置換フェニルアラニンを調製するプロセス
置換フェニルアラニンベースの化合物を調製するための中間体及び合成プロセスが開示される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１． 発明の分野
本発明は、置換フェニルアラニンベースの化合物を製造するために使用される合成プロセスに関する。
【０００２】
本願は、２０１０年１１月１９日付けで出願された米国仮特許出願第６１／２６２，８３４号（その全体が参照により本明細書中に援用される）に基づく優先権を主張する。
【背景技術】
【０００３】
２． 背景
酵素トリプトファンヒドロキシラーゼ（ＴＰＨ）は、セロトニンの生合成の律速段階を触媒する。該酵素の阻害剤が、過敏性腸症候群及びカルチノイド症候群を含む様々な疾患及び障害の治療に可能性があるとして提案されている。例えば特許文献１、特許文献２を参照されたい。これらの化合物を調製する大規模方法が開示されている（例えば特許文献３を参照されたい）が、更なる方法が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００７−０１９１３７０号
【特許文献２】米国特許第７，５５３，８４０号
【特許文献３】米国特許出願公開第２００９−００４８２８０号
【発明の概要】
【０００５】
３． 発明の概要
本発明は、式１：
【化１】
（式中、Ｒ１は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアリールであり、Ｒ２は水素又は保護基であり、Ｒ３は保護基である）の化合物を調製する方法を包含する。式１の化合物を使用して、式２：
【化２】
（式中、Ｒ４はハロ、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール若しくはアルコキシである）の化合物及びその薬学的に許容される塩を調製することができる。式２の化合物の調製に有用な他の方法も本発明に包含される。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
４． 詳細な説明
本発明は、一部、ＴＰＨ阻害剤（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸及びその合成に有用な中間体を合成する改善された方法に関する。特許文献３（その全体が参照により本明細書中に援用される）を参照されたい。
【０００７】
４．１． 定義
特に明示のない限り、「アルケニル」という用語は、２個〜２０個（例えば２個〜１０個又は２個〜６個）の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖、分岐鎖及び／又は環式の炭化水素を意味する。代表的なアルケニル部分としては、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、１−デセニル、２−デセニル及び３−デセニルが挙げられる。
【０００８】
特に明示のない限り、「アルキル」という用語は、１個〜２０個（例えば１個〜１０個又は１個〜４個）の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖及び／又は環式（「シクロアルキル」）の炭化水素を意味する。１個〜４個の炭素を有するアルキル部分は「低級アルキル」と称される。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル部分は単環式又は多環式であってもよく、例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びアダマンチルが挙げられる。アルキル部分の更なる例は直鎖部分、分岐鎖部分及び／又は環式部分（例えば１−エチル−４−メチル−シクロヘキシル）を有する。「アルキル」という用語は飽和炭化水素、並びにアルケニル部分及びアルキニル部分を含む。
【０００９】
特に明示のない限り、「アルキルアリール」又は「アルキル−アリール」という用語は、アリール部分に結合したアルキル部分を意味する。
【００１０】
特に明示のない限り、「アルキルヘテロアリール」又は「アルキル−ヘテロアリール」という用語は、ヘテロアリール部分に結合したアルキル部分を意味する。
【００１１】
特に明示のない限り、「アルキル複素環」又は「アルキル−複素環」という用語は、複素環部分に結合したアルキル部分を意味する。
【００１２】
特に明示のない限り、「アルキニル」という用語は、２個〜２０個（例えば２個〜２０個又は２個〜６個）の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖、分岐鎖又は環式の炭化水素を意味する。代表的なアルキニル部分としては、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、２−ヘプチニル、６−ヘプチニル、１−オクチニル、２−オクチニル、７−オクチニル、１−ノニニル、２−ノニニル、８−ノニニル、１−デシニル、２−デシニル及び９−デシニルが挙げられる。
【００１３】
特に明示のない限り、「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル基を意味する。アルコキシ基の例としては、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）４ＣＨ３及び−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１４】
特に明示のない限り、「アリール」という用語は、炭素原子及び水素原子から構成される、芳香環、又は芳香環若しくは部分芳香環の系を意味する。アリール部分は共に結合又は融合した複数の環を含んでいてもよい。アリール部分の例としては、アントラセニル、アズレニル、ビフェニル、フルオレニル、インダン、インデニル、ナフチル、フェナントレニル、フェニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン及びトリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１５】
特に明示のない限り、「アリールアルキル」又は「アリール−アルキル」という用語は、アルキル部分に結合したアリール部分を意味する。
【００１６】
特に明示のない限り、「ハロゲン」及び「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。
【００１７】
特に明示のない限り、「ヘテロアルキル」という用語は、炭素原子の少なくとも１つがヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ又はＳ）に置き換えられているアルキル部分を表す。
【００１８】
特に明示のない限り、「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子の少なくとも１つがヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ又はＳ）に置き換えられているアリール部分を意味する。例としては、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾキナゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、フリル、イミダゾリル、インドリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル及びトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１９】
特に明示のない限り、「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアリール−アルキル」という用語は、アルキル部分に結合したヘテロアリール部分を意味する。
【００２０】
特に明示のない限り、「複素環」という用語は、炭素、水素、及び少なくとも１つのヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ又はＳ）から構成される、芳香族、部分芳香族又は非芳香族の単環式又は多環式の環又は環系を表す。複素環は、共に融合又は結合した複数（すなわち２つ以上）の環を含んでいてもよい。複素環はヘテロアリールを含む。例としては、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、シンノリニル、フラニル、ヒダントイニル、モルホリニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル及びバレロラクタミルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２１】
特に明示のない限り、「複素環アルキル」又は「複素環−アルキル」という用語は、アルキル部分に結合した複素環部分を表す。
【００２２】
特に明示のない限り、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、非芳香族の複素環を表す。
