルキルは、架橋基のときは−ＮＨ−であり、末端基のときは−ＮＨ２であろう。ＯまたはＳヘテロ原子の場合にも同様の架橋基または末端基となることは明らかであろう。
【００９１】
“アミン”という用語は、特に他の記述がない限り、第一級アミン、第二級アミンおよび第三級アミンを含む。
【００９２】
“カルボニル”という用語は、特に他の記述がない限り、カルボニルが末端であるときのＣ０−６アルキル置換基を包含する。
【００９３】
“場合によっては置換された”という用語は、置換および未置換の双方を含む。従って例えば、場合によっては置換されたアリールはペンタフルオロフェニルまたはフェニル環を表す。さらに、場合によっては置換された多重基、例えばアルキルアリールは、アルキル基およびアリール基が場合によっては置換されていることを意味する。多重基の一方だけが場合によっては置換されている場合には、“アリールがハロゲンまたはヒドロキシルによって場合によっては置換されたアルキルアリール”と具体的に記述する。
【００９４】
本文中に記載の化合物は、１つまたは複数の二重結合を含むことができ、従って、シス／トランス異性体や他の配座異性体を生成し得る。特に他の記述がない限り、本発明はこのような可能な異性体およびこのような異性体の混合物をすべて包含する。
【００９５】
本文に記載の化合物は、１つまたは複数の非対称中心を含有でき、従ってジアステレオ異性体および光学異性体を生成し得る。本発明はこのような可能なジアステレオ異性体およびそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分割鏡像異性体、可能なすべての幾何異性体、および、医薬的に許容されるそれらの塩をすべて包含する。上記に示した化学式はいくつかの位置の立体化学を決定しないで示されている。本発明は、化学式の立体異性体および医薬的に許容されるそれらの塩をすべて包含する。さらに、立体異性体の混合物、単離した個々の立体異性体も包含される。このような化合物を製造するために使用した合成手順の進行中、または、当業者に公知のラセミ化またはエピマー化手順を使用するとき、これらの手順の生成物は立体異性体の混合物でもよい。
【００９６】
“医薬的に許容される塩”という用語は、医薬的に許容される無毒の塩基または酸から製造される塩を表す。本発明の化合物が酸性であるとき、対応するその塩は、医薬的に許容される無毒の塩基、例えば無機塩基および有機塩基から好都合に製造できる。このような無機塩基に由来の塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二銅および第一銅）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第二マンガンおよび第一マンガン）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩である。医薬的に許容される無毒の有機塩基に由来の塩は、第一級、第二級および第三級アミンの塩や、環状アミンおよび置換アミン、例えば天然および合成の置換アミンの塩である。塩の形成に使用できるその他の医薬的に許容される無毒の有機塩基は、イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドロラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトロメタミンである。
【００９７】
本発明の化合物が塩基性のとき、対応するその塩は医薬的に許容される無毒の酸、例えば、有機酸および無機酸から好都合に製造できる。このような酸は例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、などである。
【００９８】
本文中に使用した略号の意味を以下の表に示す。以下の表に示していない略号は特に他の記述がない限り常用の意味を有している。
【００９９】
【表１】
【０１００】
【表２】
【０１０１】
本発明の化合物は、後述の一般反応スキームおよび実施例に示した手順によって製造できる。以下の反応スキームおよび実施例は本発明の範囲をより詳細に説明するが限定的ではない。
【０１０２】
実験手順で追跡した反応の進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって追跡し、反応時間は単なる代表例である。融点は非補正であり、“ｄ”は分解を示す。与えられた融点は記載の手順で製造した材料で得られた融点である。いくつかの調製物は多形性があるので異なる融点をもつ材料を単離した。すべての最終生成物の構造および純度は以下の技術の少なくとも１つによって確認した：ＴＬＣ、質量分析法、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法または微量分析データ。収率が示されているとき、これは単なる例である。示されているＮＭＲデータは、主要診断プロトンのデルタ（δ）値の形態であり、指定した溶媒を使用し、３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚで測定したときの内部標準テトラヒドロシラン（ＴＭＳ）に対する値をパーツ・パー・ミリオン（ｐｐｍ）で表している。シグナル形態を表すために使用した慣用の略号は、ｓ．ｓｉｎｇｌｅｔ；ｄ．ｄｏｕｂｌｅｔ；ｔ．ｔｒｉｐｌｅｔ；ｍ．ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ；ｂｒ．Ｂｒｏａｄ；などである。さらに、“Ａｒ”は芳香族シグナルを意味する。化学記号は常用の意味を有している。以下の略号を使用する：ｖ（容量）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍｌ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）。
【０１０３】
方法および合成
本発明の化合物は、後述の反応スキームおよび実施例に示した手順によって製造できる。そうでないと定義されている場合またはそうでないことが平均的な当業者に明らかである場合を除いて置換基は上記の式中の置換基と同義である。
【０１０４】
本発明の新規な化合物は例えば以下の文献に記載されているような当業者に公知の技術を使用して容易に合成できる：Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｍａｒｃｈ，４ｔｈＥｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９２；Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｖｏｌ．Ａ ａｎｄ Ｂ，３ｒｄＥｄ．，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９０；Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，２ｎｄＥｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ， １９９１；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９８８；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ ａｎｄ Ｐｏｚｈａｒｓｋｉｉ，２ｎｄＥｄ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２０００およびそれらに引用された参考文献。本発明の化合物の出発材料は、市販資源から容易に入手できる化学的前駆物質の標準的合成変換法を使用して製造するとよい。市販資源は例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）；Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）；Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｎｄｈａｍ，Ｎ．Ｈ．）；Ｒｙａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｃｏｌｕｍｂｉａ，Ｓ．Ｃ）；Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，ＵＫ）；Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｃｏｌｕｍｂｉａ，Ｓ．Ｃ）；Ａｒｃｏｓ，（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）およびＴｒａｎｓ Ｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）から得られる。
【０１０５】
本文中に記載の化合物合成手順は、再結晶化、蒸留、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ラジカルクロマトグラフィーおよび高圧クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）のような保護基の処理および精製のための１つまたは複数の段階を含む。化学業界で公知の種々の技術を使用して生成物を特性決定できる。これらの技術には、プロトンおよび炭素−１３の核磁気共鳴（１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲ）、赤外および紫外線分光法（ＩＲおよびＵＶ）、Ｘ線結晶学、元素分析、ＨＰＬＣおよび質量分析（ＬＣ−ＭＳ）がある。保護基の処理、精製、構造同定および定量の方法は化学合成業者に公知である。
【０１０６】
適正溶媒は、反応体の１つまたは全部を少なくとも部分的に溶解し、反応体とも生成物とも好ましくない相互作用を生じないものである。適当な溶媒は、芳香族炭化水素（例えば、トルエン、キシレン）、ハロゲン化溶媒（例えば、メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジグリム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アニソール）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル）、ケトン（例えば、２−ブタノン、ジチルケトン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルケトン）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）および水である。２種以上の溶媒の混合物も使用できる。適当な塩基は一般に、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム；アルカリ金属水素化物およびアルカリ土類金属水素化物、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムおよび水素化カルシウム；アルカリ金属アミド、例えば、リチウムアミド、ナトリウムアミドおよびカリウムアミド；アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ土類金属炭酸塩、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素セシウム；アルカリ金属アルコキシドおよびアルカリ土類金属アルコキシド、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびマグネシウムエトキシド；アルカリ金属アルキル、例えば、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、アルキルマグネシウムハロゲン化物、有機塩基例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、コリジン、ルチジンおよび４−ジメチルアミノピリジン；二環式アミン、例えば、ＤＢＵおよびＤＡＢＣＯである。
【０１０７】
本発明に記載した所望の化合物を得るために、後述の反応スキームに記載した化合物に存在する官能基はさらに、当業者が利用できる標準的官能基変換技術を使用して適宜処理できることが理解されよう。
【０１０８】
当業者に明白な他の変更および修正は本発明の範囲および教示に包含される。特許請求の範囲だけが本発明を限定する。
【０１０９】
【化４１】
【０１１０】
代表的実施例を以下に示す。
【実施例１】
【０１１１】
【化４２】
【０１１２】
段階Ａ：
【０１１３】
【化４３】
【０１１４】
５Ｌ丸底フラスコに、ＴＨＦ（１．８７Ｌ，ＫＦ≦５０ｐｐｍ）を充填し−７５℃までの冷却を開始した。ＴＨＦの温度が−２０℃以下に達するとｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中で１１Ｍ、１２３ｍＬ）を、溶液温度が−１０℃以下に維持されるように１５分で添加した。溶液が−３５℃に達すると、発熱によって溶液温度が−１６℃よりも高温にならないように調節しながらジイソプロピルアミン（１９７ｍＬ，ＫＦ≦５０ｐｐｍ）を１５分で添加した。次いで、溶液が−７５℃に達するまで冷却を継続した。次に、バッチ温度を−７０℃以下に維持しながら未希釈の３−フルオロピリジン（スキーム１の化合物１）（１２５ｇ，ＫＦ≦１５０ｐｐｍ）を添加漏斗からこの溶液に添加した。
【０１１５】
次に、温度を−７０℃以下に維持しながら未希釈のＤＭＦ（１６８ｍＬ，ＫＦ≦５０ｐｐｍ）を１時間でバッチに添加した。アルデヒドの形成完了を確認した後で、反応混合物を０℃に加温し、Ｈ２Ｏ（２３０ｍＬ，１０当量）を添加した。次にＮａＢＨ４（４８．４ｇ）を２回に分け、０℃で５分を要して添加した。濃ＨＣｌ（６Ｍ，１．１７Ｌ）の添加は０−２５℃の温度で１時間後に完了した。次に反応バッチを４０℃に加熱し、この温度で１時間維持した。
【０１１６】
次に反応混合物を室温に放冷した。次いで、６ＭのＮａＯＨ（７４７ｍＬ）を０−１５℃でゆっくりと水層に添加してｐＨを１２に調整した。水層中の沈殿物を完全に溶解するために約７００ｍＬのＨ２Ｏを添加した。次に水層をＩＰＡｃ（１×１．２７５Ｌ，２×８００ｍＬ）で抽出した。有機層を２０重量％のＤａｒｃｏ−Ｇ６０カーボン（生成物検定に基づく）で処理し、溶液を４０℃で１時間加熱し、次いでｓｏｌｋａ ｆｌｏｃで濾過した。濾過後に有機層の溶媒をＩＰＡｃからＩＰＡｃ：ヘプタン（１５−２０％ｖ／ｖのＩＰＡｃ：ヘプタン）に交換した。生成物が白色固体として晶出した。この溶液を次に０℃で３０分間冷却し濾過した。追加量の２５０ｍＬのヘプタンを０℃に冷却し、ウェットケーキの洗浄に使用した。典型的収率＝７９％（１２８．５ｇ）。
