置換フラン類およびそれらの使用
本願は、式（Ｉ）の置換フラン誘導体、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、並びに、疾患の処置および／または予防、特に心血管疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、新規置換フラン誘導体、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、並びに、疾患の処置および／または予防、特に心血管疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロスタサイクリン（ＰＧＩ２）は、アラキドン酸の誘導体である生物活性プロスタグランジンのクラスに属する。ＰＧＩ２は内皮細胞におけるアラキドン酸代謝の主な生成物であり、強力な血管拡張因子および血小板凝集の阻害因子である。ＰＧＩ２は、トロンボキサンＡ２（ＴｘＡ２）の生理的アンタゴニスト、強力な血管収縮因子および血小板凝集の刺激因子であり、従って、血管ホメオスタシスの維持に貢献する。ＰＧＩ２レベルの低下は、種々の心血管疾患の発症の原因の一部であると考えられている［Dusting, G.J. et al., Pharmac. Ther. 1990, 48: 323-344; Vane, J. et al., Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 2003, 26: 571-578］。
【０００３】
ホスホリパーゼＡ２によるリン脂質からのアラキドン酸の放出後、ＰＧＩ２はシクロオキシゲナーゼにより、次いでＰＧＩ２−シンターゼにより合成される。ＰＧＩ２は貯蔵されず、合成後即座に放出され、その効果を局所的に発揮する。ＰＧＩ２は、急速（半減期約３分間）かつ非酵素的に、不活性な代謝物の６−ケト−プロスタグランジン−Ｆ１アルファに変換される不安定な分子である［Dusting, G.J. et al., Pharmac. Ther. 1990, 48: 323-344］。
【０００４】
ＰＧＩ２の生物学的効果は、プロスタサイクリン受容体またはＩＰ受容体と呼ばれる膜結合受容体への結合を介して生じる［Narumiya, S. et al., Physiol. Rev. 1999, 79: 1193-1226］。ＩＰ受容体は、７回膜貫通ドメインを特徴とするＧタンパク質共役型受容体の１つである。ヒトＩＰ受容体に加えて、プロスタサイクリン受容体は、ラットおよびマウスからもクローニングされている［Vane, J. et al., Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 2003, 26: 571-578］。平滑筋細胞において、ＩＰ受容体の活性化は、ＡＴＰからｃＡＭＰの形成を触媒するアデニル酸シクラーゼの刺激を引き起こす。細胞内ｃＡＭＰ濃度の上昇は、プロスタサイクリンに誘導される血管拡張および血小板凝集の阻害を担う。血管作用特性に加えて、抗増殖性効果［Schroer, K. et al., Agents Actions Suppl. 1997, 48: 63-91; Kothapalli, D. et al., Mol. Pharmacol. 2003, 64: 249-258; Planchon, P. et al., Life Sci. 1995, 57: 1233-1240］および抗動脈硬化効果［Rudic, R.D. et al., Circ. Res. 2005, 96: 1240-1247; Egan K.M. et al., Science 2004, 114: 784-794］も、ＰＧＩ２に対して示されている。さらに、ＰＧＩ２は、転移の形成も阻害する［Schneider, M.R. et al., Cancer Metastasis Rev. 1994, 13: 349-64］。これらの効果が、ｃＡＭＰ形成の刺激によるものであるか、または、各々の標的細胞における他のシグナル伝達経路、例えば、ホスホイノシチドカスケードおよびカリウムチャネルのＩＰ受容体に媒介される活性化［Wise, H. et al. TIPS 1996, 17: 17-21］によるものであるかは、不明である。
【０００５】
ＰＧＩ２の効果は、全体的に見ると治療的に有利なものであるが、ＰＧＩ２の臨床適用は、その化学的および代謝的な不安定さにより、厳しく限定される。より安定であるＰＧＩ２類似体、例えば、イロプロスト［Badesch, D.B. et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2004, 43: 56S-61S］およびトレプロスチニル［Chattaraj, S.C., Curr. Opion. Invest. Drugs 2002, 3: 582-586］は利用可能とされたが、これらの化合物は、依然として作用時間が非常に短い。さらに、該物質は、例えば、持続注入、皮下または反復吸入による複雑な投与経路によってのみ患者に投与することができる。これらの投与形路は、また、さらなる副作用、例えば、注射部位での感染症または疼痛を有し得る。今日までに患者への経口投与に利用できる唯一のＰＧＩ２誘導体であるベラプロスト［Barst, R.J. et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2003, 41: 2119-2125］の使用は、その短い作用時間により再度限定される。
【０００６】
本願で記載される化合物は、ＰＧＩ２と比較して、化学的および代謝的に安定な、ＩＰ受容体の非プロスタノイド活性化剤であり、それは、ＰＧＩ２の生物学的作用を模倣し、従って、疾患、特に心血管疾患の処置に使用できる。
【０００７】
ＵＳ３,４４２,９１３は、トリフルオロメチル置換フランカルボン酸を、合成中間体として開示している。ＥＰ０２５８７９０は、プロパルギルフラン−およびチオフェンカルボキシレートを、殺虫剤として記載している。ＵＳ５,０６８,２３７は、例えばアルツハイマー病の処置用の置換フラン類を開示している。ＪＰ１０−１１４７６５は、置換アリールフラン類を殺真菌剤として特許請求している。ＵＳ２００３／０１９９５７０は、とりわけ、置換フラン類を、慢性炎症性腸疾患、大腸炎およびクローン病の処置用のエストロゲン受容体モジュレーターとして開示している。ＥＰ１５３５９１５は、置換フランおよびチオフェンを、動脈硬化症、真性糖尿病および脂質代謝の障害の処置用のＰＰＡＲモジュレーターとして記載している。ＷＯ２００４／１１０３５７は、とりわけ、神経変性、心血管および増殖性障害および眼疾患の処置用の置換フラン類を特許請求している。
【０００８】
本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
〔式中、
Ａは、−ＣＨ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、
Ｅは、ＯまたはＮＲ４を表し
｛ここで、Ｒ４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す｝、
Ｍは、式
【化２】
の基を表し
［ここで、
＃は、Ｅへの結合点を表し、
＃＃は、Ｚへの結合点を表し、
Ｒ５は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し
（ここで、アルキルは、ヒドロキシルおよびアミノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
Ｌ１は、（Ｃ１−Ｃ７）−アルカンジイル、（Ｃ２−Ｃ７）−アルケンジイルまたは式＊−Ｌ１Ａ−Ｖ−Ｌ１Ｂ−＊＊の基を表し
｛ここで、アルカンジイルおよびアルケンジイルは、１個または２個のフッ素置換基により置換されていてもよく、
＊は、−ＣＨＲ５への結合点を表し、
＊＊は、Ｚへの結合点を表し、
Ｌ１Ａは、（Ｃ１−Ｃ５）−アルカンジイルを表し
（ここで、アルカンジイルは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
Ｌ１Ｂは、結合または（Ｃ１−Ｃ３）−アルカンジイルを表し
（ここで、アルカンジイルは、１個または２個のフッ素置換基により置換されていてもよい）、
Ｖは、ＯまたはＮ−Ｒ６を表す
（ここで、Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルを表す）｝、
Ｌ２は、結合または（Ｃ１−Ｃ４）−アルカンジイルを表し、
Ｑは、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）−シクロアルケニル、５員ないし７員の複素環、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールを表し
｛ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、フェニルおよびヘテロアリールは、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい
（ここで、アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）｝、
Ｌ３は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルカンジイルまたは（Ｃ２−Ｃ４）−アルケンジイルを表す
｛ここで、アルカンジイルは、１個または２個のフッ素置換基により置換されていてもよく、アルカンジイル基のメチレン基は、ＯまたはＮ−Ｒ７により置き換えられていてもよい
（ここで、Ｒ７は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルを表す）｝］、
【０００９】
Ｚは、式
【化３】
の基を表し
｛ここで、＃＃＃は、基Ｌ１またはＬ３への結合点を表し、
Ｒ８は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す｝、
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）−シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノを表し
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシは、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよいか、
または、２個のラジカルＲ１は、フェニル環の隣接する炭素原子に結合し、一体となって式−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＦ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ２−ＣＦ２−Ｏ−の基を形成する｝、
ｎは、０、１または２の数を表し
（ここで、Ｒ１が１個より多く存在するならば、その意味は各場合で同一であっても異なっていてもよい）、
Ｒ２は、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールを表し
｛ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）−シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく
（ここで、アルキルおよびアルコキシは、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
または、フェニル環の隣接する炭素原子に結合している２個の置換基は、一体となって式−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＦ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ２−ＣＦ２−Ｏ−の基を形成する｝、
Ｒ３は、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルを表す〕
の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を提供する。
【００１０】
本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）に包含される下記の式の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、並びに、式（Ｉ）に包含され実施例として後述する化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である（後述する式（Ｉ）に包含される化合物が、既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でない場合に）。
【００１１】
本発明の化合物は、それらの構造に応じて、立体異性体形（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。従って、本発明はエナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物に関する。立体異性的に純粋な構成成分を、既知の方法で、このようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から単離できる。
本発明の化合物が互変異性体で存在し得るならば、本発明は全ての互変異性体形を包含する。
【００１２】
本発明の目的上、好ましい塩は、本発明の化合物の生理的に許容し得る塩である。それら自体は医薬的適用に不適当であるが、例えば、本発明の化合物の単離または精製に使用し得る塩も包含される。
【００１３】
本発明の化合物の生理的に許容し得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００１４】
本発明の化合物の生理的に許容し得る塩には、慣用の塩基の塩、例えば、好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個のＣ原子を有する有機アミン（例えば、好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）由来のアンモニウム塩も含まれる。
【００１５】
溶媒和物は、本発明の目的上、溶媒分子との配位により固体または液体状態で錯体を形成している本発明の化合物の形態を表す。水和物は、配位が水とで起こっている溶媒和物の特定の形態である。水和物は、本発明に関して好ましい溶媒和物である。
【００１６】
さらに、本発明は、本発明による化合物のプロドラッグの使用を含む。用語「プロドラッグ」には、それら自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、それらの体内残留時間中に（例えば代謝的または加水分解的に）本発明の化合物に変換される化合物が含まれる。
【００１７】
特に、Ｚが式
【化４】
の基を表す式（Ｉ）の化合物について、本発明は、これらの化合物の加水分解可能なエステル誘導体も含む。これらは、生理的媒体中、下記の生物学的試験の条件下で、特にインビボで、酵素的または化学的な経路により、生物学的に主に活性である化合物としての遊離カルボン酸に加水分解され得るエステルを意味すると理解すべきものである。アルキル基が直鎖または分岐鎖であってよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルエステルは、このようなエステルとして好ましい。特に好ましいのは、メチルまたはエチルエステルである（ラジカルＲ８の対応する定義も参照）。
【００１８】
本発明に関して、置換基は、特記しない限り、下記の意味を有する：
アルキルは、本発明に関して、１個ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルを表す。好ましいのは、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシル。
【００１９】
アルケニルは、本発明に関して、２個ないし６個の炭素原子および１個または２個の二重結合を有する直鎖または分枝鎖のアルケニルラジカルを表す。好ましいのは、２個ないし４個の炭素原子および１個の二重結合を有する直鎖または分枝鎖のアルケニルラジカルである。例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る：ビニル、アリル、イソプロペニルおよびｎ−ブト−２−エン−１−イル。
【００２０】
アルキニルは、本発明に関して、２個ないし４個の炭素原子および三重結合を有する直鎖または分枝鎖のアルキニルラジカルを表す。例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る：エチニル、ｎ−プロプ−１−イン−１−イル、ｎ−プロプ−２−イン−１−イル、ｎ−ブト−２−イン−１−イルおよびｎ−ブト−３−イン−１−イル。
【００２１】
アルカンジイルは、本発明に関して、１個ないし７個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の二価のアルキルラジカルを表す。例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る：メチレン、１,２−エチレン、エタン−１,１−ジイル、１,３−プロピレン、プロパン−１,１−ジイル、プロパン−１,２−ジイル、プロパン−２,２−ジイル、１,４−ブチレン、ブタン−１,２−ジイル、ブタン−１,３−ジイルおよびブタン−２,３−ジイル。
【００２２】
アルケンジイルは、本発明に関して、２個ないし７個の炭素原子および２個までの二重結合を有する直鎖または分枝鎖の二価のアルケニルラジカルを表す。例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る：エテン−１,１−ジイル、エテン−１,２−ジイル、プロペン−１,１−ジイル、プロペン−１,２−ジイル、プロペン−１,３−ジイル、ブト−１−エン−１,４−ジイル、ブト−１−エン−１,３−ジイル、ブト−２−エン−１,４−ジイルおよびブタ−１,３−ジエン−１,４−ジイル。
【００２３】
アルコキシは、本発明に関して、１個ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルを表す。好ましいのは、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルである。例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシ。
【００２４】
アルキルチオは、本発明に関して、１個ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルチオラジカルを表す。好ましいのは、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルチオラジカルである。例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る：メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオおよびｎ−ヘキシルチオ。
【００２５】
アルキルカルボニルは、本発明に関して、１個ないし６個の炭素原子および１位に結合したカルボニル基を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルを表す。例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る：メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニル。
【００２６】
モノアルキルアミノは、本発明に関して、１個ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る：メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノ。
【００２７】
ジアルキルアミノは、本発明に関して、２個の同一であるかまたは異なる、１個ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る：Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ。
【００２８】
アルキルカルボニルアミノは、本発明に関して、１個ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル置換基にカルボニル基を介して結合しているアミノ基を表す。例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る：メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、ｎ−プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ｎ−ブチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ。
【００２９】
シクロアルキルは、本発明に関して、３個ないし７個の炭素原子を有する単環式飽和シクロアルキル基を表す。例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル。
【００３０】
シクロアルケニルは、本発明に関して、４個ないし７個の炭素原子および二重結合を有する単環式シクロアルキル基を表す。例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る：シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニル。
【００３１】
複素環は、本発明に関して、５個ないし７個の環内原子、および、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２の群から３個まで、好ましくは２個までのヘテロ原子および／またはヘテロ基を有し、窒素原子はＮ−オキシドを形成していてもよい、飽和単環式複素環式ラジカルを表す。好ましいのは、ＮおよびＯの群から１個または２個の環内ヘテロ原子を有する５員または６員の飽和複素環ラジカルである。例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る：ピロリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ヘキサヒドロアゼピニルおよびヘキサヒドロ−１,４−ジアゼピニル。
【００３２】
ヘテロアリールは、本発明に関して、５個または６個の環内原子およびＮ、ＯおよびＳの群から３個までのヘテロ原子を有し、窒素原子はＮ−オキシドを形成していてもよい、芳香族性複素環（複素芳香族）を表す。例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る：フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニル。
【００３３】
ハロゲンは、本発明に関して、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくは塩素またはフッ素を表す。
【００３４】
本発明による化合物のラジカルが置換されている場合、そのラジカルは、特記しない限り、一置換または多置換されていてよい。本発明に関して、１個より多く存在する全てのラジカルについて、それらの意味は互いに独立している。１個、２個または３個の同一であるかまたは異なる置換基による置換が好ましい。ことさら特に好ましいのは、１個の置換基による置換である。
【００３５】
ＭまたはＺを表し得る基の式中、＊、＊＊、＃、＃＃、●、●●または＃＃＃の標識で印をつけた線の末端は、炭素原子またはＣＨ２基を表さず、ＭまたはＺが結合している各々の標識された原子への結合の成分である。
【００３６】
本発明に関して、好ましいのは、式中、
Ａが、−ＣＨ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、
Ｅが、ＯまたはＮＲ４を表し
｛ここで、Ｒ４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す｝、
Ｍが、式
【化５】
の基を表し
［ここで、
＃は、Ｅへの結合点を表し、
＃＃は、Ｚへの結合点を表し、
Ｒ５は、水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｌ１は、（Ｃ３−Ｃ７）−アルカンジイル、（Ｃ３−Ｃ７）−アルケンジイルまたは式＊−Ｌ１Ａ−Ｖ−Ｌ１Ｂ−＊＊の基を表し
｛ここで、
＊は、−ＣＨＲ５への結合点を表し、
＊＊は、Ｚへの結合点を表し、
Ｌ１Ａは、（Ｃ１−Ｃ３）−アルカンジイルを表し
（ここで、アルカンジイルは、メチルおよびエチルからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
Ｌ１Ｂは（Ｃ１−Ｃ３）−アルカンジイルを表し、
Ｖは、ＯまたはＮ−Ｒ６を表す
（ここで、Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルまたはシクロプロピルを表す）｝、
Ｌ２は、結合、メチレン、エタン−１,１−ジイルまたはエタン−１,２−ジイルを表し、
Ｑは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルまたはフェニルを表し
｛ここで、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルおよびフェニルは、フッ素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシおよびエトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
Ｌ３は、（Ｃ１−Ｃ３）−アルカンジイルまたは式●−Ｗ−ＣＲ９Ｒ１０−●●、●−Ｗ−ＣＨ２−ＣＲ９Ｒ１０−●●または●−ＣＨ２−Ｗ−ＣＲ９Ｒ１０−●●の基を表す
｛ここで、アルカンジイルは、１個または２個のフッ素置換基により置換されていてもよく、
●は、環Ｑへの結合点を表し、
●●は、基Ｚへの結合点を表し、
Ｗは、ＯまたはＮ−Ｒ７を表し
（ここで、Ｒ７は、水素、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルまたはシクロプロピルを表す）、
Ｒ９は、水素またはフッ素を表し、
Ｒ１０は、水素またはフッ素を表す｝］、
Ｚが、式
【化６】
の基を表し
｛ここで、＃＃＃は、基Ｌ１またはＬ３への結合点を表し、
Ｒ８は、水素を表す｝、
Ｒ１が、フッ素、塩素、メチル、エチル、ビニル、トリフルオロメチルまたはメトキシを表し、
ｎが、０、１または２の数を表し
（ここで、Ｒ１が１個より多く存在するならば、その意味は各場合で同一であっても異なっていてもよい）、
Ｒ２が、フェニルまたは２−ピリジルを表し
｛ここで、フェニルおよび２−ピリジルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ビニル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、エチルチオ、アミノ、メチルアミノおよびエチルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
Ｒ３が、メチルまたはトリフルオロメチルを表す、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００３７】
本発明に関して、特に好ましいのは、式中、
Ａが、−ＣＨ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、
Ｅが、ＯまたはＮＲ４を表し
｛ここで、Ｒ４は水素を表す｝、
Ｍが、式
【化７】
の基を表し
［ここで、
＃は、Ｅへの結合点を表し、
＃＃は、Ｚへの結合点を表し、
Ｒ５は、水素またはメチルを表し、
Ｌ１は、ブタン−１,４−ジイル、ペンタン−１,５−ジイルまたは式＊−Ｌ１Ａ−Ｖ−Ｌ１Ｂ−＊＊の基を表し
｛ここで、
＊は、−ＣＨＲ５への結合点を表し、
＊＊は、Ｚへの結合点を表し、
Ｌ１Ａは、メチレンまたはエタン−１,２−ジイルを表し
（ここで、メチレンおよびエタン−１,２−ジイルは、１個または２個のメチル置換基により置換されていてもよい）、
Ｌ１Ｂは、メチレンまたはエタン−１,２−ジイルを表し、
Ｖは、ＯまたはＮ−Ｒ６を表す
（ここで、Ｒ６はメチルを表す）｝、
Ｌ２は結合を表し、
Ｑはフェニルを表し、
Ｌ３は、エタン−１,２−ジイル、プロパン−１,３−ジイルまたは式●−Ｗ−ＣＲ９Ｒ１０−●●もしくは●−Ｗ−ＣＨ２−ＣＲ９Ｒ１０−●●の基を表す
｛ここで、
●は、環Ｑへの結合点を表し、
●●は、基Ｚへの結合点を表し、
ＷはＯを表し、
Ｒ９は水素を表し、
Ｒ１０は水素を表す｝］、
Ｚが、式
【化８】
の基を表し
｛ここで、＃＃＃は、基Ｌ１またはＬ３への結合点を表し、
Ｒ８は、水素を表す｝、
Ｒ１が、フッ素、塩素、メチルまたはトリフルオロメチルを表し、
ｎが、０または１の数を表し
Ｒ２がフェニルを表し
｛ここで、フェニルは、メチル、エチル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい｝、
Ｒ３がメチルを表す、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００３８】
好ましいのは、また、式中、
Ｍが、式
【化９】
の基を表す
［ここで、
＃は、Ｅへの結合点を表し、
＃＃は、Ｚへの結合点を表し、
Ｒ５は、水素またはメチルを表し、
Ｌ１は、ブタン−１,４−ジイル、ペンタン−１,５−ジイルまたは式＊−Ｌ１Ａ−Ｖ−Ｌ１Ｂ−＊＊の基を表す
｛ここで、
＊は、−ＣＨＲ５への結合点を表し、
＊＊は、Ｚへの結合点を表し、
Ｌ１Ａは、メチレンまたはエタン−１,２−ジイルを表し
（ここで、メチレンおよびエタン−１,２−ジイルは、１個または２個のメチル置換基により置換されていてもよい）、
Ｌ１Ｂは、メチレンまたはエタン−１,２−ジイルを表し、
Ｖは、ＯまたはＮ−Ｒ６を表す
（ここで、Ｒ６はメチルを表す）｝］、
式（Ｉ）の化合物である。
【００３９】
好ましいのは、また、式中、
Ｍが、式
【化１０】
の基を表す
［ここで、
＃は、Ｅへの結合点を表し、
＃＃は、Ｚへの結合点を表し、
Ｌ２は結合を表し、
Ｑはフェニルを表し、
Ｌ３は、エタン−１,２−ジイル、プロパン−１,３−ジイルまたは式●−Ｗ−ＣＲ９Ｒ１０−●●もしくは●−Ｗ−ＣＨ２−ＣＲ９Ｒ１０−●●の基を表す
｛ここで、
●は、環Ｑへの結合点を表し、
●●は、基Ｚへの結合点を表し、
ＷはＯを表し、
Ｒ９は水素を表し、
Ｒ１０は水素を表す｝］、
式（Ｉ）の化合物である。
【００４０】
好ましいのは、また、式中、
Ｒ２がフェニルを表す
（ここで、フェニルは、メチル、エチル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Ｒ３がメチルを表す、式（Ｉ）の化合物である。
【００４１】
ラジカルのそれぞれの組合せおよび好ましい組合せにおける個々のラジカルの定義は、また、所定のラジカルの組合せから独立して、場合により他の組合せのラジカルの定義によっても置き換えられる。
ことさら特に好ましいのは、上述の好ましい範囲の２つまたはそれ以上の組合せである。
【００４２】
本発明は、さらに、Ｚが−ＣＯＯＨを表す本発明による式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供し、それは、以下のいずれかを特徴とする；
［Ａ］式（ＩＩ−Ａ）
【化１１】
（式中、ｎ、Ｒ１およびＲ３は、各々上記の意味を有し、
Ａ１は、−（Ｃ＝Ｏ）−を表し、
Ｘ１は、塩素またはヒドロキシルを表す）
の化合物を、不活性溶媒中、必要に応じて適する酸または塩基および／または適する縮合剤の存在下、式（ＩＩＩ−Ａ）
【化１２】
｛式中、ＥおよびＭは、各々上記の意味を有し、
Ｚ１は、シアノまたは式ＣＯＯＲ８Ａの基を表す