【００２３】
特に明示のない限り、「ヘテロシクロアルキルアルキル」又は「ヘテロシクロアルキル−アルキル」という用語は、アルキル部分に結合したヘテロシクロアルキル部分を表す。
【００２４】
特に明示のない限り、「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される非毒性の酸又は塩基（無機酸及び無機塩基並びに有機酸及び有機塩基を含む）から調製される塩を表す。好適な薬学的に許容される塩基付加塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から生成される金属塩、又はリジン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインから生成される有機塩が挙げられるが、これらに限定されない。好適な非毒性の酸としては、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロ酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸及びｐ−トルエンスルホン酸等の無機酸及び有機酸が挙げられるが、これらに限定されない。特定の非毒性酸としては、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及びメタンスルホン酸が挙げられる。したがって、特定の塩の例としては、塩酸塩及びメシル酸塩が挙げられる。他のものが当該技術分野において既知である。例えばRemington's Pharmaceutical Sciences、第１８版（Mack Publishing, Easton PA: 1990）及びRemington: The Science and Practice of Pharmacy、第１９版（Mack Publishing, Easton PA: 1995）を参照されたい。
【００２５】
特に明示のない限り、化学反応の対象となる分子の一部分を表すのに使用される場合、「保護基（protecting group）」又は「保護性基（protective group）」という用語は、この化学反応の条件下で反応性を有さず、これらの条件下で反応性を有する部分をもたらすために取り除くことができる化学的部分を意味する。保護基は当該技術分野で既知である。例えば、Greene, T. W. and Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis（第３版、John Wiley & Sons: 1999）、Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations（第２版、John Wiley & Sons: 1999）を参照されたい。
【００２６】
特に明示のない限り、「置換された」という用語は、化学的な構造又は部分を説明するために使用する場合は、その構造又は部分の誘導体であって、その水素原子の１つ又は複数が、アルコール、アルデヒド、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル）、アルキニル、アルキルカルボニルオキシ（−ＯＣ（Ｏ）アルキル）、アミド（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−又は−アルキルＮＨＣ（Ｏ）アルキル）、アミジニル（−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルキル又は−Ｃ（ＮＲ）ＮＨ２）、アミン（アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ等の第１級、第２級及び第３級のアミン）、アロイル、アリール、アリールオキシ、アゾ、カルバモイル（−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル−又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル）、カルバミル（例えば、ＣＯＮＨ２、並びにＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮＨ−アリール、及びＣＯＮＨ−アリールアルキル）、カルボニル、カルボキシル、カルボン酸、カルボン酸無水物、カルボン酸塩化物、シアノ、エステル、エポキシド、エーテル（例えばメトキシ、エトキシ）、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル（例えば−ＣＣｌ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＦ３）３）、ヘテロアルキル、ヘミアセタール、イミン（第１級及び第２級）、イソシアネート、イソチオシアネート、ケトン、ニトリル、ニトロ、オキソ、ホスホジエステル、スルフィド、スルホンアミド（例えばＳＯ２ＮＨ２）、スルホン、スルホニル（アルキルスルホニル、アリールスルホニル及びアリールアルキルスルホニルを含む）、スルホキシド、チオール（例えばスルフヒドリル、チオエーテル）並びに尿素（−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル−）等（しかし、これらに限定されない）の化学的部分又は官能基で置換されている、その構造又は部分の誘導体を表す。
【００２７】
特に明示のない限り、「挙げられる（含む）（include）」という用語は、「挙げられるが（含むが）、これらに限定されない」と同じ意味を有し、「挙げられる（含む）（includes）」という用語は、「挙げられるが（含むが）、これらに限定されない」と同じ意味を有する。同様に、「等（such as）」という用語は、「等（しかし、これらに限定されない）」という用語と同じ意味を有する。
【００２８】
特に明示のない限り、一連の名詞の直前にくる１つ又は複数の形容詞は、名詞の各々を修飾するものとして解釈される。例えば、「必要に応じて置換されたアルキル（alky）、アリール又はヘテロアリール」という語句は、「必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、又は必要に応じて置換されたヘテロアリール」と同じ意味を有する。
【００２９】
より大きな化合物部を形成する化学的部分は、該部分が単一分子として存在する場合に該部分に一般的に与えられる名称、又はそのラジカルに一般的に与えられる名称を使用して本明細書中で説明することができることに留意すべきである。例えば、「ピリジン」及び「ピリジル」という用語には、他の化学的部分と結合している部分を説明するのに使用する場合に、同じ意味が与えられる。したがって、「ＸＯＨ（式中、Ｘはピリジルである）」及び「ＸＯＨ（式中、Ｘはピリジンである）」という２つの語句には同じ意味が与えられ、化合物ピリジン−２−オール、ピリジン−３−オール及びピリジン−４−オールが包含される。
【００３０】
構造又は構造の一部分の立体化学が例えば太線又は破線で示されない場合、その構造又はその構造の一部分はその全ての立体異性体を包含すると解釈されることにも留意すべきである。同様に、その中心の立体化学が特定されていない１つ又は複数のキラル中心を有する化合物の名称は、その純粋な立体異性体及びそれらの混合物を包含する。さらに、図で示された原子価が満たされていない任意の原子は、この原子価を満たすのに十分な水素原子と結合していると推測される。さらに、一本の破線に平行な一本の実線で示された化学結合は、原子価が許容する場合、単結合及び二重（例えば芳香族）結合の両方を包含する。本発明は、本明細書中で開示される化合物の互変異性体及び溶媒和物（例えば水和物）を包含する。
【００３１】
４．２． 合成方法
本発明の方法は、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸、並びにその誘導体（例えば保護された前駆体）及び塩の調製に適用可能である。この特定の化合物を調製する方法の１つを下記スキーム１に示す：
【化３】
【００３２】
本発明の特定の実施形態は、式１：
【化４】
（式中、Ｒ１は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアリールであり、Ｒ２は水素又は保護基であり、Ｒ３は保護基である）の化合物の調製であって、式：
【化５】