【０１１７】
段階Ｂ：
【０１１８】
【化４４】
【０１１９】
Ｎ２雰囲気下で２Ｌフラスコにスキーム１の化合物２（５０．０１ｇ）、アセトン（５２４ｍＬ）およびＢｎＢｒ（５０．０ｍＬ）を充填した。この均質溶液を還流まで〜１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ヘプタン（５５０ｍＬ）で希釈した。ピリジニウム塩（スキーム１の化合物３）を濾過によって収集した。次にウェットケーキを周囲温度で２５％アセトン／ヘプタン（２００ｍＬ）によってスラリー洗浄し、濾過した。次いでウェットケーキを大気に暴露した真空下に周囲温度で乾燥すると、１Ｈ ＮＭＲで約９８％純度の淡紅色固体が得られた。典型的収率＝９３％（１０９．５ｇ）。
【０１２０】
段階Ｃ：
【０１２１】
【化４５】
【０１２２】
２Ｌ丸底フラスコにスキーム１の化合物３（１００．３０ｇ，１．００当量）およびメタノール（９６０ｍＬ）を充填した。次に均質溶液を１０℃に冷却した。温度を１０℃以下に維持しながらＮａＢＨ４（１９．１０ｇ，１．５０当量）を部分量ずつ（固体添加漏斗を使用して）添加した。バッチをＩＰＡｃ（１．０Ｌ）で希釈し、次いで１Ｌの１１．２５重量％ブラインを添加した。得られた混合物を１５分間熟成し、次いで２つの透明な層に分離させた。下方のブライン層を除去した。次に有機物流を５００ｍＬの１５％ブラインで洗浄し、２つの透明な層に分離させた。下方のブライン層を除去した。
【０１２３】
バッチをほぼ１：１のＭｅＯＨ：ＩＰＡｃ（ｃ＝１００ｇ／Ｌ）に調整し、２５重量％のＥｃｏｓｏｒｂ Ｃ−９４１によって５０℃で〜２時間処理した。これを１：１のＭｅＯＨ：ＩＰＡｃですすぎながらセライトプラグで濾過した（すすぎ液はバッチ全量のほぼ２５％）。次にバッチを濃縮して残渣を得た。
【０１２４】
次にバッチを５％のＭｅＯＨを含むＩＰＡｃに〜１００ｇ／Ｌ（〜６３６ｍＬ）で溶解した。バッチを５０℃に加温し、次いで４ＭのＨＣｌを含むジオキサン溶液（１．１９当量）を〜１時間でゆっくりと添加した。この時点でシードを満たした小スパチュラ先端でバッチにシードを接種した。ＨＣＬ溶液添加の終了後、バッチを一夜でゆっくりと室温に放冷した。濾過によって固体を単離した。次に、スラリーケーキ洗浄を５％のＭｅＯＨ／ＩＰＡｃ（２００ｍＬ）で行い、引き続いて５％のＭｅＯＨ／ＩＰＡｃ（２００ｍＬ）による置換洗浄を行った。次にバッチを大気に暴露した真空下に周囲温度で乾燥すると、化合物４が白色固体として得られた（７７％収率）。
【０１２５】
この材料すなわち６６．１０ｇの粗化合物４を、４５０ｍＬのＩＰＡｃを添加した４５０ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。この混合物を２５重量％のＥｃｏｓｏｒｂ Ｃ−９４１（１６．５３ｇ）で処理し、５０℃で２時間加熱した。つぎに混合物をセライトパッドで濾過し、Ｅｃｏｓｏｒｂ Ｃ−９４１を〜５００ｍｌの２５％ＭｅＯＨ含有ＩＰＡｃで洗浄した。次に回転蒸発器で混合物の溶媒をほぼ１０％のＭｅＯＨ含有のＩＰＡｃに交換した。溶媒交換中に初期容量の約６０％に濃縮し、シードを満たした小スパチュラ先端を導入し、直ちに結晶成長を惹起した。この混合物を最終容量〜３５０ｍＬまで濃縮した。次に〜２００ｍＬの５％ＭｅＯＨ／ＩＰＡｃスラリーすすぎ液を使用してスラリーを単離した。固体を大気に暴露した真空下で一夜乾燥すると６０．２３ｇの４が得られた（７０％収率）。典型的収率＝７０％（６０．２ｇ）。
【０１２６】
段階Ｄ：
【０１２７】
【化４６】
【０１２８】
Ｎ２雰囲気のグローブボックスで、（Ｒ，Ｒ）−Ｗａｌｐｈｏｓ（ＳＬ−Ｗ００３−１）（６０．１ｍｇ，Ｓｏｌｖｉａｓ，Ｉｎｃ．，Ｆｏｒｔ Ｌｅｅ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ ０７０２４から市販）および［（ＣＯＤ）ＲｈＣｌ］２（２０．３ｍｇ）をジクロロメタン（３ｍＬ，無水，Ｎ２脱ガス）に溶解し、室温で４５分間熟成した。スキーム１の化合物４（１５．０ｇ）を、磁気撹拌バーを収容している６オンスのガラス圧力容器（Ａｎｄｒｅｗｓ Ｇｌａｓｓ Ｃｏ．，Ｖｉｎｅｌａｎｄ，ＮＪ）に充填した。ＭｅＯＨ（６９ｍＬ，無水，Ｎ２脱ガス）を添加し、次いで、触媒溶液およびジクロロメタン（３ｍＬ）すすぎ液を添加した。
【０１２９】
反応装置をＨ２（４０ｐｓｉｇ）で脱ガスし、予熱した５０℃油浴に浸漬した。数分後、容器をＨ２で８５ｐｓｉｇまでさらに加圧し、１８．７５時間熟成した。この時間の経過後、容器を通気し室温に冷却した。ＨＰＬＣ分析は、フッ化ビニルの＞９９％変換率を示した。ＨＰＬＣ分析は９９．３％ｅｅを示した。
【０１３０】
上記で得られた反応混合物を真空下、濃縮して暗褐色油とし、次いでこれを５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）を添加した。この二塩基性混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物を分離し、水層を３×１０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、集めた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製すると９．４５ｇの遊離塩基化合物５（７４．４％単離収率）が淡黄色油として得られた。典型的収率＝７４％（９．５ｇ）。
【０１３１】
段階Ｅ：
【０１３２】
【化４７】
【０１３３】
１００ｍＬ丸底フラスコに、実施例スキーム１の遊離塩基化合物５（１．００当量）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１．２９ｇ）、ＭｅＯＨ（２３ｍＬ）および６ＭのＨＣｌ（３．８９ｍＬ，１．００当量）を充填した。この混合物を３回脱ガスし、最後にＨ２（１気圧、バルーン圧力）を容器に充填した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ ５２１プラグで濾過し、５０ｍＬのＭｅＯＨですすぎ、次いで濃縮して残渣を得た。残渣を〜１５０ｍＬの１：１のＭｅＯＨ：ＩＰＡｃに再溶解し、焼結ガラス漏斗で再度濾過して無機物を除去した。このように得られた溶液の溶媒をほぼ１０％のＭｅＯＨ含有のＩＰＡｃに交換すると、交換中にスキーム１の化合物６の自発的晶出が観察された。固体を真空によって単離し、〜１０ｍＬの１０％ＭｅＯＨ含有のＩＰＡｃで２回洗浄し、次いで真空下で一夜乾燥すると、青白色の結晶質固体が得られた。典型的収率＝８１％（３．２ｇ）。
【０１３４】
段階Ｆ：
【０１３５】
【化４８】
【０１３６】
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（２．３９ｇ，１．００当量）を５０ｍＬ丸底フラスコに充填し、ＤＭＦ（１９．７ｍｌ）を添加した。次に、４−メチルベンジルアルコール（１．８０ｇ，１．００当量）を固体として添加した。この混合物を室温で１５分間撹拌すると、撹拌中に発熱が観察された（ΔＴ＝＋６．１℃，１８．５℃から２４．６℃に）。次いでこの混合物にフルオロアルコールＨＣｌ塩６（２．５０ｇ，１．００当量）を固体として添加した。これを５０℃で１０時間加熱し、次いで一夜室温に放冷した。得られた混合物を４０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物を２×２５ｍＬの３ＭのＨＣｌで洗浄し、単離し、次いで１×２５ｍＬの１５重量％ブラインで洗浄し、分離した。これを１×１５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、先の有機物流に合わせた。有機物流を濃縮して残渣とし、カラムクロマトグラフィーによって勾配溶出処理すると（０％から５０％のＥｔＯＡｃ含有のヘキサン，ＴＬＣは５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン中で展開，ＵＶおよびＫＭｎＯ４で可視化）、３．３５ｇの無色透明な油が得られた。典型的収率＝８１％（３．４ｇ）。
【０１３７】
段階Ｇ：
【０１３８】
【化４９】
【０１３９】
ＣＨ３ＣＮ中のスキーム１のフルオロアルコール化合物７（１．２２ｇ）の溶液を−２０℃に冷却し、Ｈｕｎｉｇ塩基（２．２当量，１．６６ｍＬ）を添加した。内部温度を≦−１０℃以下に維持しながらこの溶液にＴｆ２Ｏ−（１．１当量，０．８１ｍＬ）をゆっくりと添加した。次に反応混合物にＮＨ４ＯＨ水溶液（１５当量，２．７ｍＬ）を低温（−２０℃）で添加し、次いで室温に加温して１時間熟成した。完了後、トルエン（１５ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を添加して層を分離した。抽出後、有機層をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。
【０１４０】
アミンのトルエン流（〜４００μｇ／ｍＬ）を乾燥し、１００ｇ／Ｌに濃縮した。次に総溶媒組成をトルエン／ＭｅＯＨ（９５：５）とするためにメタノールを添加し、引き続いてＨＣｌ（１．０５当量，１．１２ｍＬ）を５０℃でゆっくりと添加した。スキーム１のアミン塩酸塩８が直ちに晶出した。反応混合物を２０分間熟成した。淡黄色の塩を濾過し、低温トルエン（１５ｍＬ）で洗浄するとアミン塩酸塩８が白色結晶質固体として８２％で得られた。
【０１４１】
段階Ｈ：
【０１４２】
【化５０】
【０１４３】
１００Ｌ丸底フラスコに１．６７ｋｇのスキーム１のアミンＨＣｌ塩８、９１２．４ｇのクロロピリミジン、４．６Ｌのジイソプロピルエチルアミンおよび２５．７８Ｌのエチレングリコールを充填した。得られたスラリーは次第に溶液となり、これを脱ガスして窒素雰囲気下で撹拌した。内容物を１００℃で１２時間加熱した。加熱を中止し、反応溶液をゆっくりと室温に冷却すると、スラリーが形成された。このスラリーに７７．３Ｌの水を１時間の期間で添加し、スラリーを室温で３時間熟成した。混合物を濾過し、ケーキを追加量の８０Ｌで洗浄した。ウェットケーキを窒素下で一夜乾燥した。乾燥後、１．９０ｋｇの黄白色固体を収集した。
【０１４４】
１．７７ｋｇの上記固体を７１ＬのＥｔＯＡｃに溶解し、５３１ｇのＤａｒｃｏ Ｇ−６０カーボンによって室温で３時間処理した。Ｓｏｌｋａ Ｆｌｏｃで濾過し、引き続いて２×２０ＬのＥｔＯＡで洗浄した。減圧下で溶媒をＭｅＯＨに交換すると、スラリーが得られた。ＭｅＯＨの最終量は１９Ｌに調整した。ＭｅＯＨ中のスラリーを約６０℃に加熱した。室温まで徐々に冷却するとスラリーとなり、これを冷却しながら５７ＬのＧＭＰ水を１時間で添加した（発熱性混合、３０℃以下に温度調節）。混合物を室温で３時間熟成し、濾過して固体を収集し、ケーキを３０ＬのＧＭＰ水で洗浄し、窒素下で乾燥した。１．５５ｋｇの乾燥生成物を収集した（８９％収率）。典型的収率＝８９％（１．５５ｋｇ）。
【０１４５】
上述の中間体および手順を使用して以下の実施例２−７を製造できる。
【０１４６】
【化５１】
【技術分野】
【０００１】
本発明は置換ピペリジンの製造方法に関する。方法は、キラルモノ−またはビスホスフィン配位子と錯化した金属前駆物質の存在下のフッ化ビニルまたはその誘導体の非対称水素化を含む。より特定的には本発明は、薬剤候補の成分としておよび他の生物活性分子の合成に有用なＮ−ベンジル３−フルオロ置換ピペリジンの製造方法を目的とする。
【発明の開示】
【０００２】
本発明は式Ｉの誘導体の製造方法に関する。方法は、キラルモノ−またはビスホスフィン配位子と錯化した金属前駆物質の存在下のフッ化ビニルの非対称水素化を利用する。方法は、パイロットプラントまたは工業規模のベンジルフルオロ置換ピペリジン誘導体の製造に応用できる。誘導されたベンジルフルオロ置換ピペリジンは薬剤候補の成分としてまたは多様な他の生物活性分子の製造に有用である。
【０００３】
本発明はさらにいくつかの中間化合物を包含する。
【０００４】
本発明は、式Ｉ：
【０００５】
【化１６】
［式中、
Ｒ１はハロゲン、酸素、ＣＯＮＨ２、窒素、イオウ、ケイ素、置換または未置換のＣ１−Ｃ６アルキル、または、置換または未置換のアリールであり、
Ｒ２は酸素、アミノ、ハロゲン、ＣＯＮＨ２、窒素、イオウであるか、または、水素、ヒドロキシ、アミノおよびアミノ−ヘテロアリールから選択された１つまたは複数の基で置換されるかまたは未置換のＣ０−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３はイオウ、置換または未置換のＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、リン、ケイ素、ベンジル、ＣＢＺ、カーバメート、Ｃ１−Ｃ６アルキル置換または未置換のアリール、または、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ置換または未置換のアリールである］
の化合物または医薬的に許容されるその塩の製造方法を提供する。方法は、適当な有機溶媒中、キラルモノ−またはビスホスフィン配位子に錯化した金属前駆物質の存在下の式ＩＩ：
【０００６】
【化１７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のおのおのは前記と同義である］
の化合物の非対称還元を含む。
【０００７】
本発明方法の第一の形態では、本発明は式中のＲ１が水素または置換もしくは未置換のアリールである式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩の製造方法を提供する。
【０００８】
第二の形態では、本発明は、式中のＲ１がハロゲンである式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩の製造方法を提供する。
【０００９】
第三の形態では、本発明は、式中のＲ１がフッ素である式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩の製造方法を提供する。
【００１０】
第四の形態では、本発明は、式中のＲ１が置換または未置換のアリールである式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩の製造方法を提供する。
【００１１】
第五の形態では、本発明は、式中のＲ２がヒドロキシル、アミノまたはアミノ−ヘテロアリールで置換されるかまたは未置換のＣ０−Ｃ４アルキルである式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩の製造方法を提供する。
【００１２】