（ここで、Ｒ８Ａは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す）｝
の化合物とカップリングし、式（ＩＶ−Ａ）
【化１３】
（式中、ｎ、Ａ１、Ｅ、Ｍ、Ｚ１、Ｒ１およびＲ３は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、不活性溶媒中、例えばＮ−ブロモスクシンイミドを用いてブロム化し、式（Ｖ−Ａ）
【化１４】
（式中、ｎ、Ａ１、Ｅ、Ｍ、Ｚ１、Ｒ１およびＲ３は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、これらを、不活性溶媒中、塩基および適するパラジウム触媒の存在下、式（ＶＩ）
【化１５】
（式中、Ｒ２は、上記の意味を有し、
Ｒ１１は、水素を表すか、または、両方のラジカルＲ１１が一体となって−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２−架橋を形成する）
の化合物とカップリングし、式（ＶＩＩ−Ａ）
【化１６】
（式中、ｎ、Ａ１、Ｅ、Ｍ、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得る、
または、
【００４３】
［Ｂ］式（ＩＩ−Ｂ）
【化１７】
（式中、ｎ、Ｒ１およびＲ３は、各々上記の意味を有し、
Ａ１は、−（Ｃ＝Ｏ）−を表し、
Ｒ１２は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す）
の化合物を、不活性溶媒中、塩基および適するパラジウム触媒の存在下、式（ＶＩ）の化合物とカップリングし、式（ＩＶ−Ｂ）
【化１８】
（式中、ｎ、Ａ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ１２は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、これらを、塩基性または酸性の加水分解により、式（Ｖ−Ｂ）
【化１９】
（式中、ｎ、Ａ１、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々上記の意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、これらを、不活性溶媒中、適する塩基および適する縮合剤の存在下、式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物と反応させ、式（ＶＩＩ−Ａ）
【化２０】
（式中、ｎ、Ａ１、Ｅ、Ｍ、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得る、
または、
【００４４】
［Ｃ］式（ＩＩ−Ｃ）
【化２１】
（式中、ｎ、Ｒ１およびＲ３は、各々上記の意味を有する）
の化合物を、不活性溶媒中、塩基および適するパラジウム触媒の存在下、式（ＶＩ）の化合物とカップリングし、式（ＩＶ−Ｃ）
【化２２】
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、これらを、適する溶媒中、適する還元剤で還元し、式（Ｖ−Ｃ）
【化２３】
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々上記の意味を有し、
Ａ２は、−ＣＨ２−を表し、
Ｅ１は、Ｏを表す）
の化合物を得、次いで、これらを、不活性溶媒中、適する塩基の存在下、式（ＩＩＩ−Ｃ）
【化２４】
（式中、ＭおよびＺ１は、各々上記の意味を有し、
Ｘ２は、脱離基、例えば、ハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ、特に、臭素またはトリフルオロメタンスルホニルオキシを表す）
の化合物と反応させ、式（ＶＩＩ−Ｃ）
【化２５】
（式中、ｎ、Ａ２、Ｅ１、Ｍ、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得る、
または、
【００４５】
［Ｄ］式（ＩＶ−Ｃ）の化合物を、不活性溶媒中、適する還元剤の存在下、式（ＩＩＩ−Ｄ）
【化２６】
｛式中、ＭおよびＺ１は、各々上記の意味を有し、
Ｅ２は、ＮＲ４を表す,
（ここで、Ｒ４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す）｝
の化合物と反応させ、式（ＶＩＩ−Ｄ）
【化２７】
（式中、ｎ、Ａ２、Ｅ２、Ｍ、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、得られる式（ＶＩＩ−Ａ）、（ＶＩＩ−Ｃ）および（ＶＩＩ−Ｄ）の各々の化合物を、次いで、シアノまたはエステル基Ｚ１の加水分解により式（Ｉ−１）
【化２８】
（式中、ｎ、Ａ、Ｅ、Ｍ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々上記の意味を有する）
のカルボン酸に変換し、これらを、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基または酸と反応させ、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物を得る。
【００４６】
カップリング反応（ＩＩ−Ａ）＋（ＩＩＩ−Ａ）→（ＩＶ−Ａ）および（Ｖ−Ｂ）＋（ＩＩＩ−Ａ）→（ＶＩＩ−Ａ）のための不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分などの炭化水素類、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類、または、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）またはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）などの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはこれらの２つの溶媒の混合物である。
【００４７】
カップリング反応に適する塩基は、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、または、有機塩基、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたは４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンである。好ましいのは、トリエチルアミンを使用することである。
【００４８】
カップリング反応に適する酸は、一般に、硫酸、塩化水素／塩酸、臭化水素／臭化水素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはトリフルオロメタンスルホン酸である。ここで、酸は触媒量で用いられる。
【００４９】
カップリング（ＩＩ−Ａ）＋（ＩＩＩ−Ａ）→（ＩＶ−Ａ）および（Ｖ−Ｂ）＋（ＩＩＩ−Ａ）→（ＶＩＩ−Ａ）は、一般的に、０℃ないし＋６０℃の温度範囲で、好ましくは０℃ないし＋３５℃で実施する。これらの反応は、大気圧、加圧または減圧で実施できる（例えば、０.５ないし５ｂａｒ）；それらは一般的に大気圧で実施する。
【００５０】
アミドカップリング反応［（ＩＩＩ−Ａ）中、Ｅ＝ＮＲ４］（ＩＩ−Ａ）＋（ＩＩＩ−Ａ）→（ＩＶ−Ａ）および（Ｖ−Ｂ）＋（ＩＩＩ−Ａ）→（ＶＩＩ−Ａ）に適する縮合剤は、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジエチル−、Ｎ,Ｎ'−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）などのカルボジイミド類、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などのホスゲン誘導体、２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム３−サルフェートもしくは２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソオキサゾリウムパークロレートなどの１,２−オキサゾリウム化合物、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリンなどのアシルアミノ化合物、または、イソブチルクロロホルメート、プロパンホスホン酸無水物、ジエチルシアノホスホネート、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、または、Ｏ−（１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＣＴＵ）であり、必要に応じてさらなる補助剤、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）またはＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）と組み合わせる。好ましいのは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）を、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンと組み合わせて使用することである。
【００５１】
工程（ＩＶ−Ａ）→（Ｖ−Ａ）のブロム化に適する不活性溶媒は、例えば、四塩化炭素または１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、または、例えば、アセトニトリルなどの他の溶媒である。ブロム化は、−２０℃ないし＋５０℃の温度範囲で実施する。適するブロム化剤は、元素の臭素、および、特にＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）であり、必要に応じてα,α'−アゾビス（イソブチロニトリル）（ＡＩＢＮ）を開始剤として添加する。
【００５２】
工程（Ｖ−Ａ）＋（ＶＩ）→（ＶＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）＋（ＶＩ）→（ＩＶ−Ｂ）および（ＩＩ−Ｃ）＋（ＶＩ）→（ＩＶ−Ｃ）のための不活性溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分などの炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジン、アセトニトリルもしくは水などの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、ジメチルスルホキシドと水の混合物である。
【００５３】
工程（Ｖ−Ａ）＋（ＶＩ）→（ＶＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）＋（ＶＩ）→（ＩＶ−Ｂ）および（ＩＩ−Ｃ）＋（ＶＩ）→（ＩＶ−Ｃ）に適する塩基は、慣用の無機塩基である。これらには、特に、アルカリ金属水酸化物、例えば、水素化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、アルカリ金属重炭酸塩、例えば、重炭酸ナトリウムもしくは重炭酸カリウム、アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ土類金属炭酸塩、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムもしくは炭酸セシウム、または、アルカリ金属リン酸水素塩、例えば、リン酸水素二ナトリウムまたはリン酸水素二カリウムが含まれる。好ましいのは、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムの使用である。
【００５４】
工程（Ｖ−Ａ）＋（ＶＩ）→（ＶＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）＋（ＶＩ）→（ＩＶ−Ｂ）および（ＩＩ−Ｃ）＋（ＶＩ）→（ＩＶ−Ｃ）［"鈴木カップリング"］に適するパラジウム触媒は、例えば、パラジウム／活性炭、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、ビス−（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）クロリドおよび［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）／ジクロロメタン錯体である［例えば、J. Hassan et al., Chem. Rev. 102, 1359-1469 (2002) 参照]。
【００５５】
反応（Ｖ−Ａ）＋（ＶＩ）→（ＶＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）＋（ＶＩ）→（ＩＶ−Ｂ）および（ＩＩ−Ｃ）＋（ＶＩ）→（ＩＶ−Ｃ）は、一般的に、＋２０℃ないし＋１５０℃の温度範囲で、好ましくは＋５０℃ないし＋１００℃で実施する。
【００５６】
工程（ＩＶ−Ｃ）→（Ｖ−Ｃ）に適する不活性溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールまたはイソプロパノールなどのアルコール類、または、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、または、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素または１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、または、ジメチルホルムアミドなどの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、テトラヒドロフランを使用することである。
【００５７】
工程（ＩＶ−Ｃ）→（Ｖ−Ｃ）に適する還元剤は、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、リチウムボロヒドリドまたはナトリウムシアノボロヒドリドなどの水素化ホウ素類、例えば、水素化リチウムアルミニウム、ナトリウムビス−（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド、または、ジイソブチルアルミニウムヒドリドなどの水素化アルミニウム類、または、ボラン／テトラヒドロフラン錯体である。
反応（ＩＶ−Ｃ）→（Ｖ−Ｃ）は、一般的に、０℃ないし＋６０℃の温度範囲で、好ましくは０℃ないし＋４０℃で実施する。
【００５８】
工程（Ｖ−Ｃ）＋（ＩＩＩ−Ｃ）→（ＶＩＩ−Ｃ）のための不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分などの炭化水素類、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、トリクロロエチレン、クロロベンゼンまたはクロロトルエンなどのハロゲン化炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）またはアセトニトリルなどの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドを使用することである。
しかしながら、必要に応じて、工程（Ｖ−Ｃ）＋（ＩＩＩ−Ｃ）→（ＶＩＩ−Ｃ）は溶媒の非存在下でも実施できる。
【００５９】
工程（Ｖ−Ｃ）＋（ＩＩＩ−Ｃ）→（ＶＩＩ−Ｃ）に適する塩基は、常套の無機または有機塩基である。これらには、好ましくは、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウム、アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウム、アルカリ金属アルコキシド類、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、アルカリ金属水素化物、例えば、水素化ナトリウムまたは水素化カリウム、アミド類、例えば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミド、有機金属化合物、例えば、ブチルリチウムまたはフェニルリチウム、または、有機アミン類、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンが含まれる。
【００６０】
反応（Ｖ−Ｃ）＋（ＩＩＩ−Ｃ）→（ＶＩＩ−Ｃ）の場合、ホスファゼン塩基（いわゆる「シュヴェージンガー塩基」）、例えば、Ｐ２−ｔ−ＢｕまたはＰ４−ｔ−Ｂｕが同様に好都合である [例えば、R. Schwesinger, H. Schlemper, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 26, 1167 (1987); T. Pietzonka, D. Seebach, Chem. Ber. 124, 1837 (1991) 参照]。
【００６１】
必要に応じて、工程（Ｖ−Ｃ）＋（ＩＩＩ−Ｃ）→（ＶＩＩ−Ｃ）は、クラウンエーテルを添加して有利に実施できる。
【００６２】
ある変法では、反応（Ｖ−Ｃ）＋（ＩＩＩ−Ｃ）→（ＶＩＩ−Ｃ）は、また、塩基としてのアルカリ金属水酸化物水溶液、および、さらなる溶媒としての上記の炭化水素またはハロゲン化炭化水素類の１種からなる二相混合物中で、相間移動触媒、例えば、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩またはテトラブチルアンモニウムブロミドを使用して実施できる。
【００６３】
工程（Ｖ−Ｃ）＋（ＩＩＩ−Ｃ）→（ＶＩＩ−Ｃ）は、一般的に、−２０℃ないし＋１２０℃の温度範囲で、好ましくは０℃ないし＋６０℃で実施する。
【００６４】
工程（ＩＶ−Ｃ）＋（ＩＩＩ−Ｄ）→（ＶＩＩ−Ｄ）に適する不活性溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールまたはイソプロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、または、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素または１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、または、ジメチルホルムアミドなどの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、テトラヒドロフランを使用することである。
【００６５】
工程（ＩＶ−Ｃ）＋（ＩＩＩ−Ｄ）→（ＶＩＩ−Ｄ）に適する還元剤は、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、リチウムボロヒドリドまたはナトリウムシアノボロヒドリドなどの水素化ホウ素類であり、必要に応じて、ギ酸または酢酸などの酸、四塩化チタン（ＩＶ）またはチタン（ＩＶ）イソプロポキシドなどのルイス酸の添加を実施する。
【００６６】
あるいは、反応（ＩＶ−Ｃ）＋（ＩＩＩ−Ｄ）→（ＶＩＩ−Ｄ）は、ギ酸アンモニウムまたはギ酸を使用して、または、水素雰囲気下でラネーニッケル、パラジウム、パラジウム／活性炭または白金などの触媒を使用して実施できる。
反応（ＩＶ−Ｃ）＋（ＩＩＩ−Ｄ）→（ＶＩＩ−Ｄ）は、一般的に、０℃ないし＋６０℃の温度範囲で、好ましくは０℃ないし＋４０℃で実施する。
【００６７】
式（Ｉ−１）の化合物を与える化合物（ＶＩＩ−Ａ）、（ＶＩＩ−Ｃ）または（ＶＩＩ−Ｄ）のシアノまたはエステル基Ｚ１の加水分解、および、式（Ｖ−Ｂ）のカルボン酸を与える式（ＩＶ−Ｂ）のエステルの加水分解は、エステルまたはニトリルを不活性溶媒中で酸または塩基で処理することにより、慣用の方法で実施する（後者の場合、最初に形成される塩が酸での処理により遊離カルボン酸に変換される）。ｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合、エステル開裂は、好ましくは酸を使用して実施する。
【００６８】
これらの反応に適する不活性溶媒は、水またはエステル開裂に慣用の有機溶媒である。これらには、好ましくは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、または、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはグリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、または、アセトン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの他の溶媒が含まれる。言及した溶媒の混合物を使用することも可能である。塩基性エステル加水分解の場合、好ましいのは、水とジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノールおよび／またはエタノールの混合物を使用することであり、そして、ニトリル加水分解の場合、好ましいのは、水および／またはｎ−プロパノールを使用することである。トリフルオロ酢酸との反応の場合、好ましいのは、ジクロロメタンを使用することであり、そして、塩化水素との反応の場合、好ましいのは、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンまたは水を使用することである。
【００６９】
適する塩基は、慣用の無機塩基である。これらには、好ましくは、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムまたは水酸化バリウム、または、アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ土類金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸カルシウムが含まれる。特に好ましいのは、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムである。
【００７０】
エステル開裂に適する酸は、一般に、硫酸、塩化水素／塩酸、臭化水素／臭化水素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはトリフルオロメタンスルホン酸、またはそれらの混合物であり、必要に応じて水を添加する。好ましいのは、ｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合、塩化水素またはトリフルオロ酢酸であり、メチルエステルの場合、塩酸である。
【００７１】
エステル開裂は、一般的に、０℃ないし＋１００℃の温度範囲で、好ましくは＋０℃ないし＋５０℃で実施する。
これらの反応は、大気圧、加圧または減圧（例えば、０.５ないし５ｂａｒ）で実施できる。一般に、反応は大気圧で実施する。
【００７２】
Ｚが式
【化２９】
の基を表す本発明による式（Ｉ）の化合物は、Ｚ１がシアノを表す式（ＶＩＩ−Ａ）、（ＶＩＩ−Ｃ）または（ＶＩＩ−Ｄ）の化合物を、不活性溶媒中、アルカリ金属アジ化物と、塩化アンモニウムの存在下で、または、トリメチルシリルアジドと、必要に応じて触媒の存在下で反応させることにより、製造できる。
【００７３】
この反応のための不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分などの炭化水素類、または、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）またはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などの他の溶媒である。言及した溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、トルエンの使用である。
【００７４】
適当なアジド反応剤は、特に、塩化アンモニウムの存在下のアジ化ナトリウムまたはトリメチルシリルアジドである。後者の反応は、触媒の存在下で有利に実施できる。この目的に適するのは、特に、ジ−ｎ−ブチルスズオキシド、トリメチルアルミニウムまたは臭化亜鉛などの化合物である。好ましいのは、ジ−ｎ−ブチルスズオキシドと共にトリメチルシリルアジドを使用することである。
【００７５】
この反応は、一般的に、＋５０℃ないし＋１５０℃、好ましくは＋６０℃ないし＋１１０℃の温度範囲で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧（例えば、０.５ないし５ｂａｒ）で実施できる。一般に、この反応は大気圧で実施する。
【００７６】
Ｚが式
【化３０】
の基を表す本発明による式（Ｉ）の化合物は、Ｚ１がメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルを示す式（ＶＩＩ−Ａ）、（ＶＩＩ−Ｃ）または（ＶＩＩ−Ｄ）の化合物を、先ず、不活性溶媒中で、ヒドラジンを用いて、式（ＶＩＩＩ）
【化３１】
（式中、ｎ、Ａ、Ｅ、Ｍ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々上記の意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、不活性溶媒中で、ホスゲンまたはホスゲン同等物、例えば、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾールを用いて変換することにより製造できる。
【００７７】
この連続反応の第１工程のための適当な不活性溶媒は、特に、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、または、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類である。これらの溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、メタノールとテトラヒドロフランの混合物を使用することである。第２反応工程は、好ましくは、エーテル、特にテトラヒドロフラン中で実施する。これらの反応は、一般的に、０℃ないし＋７０℃の温度範囲で、大気圧下で実施する。
【００７８】
あるいは、Ｌ１が式＊−Ｌ１Ａ−Ｖ−Ｌ１Ｂ−＊＊（式中、Ｌ１Ａ、Ｌ１ＢおよびＶは上記の意味を有する）の基を表す本発明による式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＸ）
【化３２】
（式中、ｎ、Ａ、Ｅ、Ｌ１Ａ、Ｖ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、各々上記の意味を有する）
の化合物を、塩基の存在下、必要に応じて不活性溶媒中、式（Ｘ）
【化３３】
（式中、Ｌ１ＢおよびＺ１は上記の意味を有し、
Ｘ２は、脱離基、例えば、ハロゲン、メシレートまたはトシレートを表す）
の化合物を用いて、
または、Ｌ１Ｂが−ＣＨ２ＣＨ２−を表す場合、式（ＸＩ）
【化３４】
（式中、Ｚ１は上記の意味を有する）
の化合物を用いて、式（ＶＩＩ−１）
【化３５】
（式中、ｎ、Ａ、Ｅ、Ｌ１Ａ、Ｌ１Ｂ、Ｖ、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、各々上記の意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、これらをさらに、上記の方法に対応する方法で反応させることによっても製造できる。
【００７９】
工程（ＩＸ）＋（Ｘ）および（ＸＩ）→（ＶＩＩ−１）には、反応（ＩＩ−Ａ）＋（ＩＩＩ−Ａ）→（ＩＶ−Ａ）および（ＩＩ−Ｂ）＋（ＩＩＩ−Ａ）→（ＩＶ−Ｂ）について記載した反応パラメーター、例えば、溶媒、塩基および反応温度を同様に使用する。
【００８０】
あるいは、Ｌ３が式●−Ｗ−ＣＲ９Ｒ１０−●●または●−Ｗ−ＣＨ２−ＣＲ９Ｒ１０−●●（ここで、Ｗ、Ｒ９およびＲ１０は上記の意味を有する）の基を表す本発明による式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＩ）
【化３６】
（式中、ｎ、Ａ、Ｅ、Ｌ２、Ｑ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々上記の意味を有する）
の化合物を、塩基の存在下、必要に応じて不活性溶媒中、式（ＸＩＩＩ）
【化３７】
（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｘ２およびＺ１は、各々上記の意味を有し、
ｍは、０または１の数を表す）
の化合物を用いて、または、Ｌ３が●−Ｗ−ＣＨ２ＣＨ２−●●を表す場合、式（ＸＩ）の化合物を用いて、式（ＶＩＩ−２）
【化３８】
（式中、ｎ、ｍ、Ａ、Ｅ、Ｌ２、Ｑ、Ｗ、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０およびｍは、各々上記の意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、これらをさらに、上記の方法に対応する方法で反応させることによっても製造できる。
【００８１】
工程（Ｘ）＋（ＸＩＩＩ）および（ＸＩ）→（ＶＩＩ−２）には、反応（ＩＩ−Ａ）＋（ＩＩＩ−Ａ）→（ＩＶ−Ａ）および（ＩＩ−Ｂ）＋（ＩＩＩ−Ａ）→（ＩＶ−Ｂ）について記載した反応パラメーター、例えば、溶媒、塩基および反応温度を同様に使用する。
【００８２】
本発明によるさらなる化合物は、場合により、上記の方法により得られる式（Ｉ）の化合物から出発して、個々の置換基、特にＲ１およびＲ２で列挙したものの官能基の変換によっても製造できる。これらの変換は、当業者に知られている常套の方法で実施され、例えば、求核または求電子置換、酸化、還元、水素化、遷移金属に触媒されるカップリング反応、脱離、アルキル化、アミノ化、エステル化、エステル開裂、エーテル化、エーテル開裂、カルボキサミド形成、並びに、一時的な保護基の導入および除去などの反応を含む。
【００８３】
式（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ−Ｄ）および（ＶＩ）の化合物は、購入できるか、文献から知られているか、または、文献から知られている方法と同様に製造できる（反応スキーム１および２も参照）。
【００８４】
本発明による化合物の製造は、下記の合成スキームにより例示説明できる：
スキーム１
【化３９】
【００８５】
スキーム２
【化４０】
【００８６】
スキーム３
【化４１】
【００８７】
スキーム４
【化４２】
【００８８】
スキーム５
【化４３】
【００８９】
本発明による化合物は価値ある薬理的特性を有し、ヒトおよび動物における疾患の予防および処置に使用できる。本発明による化合物は、ＩＰ受容体の化学的かつ代謝的に安定な非プロスタノイド活性化剤である。
【００９０】
従って、それらは、特に、心血管疾患、例えば、安定および不安定狭心症、高血圧および心不全、肺高血圧の予防および／または処置、血栓塞栓性疾患および虚血、例えば、心筋梗塞、卒中、一過性および虚血性発作およびくも膜下出血の予防および／または処置、並びに、例えば、血栓溶解治療、経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）、冠動脈血管形成術（ＰＴＣＡ）およびバイパス手術後の再狭窄の予防に適する。
【００９１】
本発明による化合物は、特に、種々の症状を含む肺高血圧（ＰＨ）の処置および／または予防に適する。従って、本発明の化合物は、肺動脈高血圧（ＰＡＨ）およびそのサブタイプ、例えば、特発性および家族性肺動脈高血圧、および、例えば、門脈高血圧、線維症、ＨＩＶ感染または不適切な投薬または毒素と関連する肺動脈高血圧の処置および／または予防のために特に適する。
【００９２】
本発明の化合物は、また、他のタイプの肺高血圧の処置および／または予防のために使用することができる。従って、例えば、それらは左心房または左心室障害および左心弁障害と関連する肺高血圧の処置および／または予防のために用いることができる。加えて、本発明の化合物は、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、肺線維症、睡眠時無呼吸症候群、肺胞低換気、高山病および肺発達障害と関連する肺高血圧の処置および／または予防に適する。
