置換ピリミジン誘導体
本発明は、式Ｉの化合物、その立体異性体、薬学的に許容可能なその塩、そのプロドラッグ、又はそのプロドラッグの薬学的に許容可能な塩に関する。その化合物は、ヒトＣＲＦ１レセプターを包含するＣＲＦ１レセプターと相互作用する。本発明は、本発明の化合物を用いて、ＣＮＳ障害又は疾患、特に不安関連障害、例えば不安症、及び気分障害、例えば大鬱病ような、ＣＲＦレセプターが拮抗されることによりその治療がもたらされるか又は促進される障害又は状態を治療する方法にも関する。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、一般に、ＣＲＦレセプターに結合する化合物、特に、ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストとしての置換ピリミジン誘導体、及びＣＲＦ又はＣＲＦ１レセプターに関連した障害のための治療としてのその使用に関する。
【０００２】
発明の背景
副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）は、脳下垂体前葉からのプロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）由来ペプチド分泌の主要な生理学的レギュレーターである、４１アミノ酸ペプチドである［Ｊ．Ｒｉｖｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ（ＵＳＡ）８０：４８５１（１９８３）；Ｗ．Ｖａｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ２１３：１３９４（１９８１）］。下垂体におけるその内分泌の役割に加えて、ＣＲＦはＣＮＳ中の広い視床下部外（ｅｘｔｒａｈｙｐｏｔｈａｌｍｉｃ）分布を有し、その中で、脳における神経伝達物質又は神経修飾物質の役割と一致した広範な自律行動的作用及び生理学的作用に貢献していることが知られている［Ｗ．Ｖａｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｃ．Ｐｒｏｇ．Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．３９：２４５（１９８３）；Ｇ．Ｆ．Ｋｏｏｂ，Ｐｅｒｓｐ．Ｂｅｈａｖ．Ｍｅｄ．２：３９（１９８５）；Ｅ．Ｂ．Ｄｅ Ｓｏｕｚａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．５：３１８９（１９８５）］。精神障害、及びうつ病、不安関連障害及び摂食障害を包含する神経疾患において、及びアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、進行性核上麻痺及び筋萎縮性側索硬化症の病因学及び病理生理学において、生理学的、心理学的及び免疫学的ストレッサーに対する免疫系における応答を統合する際に、ＣＲＦが重要な役割を果たすという証拠がある。なぜなら、それらは中枢神経系におけるＣＲＦニューロンの機能不全に関連するからである。［Ｊ．Ｅ．Ｂｌａｌｏｃｋ，Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，６９：１（１９８９）；Ｊ．Ｅ．Ｍｏｒｌｅｙ，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．４１：５２７（１９８７）；Ｅ．Ｂ．Ｄｅ Ｓｏｕｚｅ，Ｈｏｓｐ．Ｐｒａｃｔｉｃｅ ２３：５９（１９８８）］
ＣＲＦが気分障害において一役買っている証拠がある。情動障害としても知られている気分障害は当該技術分野においてよく認識されており、それには、大鬱病、単一エピソード（ｓｉｎｇｌｅ ｅｐｉｓｏｄｅ）鬱病、再発性鬱病、幼児虐待誘発性鬱病、及び分娩後鬱病を包含する鬱病；気分変調（ｄｙｓｔｈｅｍｉａ）；双極性障害：及び循環気質が含まれる。情動障害又は大鬱病に悩まされている個体において、脳脊髄液（ＣＳＦ）におけるＣＲＦの濃度が有意に増加していることが示された［Ｃ．Ｂ．Ｎｅｍｅｒｏｆｆ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２６：１３４２（１９８４）；Ｃ．Ｍ．Ｂａｎｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １４４：８７３（１９８７）；Ｒ．Ｄ．Ｆｒａｎｃｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２８：８６（１９８８）；Ｍ．Ａｒａｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２５：３５５（１９８９）］。さらに、ＣＲＦレセプターの密集度は、自殺犠牲者の前頭皮質において有意に減少しており、ＣＲＦの過剰分泌と一致している［Ｃ．Ｂ．Ｍｅｍｅｒｏｆｆ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ４５：５７７（１９８８）］。さらに、鬱の患者において観測されたＣＲＦ（静脈内投与）に対する鈍化した副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）応答も存在する［Ｐ．Ｗ．Ｇｏｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １４１：６１９（１９８４）；Ｆ．Ｈｏｌｓｂｏｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ９：１４７（１９８４）；Ｐ．Ｗ．Ｇｏｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ． Ｊ．Ｍｅｄ．３１４：１１２９（１９８６）］。ラット及び非ヒト霊長類における前臨床検討は、ＣＲＦの過剰分泌が、ヒト鬱病においてみられる症状に関与し得るという仮定についての更なる裏づけを提供する［Ｒ．Ｍ．Ｓａｐｏｌｓｋｙ，Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ４６：１０４７（１９８９）］。三環系抗鬱薬はＣＲＦレベルを変化させるため、脳におけるレセプターの数をモジュレートし得るという予備的な証拠もある［Ｇｒｉｇｏｒｉａｄｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２：５３（１９８９）］。
【０００３】
ＣＲＦは、不安関連障害の病因にも関係している。不安障害は、当該技術分野において認識されている一連の疾患であり、それには、恐怖症、不安状態、外傷後ストレス障害、全般性不安障害、社会性不安障害（ｓｏｃｉａｌａｎｘｉｅｔｙｄｉｓｏｒｄｅｒ）、抑うつ疾患と共存する不安症、パニック障害、強迫性障害、及び異型不安障害が含まれる［Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ、１６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９２）］。情動ストレスは、しばしば不安障害における誘発因子であり、一般に、そのような障害はストレスに対する応答を低下させる薬物療法に応答する。過剰なレベルのＣＲＦは、アンザイオジェニック（anxiogenic）作用を生じることが知られている［例えば、Ｂｒｉｔｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９８２；Ｂｅｒｒｉｄｇｅ ａｎｄ Ｄｕｎｎ，１９８６ ａｎｄ １９８７を参照のこと］。ベンゾジアゼピン／非ベンゾジアゼピン抗不安薬とＣＲＦの間の相互作用は、種々の行動不安モデルにおいて立証されている［Ｄ．Ｒ．Ｂｒｉｔｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．３１：３６３（１９８２）；Ｃ．Ｗ．Ｂｅｒｒｉｄｇｅ ａｎｄ Ａ．Ｊ．Ｄｕｎｎ，Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ １６：８３（１９８６）］。種々の行動パラダイムにおける推定されるＣＲＦレセプターアンタゴニストであるα−へリックスヒツジＣＲＦ（９−４１）を用いた検討は、そのアンタゴニストが、定性的にベンゾジアゼピン類と類似した“抗不安薬様”の作用を生じることを立証している［Ｃ．Ｗ．Ｂｅｒｒｉｄｇｅ ａｎｄ Ａ．Ｊ．Ｄｕｎｎ，Ｈｏｒｍ．Ｂｅｈａｖ．２１：３９３（１９８７），Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ １５：７１（１９９０）；Ｇ．Ｆ．Ｋｏｏｂ ａｎｄ Ｋ．Ｔ．Ｂｒｉｔｔｏｎ，Ｉｎ：Ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ−Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ Ｆａｃｔｏｒ．Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ａ Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ，Ｅ．Ｂ．Ｄｅ Ｓｏｕｚａ ａｎｄ Ｃ．Ｂ．Ｎｅｍｅｒｏｆｆ ｅｄｓ．，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ ｐ．２２１（１９９０）］。神経化学、内分泌及びレセプター結合の検討全てが、ＣＲＦとベンゾジアゼピン抗不安薬の間の相互作用を立証しており、これら障害におけるＣＲＦの関与についての更なる証拠を提供している。クロルジアゼポキシドは、ＣＲＦの“アンザイオジェニック”作用を、ラットにおける葛藤試験（ｃｏｎｆｌｉｃｔ ｔｅｓｔ）においても［Ｋ．Ｔ．Ｂｒｉｔｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ８６：１７０（１９８５）；Ｋ．Ｔ．Ｂｒｉｔｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ９４：３０６（１９８８）］、音響驚愕試験（ａｃｏｕｓｔｉｃ ｓｔａｒｔｌｅ ｔｅｓｔ）においても［Ｎ．Ｒ．Ｓｗｅｒｄｌｏｗ ｅｔ ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ８８：１４７（１９８６）］、いずれにおいても減弱する。オペラント葛藤試験において行動活性を単独で有さないベンゾジアゼピンレセプターアンタゴニストＲｏ１５−１７８８は、ＣＲＦの効果を容量依存形式で逆転し、ベンゾジアゼピン逆アゴニストＦＧ７１４２は、ＣＲＦの作用を増強した［Ｋ．Ｔ．Ｂｒｉｔｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ９４：３９６（１９８８）］。
【０００４】
Ｘ症候群を治療するためのＣＲＦ１アンタゴニストの使用も、ＥＰ１０９７７０９Ａ２中に記載されている。
鬱血性心不全を治療するためのＣＲＦ１アンタゴニストの使用は、米国特許第６，０４３，２６０号中に記載されている。
【０００５】
ＣＲＦ１アンタゴニストは関節炎及び炎症性障害［Ｅ．Ｌ．Ｗｅｂｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ ２９：１２５２（２００２）；Ｅ．Ｐ．Ｍｕｒｐｈｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ ４４：７８２（２００１）］；ストレス関連胃腸障害［Ｋ．Ｅ．Ｇａｂｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ７：４７４（２００２）］；及び皮膚障害［Ｃ．Ｃ．Ｚｏｕｂｏｕｌｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９９：７１４８（２００２）］を治療するために有用であることも示唆されている。
【０００６】
動物モデルにおいて、慢性接触皮膚炎のストレス誘発性悪化が選択的ＣＲＦ１アンタゴニストによって遮断されることが最近開示され、このことは、ＣＲＦ１が慢性接触皮膚炎のストレス誘発性悪化に関与していること、及びＣＲＦ１アンタゴニストがこの障害を治療するために有用であり得ることを示唆している［Ｋ．Ｋａｎｅｋｏ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ Ｄｅｒｍａｔｏｌ，１２：４７（２００３）］。
【０００７】
ＷＯ０１／６０８０６は、高い親和性及び高い選択性でＣＲＦ１レセプターに結合することができるアリールピペラジン化合物を開示している。
本発明の課題は、新規な置換ピリミジン誘導体化合物を提供することである。
【０００８】
本発明の別の課題は、ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストとして有用である新規なピリミジン誘導体を提供することである。
本発明の別の課題は、不安障害、鬱病及びストレス関連障害のようなＣＲＦ又はＣＲＦ１レセプターに関連した障害又は状態の治療薬としての新規な置換ピリミジン化合物を提供することである。
【０００９】
本発明の別の課題は、不安関連障害、気分障害及びストレス関連障害のようなＣＲＦ又はＣＲＦ１レセプターに関連した障害又は状態を治療する方法を提供することである。
本発明のさらに別の課題は、不安関連障害、気分障害及びストレス関連障害のようなＣＲＦ又はＣＲＦ１レセプターに関連した障害又は状態を治療するために有用な医薬組成物を提供することである。
【００１０】
本発明の他の課題が存在するが、それらは、本出願の明細書における発明の説明から明白又は明らかとなる。
発明の要旨
本発明は、式Ｉ：
【００１１】
【化１】
【００１２】
の化合物、その立体異性体、薬学的に許容可能なその塩、そのプロドラッグ、又はそのプロドラッグの薬学的に許容可能な塩を提供する｛式中：
Ｘは、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、−ＣＲ３Ｒ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４、又は−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）ｍＲ４から選択され；
ｍは、０、１又は２であり；
Ｇは、Ｎ又はＣ（Ｒ２）から選択され；
Ｒ１及びＲ２は、−Ｈ、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（置換アルキル）、−Ｎ（置換アルキル）２、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（置換アルキル）、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロアリール、−ＣＲ５Ｒ５Ａｒ、−ＯＡｒ、−Ｓ（Ｏ）mＡｒ、−ＮＲ５Ａｒ、−Ｓ（Ｏ）ｍアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍ置換アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５及び−Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５から独立して選択され；
Ｒ３及びＲ４は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、置換ヘテロアリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、置換アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、置換ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又は置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択され（但し、Ｒ３及びＲ４の両方が存在する場合には、Ｒ３又はＲ４の一方が本明細書において上記に与えられている基から選択され、そしてＲ３又はＲ４の他方が、−Ｈ、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロアリール、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、置換ヘテロアリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、置換アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、又は置換ヘテロアリールヘテロシクロアルキルから選択され；Ａｒは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールから選択される）；そして
各Ｒ５は、−Ｈ、アルキル、シクロアルキル、及びハロアルキルから独立して選択され、ここで、アルキルは、ハロゲン、−Ｏ（アルキル）、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）アルキル、及び−Ｓ（Ｏ）ｍアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、及びＡｒから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。｝。
【００１３】
別の側面において、本発明は、式Ｉの化合物、その立体異性体、薬学的に許容可能なその塩、そのプロドラッグ、又はそのプロドラッグの薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液剤、エマルション剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤及び軟膏剤のようないずれの適する形態で製造してもよい。
【００１４】
本発明の化合物は、ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストである。したがって、別の側面において、本発明は、温血動物においてＣＲＦ１レセプターに拮抗する方法であって、ＣＲＦ１レセプターに拮抗するのに有効な量で本発明の化合物を当該動物へ投与することを含む方法を提供する。
【００１５】
さらに別の側面において、本発明は、ＣＲＦ１レセプターについてのリガンドを求めてスクリーニングする方法を提供し、その方法は：ａ）ＣＲＦ１レセプター、検出可能な標識で標識された式Ｉの化合物、及び候補リガンドを用いる競合的結合アッセイを行い；そしてｂ）前記候補リガンドが前記標識化合物を追い出す能力を測定することを含む。
【００１６】
さらに別の側面において、本発明は：ａ）検出可能な標識で標識した式Ｉの化合物と組織とを、化合物が組織に結合できるようにする条件下で接触させ；そしてｂ）組織へ結合した標識化合物を検出することを含む、組織中のＣＲＦ１レセプター検出するための方法を提供する。
【００１７】
さらに別の側面において、本発明は、本発明の化合物と、ＩＭＲ３２細胞のようなＣＲＦ１レセプターを発現している細胞を含む溶液とを接触させることを含む、ＣＲＦのＣＲＦ１レセプターへの結合をｉｎ ｖｉｔｒｏで阻害する方法であって、当該化合物が、ＣＲＦのＣＲＦ１レセプターへの結合を阻害するのに十分な濃度で当該溶液中に存在する方法を提供する。
【００１８】
本発明の化合物は、温血動物、特に哺乳動物、より特定的には、ヒトにおいて、ＣＲＦ又はＣＲＦ１レセプターに関連した種々の障害、又はＣＲＦ１レセプターが拮抗されることによりその治療がもたらされるか又は促進され得る障害を治療するために有用である。そのような障害の例には、以下のものが含まれる：不安関連障害（不安状態、全般性不安障害、社会性不安障害、抑うつ疾患と共存する不安症、パニック障害、及び強迫性障害、恐怖障害、外傷後ストレス障害、及び異型不安障害のような）；情動障害としても知られている気分障害（大鬱病、単一エピソード鬱病、再発性鬱病、幼児虐待誘発性鬱病及び分娩後鬱病を包含する鬱病；気分変調（ｄｙｓｔｈｅｍｉａ）；双極性障害：及び循環気質のような）；外傷後ストレス障害；核上麻痺；免疫抑制；薬物又はアルコール禁断症状；物質乱用障害（例えば、ニコチン、コカイン、エタノール、オピエート又は他の薬物）；炎症性障害（リウマチ様関節炎及び変形性関節症のような）；不妊症を包含する生殖能力問題；疼痛；喘息；乾癬及びアレルギー；恐怖症；ストレスにより誘発される睡眠障害；疼痛知覚（ｐａｉｎ ｐｅｒｃｅｐｔｉｏｎ：繊維筋痛症のような）；気分変調（ｄｙｓｔｈｅｍｉａ）；双極性障害；循環気質；疲労症候群（ｆａｔｉｇｕｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）；ストレス誘発頭痛；癌；ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症；神経変性性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン病のような）；胃腸疾患（精神病理学的障害またはストレスを伴う、潰瘍、過敏性腸症候群、クローン病、痙攣性結腸、下痢、及び術後腸閉塞（ｉｌｉｕｓ）、及び結腸過敏性のような）；摂食障害（神経性拒食症及び過食症、及び他の摂食障害のような）；出血性ストレス；ストレス誘発性精神病エピソード；甲状腺機能正常病的症候群（ｅｕｔｈｙｒｏｉｄ ｓｉｃｋ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）；不適切な制瀉ホルモン（ＡＤＨ）の症候群；肥満；頭部外傷；脊髄外傷；虚血性ニューロン損傷（例えば、脳海馬虚血のような脳虚血）；興奮毒性ニューロン損傷；癲癇；心血管及び心臓関連障害（高血圧、頻脈、及び鬱血性心不全のような）；卒中；ストレス誘発性免疫機能不全を包含する免疫機能不全（例えば、ストレス誘発性発熱、ブタストレス症候群、ウシ輸送熱、ウマ発作性細動、及びニワトリにおいて監禁により誘発される機能不全、ヒツジにおける剪毛ストレス、又はイヌにおけるヒト−動物相互作用関連ストレス）；筋肉スパスム；尿失禁；アルツハイマータイプの老人性痴呆症；多発梗塞性痴呆症；筋萎縮性側索硬化症；薬物依存症及び嗜癖（例えば、アルコール、コカイン、ヘロイン、ベンゾジアゼピン類又は他の薬物の依存症）；骨粗しょう症；心理社会性小人症、低血糖症、及び皮膚障害（ニキビ、乾癬、慢性接触性皮膚炎、及びストレス−悪化性皮膚障害のような）。それらは、喫煙中止及び育毛を促進させるため、または脱毛症を治療するためにも有用である。
【００１９】
従って、更なる側面において、本発明は、温血動物において、その治療がＣＲＦ１レセプターが拮抗されることによりもたらされるか又は促進され得る障害を治療する方法であって、そのような方法を必要とする患者へ、有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。特定の態様において、本発明は、ＣＲＦの過剰分泌を発現する障害を治療する方法を提供する。本発明の化合物で治療することができる障害の例には、全般性不安障害；社会性不安障害；不安症；強迫性障害；抑うつ疾患と共存する不安症；パニック障害；及び大鬱病、単一エピソード鬱病、再発性鬱病、幼児虐待誘発性鬱病、分娩後鬱病を包含する鬱病、脱毛症、及び接触性皮膚炎のような気分障害が含まれる。温血動物が哺乳動物であることが好ましく、当該動物がヒトであることがより好ましい。
【００２０】
発明の詳しい説明
本発明は、上記の式Ｉの化合物を提供する。
特に好ましい一般式Ｉの化合物は、Ｘが−ＮＲ３Ｒ４であるものである。
【００２１】
本発明の他の好ましい化合物は、Ｘが−ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３又はＲ４の一方がアリールシクロアルキル又はヘテロアリールシクロアルキルである、一般式Ｉのものである。
本発明の他の好ましい化合物は、Ｘが−ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３又はＲ４の一方がアリールシクロアルキル又はヘテロアリールシクロアルキルであり、そして付着点がシクロアルキル環である、一般式Ｉのものである。
【００２２】
本発明の他の好ましい化合物は、Ｘが−ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３又はＲ４の一方がアリールシクロアルキル又はヘテロアリールシクロアルキルであり、付着点がシクロアルキル環であり、そしてＲ３又はＲ４の一方が水素である、一般式Ｉのものである。