第六の形態では、本発明は、式中のＲ３がＣ１−Ｃ６置換または未置換のアリールである式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩の製造方法を提供する。
【００１３】
第七の形態では、本発明は、式中のＲ３がベンジルである式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩の製造方法を提供する。
【００１４】
本発明方法の第八の形態では、本発明は、金属前駆物質がロジウム前駆物質である式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩の製造方法を提供する。
【００１５】
この第八の形態の１つの実施態様では、本発明は、金属前駆物質が［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２である式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩の製造方法を提供する。
【００１６】
本発明方法の第九の形態では、本発明は、有機溶媒がメタノールである式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩の製造方法を提供する。
【００１７】
本発明方法の第十の形態では、本発明は、有機溶媒がエタノールまたはイソプロピルアルコールである式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩の製造方法を提供する。
【００１８】
本発明方法の第十一の形態では、本発明は、キラルビスホスフィン配位子が構造式：
【００１９】
【化１８】
［式中、＊＊は（Ｒ）配置のステレオジェン中心炭素であり、
Ｒ４はＣ１−Ｃ４アルキルまたはアリールであり。
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はおのおの独立にＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ５−１２シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり、これらのアリールおよびヘテロアリールは１つまたは複数のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＦ３またはＯ−Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されるかまたは未置換であり、Ｒ９およびＲ１０はおのおの独立にハロゲン、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ５−Ｃ１２シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシである］
のフェロセニルビスホスフィン配位子である式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩の製造方法を提供する。
【００２０】
本発明はさらに、式（ＩＩＩ）：
【００２１】
【化１９】
の中間化合物またはその有機酸または金属酸を提供する。
【００２２】
本発明方法においてロジウム金属前駆物質を使用する場合、ロジウム金属前駆物質とキラルホスフィン配位子との触媒錯体は、（ａ）反応混合物にロジウム金属前駆物質およびキラルホスフィン配位子を順次にまたは同時に添加することによって用時調製する、または、（ｂ）予め調製し単離するかまたは単離しないで反応混合物に添加する、の双方が考えられる。予め調製した触媒錯体は以下の式によって表され、式中の（Ｒ’）２Ｐ−Ｐ（Ｒ）２は１個のキレート性キラル二座配位子ビホスフィンを表すか、または、２個の非キレート性キラル一座配位子ホスフィンを表す。Ｘはトリフルオロメタンスルホネート、テトラフルオロボレートおよびヘキサフルオロホスフェートのような非配位アニオンを表し、Ｌはオレフィン（またはキレート性ジオレフィン、例えば１，５−シクロオクタジエンまたはノルボルナジエン）または溶媒分子（例えばＭｅＯＨおよびＴＦＥ）のような中性配位子を表す：
【００２３】
【化２０】
【００２４】
オレフィンがアレーンである場合、錯体は式：
【００２５】
【化２１】
によって表される。
【００２６】
Ｘがハロゲンを表す場合の予め調製した触媒錯体は式：
【００２７】
【化２２】
によって表される。
【００２８】
本発明方法の１つの実施態様では、キラルホスフィン配位子が以下の構造式：
【００２９】
【化２３】
を有しており、式中の、ｎは１、２または３であり、Ｒ８はＣ１−８アルキルまたはＣ６−１０アリールであり、Ｒ９はアリールまたはフェロセニルホスホランラジカルである。
【００３０】
この実施態様の１つのクラスでは、Ｒ９がフェニルであり、Ｒ８がＣ１−４アルキルまたはアリールである。
【００３１】
この実施態様の第二のクラスは、以下の構造式：
【００３２】
【化２４】
［式中のＲ１６はＣ１−４アルキルまたはアリールである］を有しているＦｅｒｒｏＬＡＮＥ、ＦｅｒｒｏＴＡＮＥ、ＰｈｅｎｙｌＬＡＮＥおよびＰｈｅｎｙｌＴＡＮＥシリーズまたはそれらの対応する鏡像異性体を包含する。
【００３３】
本発明方法の第二の実施態様では、キラルビスホスフィン配位子が以下の構造式：
【００３４】
【化２５】
［式中、ｍおよびｐのおのおのは０または１であり、
ＲａおよびＲｂはおのおの独立に水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、
Ａは、（ａ）１または２個の二重結合を場合によっては含有するＣ１−５アルキレンブリッジであり、このＣ１−５アルキレンブリッジは未置換であるかまたはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリールおよびＣ３−６シクロアルキルから成るグループから独立に選択された１−４個の置換基で置換されており、前記Ｃ１−５アルキレンブリッジは場合によっては、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、クロロおよびフルオロから成るグループから独立に選択された１−４個の置換基で置換されるかまたは未置換の２個のＣ５−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリールまたはＣ６−１０ヘテロアリール基と融合している；（ｂ）１−３個の二重結合と、ＮＣ０−４アルキル、Ｎ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、ＮＣＯＣ１−４アルキル、ＮＣＯＯＣ１−４アルキル、酸素およびイオウから選択された１または２個のヘテロ原子とを場合によっては含有する１，２−Ｃ３−８シクロアルキレンブリッジであり、前記１，２−Ｃ３−８シクロアルキレンブリッジは未置換であるかまたはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、オキソ、アリールおよびＣ３−６シクロアルキルから成るグループから独立に選択された１−４個の置換基で置換されている；（ｃ）１−３個の二重結合と、ＮＣ０−４アルキル、Ｎ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、ＮＣＯＣ１−４アルキル、ＮＣＯＯＣ１−４アルキル、酸素およびイオウから選択された１または２個のヘテロ原子とを場合によっては含有する１，３−Ｃ３−８シクロアルキレンブリッジであり、前記１，３−Ｃ３−８シクロアルキレンブリッジは未置換であるかまたはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、オキソ、アリールおよびＣ３−６シクロアルキルから成るグループから独立に選択された１−４個の置換基で置換されている；または、（ｄ）未置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択された１−３個の置換基で置換された１，２−フェニレンを表し、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂはおのおの独立にＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはアリールであり、これらのアルキル、シクロアルキルおよびアリールは未置換であるかまたはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、クロロおよびフルオロから成るグループから独立に選択された１−３個の置換基で置換されており、あるいは、Ｒ１０ａとＲ１０ｂとが一緒にまたはＲ１１ａとＲ１１ｂとが一緒に、４から７員環の脂肪族環を形成しており、これらの環は未置換であるかまたはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−４アルコキシメチル、アリールおよびＣ３−６シクロアルキルから成るグループから独立に選択された２−４個の置換基で置換されており、また、この脂肪族環は場合によっては１または２個のアリール基に融合している］
を有している。
【００３５】
この実施態様の１つのクラスでは、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがいずれも、同じであるが構造的に異なる置換基を表すＲ１１ａおよびＲ１１ｂとは構造的に異なる同じ置換基を表す。このクラスの１つのサブクラスでは、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂの双方が置換または未置換のＣ１−６アルキルであり、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂの双方が置換または未置換のＣ３−６シクロアルキルである。このクラスの第二のサブクラスでは、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂの双方が置換または未置換のアリールであり、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂの双方が置換または未置換のＣ３−６シクロアルキルである。このクラスの第三のサブクラスでは、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂの双方が置換アリールであり、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂの双方が未置換アリールである。このクラスの第四のサブクラスでは、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂの双方が置換または未置換のＣ１−６アルキルであり、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂの双方が置換または未置換のアリールである。
【００３６】
この第二の実施態様の第二のクラスは、米国特許第４，９９４，６１５号に開示されたキラルビスホスフィン配位子を包含する。該特許の記載内容全部が参照によって本発明に含まれるものとする。このクラスのキラル１，４−ビスホスフィン配位子の非限定例は構造式：
【００３７】
【化２６】
で表されるかまたは対応するそれらの鏡像異性体である。
【００３８】
このクラスのキラルビスホスフイン配位子の代表的な非限定具体例は以下の構造式：
【００３９】
【化２７】
を有するかまたはそれらの対応する鏡像異性体である。
【００４０】
この第二実施態様の第三のクラスは、米国特許第５，００８，４５７号、第５，１７１，８９２号、第５，２０６，３９８号、第５，３２９，０１５号、第５，５３２，３９５号、第５，３８６，０６１号、第５，５５９，２６７号、第５，５９６，１１４号および第６，４９２，５４４号に開示されたキラルビスホスフィン配位子を包含する。これらの特許の記載内容全部が参照によって本発明に含まれるものとする。このクラスのキラルビスホスフィン配位子の非限定例は構造式：
【００４１】
【化２８】
で表される。
【００４２】
このクラスのキラルビスホスフイン配位子の代表的な非限定具体例は以下の構造式：
【００４３】
【化２９】
を有するかまたはそれらの対応する鏡像異性体である。
【００４４】
この第二の実施態様の第四のクラスは、構造式：
【００４５】
【化３０】
［式中、Ａｒはアリールであり、Ｒ１７はＣ１−４アルキルまたはアリールであり、但し、Ａｒが未置換フェニルであるときはＲ１７がメチルでないという条件付きである］のビスホスフィン配位子または対応するその鏡像異性体を含む。
【００４６】
キラルビスホスフィン配位子の第三の実施態様は、構造式：
【００４７】
【化３１】
［式中、
Ａｒは、未置換であるかまたはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、クロロおよびフルオロから独立に選択された１−４個の置換基で置換されたフェニルまたはナフチルであるか、あるいは、Ａｒ上の隣り合う２つの置換基はそれらが結合している炭素原子と共に５員環のメチレンジオキシ環を形成しており、
ＨｅｔＡｒは、おのおのがＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、クロロおよびフルオロから独立に選択された１−４個の置換基で置換されるかまたは未置換のピリジルまたはチエニルであるか、あるいは、ＨｅｔＡｒ上の隣り合う２つの置換基はそれらが結合している炭素原子と共に５員環のメチレンジオキシ環を形成しており、
Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂはおのおの独立にＣ１−４アルキル、アリールまたはＣ３−６シクロアルキルであり、これらのアリールおよびシクロアルキルは未置換であるかまたはＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択された１−４個の置換基で置換されており、
あるいは、Ｒ１４ａとＲ１４ｂとが一緒にまたはＲ１５ａとＲ１５ｂとが一緒に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−４アルコキシメチル、アリールおよびＣ３−６シクロアルキルから成るグループから独立に選択された２−４個の置換基で置換されるかまたは未置換の４−７員環の脂肪族環を形成しており、
前記脂肪族環は場合によっては１または２個のアリール基に融合している］
のビアリールまたはビヘテロアリールビスホスフィン配位子を包含する。
【００４８】