の化合物をピナコールボランと接触させることを含む、式１の化合物の調製を包含する。具体的な実施形態では、Ｒ１は低級アルキル（例えばメチル）である。アミン部分に対する保護基は当該技術分野で既知であり、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、カルボベンジルオキシ（ＣＢＺ）、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ベンジル及びアルキルが挙げられる。特定の実施形態では、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＢＯＣである。この反応は、好適な溶媒中、第３級アミン（例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）又はジイソプロピルエチルアミン）の存在下で、パラジウム触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２／ｄｐｐｆ）によって触媒することができる。好適な溶媒としては、ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、２−メチルテトラヒドロフラン及びそれらの混合物等のような極性非プロトン性溶媒及び非極性溶媒が挙げられる。一実施形態では、ピナコールボランをｉｎ ｓｉｔｕでボラン複合体（例えばボラン−ＴＨＦ、ボラン−ジメチルスルフィド、又はボラン−ジエチルアニリン等のボラン−アミン）とピナコールとから生成する。
【００３３】
特定の実施形態では、式１の化合物を、式３：
【化６】
の化合物と、式２：
【化７】
の化合物を得るのに十分な条件下で接触させる（式中、Ｒ４はハロ、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール若しくはアルコキシである）。特定の実施形態では、Ｒ４はメトキシである。化合物１と化合物３との反応は、塩基の存在下でパラジウム触媒（例えばＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２／ＰＰｈ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２又はＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）によって触媒することができる。好適な塩基としては、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は重炭酸ナトリウム等のようなアルカリ金属及びアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩及びリン酸塩が挙げられる。
【００３４】
式３の化合物は、式：
【化８】
の化合物を、４，６−ジクロロピリミジン−２−アミンと、好適な塩基（例えば炭酸セシウム、炭酸カリウム又はリン酸カリウム）の存在下で接触させることによって調製することができる。好適な溶媒としては、ジオキサン、ｔ−ブタノール、ｔ−アミルアルコール、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ及びそれらの混合物が挙げられる。
【実施例】
【００３５】
５． 実施例
本発明の態様は以下の実施例から理解することができるが、これらの実施例は本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【００３６】
５．１． （Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン酸の調製
【化９】
温度調節器、メカニカルスターラー及びＮ２入口を備えた１Ｌ容三つ口丸底フラスコに、ピナコール（５５．５ｇ、４７０ｍｍｏｌ、２．０当量）及びジオキサン（６００ｍＬ、６×）を室温で投入し、１５分間撹拌して均一な溶液を得た。溶液を５℃〜１０℃まで冷却し、ＢＨ３−ＰｈＮＥｔ２（８３．５ｍＬ、４６９ｍｍｏｌ、２．０当量）を５℃〜１０℃で１５分かけて添加した。１０℃で１５分間撹拌した後、室温まで加温し、同じ温度で４時間撹拌して、ピナコールボラン溶液を調製した。
【００３７】
温度調節器、メカニカルスターラー及びＮ２下で保護された冷却器を備えた３Ｌ容三つ口フラスコに、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）プロパン酸（Ｓ）−メチル（１４９ｇ、６７．１ｗｔ％：１００ｇ、２３４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３００ｍＬ、３×）及びＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ、３８．６ｍＬ、３５１ｍｍｏｌ、１．５当量）の濃溶液を室温で投入した。３回の真空／窒素パージサイクルを行うことによって混合物を脱気した後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（９５５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、０．５ｍｏｌ％）を添加した。次いで、上記のピナコールボラン溶液を、３回の真空／窒素パージサイクルを行うことによって脱気し、この反応混合物に室温で添加した。混合物を７５℃で加熱し、同じ温度で１８時間撹拌した。次いで、混合物を室温まで冷却し（アッセイ値（assay）：９１．８ｇの２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン酸（Ｓ）−メチル、収率９６．８％）、減圧下、４５℃未満でおよそ３×に濃縮して油を得た。この濃溶液をＭＴＢＥ（５００ｍＬ、５×）で希釈し、水（２００ｍＬ、２×）で洗浄した。次いで、有機層を０℃〜５℃まで冷却し、水（８００ｍＬ、８×）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２９．５ｇ、７０３ｍｍｏｌ、３．０当量）の水溶液を０℃〜１０℃で１５分かけて添加し、０℃〜１０℃で２０分間撹拌した。層を分離した後、有機層を水（２００ｍＬ、２×）で抽出した。合わせた水層にＭＴＢＥ（５００ｍＬ、５×）を添加し、０℃〜５℃まで冷却した。０℃〜１０℃で６Ｎ ＨＣｌ（約１２０ｍＬを使用した）を滴加して、溶液のｐＨを３に調整した。層を分離し、有機層をブライン（２００ｍＬ、２．０×）で洗浄した。得られた有機層（部分的にエマルションである）をＮａ２ＳＯ４（５０ｇ、０．５×）で乾燥させ、ピナコール（１．３８ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した後、減圧下、４５℃未満で２×に濃縮した。次いで、得られた濃溶液を４５℃で加熱し、ヘプタン（１Ｌ、１０×）をこの溶液にゆっくりと添加した。得られたスラリーを４５℃で２時間撹拌した後、ゆっくりと室温まで冷却し、同じ温度で１６時間撹拌した。固体を濾過し、湿潤ケーキをヘプタン（１００ｍＬ、１×、２回）で洗浄した。真空下、４５℃で乾燥させると、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン酸が白色の固体として得られた（７５．４ｇ、９８ｗｔ％、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）プロパン酸（Ｓ）−メチルからの収率８１％、ＨＰＬＣ純度：９８．５％、キラル純度：９９．５％超、ＫＦ：０．３１、Ｐｄ：６４ｐｐｍ）。
【００３８】
５．２． （Ｓ）−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸の調製
【化１０】
１，４−ジオキサン（３００ｍｌ、１０×）中のアルコール（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エタノール、３０ｇ、０．１０６ｍｏｌ）、ピリミジン（４，６−ジクロロピリミジン−２−アミン、３４．８ｇ、０．２１２ｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３４．６ｇ、０．１０６ｍｏｌ）の懸濁液をよく撹拌しながら１００℃に加熱した。１００℃で４時間撹拌した後、炭酸セシウム（１７．３ｇ、０．０５３ｍｏｌ）を添加し、更に１００℃で１４時間撹拌した。５０℃まで冷却し、水（９０ｍＬ、３×）を添加し、室温で３０分間撹拌した。有機層を５×溶液に濃縮し、固体を清澄濾過によって除去した。トルエン（３００ｍＬ、１０×）で希釈し、５×溶液に濃縮した後、ヘプタン（１５０ｍＬ、５×）を添加した。室温で２時間撹拌した後、固体を濾過によって除去した。１，４−ジオキサンを添加し、濃縮して、１，４−ジオキサン中の一塩化物（（Ｒ）−４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−２−アミン）の溶液を調製した。
【００３９】
