置換ピラゾール化合物
タンパク質キナーゼ阻害剤、このような阻害剤を含む組成物、およびその使用方法が開示される。より詳しくは、オーロラＡ（オーロラ−２）タンパク質キナーゼの阻害剤が開示される。タンパク質キナーゼに関係する疾患、特に、癌などのオーロラ−２に関係する疾患の治療方法も開示される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式
【化１】
を有する化合物、またはその薬学的に許容される誘導体もしくはプロドラッグから選択される組成物
［式中、
ＲｘおよびＲｙは−Ｔ−Ｒ３および−Ｌ−Ｚ−Ｒ３からなる群から独立に選択され；
Ｑ’は−ＣＲ６”＝ＣＲ６”−および
【化２】
からなる群から選択され、ここで前記−ＣＲ６”＝ＣＲ６”−はシスもしくはトランス二重結合またはそれらの混合物であってよく；
Ｒ１は−Ｔ−（環Ｄ）であり；
環Ｄは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびカルボシクリルからなる群から選択される５〜７員の単環または８〜１０員の二環であり、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有し、ここで、環Ｄのそれぞれの置換可能な環炭素は、オキソ、−Ｔ−Ｒ５、または−Ｖ−Ｚ−Ｒ５によって独立に置換されており、環Ｄのそれぞれの置換可能な環窒素は、Ｒ４によって独立に置換されており；
Ｔは原子価結合または−（Ｃ（Ｒ６’）２）−Ａ−であり；
Ａは、原子価結合またはＣ１〜Ｃ３アルキリデン鎖であり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキリデン鎖のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣＯ２−によって任意に置換されており；
ＺはＣ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、および−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ２’は、−Ｒおよび−Ｔ−Ｗ−Ｒ６からなる群から独立に選択され、あるいはＲ２およびＲ２’は、それらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有する、縮合した５〜８員の不飽和または部分不飽和環を形成し、ここで、Ｒ２およびＲ２’によって形成される前記縮合環のそれぞれの置換可能な環炭素は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｒ７、または−Ｖ−Ｒ６によって独立に置換されており、Ｒ２およびＲ２’によって形成される前記環のそれぞれの置換可能な環窒素は、−Ｒ４によって独立に置換されており；
Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２からなる群から選択され；
それぞれのＲは、独立に水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、および５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環からなる群から選択される任意に置換された基であり；
それぞれのＲ４は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（任意に置換されたＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、および−ＳＯ２Ｒ７からなる群から独立に選択され；
それぞれのＲ５は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（任意に置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２からなる群から独立に選択され；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、および−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−からなる群から選択され；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、および−ＣＯＮ（Ｒ６）−からなる群から選択され；
それぞれのＲ６は、水素および任意に置換されたＣ１〜４脂肪族基からなる群から独立に選択され、あるいは同じ窒素原子上の２個のＲ６基は、その窒素原子と一緒になって３〜６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成することができ；
それぞれのＲ６’は、水素およびＣ１〜４脂肪族基からなる群から独立に選択され、あるいは同じ炭素原子上の２個のＲ６’は一緒になって３〜８員の炭素環を形成し；
それぞれのＲ６”は、水素、Ｃ１〜４脂肪族基、ハロゲン、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立に選択され、あるいは隣接する炭素原子上の２個のＲ６”は、一緒になって５〜７員の炭素環を形成し；
それぞれのＲ７は、水素および任意に置換されたＣ１〜６脂肪族基からなる群から独立に選択され、あるいは同じ窒素上の２個のＲ７は、その窒素と一緒になって５〜８員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成する］。
【請求項２】
次の群から選択される組成物およびその生物学的に許容される塩。
【表１】
【請求項３】
約２ミクロン未満の平均粒径である粒子を含む、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
生分解性または非生分解性ポリマーに混合される、請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
請求項２から選択される化合物および添加剤を含む、請求項２に記載の組成物。
【請求項６】
前記添加剤が、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、液体担体、溶質、懸濁化剤、粘稠化剤、矯味剤、ゼラチン、グリセリン、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、界面活性剤、分散剤、生分解性ポリマー、またはそれらの任意の組合せから選択される、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