【００２３】
本発明の他の好ましい化合物は、Ｘが−ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３又はＲ４の一方が置換アリールシクロアルキル又は置換ヘテロアリールシクロアルキルであり、付着点がシクロアルキル環であり、そしてＲ３又はＲ４の一方が水素である、一般式Ｉのものである。
【００２４】
本発明の他の好ましい化合物は、Ｘが−ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３又はＲ４の一方が置換アリールシクロアルキル又は置換ヘテロアリールシクロアルキルであり（その置換基はアルキル又はアルコキシであり且つ当該シクロアルキル環上に有る）、付着点がシクロアルキル環であり、そしてＲ３又はＲ４の一方が水素である、一般式Ｉのものである。
【００２５】
本発明の他の好ましい化合物は、Ｘが−ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３又はＲ４の一方が置換アリールシクロアルキル又は置換ヘテロアリールシクロアルキルであり（その置換基はアルキル又はアルコキシであり且つ当該シクロアルキル環上に有り、そしてこれら環置換基の絶対立体化学は（Ｒ，Ｒ）、（Ｒ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）又は（Ｓ，Ｓ）である）、付着点がシクロアルキル環であり、そしてＲ３又はＲ４の一方が水素である、一般式Ｉのものである。
【００２６】
特に好ましい本発明の化合物は、Ｘが−ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３が２−置換−１−インダニルであり、そしてＲ４が水素である、一般式Ｉのものである。
他の特に好ましい本発明の化合物は、Ｘが−ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３が２−アルコキシ−１−インダニルであり、そしてＲ４が水素である、一般式Ｉのものである。
【００２７】
他の特に好ましい本発明の化合物は、Ｘが−ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３が２（Ｓ）−アルコキシ−１（Ｒ）−インダニルであり、そしてＲ４が水素である、一般式Ｉのものである。
【００２８】
本明細書中に提供されている化合物は、１つ以上の不斉中心又は面を有してもよく、それら化合物の全てのキラル体（エナンチオマー又はジアステレオマー）及びラセミ体は、本発明に含まれる。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合等の多くの幾何異性体が化合物中に存在してもよく、そしてそのような全ての安定な異性体は、本発明において意図されている。本発明の化合物は、本発明の化合物はラセミ体で単離されるか、又は例えば、分割剤の存在下での結晶化、若しくは例えばキラルＨＰＬＣカラムを用いるクロマトグラフィーのような慣用的な方法によるラセミ体の分離により光学的に純粋な形態で単離されるか、又は、エナンチオマーが濃縮された原料の製造を可能にする不斉合成経路により合成される。本発明は、式Ｉにより表される化合物の全ての可能な互変異性体を包含する。
【００２９】
当業者により理解されるように、本発明の化合物は、チャートＡ〜Ｋ中に概説され以下に説明されている方法を、合成有機化学の技術において知られている合成法又はその変法と共に用いて合成することができる。当業者は、本発明に包含される化合物を製造するために、出発原料を変更してもよいこと、及び追加の工程を用いてもよいことを理解するであろう。
【００３０】
【化２】
【００３１】
Ｒ１及びＲ２が式Ｉについて定義されたとおりであり、Ｘがハロゲン、好ましくは塩化物又は臭化物であるピリミジン誘導体は、チャートＡ中に概説されている通りに製造できる。Ａ−Ｉのような化合物は、公知の文献手順に従って製造できる［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８３、４８、１０６０］。Ａ−Ｉ中のニトロ基の還元は、水素及び遷移金属触媒を用いる水素化又は水溶液中での亜硫酸水素ナトリウムの使用を包含する当該技術分野において知られている種々の方法により達成され、Ａ−IIを与えることができる。また、Ａ−IIのような化合物は、適する親電子試薬（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７、４０、２４中に記載されているようなエポキシド）を用いるアミノ基のアルキル化により製造することができる。アミノピリジンＡ−IIは、アルデヒドとナトリウムトリアセトキシボロヒドリドのような還元剤とを不活性溶媒中で用いる還元的アミノ化によってＡ−IIに変換できる。ハロピリジンＡ−IIIは、メタロアリール試薬（Ａｒ−［Ｍ］）を用いる遷移金属触媒カップリング反応によってアリールピリミジンＡ−IVに変換できる。より普通に用いられる試薬／触媒対には、アリールボロン酸／パラジウム（０）［Ｓｔｉｌｌｅ反応：Ｔ．Ｎ．Ｍｉｔｃｈｅｌｌ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ１９９２、８０３］、アリール亜鉛／パラジウム（０）、及びグリニャール／ニッケル（II）が含まれる。パラジウム（０）は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、パラジウム（II）アセテート／トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）／トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］パラジウム（II）を包含するが、これらに限定されない種々の組み合わせの金属／リガンド対の触媒系マッド（mad）を表す。ニッケル（II）は、［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンジクロロニッケル（II）］及び［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ジクロロニッケル（II）のようなニッケル含有触媒を表す。
【００３２】
【化３】
【００３３】
チャートＢ中に概説されているように、チャートＡにおける事象の配列を変えるが、チャートＡについて記載されているものと同じ方法を用いることにより、式Ｂ−IVの化合物も製造できる。
【００３４】
【化４】
【００３５】
置換基Ｒ３及びＲ４を導入して式Ｃ−ＩＶの化合物を与えるための別の方法がチャートＣ中に概説されており、それは、当該技術分野において知られている種々の方法により達成できる。これら方法には、アミンＣ−Ｉと酸塩化物又は無水物との、トリエチルアミン又はピリジンのような（これらに限定されないが）塩基の存在下での、ジクロロメタン又はトルエンのような不活性溶媒中での反応が含まれる。次いで、Ｎ−Ｈ基は、水素化アルカリ金属、アルカリ金属アミド又はアルカリ金属アルコキシドのような（これらに限定されないが）強塩基によって、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はジメチルスルホキシドのような（これらに限定されないが）不活性溶媒中で脱プロトン化され得る。アルキル化は、アルキルハライド、適切には、ブロミド又はヨージドを、０℃〜１００℃の範囲の温度で用いて行うことができる。水素化アルミニウムリチウム、ボラン又は水素化ジイソブチルアルミニウムのような（これらに限定されないが）還元剤を、ＴＨＦ、エーテル又はトルエンのような（これらに限定されないが）不活性溶媒中で用いるアミドＣ−IIIの還元は、式Ｃ−IVの化合物を提供する。
【００３６】
【化５】
【００３７】
式Ｄ−IIの化合物を製造するための別の方法が、チャートＤ中に示される。アミンＤ−Ｉを、水素化アルカリ金属、アルカリ金属アミド、アルカリ金属アルコキシド又はアルカリ金属カーボネートで（これらに限定されないが）のような塩基で、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド又はアセトニトリル（これらに限定されないが）のような不活性溶媒中で、アルカリ金属ヨージドを添加して又はしないで処理した後、アルキルハライド、適切にはブロミド若しくはヨージド、又はアルキルスルホネートを用いるアルキル化を、０℃〜１００℃の範囲の温度で行って、式Ｄ−IIの化合物を与える。
【００３８】
【化６】
【００３９】
本発明のピリジン化合物は、チャートＦ〜Ｋ中に概説されている経路により製造できる。例えば、２，５−ジハロピリジンＥ−Ｉの選択的金属触媒クロスカップリングは、５−ハロ−２−ピリジンＥ−II（ｈａｌ＝ハロゲン）を与える。所望の３−アルコキシ−６−アリールピリジンＥ−IIIは、Ｅ−IIをアルコキシドと共に加熱することにより得られる。Ｅ−IIIの酸化が、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸のような適する酸化剤により達成されて、Ｅ−IVが与えられ得る。ＰＯＣｌ３中でＥ−IVを加熱することにより、ハロ−中間体Ｅ−Vが提供される。Ｅ−Ｖの変換は、化合物、例えば、求核置換により２，３−ジアルコキシ−６−アリールピリジンＥ−VIを、クロスカップリングにより２−アルキル−３−アルコキシ−６−アリールピリジンＥ−VIIを、そしてアミノ化により２−アミノ−３−アルコキシ−６−アリールピリジンＥ−VIII化合物を提供する。
【００４０】
【化７】
【００４１】
３−アルコキシピリジンは、チャートＦ中に示されている方法による３−ピリジノール類のアルキル化によっても製造される。当業者に知られている方法を用いるＦ−Ｉのニトロ化の後にヒドロキシ脱ジアゾ化（ｄｅｄｉａｚｉｔｉｚａｔｉｏｎ）を行うことにより、Ｆ−IIが提供される。Ｆ−IIを熱ＰＯＣｌ３で処理することにより、Ｆ−IIIが提供される。Ｆ−IIIと適切なアリールユニットとのクロスカップリングにより、Ｆ−ＩＶが与えられる。Ｆ−ＩＶのニトロ基は、水素化又はＳｎＣｌ２を包含する（これらに限定されないが）当業者に知られている方法を用いてその後に還元されて、Ｆ−Ｖが提供される。Ｆ−Ｖのヒドロキシ脱ジアゾ化により、Ｆ−VIが提供される。Ｆ−VIのアルキル化により、標的である３−アルコキシ−６−アリールピリジン化合物Ｆ−VIIが与えられる。
【００４２】
【化８】
【００４３】
アリールピリジンは、チャートＧ中に示された通りのピリジン環の構築によっても製造できる。マロン酸Ｇ−ＩとアミンＧ−IIとの縮合により、ジヒドロキシピリジンＧ−IIIが与えられる。ＰＯＣｌ３でのＧ−IIIの処理により、Ｇ−IVが与えられる。そのより高度に活性化されたハロゲンへのＧ−IVの選択的クロスカップリングが進行して、２−アリール−４−クロロピリジンＧ−Ｖを与える。求核置換を介して進行するＲ２の組み込みにより、Ｇ−VIが提供される。Ｇ−VIの加水分解により、カルボン酸Ｇ−VIIが提供される。Ｃｕｒｔｉｕｓ転移の後にそのアミンをカーバメート保護基で保護することにより、Ｇ−VIIIが与えられる。生じたアミドのアルキル化により、Ｇ−IXが提供される。脱保護と、所望により還元的アミノ化を行うにより、標的化合物Ｇ−Ｘが与えられる。
【００４４】
【化９】
【００４５】
２−アミノ−３−アルコキシ−６−アリールピリジン類の別の合成は、チャートＨ中に記載されている。Ｈ−Ｉのヨード化は、Ｈ−IIを提供し、それをアルキル化して、対応する３−アルコキシピリジンＨ−IIIを提供することができる。２−ハロと６−ヨードの間の化学選択性を注意深く適用することによって、メタロアリール試薬（Ｇ−［Ｍ］）を用いる遷移金属触媒カップリング反応によって、ハロピラジンＨ−IIIをアリールピラジンＨ−IVに変換することができる。より普通に用いられる試薬／触媒対には、アリールボロン酸／パラジウム（０）（Ｓｕｚｕｋｉ反応；Ｎ．Ｍｉｙａｕｒａ ａｎｄ Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗ １９９５，９５，２４５７）、アリールトリアルキルスタナン／パラジウム（０）（Ｓｔｉｌｌｅ反応；Ｔ．Ｎ．Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９２、８０３）、アリール亜鉛／パラジウム（０）及びアリールグリニャール／ニッケル（II）が含まれる。Ｈ−IVのアミノ化を、酢酸パラジウム（II）、又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）のような（これらに限定されないが）適する遷移金属触媒、１、１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン、２、２’−ビス（ジフェニルホスフィン）−１、１’−ビナフチル、ジシクロヘキシル（２−ビフェニル）ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、またはトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンのようなリガンド（これらに限定されないが）、及びナトリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような（これらに限定されないが）塩基の存在下、トルエン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジグライム、ＤＭＦ又はＮ−メチルピロリドンのような（これらに限定されないが）不活性溶媒中で、周囲温度〜１００℃で行うことにより、Ｈ−Ｖが提供される。Ｈ−Ｖのハロゲン化の後に金属触媒クロスカップリング反応を行なうことにより、標的化合物Ｈ−VIIが与えられる。
【００４６】
【化１０】
【００４７】
興味の対象となるピリジン類のさらに別の経路が、チャートＪ中に概説されている。３−ハロ−５−ピリジノールＪ−Iのアルキル化により、Ｊ−IIが提供される。Ｊ−IIの金属触媒クロスカップリングにより、Ｊ−IIIが与えられる。Ｊ−IIIのハロゲン化が進行して、Ｊ−IVが産出される。その後に行なうＪ−IVへの金属触媒クロスカップリングにより、トリ置換ピリジンＪ−Vが提供される。第二のハロゲン化工程により、Ｊ−VIが与えられる。最後の金属触媒クロスカップリングにより、標的化合物Ｊ−VIIが産出される。
【００４８】
【化１１】
【００４９】
興味の対象となるピリジン類へのさらに別の経路が、チャートＫ中に概説されている。商業的に入手可能なＫ−Ｉの２位における活性化された臭素の選択的反応により、Ｋ−IIが提供される。適切に置換されたアミンのＢｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、Ｋ−IIIが提供される。最後に、適する塩基の存在下のアルキル化により、Ｋ−IVが提供される。
【００５０】
本発明は、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩も包含する。薬学的に許容可能な塩の例は、アミン類のような塩基の残基の無機及び有機酸塩のような無機酸又は有機酸から製造される塩、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、アンファー（ａｍｐｈｏｒ）スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、バーバル酸（ｂａｒｂａｒｉｃ ａｃｉｄ）、ｐ−トルエンスルホン酸等の塩；及び、カルボン酸のような酸の残基のアルカリ又は有機塩、例えば、次の塩基から誘導されるアルカリ及びアルカリ土類金属塩である：水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、アンモニア、トリメチルアンモニア、トリエチルアンモニア、エチリデンアミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム等。
【００５１】
本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩は、慣用的な化学的方法により製造されうる。一般に、そのような塩は、例えば、これら化合物の遊離酸又は塩基形態と、化学量論量の適切な塩基又は酸とを、水、有機溶媒、又はそれら二者の混合物中で反応させることにより製造される；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水性媒質が好ましい。適する塩のリストは、その開示が参照により本明細書により組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９８５、ｐ．１４１８中に見出される。
【００５２】
別の側面において、本発明は、式Ｉの化合物のプロドラッグを提供する。プロドラッグは、改善された化学的安定性、改善された患者受容性及び服薬遵守性、改善された生物学的利用能、延長された作用期間、改善された臓器選択性（改善された脳浸透度が含まれる）、改善された製剤（例えば、増大した水溶性（ｈｙｄｒｏｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ））、及び／又は減少された副作用（例えば、毒性）といった目的をもって製造される。例えば、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ、“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ”、Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ、Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ；Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、（１９８７）を参照のこと。プロドラッグには、ヒドロキシ、アミン又はスルフヒドリル基が、もし存在するならば、患者に投与された場合に開裂してそれぞれ遊離のヒドロキシル、アミノまたはスルフヒドリル基を形成する基に結合している、式Ｉの化合物から誘導される化合物が含まれるが、これらに限定されない。選択される例には、アルコール及びアミン官能基の生物加水分解性（ｂｉｏｈｙｄｒｏｌｙｚａｂｌｅ）のアミド及び生物加水分解性エステル、及び生物加水分解性のカルバメート、カーボネート、アセテート、ホルメート及びベンゾエート誘導体が含まれるが、これらに限定されない。
【００５３】
プロドラッグは、当該技術分野において知られている方法を用いて、式Ｉの化合物から容易に製造できる。例えば、Ｎｏｔａｒｉ，Ｒ．Ｅ．，“Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｋｉｎｅｔｉｃｓ，”Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、１１２：３０９−３２３（１９８５）；Ｂｏｄｏｒ，Ｎ．，“Ｎｏｖｅｌ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｉｎ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，”Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ、６（３）：１６５−１８２（１９８１）；及びＢｕｎｄｇａａｒｄ、Ｈ．，“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ−Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｆｏｒ Ｖａｒｉｏｕｓ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｔｉｔｉｅｓ，”ｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｄ．）、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ｎ．Ｙ．（１９８５）；Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｆｉｆｔｈ Ｅｄ．，Ｖｏｌ．１、ｐｐ．１７２−１７８、９４９−９８２（１９９５）を参照のこと。例えば、式Ｉの化合物は、その１以上のヒドロキシまたはカルボキシ基をエステルに変換することにより、プロドラッグに転換することができる。
【００５４】
本発明には、同位体標識された化合物も含まれ、それらは、１以上の原子が、天然に見出される原子量又は質量数と異なる原子量又は質量数を有する原子によって置換されているという事実の他は、式Ｉ中に記載されたものと同一である。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例には、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉ及び１２５Ｉのような水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素及び塩素の同位体が含まれる。先述の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含有する式Ｉの化合物は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識化合物は、例えば、３Ｈ及び１４Ｃのような放射性同位体が組み込まれているものであり、それらは薬物及び／又は物質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム、すなわち、３Ｈ、及びカーボン−１４、即ち、１４Ｃ同位体は、ＰＥＴ（ポジトロン放出断層撮影）において特に有用であり、１２５Ｉ同位体は、ＳＰＥＣＴ（単光子放出コンピュータ断層撮影）において特に特に有用である：これらは全て脳の画像化において有用である。さらに、重水素、即ち２Ｈのようなより重い同位体で置換することにより、より大きな代謝安定性、例えば、増大したｉｎ ｖｉｖｏ半減期又は減少した投与要求からもたらされる一定の治療的利点が得られ、したがって、いくつかの状況において好ましい。同位体標識された本発明の式Ｉの化合物は、一般に、同位体標識試薬で非同位体標識試薬を置き換えることによって合成操作を行なうことにより製造できる。
【００５５】
式Ｉの化合物は、ＣＲＦ１レセプターにおいてアンタゴニストであり、ＣＲＦのＣＲＦ１レセプターへの特異的結合を阻害することができ、そして、ＣＲＦ１レセプターに関連した活性に拮抗することができる。化合物のＣＲＦレセプターアンタゴニストとしての効力は、種々のアッセイ方法によって測定することができる。式Ｉの化合物は、ＣＲＦアンタゴニストとしての活性について、Ｄｅ Ｓｏｕｚａ ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ７：８８、１９８７）及びＢａｔｔａｇｌｉａ ｅｔ ａｌ．（Ｓｙｎａｐｓ１：５７２、１９８７）によって開示されているアッセイを包含する（これらに限定されないが）この目的のために一般に受け入れられている１以上のアッセイにより評価することができる。ＣＲＦレセプター親和性は、化合物が放射標識ＣＲＦ（例えば、［１２５Ｉ］チロシン−ＣＲＦ）のそのレセプター（例えば、ラット大脳皮質膜から調製されるレセプター）への結合を阻害する能力を測定する結合検討により測定することができる。Ｄｅ Ｓｏｕｚａ ｅｔ ａｌ．（上掲、１９８７）によって記載されている放射リガンド結合アッセイは、ＣＲＦレセプターについての化合物の親和性を測定するためのアッセイを提供する。そのような活性は、典型的には、５０％の放射標識リガンドをレセプターから追い出すのに必要となる化合物の濃度であるＩＣ５０から計算され、“Ｋｉ”値として報告される。ＩＣ５０及びＫｉ値は、非線形曲線フィッティングプログラムＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）などを用いる標準的な公知の方法を用いて計算される。化合物は、ＣＲＦ１レセプターの阻害について約１０マイクロモル（μＭ）未満のＫｉを有する場合に活性であるものとみなされる。Ｋｉ値として表される式Ｉの化合物の結合親和性は、一般に、約０．５ナノモル〜約１０ナノモルの範囲である。式Ｉの好ましい化合物は、１マイクロモル以下のＫｉ値を示し、式Ｉのさらにより好ましい化合物は、１００ナノモル未満のＫｉ値を示し、式Ｉのなおさらにより好ましい化合物は、１０ナノモル未満のＫｉ値を示す。