１，４−ジオキサン中の一塩化物（（Ｒ）−４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−２−アミン、０．１０６ｍｏｌと推定）の１５×溶液に、ボロン酸エステル（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン酸、６２．２５ｇ、０．１５９ｍｏｌ）、重炭酸カリウム（３７．２ｇ、０．３７２ｍｏｌ）及び水（９０ｍＬ、３×）を室温で添加した。よく脱気した後（３回の真空及び窒素充填）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３７２ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（７２ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を９０℃で８時間撹拌した。室温まで冷却し、２Ｎ ＨＣｌをゆっくりと添加してｐＨを３〜４に調整した。室温で３０分間撹拌した後、有機層を５０℃で２時間、活性炭で処理した。セライトのパッドを通して濾過した後、溶液を真空下（５０ｍｂａｒ、４０℃）で３×に濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（２０×）を添加し、１００ｍｂａｒ、４０℃の条件下でおよそ１０×の懸濁液に濃縮した。スラリーを濾過し、ＣＨ３ＣＮ（１０×）で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥させて、所望のＢｏｃ酸を白色固体として得た（（Ｓ）−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸、２０．１ｇ、９８ｗｔ％、２工程にわたる収率９０％、ＨＰＬＣ純度：９７％、Ｐｄ：６９ｐｐｍ）。
【００４０】
上で開示された全ての刊行物（例えば特許及び特許出願）はその全体が参照により本明細書中に援用される。
【技術分野】
【０００１】
１． 発明の分野
本発明は、置換フェニルアラニンベースの化合物を製造するために使用される合成プロセスに関する。
【０００２】
本願は、２０１０年１１月１９日付けで出願された米国仮特許出願第６１／２６２，８３４号（その全体が参照により本明細書中に援用される）に基づく優先権を主張する。
【背景技術】
【０００３】
２． 背景
酵素トリプトファンヒドロキシラーゼ（ＴＰＨ）は、セロトニンの生合成の律速段階を触媒する。該酵素の阻害剤が、過敏性腸症候群及びカルチノイド症候群を含む様々な疾患及び障害の治療に可能性があるとして提案されている。例えば特許文献１、特許文献２を参照されたい。これらの化合物を調製する大規模方法が開示されている（例えば特許文献３を参照されたい）が、更なる方法が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００７−０１９１３７０号
【特許文献２】米国特許第７，５５３，８４０号
【特許文献３】米国特許出願公開第２００９−００４８２８０号
【発明の概要】
【０００５】
３． 発明の概要
本発明は、式１：
【化１】
（式中、Ｒ１は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアリールであり、Ｒ２は水素又は保護基であり、Ｒ３は保護基である）の化合物を調製する方法を包含する。式１の化合物を使用して、式２：
【化２】
（式中、Ｒ４はハロ、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール若しくはアルコキシである）の化合物及びその薬学的に許容される塩を調製することができる。式２の化合物の調製に有用な他の方法も本発明に包含される。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
４． 詳細な説明
本発明は、一部、ＴＰＨ阻害剤（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸及びその合成に有用な中間体を合成する改善された方法に関する。特許文献３（その全体が参照により本明細書中に援用される）を参照されたい。
【０００７】
４．１． 定義
特に明示のない限り、「アルケニル」という用語は、２個〜２０個（例えば２個〜１０個又は２個〜６個）の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖、分岐鎖及び／又は環式の炭化水素を意味する。代表的なアルケニル部分としては、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、１−デセニル、２−デセニル及び３−デセニルが挙げられる。
【０００８】
特に明示のない限り、「アルキル」という用語は、１個〜２０個（例えば１個〜１０個又は１個〜４個）の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖及び／又は環式（「シクロアルキル」）の炭化水素を意味する。１個〜４個の炭素を有するアルキル部分は「低級アルキル」と称される。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル部分は単環式又は多環式であってもよく、例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びアダマンチルが挙げられる。アルキル部分の更なる例は直鎖部分、分岐鎖部分及び／又は環式部分（例えば１−エチル−４−メチル−シクロヘキシル）を有する。「アルキル」という用語は飽和炭化水素、並びにアルケニル部分及びアルキニル部分を含む。
【０００９】
特に明示のない限り、「アルキルアリール」又は「アルキル−アリール」という用語は、アリール部分に結合したアルキル部分を意味する。
【００１０】
特に明示のない限り、「アルキルヘテロアリール」又は「アルキル−ヘテロアリール」という用語は、ヘテロアリール部分に結合したアルキル部分を意味する。
【００１１】
特に明示のない限り、「アルキル複素環」又は「アルキル−複素環」という用語は、複素環部分に結合したアルキル部分を意味する。
【００１２】
特に明示のない限り、「アルキニル」という用語は、２個〜２０個（例えば２個〜２０個又は２個〜６個）の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖、分岐鎖又は環式の炭化水素を意味する。代表的なアルキニル部分としては、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、２−ヘプチニル、６−ヘプチニル、１−オクチニル、２−オクチニル、７−オクチニル、１−ノニニル、２−ノニニル、８−ノニニル、１−デシニル、２−デシニル及び９−デシニルが挙げられる。
【００１３】
特に明示のない限り、「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル基を意味する。アルコキシ基の例としては、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）４ＣＨ３及び−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１４】
特に明示のない限り、「アリール」という用語は、炭素原子及び水素原子から構成される、芳香環、又は芳香環若しくは部分芳香環の系を意味する。アリール部分は共に結合又は融合した複数の環を含んでいてもよい。アリール部分の例としては、アントラセニル、アズレニル、ビフェニル、フルオレニル、インダン、インデニル、ナフチル、フェナントレニル、フェニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン及びトリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１５】
特に明示のない限り、「アリールアルキル」又は「アリール−アルキル」という用語は、アルキル部分に結合したアリール部分を意味する。
【００１６】
特に明示のない限り、「ハロゲン」及び「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。
【００１７】
特に明示のない限り、「ヘテロアルキル」という用語は、炭素原子の少なくとも１つがヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ又はＳ）に置き換えられているアルキル部分を表す。
【００１８】
特に明示のない限り、「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子の少なくとも１つがヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ又はＳ）に置き換えられているアリール部分を意味する。例としては、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾキナゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、フリル、イミダゾリル、インドリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル及びトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１９】
特に明示のない限り、「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアリール−アルキル」という用語は、アルキル部分に結合したヘテロアリール部分を意味する。
【００２０】