この実施態様の１つのクラスでは、Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂがいずれも、同じであるが構造的に異なる置換基を表すＲ１５ａおよびＲ１５ｂとは構造的に異なる同じ置換基を表す。このクラスの１つのサブクラスでは、Ｒ１４ａおよびＲ１０ｂの双方が置換または未置換のＣ１−６アルキルであり、Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂの双方が置換または未置換のＣ３−６シクロアルキルである。このクラスの第二のサブクラスでは、Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂの双方が置換または未置換のアリールであり、Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂの双方が置換または未置換のＣ３−６シクロアルキルである。このクラスの第三のサブクラスでは、Ｒ１４ａおよびＲ１０ｂの双方が置換アリールであり、Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂの双方が未置換アリールである。このクラスの第四のサブクラスでは、Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂの双方が置換または未置換のＣ１−６アルキルであり、Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂの双方が置換または未置換のアリールである。
【００４９】
キラルビスホスフィン配位子のこの第三の実施態様の代表的な非限定例は以下の構造：
【００５０】
【化３２】
を有しているかまたは対応するそれらの鏡像異性体である。
【００５１】
第四の実施態様は、米国特許第５，８７４，６２９号および第６，０４３，３８７号に開示されたキラルビスホスフィン配位子を包含する。これらの特許の記載内容全部が参照によって本発明に含まれるものとする。キラルビスホスフィン配位子のこのサブ実施態様の非限定例は構造式：
【００５２】
【化３３】
で表されるかまたは対応するそれらの鏡像異性体である。
【００５３】
ビスホスフイン配位子のこの実施態様の非限定具体例は以下の化合物：
【００５４】
【化３４】
またはその対応する鏡像異性体である。
【００５５】
本発明方法の第五の実施態様では、キラルビスホスフィン配位子が以下の構造式：
【００５６】
【化３５】
［式中、ｒは１、２または３であり、Ｒ１９はＣ１−４アルキルまたはアリールである］を有するかまたはその対応する鏡像異性体である。
【００５７】
キラルビスホスフイン配位子のこの実施態様の非限定具体例は：
【００５８】
【化３６】
またはその対応する鏡像異性体である。
【００５９】
本発明方法の第六の実施態様では、キラルホスフィン配位子が構造式：
【００６０】
【化３７】
を有している。式中の、Ｒｅは水素またはメチルであり、ＲｃおよびＲｄのおのおのは独立に水素、Ｃ１−４アルキル、ベンジルまたはα−メチルベンジルであるか、あるいは、ＲｃとＲｄとはそれらが結合した窒素原子と共にピロリジンまたはピペリジン環を形成している。
【００６１】
本発明方法の第七の実施態様では、キラルビスホスフィン配位子が構造式：
【００６２】
【化３８】
［式中、Ｒ４はＣ１−４アルキルまたはアリールであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はおのおの独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ５−Ｃ１２シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり、これらのアリールおよびヘテロアリールは場合によっては１つまたは複数のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＦ３またはＯ−Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されている］
のフェロセニルビスホスフィン配位子である。
【００６３】
この第七の実施態様の１つのクラスでは、Ｒ４がメチルであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はおのおの独立にＣ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルであり、このフェニルは場合によっては１つもしくは複数のＣ１−Ｃ４アルキルで置換されている。このクラスの１つのサブクラスでは、Ｒ４がメチルであり、Ｒ５およびＲ６はおのおの独立にＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ７およびＲ８はおのおの独立にフェニルである。このクラスの追加のサブクラスでは、Ｒ４がメチルであり、Ｒ５およびＲ６はおのおの独立にメチル置換フェニルであり、Ｒ７およびＲ８はおのおの独立にＣ１−Ｃ４アルキルである。このクラスの別のサブクラスでは、Ｒ４がメチルであり、Ｒ５およびＲ６はおのおの独立に２個のメチル基で置換されたフェニルであり、Ｒ７およびＲ８はおのおの独立にＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００６４】
本発明方法の第八の実施態様では、キラルビスホスフィン配位子が構造式：
【００６５】
【化３９】
［式中、Ｒ４はＣ１−Ｃ４アルキルまたはアリールであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はおのおの独立にＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ５−１２シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり、これらのアリールおよびヘテロアリールは場合によっては１つまたは複数のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＦ３またはＯ−Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されており、Ｒ９およびＲ１０はおのおの独立にハロゲン、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ５−Ｃ１２シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシである］のフェロセニルビスホスフィン配位子である。この第八の実施態様の１つのクラスでは、Ｒ４がメチルであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はおのおの独立にシクロヘキシルまたはフェニルであり、このフェニルは場合によっては１つまたは複数のＣ１−Ｃ４アルキル、ＣＦ３またはＯ−Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されており、Ｒ９およびＲ１０はおのおの独立に水素である。このクラスの１つのサブクラスでは、Ｒ４がメチルであり、Ｒ５およびＲ６はおのおの独立にシクロヘキシルであり、Ｒ７およびＲ８はおのおの独立にフェニルであり、Ｒ９およびＲ１０はおのおの独立に水素である。
【００６６】
この第八の実施態様の追加のクラスでは、＊＊の付いたステレオジェン中心炭素が構造式：
【００６７】
【化４０】
で示される（Ｒ）配置を有している。
【００６８】
このクラスの１つのサブクラスでは、Ｒ４がメチルであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はおのおの独立にアリールまたはＣ５−１２シクロアルキルであり、Ｒ９およびＲ１０はおのおの独立にハロゲンまたは水素である。このクラスの１つのサブクラスでは、Ｒ４がメチルであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はおのおの独立にシクロヘキシルまたはフェニルであり、Ｒ９およびＲ１０はおのおの独立に水素である。このクラスの追加のサブクラスでは、Ｒ４がメチルであり、Ｒ５およびＲ６はおのおの独立にシクロヘキシルであり、Ｒ７およびＲ８はおのおの独立にフェニルであり、Ｒ９およびＲ１０はおのおの独立に水素である。
【００６９】
この第八の実施態様に包含される配位子を本文中で“Ｗａｌｐｈｏｓ”と呼ぶこともある（Ｓｏｌｖｉａｓ，Ｉｎｃ．，Ｆｏｒｔ Ｌｅｅ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ ０７０２４から市販されている）。Ｒ４がメチルであり、Ｒ５およびＲ６はおのおの独立にシクロヘキシルであり、Ｒ７およびＲ８はおのおの独立にフェニルであり、Ｒ９およびＲ１０はおのおの独立に水素であるような置換基を有しているＷａｌｐｈｏｓ配位子を本文中でＷａｌｐｈｏｓ（ＳＬ−Ｗ００３−１）と呼ぶ。
【００７０】
本発明の方法に包含されるキラルフェロセニルビスホスフィン配位子は米国特許第５，３７１，２５６号、第５，４６３，０９７号、第５，４６６，８４４号、第５，５６３，３０８号、第５，５６３，３０９号、第５，５６５，５９４号、第５，５８３，２４１号、および、再発行特許ＲＥ３７，３４４に開示されている。これらの特許の記載内容全部が参照によって本発明に含まれるものとする。
【００７１】
本発明の非対称水素化反応は、適当な有機溶媒中で行う。適当な有機溶媒は、低級アルカノール類、例えば、メタノール、エタノールおよびイソプロピルアルコール；２，２，２−トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）；ヘキサフルオロイソプロピルアルコール；フェノール；フッ素化フェノール；ポリヒドロキシル化ベンゼン、例えば、１，２，３−トリヒドロキシベンゼン（ピロガロール）および１，２，３，４−テトラヒドロキシベンゼン；テトラヒドロフラン；ジクロロメタン；メチルｔ−ブチルルエーテル；およびそれらの混合物などである。
【００７２】
反応に用いる反応温度は約１０℃−約９０℃の範囲でよい。反応に適した温度範囲は約４０℃−約６５℃である。
【００７３】
水素化反応は、約０ｐｓｉｇ−約１５００ｐｓｉｇの水素圧範囲で行うことができる。水素圧範囲は約８０ｐｓｉｇ−約２００ｐｓｉｇである。
【００７４】
ロジウム金属前駆物質は、［Ｒｈ（モノオレフィン）２Ｃｌ］２、［Ｒｈ（ジオレフィン）Ｃｌ］２、［Ｒｈ（モノオレフィン）２アセチルアセトネート］、［Ｒｈ（ジオレフィン）アセチルアセトネート］、［Ｒｈ（モノオレフィン）４］Ｘまたは［Ｒｈ（ジオレフィン）２］Ｘであり、Ｘは、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート（Ｔｆ）、テトラフルオロボレート（ＢＦ４）、ヘキサフルオロホスフェート（ＰＦ６）またはヘキサフルオロアンチモネート（ＳｂＦ６）から成るグループから選択される非配位アニオンである。１つの実施態様では、ロジウム金属前駆物質が、［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２、［Ｒｈ（ノルボルナジエン）Ｃｌ］２、［Ｒｈ（ｃｏｄ）２］Ｘまたは［Ｒｈ（ノルボルナジエン）２］Ｘである。この実施態様の１つのクラスでは、ロジウム金属前駆物質が、［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２である。
【００７５】
本願明細書を通じて、異なる指示がない限り、用語は以下の意味を有している。
【００７６】
“エナンチオマー過剰率（％）”（略号“ｅｅ”）は、多いほうのエナンチオマー％から少ないほうのエナンチオマー％を減算した値を意味する。すなわち、７０％エナンチオマー過剰率は、一方のエナンチオマーが８５％形成され他方が１５％形成されることに対応する。“エナンチオマー過剰率”という用語は“光学純度”という用語と同義である。
【００７７】
本発明の方法は、構造式Ｉの化合物を典型的には５０％ｅｅを上回る高い光学純度で提供する。１つの実施態様では、式Ｉの化合物が７０％ｅｅを上回る光学純度で得られる。この実施態様の１つのクラスでは、式Ｉの化合物が８０％ｅｅを上回る光学純度で得られる。このクラスの１つのサブクラスでは、式Ｉの化合物が９０％ｅｅを上回る光学純度で得られる。
【００７８】
“エナンチオ選択的”という用語は、一方のエナンチオマーが他方よりも迅速に製造され（または破壊され）、その結果として生成物の混合物中に好ましいエナンチオマーが優勢に存在することを意味する。
【００７９】
上記に特定したアルキル基は、直鎖状または分枝状の立体配置をもつ指定した長さのアルキル基を含む。このようなアルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、第三級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、などである。“Ｃ０−Ｃ６アルキル”という用語は、炭素原子数６、５、４、３、２、１または０個のアルキルを意味する。炭素原子のないアルキルは、アルキルが末端基であるときは水素原子置換基であり、アルキルが架橋基であるときは直接結合である。アルキル基は未置換であるか、または、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−４アルキルチオから成るグループから独立に選択された１−３個の基で置換されている。
【００８０】
“シクロアルキル”という用語は、全炭素原子数５−１２個またはこの範囲内の任意の数のアルカン環を意味する（すなわち、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）。
【００８１】
“Ｃ１−５アルキレン”という用語は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）またはペンチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）基を意味する。
【００８２】
“１，２−フェニレン”という用語は、１位および２位で置換されたフェニル基を意味する。
【００８３】
“１，２−Ｃ３−８シクロアルキレン”という用語は、環の隣り合う炭素で置換された炭素数３−８のシクロアルキル基を意味しており、例えば、１，２−ジ置換シクロヘキシルおよび１，２−ジ置換シクロペンチルである。シクロアルキレン基はまた、一対の橋頭炭素原子を含有する二環式環系、例えばビシクロ［２．２．１］ヘプチル環系（代表例はノルボルナンおよびノルボルネン）およびビシクロ［２．２．２］オクチル環系を包含する。
【００８４】