【００９３】
本発明の化合物は、さらに、慢性血栓性および／または塞栓性障害、例えば、近位肺動脈の血栓塞栓症、遠位肺動脈の閉塞および肺塞栓に基づく肺高血圧の処置および／または予防に適する。さらに、本発明の化合物は、サルコイドーシス、ヒスチオサイトーシスＸまたはリンパ脈管筋腫症と関連がある肺高血圧（ここで、肺高血圧は、血管の外部圧迫により引き起こされる（リンパ節、腫瘍、線維化縦隔炎））の処置および／または予防のために使用することができる。
【００９４】
加えて、本発明による化合物は、また、末梢および心血管疾患、末梢閉塞性疾患（ＰＡＯＤ、ＰＶＤ）および末梢血流の障害の処置および／または予防のために使用することができる。
【００９５】
さらに、本発明による化合物は、動脈硬化、肝炎、喘息性疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺水腫、線維化性肺疾患、例えば、特発性肺線維症（ＩＰＦ）およびＡＲＤＳ、炎症性血管疾患、例えば、強皮症およびエリテマトーデス、腎不全、関節炎および骨粗鬆症の処置のため、また、癌、とりわけ転移性腫瘍の予防および／または処置のために使用することができる。
【００９６】
さらに、本発明による化合物は、また、臓器移植、例えば、腎臓、肺、心臓または膵島細胞の保存媒体への添加剤として使用することができる。
【００９７】
本発明は、さらに、疾患、とりわけ上述の疾患の処置および／または予防のための本発明による化合物の使用に関する。
本発明は、さらに、疾患、とりわけ上述の疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するための、本発明による化合物の使用に関する。
本発明は、さらに、有効量の少なくとも１種の本発明による化合物を使用する、疾患、とりわけ上述の疾患の処置および／または予防のための方法に関する。
本発明は、さらに、狭心症、肺高血圧、血栓塞栓性障害および末梢閉塞性疾患の処置および／または予防方法において使用するための、本発明による式（Ｉ）の化合物に関する。
【００９８】
本発明の化合物は、単独で、または、必要であれば、他の有効成分と組み合わせて用いることができる。本発明は、さらに、とりわけ上述の障害の処置および／または予防のための、少なくとも１種の本発明の化合物および１種またはそれ以上のさらなる有効成分を含む医薬に関する。組合せに適する有効成分は、例として、そして好ましくは、以下のものである：
・有機硝酸塩およびＮＯ供給源、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはＳＩＮ−１および吸入ＮＯ；
・環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２、３、４および／または５の阻害剤、特にＰＤＥ５阻害剤、例えば、シルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィル；
・ＮＯ非依存性であるがヘム依存性であるグアニル酸シクラーゼの刺激剤、例えば、特にＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ０２／４２３０１およびＷＯ０３／０９５４５１に記載の化合物；
・ＮＯおよびヘムに依存しないグアニル酸シクラーゼの活性化剤、例えば、特にＷＯ０１／１９３５５、ＷＯ０１／１９７７６、ＷＯ０１／１９７７８、ＷＯ０１／１９７８０、ＷＯ０２／０７０４６２およびＷＯ０２／０７０５１０に記載の化合物；
・ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）を阻害する化合物、例えば、シベレスタット、ＤＸ−８９０（レルトラン（Reltran））、エラフィンまたは特にＷＯ０３／０５３９３０、ＷＯ２００４／０２０４１０、ＷＯ２００４／０２０４１２、ＷＯ２００４／０２４７００、ＷＯ２００４／０２４７０１、ＷＯ２００５／０８０３７２、ＷＯ２００５／０８２８６３およびＷＯ２００５／０８２８６４に記載の化合物；
【００９９】
・シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、例えば、そして好ましくは、キナーゼ阻害剤の群、特にチロシンキナーゼおよび／またはセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤の群の化合物；
・可溶性エポキシドヒドラーゼ（ｓＥＨ）を阻害する化合物、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルウレア、１２−（３−アダマンタン−１−イルウレイド）ドデカン酸または１−アダマンタン−１−イル−３−｛５−［２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ］ペンチル｝ウレア；
・心臓のエネルギー代謝に影響する化合物、例として、そして好ましくは、エトモキシル、ジクロロ酢酸、ラノラジンまたはトリメタジジン；
・ＶＰＡＣ受容体のアゴニスト、例として、そして好ましくは、血管作動性腸管ポリペプチド；
・抗血栓作用を有する物質、例えば、そして好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤または線維素溶解促進性物質の群のもの；
・血圧を下げる有効成分、例えば、そして好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−受容体遮断薬、ベータ−受容体遮断薬、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤および利尿剤の群のもの；および／または、
・脂質代謝を改変する有効成分、例えば、そして好ましくは、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、ポリマー性胆汁吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群のもの。
【０１００】
本発明の好ましい態様では、本発明の化合物を、キナーゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、カネルチニブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ロナファーニブ、ペガプチニブ(pegaptinib)、ペリチニブ（pelitinib）、セマキサニブ、タンズチニブ（tandutinib）、ティピファニブ、バタラニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ボルテゾミブ、ロニダミン、レフルノミド、ファスジルまたはＹ−２７６３２と組み合わせて用いる。
【０１０１】
抗血栓作用を有する物質は、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質の群からの化合物を意味する。
【０１０２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、血小板凝集阻害剤、例えば、そして好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与する。
【０１０３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、トロンビン阻害剤、例えば、そして好ましくは、キシメラガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンと組み合わせて投与する。
【０１０４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブと組み合わせて投与する。
【０１０５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、Ｘａ因子阻害剤、例えば、そして好ましくは、リバロキサバン、ＤＵ−１７６ｂ、フィデキサバン（fidexaban）、ラザキサバン（razaxaban）、フォンダパリナックス、イドラパリナックス、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８と組み合わせて投与する。
【０１０６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与する。
【０１０７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ビタミンＫアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、クマリンと組み合わせて投与する。
【０１０８】
血圧を下げる物質は、好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−受容体遮断薬、ベータ−受容体遮断薬、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤および利尿剤の群からの化合物を意味する。
【０１０９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、カルシウム拮抗薬、例えば、そして好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与する。
【０１１０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、アルファ−１受容体遮断薬、例えば、そして好ましくは、プラゾシンと組み合わせて投与する。
【０１１１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ベータ−受容体遮断薬、例えば、そして好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール（carazalol）、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール（adaprolol）、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与する。
【０１１２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブサルタン（embusartan）と組み合わせて投与する。
【０１１３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ＡＣＥ阻害剤、例えば、そして好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル（quinopril）、ペリンドプリルまたはトランドプリル（trandopril）と組み合わせて投与する。
【０１１４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、エンドセリンアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン（darusentan）、アンブリセンタンまたはシタキセンタン（sitaxsentan）と組み合わせて投与する。
【０１１５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、レニン阻害剤、例えば、そして好ましくは、アリスキレン、ＳＰＰ−６００またはＳＰＰ−８００と組み合わせて投与する。
【０１１６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、スピロノラクトンまたはエプレレノンと組み合わせて投与する。
【０１１７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、ファスジル、Ｙ−２７６３２、ＳＬｘ−２１１９、ＢＦ−６６８５１、ＢＦ−６６８５２、ＢＦ−６６８５３、ＫＩ−２３０９５、ＳＢ−７７２０７７、ＧＳＫ−２６９９６２ＡまたはＢＡ−１０４９と組み合わせて投与する。
【０１１８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、利尿剤、例えば、そして好ましくは、フロセミドと組み合わせて投与する。
【０１１９】
脂質代謝を改変する物質は、好ましくは、ＣＥＴＰ阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群からの化合物を意味する。
【０１２０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ＣＥＴＰ阻害剤、例えば、そして好ましくは、トルセトラピブ（ＣＰ−５２９４１４）、ＪＪＴ−７０５またはＣＥＴＰワクチン（Avant）と組み合わせて投与する。
【０１２１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、甲状腺受容体アゴニスト、例えば、そして好ましくは、Ｄ−チロキシン、３,５,３'−トリヨードサイロニン（Ｔ３）、ＣＧＳ２３４２５またはアキシチロム（axitirome）（ＣＧＳ２６２１４）と組み合わせて投与する。
【０１２２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、スタチンのクラスからのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与する。
【０１２３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、スクアレン合成阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５と組み合わせて投与する。
【０１２４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ＡＣＡＴ阻害剤、例えば、そして好ましくは、アバシミブ（avasimibe）、メリナミド、パクチミブ（pactimibe）、エフルシミブ（eflucimibe）またはＳＭＰ−７９７と組み合わせて投与する。
【０１２５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ＭＴＰ阻害剤、例えば、そして好ましくは、インプリタピド（implitapide）、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７またはＪＴＴ−１３０と組み合わせて投与する。
【０１２６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、例えば、そして好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与する。
【０１２７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、例えば、そして好ましくは、ＧＷ−５０１５１６またはＢＡＹ６８−５０４２と組み合わせて投与する。
【０１２８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、コレステロール吸収阻害剤、例えば、そして好ましくは、エゼチミブ、チクエシド（tiqueside）またはパマクエシドと組み合わせて投与する。
【０１２９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、リパーゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、オーリスタットと組み合わせて投与する。
【０１３０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ポリマー性胆汁酸吸着剤、例えば、そして好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（colesolvam）、コレスタゲル（CholestaGel）またはコレスチミドと組み合わせて投与する。
【０１３１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、胆汁酸再吸収阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤、例えば、ＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５と組み合わせて投与する。
【０１３２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、リポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ゲンカベン（gemcabene）カルシウム（ＣＩ−１０２７）またはニコチン酸と組み合わせて投与する。
【０１３３】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物を、通常は１種またはそれ以上の、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と共に含む医薬、および上述の目的でのそれらの使用に関する。
【０１３４】
本発明の化合物は、全身的および／または局所的作用を有し得る。この目的で、それらは、適する方法で、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜もしくは耳の経路で、またはインプラントもしくはステントとして、投与できる。
本発明の化合物を、これらの投与経路に適する投与形で投与できる。
【０１３５】
経口投与に適するのは、先行技術に準じて機能し、本発明の化合物を迅速に、かつ／または、改変された方法で送達し、本発明の化合物を結晶形および／または無定形および／または溶解形で含有するものであり、例えば、錠剤（非被覆および被覆錠剤、例えば、胃液耐性であるか、または、不溶であるかもしくは遅延して溶解し、本発明の化合物の放出を制御する被覆を有する錠剤）、口中で迅速に崩壊する錠剤、または、フィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤である。
【０１３６】
非経腸投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内に）、または吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、行うことができる。非経腸投与に適する投与形は、とりわけ、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤形態の注射および点滴用製剤である。
【０１３７】
他の投与経路に適するのは、例えば、吸入用医薬形態（とりわけ、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬、液またはスプレー；舌、舌下または頬側投与用の錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、耳および眼用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤（dusting powder）、インプラントまたはステントである。
経口または非経腸投与、特に経口および静脈内投与が好ましい。
【０１３８】
本発明の化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と混合することにより、それ自体既知の方法で行うことができる。これらの補助剤には、とりわけ、担体（例えば結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸など）、着色料（例えば無機色素、例えば酸化鉄など）および香味および／または臭気の隠蔽剤が含まれる。
【０１３９】
一般に、非経腸投与で約０.００１ないし１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし０.５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を達成するために有利であると明らかになった。経口投与では、投与量は、約０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし２０ｍｇ／体重ｋｇ、ことさら特に好ましくは０.１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇである。
【０１４０】
それにも拘わらず、必要に応じて、特に、体重、投与経路、有効成分に対する個々の応答、製剤のタイプおよび投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合があり得、一方、上述の上限を超えなければならない場合もある。比較的大量に投与する場合、これらを１日に亘る複数の個別用量に分配するのが望ましいことがある。
【０１４１】
下記の例示的実施態様は、本発明を例示説明する。本発明は、これらの実施例に限定されない。
以下の試験および実施例における百分率のデータは、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、断りのない限り、各場合で体積に基づく。
【実施例】
【０１４２】
Ａ. 実施例
略語：
【表１】
【０１４３】
ＬＣ−ＭＳ、ＨＰＬＣおよびＧＣの方法：
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：装置：Micromass GCT, GC6890；カラム：Restek RTX-35, 15 m x 200 μm x 0.33 μm；一定のヘリウム流：０.８８ｍｌ／分；オーブン：７０℃；入口：２５０℃；グラジエント：７０℃、３０℃／分→３１０℃（３分間維持）。
【０１４４】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.０分５％Ａ→４.０１分９０％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４５】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 series; UV DAD；カラム：Phenomenex Gemini 3 μ 30 mm x 3.00 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４６】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：装置：Waters UPLC Acquityを備えたMicromass QuattroPremier；カラム：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50 x 1 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→１.５分１０％Ａ→２.２分１０％Ａオーブン：５０℃；流速：０.３３ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４７】
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：装置：HPLC Agilent series 1100を備えたMicromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.０分５％Ａ→４.１分９０％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１４８】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：ＭＳ装置タイプ：Waters ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Agilent 1100 series; UV DAD；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→３.０分１０％Ａ→４.０分１０％Ａ→４.１分１００％；流速：２.５ｍｌ／分；オーブン：５５℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４９】
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：装置：HPLC Agilent series 1100を備えたMicromass Quattro Micro MS；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→３.０分１０％Ａ→４.０分１０％Ａ→４.０１分１００％Ａ（流速２.５ｍｌ／分）→５.００分１００％Ａ；オーブン：５０℃；流速：２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１５０】
出発物質および中間体：
実施例１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ,６Ｒ）−６−ヒドロキシヘプト−２−エノエート
【化４４】
溶液Ａ：６０％濃度水素化ナトリウム１０.７１ｇ（２６７.７ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ１５０ｍｌに懸濁し、ｔｅｒｔ−ブチルＰ,Ｐ−ジメチルホスホネート４３.３ｍｌ（２７６.７ｍｍｏｌ）を、冷却しながら滴下して添加する。混合物を室温で撹拌し、約３０分後、溶液が形成される。
ＴＨＦ中の１Ｍ ＤＩＢＡＨ溶液１８７.４ｍｌ（１８７.４ｍｍｏｌ）を、−７８℃に冷却した無水ＴＨＦ２００ｍｌ中の（Ｒ）−γ−バレロラクトン［（５Ｒ）−５−メチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン］１７.８７ｇ（１７８.５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加する。溶液を−７８℃でさらに１時間撹拌し、次いで、上記で製造した溶液Ａを添加する。添加終了後、混合物をゆっくりと室温に温め、室温で終夜撹拌する。反応混合物を酢酸エチル３００ｍｌに添加し、濃酒石酸カリウムナトリウム溶液５０ｍｌで抽出する。相分離後、水相を酢酸エチルで再抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）により精製する。これにより、所望の生成物３２.２ｇ（理論値の９０.１％）を得、これは、少量のｃｉｓ−異性体を含有する。
MS (DCI): m/z = 218 (M+NH4)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.70 (dt, 1H), 5.73 (d, 1H), 4.44 (d, 1H), 3.58 (m, 1H), 2.28-2.13 (m, 2H), 1.47-1.40 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.04 (d, 3H).
【０１５１】
実施例２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（−）−６−ヒドロキシヘプタノエート
【化４５】
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ,６Ｒ）−６−ヒドロキシヘプト−２−エノエート３２.２ｇ（１６０.８ｍｍｏｌ）を、エタノール２００ｍｌに溶解し、１０％パラジウム／炭素１.７ｇを添加する。混合物を室温で水素雰囲気（大気圧）下に２時間撹拌し、次いで Celite で濾過する。濾液を減圧下で濃縮する。残渣から、シリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→６：１）の後、標的生成物１５.６６ｇ（理論値の４８.１％）を得る。
MS (DCI): m/z = 220 (M+NH4)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.85-3.75 (m, 1H), 2.22 (t, 2H), 1.68-1.54 (m, 2H), 1.53-1.30 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.18 (d, 3H).
[α]D20 = -21°, c = 0.118, クロロホルム.
【０１５２】
実施例３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル６−オキソヘプタノエート
【化４６】
６−オキソヘプタン酸１０.０ｇ（純度約９０％、６２.４ｍｍｏｌ）を、先ず、シクロヘキサン７１.８ｍｌに加え、ｔｅｒｔ−ブチル２,２,２−トリクロロアセトイミデート２０.４６ｇ（９３.６ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン１５ｍｌを添加する。−１０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸０.５５ｍｌ（６.２４ｍｍｏｌ）をゆっくりと溶液に滴下して添加する。得られる懸濁液を終夜撹拌し、この期間にわたって室温に温める。不溶性の沈殿を濾過により除去し、濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）により精製する。静置すると、得られる生成物から固体が終夜沈殿する。この固体を濾過により取り出す。これにより、生成物４.５１ｇ（理論値の３６.１％）を得る。
GC-MS (方法 1): Rt = 4.1 分; m/z = 144 (M-56)+
MS (DCI): m/z = 218 (M+NH4)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.46-2.42 (m, 2H), 2.20-2.15 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.47-1.40 (m, 4H), 1.41 (s, 9H).
【０１５３】
実施例４Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（＋／−）−アミノヘプタノエート
【化４７】
室温で、酢酸アンモニウム３.８５ｇ（４９.９ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド３４５ｍｇ（５.４９ｍｍｏｌ）を、メタノール５ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル６−オキソヘプタノエート１.０ｇ（４.９９ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで水で希釈する。水相を塩化ナトリウムで飽和させ、ジクロロメタンで３回抽出する。飽和炭酸ナトリウム水溶液の添加により、水相のｐＨを１１−１２に調節し、水相を酢酸エチルで３回抽出する。全ての有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、注意深く減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／イソプロパノール２０：１から３：１へのグラジエント、１％アンモニアを含む）により精製する。生成物画分を合わせ、−２０℃で保存する。これにより、生成物４７０ｍｇ（理論値の４６.７％）を得る。
MS (DCI): m/z = 202 (M+H)+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 2.95-2.89 (m, 1H), 2.19 (t, 2H), 1.52-1.43 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.35-1.25 (m, 4H), 1.04 (d, 3H).