疾患を有する患者の治療方法であって、疾患を有する患者に請求項１に記載の化合物の群から選択される有効量の組成物を投与するステップを含み、ここで、前記疾患は、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経性疾患または神経変性疾患、癌、循環器疾患、アレルギー、喘息、またはホルモン関連疾患である方法。
【請求項８】
癌を有する患者の治療方法であって、癌を有する患者に請求項１に記載の化合物の群から選択される癌治療有効量の組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項９】
前記癌が、固形腫瘍、血行性腫瘍、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、睾丸腫瘍、尿生殖路癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、扁平上皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨腫瘍 、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭状腫瘍、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌および胆管癌、腎臓癌、骨髄障害、リンパ性障害、ホジキン病、ヘアリー細胞白血病、口腔癌、咽頭癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳腫瘍および中枢神経系癌、または白血病である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
望ましくない血管新生に関係する疾患を有する患者の治療方法であって、望ましくない血管新生を有する患者に請求項１に記載の化合物の群から選択される有効量の組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項１１】
前記望ましくない血管新生に関係する疾患が、眼の新生血管疾患、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植片拒絶、血管新生緑内障および水晶体後線維増殖症、流行性角結膜炎、ビタミンＡ欠乏症、コンタクトレンズ疲労、アトピー性角膜炎、上方輪部角膜炎、翼状片乾燥角膜炎、シェーグレン症候群、酒さ性ざ瘡、フリクテン症、梅毒、マイコバクテリア感染症、脂質の変性、化学火傷、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純ヘルペス感染症、帯状ヘルペス感染症、原虫感染症、カポジ肉腫、モーレン潰瘍、テリエン周辺角膜変性症、周辺角質溶解、外傷、関節リウマチ、全身性狼蒼、多発性動脈炎、ウェゲナーサルコイドーシス、強膜炎、スティーブンス−ジョンソン病、類天疱瘡、放射状角膜切開術、または角膜移植片拒絶、鎌状赤血球貧血、サルコイド、弾性線維性仮性黄色腫、ページェット病、静脈閉塞症、動脈閉塞症、頸動脈閉塞性疾患、慢性ブドウ膜炎／硝子体炎、ライム病、全身性紅斑性狼瘡、イールズ病、ベーチェット病、網膜炎または脈絡膜炎を引き起こす感染、推定眼ヒストプラスマ症、ベスト病、近視、視窩、スタルガルト病、扁平部炎、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラズマ症、またはレーザー後合併症を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
炎症を伴う炎症性疾患を有する患者の治療方法であって、炎症性疾患を有する患者に請求項１に記載の化合物の群から選択される有効量の組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項１３】
前記炎症性疾患が、内皮細胞の過剰または異常な刺激、アテローム性動脈硬化、血管機能不全、異常な創傷治癒、炎症性障害および免疫障害、ベーチェット病、痛風または痛風性関節炎、関節リウマチを伴う異常血管形成、皮膚疾患、乾癬、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、水晶体後線維増殖症、黄斑変性症、角膜移植片拒絶、血管新生緑内障またはオスラー−ウェーバー症候群である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ＧＳＫ−３により媒介される疾患を有する患者の治療方法であって、ＧＳＫ−３により媒介される疾患を有する患者に請求項１に記載の化合物の群から選択される有効量の組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項１５】
前記ＧＳＫ−３により媒介される疾患が、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、ＡＩＤＳに関係する認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＭＬ）、多発性硬化症（ＭＳ）、統合失調症、心筋細胞肥大、再かん流／虚血、または禿頭である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記化合物が、錠剤、カプセル、ロゼンジ、カシェ剤、溶液、懸濁剤、乳剤、散剤、エアロゾル、坐剤、噴霧剤、パステル剤(pastille)、軟膏、クリーム、ペースト、泡沫、ゲル、タンポン、ペッサリー、顆粒、ボーラス、洗口剤、または経皮パッチの形態で投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項１】
下記の式
【化１】
を有する化合物、またはその薬学的に許容される誘導体もしくはプロドラッグから選択される組成物
［式中、
ＲｘおよびＲｙは−Ｔ−Ｒ３および−Ｌ−Ｚ−Ｒ３からなる群から独立に選択され；
Ｑ’は−ＣＲ６”＝ＣＲ６”−および
【化２】
からなる群から選択され、ここで前記−ＣＲ６”＝ＣＲ６”−はシスもしくはトランス二重結合またはそれらの混合物であってよく；
Ｒ１は−Ｔ−（環Ｄ）であり；