“１，３−Ｃ３−８シクロアルキレン”という用語は、環系の１位および３位で置換された炭素数３−８のシクロアルキル基を含意し、代表例は、１，３−ジ置換シクロヘキシルおよび１，３−ジ置換シクロペンチルである。
【００８５】
“ハロゲン”という用語は、ハロゲン原子、すなわち、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含意する。
【００８６】
“オレフィン”という用語は、芳香族環状炭化水素のような１つまたは複数の二重結合を含有する非環状または環状の炭化水素を表す。これらの非限定例は、１，５−シクロオクタジエン（“ｃｏｄ”）およびノルボルジエン（“ｎｂｄ”）である。
【００８７】
略号“ｃｏｄ”は“１，５−シクロオクタジエン”を意味する。
【００８８】
“アリール”という用語は、フェニルまたはナフチルを含む。特定しない場合には、“アリール”は未置換であるか、または、フェニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルホニルおよびＣ１−４アルキルオキシカルボニルから独立に選択された１−５個の置換基で置換されており、これらの置換基のおのおののアルキル部分は未置換であるかまたは１−５個のフッ素で置換されている。
【００８９】
“ヘテロアリール”という用語は、Ｏ、ＳおよびＮから選択された少なくとも１つの環ヘテロ原子を含有する５または６員環の芳香族複素環を意味する。ヘテロアリールはまた、他の種類の環、例えば、アリール、シクロアルキルおよび非芳香族複素環に融合したヘテロアリールを含意する。ヘテロアリール基の非限定例は、ピロリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、イミダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリルおよびジベンゾフラニルである。“ヘテロアリール”は、未置換であるか、または、フルオロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択された１−５個の置換基で置換されている。
【００９０】
“ヘテロＣ０−４アルキル”という用語は、炭素原子数３、２、１または０のヘテロアルキルを意味する。しかしながら、少なくとも１個のヘテロ原子が存在しなければならない。一例を挙げると、炭素原子数０で１個のＮ原子を有しているヘテロＣ０−４アルキルは、架橋基のときは−ＮＨ−であり、末端基のときは−ＮＨ２であろう。ＯまたはＳヘテロ原子の場合にも同様の架橋基または末端基となることは明らかであろう。
【００９１】
“アミン”という用語は、特に他の記述がない限り、第一級アミン、第二級アミンおよび第三級アミンを含む。
【００９２】
“カルボニル”という用語は、特に他の記述がない限り、カルボニルが末端であるときのＣ０−６アルキル置換基を包含する。
【００９３】
“場合によっては置換された”という用語は、置換および未置換の双方を含む。従って例えば、場合によっては置換されたアリールはペンタフルオロフェニルまたはフェニル環を表す。さらに、場合によっては置換された多重基、例えばアルキルアリールは、アルキル基およびアリール基が場合によっては置換されていることを意味する。多重基の一方だけが場合によっては置換されている場合には、“アリールがハロゲンまたはヒドロキシルによって場合によっては置換されたアルキルアリール”と具体的に記述する。
【００９４】
本文中に記載の化合物は、１つまたは複数の二重結合を含むことができ、従って、シス／トランス異性体や他の配座異性体を生成し得る。特に他の記述がない限り、本発明はこのような可能な異性体およびこのような異性体の混合物をすべて包含する。
【００９５】
本文に記載の化合物は、１つまたは複数の非対称中心を含有でき、従ってジアステレオ異性体および光学異性体を生成し得る。本発明はこのような可能なジアステレオ異性体およびそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分割鏡像異性体、可能なすべての幾何異性体、および、医薬的に許容されるそれらの塩をすべて包含する。上記に示した化学式はいくつかの位置の立体化学を決定しないで示されている。本発明は、化学式の立体異性体および医薬的に許容されるそれらの塩をすべて包含する。さらに、立体異性体の混合物、単離した個々の立体異性体も包含される。このような化合物を製造するために使用した合成手順の進行中、または、当業者に公知のラセミ化またはエピマー化手順を使用するとき、これらの手順の生成物は立体異性体の混合物でもよい。
【００９６】
“医薬的に許容される塩”という用語は、医薬的に許容される無毒の塩基または酸から製造される塩を表す。本発明の化合物が酸性であるとき、対応するその塩は、医薬的に許容される無毒の塩基、例えば無機塩基および有機塩基から好都合に製造できる。このような無機塩基に由来の塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二銅および第一銅）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第二マンガンおよび第一マンガン）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩である。医薬的に許容される無毒の有機塩基に由来の塩は、第一級、第二級および第三級アミンの塩や、環状アミンおよび置換アミン、例えば天然および合成の置換アミンの塩である。塩の形成に使用できるその他の医薬的に許容される無毒の有機塩基は、イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドロラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトロメタミンである。
【００９７】
本発明の化合物が塩基性のとき、対応するその塩は医薬的に許容される無毒の酸、例えば、有機酸および無機酸から好都合に製造できる。このような酸は例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、などである。
【００９８】
本文中に使用した略号の意味を以下の表に示す。以下の表に示していない略号は特に他の記述がない限り常用の意味を有している。
【００９９】
【表１】
【０１００】
【表２】
【０１０１】
本発明の化合物は、後述の一般反応スキームおよび実施例に示した手順によって製造できる。以下の反応スキームおよび実施例は本発明の範囲をより詳細に説明するが限定的ではない。
【０１０２】
実験手順で追跡した反応の進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって追跡し、反応時間は単なる代表例である。融点は非補正であり、“ｄ”は分解を示す。与えられた融点は記載の手順で製造した材料で得られた融点である。いくつかの調製物は多形性があるので異なる融点をもつ材料を単離した。すべての最終生成物の構造および純度は以下の技術の少なくとも１つによって確認した：ＴＬＣ、質量分析法、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法または微量分析データ。収率が示されているとき、これは単なる例である。示されているＮＭＲデータは、主要診断プロトンのデルタ（δ）値の形態であり、指定した溶媒を使用し、３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚで測定したときの内部標準テトラヒドロシラン（ＴＭＳ）に対する値をパーツ・パー・ミリオン（ｐｐｍ）で表している。シグナル形態を表すために使用した慣用の略号は、ｓ．ｓｉｎｇｌｅｔ；ｄ．ｄｏｕｂｌｅｔ；ｔ．ｔｒｉｐｌｅｔ；ｍ．ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ；ｂｒ．Ｂｒｏａｄ；などである。さらに、“Ａｒ”は芳香族シグナルを意味する。化学記号は常用の意味を有している。以下の略号を使用する：ｖ（容量）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍｌ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）。
【０１０３】
方法および合成
本発明の化合物は、後述の反応スキームおよび実施例に示した手順によって製造できる。そうでないと定義されている場合またはそうでないことが平均的な当業者に明らかである場合を除いて置換基は上記の式中の置換基と同義である。
【０１０４】
本発明の新規な化合物は例えば以下の文献に記載されているような当業者に公知の技術を使用して容易に合成できる：Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｍａｒｃｈ，４ｔｈＥｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９２；Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｖｏｌ．Ａ ａｎｄ Ｂ，３ｒｄＥｄ．，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９０；Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，２ｎｄＥｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ， １９９１；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９８８；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ ａｎｄ Ｐｏｚｈａｒｓｋｉｉ，２ｎｄＥｄ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２０００およびそれらに引用された参考文献。本発明の化合物の出発材料は、市販資源から容易に入手できる化学的前駆物質の標準的合成変換法を使用して製造するとよい。市販資源は例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）；Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）；Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｎｄｈａｍ，Ｎ．Ｈ．）；Ｒｙａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｃｏｌｕｍｂｉａ，Ｓ．Ｃ）；Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，ＵＫ）；Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｃｏｌｕｍｂｉａ，Ｓ．Ｃ）；Ａｒｃｏｓ，（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）およびＴｒａｎｓ Ｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）から得られる。
【０１０５】
本文中に記載の化合物合成手順は、再結晶化、蒸留、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ラジカルクロマトグラフィーおよび高圧クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）のような保護基の処理および精製のための１つまたは複数の段階を含む。化学業界で公知の種々の技術を使用して生成物を特性決定できる。これらの技術には、プロトンおよび炭素−１３の核磁気共鳴（１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲ）、赤外および紫外線分光法（ＩＲおよびＵＶ）、Ｘ線結晶学、元素分析、ＨＰＬＣおよび質量分析（ＬＣ−ＭＳ）がある。保護基の処理、精製、構造同定および定量の方法は化学合成業者に公知である。
【０１０６】
適正溶媒は、反応体の１つまたは全部を少なくとも部分的に溶解し、反応体とも生成物とも好ましくない相互作用を生じないものである。適当な溶媒は、芳香族炭化水素（例えば、トルエン、キシレン）、ハロゲン化溶媒（例えば、メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジグリム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アニソール）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル）、ケトン（例えば、２−ブタノン、ジチルケトン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルケトン）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）および水である。２種以上の溶媒の混合物も使用できる。適当な塩基は一般に、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム；アルカリ金属水素化物およびアルカリ土類金属水素化物、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムおよび水素化カルシウム；アルカリ金属アミド、例えば、リチウムアミド、ナトリウムアミドおよびカリウムアミド；アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ土類金属炭酸塩、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素セシウム；アルカリ金属アルコキシドおよびアルカリ土類金属アルコキシド、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびマグネシウムエトキシド；アルカリ金属アルキル、例えば、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、アルキルマグネシウムハロゲン化物、有機塩基例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、コリジン、ルチジンおよび４−ジメチルアミノピリジン；二環式アミン、例えば、ＤＢＵおよびＤＡＢＣＯである。
【０１０７】
本発明に記載した所望の化合物を得るために、後述の反応スキームに記載した化合物に存在する官能基はさらに、当業者が利用できる標準的官能基変換技術を使用して適宜処理できることが理解されよう。