【００５６】
ＣＲＦレセプター結合を阻害することに加えて、化合物のＣＲＦレセプターアンタゴニスト活性は、化合物がＣＲＦに関連した活性に拮抗する能力によって立証され得る。例えば、ＣＲＦは、アデニレートシクラーゼ活性を包含する種々の生物化学的過程を刺激することが知られている。したがって、化合物は、例えばｃＡＭＰレベルを測定することによる、ＣＲＦ−刺激性アデニレートシクラーゼ活性に拮抗するそれらの能力によって、ＣＲＦアンタゴニストとして評価され得る。Ｂａｔｔａｇｌｉａ ｅｔ ａｌ．（上掲）により記載されているＣＲＦ刺激性アデニレートシクラーゼ活性アッセイは、化合物がＣＲＦ活性に拮抗する活性を測定するためのアッセイを提供する。あるいは、アデニレートシクラーゼ活性又はｃＡＭＰ生成は、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）からのｃＡＭＰ競合的ＥＬＩＳＡ系を用いる９６／３８４ウェルフォーマット中で、提供されるプロトコールに従って評価することもできる。簡単に説明すると、決まった量の希釈ｃＡＭＰ−アルカリホスファターゼコンジュゲート（ｃＡＭＰ−ＡＰ）を、阻害剤の存在下又は非存在下でＣＲＦで刺激された細胞からの試料を含有する９６〜３８６ウェルプレートへ加える。抗ｃＡＭＰ抗体をその混合物に加えて、１時間インキュベートする。連続的洗浄工程の後に、化学ルミネセンス物質／促進剤溶液を加え、次いでそれが光信号を生成し、その光は、Ｐａｃｋｅｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔのようなマイクロプレートシンチレーションカウンターを用いて検出され得る。細胞により生成されるｃＡＭＰは、ｃＡＭＰ−ＡＰコンジュゲートを抗体から追い出して、検出可能な信号の減少をもたらす。ＣＲＦ−刺激アデニレートシクラーゼ活性アッセイの例は、下記の実施例Ｃ中に提供される。
【００５７】
従って、別の側面において、本発明は、温血動物においてＣＲＦ１レセプターに拮抗する方法であって、当該動物へＣＲＦ１レセプターに拮抗するのに有効な量で本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。温血動物は、好ましくは哺乳動物であり、より好ましくはヒトである。
【００５８】
別の側面において、本発明は、温血動物においてＣＲＦの過剰分泌を発現する障害、又はＣＲＦ１レセプターが拮抗されることによってその治療がもたらされるか若しくは促進され得る障害を治療する方法であって、当該動物へ、治療的に有効な量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。温血動物は、好ましくは哺乳動物であり、より好ましくはヒトである。
【００５９】
別の側面において、本発明は、ＣＲＦ１レセプターについてのリガンドを求めてスクリーニングするための方法を提供し、その方法は：ａ）ＣＲＦ１レセプター、検出可能な標識で標識した式Ｉの化合物、及び候補リガンドを用いる競合的結合アッセイを行い、そしてｂ）前記候補リガンドが前記標識化合物を追い出す能力を測定することを含む。競合的結合アッセイのためのアッセイ方法は当該技術分野において周知であり、実施例Ａ中に例示されている。
【００６０】
別の側面において、本発明は：ａ）検出可能標識で標識した式Ｉの化合物と組織とを、化合物が組織に結合できるようにする条件下で接触させ；そしてｂ）組織への標識化合物の結合を検出することを含む、組織中のＣＲＦ１レセプターを検出する方法を提供する。組織中のレセプターを検出するためのアッセイ方法は、当該技術分野において周知である。
【００６１】
別の側面において、本発明は、本発明の化合物と、ＣＲＦ１レセプターを発現している細胞を含む溶液とを接触させることを含む、ＣＲＦのＣＲＦ１レセプターへの結合を阻害する方法であって、当該化合物が、ＣＲＦのＣＲＦ１レセプターへの結合を阻害するのに十分な濃度で当該溶液中に存在する方法を提供する。ＣＲＦ１レセプターを発現し、かつｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいて用いることのできる細胞株の例は、当該技術分野で知られているＩＭＲ３２細胞である。
【００６２】
式Ｉの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグは、温血動物における、ＣＲＦの過剰発現を発現する障害、又はその治療がＣＲＦ１レセプターが拮抗されることによりもたらされるか又は促進され得る障害の治療に有用である。そのような障害の例は、本明細書中に上記されている。それらは喫煙中止を促進するため、又は発毛を促進するためにも有用である。
【００６３】
従って、さらに別の側面において、本発明は、本願明細書中で上記した障害を治療する方法であって、温血動物に治療的に有効な量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。温血動物は、好ましくは哺乳動物、特にヒトである。
【００６４】
本発明の方法により治療され得る特定の障害には、好ましくは次のものが含まれる：全般性不安障害、社会性不安障害、抑うつ疾患と共存する不安症、強迫性障害、及びパニック障害、不安状態、恐怖障害、抑うつ疾患と共存する不安症、強迫性障害、外傷後ストレス障害、及び異型不安障害のような不安関連障害；大鬱病、単一エピソード鬱病、再発性鬱病、幼児虐待誘発性鬱病、及び分娩後鬱病を包含する鬱病、双極性障害、外傷後ストレス障害、気分変調、及び循環気質のような気分障害；物質乱用障害（例えば、ニコチン、コカイン、エタノール、オピエート、又は他の薬物）；リウマチ様関節炎及び変形性関節症のような炎症性障害；過敏性腸症候群、潰瘍、クローン病、痙攣性結腸、下痢、及び術後腸閉塞、及び精神病理学的障害又はストレスに関連した慢性過敏症のような胃腸疾患；及びニキビ、乾癬、及び接触性皮膚炎のような皮膚障害。
【００６５】
本発明の方法により治療され得る特定の障害には、より好ましくは次のものが含まれる：不安関連障害；気分障害；炎症性障害；及び慢性接触性皮膚炎。
本発明の方法により治療され得る特定の障害には、さらにより好ましくは、不安関連障害、特に、全般性不安障害、及び気分障害、特に大鬱病が含まれる。
【００６６】
温血動物において上記された疾患又は障害を治療するための本発明の化合物の治療的に有効な量は、当業者に知られている種々の方法、例えば、種々の量の特定の薬剤を特定の状態に悩まされている動物に投与して当該動物における効果を測定することによる方法において決定され得る。典型的には、治療的に有効な量の本発明の化合物は、０．００２〜２００ｍｇ／ｋｇ体重の活性成分の投与量で毎日経口投与され得る。通常、１日１〜４回の分割投与での、又は持続放出製剤での０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇの投与量が、所望の薬理学的効果を得るのに有効である。しかしながら、特定の患者のための具体的な投与量レベルは、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食生活、投与の時間、投与経路、及び排泄率、薬物の組み合わせ、及び当該特定の疾患の重症度を包含する種々の因子に依存する。投与頻度も、用いられる化合物及び治療される特定の疾患に依存して変動し得る。しかしながら、多くのＣＮＳ障害の治療のためには、１日４回以下の投与計画が好ましい。ストレス及び鬱病の治療のためには、１日１又は２回の投与計画が特に好ましい。
【００６７】
本発明の化合物は、経口、局所、経皮膚、非経口若しくは直腸投与、又は適切な投与形態を用いる吸入若しくはスプレーのように哺乳動物の体内において活性薬剤とその薬剤の作用部位との接触を生む手段により投与されて、上記障害を治療し得る。本明細書において用いられる“非経口”との用語には、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は吸入技術が含まれる。本化合物は単独で投与され得るが、一般に、薬学的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤と共に投与される。
【００６８】
従って、さらに別の側面において、本発明は、式Ｉの化合物、その立体異性体、その薬学的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグ若しくはそのプロドラッグの薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。一つの態様において、その医薬組成物は、そのための薬学的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤をさらに含む。“薬学的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤”は、哺乳動物、例えばヒトへの生物学的な活性薬剤の送達について一般に許容されている媒質である。そのような担体は、一般に、当業者が大いに決定し把握している範囲内である多くの因子に従って製剤化される。これらには、限定されることなく次のものが含まれる：製剤化されている活性薬剤のタイプ及び性質；薬剤含有組成物が投与される対象；組成物の意図された投与経路；及び標的とされる治療的適応症。薬学的に許容可能な担体及び賦形剤には、水性及び非水性の液体媒質の両方、並びに種々の固体及び半固体投与形態が含まれる。そのような担体には、活性薬剤に加えて、多くの異なる成分及び添加剤が含まれてもよく、そのような追加の成分は、技術分野において周知である種々の理由、例えば活性薬剤の安定化のために、当該製剤中に含まれる。適する薬学的に許容可能な担体及びそれらの選択に関与する因子の説明は、種々の容易に入手可能な情報源、例えば、その内容が参照により本明細書中に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１７ｔｈｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８５中に見出される。
【００６９】
経口投与が意図される組成物は、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性若しくは油性懸濁液剤、分散性粉末剤もしくは顆粒剤、エマルション、ハード若しくはソフトカプセル剤、又はシロップ剤、又はエリキシル剤の形態をとることができ、それらは、当該技術分野において知られている方法に従って調製され得る。そのような組成物は、薬学的に上質で味のよい製剤を提供するために、甘味料、着香剤、着色剤、及び保存剤からなる群から選択される１以上の薬剤を含有してもよい。
【００７０】
錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性で薬学的に許容可能な賦形剤と混合した活性成分を含有する。これら賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム；顆粒剤及び崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、又はアカシア、及び滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクであってよい。錠剤はコーティングされていなくてもよいし、又は胃腸管における崩壊及び吸収を遅延させるための公知の技術によってコーティングされてもよく、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルのような遅延物質が用いられ得る。
【００７１】
経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合されているハードゼラチンカプセル剤として、あるいは活性成分が水若しくは油性媒質、例えば落花生油、液体パラフィン又はオリーブオイルと混合されているソフトゼラチンカプセルとして提供してもよい。
【００７２】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した活性材料を含有する。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントガム、及びアカシアガムであり；分散剤又は湿潤剤は、天然に存在するホスファチド類、例えば、レシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール類との縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又は脂肪酸及びヘキシタール（hexital）から得られる部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又は脂肪酸及びヘキシトール無水物から得られる部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートでよい。水性懸濁液は、１以上の保存剤、例えば、エチル又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１以上の着色剤、１以上の甘味料、例えばショ糖又はサッカリンも含有してよい。
【００７３】
油性懸濁液は、活性成分を、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、大豆油、ゴマ油、若しくはココナッツ油中に、又は鉱油、例えば液体パラフィン中に懸濁することによって製剤化され得る。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールを含有してもよい。上述したもののような甘味料及び着香料を加えて味のよい経口製剤を提供してもよい。これら組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤を添加することによって保存してもよい。
【００７４】
水の添加による水性懸濁液の調製に適する分散粉末剤及び顆粒剤は、分散剤若しくは湿潤剤、懸濁化剤、及び１以上の保存剤と混合した活性成分を提供する。適する分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、既に上記されたものにより例示されている。追加の賦形剤、例えば、甘味料、着香料、及び着色料も存在してよい。
【００７５】
本発明の医薬組成物は、水中油エマルションの形態をとることができる。その油相は、植物油、例えばオリーブ油若しくは落花生油、又は鉱油、例えば液体パラフィン、若しくはこれらの混合物であってよい。適する乳化剤は、天然に存在するガム、例えばアカシアガム、又はトラガントガム、天然に存在するホスファチド類、例えば大豆レシチン及び脂肪酸とヘキシトール無水物とから生成されるエステル若しくは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、及び前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合組成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。エマルションは、甘味料及び着香料も含有し得る。
【００７６】
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味料、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、又はショ糖と共に製剤化され得る。そのような製剤は、緩和剤、保存剤、及び着香料、及び着色剤も含有してよい。
【００７７】
本発明の化合物の直腸投与のための坐剤は、化合物と適する非刺激性賦形剤と混合することにより調製され得る。それは、通常の温度では固体であるが直腸温度では液体であり、従って直腸において溶けて薬物を放出する。そのような材料の例は、カカオ脂及びポリエチレングリコール類である
医薬組成物は、滅菌注射可能水性又は油性懸濁液の形態であってよい。この懸濁液は、上述された適する分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いる知られた方法に従って製剤化され得る。滅菌注射可能溶液又は懸濁液は、非毒性で非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中で、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液として製剤化され得る。用いることができる許容可能なビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル液、及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌した不揮発性油が、溶媒又は懸濁化媒質として慣用的に用いられる。この目的のためには、合成モノ−ジグリセリド類を包含する刺激に少ない如何なる不揮発性油を用いてもよい。さらに、オレイン酸のような脂肪酸に、注射可能物の調製における有用性が見出される。
【００７８】
投与のための適する投与形態は、一般に単位あたり約１ｍｇ〜約１００ｍｇの活性成分を含有する。これら医薬組成物においては、組成物の総重量に基づいて約０．５〜９５重量％の量で活性成分が通常存在する。本発明の化合物の投与のための投与形態の例には、次のものが含まれる：（１）カプセル剤．標準的２ピースハードゼラチンカプセルを１００ｍｇの粉末化した活性成分、１５ｍｇのラクトース、５０ｍｇのセルロース、及び６ｍｇのステアリン酸マグネシウムで各々充填することにより多数のユニットカプセル剤が調製される；（２）ソフトゼラチンカプセル剤．大豆油、綿実油、又はオリーブ油のような消化性油中の活性成分の混合物を調製し、そして容積式によりゼラチン中に注射し、１００ｍｇの活性成分を含有するソフトゼラチンカプセル剤を形成する。それらカプセル剤は、洗浄して乾燥した；（３）錠剤．多数の錠剤を慣用的な手順により調製し、投与単位は、活性成分１００ｍｇ、０．２ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２７５ｍｇの微結晶性セルロース、１１ｍｇのデンプン、及び９８．８ｍｇのラクトースであった。適切なコーティングを適用して、味のよさ又は遅延吸収を増大させてもよい。
【００７９】
さらに別の側面において、本発明は、ａ)包装材料；ｂ）前記包装材料内に含有された本発明の化合物を含む医薬剤；及びｃ）前記医薬剤が上記した障害を治療するために用いられ得る旨を示すラベル又は包装挿入物を含む、製造の物品を提供する。
【００８０】
定義及び約束事
次の定義は、別途記載しない限り本出願全体で用いられる。
“ハロゲン”との用語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉから選択される群を意味する；
“アリールシクロアルキル”との用語は、９〜１４個の炭素原子からなる二環式の環であって、一方の環がアリールであり、他方がそのアリール環と縮合したシクロアルキルであり、いずれの環も付着点として作用し得るものを意味する。そのシクロアルキル環は、その環のうちのアリール環と縮合していない部分において完全に飽和していてもよいし、部分的に飽和していてもよい。
【００８１】
“置換アリールシクロアルキル”との用語は、ハロゲン、−Ｒ５、−ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ)２ＮＲ５Ｒ５、−NＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、及び−ＮＯ２から独立して選択される１〜３個の置換基を有するアリールシクロアルキル基のことを意味する；
“ヘテロアリールシクロアルキル”との用語は、９〜１４個の原子からなる二環式環であって、一方の環がヘテロアリールであり、他方の環が当該アリール環に縮合したシクロアルキルであり、そしていずれの環も付着点として作用しうるものを意味する。シクロアルキル環は、その環のうちのアリール環に縮合していない部分において完全飽和していてもよいし、部分的に飽和していてもよい。
【００８２】
“置換ヘテロアリールシクロアルキル”との用語は、ハロゲン、−Ｒ５、−ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）mＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ)２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、及び−ＮＯ２から独立して選択される１〜３個の置換基を有するヘテロアリールシクロアルキルを意味する；
“アリールへテロシクロアルキル”との用語は、９〜１４個の原子を含有する二環式環系であって、一方の環がアリールであり、他方の環がヘテロシクロアルキルであり、いずれの環も付着点として作用しうるものを意味する。
【００８３】
“置換アリールへテロシクロアルキル”との用語は、ハロゲン、−Ｒ５、−ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、及び−ＮＯ２から独立して選択される１〜３個の置換基を有するアリールヘテロシクロアルキルを意味する；
“ヘテロアリールへテロシクロアルキル”との用語は、９〜４個の原子を含有する二環式環であって、一方の環がヘテロアリールであり、他方がヘテロシクロアルキルであり、いずれも環も付着点として作用し得るものを意味する。
【００８４】
“置換へテロアリールへテロシクロアルキル”との用語は、ハロゲン、−Ｒ５、−ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）mＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、及び−ＮＯ２から独立して選択される１〜３個の置換基を有するヘテロアリールヘテロシクロアルキルを意味する。
【００８５】
“アルキル”との用語は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖及び分岐鎖両方の炭化水素部分を意味する。
“置換アルキル”との用語は、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ)２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ)２Ｒ５、−ＣＮ、−ＮＯ２、及びＡｒから独立して選択される１〜３個の置換基を有するアルキル部分を意味する。但し、１個又は複数個のハロゲンだけが当該アルキル基上の置換基ではない。
【００８６】
“ハロアルキル”との用語は、１〜（２ｖ＋１）個の独立して選択されるハロゲン置換基を有するアルキル部分を意味する。ここで、ｖは当該部分中の炭素原子の数である。
“シクロアルキル”との用語は、３〜１０個の炭素原子を有する単環式又は二環式で非芳香族性の炭化水素部分を意味する。シクロアルキルは、１〜２個の二重結合を場合によって含有してもよい。但し、二重結合は集積されていない；
“置換シクロアルキル”との用語は、ハロゲン、−Ｒ５、−ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ)２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、及び−ＮＯ２から独立して選択される１〜３個の置換基を有するシクロアルキル基を意味する；
“アリール”との用語は、フェニル又はナフチルを意味する。
【００８７】
“置換フェニル”との用語は、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、−ＯＲ５、ＳＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ)２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、及び−ＮＯ２から独立して選択される１〜３個の置換基を有するフェニル基を意味する。
【００８８】
”置換ナフチル”との用語は、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、−ＯＲ５、ＳＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ)２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、及び−ＮＯ２から独立して選択される１〜３個の置換基を有するナフチル基を意味する。