【０１５４】
実施例５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−６−ブロモヘプタノエート
【化４８】
アルゴン下、ｔｅｒｔ−ブチル（−）−６−ヒドロキシヘプタノエート６.０ｇ（２９.６ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン６０ｍｌに溶解し、０℃で、２時間かけて、無水トルエン９０ｍｌ中のトリフェニルホスフィンジブロミド１３.７７ｇ（３２.６ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加する。添加終了後、冷却を止め、反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで Celite で濾過する（Celite を続いてジクロロメタンで洗浄する）。濾液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル５０：１）により精製する。これにより、生成物４.７９ｇ（理論値の６０.９％）を得る。
MS (DCI): m/z = 265/267 (M+H)+, 282/284 (M+NH4)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.28 (m, 1H), 2.21 (t, 2H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.67 (d, 3H), 1.58-1.41 (m, 4H), 1.40 (s, 9H).
[α]D20 = +30.0°, c = 0.550, クロロホルム.
【０１５５】
実施例６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−６−アジドヘプタノエート
【化４９】
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−６−ブロモヘプタノエート２.０ｇ（７.４５ｍｍｏｌ）およびナトリウムアジド２.９４ｇ（４５.３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２８.７ｍｌ中で混合し、７０℃で終夜激しく撹拌する。冷却後、反応混合物を大量のジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、注意深く減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル５０：１）により精製する。これにより、生成物１.６３ｇ（理論値の９５.３％）を得る。
MS (DCI): m/z = 228 (M+H)+, 245 (M+NH4)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.55 (m, 1H), 2.19 (t, 3H), 1.55-1.25 (m, 6H and s, 9H), 1.18 (d, 3H).
【０１５６】
実施例７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−６−アミノヘプタノエート
【化５０】
アルゴン下、Ｐｄ／Ｃ（１０％）７０ｍｇを、ＴＨＦ２００ｍｌに溶解したｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−６−アジドヘプタノエート１.４２ｇ（６.２５ｍｍｏｌ）に添加する。混合物を水素雰囲気下、大気圧、室温で終夜激しく撹拌する。混合物を Celite で濾過し（これを次いでジクロロメタンで洗浄し）、濾液を注意深く減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／イソプロパノール２０：１から３：１へのグラジエント、１％アンモニアを含む）により精製する。生成物画分を合わせ、−２０℃で保存する。これにより、生成物（理論値の５３.９％）６７７ｍｇを得る。
MS (DCI): m/z = 202 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.20 (m, 1H), 2.18 (t, 2H), 1.51-1.42 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.35-1.27 (m, 4H), 0.94 (d, 3H).
【０１５７】
実施例８Ａ
メチル３−ニトロフェノキシアセテート
【化５１】
３−ニトロフェノール５０ｇ（３５９.４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム１７５.６７ｇ（５３９ｍｍｏｌ）を、先ず、アセトン１.０ｌに加え、メチルブロモアセテート７１.５ｇ（４６７.３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を５０℃で１時間撹拌し、冷却後、水７.５ｌに注ぐ。懸濁液を３０分間撹拌し、次いで吸引濾過し、フィルターの残渣を水で洗浄する。固体を乾燥キャビネット中、５０℃および１００ｍｂａｒで乾燥させる。これにより、標的化合物６４.３ｇ（理論値の８４.７％）を得る。
MS (DCI): m/z = 229 (M+NH4)+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.90 (dd, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.28 (dd, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
【０１５８】
実施例９Ａ
メチル３−アミノフェノキシアセテート
【化５２】
アルゴン下、パラジウム／活性炭（１０％）１.３ｇを、メタノール１５０ｍｌ中のメチル３−ニトロフェノキシアセテート１３ｇ（６１.６ｍｍｏｌ）に添加する。混合物を室温で、水素雰囲気（大気圧）下に、１８時間撹拌する。触媒を珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。これにより、高真空下で乾燥した後、標的化合物１０.７ｇ（理論値の９５.９％）を得る。
MS (DCI): m/z = 182 (M+H)+, 199 (M+NH4)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.10-7.02 (m, 1H), 6.35-6.23 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.65 (br s, 2H).
【０１５９】
実施例１０Ａ
４−ブロモ−２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボアルデヒド
【化５３】
アルゴン下、２−メチル−５−フェニル−３−フルアルデヒド２００ｍｇ（１.０７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル４ｍｌに溶解し、全部で２１０ｍｇ（１.１.８ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドを５回に分けて−２０℃で添加する。３０分後、その間にアセトニトリルで希釈した反応溶液を、−２０℃から室温に温め、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１）により精製する。これにより、標的生成物２１１.６ｍｇ（理論値の７４.３％）を得る。
GC-MS (方法 1): Rt = 6.57 分; m/z = 264/266 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.95 (s, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.56-7.44 (m, 3H), 2.69 (s, 3H).
【０１６０】
実施例１１Ａ
４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボアルデヒド
【化５４】
アルゴン下、４−ブロモ−２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボアルデヒド４００.０ｍｇ（１.５１ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルボロン酸２７５.１ｍｇ（１.８１ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド６３.５ｍｇ（０.９１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ１.７５ｍｌ中で混合し、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液１.５ｍｌを添加する。混合物を全部で４時間８０℃で激しく撹拌する（その間に、約２時間後、さらに９２ｍｇの４−メトキシボロン酸を添加する）。冷却後、粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水グラジエント）により直接分離し、標的生成物２９６.４ｍｇ（理論値の６７.２％）を得る。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.38 分; m/z = 293 (M+H)+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.78 (s, 1H), 7.36-7.25 (m, 6H), 7.01 (d, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.69 (s, 3H).
【０１６１】
実施例１２Ａ
［４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−５−フェニルフラン−３−イル］メタノール
【化５５】
室温で、水素化ホウ素ナトリウム２２.６ｍｇ（０.６ｍｍｏｌ）を、エタノール０.７ｍｌ中の４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボアルデヒド１７５ｍｇ（０.６０ｍｍｏｌ）の溶液に数回に分けて添加する。４０分後、水を添加し、反応混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮する。これにより、標的生成物１６０.４ｍｇ（理論値の９１.３％）を得る。
LC-MS (方法 3): Rt = 2.66 分; m/z = 277 (M-H2O)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.34-7.17 (m, 7H), 6.98 (d, 2H), 4.72 (t, 1H), 4.12 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
【０１６２】
実施例１３Ａ
メチル４−ブロモ−２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボキシレート
【化５６】
メチル２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボキシレート（購入できるか、または、２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボニルクロリドのメタノリシスにより入手できる）１.０ｇ（４.６３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル５ｍｌに懸濁し、Ｎ−ブロモスクシンイミド９０５ｍｇ（５.０９ｍｍｏｌ）を−２０℃で冷却しながら添加する。添加終了後、混合物を０℃に温め、３０分後、室温に温め、次いで、減圧下で乾燥するまで濃縮する。残渣から、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により生成物を得る。これにより、標的生成物１.１３ｇ（理論値の８３.１％）を得る。
LC-MS (方法 3): Rt = 2.97 分; m/z = 294/296 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.90 (d, 2H), 7.54-7.40 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.63 (s, 3H).
【０１６３】
実施例１４Ａ
メチル４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボキシレート
【化５７】
アルゴン下、メチル４−ブロモ−２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボキシレート１２６０ｍｇ（４.２７ｍｏｌ）をＤＭＦ５.０ｍｌに溶解し、４−メトキシフェニルボロン酸７１３.６ｍｇ（４.７０ｍｍｏｌ）、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液４.３ｍｌ（８.６ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド１５０ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）を連続的に添加する。激しく撹拌しながら、混合物を８０℃で３時間加熱する。冷却後、粗製の混合物をジクロロメタン／メタノールで希釈し、珪藻土を通して濾過する（次いで、これをジクロロメタン／メタノールで洗浄する）。濾液を乾燥するまで濃縮し、ジクロロメタンでトリチュレートし、再度濾過する。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル５０：１）により精製する。これにより、標的生成物１１１０ｍｇ（理論値の８０.７％）を得る。
LC-MS (方法 3): Rt = 3.13 分; m/z = 345 (M+Na)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.32-7.21 (m, 5H), 7.18 (d, 2H), 6.97 (d, 2H), 3.81 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.63 (s, 3H).
【０１６４】
実施例１５Ａ
４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボン酸
【化５８】
メチル４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボキシレート２５０ｍｇ（０.７７６ｍｍｏｌ）を、６ｍｌのＴＨＦ／メタノール１：１に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２.５ｍｌを室温で添加する。溶液を室温で１時間撹拌する（変換は殆ど起こらない）。１０％濃度水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌの添加後、懸濁液を５０℃に温め、１時間激しく撹拌する。冷却後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを添加し、水相をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル３０ｍｌで抽出する。有機相を分離し、廃棄する。水相を注意深く濃塩酸で酸性化し、得られる懸濁液をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、固体を高真空下で濃縮する。これにより、標的生成物１１３.０ｍｇ（理論値の４７.３％）を得る。
LC-MS (方法 4): Rt = 1.31 分; m/z = 309 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.33 (br s, 1H), 7.30-7.20 (m, 5H), 7.19 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.63 (s, 3H).
【０１６５】
実施例１６Ａ
６−メトキシ−６−オキソヘキシル２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボキシレート
【化５９】
アルゴン下、メチル６−ヒドロキシヘキサノエート９９４ｍｇ（６.８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン５ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０.７６ｍｌ（５.４４ｍｍｏｌ）および４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン５５ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃に冷却し、２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボニルクロリド１.０ｇ（４.５３ｍｍｏｌ）を添加する。冷却を止め、反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで水に添加し、ジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１から９：１へ）により精製する。これにより、標的生成物６６０.２ｍｇ（理論値の４４.１％）を得る。
LC-MS (方法 5): Rt = 2.71 分; m/z = 331 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.72 (d, 2H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.21 (t, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.35 (t, 2H), 1.73-1.66 (m, 2H), 1.63-1.57 (m, 2H), 1.45-1.37 (m, 2H).
【０１６６】
以下の実施例は、２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボニルクロリドおよびｔｅｒｔ−ブチル（−）−６−ヒドロキシヘプタノエートで出発して、同様の方法で得ることができる：
実施例１７Ａ
（１Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−メチル−６−オキソヘキシル２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボキシレート
【化６０】
LC-MS (方法 2): Rt = 3.00 分; m/z = 387 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.72 (d, 2H), 7.44 (t, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.00 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.19 (t, 2H), 1.70-1.48 (m, 4H), 1.39 (s, 9H), 1.39-1.30 (m, 2H), 1.29 (d, 3H).
[α]D20 = -37.4°, c = 0.580, クロロホルム.
【０１６７】
実施例１８Ａ
６−メトキシ−６−オキソヘキシル４−ブロモ−２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボキシレート
【化６１】
６−メトキシ−６−オキソヘキシル２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボキシレート２５０.０ｍｇ（０.７６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル０.８ｍｌに懸濁し、Ｎ−ブロモスクシンイミド１６１.２ｍｇ（０.９１ｍｍｏｌ）を室温で添加する。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。生成物を粗製の混合物からシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１から１５：１へ）により単離する。これにより、標的生成物２３６.２ｍｇ（理論値の７６.３％）を得る。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.64 分; m/z = 408 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.39 (d, 2H), 7.55-7.41 (m, 3H), 4.25 (t, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.35 (t, 2H), 1.73-1.68 (m, 2H), 1.64-1.55 (m, 2H), 1.48-1.41 (m, 2H).
【０１６８】
以下の実施例は、（１Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−メチル−６−オキソヘキシル２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボキシレートで出発して、同様の方法で得ることができる：
実施例１９Ａ
（１Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−メチル−６−オキソヘキシル４−ブロモ−２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボキシレート
【化６２】
LC-MS (方法 2): Rt = 3.08 分; m/z = 485/487 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.92-7.88 (m, 2H), 7.58-7.42 (m, 3H), 5.05 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.19 (t, 2H), 1.70-1.50 (m, 4H), 1.41-1.37 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.39 (d, 3H).
[α]D20 = -21.6°, c = 0.575, クロロホルム.
【０１６９】
実施例２０Ａ
メチル７−｛［（２−メチル−５−フェニルフラン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ヘプタノエート
【化６３】
アルゴン下、２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボニルクロリド２.０ｇ（９.０６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、混合物を０℃に冷却する。０℃で、メチル７−アミノヘプタノエート塩酸塩３.５５ｇ（１８.１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン３.７９ｍｌ（２７.２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をゆっくりと室温に温め、２時間後、水に添加し、ジクロロメタンで３回抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発乾固する。生成物を粗製の混合物からシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１から６：１へ）により単離する。これにより、標的生成物１.２６ｇ（理論値の４０.３％）を得る。
LC-MS (方法 3): Rt = 2.70 分; m/z = 344 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.01 (t, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.44 (t, 2H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.20 (qu, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.31 (t, 2H), 1.59-1.48 (m, 4H), 1.35-1.28 (m, 4H).
【０１７０】
以下の実施例は、２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボニルクロリドおよびメチル６−アミノヘキサノエート塩酸塩で出発して、同様の方法で得ることができる：
実施例２１Ａ
メチル６−｛［（２−メチル−５−フェニルフラン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ヘキサノエート
【化６４】
LC-MS (方法 5): Rt = 2.18 分; m/z = 330 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.01 (t, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.45 (t, 2H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.31 (t, 3H), 1.61-1.45 (m, 4H), 1.35-1.28 (m, 2H).
【０１７１】
実施例２２Ａ
メチル７−｛［（４−ブロモ−２−メチル−５−フェニルフラン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ヘプタノエート
【化６５】
メチル７−｛［（２−メチル−５−フェニルフラン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ヘプタノエート１５４３ｍｇ（４.４９ｍｍｏｌ）を、１,２−ジクロロエタン４.５ｍｌに懸濁し、混合物を０℃に冷却し、Ｎ−ブロモスクシンイミド９６０ｍｇ（５.３９ｍｍｏｌ）を添加する。４０分後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１から６：１へ）により分離する。これにより、標的生成物５９４.０ｍｇ（理論値の３１.３％）を得る。
LC-MS (方法 5): Rt = 2.41 分; m/z = 422/424 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.13 (t, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.49 (t, 2H), 7.44-7.38 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.22 (q, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.30 (t, 2H), 1.59-1.46 (m, 4H), 1.39-1.27 (m, 4H).
【０１７２】
実施例２３Ａ
メチル６−｛［（４−ブロモ−２−メチル−５−フェニルフラン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ヘキサノエート
【化６６】
メチル６−｛［（２−メチル−５−フェニルフラン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ヘキサノエート６４２.０ｍｇ（１.９５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル８ｍｌに懸濁し、全部で４１６.３ｍｇ（２.３４ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドを３回に分けて室温で添加する。３５分後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル８：１から２：１へ）により分離する。これにより、標的生成物５７９.０ｍｇ（理論値の７２.８％）を得る。
LC-MS (方法 3): Rt = 2.68 分; m/z = 408/410 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.14 (t, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.50 (t, 2H), 7.43-7.39 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.21 (qu, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.32 (t, 2H), 1.61-1.45 (m, 4H), 1.49-1.31 (m, 2H),
【０１７３】
実施例２４Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（＋／−）−６−｛［（２−メチル−５−フェニルフラン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ヘプタノエート
【化６７】
アルゴン下、２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボニルクロリド２１９.２ｇ（０.９９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１.０ｍｌに溶解し、０℃に冷却する。０℃で、（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチルアミノヘプタノエート２００ｍｇ（０.９９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.２１ｍｌ（１.４９ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をゆっくりと室温に温め、２時間後、水に添加し、ジクロロメタンで３回抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発乾固する。生成物を粗製の混合物から分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により単離する。これにより、標的生成物１９４.６ｍｇ（理論値の５０.８％）を得る。
LC-MS (方法 6): Rt = 2.75 分; m/z = 386 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.71 (d, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.45 (t, 2H), 7.33-7.29 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.19 (t, 2H), 1.54-1.42 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.35-1.24 (m, 2H), 1.12 (d, 3H).
【０１７４】
以下の実施例は、２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボニルクロリドおよびｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−６−アミノヘプタノエートで出発して、同様の方法で得ることができる：
実施例２５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（−）−（６Ｒ）−６−｛［（２−メチル−５−フェニルフラン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ヘプタノエート
【化６８】
LC-MS (方法 4): Rt = 1.49 分; m/z = 386 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.71 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.45 (t, 2H), 7.33-7.28 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.19 (t, 2H), 1.54-1.42 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.36-1.24 (m, 2H), 1.12 (d, 3H).
[α]D20 = -23.1°, c = 0.485, クロロホルム.
【０１７５】
実施例２６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（＋／−）−６−｛［（４−ブロモ−２−メチル−５−フェニルフラン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ヘプタノエート
【化６９】
ｔｅｒｔ−ブチル（＋／−）−６−｛［（２−メチル−５−フェニルフラン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ヘプタノエート１９０.０ｍｇ（０.４９３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル２ｍｌに懸濁し、全部で１０５.３ｍｇ（０.５９１ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドを３回に分けて室温で添加する。２５分間撹拌した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により分離する。これにより、標的生成物１２４.５ｍｇ（理論値の５０.４％）を得る。
LC-MS (方法 6): Rt = 2.87 分; m/z = 464/466 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.99 (d, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.51 (t, 2H), 7.44-7.39 (m, 1H), 3.93 (m , 1H), 2.54 (s, 3H), 2.20 (t, 2H), 1.55-1.30 (m, 6H), 1.20 (s, 9H), 1.12 (d, 3H).
【０１７６】
以下の実施例は、ｔｅｒｔ−ブチル（−）−（６Ｒ）−６−｛［（２−メチル−５−フェニルフラン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ヘプタノエートで出発して、同様の方法で得ることができる：
実施例２７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（−）−（６Ｒ）−６−｛［（４−ブロモ−２−メチル−５−フェニルフラン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ヘプタノエート
【化７０】
LC-MS (方法 7): Rt = 2.85 分; m/z = 464/466 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.99 (d, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.50 (t, 2H), 7.44-7.39 (m, 1H), 3.92 (m , 1H), 2.54 (s, 3H), 2.20 (t, 2H), 1.55-1.30 (m, 6H), 1.20 (s, 9H), 1.12 (d, 3H).
[α]D20 = -14.4°, c = 0.515, クロロホルム.
【０１７７】
例示的実施態様：
実施例１
６−メトキシ−６−オキソヘキシル４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボキシレート
【化７１】
アルゴン下、６−メトキシ−６−オキソヘキシル４−ブロモ−２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボキシレート１５０ｍｇ（０.３６６ｍｏｌ）をＤＭＳＯ０.８ｍｌに溶解し、４−メトキシフェニルボロン酸６６.８ｍｇ（０.４４０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム７６.０ｍｇ（０.５５ｍｍｏｌ）、メタノール８０μｌおよびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド１４.４ｍｇ（０.０２２ｍｍｏｌ）を連続的に添加する。激しく撹拌しながら、混合物を８０℃で約４.５時間加熱する（反応をＬＣ−ＭＳにより監視する）。冷却後、粗製の混合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより直接分離し、生成物を単離する。これにより、標的生成物５０.２ｍｇ（理論値の３１.４％）を得る。
LC-MS (方法 3): Rt = 3.37 分; m/z = 437 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.30-7.20 (m, 5H), 7.20 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 3.96 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.23 (t, 2H), 1.43-1.32 (m, 4H), 1.04-0.95 (m, 2H)
【０１７８】
同様の方法で、以下の実施例を製造することが可能である：
実施例２
メチル７−（｛［４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−５−フェニルフラン−３−イル］カルボニル｝アミノ）ヘプタノエート
【化７２】
メチル７−｛［（４−ブロモ−２−メチル−５−フェニルフラン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ヘプタノエートおよび４−メトキシフェニルボロン酸で出発して、標的生成物８４ｍｇ（理論値の５１.６％）を得る。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.43 分; m/z = 450 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.34 (t, 1H), 7.31-7.28 (m, 5H), 7.23 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.05 (q, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.28 (t, 2H), 1.50-1.40 (m, 2H), 1.30-1.04 (m, 6H).
【０１７９】
実施例３
メチル７−（｛［４−（４−エチルフェニル）−２−メチル−５−フェニルフラン−３−イル］カルボニル｝アミノ）ヘプタノエート
【化７３】
メチル７−｛［（４−ブロモ−２−メチル−５−フェニルフラン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ヘプタノエートおよび４−エチルフェニルボロン酸で出発して、標的生成物７２.８ｍｇ（理論値の４５.８％）を得る。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.69 分; m/z = 448 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.39 (t, 1H), 7.30-7.20 (m, 8H), 3.59 (s, 3H), 3.04 (qu, 2H), 2.65 (qu, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.27 (t, 2H), 1.50-1.142 (m, 2H), 1.30-1.15 (m, 4H), 1.22 (t, 3H), 1.15-1.06 (m, 2H).
【０１８０】
実施例４
メチル６−（｛［４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−５−フェニルフラン−３−イル］カルボニル｝アミノ）ヘキサノエート
【化７４】
メチル６−｛［（４−ブロモ−２−メチル−５−フェニルフラン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ヘキサノエートおよび４−メトキシフェニルボロン酸で出発して、標的生成物４３.９ｍｇ（理論値の４５.７％）を得る。
LC-MS (方法 5): Rt = 2.51 分; m/z = 436 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.38 (t, 1H), 7.32-7.28 (m, 5H), 7.23 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.04 (qu, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.24 (t, 2H), 1.49-1.40 (m, 2H), 1.32-1.22 (m, 2H), 1.11-1.03 (m, 2H).