【０１０８】
当業者に明白な他の変更および修正は本発明の範囲および教示に包含される。特許請求の範囲だけが本発明を限定する。
【０１０９】
【化４１】
【０１１０】
代表的実施例を以下に示す。
【実施例１】
【０１１１】
【化４２】
【０１１２】
段階Ａ：
【０１１３】
【化４３】
【０１１４】
５Ｌ丸底フラスコに、ＴＨＦ（１．８７Ｌ，ＫＦ≦５０ｐｐｍ）を充填し−７５℃までの冷却を開始した。ＴＨＦの温度が−２０℃以下に達するとｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中で１１Ｍ、１２３ｍＬ）を、溶液温度が−１０℃以下に維持されるように１５分で添加した。溶液が−３５℃に達すると、発熱によって溶液温度が−１６℃よりも高温にならないように調節しながらジイソプロピルアミン（１９７ｍＬ，ＫＦ≦５０ｐｐｍ）を１５分で添加した。次いで、溶液が−７５℃に達するまで冷却を継続した。次に、バッチ温度を−７０℃以下に維持しながら未希釈の３−フルオロピリジン（スキーム１の化合物１）（１２５ｇ，ＫＦ≦１５０ｐｐｍ）を添加漏斗からこの溶液に添加した。
【０１１５】
次に、温度を−７０℃以下に維持しながら未希釈のＤＭＦ（１６８ｍＬ，ＫＦ≦５０ｐｐｍ）を１時間でバッチに添加した。アルデヒドの形成完了を確認した後で、反応混合物を０℃に加温し、Ｈ２Ｏ（２３０ｍＬ，１０当量）を添加した。次にＮａＢＨ４（４８．４ｇ）を２回に分け、０℃で５分を要して添加した。濃ＨＣｌ（６Ｍ，１．１７Ｌ）の添加は０−２５℃の温度で１時間後に完了した。次に反応バッチを４０℃に加熱し、この温度で１時間維持した。
【０１１６】
次に反応混合物を室温に放冷した。次いで、６ＭのＮａＯＨ（７４７ｍＬ）を０−１５℃でゆっくりと水層に添加してｐＨを１２に調整した。水層中の沈殿物を完全に溶解するために約７００ｍＬのＨ２Ｏを添加した。次に水層をＩＰＡｃ（１×１．２７５Ｌ，２×８００ｍＬ）で抽出した。有機層を２０重量％のＤａｒｃｏ−Ｇ６０カーボン（生成物検定に基づく）で処理し、溶液を４０℃で１時間加熱し、次いでｓｏｌｋａ ｆｌｏｃで濾過した。濾過後に有機層の溶媒をＩＰＡｃからＩＰＡｃ：ヘプタン（１５−２０％ｖ／ｖのＩＰＡｃ：ヘプタン）に交換した。生成物が白色固体として晶出した。この溶液を次に０℃で３０分間冷却し濾過した。追加量の２５０ｍＬのヘプタンを０℃に冷却し、ウェットケーキの洗浄に使用した。典型的収率＝７９％（１２８．５ｇ）。
【０１１７】
段階Ｂ：
【０１１８】
【化４４】
【０１１９】
Ｎ２雰囲気下で２Ｌフラスコにスキーム１の化合物２（５０．０１ｇ）、アセトン（５２４ｍＬ）およびＢｎＢｒ（５０．０ｍＬ）を充填した。この均質溶液を還流まで〜１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ヘプタン（５５０ｍＬ）で希釈した。ピリジニウム塩（スキーム１の化合物３）を濾過によって収集した。次にウェットケーキを周囲温度で２５％アセトン／ヘプタン（２００ｍＬ）によってスラリー洗浄し、濾過した。次いでウェットケーキを大気に暴露した真空下に周囲温度で乾燥すると、１Ｈ ＮＭＲで約９８％純度の淡紅色固体が得られた。典型的収率＝９３％（１０９．５ｇ）。
【０１２０】
段階Ｃ：
【０１２１】
【化４５】
【０１２２】
２Ｌ丸底フラスコにスキーム１の化合物３（１００．３０ｇ，１．００当量）およびメタノール（９６０ｍＬ）を充填した。次に均質溶液を１０℃に冷却した。温度を１０℃以下に維持しながらＮａＢＨ４（１９．１０ｇ，１．５０当量）を部分量ずつ（固体添加漏斗を使用して）添加した。バッチをＩＰＡｃ（１．０Ｌ）で希釈し、次いで１Ｌの１１．２５重量％ブラインを添加した。得られた混合物を１５分間熟成し、次いで２つの透明な層に分離させた。下方のブライン層を除去した。次に有機物流を５００ｍＬの１５％ブラインで洗浄し、２つの透明な層に分離させた。下方のブライン層を除去した。
【０１２３】
バッチをほぼ１：１のＭｅＯＨ：ＩＰＡｃ（ｃ＝１００ｇ／Ｌ）に調整し、２５重量％のＥｃｏｓｏｒｂ Ｃ−９４１によって５０℃で〜２時間処理した。これを１：１のＭｅＯＨ：ＩＰＡｃですすぎながらセライトプラグで濾過した（すすぎ液はバッチ全量のほぼ２５％）。次にバッチを濃縮して残渣を得た。
【０１２４】
次にバッチを５％のＭｅＯＨを含むＩＰＡｃに〜１００ｇ／Ｌ（〜６３６ｍＬ）で溶解した。バッチを５０℃に加温し、次いで４ＭのＨＣｌを含むジオキサン溶液（１．１９当量）を〜１時間でゆっくりと添加した。この時点でシードを満たした小スパチュラ先端でバッチにシードを接種した。ＨＣＬ溶液添加の終了後、バッチを一夜でゆっくりと室温に放冷した。濾過によって固体を単離した。次に、スラリーケーキ洗浄を５％のＭｅＯＨ／ＩＰＡｃ（２００ｍＬ）で行い、引き続いて５％のＭｅＯＨ／ＩＰＡｃ（２００ｍＬ）による置換洗浄を行った。次にバッチを大気に暴露した真空下に周囲温度で乾燥すると、化合物４が白色固体として得られた（７７％収率）。
【０１２５】
この材料すなわち６６．１０ｇの粗化合物４を、４５０ｍＬのＩＰＡｃを添加した４５０ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。この混合物を２５重量％のＥｃｏｓｏｒｂ Ｃ−９４１（１６．５３ｇ）で処理し、５０℃で２時間加熱した。つぎに混合物をセライトパッドで濾過し、Ｅｃｏｓｏｒｂ Ｃ−９４１を〜５００ｍｌの２５％ＭｅＯＨ含有ＩＰＡｃで洗浄した。次に回転蒸発器で混合物の溶媒をほぼ１０％のＭｅＯＨ含有のＩＰＡｃに交換した。溶媒交換中に初期容量の約６０％に濃縮し、シードを満たした小スパチュラ先端を導入し、直ちに結晶成長を惹起した。この混合物を最終容量〜３５０ｍＬまで濃縮した。次に〜２００ｍＬの５％ＭｅＯＨ／ＩＰＡｃスラリーすすぎ液を使用してスラリーを単離した。固体を大気に暴露した真空下で一夜乾燥すると６０．２３ｇの４が得られた（７０％収率）。典型的収率＝７０％（６０．２ｇ）。
【０１２６】
段階Ｄ：
【０１２７】
【化４６】
【０１２８】
Ｎ２雰囲気のグローブボックスで、（Ｒ，Ｒ）−Ｗａｌｐｈｏｓ（ＳＬ−Ｗ００３−１）（６０．１ｍｇ，Ｓｏｌｖｉａｓ，Ｉｎｃ．，Ｆｏｒｔ Ｌｅｅ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ ０７０２４から市販）および［（ＣＯＤ）ＲｈＣｌ］２（２０．３ｍｇ）をジクロロメタン（３ｍＬ，無水，Ｎ２脱ガス）に溶解し、室温で４５分間熟成した。スキーム１の化合物４（１５．０ｇ）を、磁気撹拌バーを収容している６オンスのガラス圧力容器（Ａｎｄｒｅｗｓ Ｇｌａｓｓ Ｃｏ．，Ｖｉｎｅｌａｎｄ，ＮＪ）に充填した。ＭｅＯＨ（６９ｍＬ，無水，Ｎ２脱ガス）を添加し、次いで、触媒溶液およびジクロロメタン（３ｍＬ）すすぎ液を添加した。
【０１２９】
反応装置をＨ２（４０ｐｓｉｇ）で脱ガスし、予熱した５０℃油浴に浸漬した。数分後、容器をＨ２で８５ｐｓｉｇまでさらに加圧し、１８．７５時間熟成した。この時間の経過後、容器を通気し室温に冷却した。ＨＰＬＣ分析は、フッ化ビニルの＞９９％変換率を示した。ＨＰＬＣ分析は９９．３％ｅｅを示した。
【０１３０】
上記で得られた反応混合物を真空下、濃縮して暗褐色油とし、次いでこれを５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）を添加した。この二塩基性混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物を分離し、水層を３×１０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、集めた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製すると９．４５ｇの遊離塩基化合物５（７４．４％単離収率）が淡黄色油として得られた。典型的収率＝７４％（９．５ｇ）。
【０１３１】
段階Ｅ：
【０１３２】
【化４７】
【０１３３】
１００ｍＬ丸底フラスコに、実施例スキーム１の遊離塩基化合物５（１．００当量）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１．２９ｇ）、ＭｅＯＨ（２３ｍＬ）および６ＭのＨＣｌ（３．８９ｍＬ，１．００当量）を充填した。この混合物を３回脱ガスし、最後にＨ２（１気圧、バルーン圧力）を容器に充填した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ ５２１プラグで濾過し、５０ｍＬのＭｅＯＨですすぎ、次いで濃縮して残渣を得た。残渣を〜１５０ｍＬの１：１のＭｅＯＨ：ＩＰＡｃに再溶解し、焼結ガラス漏斗で再度濾過して無機物を除去した。このように得られた溶液の溶媒をほぼ１０％のＭｅＯＨ含有のＩＰＡｃに交換すると、交換中にスキーム１の化合物６の自発的晶出が観察された。固体を真空によって単離し、〜１０ｍＬの１０％ＭｅＯＨ含有のＩＰＡｃで２回洗浄し、次いで真空下で一夜乾燥すると、青白色の結晶質固体が得られた。典型的収率＝８１％（３．２ｇ）。
【０１３４】
段階Ｆ：
【０１３５】
【化４８】
【０１３６】
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（２．３９ｇ，１．００当量）を５０ｍＬ丸底フラスコに充填し、ＤＭＦ（１９．７ｍｌ）を添加した。次に、４−メチルベンジルアルコール（１．８０ｇ，１．００当量）を固体として添加した。この混合物を室温で１５分間撹拌すると、撹拌中に発熱が観察された（ΔＴ＝＋６．１℃，１８．５℃から２４．６℃に）。次いでこの混合物にフルオロアルコールＨＣｌ塩６（２．５０ｇ，１．００当量）を固体として添加した。これを５０℃で１０時間加熱し、次いで一夜室温に放冷した。得られた混合物を４０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物を２×２５ｍＬの３ＭのＨＣｌで洗浄し、単離し、次いで１×２５ｍＬの１５重量％ブラインで洗浄し、分離した。これを１×１５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、先の有機物流に合わせた。有機物流を濃縮して残渣とし、カラムクロマトグラフィーによって勾配溶出処理すると（０％から５０％のＥｔＯＡｃ含有のヘキサン，ＴＬＣは５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン中で展開，ＵＶおよびＫＭｎＯ４で可視化）、３．３５ｇの無色透明な油が得られた。典型的収率＝８１％（３．４ｇ）。
【０１３７】
段階Ｇ：
【０１３８】
【化４９】
【０１３９】
ＣＨ３ＣＮ中のスキーム１のフルオロアルコール化合物７（１．２２ｇ）の溶液を−２０℃に冷却し、Ｈｕｎｉｇ塩基（２．２当量，１．６６ｍＬ）を添加した。内部温度を≦−１０℃以下に維持しながらこの溶液にＴｆ２Ｏ−（１．１当量，０．８１ｍＬ）をゆっくりと添加した。次に反応混合物にＮＨ４ＯＨ水溶液（１５当量，２．７ｍＬ）を低温（−２０℃）で添加し、次いで室温に加温して１時間熟成した。完了後、トルエン（１５ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を添加して層を分離した。抽出後、有機層をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。
【０１４０】
アミンのトルエン流（〜４００μｇ／ｍＬ）を乾燥し、１００ｇ／Ｌに濃縮した。次に総溶媒組成をトルエン／ＭｅＯＨ（９５：５）とするためにメタノールを添加し、引き続いてＨＣｌ（１．０５当量，１．１２ｍＬ）を５０℃でゆっくりと添加した。スキーム１のアミン塩酸塩８が直ちに晶出した。反応混合物を２０分間熟成した。淡黄色の塩を濾過し、低温トルエン（１５ｍＬ）で洗浄するとアミン塩酸塩８が白色結晶質固体として８２％で得られた。
【０１４１】
段階Ｈ：
【０１４２】
【化５０】
【０１４３】
１００Ｌ丸底フラスコに１．６７ｋｇのスキーム１のアミンＨＣｌ塩８、９１２．４ｇのクロロピリミジン、４．６Ｌのジイソプロピルエチルアミンおよび２５．７８Ｌのエチレングリコールを充填した。得られたスラリーは次第に溶液となり、これを脱ガスして窒素雰囲気下で撹拌した。内容物を１００℃で１２時間加熱した。加熱を中止し、反応溶液をゆっくりと室温に冷却すると、スラリーが形成された。このスラリーに７７．３Ｌの水を１時間の期間で添加し、スラリーを室温で３時間熟成した。混合物を濾過し、ケーキを追加量の８０Ｌで洗浄した。ウェットケーキを窒素下で一夜乾燥した。乾燥後、１．９０ｋｇの黄白色固体を収集した。
【０１４４】
１．７７ｋｇの上記固体を７１ＬのＥｔＯＡｃに溶解し、５３１ｇのＤａｒｃｏ Ｇ−６０カーボンによって室温で３時間処理した。Ｓｏｌｋａ Ｆｌｏｃで濾過し、引き続いて２×２０ＬのＥｔＯＡで洗浄した。減圧下で溶媒をＭｅＯＨに交換すると、スラリーが得られた。ＭｅＯＨの最終量は１９Ｌに調整した。ＭｅＯＨ中のスラリーを約６０℃に加熱した。室温まで徐々に冷却するとスラリーとなり、これを冷却しながら５７ＬのＧＭＰ水を１時間で添加した（発熱性混合、３０℃以下に温度調節）。混合物を室温で３時間熟成し、濾過して固体を収集し、ケーキを３０ＬのＧＭＰ水で洗浄し、窒素下で乾燥した。１．５５ｋｇの乾燥生成物を収集した（８９％収率）。典型的収率＝８９％（１．５５ｋｇ）。
【０１４５】
上述の中間体および手順を使用して以下の実施例２−７を製造できる。
【０１４６】
【化５１】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、酸素、ＣＯＮＨ２、窒素、イオウ、ケイ素、置換または未置換のＣ１−Ｃ６アルキルまたは置換または未置換のアリールであり、
Ｒ２は酸素、アミノ、ハロゲン、ＣＯＮＨ２、窒素、イオウであるか、または、水素、ヒドロキシ、アミノおよびアミノ−ヘテロアリールから選択された１つまたは複数の基で置換されるかまたは未置換のＣ０−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３はイオウ、置換または未置換のＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、リン、ケイ素、ベンジル、ＣＢＺ、カーバメート、Ｃ１−Ｃ６アルキル置換または未置換のアリール、または、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ置換または未置換のアリールである］
の化合物または医薬的に許容されるその塩の製造方法であって、
方法が、適当な有機溶媒中、キラルモノ−またはビスホスフィン配位子に錯化した金属前駆物質の存在下の式ＩＩ：
【化２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のおのおのは前記と同義である］