【００８９】
“ヘテロアリール”との用語は、非過酸化Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から各々選択される１〜４個のヘテロ原子と炭素原子とからなる５又は６個の環原子を、原子価数要件を満たすための適切な結合とともに含有する単環式芳香族環の基であって、付着が環炭素又は窒素原子を介していてよいものを意味する。“ヘテロアリール”との用語には、非過酸化Ｏ，Ｓ及びＮからなる群から各々選択される１〜６個のヘテロ原子と炭素原子とからなる約８〜１０の環原子と、原子価要件を満たすための適切な結合とを有する、縮合二環式へテロ芳香族環の基であって、付着が環炭素又は窒素原子を介していてもよいも含まれる。ヘテロアリールの非限定的な例には、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、チアゾリル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、及びベンゾキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、イソキノリニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、フラザニル（furazanyl）、ベンゾフラザニル（benzofurazanyl）、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフトリジニル（naphthridinyl）、及びフロピリジニルが含まれる。
【００９０】
“置換ヘテロアリール”との用語は、ハロゲン、−Ｒ５、−ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）mＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、及び−ＮＯ２、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール誘導体から独立して選択される１〜３個の置換基を有するヘテロアリール基を意味する。
【００９１】
“ヘテロアリール誘導体”との用語は、ハロゲン、−Ｒ５、−ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）mＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ)２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ)２Ｒ５、及び−ＮＯ２から独立して選択される１〜３個の置換基を有するヘテロアリール基を意味する。
【００９２】
“ヘテロシクロアルキル”との用語は、４〜８員非芳香族単環式環、又は６〜１２員非芳香族二環式環を意味し、１〜４個の炭素原子の各々は、酸素、窒素、−ＮＨ−、又は−Ｓ（Ｏ）ｍ−（ｍは０、１又は２である）から選択されるヘテロメンバーで置換されており、環の付着は、炭素原子で生じても窒素原子で生じてもよい。ヘテロシクロアルキルは、場合により１〜３個の二重結合を含有してもよい。ヘテロシクロアルキルの例には、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、［２．２．１］−アザビサイクリック環、［２．２．２］−アザビサイクリック環、［３．３．１］−アザビサイクリック環、キヌクリジニル、アゼチジニル、アゼチジノニル、オキシインドリル（ｏｘｉｎｄｏｌｙｌ）、ジヒドロイミダゾリル、及びピッロリジノニルが含まれる。
【００９３】
“置換ヘテロシクロアルキル”との用語は、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、−ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）mＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ)２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、及び−ＮＯ２から独立して選択される１〜３個の置換基を有するヘテロシクロアルキル基を意味する。
【００９４】
“薬学的に許容可能な”との用語は、別のやり方で記載しない限り、信頼できる医療判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激性、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症を伴うことなくヒト及び動物の組織と接触して用いるのに適しており、妥当な利点／リスク比率と釣り合う、化合物、材料、組成物、及び／又は投与形態のことをいう。
【００９５】
“薬学的に許容可能な塩”との用語は、本発明の化合物の生物学的効力及び性質を保持しており、生物学的又は別のやり方で望ましくないものでない、塩のことをいう。
“立体異性体”との用語は、同じ結合によって結合されている同じ原子からできているが、互換性のない異なる三次元構造を有する化合物のことをいう。三次元構造は、立体配置と呼ばれる。本明細書において用いられる用語“エナンチオマー”とは、その分子が重ね合わせることができない互いの鏡像である二つの立体異性体のことをいう。“不斉中心”との用語は、４つの異なる基が付着している炭素原子のことをいう。本明細書に置いて用いられる用語“ジアステレオマー”とは、エナンイオマーでない立体異性体のことをいう。さらに、異なる立体配置をただ１つの不斉中心にしか有さない２つのジアステレオマーは、“エピマー”と呼ばれる。“ラセミ化合物”又は“ラセミ混合物”との用語は、同等の部のエナンチオマーの混合物のことをいう。
【００９６】
“プロドラッグ”との用語は、ｉｎ ｖｉｖｏで変換されて式Ｉの化合物を生成する化合物を意味する。その変換は、血中での加水分解によるものなどの種々のメカニズムにより生じ得る。
【００９７】
“治療的に有効な量”、“有効な量”、“治療的な量”又は“有効な投与量”との用語は、所望の薬理学的又は治療的作用を誘発するのに十分であり、従って疾患の有効な予防又は治療をもたらす量のことを意味する。
【００９８】
“発明の化合物”、“本発明の化合物”、“本発明の（複数の）化合物”、又は“式Ｉによる化合物”等のフレーズは、式Ｉの化合物、その立体異性体、その薬学的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグ、若しくは式Ｉの化合物のプロドラッグの薬学的に許容可能な塩のことをいう。
【００９９】
“治療”、“治療する”、“治療すること”等の用語は、障害の進行を遅くすること又は逆転させることの両方、並びに障害を治癒させることを包含することが意図される。これら用語には、たとえ障害又は状態が実際に除去されなくとも、そしてたとえ障害又は状態の進行がそれ自体遅くされるか又は逆転されなくとも、障害又は状態の１つ以上の症状を軽減すること、改善すること、和らげること、除去すること、又は減じることも含まれる。“治療”等の用語には、防止的（例えば予防的）及び一時しのぎの治療も含まれる。疾患の防止は、疾患の症状の開始を延期するか又は遅延させることによって現れる。
【実施例】
【０１００】
更に詳述しなくとも、当業者は、先行する説明を用いて本発明を存分に実施することができる。実施例Ａ〜Ｄは、本発明の化合物の生物学的性質を決定するために用いることのできる生物学的アッセイを説明するために提供される。これら実施例は、本発明の範囲又は精神をそれらにおいて記載されている具体的な手順に限定するものと理解されるべきではない。当業者は、実施例において記載されている手順からの適切な変更を直ちに認識するであろう。
【０１０１】
実施例Ａ：
生物学的活性の評価のためのｉｎ ｖｉｔｒｏ ＣＲＦ１レセプター結合アッセイ
下記は、試験化合物のＣＲＦ１レセプターに対する生物学的活性の評価のための標準的ｉｎ ｖｉｔｒｏ結合アッセイの説明である。それは、Ｄｅ Ｓｏｕｚａ（Ｄｅ Ｓｏｕｚａ，１９８７）により記載された修飾プロトコールに基づいている。
【０１０２】
この結合アッセイは、通常はラット由来である脳膜を利用する。結合アッセイのための脳膜を調製するために、ラット前頭皮質を１０ｍＬの氷冷組織緩衝液（１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＥＧＴＡ、１μｇ／ｍＬアプロチニン、１μｇ／ｍＬロイペプチン及び１μｇ／ｍＬペプスタチンを含有する５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液ｐＨ７．０）中でホモジェナイズする。ホモジェネートを４８，０００×ｇで１０分間遠心分離して、生じたペレットを、１０ｍＬの組織緩衝液中で再度ホモジェナイズする。４８，０００×ｇでの、１０分間の追加の遠心分離の後、ペレットを再懸濁して３００μｇ／ｍＬのタンパク質濃度とした。
【０１０３】
結合アッセイは、９６ウェルプレート中で、３００μＬの最終濃度で行なう。アッセイは、１５０μＬ膜懸濁液を、１２５Ｉ−ヒツジ−ＣＲＦ（最終濃度１５０ｐＭ）及び種々の濃度の阻害剤を含有する１５０μＬのアッセイ緩衝液へ加えることによって開始する。アッセイ緩衝液は、膜タンパク質調製物について上記されているものと同じであるが、０．１％の卵白アルブミンと０．１５ｍＭのバシトラシン（bacitracin）が加えられている。放射リガンド結合は、室温で２時間後に、Ｐａｃｋａｒｄ細胞採取器を用いるＰａｃｋａｒｄ ＧＦ／Ｃユニフィルタープレート（０．３％ポリエチレンイミンに予め浸漬された）によって濾過することにより終結される。フィルターを、０．０１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００を含有する氷冷リン酸緩衝化生理食塩水ｐＨ７．０で３回洗浄する。フィルターを、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ中で放射活性について評価する。
【０１０４】
あるいは、ＩＭＲ−３２ヒト神経芽細胞腫細胞（ＡＴＣＣ；Ｈｏｇｇ ｅｔ ａｌ．，１９９６）のような天然にＣＲＦレセプターを発現する組織及び細胞を、上記したものと類似の結合アッセイにおいて用いてもよい。
【０１０５】
化合物は、それがＣＲＦの阻害について約１０μＭ未満のＫｉ値を有する場合に、活性であるとみなす。非特異的結合は、過剰量（１０μＭ）のα−螺旋状のＣＲＦの存在下で測定される。
【０１０６】
実施例Ｂ：
生物学的活性の評価のためのＥｘ ｖｉｖｏ ＣＲＦ１レセプター結合アッセイ
下記は、試験化合物のＣＲＦ１レセプターに対する生物学的活性を評価するための典型的なｅｘ ｖｉｖｏ ＣＲＦ１レセプター結合アッセイの説明である。
【０１０７】
絶食した雄のＨａｒｌｅｎ育ちのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｅｌｙラット（１７０〜２１０ｇ）に、１２：３０と２：００ＰＭの間の胃洗浄を介して試験化合物又はビヒクルを経口投与した。化合物は、ビヒクル（通常、ｄＨ２０中の１０％大豆油、５％ポリソルベート８０）中で調製した。薬物投与の２時間後にラットを断頭により犠牲にし、前頭皮質をすばやく切り裂いて乾燥氷上に置き、次いでアッセイするまで−８０℃で冷凍した；胴体血をヘパリン処理したチューブ中に採取し、血漿を遠心分離（２５００ＲＰＭ、２０分）により分離させ、−２０℃で冷凍した。
【０１０８】
結合アッセイの日に、組織試料を秤量し、氷冷５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝液(１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＥＧＴＡ、１μｇ／ｍＬアプロチニン、１μｇ／ｍＬロイペプチンヘミスルフェート、及び１μｇ／ｍＬペプスタチンＡ、０．１５ｍＭバシトラシン、及び０．１％卵白アルブミンを含有し、２３℃でｐＨ＝７．０)中に投入し、次いで、セッティング５で３０秒ホモジェナイズした（ＫｉｎｅｍａｔｉｃａによるＰｏｌｙｔｒｏｎ）。ホモジェネートを、アッセイ緩衝液（上記した通り）又はＤＭＰ−９０４（１０μＭ）の存在下で、［１２５Ｉ］ＣＲＦ（０．１５ｎＭ、ＮＥＮ）と共にインキュベートした。アッセイは、濾過（Ｐａｃｋａｒｄ ＦｉｌｔｅｒＭａｔｅ、ＧＦ／Ｃフィルタープレート）によって終結させた；プレートは、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ ＬＳＣ中で計数した；トータル及び非特異的フェムトモルは、ＤＰＭのものから計算した。データは、ビヒクルコントロール（特異的結合フェムトモル）の％として表す。統計的有意性は、スチューデントのｔ検定を用いて決定した。
【０１０９】
実施例Ｃ：
ＣＲＦ刺激アデニレートシクラーゼ活性の阻害
ＣＲＦ−刺激アデニレートシクラーゼ活性の阻害は、前に記載されているように［Ｇ．Ｂａｔｔａｇｌｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎａｐｓｅ １：５７２（１９８７)］行なうことができる。簡単に説明すると、アッセイは、３７℃で、１０分間、１００ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（３７℃でｐＨ７．４）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．４ｍＭ ＥＧＴＡ、０．１％ＢＳＡ、１ｍＭイソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）、２５０単位／ｍＬホスホクレアチンキナーゼ、５ｍＭクレアチニンホスフェート、１００ｍＭグアノシン５’−トリホスフェート、１００ｎＭ ｏ−ＣＲＦ、アンタゴニストペプチド（種々の濃度）、及び０．８ｍｇの元の湿潤重量の組織（約４０〜６０ｍｇタンパク質）を含有する２００ｍＬの緩衝液中で実施される。反応は、１ｍＭのＡＴＰ／［３２Ｐ］ＡＴＰ（約２〜４ｍＣｉ／チューブ）を加えることにより開始し、そして１００ｍｌの５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、４５ｍＭ ＡＴＰ、及び２％ドデシル硫酸ナトリウムを加えることにより終結する。ｃＡＭＰの回収を追跡するために、１ｍＬの［３Ｈ］ｃＡＭＰ（約４０，０００ｄｐｍ）を各チューブへ加えた後に分離した。［３２Ｐ］ＡＴＰからの［３２Ｐ］ｃＡＭＰの分離は、Ｄｏｗｅｘとアルミナカラム上での逐次的溶離によって行なわれる。
【０１１０】
あるいは、アデニレートシクラーゼ活性は、ＮＥＮライフサイエンスからのＡｄｅｎｙｌｙｌ Ｃｙｃｌａｓｅ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ＦｌａｓｈＰｌａｔｅ Ａｓｓａｙを利用する９６−ウェルフォーマット中で、その提供されるプロトコールに従って評価することもできる。簡単に説明すると、固定量の放射標識ｃＡＭＰを、抗−サイクリックＡＭＰ抗体でプレコートした９６−ウェルプレートに加える。細胞又は組織が加えられ、阻害剤の存在下又は不存在下で刺激される。細胞によって産生される非標識ｃＡＭＰは、放射標識ｃＡＭＰを抗体から追い出す。結合した放射標識ｃＡＭＰは光信号を生成し、それは、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔのようなマイクロプレートシンチレーションカウンターを用いて検出することができる。非標識ｃＡＭＰの量が増加することによって、規定のインキュベーション時間にわたり（２〜２４時間）、検出可能な信号の減少がもたらされる。
【０１１１】
実施例Ｄ：
ｉｎ ｖｉｖｏ生物学的アッセイ
本発明の化合物のｉｎ ｖｉｖｏ活性は、当該技術分野において利用可能である、受け入れられている生物学的アッセイのいずれか１つを用いて評価することができる。これら試験の例には、音声驚愕（Ａｃｏｕｓｔｉｃ Ｓｔａｒｔｌｅ）アッセイ、階段昇り試験、及び慢性投与アッセイが含まれる。本発明の化合物を試験するために有用なこれら及び他のモデルは、Ｃ．Ｗ．Ｂｅｒｒｉｄｇｅ ａｎｄ Ａ．Ｊ．Ｄｕｎｎ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ１５：７１（１９９０)中に概説されている。化合物は、げっ歯類又は小型哺乳類のいずれの種において試験してもよい。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、一般に、ＣＲＦレセプターに結合する化合物、特に、ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストとしての置換ピリミジン誘導体、及びＣＲＦ又はＣＲＦ１レセプターに関連した障害のための治療としてのその使用に関する。
【０００２】
発明の背景
副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）は、脳下垂体前葉からのプロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）由来ペプチド分泌の主要な生理学的レギュレーターである、４１アミノ酸ペプチドである［Ｊ．Ｒｉｖｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ（ＵＳＡ）８０：４８５１（１９８３）；Ｗ．Ｖａｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ２１３：１３９４（１９８１）］。下垂体におけるその内分泌の役割に加えて、ＣＲＦはＣＮＳ中の広い視床下部外（ｅｘｔｒａｈｙｐｏｔｈａｌｍｉｃ）分布を有し、その中で、脳における神経伝達物質又は神経修飾物質の役割と一致した広範な自律行動的作用及び生理学的作用に貢献していることが知られている［Ｗ．Ｖａｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｃ．Ｐｒｏｇ．Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．３９：２４５（１９８３）；Ｇ．Ｆ．Ｋｏｏｂ，Ｐｅｒｓｐ．Ｂｅｈａｖ．Ｍｅｄ．２：３９（１９８５）；Ｅ．Ｂ．Ｄｅ Ｓｏｕｚａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．５：３１８９（１９８５）］。精神障害、及びうつ病、不安関連障害及び摂食障害を包含する神経疾患において、及びアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、進行性核上麻痺及び筋萎縮性側索硬化症の病因学及び病理生理学において、生理学的、心理学的及び免疫学的ストレッサーに対する免疫系における応答を統合する際に、ＣＲＦが重要な役割を果たすという証拠がある。なぜなら、それらは中枢神経系におけるＣＲＦニューロンの機能不全に関連するからである。［Ｊ．Ｅ．Ｂｌａｌｏｃｋ，Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，６９：１（１９８９）；Ｊ．Ｅ．Ｍｏｒｌｅｙ，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．４１：５２７（１９８７）；Ｅ．Ｂ．Ｄｅ Ｓｏｕｚｅ，Ｈｏｓｐ．Ｐｒａｃｔｉｃｅ ２３：５９（１９８８）］
ＣＲＦが気分障害において一役買っている証拠がある。情動障害としても知られている気分障害は当該技術分野においてよく認識されており、それには、大鬱病、単一エピソード（ｓｉｎｇｌｅ ｅｐｉｓｏｄｅ）鬱病、再発性鬱病、幼児虐待誘発性鬱病、及び分娩後鬱病を包含する鬱病；気分変調（ｄｙｓｔｈｅｍｉａ）；双極性障害：及び循環気質が含まれる。情動障害又は大鬱病に悩まされている個体において、脳脊髄液（ＣＳＦ）におけるＣＲＦの濃度が有意に増加していることが示された［Ｃ．Ｂ．Ｎｅｍｅｒｏｆｆ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２６：１３４２（１９８４）；Ｃ．Ｍ．Ｂａｎｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １４４：８７３（１９８７）；Ｒ．Ｄ．Ｆｒａｎｃｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２８：８６（１９８８）；Ｍ．Ａｒａｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２５：３５５（１９８９）］。さらに、ＣＲＦレセプターの密集度は、自殺犠牲者の前頭皮質において有意に減少しており、ＣＲＦの過剰分泌と一致している［Ｃ．Ｂ．Ｍｅｍｅｒｏｆｆ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ４５：５７７（１９８８）］。さらに、鬱の患者において観測されたＣＲＦ（静脈内投与）に対する鈍化した副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）応答も存在する［Ｐ．Ｗ．Ｇｏｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １４１：６１９（１９８４）；Ｆ．Ｈｏｌｓｂｏｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ９：１４７（１９８４）；Ｐ．Ｗ．Ｇｏｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ． Ｊ．Ｍｅｄ．３１４：１１２９（１９８６）］。ラット及び非ヒト霊長類における前臨床検討は、ＣＲＦの過剰分泌が、ヒト鬱病においてみられる症状に関与し得るという仮定についての更なる裏づけを提供する［Ｒ．Ｍ．Ｓａｐｏｌｓｋｙ，Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ４６：１０４７（１９８９）］。三環系抗鬱薬はＣＲＦレベルを変化させるため、脳におけるレセプターの数をモジュレートし得るという予備的な証拠もある［Ｇｒｉｇｏｒｉａｄｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２：５３（１９８９）］。
【０００３】
ＣＲＦは、不安関連障害の病因にも関係している。不安障害は、当該技術分野において認識されている一連の疾患であり、それには、恐怖症、不安状態、外傷後ストレス障害、全般性不安障害、社会性不安障害（ｓｏｃｉａｌａｎｘｉｅｔｙｄｉｓｏｒｄｅｒ）、抑うつ疾患と共存する不安症、パニック障害、強迫性障害、及び異型不安障害が含まれる［Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ、１６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９２）］。情動ストレスは、しばしば不安障害における誘発因子であり、一般に、そのような障害はストレスに対する応答を低下させる薬物療法に応答する。過剰なレベルのＣＲＦは、アンザイオジェニック（anxiogenic）作用を生じることが知られている［例えば、Ｂｒｉｔｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９８２；Ｂｅｒｒｉｄｇｅ ａｎｄ Ｄｕｎｎ，１９８６ ａｎｄ １９８７を参照のこと］。ベンゾジアゼピン／非ベンゾジアゼピン抗不安薬とＣＲＦの間の相互作用は、種々の行動不安モデルにおいて立証されている［Ｄ．Ｒ．Ｂｒｉｔｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．３１：３６３（１９８２）；Ｃ．Ｗ．Ｂｅｒｒｉｄｇｅ ａｎｄ Ａ．Ｊ．Ｄｕｎｎ，Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ １６：８３（１９８６）］。種々の行動パラダイムにおける推定されるＣＲＦレセプターアンタゴニストであるα−へリックスヒツジＣＲＦ（９−４１）を用いた検討は、そのアンタゴニストが、定性的にベンゾジアゼピン類と類似した“抗不安薬様”の作用を生じることを立証している［Ｃ．Ｗ．Ｂｅｒｒｉｄｇｅ ａｎｄ Ａ．Ｊ．Ｄｕｎｎ，Ｈｏｒｍ．Ｂｅｈａｖ．２１：３９３（１９８７），Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ １５：７１（１９９０）；Ｇ．Ｆ．Ｋｏｏｂ ａｎｄ Ｋ．Ｔ．Ｂｒｉｔｔｏｎ，Ｉｎ：Ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ−Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ Ｆａｃｔｏｒ．Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ａ Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ，Ｅ．Ｂ．Ｄｅ Ｓｏｕｚａ ａｎｄ Ｃ．Ｂ．Ｎｅｍｅｒｏｆｆ ｅｄｓ．，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ ｐ．２２１（１９９０）］。神経化学、内分泌及びレセプター結合の検討全てが、ＣＲＦとベンゾジアゼピン抗不安薬の間の相互作用を立証しており、これら障害におけるＣＲＦの関与についての更なる証拠を提供している。クロルジアゼポキシドは、ＣＲＦの“アンザイオジェニック”作用を、ラットにおける葛藤試験（ｃｏｎｆｌｉｃｔ ｔｅｓｔ）においても［Ｋ．Ｔ．Ｂｒｉｔｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ８６：１７０（１９８５）；Ｋ．Ｔ．Ｂｒｉｔｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ９４：３０６（１９８８）］、音響驚愕試験（ａｃｏｕｓｔｉｃ ｓｔａｒｔｌｅ ｔｅｓｔ）においても［Ｎ．Ｒ．Ｓｗｅｒｄｌｏｗ ｅｔ ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ８８：１４７（１９８６）］、いずれにおいても減弱する。オペラント葛藤試験において行動活性を単独で有さないベンゾジアゼピンレセプターアンタゴニストＲｏ１５−１７８８は、ＣＲＦの効果を容量依存形式で逆転し、ベンゾジアゼピン逆アゴニストＦＧ７１４２は、ＣＲＦの作用を増強した［Ｋ．Ｔ．Ｂｒｉｔｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ９４：３９６（１９８８）］。