【０１８１】
実施例５
メチル６−（｛［４−（４−エチルフェニル）−２−メチル−５−フェニルフラン−３−イル］カルボニル｝アミノ）ヘキサノエート
【化７５】
メチル６−｛［（４−ブロモ−２−メチル−５−フェニルフラン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ヘキサノエートおよび４−エチルフェニルボロン酸で出発して、標的生成物３６.７ｍｇ（理論値の３５.３％）を得る。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.60 分; m/z = 434 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.41 (t, 1H), 7.32-7.20 (m, 9H), 3.59 (s, 3H), 3.04 (qu, 2H), 2.67 (qu, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.24 (t, 2H), 1.49-1.41 (m, 2H), 1.30-1.23 (m, 2H), 1.22 (t, 3H), 1.15-1.08 (m, 2H).
【０１８２】
実施例６
（１Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−メチル−６−オキソヘキシル４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−５−フェニルフラン−３カルボキシレート
【化７６】
アルゴン下、（１Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−メチル−６−オキソヘキシル４−ブロモ−２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボキシレート１２０ｍｇ（０.２５８ｍｏｌ）をＤＭＳＯ３００μｌに溶解し、４−メトキシフェニルボロン酸４７.０ｍｇ（０.３０９ｍｍｏｌ）、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液２６０μｌおよびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド１０.９ｍｇ（０.０１５ｍｍｏｌ）を連続的に添加する。激しく撹拌しながら、混合物を８０℃で約１.５時間加熱する（反応をＬＣ−ＭＳにより監視する）。冷却後、反応混合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより直接分離し、生成物を単離する。これにより、標的生成物７１.４ｍｇ（純度８０％、理論値の４５.０％）を得る。
LC-MS (方法 2): Rt = 3.15 分; m/z = 493 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.30-7.20 (m, 5H), 7.18 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 4.78 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.11 (t, 2H), 1.71-1.57 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.40-1.25 (m, 約 2H), 1.06-0.97 (m, 約 2H), 1.02 (d, 3H).
【０１８３】
以下の実施例は、（１Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−メチル−６−オキソヘキシル４−ブロモ−２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボキシレートおよび４−エチルフェニルボロン酸で出発して、同様の方法で得ることができる：
実施例７
（１Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−メチル−６−オキソヘキシル４−（４−エチルフェニル）−２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボキシレート
【化７７】
標的生成物４７.３ｍｇ（理論値の２９.９％）を得る。
LC-MS (方法 5): Rt = 3.52 分; m/z = 513 (M+Na)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.28-7.21 (m, 6H), 7.18 (d, 2H), 4.77 (m, 1H), 2.67 (qu, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.11 (t, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.38-1.30 (m, 3H), 1.23 (t, 3H), 1.20-1.11 (m, 2H), 1.06-0.96 (m, 2H), 0.98 (d, 3H).
[α]D20 = -33.7°, c = 0.485, クロロホルム.
【０１８４】
実施例８
エチル６−｛［４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−５−フェニルフラン−３−イル］メトキシ｝ヘキサノエート
【化７８】
［４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−５−フェニルフラン−３−イル］メタノール１６０ｍｇ（０.５４４ｍｍｏｌ）およびエチル６−ブロモヘキサノエート１５７.６ｍｇ（０.７０７ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ１.０ｍｌに溶解し、混合物を０℃に冷却し、ホスファゼン塩基Ｐ４−ｔ−Ｂｕ（ヘキサン中の１Ｍ溶液）０.６ｍｌ（０.６ｍｍｏｌ）を滴下して添加する。０℃で１時間後、水を混合物に添加し、１Ｎ塩酸溶液（ｐＨ約７）を使用して溶液をほぼ中性に調節する。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により単離する。これにより、標的生成物４４.３ｍｇ（理論値の１８.７％）を得る。
MS (DCI); m/z = 454 (M+NH4)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.33-7.19 (m, 7H), 6.98 (d, 2H), 4.09 (s, 2H), 4.03 (qu, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.30 (qu, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.26 (t, 2H), 1.55-1.42 (m, 4H), 1.29-1.20 (m, 2H), 1.15 (t, 3H).
【０１８５】
実施例９
メチル［３−（｛［４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−５−フェニルフラン−３−イル］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］アセテート
【化７９】
４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボン酸１１０ｍｇ（０.３５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ０.５ｍｌに溶解し、ＨＡＴＵ１４９.２ｍｇ（０.３９２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、メチル３−アミノフェノキシアセテート８０.８ｍｇ（０.４４６ｍｍｏｌ）、４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン４.４ｍｇ（０.０３６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン７５μｌ（０.４２８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで水に添加する。水相を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。生成物を粗製の混合物から分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により単離する。これにより、標的生成物１２０ｍｇ（わずかに混入物がある、理論値の約７０％）を得る。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.49 分; m/z = 472 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.85 (s, 1H), 7.38-7.05 (m, 10H), 6.98 (d, 2H), 6.61 (d, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.58 (s, 3H).
【０１８６】
実施例１０
メチル（＋／−）−６−（｛［４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−５−フェニルフラン−３−イル］メチル｝アミノ）ヘプタノエート
【化８０】
４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボアルデヒド１５０ｍｇ（５１３ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ０.５ｍｌに溶解し、ｔｅｒｔ−ブチル（＋／−）−アミノヘプタノエート１１３.６ｍｇ（０.５６４ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド０.３０ｍｌ（１.０２６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで１０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム３８.８ｍｇ（１.０２６ｍｍｏｌ）を添加する。約１時間後、エタノール０.５８ｍｌを冷却しながらゆっくりと滴下して添加する。混合物を室温に温め、２時間撹拌し、次いで、少量の水を添加する。得られる白色沈殿を吸引濾過し、水で３回、メタノールおよびジクロロメタンで２回ずつ、洗浄する。濾液を水で希釈し、有機相を分離する。水相をジクロロメタンで２回抽出する。全ての有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製する。これにより、標的生成物２６.６ｍｇ（理論値の１０.９％）を得る。
LC-MS (方法 3): Rt = 2.17 分; m/z = 478 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.34-7.15 (m, 7H), 6.99 (d, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.45-2.32 (m, 約 2H), 2.35 (s, 3H), 2.15 (t, 2H), 1.45-1.35 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.28-1.12 (m, 4H), 0.87 (d, 3H).
【０１８７】
実施例１１
ｔｅｒｔ−ブチル（＋／−）−６−（｛［４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−５−フェニルフラン−３−イル］カルボニル｝アミノ）ヘプタノエート
【化８１】
アルゴン下、ｔｅｒｔ−ブチル（＋／−）−６−｛［（４−ブロモ−２−メチル−５−フェニルフラン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ヘプタノエート１２２ｍｇ（０.２６３ｍｏｌ）をＤＭＳＯ６１５μｌに溶解し、４−メトキシフェニルボロン酸４７.９ｍｇ（０.３１５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム５４.５ｍｇ（０.５５ｍｍｏｌ）、メタノール６２μｌおよびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド１１.１ｍｇ（０.０１６ｍｍｏｌ）を連続的に添加する。激しく撹拌しながら、混合物を８０℃で２時間加熱する。さらに２４ｍｇ（０.１５８ｍｍｏｌ）の４−メトキシフェニルボロン酸を添加し、反応混合物を８０℃でさらに１.５時間撹拌する。冷却後、反応混合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより直接分離し、生成物を単離する。これにより、標的生成物５５.１ｍｇ（理論値の４２.７％）を得る。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.80 分; m/z = 492 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.32-7.20 (m, 7H), 7.12 (d, 1H), 6.99 (d, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.81-3.72 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.11 (t, 3H), 1.42-1.36 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.29-1.19 (m, 2H), 1.11-1.03 (m, 2H), 0.94 (d, 3H).
【０１８８】
エナンチオマーの分離：ｔｅｒｔ−ブチル（＋／−）−６−（｛［４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−５−フェニルフラン−３−イル］カルボニル｝アミノ）ヘプタノエートのラセミ混合物（４０ｍｇ）をイソヘキサン２ｍｌおよびエタノール０.２ｍｌの混合物に溶解し、キラル相のクロマトグラフィーによりエナンチオマーに分離する；カラム：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 30 mm; 流速: 15 ml/分；検出：２２０ｎｍ；注入量：１.１ｍｌ；温度：３０℃；移動相：９５％イソヘキサン／５％エタノール。以下の実施例を単離する：
【０１８９】
実施例１２
ｔｅｒｔ−ブチル（＋）−（６Ｓ）−（｛［４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−５−フェニルフラン−３−イル］カルボニル｝アミノ）ヘプタノエート
【化８２】
標的生成物７.０ｍｇ（理論値の３５％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.35-7.15 (m, 7H), 7.04 (d, 2H), 5.04 (d, 1H), 3.95-3.88 (m. 約 1H) 3.90 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.16 (t, 3H), 1.52-1.40 (m, 約 2H), 1.46 (s, 9H), 1.30-1.02 (m, 約 4H), 0.89 (d, 3H).
[α]D20 = +42.5°, c = 0.35, クロロホルム.
および、
【０１９０】
実施例１３
ｔｅｒｔ−ブチル（−）−（６Ｒ）−６−（｛［４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−５−フェニルフラン−３−イル］カルボニル｝アミノ）ヘプタノエート
【化８３】
標的生成物９.０ｍｇ（理論値の４５％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.35-7.15 (m, 7H), 7.03 (d, 2H), 5.03 (d, 1H), 3.95-3.88 (m, 1H) 3.90 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.16 (t, 3H), 1.52-1.40 (m, 約 2H), 1.46 (s, 9H), 1.30-1.02 (m, 4H), 0.88 (d, 3H).
[α]D20 = -31.8°, c = 0.450, クロロホルム.
【０１９１】
あるいは、ｔｅｒｔ−ブチル（−）−（６Ｒ）−６−（｛［４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−５−フェニルフラン−３−イル］カルボニル｝アミノ）ヘプタノエートを、以下の方法により製造することもできる：
アルゴン下、ｔｅｒｔ−ブチル（−）−（６Ｒ）−６−｛［（４−ブロモ−２−メチル−５−フェニルフラン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ヘプタノエート８０.０ｍｇ（０.１７２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ４５０μｌに溶解し、４−メトキシフェニルボロン酸３１.４ｍｇ（０.２０７ｍｍｏｌ）、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液１７２μｌおよびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド６.０ｍｇ（０.００９ｍｍｏｌ）を連続的に添加する。激しく撹拌しながら、混合物を１００℃で２.５時間加熱する。冷却後、生成物を反応混合物から分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより直接単離する。これにより、標的生成物７０.５ｍｇ（理論値の８３.３％）を得る。
[α]D20 = -28.3°, c = 0.450, クロロホルム.
【０１９２】
一般的方法Ａ：メチルまたはエチルエステルの対応するカルボン酸誘導体への加水分解
室温で、１.５ないし１０当量の水酸化ナトリウムを、１Ｎ水溶液として、ＴＨＦまたはＴＨＦ／メタノール（１：１）中のメチルまたはエチルエステルの溶液（濃度約０.０５ないし０.５ｍｏｌ／ｌ）に添加する。混合物を室温で０.５−１８時間撹拌し、次いで１Ｎ塩酸で中和またはわずかに酸性化する。固体が沈殿したら、生成物を濾過により単離でき、水で洗浄し、高真空下で乾燥させる。あるいは、必要に応じてジクロロメタンによる抽出的後処理の後、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリルグラジエント）または不活性溶媒との撹拌により、標的化合物を粗生成物から直接単離する。
【０１９３】
以下の実施例は、一般的方法Ａに従って製造する：
【表２】
【０１９４】
【表３】
【０１９５】
一般的方法Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチルエステルの対応するカルボン酸誘導体への加水分解
０Ｃないし室温で、ＴＦＡを、ジクロロメタン中のｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液（濃度０.１ないし１.０ｍｏｌ／ｌ、さらに場合により水１滴を含む）を、約２：１ないし約１：２のジクロロメタン／ＴＦＡ比に達するまで滴下して添加する。混合物を室温で１−１８時間撹拌し、次いで高真空下で濃縮する。あるいは、混合物をジクロロメタンで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮する。必要であれば、反応生成物を、例えば分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水グラジエント）により精製できる。
【０１９６】
以下の実施例は、一般的方法Ｂに従い製造する：
【表４】
【０１９７】
【表５】
【０１９８】
Ｂ. 薬理効果の評価
本発明による化合物の薬理作用は、下記のアッセイで立証できる：
Ｂ−１. ヒト血小板膜のプロスタサイクリン受容体（ＩＰ受容体）への結合試験
ヒト血液（Maco Pharma, Langen のＣＤＰ安定化剤を含むバフィーコート）５０ｍｌを、２０分間、１６０×ｇで遠心分離することにより、血小板膜を得る。上清（多血小板血漿、ＰＲＰ）を取り出し、次いで、２０００×ｇで１０分間、室温で再度遠心分離する。沈殿物を５０ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンに再懸濁し、これを１Ｎの塩酸でｐＨ７.４に調節し、−２０℃で一晩保存する。翌日、懸濁液を、８００００×ｇ、４℃で３０分間遠心分離する。上清を廃棄する。沈殿物を５０ｍＭのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン／塩酸、０.２５ｍＭのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ｐＨ７.４に再懸濁し、次いで、もう一度、８００００×ｇ、４℃で３０分間遠心分離する。膜沈殿物を結合バッファー（５０ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン／塩酸、５ｍＭ塩化マグネシウム、ｐＨ７.４）に取り、−７０℃で結合試験まで保存する。
【０１９９】
結合試験のために、３ｎＭの３Ｈ−イロプロスト（５９２ＧＢｑ／ｍｍｏｌ、AmershamBioscience）を、６０分間、１回あたり３００−１０００μｇ／ｍｌのヒト血小板膜（最大０.２ｍｌ）と、試験物質の存在下、室温でインキュベートする。停止後、冷結合バッファーを膜に添加し、０.１％ウシ血清アルブミンで洗浄する。Ultima Gold Scintillator の添加後、シンチレーションカウンターを使用して膜に結合した放射能を定量する。非特異的結合は、１μＭのイロプロスト（Cayman Chemical, Ann Arbor から）の存在下での放射能と定義され、一般的に、結合した全放射能の＜２５％である。結合データ（ＩＣ５０値）は、プログラム GraphPad Prism Version 3.02 を使用して決定する。
【０２００】
本発明による化合物の代表的な結果を表１に示す：
表１
【表６】
【０２０１】
Ｂ−２. 全細胞でのＩＰ受容体の刺激
試験物質のＩＰアゴニスト的作用を、ＩＰ受容体を内因的に発現するヒト赤白血病株（ＨＥＬ）を利用して測定する［Murray, R., FEBS Letters 1989, 1: 172-174］。このために、懸濁細胞（４ｘ１０７細胞／ｍｌ）を、特定の試験物質と共に、３０℃で５分間、バッファー［１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）／ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水、Oxoid, UK より）］、１ｍＭ塩化カルシウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、１ｍＭ ＩＢＭＸ（３−イソブチル−１−メチルキサンチン）、ｐＨ７.４中でインキュベートする。次に、この反応を４℃の冷却エタノールの添加によって停止させ、そして内容物を４℃で更に３０分間保存する。次いで、このサンプルを１００００ｘｇ、４℃で遠心分離する。この結果生じる上清を捨て、購入できるｃＡＭＰラジオイムノアッセイ（IBL, Hamburg より）での環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の濃度の測定に、沈殿物を使用する。この試験では、ＩＰアゴニストは、ｃＡＭＰ濃度の増加を導くが、ＩＰアンタゴニストには作用がない。この有効な濃度（ＥＣ５０値）を、プログラム GraphPad Prism Version 3.02 を用いて決定する。
【０２０２】
Ｂ−３. インビトロでの血小板凝集の阻害
血小板凝集の阻害を、両性の健康な試験対象からの血液を使用して測定する。９の割合の血液を、１の割合の凝固剤としての３.８％クエン酸ナトリウム溶液と混合する。この血液を、９００ｒｅｖ／分で、２０分間遠心分離する。得られた多血小板血漿のｐＨ値を、ＡＣＤ溶液（クエン酸ナトリウム／クエン酸／グルコース）でｐＨ６.５に調節する。次いで、遠心分離により血小板を取り出し、バッファーに取り、再度遠心分離する。血小板沈殿物をバッファーに取り、さらに２ｍｍｏｌ／ｌの塩化カルシウムで再懸濁する。
【０２０３】
凝集の測定のために、血小板懸濁液のアリコートを、試験物質と１０分間３７℃でインキュベートする。次に、ＡＤＰの添加により凝集を誘導し、３７℃で、血小板凝集計で、Born による比濁法により決定する［Born G.V.R., J. Physiol. (London) 168, 178-179 (1963)］。
【０２０４】
Ｂ−４. 麻酔したラットの血圧測定
体重３００−３５０ｇの雄の Wistar ラットを、チオペンタール（１００ｍｇ／ｋｇ ｉ.ｐ.）で麻酔する。気管切開後、血圧測定のために大腿動脈にカテーテルを挿入する。試験物質を液剤として、食道チューブによって経口で、または適切な媒体中で大腿静脈を介して静脈内に投与する。
【０２０５】
Ｂ−５. 麻酔したイヌにおけるＰＡＨモデル
この肺動脈高血圧（ＰＡＨ）の動物モデルでは、体重約２５ｋｇの雑種のイヌを使用する。チオペンタールナトリウム（Trapanal（登録商標））２５ｍｇ／ｋｇおよび塩化アルクロニウム (Alloferin（登録商標））０.１５ｍｇ／ｋｇのゆっくりとしたｉ.ｖ.投与により昏睡を誘導し、Fentanyl（登録商標）０.０４ｍｇ／ｋｇ／ｈ、ドロペリドール（Dehydrobenzperidol（登録商標））０.２５ｍｇ／ｋｇ／ｈおよび塩化アルクロニウム（Alloferin（登録商標））１５μｇ／ｋｇ／ｈの連続的注入により、実験中に維持する。血圧を下げることによる脈拍に対する反射的作用を、自律的阻害［アトロピン（約１０μｇ／ｋｇ／ｈ）およびプロプラノロール（約２０μｇ／ｋｇ／ｈ）の連続的注入］により最小に維持する。挿管後、人工呼吸器を使用して、約５％の呼気終末ＣＯ２濃度に達するように、一定の一回呼吸量で動物を人工呼吸させる。人工呼吸は、約３０％酸素で強化した外界の空気で行う（正常酸素圧）。血行動態パラメーターの測定のために、血圧測定用の液体を満たしたカテーテルを大腿動脈に植え込む。２つの管腔を有する（double-lumiger）Swan-Ganz（登録商標）カテーテルを、頸静脈を介して肺動脈に導入する（遠位の管腔は、肺動脈圧の測定用、近位の管腔は、中心静脈圧の測定用）。頸動脈を介する左室へのマイクロチップカテーテル（Millar（登録商標） Instruments）の導入後に、左室圧を測定し、ここから、収縮力の尺度として、ｄＰ／ｄｔ値を導く。大腿静脈を介して物質をｉ.ｖ.投与する。血行動態シグナルを、圧力センサー／増幅器およびデータ獲得ソフトウエアとしての PONEMAH（登録商標）を使用して、記録および評価する。
【０２０６】
急性肺高血圧を誘導するために、使用する刺激は、低酸素またはトロンボキサンＡ２もしくはトロンボキサンＡ２類似体の連続的注入である。急性低酸素症は、ｍＰＡＰが＞２５ｍｍＨｇの値に上昇するように、人工呼吸の空気中の酸素を徐々に約１４％に減らすことにより誘導する。使用する刺激がトロンボキサンＡ２類似体であるならば、０.２１−０.３２μｇ／ｋｇ／分のＵ−４６６１９［９,１１−ジデオキシ−９α,１１ａ−エポキシメタノプロスタグランジンＦ２ａ（Sigma より）］を注入し、ｍＰＡＰを＞２５ｍｍＨｇに高める。
【０２０７】
Ｂ−６. 麻酔したゲッティンゲン（Goettingen）のミニブタにおけるＰＡＨモデル
この肺動脈高血圧（ＰＡＨ）の動物モデルでは、体重約２５ｋｇのゲッティンゲンのミニブタを使用する。ケタミン（Ketavet（登録商標））３０ｍｇ／ｋｇｉ.ｍ.により、続いてチオペンタールナトリウム（Trapanal（登録商標））１０ｍｇ／ｋｇのｉ.ｖ.投与により、昏睡を誘導する；実験中に、約３０−３５％酸素で強化した外界の空気／Ｎ２Ｏの混合物（１：１.５）中のエンフルラン（２−２.５％）を使用する吸入麻酔により、それを維持する。血行動態パラメーターを測定するために、血圧測定用の液体−液体カテーテルを大腿動脈に植え込む。２つの管腔を有する Swan-Ganz（登録商標）カテーテルを、頸静脈を介して肺動脈に導入する（遠位の管腔は、肺動脈圧の測定用、近位の管腔は、中心静脈圧の測定用）。頸動脈を介する左室へのマイクロ−チップカテーテル（Millar（登録商標） Instruments）の導入後に、左室圧を測定し、ここから、収縮力の尺度として、ｄＰ／ｄｔ値を導く。大腿静脈を介して物質をｉ.ｖ.投与する。血行動態シグナルを、圧力センサー／増幅器およびデータ獲得ソフトウエアとしての PONEMAH（登録商標）を使用して記録および評価する。
【０２０８】
急性肺高血圧を誘導するために、使用する刺激は、トロンボキサンＡ２類似体の連続的注入である。ここで、０.１２−０.１４μｇ／ｋｇ／分のＵ−４６６１９［９,１１−ジデオキシ−９α,１１α−エポキシメタノプロスタグランジンＦ２ａ（Sigma より）］を注入し、ｍＰＡＰを＞２５ｍｍＨｇに高める。
【０２０９】
Ｃ. 医薬組成物の例示的実施態様
本発明の化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
本発明の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（BASF, Ludwigshafen, Germany より）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明の化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、５％濃度ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。乾燥後、顆粒をステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を通常の打錠機で打錠する（錠剤の形状について、上記参照）。打錠のためのガイドラインの打錠力は、１５ｋＮである。
【０２１０】
経口投与できる懸濁剤：
組成：
本発明の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel（登録商標） (FMC, Pennsylvania, USA のキサンタンガム）４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁剤１０ｍｌは、本発明の化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明の化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。混合物を、Rhodigelの膨潤が完了するまで、約６時間撹拌する。
【０２１１】
経口投与できる液剤：
組成：