特に明示のない限り、「複素環」という用語は、炭素、水素、及び少なくとも１つのヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ又はＳ）から構成される、芳香族、部分芳香族又は非芳香族の単環式又は多環式の環又は環系を表す。複素環は、共に融合又は結合した複数（すなわち２つ以上）の環を含んでいてもよい。複素環はヘテロアリールを含む。例としては、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、シンノリニル、フラニル、ヒダントイニル、モルホリニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル及びバレロラクタミルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２１】
特に明示のない限り、「複素環アルキル」又は「複素環−アルキル」という用語は、アルキル部分に結合した複素環部分を表す。
【００２２】
特に明示のない限り、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、非芳香族の複素環を表す。
【００２３】
特に明示のない限り、「ヘテロシクロアルキルアルキル」又は「ヘテロシクロアルキル−アルキル」という用語は、アルキル部分に結合したヘテロシクロアルキル部分を表す。
【００２４】
特に明示のない限り、「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される非毒性の酸又は塩基（無機酸及び無機塩基並びに有機酸及び有機塩基を含む）から調製される塩を表す。好適な薬学的に許容される塩基付加塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から生成される金属塩、又はリジン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインから生成される有機塩が挙げられるが、これらに限定されない。好適な非毒性の酸としては、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロ酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸及びｐ−トルエンスルホン酸等の無機酸及び有機酸が挙げられるが、これらに限定されない。特定の非毒性酸としては、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及びメタンスルホン酸が挙げられる。したがって、特定の塩の例としては、塩酸塩及びメシル酸塩が挙げられる。他のものが当該技術分野において既知である。例えばRemington's Pharmaceutical Sciences、第１８版（Mack Publishing, Easton PA: 1990）及びRemington: The Science and Practice of Pharmacy、第１９版（Mack Publishing, Easton PA: 1995）を参照されたい。
【００２５】
特に明示のない限り、化学反応の対象となる分子の一部分を表すのに使用される場合、「保護基（protecting group）」又は「保護性基（protective group）」という用語は、この化学反応の条件下で反応性を有さず、これらの条件下で反応性を有する部分をもたらすために取り除くことができる化学的部分を意味する。保護基は当該技術分野で既知である。例えば、Greene, T. W. and Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis（第３版、John Wiley & Sons: 1999）、Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations（第２版、John Wiley & Sons: 1999）を参照されたい。
【００２６】
特に明示のない限り、「置換された」という用語は、化学的な構造又は部分を説明するために使用する場合は、その構造又は部分の誘導体であって、その水素原子の１つ又は複数が、アルコール、アルデヒド、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル）、アルキニル、アルキルカルボニルオキシ（−ＯＣ（Ｏ）アルキル）、アミド（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−又は−アルキルＮＨＣ（Ｏ）アルキル）、アミジニル（−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルキル又は−Ｃ（ＮＲ）ＮＨ２）、アミン（アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ等の第１級、第２級及び第３級のアミン）、アロイル、アリール、アリールオキシ、アゾ、カルバモイル（−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル−又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル）、カルバミル（例えば、ＣＯＮＨ２、並びにＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮＨ−アリール、及びＣＯＮＨ−アリールアルキル）、カルボニル、カルボキシル、カルボン酸、カルボン酸無水物、カルボン酸塩化物、シアノ、エステル、エポキシド、エーテル（例えばメトキシ、エトキシ）、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル（例えば−ＣＣｌ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＦ３）３）、ヘテロアルキル、ヘミアセタール、イミン（第１級及び第２級）、イソシアネート、イソチオシアネート、ケトン、ニトリル、ニトロ、オキソ、ホスホジエステル、スルフィド、スルホンアミド（例えばＳＯ２ＮＨ２）、スルホン、スルホニル（アルキルスルホニル、アリールスルホニル及びアリールアルキルスルホニルを含む）、スルホキシド、チオール（例えばスルフヒドリル、チオエーテル）並びに尿素（−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル−）等（しかし、これらに限定されない）の化学的部分又は官能基で置換されている、その構造又は部分の誘導体を表す。
【００２７】
特に明示のない限り、「挙げられる（含む）（include）」という用語は、「挙げられるが（含むが）、これらに限定されない」と同じ意味を有し、「挙げられる（含む）（includes）」という用語は、「挙げられるが（含むが）、これらに限定されない」と同じ意味を有する。同様に、「等（such as）」という用語は、「等（しかし、これらに限定されない）」という用語と同じ意味を有する。
【００２８】
特に明示のない限り、一連の名詞の直前にくる１つ又は複数の形容詞は、名詞の各々を修飾するものとして解釈される。例えば、「必要に応じて置換されたアルキル（alky）、アリール又はヘテロアリール」という語句は、「必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、又は必要に応じて置換されたヘテロアリール」と同じ意味を有する。
【００２９】
より大きな化合物部を形成する化学的部分は、該部分が単一分子として存在する場合に該部分に一般的に与えられる名称、又はそのラジカルに一般的に与えられる名称を使用して本明細書中で説明することができることに留意すべきである。例えば、「ピリジン」及び「ピリジル」という用語には、他の化学的部分と結合している部分を説明するのに使用する場合に、同じ意味が与えられる。したがって、「ＸＯＨ（式中、Ｘはピリジルである）」及び「ＸＯＨ（式中、Ｘはピリジンである）」という２つの語句には同じ意味が与えられ、化合物ピリジン−２−オール、ピリジン−３−オール及びピリジン−４−オールが包含される。
【００３０】
構造又は構造の一部分の立体化学が例えば太線又は破線で示されない場合、その構造又はその構造の一部分はその全ての立体異性体を包含すると解釈されることにも留意すべきである。同様に、その中心の立体化学が特定されていない１つ又は複数のキラル中心を有する化合物の名称は、その純粋な立体異性体及びそれらの混合物を包含する。さらに、図で示された原子価が満たされていない任意の原子は、この原子価を満たすのに十分な水素原子と結合していると推測される。さらに、一本の破線に平行な一本の実線で示された化学結合は、原子価が許容する場合、単結合及び二重（例えば芳香族）結合の両方を包含する。本発明は、本明細書中で開示される化合物の互変異性体及び溶媒和物（例えば水和物）を包含する。
【００３１】
４．２． 合成方法
本発明の方法は、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸、並びにその誘導体（例えば保護された前駆体）及び塩の調製に適用可能である。この特定の化合物を調製する方法の１つを下記スキーム１に示す：
【化３】
【００３２】
本発明の特定の実施形態は、式１：