【０００４】
Ｘ症候群を治療するためのＣＲＦ１アンタゴニストの使用も、ＥＰ１０９７７０９Ａ２中に記載されている。
鬱血性心不全を治療するためのＣＲＦ１アンタゴニストの使用は、米国特許第６，０４３，２６０号中に記載されている。
【０００５】
ＣＲＦ１アンタゴニストは関節炎及び炎症性障害［Ｅ．Ｌ．Ｗｅｂｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ ２９：１２５２（２００２）；Ｅ．Ｐ．Ｍｕｒｐｈｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ ４４：７８２（２００１）］；ストレス関連胃腸障害［Ｋ．Ｅ．Ｇａｂｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ７：４７４（２００２）］；及び皮膚障害［Ｃ．Ｃ．Ｚｏｕｂｏｕｌｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９９：７１４８（２００２）］を治療するために有用であることも示唆されている。
【０００６】
動物モデルにおいて、慢性接触皮膚炎のストレス誘発性悪化が選択的ＣＲＦ１アンタゴニストによって遮断されることが最近開示され、このことは、ＣＲＦ１が慢性接触皮膚炎のストレス誘発性悪化に関与していること、及びＣＲＦ１アンタゴニストがこの障害を治療するために有用であり得ることを示唆している［Ｋ．Ｋａｎｅｋｏ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ Ｄｅｒｍａｔｏｌ，１２：４７（２００３）］。
【０００７】
ＷＯ０１／６０８０６は、高い親和性及び高い選択性でＣＲＦ１レセプターに結合することができるアリールピペラジン化合物を開示している。
本発明の課題は、新規な置換ピリミジン誘導体化合物を提供することである。
【０００８】
本発明の別の課題は、ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストとして有用である新規なピリミジン誘導体を提供することである。
本発明の別の課題は、不安障害、鬱病及びストレス関連障害のようなＣＲＦ又はＣＲＦ１レセプターに関連した障害又は状態の治療薬としての新規な置換ピリミジン化合物を提供することである。
【０００９】
本発明の別の課題は、不安関連障害、気分障害及びストレス関連障害のようなＣＲＦ又はＣＲＦ１レセプターに関連した障害又は状態を治療する方法を提供することである。
本発明のさらに別の課題は、不安関連障害、気分障害及びストレス関連障害のようなＣＲＦ又はＣＲＦ１レセプターに関連した障害又は状態を治療するために有用な医薬組成物を提供することである。
【００１０】
本発明の他の課題が存在するが、それらは、本出願の明細書における発明の説明から明白又は明らかとなる。
発明の要旨
本発明は、式Ｉ：
【００１１】
【化１】
【００１２】
の化合物、その立体異性体、薬学的に許容可能なその塩、そのプロドラッグ、又はそのプロドラッグの薬学的に許容可能な塩を提供する｛式中：
Ｘは、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、−ＣＲ３Ｒ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４、又は−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）ｍＲ４から選択され；
ｍは、０、１又は２であり；
Ｇは、Ｎ又はＣ（Ｒ２）から選択され；
Ｒ１及びＲ２は、−Ｈ、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（置換アルキル）、−Ｎ（置換アルキル）２、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（置換アルキル）、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロアリール、−ＣＲ５Ｒ５Ａｒ、−ＯＡｒ、−Ｓ（Ｏ）mＡｒ、−ＮＲ５Ａｒ、−Ｓ（Ｏ）ｍアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍ置換アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５及び−Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５から独立して選択され；
Ｒ３及びＲ４は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、置換ヘテロアリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、置換アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、置換ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又は置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択され（但し、Ｒ３及びＲ４の両方が存在する場合には、Ｒ３又はＲ４の一方が本明細書において上記に与えられている基から選択され、そしてＲ３又はＲ４の他方が、−Ｈ、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロアリール、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、置換ヘテロアリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、置換アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、又は置換ヘテロアリールヘテロシクロアルキルから選択され；Ａｒは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールから選択される）；そして
各Ｒ５は、−Ｈ、アルキル、シクロアルキル、及びハロアルキルから独立して選択され、ここで、アルキルは、ハロゲン、−Ｏ（アルキル）、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）アルキル、及び−Ｓ（Ｏ）ｍアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、及びＡｒから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。｝。
【００１３】
別の側面において、本発明は、式Ｉの化合物、その立体異性体、薬学的に許容可能なその塩、そのプロドラッグ、又はそのプロドラッグの薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液剤、エマルション剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤及び軟膏剤のようないずれの適する形態で製造してもよい。
【００１４】
本発明の化合物は、ＣＲＦ１レセプターアンタゴニストである。したがって、別の側面において、本発明は、温血動物においてＣＲＦ１レセプターに拮抗する方法であって、ＣＲＦ１レセプターに拮抗するのに有効な量で本発明の化合物を当該動物へ投与することを含む方法を提供する。
【００１５】
さらに別の側面において、本発明は、ＣＲＦ１レセプターについてのリガンドを求めてスクリーニングする方法を提供し、その方法は：ａ）ＣＲＦ１レセプター、検出可能な標識で標識された式Ｉの化合物、及び候補リガンドを用いる競合的結合アッセイを行い；そしてｂ）前記候補リガンドが前記標識化合物を追い出す能力を測定することを含む。
【００１６】
さらに別の側面において、本発明は：ａ）検出可能な標識で標識した式Ｉの化合物と組織とを、化合物が組織に結合できるようにする条件下で接触させ；そしてｂ）組織へ結合した標識化合物を検出することを含む、組織中のＣＲＦ１レセプター検出するための方法を提供する。
【００１７】
さらに別の側面において、本発明は、本発明の化合物と、ＩＭＲ３２細胞のようなＣＲＦ１レセプターを発現している細胞を含む溶液とを接触させることを含む、ＣＲＦのＣＲＦ１レセプターへの結合をｉｎ ｖｉｔｒｏで阻害する方法であって、当該化合物が、ＣＲＦのＣＲＦ１レセプターへの結合を阻害するのに十分な濃度で当該溶液中に存在する方法を提供する。
【００１８】
本発明の化合物は、温血動物、特に哺乳動物、より特定的には、ヒトにおいて、ＣＲＦ又はＣＲＦ１レセプターに関連した種々の障害、又はＣＲＦ１レセプターが拮抗されることによりその治療がもたらされるか又は促進され得る障害を治療するために有用である。そのような障害の例には、以下のものが含まれる：不安関連障害（不安状態、全般性不安障害、社会性不安障害、抑うつ疾患と共存する不安症、パニック障害、及び強迫性障害、恐怖障害、外傷後ストレス障害、及び異型不安障害のような）；情動障害としても知られている気分障害（大鬱病、単一エピソード鬱病、再発性鬱病、幼児虐待誘発性鬱病及び分娩後鬱病を包含する鬱病；気分変調（ｄｙｓｔｈｅｍｉａ）；双極性障害：及び循環気質のような）；外傷後ストレス障害；核上麻痺；免疫抑制；薬物又はアルコール禁断症状；物質乱用障害（例えば、ニコチン、コカイン、エタノール、オピエート又は他の薬物）；炎症性障害（リウマチ様関節炎及び変形性関節症のような）；不妊症を包含する生殖能力問題；疼痛；喘息；乾癬及びアレルギー；恐怖症；ストレスにより誘発される睡眠障害；疼痛知覚（ｐａｉｎ ｐｅｒｃｅｐｔｉｏｎ：繊維筋痛症のような）；気分変調（ｄｙｓｔｈｅｍｉａ）；双極性障害；循環気質；疲労症候群（ｆａｔｉｇｕｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）；ストレス誘発頭痛；癌；ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症；神経変性性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン病のような）；胃腸疾患（精神病理学的障害またはストレスを伴う、潰瘍、過敏性腸症候群、クローン病、痙攣性結腸、下痢、及び術後腸閉塞（ｉｌｉｕｓ）、及び結腸過敏性のような）；摂食障害（神経性拒食症及び過食症、及び他の摂食障害のような）；出血性ストレス；ストレス誘発性精神病エピソード；甲状腺機能正常病的症候群（ｅｕｔｈｙｒｏｉｄ ｓｉｃｋ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）；不適切な制瀉ホルモン（ＡＤＨ）の症候群；肥満；頭部外傷；脊髄外傷；虚血性ニューロン損傷（例えば、脳海馬虚血のような脳虚血）；興奮毒性ニューロン損傷；癲癇；心血管及び心臓関連障害（高血圧、頻脈、及び鬱血性心不全のような）；卒中；ストレス誘発性免疫機能不全を包含する免疫機能不全（例えば、ストレス誘発性発熱、ブタストレス症候群、ウシ輸送熱、ウマ発作性細動、及びニワトリにおいて監禁により誘発される機能不全、ヒツジにおける剪毛ストレス、又はイヌにおけるヒト−動物相互作用関連ストレス）；筋肉スパスム；尿失禁；アルツハイマータイプの老人性痴呆症；多発梗塞性痴呆症；筋萎縮性側索硬化症；薬物依存症及び嗜癖（例えば、アルコール、コカイン、ヘロイン、ベンゾジアゼピン類又は他の薬物の依存症）；骨粗しょう症；心理社会性小人症、低血糖症、及び皮膚障害（ニキビ、乾癬、慢性接触性皮膚炎、及びストレス−悪化性皮膚障害のような）。それらは、喫煙中止及び育毛を促進させるため、または脱毛症を治療するためにも有用である。
【００１９】
従って、更なる側面において、本発明は、温血動物において、その治療がＣＲＦ１レセプターが拮抗されることによりもたらされるか又は促進され得る障害を治療する方法であって、そのような方法を必要とする患者へ、有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。特定の態様において、本発明は、ＣＲＦの過剰分泌を発現する障害を治療する方法を提供する。本発明の化合物で治療することができる障害の例には、全般性不安障害；社会性不安障害；不安症；強迫性障害；抑うつ疾患と共存する不安症；パニック障害；及び大鬱病、単一エピソード鬱病、再発性鬱病、幼児虐待誘発性鬱病、分娩後鬱病を包含する鬱病、脱毛症、及び接触性皮膚炎のような気分障害が含まれる。温血動物が哺乳動物であることが好ましく、当該動物がヒトであることがより好ましい。
【００２０】
発明の詳しい説明
本発明は、上記の式Ｉの化合物を提供する。
特に好ましい一般式Ｉの化合物は、Ｘが−ＮＲ３Ｒ４であるものである。
【００２１】
本発明の他の好ましい化合物は、Ｘが−ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３又はＲ４の一方がアリールシクロアルキル又はヘテロアリールシクロアルキルである、一般式Ｉのものである。
本発明の他の好ましい化合物は、Ｘが−ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３又はＲ４の一方がアリールシクロアルキル又はヘテロアリールシクロアルキルであり、そして付着点がシクロアルキル環である、一般式Ｉのものである。
【００２２】
本発明の他の好ましい化合物は、Ｘが−ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３又はＲ４の一方がアリールシクロアルキル又はヘテロアリールシクロアルキルであり、付着点がシクロアルキル環であり、そしてＲ３又はＲ４の一方が水素である、一般式Ｉのものである。
【００２３】
本発明の他の好ましい化合物は、Ｘが−ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３又はＲ４の一方が置換アリールシクロアルキル又は置換ヘテロアリールシクロアルキルであり、付着点がシクロアルキル環であり、そしてＲ３又はＲ４の一方が水素である、一般式Ｉのものである。
【００２４】
本発明の他の好ましい化合物は、Ｘが−ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３又はＲ４の一方が置換アリールシクロアルキル又は置換ヘテロアリールシクロアルキルであり（その置換基はアルキル又はアルコキシであり且つ当該シクロアルキル環上に有る）、付着点がシクロアルキル環であり、そしてＲ３又はＲ４の一方が水素である、一般式Ｉのものである。
【００２５】
本発明の他の好ましい化合物は、Ｘが−ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３又はＲ４の一方が置換アリールシクロアルキル又は置換ヘテロアリールシクロアルキルであり（その置換基はアルキル又はアルコキシであり且つ当該シクロアルキル環上に有り、そしてこれら環置換基の絶対立体化学は（Ｒ，Ｒ）、（Ｒ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）又は（Ｓ，Ｓ）である）、付着点がシクロアルキル環であり、そしてＲ３又はＲ４の一方が水素である、一般式Ｉのものである。
【００２６】
特に好ましい本発明の化合物は、Ｘが−ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３が２−置換−１−インダニルであり、そしてＲ４が水素である、一般式Ｉのものである。
他の特に好ましい本発明の化合物は、Ｘが−ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３が２−アルコキシ−１−インダニルであり、そしてＲ４が水素である、一般式Ｉのものである。
【００２７】
他の特に好ましい本発明の化合物は、Ｘが−ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３が２（Ｓ）−アルコキシ−１（Ｒ）−インダニルであり、そしてＲ４が水素である、一般式Ｉのものである。
【００２８】
本明細書中に提供されている化合物は、１つ以上の不斉中心又は面を有してもよく、それら化合物の全てのキラル体（エナンチオマー又はジアステレオマー）及びラセミ体は、本発明に含まれる。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合等の多くの幾何異性体が化合物中に存在してもよく、そしてそのような全ての安定な異性体は、本発明において意図されている。本発明の化合物は、本発明の化合物はラセミ体で単離されるか、又は例えば、分割剤の存在下での結晶化、若しくは例えばキラルＨＰＬＣカラムを用いるクロマトグラフィーのような慣用的な方法によるラセミ体の分離により光学的に純粋な形態で単離されるか、又は、エナンチオマーが濃縮された原料の製造を可能にする不斉合成経路により合成される。本発明は、式Ｉにより表される化合物の全ての可能な互変異性体を包含する。
【００２９】
当業者により理解されるように、本発明の化合物は、チャートＡ〜Ｋ中に概説され以下に説明されている方法を、合成有機化学の技術において知られている合成法又はその変法と共に用いて合成することができる。当業者は、本発明に包含される化合物を製造するために、出発原料を変更してもよいこと、及び追加の工程を用いてもよいことを理解するであろう。
【００３０】
【化２】
【００３１】
Ｒ１及びＲ２が式Ｉについて定義されたとおりであり、Ｘがハロゲン、好ましくは塩化物又は臭化物であるピリミジン誘導体は、チャートＡ中に概説されている通りに製造できる。Ａ−Ｉのような化合物は、公知の文献手順に従って製造できる［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８３、４８、１０６０］。Ａ−Ｉ中のニトロ基の還元は、水素及び遷移金属触媒を用いる水素化又は水溶液中での亜硫酸水素ナトリウムの使用を包含する当該技術分野において知られている種々の方法により達成され、Ａ−IIを与えることができる。また、Ａ−IIのような化合物は、適する親電子試薬（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７、４０、２４中に記載されているようなエポキシド）を用いるアミノ基のアルキル化により製造することができる。アミノピリジンＡ−IIは、アルデヒドとナトリウムトリアセトキシボロヒドリドのような還元剤とを不活性溶媒中で用いる還元的アミノ化によってＡ−IIに変換できる。ハロピリジンＡ−IIIは、メタロアリール試薬（Ａｒ−［Ｍ］）を用いる遷移金属触媒カップリング反応によってアリールピリミジンＡ−IVに変換できる。より普通に用いられる試薬／触媒対には、アリールボロン酸／パラジウム（０）［Ｓｔｉｌｌｅ反応：Ｔ．Ｎ．Ｍｉｔｃｈｅｌｌ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ１９９２、８０３］、アリール亜鉛／パラジウム（０）、及びグリニャール／ニッケル（II）が含まれる。パラジウム（０）は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、パラジウム（II）アセテート／トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）／トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］パラジウム（II）を包含するが、これらに限定されない種々の組み合わせの金属／リガンド対の触媒系マッド（mad）を表す。ニッケル（II）は、［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンジクロロニッケル（II）］及び［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ジクロロニッケル（II）のようなニッケル含有触媒を表す。
【００３２】
【化３】
【００３３】
チャートＢ中に概説されているように、チャートＡにおける事象の配列を変えるが、チャートＡについて記載されているものと同じ方法を用いることにより、式Ｂ−IVの化合物も製造できる。
【００３４】
【化４】
【００３５】
置換基Ｒ３及びＲ４を導入して式Ｃ−ＩＶの化合物を与えるための別の方法がチャートＣ中に概説されており、それは、当該技術分野において知られている種々の方法により達成できる。これら方法には、アミンＣ−Ｉと酸塩化物又は無水物との、トリエチルアミン又はピリジンのような（これらに限定されないが）塩基の存在下での、ジクロロメタン又はトルエンのような不活性溶媒中での反応が含まれる。次いで、Ｎ−Ｈ基は、水素化アルカリ金属、アルカリ金属アミド又はアルカリ金属アルコキシドのような（これらに限定されないが）強塩基によって、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はジメチルスルホキシドのような（これらに限定されないが）不活性溶媒中で脱プロトン化され得る。アルキル化は、アルキルハライド、適切には、ブロミド又はヨージドを、０℃〜１００℃の範囲の温度で用いて行うことができる。水素化アルミニウムリチウム、ボラン又は水素化ジイソブチルアルミニウムのような（これらに限定されないが）還元剤を、ＴＨＦ、エーテル又はトルエンのような（これらに限定されないが）不活性溶媒中で用いるアミドＣ−IIIの還元は、式Ｃ−IVの化合物を提供する。
【００３６】
【化５】
【００３７】
式Ｄ−IIの化合物を製造するための別の方法が、チャートＤ中に示される。アミンＤ−Ｉを、水素化アルカリ金属、アルカリ金属アミド、アルカリ金属アルコキシド又はアルカリ金属カーボネートで（これらに限定されないが）のような塩基で、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド又はアセトニトリル（これらに限定されないが）のような不活性溶媒中で、アルカリ金属ヨージドを添加して又はしないで処理した後、アルキルハライド、適切にはブロミド若しくはヨージド、又はアルキルスルホネートを用いるアルキル化を、０℃〜１００℃の範囲の温度で行って、式Ｄ−IIの化合物を与える。
【００３８】
【化６】
【００３９】