本発明の化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００ ９７ｇ。経口液剤２０ｇは、本発明による化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
本発明の化合物を、ポリエチレングリコールとポリソルベートの混合物中に、撹拌しながら懸濁する。本発明による化合物が完全に溶解するまで、撹拌工程を継続する。
【０２１２】
ｉ.ｖ.液剤：
本発明の化合物を、生理的に耐容される溶媒（例えば、等張生理食塩水、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液）に、飽和溶解度より低い濃度で溶解する。溶液を濾過滅菌し、無菌のパイロジェンを含まない注射容器に充填するのに使用する。
【技術分野】
【０００１】
本願は、新規置換フラン誘導体、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、並びに、疾患の処置および／または予防、特に心血管疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロスタサイクリン（ＰＧＩ２）は、アラキドン酸の誘導体である生物活性プロスタグランジンのクラスに属する。ＰＧＩ２は内皮細胞におけるアラキドン酸代謝の主な生成物であり、強力な血管拡張因子および血小板凝集の阻害因子である。ＰＧＩ２は、トロンボキサンＡ２（ＴｘＡ２）の生理的アンタゴニスト、強力な血管収縮因子および血小板凝集の刺激因子であり、従って、血管ホメオスタシスの維持に貢献する。ＰＧＩ２レベルの低下は、種々の心血管疾患の発症の原因の一部であると考えられている［Dusting, G.J. et al., Pharmac. Ther. 1990, 48: 323-344; Vane, J. et al., Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 2003, 26: 571-578］。
【０００３】
ホスホリパーゼＡ２によるリン脂質からのアラキドン酸の放出後、ＰＧＩ２はシクロオキシゲナーゼにより、次いでＰＧＩ２−シンターゼにより合成される。ＰＧＩ２は貯蔵されず、合成後即座に放出され、その効果を局所的に発揮する。ＰＧＩ２は、急速（半減期約３分間）かつ非酵素的に、不活性な代謝物の６−ケト−プロスタグランジン−Ｆ１アルファに変換される不安定な分子である［Dusting, G.J. et al., Pharmac. Ther. 1990, 48: 323-344］。
【０００４】
ＰＧＩ２の生物学的効果は、プロスタサイクリン受容体またはＩＰ受容体と呼ばれる膜結合受容体への結合を介して生じる［Narumiya, S. et al., Physiol. Rev. 1999, 79: 1193-1226］。ＩＰ受容体は、７回膜貫通ドメインを特徴とするＧタンパク質共役型受容体の１つである。ヒトＩＰ受容体に加えて、プロスタサイクリン受容体は、ラットおよびマウスからもクローニングされている［Vane, J. et al., Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 2003, 26: 571-578］。平滑筋細胞において、ＩＰ受容体の活性化は、ＡＴＰからｃＡＭＰの形成を触媒するアデニル酸シクラーゼの刺激を引き起こす。細胞内ｃＡＭＰ濃度の上昇は、プロスタサイクリンに誘導される血管拡張および血小板凝集の阻害を担う。血管作用特性に加えて、抗増殖性効果［Schroer, K. et al., Agents Actions Suppl. 1997, 48: 63-91; Kothapalli, D. et al., Mol. Pharmacol. 2003, 64: 249-258; Planchon, P. et al., Life Sci. 1995, 57: 1233-1240］および抗動脈硬化効果［Rudic, R.D. et al., Circ. Res. 2005, 96: 1240-1247; Egan K.M. et al., Science 2004, 114: 784-794］も、ＰＧＩ２に対して示されている。さらに、ＰＧＩ２は、転移の形成も阻害する［Schneider, M.R. et al., Cancer Metastasis Rev. 1994, 13: 349-64］。これらの効果が、ｃＡＭＰ形成の刺激によるものであるか、または、各々の標的細胞における他のシグナル伝達経路、例えば、ホスホイノシチドカスケードおよびカリウムチャネルのＩＰ受容体に媒介される活性化［Wise, H. et al. TIPS 1996, 17: 17-21］によるものであるかは、不明である。
【０００５】
ＰＧＩ２の効果は、全体的に見ると治療的に有利なものであるが、ＰＧＩ２の臨床適用は、その化学的および代謝的な不安定さにより、厳しく限定される。より安定であるＰＧＩ２類似体、例えば、イロプロスト［Badesch, D.B. et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2004, 43: 56S-61S］およびトレプロスチニル［Chattaraj, S.C., Curr. Opion. Invest. Drugs 2002, 3: 582-586］は利用可能とされたが、これらの化合物は、依然として作用時間が非常に短い。さらに、該物質は、例えば、持続注入、皮下または反復吸入による複雑な投与経路によってのみ患者に投与することができる。これらの投与形路は、また、さらなる副作用、例えば、注射部位での感染症または疼痛を有し得る。今日までに患者への経口投与に利用できる唯一のＰＧＩ２誘導体であるベラプロスト［Barst, R.J. et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2003, 41: 2119-2125］の使用は、その短い作用時間により再度限定される。
【０００６】
本願で記載される化合物は、ＰＧＩ２と比較して、化学的および代謝的に安定な、ＩＰ受容体の非プロスタノイド活性化剤であり、それは、ＰＧＩ２の生物学的作用を模倣し、従って、疾患、特に心血管疾患の処置に使用できる。
【０００７】
ＵＳ３,４４２,９１３は、トリフルオロメチル置換フランカルボン酸を、合成中間体として開示している。ＥＰ０２５８７９０は、プロパルギルフラン−およびチオフェンカルボキシレートを、殺虫剤として記載している。ＵＳ５,０６８,２３７は、例えばアルツハイマー病の処置用の置換フラン類を開示している。ＪＰ１０−１１４７６５は、置換アリールフラン類を殺真菌剤として特許請求している。ＵＳ２００３／０１９９５７０は、とりわけ、置換フラン類を、慢性炎症性腸疾患、大腸炎およびクローン病の処置用のエストロゲン受容体モジュレーターとして開示している。ＥＰ１５３５９１５は、置換フランおよびチオフェンを、動脈硬化症、真性糖尿病および脂質代謝の障害の処置用のＰＰＡＲモジュレーターとして記載している。ＷＯ２００４／１１０３５７は、とりわけ、神経変性、心血管および増殖性障害および眼疾患の処置用の置換フラン類を特許請求している。
【０００８】
本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
〔式中、
Ａは、−ＣＨ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、
Ｅは、ＯまたはＮＲ４を表し
｛ここで、Ｒ４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す｝、
Ｍは、式
【化２】
の基を表し
［ここで、
＃は、Ｅへの結合点を表し、
＃＃は、Ｚへの結合点を表し、
Ｒ５は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し
（ここで、アルキルは、ヒドロキシルおよびアミノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
Ｌ１は、（Ｃ１−Ｃ７）−アルカンジイル、（Ｃ２−Ｃ７）−アルケンジイルまたは式＊−Ｌ１Ａ−Ｖ−Ｌ１Ｂ−＊＊の基を表し
｛ここで、アルカンジイルおよびアルケンジイルは、１個または２個のフッ素置換基により置換されていてもよく、
＊は、−ＣＨＲ５への結合点を表し、
＊＊は、Ｚへの結合点を表し、
Ｌ１Ａは、（Ｃ１−Ｃ５）−アルカンジイルを表し
（ここで、アルカンジイルは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
Ｌ１Ｂは、結合または（Ｃ１−Ｃ３）−アルカンジイルを表し
（ここで、アルカンジイルは、１個または２個のフッ素置換基により置換されていてもよい）、
Ｖは、ＯまたはＮ−Ｒ６を表す
（ここで、Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルを表す）｝、
Ｌ２は、結合または（Ｃ１−Ｃ４）−アルカンジイルを表し、
Ｑは、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）−シクロアルケニル、５員ないし７員の複素環、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールを表し
｛ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、フェニルおよびヘテロアリールは、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい
（ここで、アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）｝、
Ｌ３は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルカンジイルまたは（Ｃ２−Ｃ４）−アルケンジイルを表す
｛ここで、アルカンジイルは、１個または２個のフッ素置換基により置換されていてもよく、アルカンジイル基のメチレン基は、ＯまたはＮ−Ｒ７により置き換えられていてもよい
（ここで、Ｒ７は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルを表す）｝］、
【０００９】
Ｚは、式
【化３】
の基を表し
｛ここで、＃＃＃は、基Ｌ１またはＬ３への結合点を表し、
Ｒ８は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す｝、
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）−シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノを表し
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシは、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよいか、
または、２個のラジカルＲ１は、フェニル環の隣接する炭素原子に結合し、一体となって式−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＦ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ２−ＣＦ２−Ｏ−の基を形成する｝、
ｎは、０、１または２の数を表し
（ここで、Ｒ１が１個より多く存在するならば、その意味は各場合で同一であっても異なっていてもよい）、
Ｒ２は、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールを表し
｛ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）−シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく
（ここで、アルキルおよびアルコキシは、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
または、フェニル環の隣接する炭素原子に結合している２個の置換基は、一体となって式−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＦ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ２−ＣＦ２−Ｏ−の基を形成する｝、
Ｒ３は、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルを表す〕
の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を提供する。
【００１０】
本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）に包含される下記の式の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、並びに、式（Ｉ）に包含され実施例として後述する化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である（後述する式（Ｉ）に包含される化合物が、既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でない場合に）。
【００１１】
本発明の化合物は、それらの構造に応じて、立体異性体形（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。従って、本発明はエナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物に関する。立体異性的に純粋な構成成分を、既知の方法で、このようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から単離できる。
本発明の化合物が互変異性体で存在し得るならば、本発明は全ての互変異性体形を包含する。
【００１２】
本発明の目的上、好ましい塩は、本発明の化合物の生理的に許容し得る塩である。それら自体は医薬的適用に不適当であるが、例えば、本発明の化合物の単離または精製に使用し得る塩も包含される。
【００１３】
本発明の化合物の生理的に許容し得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００１４】
本発明の化合物の生理的に許容し得る塩には、慣用の塩基の塩、例えば、好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個のＣ原子を有する有機アミン（例えば、好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）由来のアンモニウム塩も含まれる。
【００１５】
溶媒和物は、本発明の目的上、溶媒分子との配位により固体または液体状態で錯体を形成している本発明の化合物の形態を表す。水和物は、配位が水とで起こっている溶媒和物の特定の形態である。水和物は、本発明に関して好ましい溶媒和物である。
【００１６】
さらに、本発明は、本発明による化合物のプロドラッグの使用を含む。用語「プロドラッグ」には、それら自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、それらの体内残留時間中に（例えば代謝的または加水分解的に）本発明の化合物に変換される化合物が含まれる。
【００１７】
特に、Ｚが式
【化４】
の基を表す式（Ｉ）の化合物について、本発明は、これらの化合物の加水分解可能なエステル誘導体も含む。これらは、生理的媒体中、下記の生物学的試験の条件下で、特にインビボで、酵素的または化学的な経路により、生物学的に主に活性である化合物としての遊離カルボン酸に加水分解され得るエステルを意味すると理解すべきものである。アルキル基が直鎖または分岐鎖であってよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルエステルは、このようなエステルとして好ましい。特に好ましいのは、メチルまたはエチルエステルである（ラジカルＲ８の対応する定義も参照）。
【００１８】
本発明に関して、置換基は、特記しない限り、下記の意味を有する：
アルキルは、本発明に関して、１個ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルを表す。好ましいのは、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシル。
【００１９】
アルケニルは、本発明に関して、２個ないし６個の炭素原子および１個または２個の二重結合を有する直鎖または分枝鎖のアルケニルラジカルを表す。好ましいのは、２個ないし４個の炭素原子および１個の二重結合を有する直鎖または分枝鎖のアルケニルラジカルである。例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る：ビニル、アリル、イソプロペニルおよびｎ−ブト−２−エン−１−イル。
【００２０】
アルキニルは、本発明に関して、２個ないし４個の炭素原子および三重結合を有する直鎖または分枝鎖のアルキニルラジカルを表す。例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る：エチニル、ｎ−プロプ−１−イン−１−イル、ｎ−プロプ−２−イン−１−イル、ｎ−ブト−２−イン−１−イルおよびｎ−ブト−３−イン−１−イル。
【００２１】
アルカンジイルは、本発明に関して、１個ないし７個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の二価のアルキルラジカルを表す。例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る：メチレン、１,２−エチレン、エタン−１,１−ジイル、１,３−プロピレン、プロパン−１,１−ジイル、プロパン−１,２−ジイル、プロパン−２,２−ジイル、１,４−ブチレン、ブタン−１,２−ジイル、ブタン−１,３−ジイルおよびブタン−２,３−ジイル。
【００２２】
アルケンジイルは、本発明に関して、２個ないし７個の炭素原子および２個までの二重結合を有する直鎖または分枝鎖の二価のアルケニルラジカルを表す。例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る：エテン−１,１−ジイル、エテン−１,２−ジイル、プロペン−１,１−ジイル、プロペン−１,２−ジイル、プロペン−１,３−ジイル、ブト−１−エン−１,４−ジイル、ブト−１−エン−１,３−ジイル、ブト−２−エン−１,４−ジイルおよびブタ−１,３−ジエン−１,４−ジイル。
【００２３】
アルコキシは、本発明に関して、１個ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルを表す。好ましいのは、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルである。例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシ。
【００２４】
アルキルチオは、本発明に関して、１個ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルチオラジカルを表す。好ましいのは、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルチオラジカルである。例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る：メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオおよびｎ−ヘキシルチオ。
【００２５】
アルキルカルボニルは、本発明に関して、１個ないし６個の炭素原子および１位に結合したカルボニル基を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルを表す。例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る：メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニル。
【００２６】
モノアルキルアミノは、本発明に関して、１個ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る：メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノ。
【００２７】
ジアルキルアミノは、本発明に関して、２個の同一であるかまたは異なる、１個ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る：Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ。
【００２８】
アルキルカルボニルアミノは、本発明に関して、１個ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル置換基にカルボニル基を介して結合しているアミノ基を表す。例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る：メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、ｎ−プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ｎ−ブチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ。
【００２９】
シクロアルキルは、本発明に関して、３個ないし７個の炭素原子を有する単環式飽和シクロアルキル基を表す。例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル。
【００３０】
シクロアルケニルは、本発明に関して、４個ないし７個の炭素原子および二重結合を有する単環式シクロアルキル基を表す。例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る：シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニル。
【００３１】
複素環は、本発明に関して、５個ないし７個の環内原子、および、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２の群から３個まで、好ましくは２個までのヘテロ原子および／またはヘテロ基を有し、窒素原子はＮ−オキシドを形成していてもよい、飽和単環式複素環式ラジカルを表す。好ましいのは、ＮおよびＯの群から１個または２個の環内ヘテロ原子を有する５員または６員の飽和複素環ラジカルである。例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る：ピロリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ヘキサヒドロアゼピニルおよびヘキサヒドロ−１,４−ジアゼピニル。
【００３２】
ヘテロアリールは、本発明に関して、５個または６個の環内原子およびＮ、ＯおよびＳの群から３個までのヘテロ原子を有し、窒素原子はＮ−オキシドを形成していてもよい、芳香族性複素環（複素芳香族）を表す。例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る：フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニル。
【００３３】
ハロゲンは、本発明に関して、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくは塩素またはフッ素を表す。
【００３４】
本発明による化合物のラジカルが置換されている場合、そのラジカルは、特記しない限り、一置換または多置換されていてよい。本発明に関して、１個より多く存在する全てのラジカルについて、それらの意味は互いに独立している。１個、２個または３個の同一であるかまたは異なる置換基による置換が好ましい。ことさら特に好ましいのは、１個の置換基による置換である。
【００３５】
ＭまたはＺを表し得る基の式中、＊、＊＊、＃、＃＃、●、●●または＃＃＃の標識で印をつけた線の末端は、炭素原子またはＣＨ２基を表さず、ＭまたはＺが結合している各々の標識された原子への結合の成分である。
【００３６】
本発明に関して、好ましいのは、式中、
Ａが、−ＣＨ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、
Ｅが、ＯまたはＮＲ４を表し
｛ここで、Ｒ４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す｝、
Ｍが、式
【化５】
の基を表し
［ここで、
＃は、Ｅへの結合点を表し、
＃＃は、Ｚへの結合点を表し、
Ｒ５は、水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｌ１は、（Ｃ３−Ｃ７）−アルカンジイル、（Ｃ３−Ｃ７）−アルケンジイルまたは式＊−Ｌ１Ａ−Ｖ−Ｌ１Ｂ−＊＊の基を表し
｛ここで、
＊は、−ＣＨＲ５への結合点を表し、
＊＊は、Ｚへの結合点を表し、
Ｌ１Ａは、（Ｃ１−Ｃ３）−アルカンジイルを表し
（ここで、アルカンジイルは、メチルおよびエチルからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
Ｌ１Ｂは（Ｃ１−Ｃ３）−アルカンジイルを表し、
Ｖは、ＯまたはＮ−Ｒ６を表す
（ここで、Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルまたはシクロプロピルを表す）｝、
Ｌ２は、結合、メチレン、エタン−１,１−ジイルまたはエタン−１,２−ジイルを表し、
Ｑは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルまたはフェニルを表し
｛ここで、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルおよびフェニルは、フッ素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシおよびエトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
Ｌ３は、（Ｃ１−Ｃ３）−アルカンジイルまたは式●−Ｗ−ＣＲ９Ｒ１０−●●、●−Ｗ−ＣＨ２−ＣＲ９Ｒ１０−●●または●−ＣＨ２−Ｗ−ＣＲ９Ｒ１０−●●の基を表す
｛ここで、アルカンジイルは、１個または２個のフッ素置換基により置換されていてもよく、
●は、環Ｑへの結合点を表し、
●●は、基Ｚへの結合点を表し、
Ｗは、ＯまたはＮ−Ｒ７を表し
（ここで、Ｒ７は、水素、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルまたはシクロプロピルを表す）、
Ｒ９は、水素またはフッ素を表し、
Ｒ１０は、水素またはフッ素を表す｝］、
Ｚが、式
【化６】
の基を表し
｛ここで、＃＃＃は、基Ｌ１またはＬ３への結合点を表し、
Ｒ８は、水素を表す｝、
Ｒ１が、フッ素、塩素、メチル、エチル、ビニル、トリフルオロメチルまたはメトキシを表し、
ｎが、０、１または２の数を表し
（ここで、Ｒ１が１個より多く存在するならば、その意味は各場合で同一であっても異なっていてもよい）、
Ｒ２が、フェニルまたは２−ピリジルを表し
｛ここで、フェニルおよび２−ピリジルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ビニル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、エチルチオ、アミノ、メチルアミノおよびエチルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
Ｒ３が、メチルまたはトリフルオロメチルを表す、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００３７】
本発明に関して、特に好ましいのは、式中、
Ａが、−ＣＨ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、
Ｅが、ＯまたはＮＲ４を表し
｛ここで、Ｒ４は水素を表す｝、
Ｍが、式
【化７】
の基を表し
［ここで、
＃は、Ｅへの結合点を表し、
＃＃は、Ｚへの結合点を表し、
Ｒ５は、水素またはメチルを表し、
Ｌ１は、ブタン−１,４−ジイル、ペンタン−１,５−ジイルまたは式＊−Ｌ１Ａ−Ｖ−Ｌ１Ｂ−＊＊の基を表し
｛ここで、
＊は、−ＣＨＲ５への結合点を表し、
＊＊は、Ｚへの結合点を表し、
Ｌ１Ａは、メチレンまたはエタン−１,２−ジイルを表し
（ここで、メチレンおよびエタン−１,２−ジイルは、１個または２個のメチル置換基により置換されていてもよい）、
Ｌ１Ｂは、メチレンまたはエタン−１,２−ジイルを表し、
Ｖは、ＯまたはＮ−Ｒ６を表す
（ここで、Ｒ６はメチルを表す）｝、
Ｌ２は結合を表し、
Ｑはフェニルを表し、
Ｌ３は、エタン−１,２−ジイル、プロパン−１,３−ジイルまたは式●−Ｗ−ＣＲ９Ｒ１０−●●もしくは●−Ｗ−ＣＨ２−ＣＲ９Ｒ１０−●●の基を表す
｛ここで、
●は、環Ｑへの結合点を表し、
●●は、基Ｚへの結合点を表し、
ＷはＯを表し、
Ｒ９は水素を表し、
Ｒ１０は水素を表す｝］、
Ｚが、式
【化８】
の基を表し
｛ここで、＃＃＃は、基Ｌ１またはＬ３への結合点を表し、
Ｒ８は、水素を表す｝、
Ｒ１が、フッ素、塩素、メチルまたはトリフルオロメチルを表し、
ｎが、０または１の数を表し
Ｒ２がフェニルを表し
｛ここで、フェニルは、メチル、エチル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい｝、
Ｒ３がメチルを表す、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００３８】
好ましいのは、また、式中、
Ｍが、式
【化９】
の基を表す
［ここで、
＃は、Ｅへの結合点を表し、
＃＃は、Ｚへの結合点を表し、
Ｒ５は、水素またはメチルを表し、
Ｌ１は、ブタン−１,４−ジイル、ペンタン−１,５−ジイルまたは式＊−Ｌ１Ａ−Ｖ−Ｌ１Ｂ−＊＊の基を表す
｛ここで、
＊は、−ＣＨＲ５への結合点を表し、
＊＊は、Ｚへの結合点を表し、
Ｌ１Ａは、メチレンまたはエタン−１,２−ジイルを表し
（ここで、メチレンおよびエタン−１,２−ジイルは、１個または２個のメチル置換基により置換されていてもよい）、
Ｌ１Ｂは、メチレンまたはエタン−１,２−ジイルを表し、
Ｖは、ＯまたはＮ−Ｒ６を表す
（ここで、Ｒ６はメチルを表す）｝］、
式（Ｉ）の化合物である。
【００３９】
好ましいのは、また、式中、
Ｍが、式
【化１０】
の基を表す
［ここで、
＃は、Ｅへの結合点を表し、
＃＃は、Ｚへの結合点を表し、
Ｌ２は結合を表し、
Ｑはフェニルを表し、
Ｌ３は、エタン−１,２−ジイル、プロパン−１,３−ジイルまたは式●−Ｗ−ＣＲ９Ｒ１０−●●もしくは●−Ｗ−ＣＨ２−ＣＲ９Ｒ１０−●●の基を表す
｛ここで、
●は、環Ｑへの結合点を表し、
●●は、基Ｚへの結合点を表し、
ＷはＯを表し、
Ｒ９は水素を表し、
Ｒ１０は水素を表す｝］、
式（Ｉ）の化合物である。
【００４０】
好ましいのは、また、式中、
Ｒ２がフェニルを表す
（ここで、フェニルは、メチル、エチル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Ｒ３がメチルを表す、式（Ｉ）の化合物である。