【化４】
（式中、Ｒ１は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアリールであり、Ｒ２は水素又は保護基であり、Ｒ３は保護基である）の化合物の調製であって、式：
【化５】
の化合物をピナコールボランと接触させることを含む、式１の化合物の調製を包含する。具体的な実施形態では、Ｒ１は低級アルキル（例えばメチル）である。アミン部分に対する保護基は当該技術分野で既知であり、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、カルボベンジルオキシ（ＣＢＺ）、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ベンジル及びアルキルが挙げられる。特定の実施形態では、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＢＯＣである。この反応は、好適な溶媒中、第３級アミン（例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）又はジイソプロピルエチルアミン）の存在下で、パラジウム触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２／ｄｐｐｆ）によって触媒することができる。好適な溶媒としては、ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、２−メチルテトラヒドロフラン及びそれらの混合物等のような極性非プロトン性溶媒及び非極性溶媒が挙げられる。一実施形態では、ピナコールボランをｉｎ ｓｉｔｕでボラン複合体（例えばボラン−ＴＨＦ、ボラン−ジメチルスルフィド、又はボラン−ジエチルアニリン等のボラン−アミン）とピナコールとから生成する。
【００３３】
特定の実施形態では、式１の化合物を、式３：
【化６】
の化合物と、式２：
【化７】
の化合物を得るのに十分な条件下で接触させる（式中、Ｒ４はハロ、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール若しくはアルコキシである）。特定の実施形態では、Ｒ４はメトキシである。化合物１と化合物３との反応は、塩基の存在下でパラジウム触媒（例えばＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２／ＰＰｈ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２又はＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）によって触媒することができる。好適な塩基としては、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は重炭酸ナトリウム等のようなアルカリ金属及びアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩及びリン酸塩が挙げられる。
【００３４】
式３の化合物は、式：
【化８】
の化合物を、４，６−ジクロロピリミジン−２−アミンと、好適な塩基（例えば炭酸セシウム、炭酸カリウム又はリン酸カリウム）の存在下で接触させることによって調製することができる。好適な溶媒としては、ジオキサン、ｔ−ブタノール、ｔ−アミルアルコール、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ及びそれらの混合物が挙げられる。
【実施例】
【００３５】
５． 実施例
本発明の態様は以下の実施例から理解することができるが、これらの実施例は本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【００３６】
５．１． （Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン酸の調製
【化９】
温度調節器、メカニカルスターラー及びＮ２入口を備えた１Ｌ容三つ口丸底フラスコに、ピナコール（５５．５ｇ、４７０ｍｍｏｌ、２．０当量）及びジオキサン（６００ｍＬ、６×）を室温で投入し、１５分間撹拌して均一な溶液を得た。溶液を５℃〜１０℃まで冷却し、ＢＨ３−ＰｈＮＥｔ２（８３．５ｍＬ、４６９ｍｍｏｌ、２．０当量）を５℃〜１０℃で１５分かけて添加した。１０℃で１５分間撹拌した後、室温まで加温し、同じ温度で４時間撹拌して、ピナコールボラン溶液を調製した。
【００３７】
温度調節器、メカニカルスターラー及びＮ２下で保護された冷却器を備えた３Ｌ容三つ口フラスコに、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）プロパン酸（Ｓ）−メチル（１４９ｇ、６７．１ｗｔ％：１００ｇ、２３４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３００ｍＬ、３×）及びＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ、３８．６ｍＬ、３５１ｍｍｏｌ、１．５当量）の濃溶液を室温で投入した。３回の真空／窒素パージサイクルを行うことによって混合物を脱気した後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（９５５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、０．５ｍｏｌ％）を添加した。次いで、上記のピナコールボラン溶液を、３回の真空／窒素パージサイクルを行うことによって脱気し、この反応混合物に室温で添加した。混合物を７５℃で加熱し、同じ温度で１８時間撹拌した。次いで、混合物を室温まで冷却し（アッセイ値（assay）：９１．８ｇの２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン酸（Ｓ）−メチル、収率９６．８％）、減圧下、４５℃未満でおよそ３×に濃縮して油を得た。この濃溶液をＭＴＢＥ（５００ｍＬ、５×）で希釈し、水（２００ｍＬ、２×）で洗浄した。次いで、有機層を０℃〜５℃まで冷却し、水（８００ｍＬ、８×）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２９．５ｇ、７０３ｍｍｏｌ、３．０当量）の水溶液を０℃〜１０℃で１５分かけて添加し、０℃〜１０℃で２０分間撹拌した。層を分離した後、有機層を水（２００ｍＬ、２×）で抽出した。合わせた水層にＭＴＢＥ（５００ｍＬ、５×）を添加し、０℃〜５℃まで冷却した。０℃〜１０℃で６Ｎ ＨＣｌ（約１２０ｍＬを使用した）を滴加して、溶液のｐＨを３に調整した。層を分離し、有機層をブライン（２００ｍＬ、２．０×）で洗浄した。得られた有機層（部分的にエマルションである）をＮａ２ＳＯ４（５０ｇ、０．５×）で乾燥させ、ピナコール（１．３８ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した後、減圧下、４５℃未満で２×に濃縮した。次いで、得られた濃溶液を４５℃で加熱し、ヘプタン（１Ｌ、１０×）をこの溶液にゆっくりと添加した。得られたスラリーを４５℃で２時間撹拌した後、ゆっくりと室温まで冷却し、同じ温度で１６時間撹拌した。固体を濾過し、湿潤ケーキをヘプタン（１００ｍＬ、１×、２回）で洗浄した。真空下、４５℃で乾燥させると、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン酸が白色の固体として得られた（７５．４ｇ、９８ｗｔ％、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）プロパン酸（Ｓ）−メチルからの収率８１％、ＨＰＬＣ純度：９８．５％、キラル純度：９９．５％超、ＫＦ：０．３１、Ｐｄ：６４ｐｐｍ）。
【００３８】
５．２． （Ｓ）−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸の調製
【化１０】
１，４−ジオキサン（３００ｍｌ、１０×）中のアルコール（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エタノール、３０ｇ、０．１０６ｍｏｌ）、ピリミジン（４，６−ジクロロピリミジン−２−アミン、３４．８ｇ、０．２１２ｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３４．６ｇ、０．１０６ｍｏｌ）の懸濁液をよく撹拌しながら１００℃に加熱した。１００℃で４時間撹拌した後、炭酸セシウム（１７．３ｇ、０．０５３ｍｏｌ）を添加し、更に１００℃で１４時間撹拌した。５０℃まで冷却し、水（９０ｍＬ、３×）を添加し、室温で３０分間撹拌した。有機層を５×溶液に濃縮し、固体を清澄濾過によって除去した。トルエン（３００ｍＬ、１０×）で希釈し、５×溶液に濃縮した後、ヘプタン（１５０ｍＬ、５×）を添加した。室温で２時間撹拌した後、固体を濾過によって除去した。１，４−ジオキサンを添加し、濃縮して、１，４−ジオキサン中の一塩化物（（Ｒ）−４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−２−アミン）の溶液を調製した。