本発明のピリジン化合物は、チャートＦ〜Ｋ中に概説されている経路により製造できる。例えば、２，５−ジハロピリジンＥ−Ｉの選択的金属触媒クロスカップリングは、５−ハロ−２−ピリジンＥ−II（ｈａｌ＝ハロゲン）を与える。所望の３−アルコキシ−６−アリールピリジンＥ−IIIは、Ｅ−IIをアルコキシドと共に加熱することにより得られる。Ｅ−IIIの酸化が、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸のような適する酸化剤により達成されて、Ｅ−IVが与えられ得る。ＰＯＣｌ３中でＥ−IVを加熱することにより、ハロ−中間体Ｅ−Vが提供される。Ｅ−Ｖの変換は、化合物、例えば、求核置換により２，３−ジアルコキシ−６−アリールピリジンＥ−VIを、クロスカップリングにより２−アルキル−３−アルコキシ−６−アリールピリジンＥ−VIIを、そしてアミノ化により２−アミノ−３−アルコキシ−６−アリールピリジンＥ−VIII化合物を提供する。
【００４０】
【化７】
【００４１】
３−アルコキシピリジンは、チャートＦ中に示されている方法による３−ピリジノール類のアルキル化によっても製造される。当業者に知られている方法を用いるＦ−Ｉのニトロ化の後にヒドロキシ脱ジアゾ化（ｄｅｄｉａｚｉｔｉｚａｔｉｏｎ）を行うことにより、Ｆ−IIが提供される。Ｆ−IIを熱ＰＯＣｌ３で処理することにより、Ｆ−IIIが提供される。Ｆ−IIIと適切なアリールユニットとのクロスカップリングにより、Ｆ−ＩＶが与えられる。Ｆ−ＩＶのニトロ基は、水素化又はＳｎＣｌ２を包含する（これらに限定されないが）当業者に知られている方法を用いてその後に還元されて、Ｆ−Ｖが提供される。Ｆ−Ｖのヒドロキシ脱ジアゾ化により、Ｆ−VIが提供される。Ｆ−VIのアルキル化により、標的である３−アルコキシ−６−アリールピリジン化合物Ｆ−VIIが与えられる。
【００４２】
【化８】
【００４３】
アリールピリジンは、チャートＧ中に示された通りのピリジン環の構築によっても製造できる。マロン酸Ｇ−ＩとアミンＧ−IIとの縮合により、ジヒドロキシピリジンＧ−IIIが与えられる。ＰＯＣｌ３でのＧ−IIIの処理により、Ｇ−IVが与えられる。そのより高度に活性化されたハロゲンへのＧ−IVの選択的クロスカップリングが進行して、２−アリール−４−クロロピリジンＧ−Ｖを与える。求核置換を介して進行するＲ２の組み込みにより、Ｇ−VIが提供される。Ｇ−VIの加水分解により、カルボン酸Ｇ−VIIが提供される。Ｃｕｒｔｉｕｓ転移の後にそのアミンをカーバメート保護基で保護することにより、Ｇ−VIIIが与えられる。生じたアミドのアルキル化により、Ｇ−IXが提供される。脱保護と、所望により還元的アミノ化を行うにより、標的化合物Ｇ−Ｘが与えられる。
【００４４】
【化９】
【００４５】
２−アミノ−３−アルコキシ−６−アリールピリジン類の別の合成は、チャートＨ中に記載されている。Ｈ−Ｉのヨード化は、Ｈ−IIを提供し、それをアルキル化して、対応する３−アルコキシピリジンＨ−IIIを提供することができる。２−ハロと６−ヨードの間の化学選択性を注意深く適用することによって、メタロアリール試薬（Ｇ−［Ｍ］）を用いる遷移金属触媒カップリング反応によって、ハロピラジンＨ−IIIをアリールピラジンＨ−IVに変換することができる。より普通に用いられる試薬／触媒対には、アリールボロン酸／パラジウム（０）（Ｓｕｚｕｋｉ反応；Ｎ．Ｍｉｙａｕｒａ ａｎｄ Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗ １９９５，９５，２４５７）、アリールトリアルキルスタナン／パラジウム（０）（Ｓｔｉｌｌｅ反応；Ｔ．Ｎ．Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９２、８０３）、アリール亜鉛／パラジウム（０）及びアリールグリニャール／ニッケル（II）が含まれる。Ｈ−IVのアミノ化を、酢酸パラジウム（II）、又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）のような（これらに限定されないが）適する遷移金属触媒、１、１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン、２、２’−ビス（ジフェニルホスフィン）−１、１’−ビナフチル、ジシクロヘキシル（２−ビフェニル）ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、またはトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンのようなリガンド（これらに限定されないが）、及びナトリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような（これらに限定されないが）塩基の存在下、トルエン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジグライム、ＤＭＦ又はＮ−メチルピロリドンのような（これらに限定されないが）不活性溶媒中で、周囲温度〜１００℃で行うことにより、Ｈ−Ｖが提供される。Ｈ−Ｖのハロゲン化の後に金属触媒クロスカップリング反応を行なうことにより、標的化合物Ｈ−VIIが与えられる。
【００４６】
【化１０】
【００４７】
興味の対象となるピリジン類のさらに別の経路が、チャートＪ中に概説されている。３−ハロ−５−ピリジノールＪ−Iのアルキル化により、Ｊ−IIが提供される。Ｊ−IIの金属触媒クロスカップリングにより、Ｊ−IIIが与えられる。Ｊ−IIIのハロゲン化が進行して、Ｊ−IVが産出される。その後に行なうＪ−IVへの金属触媒クロスカップリングにより、トリ置換ピリジンＪ−Vが提供される。第二のハロゲン化工程により、Ｊ−VIが与えられる。最後の金属触媒クロスカップリングにより、標的化合物Ｊ−VIIが産出される。
【００４８】
【化１１】
【００４９】
興味の対象となるピリジン類へのさらに別の経路が、チャートＫ中に概説されている。商業的に入手可能なＫ−Ｉの２位における活性化された臭素の選択的反応により、Ｋ−IIが提供される。適切に置換されたアミンのＢｕｃｈｗａｌｄカップリングにより、Ｋ−IIIが提供される。最後に、適する塩基の存在下のアルキル化により、Ｋ−IVが提供される。
【００５０】
本発明は、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩も包含する。薬学的に許容可能な塩の例は、アミン類のような塩基の残基の無機及び有機酸塩のような無機酸又は有機酸から製造される塩、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、アンファー（ａｍｐｈｏｒ）スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、バーバル酸（ｂａｒｂａｒｉｃ ａｃｉｄ）、ｐ−トルエンスルホン酸等の塩；及び、カルボン酸のような酸の残基のアルカリ又は有機塩、例えば、次の塩基から誘導されるアルカリ及びアルカリ土類金属塩である：水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、アンモニア、トリメチルアンモニア、トリエチルアンモニア、エチリデンアミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム等。
【００５１】
本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩は、慣用的な化学的方法により製造されうる。一般に、そのような塩は、例えば、これら化合物の遊離酸又は塩基形態と、化学量論量の適切な塩基又は酸とを、水、有機溶媒、又はそれら二者の混合物中で反応させることにより製造される；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水性媒質が好ましい。適する塩のリストは、その開示が参照により本明細書により組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９８５、ｐ．１４１８中に見出される。
【００５２】
別の側面において、本発明は、式Ｉの化合物のプロドラッグを提供する。プロドラッグは、改善された化学的安定性、改善された患者受容性及び服薬遵守性、改善された生物学的利用能、延長された作用期間、改善された臓器選択性（改善された脳浸透度が含まれる）、改善された製剤（例えば、増大した水溶性（ｈｙｄｒｏｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ））、及び／又は減少された副作用（例えば、毒性）といった目的をもって製造される。例えば、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ、“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ”、Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ、Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ；Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、（１９８７）を参照のこと。プロドラッグには、ヒドロキシ、アミン又はスルフヒドリル基が、もし存在するならば、患者に投与された場合に開裂してそれぞれ遊離のヒドロキシル、アミノまたはスルフヒドリル基を形成する基に結合している、式Ｉの化合物から誘導される化合物が含まれるが、これらに限定されない。選択される例には、アルコール及びアミン官能基の生物加水分解性（ｂｉｏｈｙｄｒｏｌｙｚａｂｌｅ）のアミド及び生物加水分解性エステル、及び生物加水分解性のカルバメート、カーボネート、アセテート、ホルメート及びベンゾエート誘導体が含まれるが、これらに限定されない。
【００５３】
プロドラッグは、当該技術分野において知られている方法を用いて、式Ｉの化合物から容易に製造できる。例えば、Ｎｏｔａｒｉ，Ｒ．Ｅ．，“Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｋｉｎｅｔｉｃｓ，”Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、１１２：３０９−３２３（１９８５）；Ｂｏｄｏｒ，Ｎ．，“Ｎｏｖｅｌ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｉｎ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，”Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ、６（３）：１６５−１８２（１９８１）；及びＢｕｎｄｇａａｒｄ、Ｈ．，“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ−Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｆｏｒ Ｖａｒｉｏｕｓ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｔｉｔｉｅｓ，”ｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｄ．）、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ｎ．Ｙ．（１９８５）；Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｆｉｆｔｈ Ｅｄ．，Ｖｏｌ．１、ｐｐ．１７２−１７８、９４９−９８２（１９９５）を参照のこと。例えば、式Ｉの化合物は、その１以上のヒドロキシまたはカルボキシ基をエステルに変換することにより、プロドラッグに転換することができる。
【００５４】
本発明には、同位体標識された化合物も含まれ、それらは、１以上の原子が、天然に見出される原子量又は質量数と異なる原子量又は質量数を有する原子によって置換されているという事実の他は、式Ｉ中に記載されたものと同一である。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例には、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉ及び１２５Ｉのような水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素及び塩素の同位体が含まれる。先述の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含有する式Ｉの化合物は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識化合物は、例えば、３Ｈ及び１４Ｃのような放射性同位体が組み込まれているものであり、それらは薬物及び／又は物質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム、すなわち、３Ｈ、及びカーボン−１４、即ち、１４Ｃ同位体は、ＰＥＴ（ポジトロン放出断層撮影）において特に有用であり、１２５Ｉ同位体は、ＳＰＥＣＴ（単光子放出コンピュータ断層撮影）において特に特に有用である：これらは全て脳の画像化において有用である。さらに、重水素、即ち２Ｈのようなより重い同位体で置換することにより、より大きな代謝安定性、例えば、増大したｉｎ ｖｉｖｏ半減期又は減少した投与要求からもたらされる一定の治療的利点が得られ、したがって、いくつかの状況において好ましい。同位体標識された本発明の式Ｉの化合物は、一般に、同位体標識試薬で非同位体標識試薬を置き換えることによって合成操作を行なうことにより製造できる。
【００５５】
式Ｉの化合物は、ＣＲＦ１レセプターにおいてアンタゴニストであり、ＣＲＦのＣＲＦ１レセプターへの特異的結合を阻害することができ、そして、ＣＲＦ１レセプターに関連した活性に拮抗することができる。化合物のＣＲＦレセプターアンタゴニストとしての効力は、種々のアッセイ方法によって測定することができる。式Ｉの化合物は、ＣＲＦアンタゴニストとしての活性について、Ｄｅ Ｓｏｕｚａ ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ７：８８、１９８７）及びＢａｔｔａｇｌｉａ ｅｔ ａｌ．（Ｓｙｎａｐｓ１：５７２、１９８７）によって開示されているアッセイを包含する（これらに限定されないが）この目的のために一般に受け入れられている１以上のアッセイにより評価することができる。ＣＲＦレセプター親和性は、化合物が放射標識ＣＲＦ（例えば、［１２５Ｉ］チロシン−ＣＲＦ）のそのレセプター（例えば、ラット大脳皮質膜から調製されるレセプター）への結合を阻害する能力を測定する結合検討により測定することができる。Ｄｅ Ｓｏｕｚａ ｅｔ ａｌ．（上掲、１９８７）によって記載されている放射リガンド結合アッセイは、ＣＲＦレセプターについての化合物の親和性を測定するためのアッセイを提供する。そのような活性は、典型的には、５０％の放射標識リガンドをレセプターから追い出すのに必要となる化合物の濃度であるＩＣ５０から計算され、“Ｋｉ”値として報告される。ＩＣ５０及びＫｉ値は、非線形曲線フィッティングプログラムＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）などを用いる標準的な公知の方法を用いて計算される。化合物は、ＣＲＦ１レセプターの阻害について約１０マイクロモル（μＭ）未満のＫｉを有する場合に活性であるものとみなされる。Ｋｉ値として表される式Ｉの化合物の結合親和性は、一般に、約０．５ナノモル〜約１０ナノモルの範囲である。式Ｉの好ましい化合物は、１マイクロモル以下のＫｉ値を示し、式Ｉのさらにより好ましい化合物は、１００ナノモル未満のＫｉ値を示し、式Ｉのなおさらにより好ましい化合物は、１０ナノモル未満のＫｉ値を示す。
【００５６】
ＣＲＦレセプター結合を阻害することに加えて、化合物のＣＲＦレセプターアンタゴニスト活性は、化合物がＣＲＦに関連した活性に拮抗する能力によって立証され得る。例えば、ＣＲＦは、アデニレートシクラーゼ活性を包含する種々の生物化学的過程を刺激することが知られている。したがって、化合物は、例えばｃＡＭＰレベルを測定することによる、ＣＲＦ−刺激性アデニレートシクラーゼ活性に拮抗するそれらの能力によって、ＣＲＦアンタゴニストとして評価され得る。Ｂａｔｔａｇｌｉａ ｅｔ ａｌ．（上掲）により記載されているＣＲＦ刺激性アデニレートシクラーゼ活性アッセイは、化合物がＣＲＦ活性に拮抗する活性を測定するためのアッセイを提供する。あるいは、アデニレートシクラーゼ活性又はｃＡＭＰ生成は、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）からのｃＡＭＰ競合的ＥＬＩＳＡ系を用いる９６／３８４ウェルフォーマット中で、提供されるプロトコールに従って評価することもできる。簡単に説明すると、決まった量の希釈ｃＡＭＰ−アルカリホスファターゼコンジュゲート（ｃＡＭＰ−ＡＰ）を、阻害剤の存在下又は非存在下でＣＲＦで刺激された細胞からの試料を含有する９６〜３８６ウェルプレートへ加える。抗ｃＡＭＰ抗体をその混合物に加えて、１時間インキュベートする。連続的洗浄工程の後に、化学ルミネセンス物質／促進剤溶液を加え、次いでそれが光信号を生成し、その光は、Ｐａｃｋｅｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔのようなマイクロプレートシンチレーションカウンターを用いて検出され得る。細胞により生成されるｃＡＭＰは、ｃＡＭＰ−ＡＰコンジュゲートを抗体から追い出して、検出可能な信号の減少をもたらす。ＣＲＦ−刺激アデニレートシクラーゼ活性アッセイの例は、下記の実施例Ｃ中に提供される。
【００５７】
従って、別の側面において、本発明は、温血動物においてＣＲＦ１レセプターに拮抗する方法であって、当該動物へＣＲＦ１レセプターに拮抗するのに有効な量で本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。温血動物は、好ましくは哺乳動物であり、より好ましくはヒトである。
【００５８】
別の側面において、本発明は、温血動物においてＣＲＦの過剰分泌を発現する障害、又はＣＲＦ１レセプターが拮抗されることによってその治療がもたらされるか若しくは促進され得る障害を治療する方法であって、当該動物へ、治療的に有効な量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。温血動物は、好ましくは哺乳動物であり、より好ましくはヒトである。
【００５９】
別の側面において、本発明は、ＣＲＦ１レセプターについてのリガンドを求めてスクリーニングするための方法を提供し、その方法は：ａ）ＣＲＦ１レセプター、検出可能な標識で標識した式Ｉの化合物、及び候補リガンドを用いる競合的結合アッセイを行い、そしてｂ）前記候補リガンドが前記標識化合物を追い出す能力を測定することを含む。競合的結合アッセイのためのアッセイ方法は当該技術分野において周知であり、実施例Ａ中に例示されている。
【００６０】
別の側面において、本発明は：ａ）検出可能標識で標識した式Ｉの化合物と組織とを、化合物が組織に結合できるようにする条件下で接触させ；そしてｂ）組織への標識化合物の結合を検出することを含む、組織中のＣＲＦ１レセプターを検出する方法を提供する。組織中のレセプターを検出するためのアッセイ方法は、当該技術分野において周知である。
【００６１】
別の側面において、本発明は、本発明の化合物と、ＣＲＦ１レセプターを発現している細胞を含む溶液とを接触させることを含む、ＣＲＦのＣＲＦ１レセプターへの結合を阻害する方法であって、当該化合物が、ＣＲＦのＣＲＦ１レセプターへの結合を阻害するのに十分な濃度で当該溶液中に存在する方法を提供する。ＣＲＦ１レセプターを発現し、かつｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいて用いることのできる細胞株の例は、当該技術分野で知られているＩＭＲ３２細胞である。
【００６２】
式Ｉの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグは、温血動物における、ＣＲＦの過剰発現を発現する障害、又はその治療がＣＲＦ１レセプターが拮抗されることによりもたらされるか又は促進され得る障害の治療に有用である。そのような障害の例は、本明細書中に上記されている。それらは喫煙中止を促進するため、又は発毛を促進するためにも有用である。
【００６３】
従って、さらに別の側面において、本発明は、本願明細書中で上記した障害を治療する方法であって、温血動物に治療的に有効な量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。温血動物は、好ましくは哺乳動物、特にヒトである。
【００６４】
本発明の方法により治療され得る特定の障害には、好ましくは次のものが含まれる：全般性不安障害、社会性不安障害、抑うつ疾患と共存する不安症、強迫性障害、及びパニック障害、不安状態、恐怖障害、抑うつ疾患と共存する不安症、強迫性障害、外傷後ストレス障害、及び異型不安障害のような不安関連障害；大鬱病、単一エピソード鬱病、再発性鬱病、幼児虐待誘発性鬱病、及び分娩後鬱病を包含する鬱病、双極性障害、外傷後ストレス障害、気分変調、及び循環気質のような気分障害；物質乱用障害（例えば、ニコチン、コカイン、エタノール、オピエート、又は他の薬物）；リウマチ様関節炎及び変形性関節症のような炎症性障害；過敏性腸症候群、潰瘍、クローン病、痙攣性結腸、下痢、及び術後腸閉塞、及び精神病理学的障害又はストレスに関連した慢性過敏症のような胃腸疾患；及びニキビ、乾癬、及び接触性皮膚炎のような皮膚障害。
【００６５】
本発明の方法により治療され得る特定の障害には、より好ましくは次のものが含まれる：不安関連障害；気分障害；炎症性障害；及び慢性接触性皮膚炎。
本発明の方法により治療され得る特定の障害には、さらにより好ましくは、不安関連障害、特に、全般性不安障害、及び気分障害、特に大鬱病が含まれる。
【００６６】
温血動物において上記された疾患又は障害を治療するための本発明の化合物の治療的に有効な量は、当業者に知られている種々の方法、例えば、種々の量の特定の薬剤を特定の状態に悩まされている動物に投与して当該動物における効果を測定することによる方法において決定され得る。典型的には、治療的に有効な量の本発明の化合物は、０．００２〜２００ｍｇ／ｋｇ体重の活性成分の投与量で毎日経口投与され得る。通常、１日１〜４回の分割投与での、又は持続放出製剤での０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇの投与量が、所望の薬理学的効果を得るのに有効である。しかしながら、特定の患者のための具体的な投与量レベルは、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食生活、投与の時間、投与経路、及び排泄率、薬物の組み合わせ、及び当該特定の疾患の重症度を包含する種々の因子に依存する。投与頻度も、用いられる化合物及び治療される特定の疾患に依存して変動し得る。しかしながら、多くのＣＮＳ障害の治療のためには、１日４回以下の投与計画が好ましい。ストレス及び鬱病の治療のためには、１日１又は２回の投与計画が特に好ましい。
【００６７】
本発明の化合物は、経口、局所、経皮膚、非経口若しくは直腸投与、又は適切な投与形態を用いる吸入若しくはスプレーのように哺乳動物の体内において活性薬剤とその薬剤の作用部位との接触を生む手段により投与されて、上記障害を治療し得る。本明細書において用いられる“非経口”との用語には、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は吸入技術が含まれる。本化合物は単独で投与され得るが、一般に、薬学的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤と共に投与される。
【００６８】