【００４１】
ラジカルのそれぞれの組合せおよび好ましい組合せにおける個々のラジカルの定義は、また、所定のラジカルの組合せから独立して、場合により他の組合せのラジカルの定義によっても置き換えられる。
ことさら特に好ましいのは、上述の好ましい範囲の２つまたはそれ以上の組合せである。
【００４２】
本発明は、さらに、Ｚが−ＣＯＯＨを表す本発明による式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供し、それは、以下のいずれかを特徴とする；
［Ａ］式（ＩＩ−Ａ）
【化１１】
（式中、ｎ、Ｒ１およびＲ３は、各々上記の意味を有し、
Ａ１は、−（Ｃ＝Ｏ）−を表し、
Ｘ１は、塩素またはヒドロキシルを表す）
の化合物を、不活性溶媒中、必要に応じて適する酸または塩基および／または適する縮合剤の存在下、式（ＩＩＩ−Ａ）
【化１２】
｛式中、ＥおよびＭは、各々上記の意味を有し、
Ｚ１は、シアノまたは式ＣＯＯＲ８Ａの基を表す
（ここで、Ｒ８Ａは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す）｝
の化合物とカップリングし、式（ＩＶ−Ａ）
【化１３】
（式中、ｎ、Ａ１、Ｅ、Ｍ、Ｚ１、Ｒ１およびＲ３は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、不活性溶媒中、例えばＮ−ブロモスクシンイミドを用いてブロム化し、式（Ｖ−Ａ）
【化１４】
（式中、ｎ、Ａ１、Ｅ、Ｍ、Ｚ１、Ｒ１およびＲ３は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、これらを、不活性溶媒中、塩基および適するパラジウム触媒の存在下、式（ＶＩ）
【化１５】
（式中、Ｒ２は、上記の意味を有し、
Ｒ１１は、水素を表すか、または、両方のラジカルＲ１１が一体となって−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２−架橋を形成する）
の化合物とカップリングし、式（ＶＩＩ−Ａ）
【化１６】
（式中、ｎ、Ａ１、Ｅ、Ｍ、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得る、
または、
【００４３】
［Ｂ］式（ＩＩ−Ｂ）
【化１７】
（式中、ｎ、Ｒ１およびＲ３は、各々上記の意味を有し、
Ａ１は、−（Ｃ＝Ｏ）−を表し、
Ｒ１２は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す）
の化合物を、不活性溶媒中、塩基および適するパラジウム触媒の存在下、式（ＶＩ）の化合物とカップリングし、式（ＩＶ−Ｂ）
【化１８】
（式中、ｎ、Ａ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ１２は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、これらを、塩基性または酸性の加水分解により、式（Ｖ−Ｂ）
【化１９】
（式中、ｎ、Ａ１、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々上記の意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、これらを、不活性溶媒中、適する塩基および適する縮合剤の存在下、式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物と反応させ、式（ＶＩＩ−Ａ）
【化２０】
（式中、ｎ、Ａ１、Ｅ、Ｍ、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得る、
または、
【００４４】
［Ｃ］式（ＩＩ−Ｃ）
【化２１】
（式中、ｎ、Ｒ１およびＲ３は、各々上記の意味を有する）
の化合物を、不活性溶媒中、塩基および適するパラジウム触媒の存在下、式（ＶＩ）の化合物とカップリングし、式（ＩＶ−Ｃ）
【化２２】
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、これらを、適する溶媒中、適する還元剤で還元し、式（Ｖ−Ｃ）
【化２３】
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々上記の意味を有し、
Ａ２は、−ＣＨ２−を表し、
Ｅ１は、Ｏを表す）
の化合物を得、次いで、これらを、不活性溶媒中、適する塩基の存在下、式（ＩＩＩ−Ｃ）
【化２４】
（式中、ＭおよびＺ１は、各々上記の意味を有し、
Ｘ２は、脱離基、例えば、ハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ、特に、臭素またはトリフルオロメタンスルホニルオキシを表す）
の化合物と反応させ、式（ＶＩＩ−Ｃ）
【化２５】
（式中、ｎ、Ａ２、Ｅ１、Ｍ、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得る、
または、
【００４５】
［Ｄ］式（ＩＶ−Ｃ）の化合物を、不活性溶媒中、適する還元剤の存在下、式（ＩＩＩ−Ｄ）
【化２６】
｛式中、ＭおよびＺ１は、各々上記の意味を有し、
Ｅ２は、ＮＲ４を表す,
（ここで、Ｒ４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す）｝
の化合物と反応させ、式（ＶＩＩ−Ｄ）
【化２７】
（式中、ｎ、Ａ２、Ｅ２、Ｍ、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、得られる式（ＶＩＩ−Ａ）、（ＶＩＩ−Ｃ）および（ＶＩＩ−Ｄ）の各々の化合物を、次いで、シアノまたはエステル基Ｚ１の加水分解により式（Ｉ−１）
【化２８】
（式中、ｎ、Ａ、Ｅ、Ｍ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々上記の意味を有する）
のカルボン酸に変換し、これらを、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基または酸と反応させ、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物を得る。
【００４６】
カップリング反応（ＩＩ−Ａ）＋（ＩＩＩ−Ａ）→（ＩＶ−Ａ）および（Ｖ−Ｂ）＋（ＩＩＩ−Ａ）→（ＶＩＩ−Ａ）のための不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分などの炭化水素類、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類、または、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）またはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）などの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはこれらの２つの溶媒の混合物である。
【００４７】
カップリング反応に適する塩基は、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、または、有機塩基、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたは４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンである。好ましいのは、トリエチルアミンを使用することである。
【００４８】
カップリング反応に適する酸は、一般に、硫酸、塩化水素／塩酸、臭化水素／臭化水素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはトリフルオロメタンスルホン酸である。ここで、酸は触媒量で用いられる。
【００４９】
カップリング（ＩＩ−Ａ）＋（ＩＩＩ−Ａ）→（ＩＶ−Ａ）および（Ｖ−Ｂ）＋（ＩＩＩ−Ａ）→（ＶＩＩ−Ａ）は、一般的に、０℃ないし＋６０℃の温度範囲で、好ましくは０℃ないし＋３５℃で実施する。これらの反応は、大気圧、加圧または減圧で実施できる（例えば、０.５ないし５ｂａｒ）；それらは一般的に大気圧で実施する。
【００５０】
アミドカップリング反応［（ＩＩＩ−Ａ）中、Ｅ＝ＮＲ４］（ＩＩ−Ａ）＋（ＩＩＩ−Ａ）→（ＩＶ−Ａ）および（Ｖ−Ｂ）＋（ＩＩＩ−Ａ）→（ＶＩＩ−Ａ）に適する縮合剤は、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジエチル−、Ｎ,Ｎ'−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）などのカルボジイミド類、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などのホスゲン誘導体、２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム３−サルフェートもしくは２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソオキサゾリウムパークロレートなどの１,２−オキサゾリウム化合物、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリンなどのアシルアミノ化合物、または、イソブチルクロロホルメート、プロパンホスホン酸無水物、ジエチルシアノホスホネート、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、または、Ｏ−（１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＣＴＵ）であり、必要に応じてさらなる補助剤、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）またはＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）と組み合わせる。好ましいのは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）を、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンと組み合わせて使用することである。
【００５１】
工程（ＩＶ−Ａ）→（Ｖ−Ａ）のブロム化に適する不活性溶媒は、例えば、四塩化炭素または１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、または、例えば、アセトニトリルなどの他の溶媒である。ブロム化は、−２０℃ないし＋５０℃の温度範囲で実施する。適するブロム化剤は、元素の臭素、および、特にＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）であり、必要に応じてα,α'−アゾビス（イソブチロニトリル）（ＡＩＢＮ）を開始剤として添加する。
【００５２】
工程（Ｖ−Ａ）＋（ＶＩ）→（ＶＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）＋（ＶＩ）→（ＩＶ−Ｂ）および（ＩＩ−Ｃ）＋（ＶＩ）→（ＩＶ−Ｃ）のための不活性溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分などの炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジン、アセトニトリルもしくは水などの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、ジメチルスルホキシドと水の混合物である。
【００５３】
工程（Ｖ−Ａ）＋（ＶＩ）→（ＶＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）＋（ＶＩ）→（ＩＶ−Ｂ）および（ＩＩ−Ｃ）＋（ＶＩ）→（ＩＶ−Ｃ）に適する塩基は、慣用の無機塩基である。これらには、特に、アルカリ金属水酸化物、例えば、水素化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、アルカリ金属重炭酸塩、例えば、重炭酸ナトリウムもしくは重炭酸カリウム、アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ土類金属炭酸塩、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムもしくは炭酸セシウム、または、アルカリ金属リン酸水素塩、例えば、リン酸水素二ナトリウムまたはリン酸水素二カリウムが含まれる。好ましいのは、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムの使用である。
【００５４】
工程（Ｖ−Ａ）＋（ＶＩ）→（ＶＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）＋（ＶＩ）→（ＩＶ−Ｂ）および（ＩＩ−Ｃ）＋（ＶＩ）→（ＩＶ−Ｃ）［"鈴木カップリング"］に適するパラジウム触媒は、例えば、パラジウム／活性炭、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、ビス−（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）クロリドおよび［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）／ジクロロメタン錯体である［例えば、J. Hassan et al., Chem. Rev. 102, 1359-1469 (2002) 参照]。
【００５５】
反応（Ｖ−Ａ）＋（ＶＩ）→（ＶＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）＋（ＶＩ）→（ＩＶ−Ｂ）および（ＩＩ−Ｃ）＋（ＶＩ）→（ＩＶ−Ｃ）は、一般的に、＋２０℃ないし＋１５０℃の温度範囲で、好ましくは＋５０℃ないし＋１００℃で実施する。
【００５６】
工程（ＩＶ−Ｃ）→（Ｖ−Ｃ）に適する不活性溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールまたはイソプロパノールなどのアルコール類、または、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、または、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素または１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、または、ジメチルホルムアミドなどの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、テトラヒドロフランを使用することである。
【００５７】
工程（ＩＶ−Ｃ）→（Ｖ−Ｃ）に適する還元剤は、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、リチウムボロヒドリドまたはナトリウムシアノボロヒドリドなどの水素化ホウ素類、例えば、水素化リチウムアルミニウム、ナトリウムビス−（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド、または、ジイソブチルアルミニウムヒドリドなどの水素化アルミニウム類、または、ボラン／テトラヒドロフラン錯体である。
反応（ＩＶ−Ｃ）→（Ｖ−Ｃ）は、一般的に、０℃ないし＋６０℃の温度範囲で、好ましくは０℃ないし＋４０℃で実施する。
【００５８】
工程（Ｖ−Ｃ）＋（ＩＩＩ−Ｃ）→（ＶＩＩ−Ｃ）のための不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分などの炭化水素類、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、トリクロロエチレン、クロロベンゼンまたはクロロトルエンなどのハロゲン化炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）またはアセトニトリルなどの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドを使用することである。
しかしながら、必要に応じて、工程（Ｖ−Ｃ）＋（ＩＩＩ−Ｃ）→（ＶＩＩ−Ｃ）は溶媒の非存在下でも実施できる。
【００５９】
工程（Ｖ−Ｃ）＋（ＩＩＩ−Ｃ）→（ＶＩＩ−Ｃ）に適する塩基は、常套の無機または有機塩基である。これらには、好ましくは、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウム、アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウム、アルカリ金属アルコキシド類、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、アルカリ金属水素化物、例えば、水素化ナトリウムまたは水素化カリウム、アミド類、例えば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミド、有機金属化合物、例えば、ブチルリチウムまたはフェニルリチウム、または、有機アミン類、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンが含まれる。
【００６０】
反応（Ｖ−Ｃ）＋（ＩＩＩ−Ｃ）→（ＶＩＩ−Ｃ）の場合、ホスファゼン塩基（いわゆる「シュヴェージンガー塩基」）、例えば、Ｐ２−ｔ−ＢｕまたはＰ４−ｔ−Ｂｕが同様に好都合である [例えば、R. Schwesinger, H. Schlemper, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 26, 1167 (1987); T. Pietzonka, D. Seebach, Chem. Ber. 124, 1837 (1991) 参照]。
【００６１】
必要に応じて、工程（Ｖ−Ｃ）＋（ＩＩＩ−Ｃ）→（ＶＩＩ−Ｃ）は、クラウンエーテルを添加して有利に実施できる。
【００６２】
ある変法では、反応（Ｖ−Ｃ）＋（ＩＩＩ−Ｃ）→（ＶＩＩ−Ｃ）は、また、塩基としてのアルカリ金属水酸化物水溶液、および、さらなる溶媒としての上記の炭化水素またはハロゲン化炭化水素類の１種からなる二相混合物中で、相間移動触媒、例えば、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩またはテトラブチルアンモニウムブロミドを使用して実施できる。
【００６３】
工程（Ｖ−Ｃ）＋（ＩＩＩ−Ｃ）→（ＶＩＩ−Ｃ）は、一般的に、−２０℃ないし＋１２０℃の温度範囲で、好ましくは０℃ないし＋６０℃で実施する。
【００６４】
工程（ＩＶ−Ｃ）＋（ＩＩＩ−Ｄ）→（ＶＩＩ−Ｄ）に適する不活性溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールまたはイソプロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、または、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素または１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、または、ジメチルホルムアミドなどの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、テトラヒドロフランを使用することである。
【００６５】
工程（ＩＶ−Ｃ）＋（ＩＩＩ−Ｄ）→（ＶＩＩ−Ｄ）に適する還元剤は、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、リチウムボロヒドリドまたはナトリウムシアノボロヒドリドなどの水素化ホウ素類であり、必要に応じて、ギ酸または酢酸などの酸、四塩化チタン（ＩＶ）またはチタン（ＩＶ）イソプロポキシドなどのルイス酸の添加を実施する。
【００６６】
あるいは、反応（ＩＶ−Ｃ）＋（ＩＩＩ−Ｄ）→（ＶＩＩ−Ｄ）は、ギ酸アンモニウムまたはギ酸を使用して、または、水素雰囲気下でラネーニッケル、パラジウム、パラジウム／活性炭または白金などの触媒を使用して実施できる。
反応（ＩＶ−Ｃ）＋（ＩＩＩ−Ｄ）→（ＶＩＩ−Ｄ）は、一般的に、０℃ないし＋６０℃の温度範囲で、好ましくは０℃ないし＋４０℃で実施する。
【００６７】
式（Ｉ−１）の化合物を与える化合物（ＶＩＩ−Ａ）、（ＶＩＩ−Ｃ）または（ＶＩＩ−Ｄ）のシアノまたはエステル基Ｚ１の加水分解、および、式（Ｖ−Ｂ）のカルボン酸を与える式（ＩＶ−Ｂ）のエステルの加水分解は、エステルまたはニトリルを不活性溶媒中で酸または塩基で処理することにより、慣用の方法で実施する（後者の場合、最初に形成される塩が酸での処理により遊離カルボン酸に変換される）。ｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合、エステル開裂は、好ましくは酸を使用して実施する。
【００６８】
これらの反応に適する不活性溶媒は、水またはエステル開裂に慣用の有機溶媒である。これらには、好ましくは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、または、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはグリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、または、アセトン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの他の溶媒が含まれる。言及した溶媒の混合物を使用することも可能である。塩基性エステル加水分解の場合、好ましいのは、水とジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノールおよび／またはエタノールの混合物を使用することであり、そして、ニトリル加水分解の場合、好ましいのは、水および／またはｎ−プロパノールを使用することである。トリフルオロ酢酸との反応の場合、好ましいのは、ジクロロメタンを使用することであり、そして、塩化水素との反応の場合、好ましいのは、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンまたは水を使用することである。
【００６９】
適する塩基は、慣用の無機塩基である。これらには、好ましくは、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムまたは水酸化バリウム、または、アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ土類金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸カルシウムが含まれる。特に好ましいのは、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムである。
【００７０】
エステル開裂に適する酸は、一般に、硫酸、塩化水素／塩酸、臭化水素／臭化水素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはトリフルオロメタンスルホン酸、またはそれらの混合物であり、必要に応じて水を添加する。好ましいのは、ｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合、塩化水素またはトリフルオロ酢酸であり、メチルエステルの場合、塩酸である。
【００７１】
エステル開裂は、一般的に、０℃ないし＋１００℃の温度範囲で、好ましくは＋０℃ないし＋５０℃で実施する。
これらの反応は、大気圧、加圧または減圧（例えば、０.５ないし５ｂａｒ）で実施できる。一般に、反応は大気圧で実施する。
【００７２】
Ｚが式
【化２９】
の基を表す本発明による式（Ｉ）の化合物は、Ｚ１がシアノを表す式（ＶＩＩ−Ａ）、（ＶＩＩ−Ｃ）または（ＶＩＩ−Ｄ）の化合物を、不活性溶媒中、アルカリ金属アジ化物と、塩化アンモニウムの存在下で、または、トリメチルシリルアジドと、必要に応じて触媒の存在下で反応させることにより、製造できる。
【００７３】
この反応のための不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分などの炭化水素類、または、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）またはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などの他の溶媒である。言及した溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、トルエンの使用である。
【００７４】
適当なアジド反応剤は、特に、塩化アンモニウムの存在下のアジ化ナトリウムまたはトリメチルシリルアジドである。後者の反応は、触媒の存在下で有利に実施できる。この目的に適するのは、特に、ジ−ｎ−ブチルスズオキシド、トリメチルアルミニウムまたは臭化亜鉛などの化合物である。好ましいのは、ジ−ｎ−ブチルスズオキシドと共にトリメチルシリルアジドを使用することである。
【００７５】
この反応は、一般的に、＋５０℃ないし＋１５０℃、好ましくは＋６０℃ないし＋１１０℃の温度範囲で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧（例えば、０.５ないし５ｂａｒ）で実施できる。一般に、この反応は大気圧で実施する。
【００７６】
Ｚが式
【化３０】
の基を表す本発明による式（Ｉ）の化合物は、Ｚ１がメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルを示す式（ＶＩＩ−Ａ）、（ＶＩＩ−Ｃ）または（ＶＩＩ−Ｄ）の化合物を、先ず、不活性溶媒中で、ヒドラジンを用いて、式（ＶＩＩＩ）
【化３１】
（式中、ｎ、Ａ、Ｅ、Ｍ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々上記の意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、不活性溶媒中で、ホスゲンまたはホスゲン同等物、例えば、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾールを用いて変換することにより製造できる。
【００７７】
この連続反応の第１工程のための適当な不活性溶媒は、特に、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、または、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類である。これらの溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、メタノールとテトラヒドロフランの混合物を使用することである。第２反応工程は、好ましくは、エーテル、特にテトラヒドロフラン中で実施する。これらの反応は、一般的に、０℃ないし＋７０℃の温度範囲で、大気圧下で実施する。
【００７８】
あるいは、Ｌ１が式＊−Ｌ１Ａ−Ｖ−Ｌ１Ｂ−＊＊（式中、Ｌ１Ａ、Ｌ１ＢおよびＶは上記の意味を有する）の基を表す本発明による式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＸ）
【化３２】
（式中、ｎ、Ａ、Ｅ、Ｌ１Ａ、Ｖ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、各々上記の意味を有する）
の化合物を、塩基の存在下、必要に応じて不活性溶媒中、式（Ｘ）
【化３３】
（式中、Ｌ１ＢおよびＺ１は上記の意味を有し、
Ｘ２は、脱離基、例えば、ハロゲン、メシレートまたはトシレートを表す）
の化合物を用いて、
または、Ｌ１Ｂが−ＣＨ２ＣＨ２−を表す場合、式（ＸＩ）
【化３４】
（式中、Ｚ１は上記の意味を有する）
の化合物を用いて、式（ＶＩＩ−１）
【化３５】
（式中、ｎ、Ａ、Ｅ、Ｌ１Ａ、Ｌ１Ｂ、Ｖ、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、各々上記の意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、これらをさらに、上記の方法に対応する方法で反応させることによっても製造できる。
【００７９】
工程（ＩＸ）＋（Ｘ）および（ＸＩ）→（ＶＩＩ−１）には、反応（ＩＩ−Ａ）＋（ＩＩＩ−Ａ）→（ＩＶ−Ａ）および（ＩＩ−Ｂ）＋（ＩＩＩ−Ａ）→（ＩＶ−Ｂ）について記載した反応パラメーター、例えば、溶媒、塩基および反応温度を同様に使用する。
【００８０】
あるいは、Ｌ３が式●−Ｗ−ＣＲ９Ｒ１０−●●または●−Ｗ−ＣＨ２−ＣＲ９Ｒ１０−●●（ここで、Ｗ、Ｒ９およびＲ１０は上記の意味を有する）の基を表す本発明による式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＩ）
【化３６】
（式中、ｎ、Ａ、Ｅ、Ｌ２、Ｑ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々上記の意味を有する）
の化合物を、塩基の存在下、必要に応じて不活性溶媒中、式（ＸＩＩＩ）
【化３７】
（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｘ２およびＺ１は、各々上記の意味を有し、
ｍは、０または１の数を表す）
の化合物を用いて、または、Ｌ３が●−Ｗ−ＣＨ２ＣＨ２−●●を表す場合、式（ＸＩ）の化合物を用いて、式（ＶＩＩ−２）
【化３８】
（式中、ｎ、ｍ、Ａ、Ｅ、Ｌ２、Ｑ、Ｗ、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０およびｍは、各々上記の意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、これらをさらに、上記の方法に対応する方法で反応させることによっても製造できる。
【００８１】
工程（Ｘ）＋（ＸＩＩＩ）および（ＸＩ）→（ＶＩＩ−２）には、反応（ＩＩ−Ａ）＋（ＩＩＩ−Ａ）→（ＩＶ−Ａ）および（ＩＩ−Ｂ）＋（ＩＩＩ−Ａ）→（ＩＶ−Ｂ）について記載した反応パラメーター、例えば、溶媒、塩基および反応温度を同様に使用する。
【００８２】
本発明によるさらなる化合物は、場合により、上記の方法により得られる式（Ｉ）の化合物から出発して、個々の置換基、特にＲ１およびＲ２で列挙したものの官能基の変換によっても製造できる。これらの変換は、当業者に知られている常套の方法で実施され、例えば、求核または求電子置換、酸化、還元、水素化、遷移金属に触媒されるカップリング反応、脱離、アルキル化、アミノ化、エステル化、エステル開裂、エーテル化、エーテル開裂、カルボキサミド形成、並びに、一時的な保護基の導入および除去などの反応を含む。
【００８３】
式（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ−Ｄ）および（ＶＩ）の化合物は、購入できるか、文献から知られているか、または、文献から知られている方法と同様に製造できる（反応スキーム１および２も参照）。
【００８４】
本発明による化合物の製造は、下記の合成スキームにより例示説明できる：