の化合物の非対称還元を含む方法。
【請求項２】
前記キラルモノホスフィン配位子が構造式：
【化３】
［式中、ｎは１、２または３であり、Ｒ８はＣ１−８アルキルまたはＣ６−１０アリールであり、Ｒ９はアリールまたはフェロセニルホスホランラジカルである］
を有している請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ９がフェニルであり、Ｒ８がＣ１−４アルキルまたはアリールである請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記キラルホスフィン配位子が構造式：
【化４】
［式中、Ｒ１６はＣ１−４アルキルまたはアリールである］
を有しているかまたは対応するその鏡像異性体である請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記キラルビスホスフィン配位子が以下の構造式：
【化５】
［式中、ｍおよびｐのおのおのは０または１であり、
ＲａおよびＲｂはおのおの独立に水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、
Ａは、（ａ）１または２個の二重結合を場合によっては含有するＣ１−５アルキレンブリッジであり、このＣ１−５アルキレンブリッジは未置換であるかまたはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリールおよびＣ３−６シクロアルキルから成るグループから独立に選択された１−４個の置換基で置換されており、前記Ｃ１−５アルキレンブリッジは場合によっては、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、クロロおよびフルオロから成るグループから独立に選択された１−４個の置換基で置換されるかまたは未置換の２個のＣ５−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリールまたはＣ６−１０ヘテロアリール基と融合している；（ｂ）１−３個の二重結合と、ＮＣ０−４アルキル、Ｎ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、ＮＣＯＣ１−４アルキル、ＮＣＯＯＣ１−４アルキル、酸素およびイオウから選択された１または２個のヘテロ原子とを場合によっては含有する１，２−Ｃ３−８シクロアルキレンブリッジであり、前記１，２−Ｃ３−８シクロアルキレンブリッジは未置換であるかまたはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、オキソ、アリールおよびＣ３−６シクロアルキルから成るグループから独立に選択された１−４個の置換基で置換されている；（ｃ）１−３個の二重結合と、ＮＣ０−４アルキル、Ｎ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、ＮＣＯＣ１−４アルキル、ＮＣＯＯＣ１−４アルキル、酸素およびイオウから選択された１または２個のヘテロ原子とを場合によっては含有する１，３−Ｃ３−８シクロアルキレンブリッジであり、前記１，３−Ｃ３−８シクロアルキレンブリッジは未置換であるかまたはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、オキソ、アリールおよびＣ３−６シクロアルキルから成るグループから独立に選択された１−４個の置換基で置換されている；または、（ｄ）未置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択された１−３個の置換基で置換された１，２−フェニレンを表し、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂはおのおの独立にＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはアリールであり、これらのアルキル、シクロアルキルおよびアリールは未置換であるかまたはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、クロロおよびフルオロから成るグループから独立に選択された１−３個の置換基で置換されており、あるいは、Ｒ１０ａとＲ１０ｂとが一緒にまたはＲ１１ａとＲ１１ｂとが一緒に、４から７員環の脂肪族環を形成しており、これらの環は未置換であるかまたはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−４アルコキシメチル、アリールおよびＣ３−６シクロアルキルから成るグループから独立に選択された２−４個の置換基で置換されており、また、この脂肪族環は場合によっては１または２個のアリール基に融合している］
を有している請求項１に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがいずれも、同じであるが構造的に異なる置換基を表すＲ１１ａおよびＲ１１ｂから構造的に異なる同じ置換基を表す請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記キラルビスホスフィン配位子が構造式：
【化６】
［式中、Ａ’はＣＨ２；ＣＨ２ＣＨ２；１，２−フェニレン；２，５−フランジオン−３，４−ジイル；またはＮ−メチル−２，５−ピロレジオン−３，４−ジイルであり；Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂはおのおの独立にＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＯＣ１−４アルキルである］
を有している請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記キラルビスホスフィン配位子が構造式：
【化７】
［式中、ｔは１−６の整数であり、
Ａｒは、未置換であるかまたはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、クロロおよびフルオロから独立に選択された１−４個の置換基で置換されたフェニルまたはナフチルであるか、あるいは、Ａｒ上の隣り合う２つの置換基はそれらが結合している炭素原子と共に５員環のメチレンジオキシ環を形成しており、
ＨｅｔＡｒは、おのおのがＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、クロロおよびフルオロから独立に選択された１−４個の置換基で置換されるかまたは未置換のピリジルまたはチエニルであるか、あるいは、ＨｅｔＡｒ上の隣り合う２つの置換基はそれらが結合している炭素原子と共に５員環のメチレンジオキシ環を形成しており、
Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂはおのおの独立にＣ１−４アルキル、アリールまたはＣ３−６シクロアルキルであり、これらのアリールおよびシクロアルキルは未置換であるかまたはＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択された１−４個の置換基で置換されており、
あるいは、Ｒ１４ａとＲ１４ｂとが一緒にまたはＲ１５ａとＲ１５ｂとが一緒に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−４アルコキシメチル、アリールおよびＣ３−６シクロアルキルから成るグループから独立に選択された２−４個の置換基で置換されるかまたは未置換の４−７員環の脂肪族環を形成しており、
前記脂肪族環は場合によっては１または２個のアリール基に融合している］
を有している請求項１に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１４ａおよびＲ１４ａがいずれも、同じであるが構造的に異なる置換基を表すＲ１５ａおよびＲ１５ｂから構造的に異なる同じ置換基を表す請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記キラルビスホスフィン配位子が構造式：
【化８】
を有しているかまたは対応するその鏡像異性体である請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記キラルビスホスフィン配位子が構造式：
【化９】
［式中、Ａｒはアリールであり、Ｒ１７はＣ１−４アルキルまたはアリールである］
または対応するその鏡像異性体であり、但し、Ａｒが未置換フェニルであるときはＲ１７がメチルでないという条件付きである請求項５に記載の方法。
【請求項１２】
前記キラルビスホスフィン配位子が構造式：
【化１０】
［式中、Ｒ１２はＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはアリールである］
を有するかまたは対応するその鏡像異性体である請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
アリールがフェニルである請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記キラルビスホスフィン配位子が構造式：
【化１１】
［式中、ｒは１、２または３であり、Ｒ１９はＣ１−４アルキルまたはアリールである］
を有するかまたは対応するその鏡像異性体である請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記キラルビスホスフィン配位子が構造式：
【化１２】
［式中、＊＊は（Ｒ）配置のステレオジェン中心炭素であり、
Ｒ４はＣ１−Ｃ４アルキルまたはアリールであり。
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はおのおの独立にＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ５−１２シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり、これらのアリールおよびヘテロアリールは場合によっては１つまたは複数のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＦ３またはＯ−Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されており、Ｒ９およびＲ１０はおのおの独立にハロゲン、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ５−Ｃ１２シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシである］
のフェロセニルビスホスフィン配位子である請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ４がメチルであり、Ｒ５およびＲ６がおのおの独立にシクロヘキシルであり、Ｒ７およびＲ８がおのおの独立にフェニルであり、Ｒ９およびＲ１０がおのおの独立に水素である請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記金属前駆物質が［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２である請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記有機溶媒がメタノールである請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記キラルビスホスフィン配位子が構造式：
【化１３】
［式中、Ｒ４はＣ１−４アルキルまたはアリールであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はおのおの独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ５−Ｃ１２シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり、これらのアリールおよびヘテロアリールは場合によっては１つまたは複数のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＦ３またはＯ−Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されている］
のフェロセニルビスホスフィン配位子である請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記キラルモノホスフィン配位子が構造式：
【化１４】
［式中、Ｒｅは水素またはメチルであり、ＲｃおよびＲｄはおのおの独立に水素、Ｃ１−４アルキル、ベンジルまたはα−メチルベンジルであるか、あるいは、ＲｃとＲｄはそれらが結合している窒素原子と共にピロリジンまたはピペリジン環を形成している］
を有している請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
式
【化１５】
によって表される中間化合物またはその有機酸または金属酸。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、酸素、ＣＯＮＨ２、窒素、イオウ、ケイ素、置換または未置換のＣ１−Ｃ６アルキルまたは置換または未置換のアリールであり、
Ｒ２は酸素、アミノ、ハロゲン、ＣＯＮＨ２、窒素、イオウであるか、または、水素、ヒドロキシ、アミノおよびアミノ−ヘテロアリールから選択された１つまたは複数の基で置換されるかまたは未置換のＣ０−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３はイオウ、置換または未置換のＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、リン、ケイ素、ベンジル、ＣＢＺ、カーバメート、Ｃ１−Ｃ６アルキル置換または未置換のアリール、または、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ置換または未置換のアリールである］
の化合物または医薬的に許容されるその塩の製造方法であって、
方法が、適当な有機溶媒中、キラルモノ−またはビスホスフィン配位子に錯化した金属前駆物質の存在下の式ＩＩ：
【化２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のおのおのは前記と同義である］
の化合物の非対称還元を含む方法。
【請求項２】