従って、さらに別の側面において、本発明は、式Ｉの化合物、その立体異性体、その薬学的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグ若しくはそのプロドラッグの薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。一つの態様において、その医薬組成物は、そのための薬学的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤をさらに含む。“薬学的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤”は、哺乳動物、例えばヒトへの生物学的な活性薬剤の送達について一般に許容されている媒質である。そのような担体は、一般に、当業者が大いに決定し把握している範囲内である多くの因子に従って製剤化される。これらには、限定されることなく次のものが含まれる：製剤化されている活性薬剤のタイプ及び性質；薬剤含有組成物が投与される対象；組成物の意図された投与経路；及び標的とされる治療的適応症。薬学的に許容可能な担体及び賦形剤には、水性及び非水性の液体媒質の両方、並びに種々の固体及び半固体投与形態が含まれる。そのような担体には、活性薬剤に加えて、多くの異なる成分及び添加剤が含まれてもよく、そのような追加の成分は、技術分野において周知である種々の理由、例えば活性薬剤の安定化のために、当該製剤中に含まれる。適する薬学的に許容可能な担体及びそれらの選択に関与する因子の説明は、種々の容易に入手可能な情報源、例えば、その内容が参照により本明細書中に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１７ｔｈｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８５中に見出される。
【００６９】
経口投与が意図される組成物は、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性若しくは油性懸濁液剤、分散性粉末剤もしくは顆粒剤、エマルション、ハード若しくはソフトカプセル剤、又はシロップ剤、又はエリキシル剤の形態をとることができ、それらは、当該技術分野において知られている方法に従って調製され得る。そのような組成物は、薬学的に上質で味のよい製剤を提供するために、甘味料、着香剤、着色剤、及び保存剤からなる群から選択される１以上の薬剤を含有してもよい。
【００７０】
錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性で薬学的に許容可能な賦形剤と混合した活性成分を含有する。これら賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム；顆粒剤及び崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、又はアカシア、及び滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクであってよい。錠剤はコーティングされていなくてもよいし、又は胃腸管における崩壊及び吸収を遅延させるための公知の技術によってコーティングされてもよく、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルのような遅延物質が用いられ得る。
【００７１】
経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合されているハードゼラチンカプセル剤として、あるいは活性成分が水若しくは油性媒質、例えば落花生油、液体パラフィン又はオリーブオイルと混合されているソフトゼラチンカプセルとして提供してもよい。
【００７２】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した活性材料を含有する。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントガム、及びアカシアガムであり；分散剤又は湿潤剤は、天然に存在するホスファチド類、例えば、レシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール類との縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又は脂肪酸及びヘキシタール（hexital）から得られる部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又は脂肪酸及びヘキシトール無水物から得られる部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートでよい。水性懸濁液は、１以上の保存剤、例えば、エチル又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１以上の着色剤、１以上の甘味料、例えばショ糖又はサッカリンも含有してよい。
【００７３】
油性懸濁液は、活性成分を、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、大豆油、ゴマ油、若しくはココナッツ油中に、又は鉱油、例えば液体パラフィン中に懸濁することによって製剤化され得る。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールを含有してもよい。上述したもののような甘味料及び着香料を加えて味のよい経口製剤を提供してもよい。これら組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤を添加することによって保存してもよい。
【００７４】
水の添加による水性懸濁液の調製に適する分散粉末剤及び顆粒剤は、分散剤若しくは湿潤剤、懸濁化剤、及び１以上の保存剤と混合した活性成分を提供する。適する分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、既に上記されたものにより例示されている。追加の賦形剤、例えば、甘味料、着香料、及び着色料も存在してよい。
【００７５】
本発明の医薬組成物は、水中油エマルションの形態をとることができる。その油相は、植物油、例えばオリーブ油若しくは落花生油、又は鉱油、例えば液体パラフィン、若しくはこれらの混合物であってよい。適する乳化剤は、天然に存在するガム、例えばアカシアガム、又はトラガントガム、天然に存在するホスファチド類、例えば大豆レシチン及び脂肪酸とヘキシトール無水物とから生成されるエステル若しくは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、及び前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合組成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。エマルションは、甘味料及び着香料も含有し得る。
【００７６】
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味料、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、又はショ糖と共に製剤化され得る。そのような製剤は、緩和剤、保存剤、及び着香料、及び着色剤も含有してよい。
【００７７】
本発明の化合物の直腸投与のための坐剤は、化合物と適する非刺激性賦形剤と混合することにより調製され得る。それは、通常の温度では固体であるが直腸温度では液体であり、従って直腸において溶けて薬物を放出する。そのような材料の例は、カカオ脂及びポリエチレングリコール類である
医薬組成物は、滅菌注射可能水性又は油性懸濁液の形態であってよい。この懸濁液は、上述された適する分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いる知られた方法に従って製剤化され得る。滅菌注射可能溶液又は懸濁液は、非毒性で非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中で、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液として製剤化され得る。用いることができる許容可能なビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル液、及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌した不揮発性油が、溶媒又は懸濁化媒質として慣用的に用いられる。この目的のためには、合成モノ−ジグリセリド類を包含する刺激に少ない如何なる不揮発性油を用いてもよい。さらに、オレイン酸のような脂肪酸に、注射可能物の調製における有用性が見出される。
【００７８】
投与のための適する投与形態は、一般に単位あたり約１ｍｇ〜約１００ｍｇの活性成分を含有する。これら医薬組成物においては、組成物の総重量に基づいて約０．５〜９５重量％の量で活性成分が通常存在する。本発明の化合物の投与のための投与形態の例には、次のものが含まれる：（１）カプセル剤．標準的２ピースハードゼラチンカプセルを１００ｍｇの粉末化した活性成分、１５ｍｇのラクトース、５０ｍｇのセルロース、及び６ｍｇのステアリン酸マグネシウムで各々充填することにより多数のユニットカプセル剤が調製される；（２）ソフトゼラチンカプセル剤．大豆油、綿実油、又はオリーブ油のような消化性油中の活性成分の混合物を調製し、そして容積式によりゼラチン中に注射し、１００ｍｇの活性成分を含有するソフトゼラチンカプセル剤を形成する。それらカプセル剤は、洗浄して乾燥した；（３）錠剤．多数の錠剤を慣用的な手順により調製し、投与単位は、活性成分１００ｍｇ、０．２ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２７５ｍｇの微結晶性セルロース、１１ｍｇのデンプン、及び９８．８ｍｇのラクトースであった。適切なコーティングを適用して、味のよさ又は遅延吸収を増大させてもよい。
【００７９】
さらに別の側面において、本発明は、ａ)包装材料；ｂ）前記包装材料内に含有された本発明の化合物を含む医薬剤；及びｃ）前記医薬剤が上記した障害を治療するために用いられ得る旨を示すラベル又は包装挿入物を含む、製造の物品を提供する。
【００８０】
定義及び約束事
次の定義は、別途記載しない限り本出願全体で用いられる。
“ハロゲン”との用語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉから選択される群を意味する；
“アリールシクロアルキル”との用語は、９〜１４個の炭素原子からなる二環式の環であって、一方の環がアリールであり、他方がそのアリール環と縮合したシクロアルキルであり、いずれの環も付着点として作用し得るものを意味する。そのシクロアルキル環は、その環のうちのアリール環と縮合していない部分において完全に飽和していてもよいし、部分的に飽和していてもよい。
【００８１】
“置換アリールシクロアルキル”との用語は、ハロゲン、−Ｒ５、−ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ)２ＮＲ５Ｒ５、−NＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、及び−ＮＯ２から独立して選択される１〜３個の置換基を有するアリールシクロアルキル基のことを意味する；
“ヘテロアリールシクロアルキル”との用語は、９〜１４個の原子からなる二環式環であって、一方の環がヘテロアリールであり、他方の環が当該アリール環に縮合したシクロアルキルであり、そしていずれの環も付着点として作用しうるものを意味する。シクロアルキル環は、その環のうちのアリール環に縮合していない部分において完全飽和していてもよいし、部分的に飽和していてもよい。
【００８２】
“置換ヘテロアリールシクロアルキル”との用語は、ハロゲン、−Ｒ５、−ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）mＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ)２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、及び−ＮＯ２から独立して選択される１〜３個の置換基を有するヘテロアリールシクロアルキルを意味する；
“アリールへテロシクロアルキル”との用語は、９〜１４個の原子を含有する二環式環系であって、一方の環がアリールであり、他方の環がヘテロシクロアルキルであり、いずれの環も付着点として作用しうるものを意味する。
【００８３】
“置換アリールへテロシクロアルキル”との用語は、ハロゲン、−Ｒ５、−ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、及び−ＮＯ２から独立して選択される１〜３個の置換基を有するアリールヘテロシクロアルキルを意味する；
“ヘテロアリールへテロシクロアルキル”との用語は、９〜４個の原子を含有する二環式環であって、一方の環がヘテロアリールであり、他方がヘテロシクロアルキルであり、いずれも環も付着点として作用し得るものを意味する。
【００８４】
“置換へテロアリールへテロシクロアルキル”との用語は、ハロゲン、−Ｒ５、−ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）mＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、及び−ＮＯ２から独立して選択される１〜３個の置換基を有するヘテロアリールヘテロシクロアルキルを意味する。
【００８５】
“アルキル”との用語は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖及び分岐鎖両方の炭化水素部分を意味する。
“置換アルキル”との用語は、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ)２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ)２Ｒ５、−ＣＮ、−ＮＯ２、及びＡｒから独立して選択される１〜３個の置換基を有するアルキル部分を意味する。但し、１個又は複数個のハロゲンだけが当該アルキル基上の置換基ではない。
【００８６】
“ハロアルキル”との用語は、１〜（２ｖ＋１）個の独立して選択されるハロゲン置換基を有するアルキル部分を意味する。ここで、ｖは当該部分中の炭素原子の数である。
“シクロアルキル”との用語は、３〜１０個の炭素原子を有する単環式又は二環式で非芳香族性の炭化水素部分を意味する。シクロアルキルは、１〜２個の二重結合を場合によって含有してもよい。但し、二重結合は集積されていない；
“置換シクロアルキル”との用語は、ハロゲン、−Ｒ５、−ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ)２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、及び−ＮＯ２から独立して選択される１〜３個の置換基を有するシクロアルキル基を意味する；
“アリール”との用語は、フェニル又はナフチルを意味する。
【００８７】
“置換フェニル”との用語は、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、−ＯＲ５、ＳＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ)２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、及び−ＮＯ２から独立して選択される１〜３個の置換基を有するフェニル基を意味する。
【００８８】
”置換ナフチル”との用語は、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、−ＯＲ５、ＳＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ)２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、及び−ＮＯ２から独立して選択される１〜３個の置換基を有するナフチル基を意味する。
【００８９】
“ヘテロアリール”との用語は、非過酸化Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から各々選択される１〜４個のヘテロ原子と炭素原子とからなる５又は６個の環原子を、原子価数要件を満たすための適切な結合とともに含有する単環式芳香族環の基であって、付着が環炭素又は窒素原子を介していてよいものを意味する。“ヘテロアリール”との用語には、非過酸化Ｏ，Ｓ及びＮからなる群から各々選択される１〜６個のヘテロ原子と炭素原子とからなる約８〜１０の環原子と、原子価要件を満たすための適切な結合とを有する、縮合二環式へテロ芳香族環の基であって、付着が環炭素又は窒素原子を介していてもよいも含まれる。ヘテロアリールの非限定的な例には、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、チアゾリル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、及びベンゾキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、イソキノリニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、フラザニル（furazanyl）、ベンゾフラザニル（benzofurazanyl）、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフトリジニル（naphthridinyl）、及びフロピリジニルが含まれる。
【００９０】
“置換ヘテロアリール”との用語は、ハロゲン、−Ｒ５、−ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）mＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、及び−ＮＯ２、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール誘導体から独立して選択される１〜３個の置換基を有するヘテロアリール基を意味する。
【００９１】
“ヘテロアリール誘導体”との用語は、ハロゲン、−Ｒ５、−ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）mＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ)２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ)２Ｒ５、及び−ＮＯ２から独立して選択される１〜３個の置換基を有するヘテロアリール基を意味する。
【００９２】
“ヘテロシクロアルキル”との用語は、４〜８員非芳香族単環式環、又は６〜１２員非芳香族二環式環を意味し、１〜４個の炭素原子の各々は、酸素、窒素、−ＮＨ−、又は−Ｓ（Ｏ）ｍ−（ｍは０、１又は２である）から選択されるヘテロメンバーで置換されており、環の付着は、炭素原子で生じても窒素原子で生じてもよい。ヘテロシクロアルキルは、場合により１〜３個の二重結合を含有してもよい。ヘテロシクロアルキルの例には、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、［２．２．１］−アザビサイクリック環、［２．２．２］−アザビサイクリック環、［３．３．１］−アザビサイクリック環、キヌクリジニル、アゼチジニル、アゼチジノニル、オキシインドリル（ｏｘｉｎｄｏｌｙｌ）、ジヒドロイミダゾリル、及びピッロリジノニルが含まれる。
【００９３】
“置換ヘテロシクロアルキル”との用語は、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、−ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）mＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ)２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、及び−ＮＯ２から独立して選択される１〜３個の置換基を有するヘテロシクロアルキル基を意味する。
【００９４】
“薬学的に許容可能な”との用語は、別のやり方で記載しない限り、信頼できる医療判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激性、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症を伴うことなくヒト及び動物の組織と接触して用いるのに適しており、妥当な利点／リスク比率と釣り合う、化合物、材料、組成物、及び／又は投与形態のことをいう。
【００９５】
“薬学的に許容可能な塩”との用語は、本発明の化合物の生物学的効力及び性質を保持しており、生物学的又は別のやり方で望ましくないものでない、塩のことをいう。
“立体異性体”との用語は、同じ結合によって結合されている同じ原子からできているが、互換性のない異なる三次元構造を有する化合物のことをいう。三次元構造は、立体配置と呼ばれる。本明細書において用いられる用語“エナンチオマー”とは、その分子が重ね合わせることができない互いの鏡像である二つの立体異性体のことをいう。“不斉中心”との用語は、４つの異なる基が付着している炭素原子のことをいう。本明細書に置いて用いられる用語“ジアステレオマー”とは、エナンイオマーでない立体異性体のことをいう。さらに、異なる立体配置をただ１つの不斉中心にしか有さない２つのジアステレオマーは、“エピマー”と呼ばれる。“ラセミ化合物”又は“ラセミ混合物”との用語は、同等の部のエナンチオマーの混合物のことをいう。
【００９６】
“プロドラッグ”との用語は、ｉｎ ｖｉｖｏで変換されて式Ｉの化合物を生成する化合物を意味する。その変換は、血中での加水分解によるものなどの種々のメカニズムにより生じ得る。
【００９７】
“治療的に有効な量”、“有効な量”、“治療的な量”又は“有効な投与量”との用語は、所望の薬理学的又は治療的作用を誘発するのに十分であり、従って疾患の有効な予防又は治療をもたらす量のことを意味する。
【００９８】
“発明の化合物”、“本発明の化合物”、“本発明の（複数の）化合物”、又は“式Ｉによる化合物”等のフレーズは、式Ｉの化合物、その立体異性体、その薬学的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグ、若しくは式Ｉの化合物のプロドラッグの薬学的に許容可能な塩のことをいう。
【００９９】
“治療”、“治療する”、“治療すること”等の用語は、障害の進行を遅くすること又は逆転させることの両方、並びに障害を治癒させることを包含することが意図される。これら用語には、たとえ障害又は状態が実際に除去されなくとも、そしてたとえ障害又は状態の進行がそれ自体遅くされるか又は逆転されなくとも、障害又は状態の１つ以上の症状を軽減すること、改善すること、和らげること、除去すること、又は減じることも含まれる。“治療”等の用語には、防止的（例えば予防的）及び一時しのぎの治療も含まれる。疾患の防止は、疾患の症状の開始を延期するか又は遅延させることによって現れる。
【実施例】
【０１００】
更に詳述しなくとも、当業者は、先行する説明を用いて本発明を存分に実施することができる。実施例Ａ〜Ｄは、本発明の化合物の生物学的性質を決定するために用いることのできる生物学的アッセイを説明するために提供される。これら実施例は、本発明の範囲又は精神をそれらにおいて記載されている具体的な手順に限定するものと理解されるべきではない。当業者は、実施例において記載されている手順からの適切な変更を直ちに認識するであろう。
【０１０１】
実施例Ａ：
生物学的活性の評価のためのｉｎ ｖｉｔｒｏ ＣＲＦ１レセプター結合アッセイ
下記は、試験化合物のＣＲＦ１レセプターに対する生物学的活性の評価のための標準的ｉｎ ｖｉｔｒｏ結合アッセイの説明である。それは、Ｄｅ Ｓｏｕｚａ（Ｄｅ Ｓｏｕｚａ，１９８７）により記載された修飾プロトコールに基づいている。
【０１０２】
この結合アッセイは、通常はラット由来である脳膜を利用する。結合アッセイのための脳膜を調製するために、ラット前頭皮質を１０ｍＬの氷冷組織緩衝液（１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＥＧＴＡ、１μｇ／ｍＬアプロチニン、１μｇ／ｍＬロイペプチン及び１μｇ／ｍＬペプスタチンを含有する５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液ｐＨ７．０）中でホモジェナイズする。ホモジェネートを４８，０００×ｇで１０分間遠心分離して、生じたペレットを、１０ｍＬの組織緩衝液中で再度ホモジェナイズする。４８，０００×ｇでの、１０分間の追加の遠心分離の後、ペレットを再懸濁して３００μｇ／ｍＬのタンパク質濃度とした。