【００３９】
１，４−ジオキサン中の一塩化物（（Ｒ）−４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−２−アミン、０．１０６ｍｏｌと推定）の１５×溶液に、ボロン酸エステル（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン酸、６２．２５ｇ、０．１５９ｍｏｌ）、重炭酸カリウム（３７．２ｇ、０．３７２ｍｏｌ）及び水（９０ｍＬ、３×）を室温で添加した。よく脱気した後（３回の真空及び窒素充填）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３７２ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（７２ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を９０℃で８時間撹拌した。室温まで冷却し、２Ｎ ＨＣｌをゆっくりと添加してｐＨを３〜４に調整した。室温で３０分間撹拌した後、有機層を５０℃で２時間、活性炭で処理した。セライトのパッドを通して濾過した後、溶液を真空下（５０ｍｂａｒ、４０℃）で３×に濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（２０×）を添加し、１００ｍｂａｒ、４０℃の条件下でおよそ１０×の懸濁液に濃縮した。スラリーを濾過し、ＣＨ３ＣＮ（１０×）で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥させて、所望のＢｏｃ酸を白色固体として得た（（Ｓ）−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸、２０．１ｇ、９８ｗｔ％、２工程にわたる収率９０％、ＨＰＬＣ純度：９７％、Ｐｄ：６９ｐｐｍ）。
【００４０】
上で開示された全ての刊行物（例えば特許及び特許出願）はその全体が参照により本明細書中に援用される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１：
【化１】
の化合物を調製する方法であって、式：
【化２】
の化合物を、ピナコールボランと、式１の化合物を得るのに十分な条件下で接触させることを含む、式１の化合物を調製する方法
（式中、
Ｒ１は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアリールであり、
Ｒ２は水素又は保護基であり、
Ｒ３は保護基である）。
【請求項２】
Ｒ１がメチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ２が水素である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ３がｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、カルボベンジルオキシ（ＣＢＺ）、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ベンジル又はアルキルである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記式１の化合物を得るのに十分な条件が、パラジウム触媒の存在を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記パラジウム触媒がＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）又はＰｄ（ＯＡｃ）２／ｄｐｐｆである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記式１の化合物を得るのに十分な条件が、第３級アミン（例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）又はジイソプロピルエチルアミン）の存在を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記式１の化合物を得るのに十分な条件が、極性非プロトン性溶媒又は非極性溶媒の存在を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
前記溶媒がジオキサン、アセトニトリル、トルエン又は２−メチルテトラヒドロフランである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記ピナコールボランをｉｎ ｓｉｔｕでボラン複合体から調製する、請求項５に記載の方法。
【請求項１１】
式２：
【化３】
の化合物を調製する方法であって、式３：
【化４】
の化合物を、式：
【化５】
の化合物と、式２の化合物を得るのに十分な条件下で接触させることを含む、式２の化合物を調製する方法
（式中、
Ｒ１は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアリールであり、
Ｒ２は水素又は保護基であり、
Ｒ３は保護基であり、
Ｒ４はハロ、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール若しくはアルコキシである）。
【請求項１２】
Ｒ１がメチルである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ２が水素である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ３がｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、カルボベンジルオキシ（ＣＢＺ）、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ベンジル又はアルキルである保護基である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ４がメトキシである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
前記式２の化合物を得るのに十分な条件が、パラジウム触媒の存在を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
前記パラジウム触媒がＰｄＣｌ２／ＰＰｈ３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／ＰＰｈ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２又はＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記式２の化合物を得るのに十分な条件が、塩基の存在を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１９】
前記塩基がアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩又はリン酸塩である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記塩基が炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は重炭酸ナトリウムである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記式２の化合物を得るのに十分な条件が、極性溶媒の存在を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項２２】
前記極性溶媒が水、ジオキサン、イソブタノール、ｔ−アミルアルコール、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ又はＭＩＢＫである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記極性溶媒が水を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
式：
【化６】
の化合物を、４，６−ジクロロピリミジン−２−アミンと、式３の化合物を得るのに十分な条件下で接触させることによって前記式３の化合物を調製する、請求項１１に記載の方法。
【請求項２５】
前記式３の化合物を得るのに十分な条件が、溶媒の存在を含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記溶媒がジオキサン、ｔ−ブタノール、ｔ−アミルアルコール、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＤＭＳＯ又はＮＭＰである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記式３の化合物を得るのに十分な条件が、塩基の存在を含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