環Ｄは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびカルボシクリルからなる群から選択される５〜７員の単環または８〜１０員の二環であり、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有し、ここで、環Ｄのそれぞれの置換可能な環炭素は、オキソ、−Ｔ−Ｒ５、または−Ｖ−Ｚ−Ｒ５によって独立に置換されており、環Ｄのそれぞれの置換可能な環窒素は、Ｒ４によって独立に置換されており；
Ｔは原子価結合または−（Ｃ（Ｒ６’）２）−Ａ−であり；
Ａは、原子価結合またはＣ１〜Ｃ３アルキリデン鎖であり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキリデン鎖のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣＯ２−によって任意に置換されており；
ＺはＣ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、および−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ２’は、−Ｒおよび−Ｔ−Ｗ−Ｒ６からなる群から独立に選択され、あるいはＲ２およびＲ２’は、それらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有する、縮合した５〜８員の不飽和または部分不飽和環を形成し、ここで、Ｒ２およびＲ２’によって形成される前記縮合環のそれぞれの置換可能な環炭素は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｒ７、または−Ｖ−Ｒ６によって独立に置換されており、Ｒ２およびＲ２’によって形成される前記環のそれぞれの置換可能な環窒素は、−Ｒ４によって独立に置換されており；
Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２からなる群から選択され；
それぞれのＲは、独立に水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、および５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環からなる群から選択される任意に置換された基であり；
それぞれのＲ４は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（任意に置換されたＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、および−ＳＯ２Ｒ７からなる群から独立に選択され；
それぞれのＲ５は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（任意に置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２からなる群から独立に選択され；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、および−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−からなる群から選択され；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、および−ＣＯＮ（Ｒ６）−からなる群から選択され；
それぞれのＲ６は、水素および任意に置換されたＣ１〜４脂肪族基からなる群から独立に選択され、あるいは同じ窒素原子上の２個のＲ６基は、その窒素原子と一緒になって３〜６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成することができ；
それぞれのＲ６’は、水素およびＣ１〜４脂肪族基からなる群から独立に選択され、あるいは同じ炭素原子上の２個のＲ６’は一緒になって３〜８員の炭素環を形成し；
それぞれのＲ６”は、水素、Ｃ１〜４脂肪族基、ハロゲン、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立に選択され、あるいは隣接する炭素原子上の２個のＲ６”は、一緒になって５〜７員の炭素環を形成し；
それぞれのＲ７は、水素および任意に置換されたＣ１〜６脂肪族基からなる群から独立に選択され、あるいは同じ窒素上の２個のＲ７は、その窒素と一緒になって５〜８員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成する］。
【請求項２】
次の群から選択される組成物およびその生物学的に許容される塩。
【表１】
【請求項３】
約２ミクロン未満の平均粒径である粒子を含む、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
生分解性または非生分解性ポリマーに混合される、請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
請求項２から選択される化合物および添加剤を含む、請求項２に記載の組成物。
【請求項６】
前記添加剤が、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、液体担体、溶質、懸濁化剤、粘稠化剤、矯味剤、ゼラチン、グリセリン、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、界面活性剤、分散剤、生分解性ポリマー、またはそれらの任意の組合せから選択される、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
疾患を有する患者の治療方法であって、疾患を有する患者に請求項１に記載の化合物の群から選択される有効量の組成物を投与するステップを含み、ここで、前記疾患は、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経性疾患または神経変性疾患、癌、循環器疾患、アレルギー、喘息、またはホルモン関連疾患である方法。
【請求項８】
癌を有する患者の治療方法であって、癌を有する患者に請求項１に記載の化合物の群から選択される癌治療有効量の組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項９】