【０１０３】
結合アッセイは、９６ウェルプレート中で、３００μＬの最終濃度で行なう。アッセイは、１５０μＬ膜懸濁液を、１２５Ｉ−ヒツジ−ＣＲＦ（最終濃度１５０ｐＭ）及び種々の濃度の阻害剤を含有する１５０μＬのアッセイ緩衝液へ加えることによって開始する。アッセイ緩衝液は、膜タンパク質調製物について上記されているものと同じであるが、０．１％の卵白アルブミンと０．１５ｍＭのバシトラシン（bacitracin）が加えられている。放射リガンド結合は、室温で２時間後に、Ｐａｃｋａｒｄ細胞採取器を用いるＰａｃｋａｒｄ ＧＦ／Ｃユニフィルタープレート（０．３％ポリエチレンイミンに予め浸漬された）によって濾過することにより終結される。フィルターを、０．０１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００を含有する氷冷リン酸緩衝化生理食塩水ｐＨ７．０で３回洗浄する。フィルターを、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ中で放射活性について評価する。
【０１０４】
あるいは、ＩＭＲ−３２ヒト神経芽細胞腫細胞（ＡＴＣＣ；Ｈｏｇｇ ｅｔ ａｌ．，１９９６）のような天然にＣＲＦレセプターを発現する組織及び細胞を、上記したものと類似の結合アッセイにおいて用いてもよい。
【０１０５】
化合物は、それがＣＲＦの阻害について約１０μＭ未満のＫｉ値を有する場合に、活性であるとみなす。非特異的結合は、過剰量（１０μＭ）のα−螺旋状のＣＲＦの存在下で測定される。
【０１０６】
実施例Ｂ：
生物学的活性の評価のためのＥｘ ｖｉｖｏ ＣＲＦ１レセプター結合アッセイ
下記は、試験化合物のＣＲＦ１レセプターに対する生物学的活性を評価するための典型的なｅｘ ｖｉｖｏ ＣＲＦ１レセプター結合アッセイの説明である。
【０１０７】
絶食した雄のＨａｒｌｅｎ育ちのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｅｌｙラット（１７０〜２１０ｇ）に、１２：３０と２：００ＰＭの間の胃洗浄を介して試験化合物又はビヒクルを経口投与した。化合物は、ビヒクル（通常、ｄＨ２０中の１０％大豆油、５％ポリソルベート８０）中で調製した。薬物投与の２時間後にラットを断頭により犠牲にし、前頭皮質をすばやく切り裂いて乾燥氷上に置き、次いでアッセイするまで−８０℃で冷凍した；胴体血をヘパリン処理したチューブ中に採取し、血漿を遠心分離（２５００ＲＰＭ、２０分）により分離させ、−２０℃で冷凍した。
【０１０８】
結合アッセイの日に、組織試料を秤量し、氷冷５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝液(１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＥＧＴＡ、１μｇ／ｍＬアプロチニン、１μｇ／ｍＬロイペプチンヘミスルフェート、及び１μｇ／ｍＬペプスタチンＡ、０．１５ｍＭバシトラシン、及び０．１％卵白アルブミンを含有し、２３℃でｐＨ＝７．０)中に投入し、次いで、セッティング５で３０秒ホモジェナイズした（ＫｉｎｅｍａｔｉｃａによるＰｏｌｙｔｒｏｎ）。ホモジェネートを、アッセイ緩衝液（上記した通り）又はＤＭＰ−９０４（１０μＭ）の存在下で、［１２５Ｉ］ＣＲＦ（０．１５ｎＭ、ＮＥＮ）と共にインキュベートした。アッセイは、濾過（Ｐａｃｋａｒｄ ＦｉｌｔｅｒＭａｔｅ、ＧＦ／Ｃフィルタープレート）によって終結させた；プレートは、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ ＬＳＣ中で計数した；トータル及び非特異的フェムトモルは、ＤＰＭのものから計算した。データは、ビヒクルコントロール（特異的結合フェムトモル）の％として表す。統計的有意性は、スチューデントのｔ検定を用いて決定した。
【０１０９】
実施例Ｃ：
ＣＲＦ刺激アデニレートシクラーゼ活性の阻害
ＣＲＦ−刺激アデニレートシクラーゼ活性の阻害は、前に記載されているように［Ｇ．Ｂａｔｔａｇｌｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎａｐｓｅ １：５７２（１９８７)］行なうことができる。簡単に説明すると、アッセイは、３７℃で、１０分間、１００ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（３７℃でｐＨ７．４）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．４ｍＭ ＥＧＴＡ、０．１％ＢＳＡ、１ｍＭイソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）、２５０単位／ｍＬホスホクレアチンキナーゼ、５ｍＭクレアチニンホスフェート、１００ｍＭグアノシン５’−トリホスフェート、１００ｎＭ ｏ−ＣＲＦ、アンタゴニストペプチド（種々の濃度）、及び０．８ｍｇの元の湿潤重量の組織（約４０〜６０ｍｇタンパク質）を含有する２００ｍＬの緩衝液中で実施される。反応は、１ｍＭのＡＴＰ／［３２Ｐ］ＡＴＰ（約２〜４ｍＣｉ／チューブ）を加えることにより開始し、そして１００ｍｌの５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、４５ｍＭ ＡＴＰ、及び２％ドデシル硫酸ナトリウムを加えることにより終結する。ｃＡＭＰの回収を追跡するために、１ｍＬの［３Ｈ］ｃＡＭＰ（約４０，０００ｄｐｍ）を各チューブへ加えた後に分離した。［３２Ｐ］ＡＴＰからの［３２Ｐ］ｃＡＭＰの分離は、Ｄｏｗｅｘとアルミナカラム上での逐次的溶離によって行なわれる。
【０１１０】
あるいは、アデニレートシクラーゼ活性は、ＮＥＮライフサイエンスからのＡｄｅｎｙｌｙｌ Ｃｙｃｌａｓｅ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ＦｌａｓｈＰｌａｔｅ Ａｓｓａｙを利用する９６−ウェルフォーマット中で、その提供されるプロトコールに従って評価することもできる。簡単に説明すると、固定量の放射標識ｃＡＭＰを、抗−サイクリックＡＭＰ抗体でプレコートした９６−ウェルプレートに加える。細胞又は組織が加えられ、阻害剤の存在下又は不存在下で刺激される。細胞によって産生される非標識ｃＡＭＰは、放射標識ｃＡＭＰを抗体から追い出す。結合した放射標識ｃＡＭＰは光信号を生成し、それは、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔのようなマイクロプレートシンチレーションカウンターを用いて検出することができる。非標識ｃＡＭＰの量が増加することによって、規定のインキュベーション時間にわたり（２〜２４時間）、検出可能な信号の減少がもたらされる。
【０１１１】
実施例Ｄ：
ｉｎ ｖｉｖｏ生物学的アッセイ
本発明の化合物のｉｎ ｖｉｖｏ活性は、当該技術分野において利用可能である、受け入れられている生物学的アッセイのいずれか１つを用いて評価することができる。これら試験の例には、音声驚愕（Ａｃｏｕｓｔｉｃ Ｓｔａｒｔｌｅ）アッセイ、階段昇り試験、及び慢性投与アッセイが含まれる。本発明の化合物を試験するために有用なこれら及び他のモデルは、Ｃ．Ｗ．Ｂｅｒｒｉｄｇｅ ａｎｄ Ａ．Ｊ．Ｄｕｎｎ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ１５：７１（１９９０)中に概説されている。化合物は、げっ歯類又は小型哺乳類のいずれの種において試験してもよい。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
の化合物、その立体異性体、薬学的に許容可能なその塩、そのプロドラッグ、又はそのプロドラッグの薬学的に許容可能な塩｛式中：
Ｘは、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、−ＣＲ３Ｒ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４、又は−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）ｍＲ４から選択され；
ｍは、０、１又は２であり；
Ｇは、Ｎ又はＣ（Ｒ２）から選択され；
Ｒ１及びＲ２は、−Ｈ、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（置換アルキル）、−Ｎ（置換アルキル）２、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（置換アルキル）、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロアリール、−ＣＲ５Ｒ５Ａｒ、−ＯＡｒ、−Ｓ（Ｏ）mＡｒ、−ＮＲ５Ａｒ、−Ｓ（Ｏ）ｍアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍ置換アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５及び−Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５から独立して選択され；
Ｒ３及びＲ４は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、置換ヘテロアリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、置換アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、置換ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又は置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択され（但し、Ｒ３及びＲ４の両方が存在する場合には、Ｒ３又はＲ４の一方が本明細書において上記に与えられている基から選択され、そしてＲ３又はＲ４の他方が、−Ｈ、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロアリール、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、置換ヘテロアリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、置換アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、又は置換ヘテロアリールヘテロシクロアルキルから選択される）；
Ａｒは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールから選択され；そして
各Ｒ５は、−Ｈ、アルキル、シクロアルキル、及びハロアルキルから独立して選択され、ここで、アルキルは、ハロゲン、−Ｏ（アルキル）、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）アルキル、及び−Ｓ（Ｏ）ｍアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル及びＡｒから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい｝。
【請求項２】
請求項１又は２に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３】
薬学的に許容可能な担体をさらに含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ＣＲＦの存在下で請求項１又は２に記載の化合物を含む溶液とＣＲＦ１レセプターを発現している細胞とを接触させることを含む、ＣＲＦのＣＲＦ１レセプターへの結合をｉｎ ｖｉｔｒｏで阻害する方法であって、当該化合物が、当該細胞へのＣＲＦ結合のレベルをｉｎ ｖｉｔｒｏで低下させるのに充分な濃度で当該溶液中に存在する方法。
【請求項５】
治療的に有効な量の請求項１又は２に記載の化合物を哺乳動物へ投与することを含む、哺乳動物においてＣＲＦ１レセプターに拮抗する方法。
【請求項６】
ａ）ＣＲＦ１レセプター、検出可能な標識で標識された請求項１又は２に記載の化合物、及び候補リガンドを用いる競合的結合アッセイを行い；そしてｂ）前記候補リガンドが前記標識化合物を追い出す能力を測定することを含む、ＣＲＦ１レセプターについてのリガンドを求めてスクリーニングするための方法。
【請求項７】
ＣＲＦが拮抗されることによってその障害の治療がもたらされるか又は促進され得る、哺乳動物において障害を治療する方法。
【請求項８】
障害がＣＲＦの過剰分泌を発現する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
哺乳動物がヒトであり、障害が、不安関連障害；気分障害；外傷後ストレス障害；核上麻痺；免疫抑制；薬物又はアルコール禁断症状；炎症性障害；疼痛；喘息；乾癬及びアレルギー；恐怖症；ストレスにより誘発される睡眠障害；線維筋痛症；気分変調；双極性障害；循環気質；疲労症候群；ストレス誘発性頭痛；癌；ヒト免疫不全ウイルス感染症；神経変性性疾患；胃腸疾患；摂食障害；出血性ストレス；ストレス誘発性精神病エピソード；甲状腺機能正常病的症候群；不適切な制瀉ホルモンの症候群；肥満症；不妊症；頭部外傷；脊髄外傷；虚血性ニューロン損傷；興奮毒性ニューロン損傷；癲癇；心血管及び心臓関連障害；免疫機能不全；筋肉スパスム；尿失禁；アルツハイマータイプの老人性痴呆症；多発梗塞性痴呆症；筋萎縮性側索硬化症；薬物依存症及び嗜癖；心理社会性小人症、低血糖症、及び皮膚障害；及び脱毛症から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
障害が、不安関連障害；気分障害；双極性障害；外傷後ストレス障害；炎症性障害；薬物依存症及び嗜癖；胃腸障害；及び皮膚障害から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
障害が不安関連障害又は気分障害から選択され、不安関連障害が全般性不安症であり、そして気分障害が鬱病である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ヒトにおいて育毛を促進する方法であって、その必要があるヒトに、有効な量の請求項１又は２に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１３】
ヒトにおいて禁煙を促進する方法であって、それを必要とするヒトに、有効な量の請求項１又は２に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１４】
標準的ｉｎ ｖｉｔｒｏＣＲＦレセプター結合アッセイにおいて１マイクロモル以下のＫｉ値を示す、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項１５】
１００ナノモル以下のＫｉ値を示す、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
の化合物、その立体異性体、薬学的に許容可能なその塩、そのプロドラッグ、又はそのプロドラッグの薬学的に許容可能な塩｛式中：
Ｘは、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、−ＣＲ３Ｒ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４、又は−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）ｍＲ４から選択され；
ｍは、０、１又は２であり；
Ｇは、Ｎ又はＣ（Ｒ２）から選択され；
Ｒ１及びＲ２は、−Ｈ、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（置換アルキル）、−Ｎ（置換アルキル）２、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（置換アルキル）、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロアリール、−ＣＲ５Ｒ５Ａｒ、−ＯＡｒ、−Ｓ（Ｏ）mＡｒ、−ＮＲ５Ａｒ、−Ｓ（Ｏ）ｍアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍ置換アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５及び−Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５から独立して選択され；
Ｒ３及びＲ４は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、置換ヘテロアリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、置換アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、置換ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又は置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択され（但し、Ｒ３及びＲ４の両方が存在する場合には、Ｒ３又はＲ４の一方が本明細書において上記に与えられている基から選択され、そしてＲ３又はＲ４の他方が、−Ｈ、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロアリール、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、置換ヘテロアリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、置換アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、又は置換ヘテロアリールヘテロシクロアルキルから選択される）；
Ａｒは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールから選択され；そして
各Ｒ５は、−Ｈ、アルキル、シクロアルキル、及びハロアルキルから独立して選択され、ここで、アルキルは、ハロゲン、−Ｏ（アルキル）、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）アルキル、及び−Ｓ（Ｏ）ｍアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル及びＡｒから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい｝。
【請求項２】
請求項１又は２に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３】
薬学的に許容可能な担体をさらに含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ＣＲＦの存在下で請求項１又は２に記載の化合物を含む溶液とＣＲＦ１レセプターを発現している細胞とを接触させることを含む、ＣＲＦのＣＲＦ１レセプターへの結合をｉｎ ｖｉｔｒｏで阻害する方法であって、当該化合物が、当該細胞へのＣＲＦ結合のレベルをｉｎ ｖｉｔｒｏで低下させるのに充分な濃度で当該溶液中に存在する方法。
【請求項５】
治療的に有効な量の請求項１又は２に記載の化合物を哺乳動物へ投与することを含む、哺乳動物においてＣＲＦ１レセプターに拮抗する方法。
【請求項６】
ａ）ＣＲＦ１レセプター、検出可能な標識で標識された請求項１又は２に記載の化合物、及び候補リガンドを用いる競合的結合アッセイを行い；そしてｂ）前記候補リガンドが前記標識化合物を追い出す能力を測定することを含む、ＣＲＦ１レセプターについてのリガンドを求めてスクリーニングするための方法。
【請求項７】
ＣＲＦが拮抗されることによってその障害の治療がもたらされるか又は促進され得る、哺乳動物において障害を治療する方法。
【請求項８】
障害がＣＲＦの過剰分泌を発現する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
哺乳動物がヒトであり、障害が、不安関連障害；気分障害；外傷後ストレス障害；核上麻痺；免疫抑制；薬物又はアルコール禁断症状；炎症性障害；疼痛；喘息；乾癬及びアレルギー；恐怖症；ストレスにより誘発される睡眠障害；線維筋痛症；気分変調；双極性障害；循環気質；疲労症候群；ストレス誘発性頭痛；癌；ヒト免疫不全ウイルス感染症；神経変性性疾患；胃腸疾患；摂食障害；出血性ストレス；ストレス誘発性精神病エピソード；甲状腺機能正常病的症候群；不適切な制瀉ホルモンの症候群；肥満症；不妊症；頭部外傷；脊髄外傷；虚血性ニューロン損傷；興奮毒性ニューロン損傷；癲癇；心血管及び心臓関連障害；免疫機能不全；筋肉スパスム；尿失禁；アルツハイマータイプの老人性痴呆症；多発梗塞性痴呆症；筋萎縮性側索硬化症；薬物依存症及び嗜癖；心理社会性小人症、低血糖症、及び皮膚障害；及び脱毛症から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
障害が、不安関連障害；気分障害；双極性障害；外傷後ストレス障害；炎症性障害；薬物依存症及び嗜癖；胃腸障害；及び皮膚障害から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
障害が不安関連障害又は気分障害から選択され、不安関連障害が全般性不安症であり、そして気分障害が鬱病である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ヒトにおいて育毛を促進する方法であって、その必要があるヒトに、有効な量の請求項１又は２に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１３】
ヒトにおいて禁煙を促進する方法であって、それを必要とするヒトに、有効な量の請求項１又は２に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１４】
標準的ｉｎ ｖｉｔｒｏＣＲＦレセプター結合アッセイにおいて１マイクロモル以下のＫｉ値を示す、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項１５】
１００ナノモル以下のＫｉ値を示す、請求項１４に記載の化合物。
【公表番号】特表２００６−５２５９８７（Ｐ２００６−５２５９８７Ａ）
【公表日】平成１８年１１月１６日（２００６．１１．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０６５８３（Ｐ２００６−５０６５８３）
【出願日】平成１６年４月２６日（２００４．４．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００４／００１４１０
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０９９１４８
【国際公開日】平成１６年１１月１８日（２００４．１１．１８）
【出願人】（５０４３９６３７９）ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー (130)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１１月１６日（２００６．１１．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年４月２６日（２００４．４．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００４／００１４１０
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０９９１４８
【国際公開日】平成１６年１１月１８日（２００４．１１．１８）
【出願人】（５０４３９６３７９）ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー (130)
【Ｆターム（参考）】
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