前記キラルモノホスフィン配位子が構造式：
【化３】
［式中、ｎは１、２または３であり、Ｒ８はＣ１−８アルキルまたはＣ６−１０アリールであり、Ｒ９はアリールまたはフェロセニルホスホランラジカルである］
を有している請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ９がフェニルであり、Ｒ８がＣ１−４アルキルまたはアリールである請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記キラルホスフィン配位子が構造式：
【化４】
［式中、Ｒ１６はＣ１−４アルキルまたはアリールである］
を有しているかまたは対応するその鏡像異性体である請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記キラルビスホスフィン配位子が以下の構造式：
【化５】
［式中、ｍおよびｐのおのおのは０または１であり、
ＲａおよびＲｂはおのおの独立に水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、
Ａは、（ａ）１または２個の二重結合を場合によっては含有するＣ１−５アルキレンブリッジであり、このＣ１−５アルキレンブリッジは未置換であるかまたはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリールおよびＣ３−６シクロアルキルから成るグループから独立に選択された１−４個の置換基で置換されており、前記Ｃ１−５アルキレンブリッジは場合によっては、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、クロロおよびフルオロから成るグループから独立に選択された１−４個の置換基で置換されるかまたは未置換の２個のＣ５−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリールまたはＣ６−１０ヘテロアリール基と融合している；（ｂ）１−３個の二重結合と、ＮＣ０−４アルキル、Ｎ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、ＮＣＯＣ１−４アルキル、ＮＣＯＯＣ１−４アルキル、酸素およびイオウから選択された１または２個のヘテロ原子とを場合によっては含有する１，２−Ｃ３−８シクロアルキレンブリッジであり、前記１，２−Ｃ３−８シクロアルキレンブリッジは未置換であるかまたはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、オキソ、アリールおよびＣ３−６シクロアルキルから成るグループから独立に選択された１−４個の置換基で置換されている；（ｃ）１−３個の二重結合と、ＮＣ０−４アルキル、Ｎ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、ＮＣＯＣ１−４アルキル、ＮＣＯＯＣ１−４アルキル、酸素およびイオウから選択された１または２個のヘテロ原子とを場合によっては含有する１，３−Ｃ３−８シクロアルキレンブリッジであり、前記１，３−Ｃ３−８シクロアルキレンブリッジは未置換であるかまたはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、オキソ、アリールおよびＣ３−６シクロアルキルから成るグループから独立に選択された１−４個の置換基で置換されている；または、（ｄ）未置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択された１−３個の置換基で置換された１，２−フェニレンを表し、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂはおのおの独立にＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはアリールであり、これらのアルキル、シクロアルキルおよびアリールは未置換であるかまたはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、クロロおよびフルオロから成るグループから独立に選択された１−３個の置換基で置換されており、あるいは、Ｒ１０ａとＲ１０ｂとが一緒にまたはＲ１１ａとＲ１１ｂとが一緒に、４から７員環の脂肪族環を形成しており、これらの環は未置換であるかまたはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−４アルコキシメチル、アリールおよびＣ３−６シクロアルキルから成るグループから独立に選択された２−４個の置換基で置換されており、また、この脂肪族環は場合によっては１または２個のアリール基に融合している］
を有している請求項１に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがいずれも、同じであるが構造的に異なる置換基を表すＲ１１ａおよびＲ１１ｂから構造的に異なる同じ置換基を表す請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記キラルビスホスフィン配位子が構造式：
【化６】
［式中、Ａ’はＣＨ２；ＣＨ２ＣＨ２；１，２−フェニレン；２，５−フランジオン−３，４−ジイル；またはＮ−メチル−２，５−ピロレジオン−３，４−ジイルであり；Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂはおのおの独立にＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＯＣ１−４アルキルである］
を有している請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記キラルビスホスフィン配位子が構造式：
【化７】
［式中、ｔは１−６の整数であり、
Ａｒは、未置換であるかまたはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、クロロおよびフルオロから独立に選択された１−４個の置換基で置換されたフェニルまたはナフチルであるか、あるいは、Ａｒ上の隣り合う２つの置換基はそれらが結合している炭素原子と共に５員環のメチレンジオキシ環を形成しており、
ＨｅｔＡｒは、おのおのがＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、クロロおよびフルオロから独立に選択された１−４個の置換基で置換されるかまたは未置換のピリジルまたはチエニルであるか、あるいは、ＨｅｔＡｒ上の隣り合う２つの置換基はそれらが結合している炭素原子と共に５員環のメチレンジオキシ環を形成しており、
Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂはおのおの独立にＣ１−４アルキル、アリールまたはＣ３−６シクロアルキルであり、これらのアリールおよびシクロアルキルは未置換であるかまたはＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択された１−４個の置換基で置換されており、
あるいは、Ｒ１４ａとＲ１４ｂとが一緒にまたはＲ１５ａとＲ１５ｂとが一緒に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−４アルコキシメチル、アリールおよびＣ３−６シクロアルキルから成るグループから独立に選択された２−４個の置換基で置換されるかまたは未置換の４−７員環の脂肪族環を形成しており、
前記脂肪族環は場合によっては１または２個のアリール基に融合している］
を有している請求項１に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１４ａおよびＲ１４ａがいずれも、同じであるが構造的に異なる置換基を表すＲ１５ａおよびＲ１５ｂから構造的に異なる同じ置換基を表す請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記キラルビスホスフィン配位子が構造式：
【化８】
を有しているかまたは対応するその鏡像異性体である請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記キラルビスホスフィン配位子が構造式：
【化９】
［式中、Ａｒはアリールであり、Ｒ１７はＣ１−４アルキルまたはアリールである］
または対応するその鏡像異性体であり、但し、Ａｒが未置換フェニルであるときはＲ１７がメチルでないという条件付きである請求項５に記載の方法。
【請求項１２】
前記キラルビスホスフィン配位子が構造式：
【化１０】
［式中、Ｒ１２はＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはアリールである］
を有するかまたは対応するその鏡像異性体である請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
アリールがフェニルである請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記キラルビスホスフィン配位子が構造式：
【化１１】
［式中、ｒは１、２または３であり、Ｒ１９はＣ１−４アルキルまたはアリールである］
を有するかまたは対応するその鏡像異性体である請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記キラルビスホスフィン配位子が構造式：
【化１２】
［式中、＊＊は（Ｒ）配置のステレオジェン中心炭素であり、
Ｒ４はＣ１−Ｃ４アルキルまたはアリールであり。
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はおのおの独立にＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ５−１２シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり、これらのアリールおよびヘテロアリールは場合によっては１つまたは複数のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＦ３またはＯ−Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されており、Ｒ９およびＲ１０はおのおの独立にハロゲン、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ５−Ｃ１２シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシである］
のフェロセニルビスホスフィン配位子である請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ４がメチルであり、Ｒ５およびＲ６がおのおの独立にシクロヘキシルであり、Ｒ７およびＲ８がおのおの独立にフェニルであり、Ｒ９およびＲ１０がおのおの独立に水素である請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記金属前駆物質が［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２である請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記有機溶媒がメタノールである請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記キラルビスホスフィン配位子が構造式：
【化１３】
［式中、Ｒ４はＣ１−４アルキルまたはアリールであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はおのおの独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ５−Ｃ１２シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり、これらのアリールおよびヘテロアリールは場合によっては１つまたは複数のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＦ３またはＯ−Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されている］
のフェロセニルビスホスフィン配位子である請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記キラルモノホスフィン配位子が構造式：
【化１４】
［式中、Ｒｅは水素またはメチルであり、ＲｃおよびＲｄはおのおの独立に水素、Ｃ１−４アルキル、ベンジルまたはα−メチルベンジルであるか、あるいは、ＲｃとＲｄはそれらが結合している窒素原子と共にピロリジンまたはピペリジン環を形成している］
を有している請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
式
【化１５】
によって表される中間化合物またはその有機酸または金属酸。
【公表番号】特表２００８−５２５４８６（Ｐ２００８−５２５４８６Ａ）
【公表日】平成２０年７月１７日（２００８．７．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５４８５００（Ｐ２００７−５４８５００）
【出願日】平成１７年１２月２１日（２００５．１２．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０４６７１８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０６９２８７
【国際公開日】平成１８年６月２９日（２００６．６．２９）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年７月１７日（２００８．７．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１２月２１日（２００５．１２．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０４６７１８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０６９２８７
【国際公開日】平成１８年６月２９日（２００６．６．２９）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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