前記癌が、固形腫瘍、血行性腫瘍、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、睾丸腫瘍、尿生殖路癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、扁平上皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨腫瘍 、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭状腫瘍、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌および胆管癌、腎臓癌、骨髄障害、リンパ性障害、ホジキン病、ヘアリー細胞白血病、口腔癌、咽頭癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳腫瘍および中枢神経系癌、または白血病である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
望ましくない血管新生に関係する疾患を有する患者の治療方法であって、望ましくない血管新生を有する患者に請求項１に記載の化合物の群から選択される有効量の組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項１１】
前記望ましくない血管新生に関係する疾患が、眼の新生血管疾患、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植片拒絶、血管新生緑内障および水晶体後線維増殖症、流行性角結膜炎、ビタミンＡ欠乏症、コンタクトレンズ疲労、アトピー性角膜炎、上方輪部角膜炎、翼状片乾燥角膜炎、シェーグレン症候群、酒さ性ざ瘡、フリクテン症、梅毒、マイコバクテリア感染症、脂質の変性、化学火傷、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純ヘルペス感染症、帯状ヘルペス感染症、原虫感染症、カポジ肉腫、モーレン潰瘍、テリエン周辺角膜変性症、周辺角質溶解、外傷、関節リウマチ、全身性狼蒼、多発性動脈炎、ウェゲナーサルコイドーシス、強膜炎、スティーブンス−ジョンソン病、類天疱瘡、放射状角膜切開術、または角膜移植片拒絶、鎌状赤血球貧血、サルコイド、弾性線維性仮性黄色腫、ページェット病、静脈閉塞症、動脈閉塞症、頸動脈閉塞性疾患、慢性ブドウ膜炎／硝子体炎、ライム病、全身性紅斑性狼瘡、イールズ病、ベーチェット病、網膜炎または脈絡膜炎を引き起こす感染、推定眼ヒストプラスマ症、ベスト病、近視、視窩、スタルガルト病、扁平部炎、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラズマ症、またはレーザー後合併症を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
炎症を伴う炎症性疾患を有する患者の治療方法であって、炎症性疾患を有する患者に請求項１に記載の化合物の群から選択される有効量の組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項１３】
前記炎症性疾患が、内皮細胞の過剰または異常な刺激、アテローム性動脈硬化、血管機能不全、異常な創傷治癒、炎症性障害および免疫障害、ベーチェット病、痛風または痛風性関節炎、関節リウマチを伴う異常血管形成、皮膚疾患、乾癬、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、水晶体後線維増殖症、黄斑変性症、角膜移植片拒絶、血管新生緑内障またはオスラー−ウェーバー症候群である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ＧＳＫ−３により媒介される疾患を有する患者の治療方法であって、ＧＳＫ−３により媒介される疾患を有する患者に請求項１に記載の化合物の群から選択される有効量の組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項１５】
前記ＧＳＫ−３により媒介される疾患が、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、ＡＩＤＳに関係する認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＭＬ）、多発性硬化症（ＭＳ）、統合失調症、心筋細胞肥大、再かん流／虚血、または禿頭である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記化合物が、錠剤、カプセル、ロゼンジ、カシェ剤、溶液、懸濁剤、乳剤、散剤、エアロゾル、坐剤、噴霧剤、パステル剤(pastille)、軟膏、クリーム、ペースト、泡沫、ゲル、タンポン、ペッサリー、顆粒、ボーラス、洗口剤、または経皮パッチの形態で投与される、請求項７に記載の方法。
【公表番号】特表２００９−５１０１０７（Ｐ２００９−５１０１０７Ａ）
【公表日】平成２１年３月１２日（２００９．３．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５３３６９４（Ｐ２００８−５３３６９４）
【出願日】平成１８年９月２９日（２００６．９．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３８１７４
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０４１３５８
【国際公開日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【出願人】（５０６３０５６８７）ミイカナ セラピューティクス インコーポレイテッド (6)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年３月１２日（２００９．３．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年９月２９日（２００６．９．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３８１７４
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０４１３５８
【国際公開日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【出願人】（５０６３０５６８７）ミイカナ セラピューティクス インコーポレイテッド (6)
【Ｆターム（参考）】
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