前記塩基が炭酸セシウム、炭酸カリウム又はリン酸カリウムである、請求項２７に記載の方法。
【請求項１】
式１：
【化１】
の化合物を調製する方法であって、式：
【化２】
の化合物を、ピナコールボランと、式１の化合物を得るのに十分な条件下で接触させることを含む、式１の化合物を調製する方法
（式中、
Ｒ１は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアリールであり、
Ｒ２は水素又は保護基であり、
Ｒ３は保護基である）。
【請求項２】
Ｒ１がメチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ２が水素である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ３がｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、カルボベンジルオキシ（ＣＢＺ）、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ベンジル又はアルキルである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記式１の化合物を得るのに十分な条件が、パラジウム触媒の存在を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記パラジウム触媒がＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）又はＰｄ（ＯＡｃ）２／ｄｐｐｆである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記式１の化合物を得るのに十分な条件が、第３級アミン（例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）又はジイソプロピルエチルアミン）の存在を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記式１の化合物を得るのに十分な条件が、極性非プロトン性溶媒又は非極性溶媒の存在を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
前記溶媒がジオキサン、アセトニトリル、トルエン又は２−メチルテトラヒドロフランである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記ピナコールボランをｉｎ ｓｉｔｕでボラン複合体から調製する、請求項５に記載の方法。
【請求項１１】
式２：
【化３】
の化合物を調製する方法であって、式３：
【化４】
の化合物を、式：
【化５】
の化合物と、式２の化合物を得るのに十分な条件下で接触させることを含む、式２の化合物を調製する方法
（式中、
Ｒ１は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアリールであり、
Ｒ２は水素又は保護基であり、
Ｒ３は保護基であり、
Ｒ４はハロ、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール若しくはアルコキシである）。
【請求項１２】
Ｒ１がメチルである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ２が水素である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ３がｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、カルボベンジルオキシ（ＣＢＺ）、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ベンジル又はアルキルである保護基である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ４がメトキシである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
前記式２の化合物を得るのに十分な条件が、パラジウム触媒の存在を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
前記パラジウム触媒がＰｄＣｌ２／ＰＰｈ３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／ＰＰｈ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２又はＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記式２の化合物を得るのに十分な条件が、塩基の存在を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１９】
前記塩基がアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩又はリン酸塩である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記塩基が炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は重炭酸ナトリウムである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記式２の化合物を得るのに十分な条件が、極性溶媒の存在を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項２２】
前記極性溶媒が水、ジオキサン、イソブタノール、ｔ−アミルアルコール、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ又はＭＩＢＫである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記極性溶媒が水を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
式：
【化６】
の化合物を、４，６−ジクロロピリミジン−２−アミンと、式３の化合物を得るのに十分な条件下で接触させることによって前記式３の化合物を調製する、請求項１１に記載の方法。
【請求項２５】
前記式３の化合物を得るのに十分な条件が、溶媒の存在を含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記溶媒がジオキサン、ｔ−ブタノール、ｔ−アミルアルコール、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＤＭＳＯ又はＮＭＰである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記式３の化合物を得るのに十分な条件が、塩基の存在を含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
前記塩基が炭酸セシウム、炭酸カリウム又はリン酸カリウムである、請求項２７に記載の方法。
【公表番号】特表２０１３−５１１５３１（Ｐ２０１３−５１１５３１Ａ）
【公表日】平成２５年４月４日（２０１３．４．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４００３８（Ｐ２０１２−５４００３８）
【出願日】平成２２年１１月１８日（２０１０．１１．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５７１４９
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０６３０７２
【国際公開日】平成２３年５月２６日（２０１１．５．２６）
【出願人】（５０８１９２５６６）レクシコン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (38)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年４月４日（２０１３．４．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１１月１８日（２０１０．１１．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５７１４９
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０６３０７２
【国際公開日】平成２３年５月２６日（２０１１．５．２６）
【出願人】（５０８１９２５６６）レクシコン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (38)
【Ｆターム（参考）】
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