スキーム１
【化３９】
【００８５】
スキーム２
【化４０】
【００８６】
スキーム３
【化４１】
【００８７】
スキーム４
【化４２】
【００８８】
スキーム５
【化４３】
【００８９】
本発明による化合物は価値ある薬理的特性を有し、ヒトおよび動物における疾患の予防および処置に使用できる。本発明による化合物は、ＩＰ受容体の化学的かつ代謝的に安定な非プロスタノイド活性化剤である。
【００９０】
従って、それらは、特に、心血管疾患、例えば、安定および不安定狭心症、高血圧および心不全、肺高血圧の予防および／または処置、血栓塞栓性疾患および虚血、例えば、心筋梗塞、卒中、一過性および虚血性発作およびくも膜下出血の予防および／または処置、並びに、例えば、血栓溶解治療、経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）、冠動脈血管形成術（ＰＴＣＡ）およびバイパス手術後の再狭窄の予防に適する。
【００９１】
本発明による化合物は、特に、種々の症状を含む肺高血圧（ＰＨ）の処置および／または予防に適する。従って、本発明の化合物は、肺動脈高血圧（ＰＡＨ）およびそのサブタイプ、例えば、特発性および家族性肺動脈高血圧、および、例えば、門脈高血圧、線維症、ＨＩＶ感染または不適切な投薬または毒素と関連する肺動脈高血圧の処置および／または予防のために特に適する。
【００９２】
本発明の化合物は、また、他のタイプの肺高血圧の処置および／または予防のために使用することができる。従って、例えば、それらは左心房または左心室障害および左心弁障害と関連する肺高血圧の処置および／または予防のために用いることができる。加えて、本発明の化合物は、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、肺線維症、睡眠時無呼吸症候群、肺胞低換気、高山病および肺発達障害と関連する肺高血圧の処置および／または予防に適する。
【００９３】
本発明の化合物は、さらに、慢性血栓性および／または塞栓性障害、例えば、近位肺動脈の血栓塞栓症、遠位肺動脈の閉塞および肺塞栓に基づく肺高血圧の処置および／または予防に適する。さらに、本発明の化合物は、サルコイドーシス、ヒスチオサイトーシスＸまたはリンパ脈管筋腫症と関連がある肺高血圧（ここで、肺高血圧は、血管の外部圧迫により引き起こされる（リンパ節、腫瘍、線維化縦隔炎））の処置および／または予防のために使用することができる。
【００９４】
加えて、本発明による化合物は、また、末梢および心血管疾患、末梢閉塞性疾患（ＰＡＯＤ、ＰＶＤ）および末梢血流の障害の処置および／または予防のために使用することができる。
【００９５】
さらに、本発明による化合物は、動脈硬化、肝炎、喘息性疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺水腫、線維化性肺疾患、例えば、特発性肺線維症（ＩＰＦ）およびＡＲＤＳ、炎症性血管疾患、例えば、強皮症およびエリテマトーデス、腎不全、関節炎および骨粗鬆症の処置のため、また、癌、とりわけ転移性腫瘍の予防および／または処置のために使用することができる。
【００９６】
さらに、本発明による化合物は、また、臓器移植、例えば、腎臓、肺、心臓または膵島細胞の保存媒体への添加剤として使用することができる。
【００９７】
本発明は、さらに、疾患、とりわけ上述の疾患の処置および／または予防のための本発明による化合物の使用に関する。
本発明は、さらに、疾患、とりわけ上述の疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するための、本発明による化合物の使用に関する。
本発明は、さらに、有効量の少なくとも１種の本発明による化合物を使用する、疾患、とりわけ上述の疾患の処置および／または予防のための方法に関する。
本発明は、さらに、狭心症、肺高血圧、血栓塞栓性障害および末梢閉塞性疾患の処置および／または予防方法において使用するための、本発明による式（Ｉ）の化合物に関する。
【００９８】
本発明の化合物は、単独で、または、必要であれば、他の有効成分と組み合わせて用いることができる。本発明は、さらに、とりわけ上述の障害の処置および／または予防のための、少なくとも１種の本発明の化合物および１種またはそれ以上のさらなる有効成分を含む医薬に関する。組合せに適する有効成分は、例として、そして好ましくは、以下のものである：
・有機硝酸塩およびＮＯ供給源、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはＳＩＮ−１および吸入ＮＯ；
・環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２、３、４および／または５の阻害剤、特にＰＤＥ５阻害剤、例えば、シルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィル；
・ＮＯ非依存性であるがヘム依存性であるグアニル酸シクラーゼの刺激剤、例えば、特にＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ０２／４２３０１およびＷＯ０３／０９５４５１に記載の化合物；
・ＮＯおよびヘムに依存しないグアニル酸シクラーゼの活性化剤、例えば、特にＷＯ０１／１９３５５、ＷＯ０１／１９７７６、ＷＯ０１／１９７７８、ＷＯ０１／１９７８０、ＷＯ０２／０７０４６２およびＷＯ０２／０７０５１０に記載の化合物；
・ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）を阻害する化合物、例えば、シベレスタット、ＤＸ−８９０（レルトラン（Reltran））、エラフィンまたは特にＷＯ０３／０５３９３０、ＷＯ２００４／０２０４１０、ＷＯ２００４／０２０４１２、ＷＯ２００４／０２４７００、ＷＯ２００４／０２４７０１、ＷＯ２００５／０８０３７２、ＷＯ２００５／０８２８６３およびＷＯ２００５／０８２８６４に記載の化合物；
【００９９】
・シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、例えば、そして好ましくは、キナーゼ阻害剤の群、特にチロシンキナーゼおよび／またはセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤の群の化合物；
・可溶性エポキシドヒドラーゼ（ｓＥＨ）を阻害する化合物、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルウレア、１２−（３−アダマンタン−１−イルウレイド）ドデカン酸または１−アダマンタン−１−イル−３−｛５−［２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ］ペンチル｝ウレア；
・心臓のエネルギー代謝に影響する化合物、例として、そして好ましくは、エトモキシル、ジクロロ酢酸、ラノラジンまたはトリメタジジン；
・ＶＰＡＣ受容体のアゴニスト、例として、そして好ましくは、血管作動性腸管ポリペプチド；
・抗血栓作用を有する物質、例えば、そして好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤または線維素溶解促進性物質の群のもの；
・血圧を下げる有効成分、例えば、そして好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−受容体遮断薬、ベータ−受容体遮断薬、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤および利尿剤の群のもの；および／または、
・脂質代謝を改変する有効成分、例えば、そして好ましくは、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、ポリマー性胆汁吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群のもの。
【０１００】
本発明の好ましい態様では、本発明の化合物を、キナーゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、カネルチニブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ロナファーニブ、ペガプチニブ(pegaptinib)、ペリチニブ（pelitinib）、セマキサニブ、タンズチニブ（tandutinib）、ティピファニブ、バタラニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ボルテゾミブ、ロニダミン、レフルノミド、ファスジルまたはＹ−２７６３２と組み合わせて用いる。
【０１０１】
抗血栓作用を有する物質は、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質の群からの化合物を意味する。
【０１０２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、血小板凝集阻害剤、例えば、そして好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与する。
【０１０３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、トロンビン阻害剤、例えば、そして好ましくは、キシメラガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンと組み合わせて投与する。
【０１０４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブと組み合わせて投与する。
【０１０５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、Ｘａ因子阻害剤、例えば、そして好ましくは、リバロキサバン、ＤＵ−１７６ｂ、フィデキサバン（fidexaban）、ラザキサバン（razaxaban）、フォンダパリナックス、イドラパリナックス、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８と組み合わせて投与する。
【０１０６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与する。
【０１０７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ビタミンＫアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、クマリンと組み合わせて投与する。
【０１０８】
血圧を下げる物質は、好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−受容体遮断薬、ベータ−受容体遮断薬、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤および利尿剤の群からの化合物を意味する。
【０１０９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、カルシウム拮抗薬、例えば、そして好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与する。
【０１１０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、アルファ−１受容体遮断薬、例えば、そして好ましくは、プラゾシンと組み合わせて投与する。
【０１１１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ベータ−受容体遮断薬、例えば、そして好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール（carazalol）、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール（adaprolol）、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与する。
【０１１２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブサルタン（embusartan）と組み合わせて投与する。
【０１１３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ＡＣＥ阻害剤、例えば、そして好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル（quinopril）、ペリンドプリルまたはトランドプリル（trandopril）と組み合わせて投与する。
【０１１４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、エンドセリンアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン（darusentan）、アンブリセンタンまたはシタキセンタン（sitaxsentan）と組み合わせて投与する。
【０１１５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、レニン阻害剤、例えば、そして好ましくは、アリスキレン、ＳＰＰ−６００またはＳＰＰ−８００と組み合わせて投与する。
【０１１６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、スピロノラクトンまたはエプレレノンと組み合わせて投与する。
【０１１７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、ファスジル、Ｙ−２７６３２、ＳＬｘ−２１１９、ＢＦ−６６８５１、ＢＦ−６６８５２、ＢＦ−６６８５３、ＫＩ−２３０９５、ＳＢ−７７２０７７、ＧＳＫ−２６９９６２ＡまたはＢＡ−１０４９と組み合わせて投与する。
【０１１８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、利尿剤、例えば、そして好ましくは、フロセミドと組み合わせて投与する。
【０１１９】
脂質代謝を改変する物質は、好ましくは、ＣＥＴＰ阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群からの化合物を意味する。
【０１２０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ＣＥＴＰ阻害剤、例えば、そして好ましくは、トルセトラピブ（ＣＰ−５２９４１４）、ＪＪＴ−７０５またはＣＥＴＰワクチン（Avant）と組み合わせて投与する。
【０１２１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、甲状腺受容体アゴニスト、例えば、そして好ましくは、Ｄ−チロキシン、３,５,３'−トリヨードサイロニン（Ｔ３）、ＣＧＳ２３４２５またはアキシチロム（axitirome）（ＣＧＳ２６２１４）と組み合わせて投与する。
【０１２２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、スタチンのクラスからのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与する。
【０１２３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、スクアレン合成阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５と組み合わせて投与する。
【０１２４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ＡＣＡＴ阻害剤、例えば、そして好ましくは、アバシミブ（avasimibe）、メリナミド、パクチミブ（pactimibe）、エフルシミブ（eflucimibe）またはＳＭＰ−７９７と組み合わせて投与する。
【０１２５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ＭＴＰ阻害剤、例えば、そして好ましくは、インプリタピド（implitapide）、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７またはＪＴＴ−１３０と組み合わせて投与する。
【０１２６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、例えば、そして好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与する。
【０１２７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、例えば、そして好ましくは、ＧＷ−５０１５１６またはＢＡＹ６８−５０４２と組み合わせて投与する。
【０１２８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、コレステロール吸収阻害剤、例えば、そして好ましくは、エゼチミブ、チクエシド（tiqueside）またはパマクエシドと組み合わせて投与する。
【０１２９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、リパーゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、オーリスタットと組み合わせて投与する。
【０１３０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、ポリマー性胆汁酸吸着剤、例えば、そして好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（colesolvam）、コレスタゲル（CholestaGel）またはコレスチミドと組み合わせて投与する。
【０１３１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、胆汁酸再吸収阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤、例えば、ＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５と組み合わせて投与する。
【０１３２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を、リポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ゲンカベン（gemcabene）カルシウム（ＣＩ−１０２７）またはニコチン酸と組み合わせて投与する。
【０１３３】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物を、通常は１種またはそれ以上の、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と共に含む医薬、および上述の目的でのそれらの使用に関する。
【０１３４】
本発明の化合物は、全身的および／または局所的作用を有し得る。この目的で、それらは、適する方法で、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜もしくは耳の経路で、またはインプラントもしくはステントとして、投与できる。
本発明の化合物を、これらの投与経路に適する投与形で投与できる。
【０１３５】
経口投与に適するのは、先行技術に準じて機能し、本発明の化合物を迅速に、かつ／または、改変された方法で送達し、本発明の化合物を結晶形および／または無定形および／または溶解形で含有するものであり、例えば、錠剤（非被覆および被覆錠剤、例えば、胃液耐性であるか、または、不溶であるかもしくは遅延して溶解し、本発明の化合物の放出を制御する被覆を有する錠剤）、口中で迅速に崩壊する錠剤、または、フィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤である。
【０１３６】
非経腸投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内に）、または吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、行うことができる。非経腸投与に適する投与形は、とりわけ、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤形態の注射および点滴用製剤である。
【０１３７】
他の投与経路に適するのは、例えば、吸入用医薬形態（とりわけ、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬、液またはスプレー；舌、舌下または頬側投与用の錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、耳および眼用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤（dusting powder）、インプラントまたはステントである。
経口または非経腸投与、特に経口および静脈内投与が好ましい。
【０１３８】
本発明の化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と混合することにより、それ自体既知の方法で行うことができる。これらの補助剤には、とりわけ、担体（例えば結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸など）、着色料（例えば無機色素、例えば酸化鉄など）および香味および／または臭気の隠蔽剤が含まれる。
【０１３９】
一般に、非経腸投与で約０.００１ないし１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし０.５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を達成するために有利であると明らかになった。経口投与では、投与量は、約０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし２０ｍｇ／体重ｋｇ、ことさら特に好ましくは０.１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇである。
【０１４０】
それにも拘わらず、必要に応じて、特に、体重、投与経路、有効成分に対する個々の応答、製剤のタイプおよび投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合があり得、一方、上述の上限を超えなければならない場合もある。比較的大量に投与する場合、これらを１日に亘る複数の個別用量に分配するのが望ましいことがある。
【０１４１】
下記の例示的実施態様は、本発明を例示説明する。本発明は、これらの実施例に限定されない。
以下の試験および実施例における百分率のデータは、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、断りのない限り、各場合で体積に基づく。
【実施例】
【０１４２】
Ａ. 実施例
略語：
【表１】
【０１４３】
ＬＣ−ＭＳ、ＨＰＬＣおよびＧＣの方法：
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：装置：Micromass GCT, GC6890；カラム：Restek RTX-35, 15 m x 200 μm x 0.33 μm；一定のヘリウム流：０.８８ｍｌ／分；オーブン：７０℃；入口：２５０℃；グラジエント：７０℃、３０℃／分→３１０℃（３分間維持）。
【０１４４】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.０分５％Ａ→４.０１分９０％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４５】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 series; UV DAD；カラム：Phenomenex Gemini 3 μ 30 mm x 3.00 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４６】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：装置：Waters UPLC Acquityを備えたMicromass QuattroPremier；カラム：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50 x 1 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→１.５分１０％Ａ→２.２分１０％Ａオーブン：５０℃；流速：０.３３ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４７】
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：装置：HPLC Agilent series 1100を備えたMicromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.０分５％Ａ→４.１分９０％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１４８】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：ＭＳ装置タイプ：Waters ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Agilent 1100 series; UV DAD；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→３.０分１０％Ａ→４.０分１０％Ａ→４.１分１００％；流速：２.５ｍｌ／分；オーブン：５５℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４９】
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：装置：HPLC Agilent series 1100を備えたMicromass Quattro Micro MS；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→３.０分１０％Ａ→４.０分１０％Ａ→４.０１分１００％Ａ（流速２.５ｍｌ／分）→５.００分１００％Ａ；オーブン：５０℃；流速：２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１５０】
出発物質および中間体：
実施例１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ,６Ｒ）−６−ヒドロキシヘプト−２−エノエート
【化４４】
溶液Ａ：６０％濃度水素化ナトリウム１０.７１ｇ（２６７.７ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ１５０ｍｌに懸濁し、ｔｅｒｔ−ブチルＰ,Ｐ−ジメチルホスホネート４３.３ｍｌ（２７６.７ｍｍｏｌ）を、冷却しながら滴下して添加する。混合物を室温で撹拌し、約３０分後、溶液が形成される。
ＴＨＦ中の１Ｍ ＤＩＢＡＨ溶液１８７.４ｍｌ（１８７.４ｍｍｏｌ）を、−７８℃に冷却した無水ＴＨＦ２００ｍｌ中の（Ｒ）−γ−バレロラクトン［（５Ｒ）−５−メチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン］１７.８７ｇ（１７８.５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加する。溶液を−７８℃でさらに１時間撹拌し、次いで、上記で製造した溶液Ａを添加する。添加終了後、混合物をゆっくりと室温に温め、室温で終夜撹拌する。反応混合物を酢酸エチル３００ｍｌに添加し、濃酒石酸カリウムナトリウム溶液５０ｍｌで抽出する。相分離後、水相を酢酸エチルで再抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）により精製する。これにより、所望の生成物３２.２ｇ（理論値の９０.１％）を得、これは、少量のｃｉｓ−異性体を含有する。
MS (DCI): m/z = 218 (M+NH4)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.70 (dt, 1H), 5.73 (d, 1H), 4.44 (d, 1H), 3.58 (m, 1H), 2.28-2.13 (m, 2H), 1.47-1.40 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.04 (d, 3H).
【０１５１】
実施例２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（−）−６−ヒドロキシヘプタノエート
【化４５】
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ,６Ｒ）−６−ヒドロキシヘプト−２−エノエート３２.２ｇ（１６０.８ｍｍｏｌ）を、エタノール２００ｍｌに溶解し、１０％パラジウム／炭素１.７ｇを添加する。混合物を室温で水素雰囲気（大気圧）下に２時間撹拌し、次いで Celite で濾過する。濾液を減圧下で濃縮する。残渣から、シリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→６：１）の後、標的生成物１５.６６ｇ（理論値の４８.１％）を得る。
MS (DCI): m/z = 220 (M+NH4)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.85-3.75 (m, 1H), 2.22 (t, 2H), 1.68-1.54 (m, 2H), 1.53-1.30 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.18 (d, 3H).
[α]D20 = -21°, c = 0.118, クロロホルム.
【０１５２】
実施例３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル６−オキソヘプタノエート
【化４６】
６−オキソヘプタン酸１０.０ｇ（純度約９０％、６２.４ｍｍｏｌ）を、先ず、シクロヘキサン７１.８ｍｌに加え、ｔｅｒｔ−ブチル２,２,２−トリクロロアセトイミデート２０.４６ｇ（９３.６ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン１５ｍｌを添加する。−１０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸０.５５ｍｌ（６.２４ｍｍｏｌ）をゆっくりと溶液に滴下して添加する。得られる懸濁液を終夜撹拌し、この期間にわたって室温に温める。不溶性の沈殿を濾過により除去し、濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）により精製する。静置すると、得られる生成物から固体が終夜沈殿する。この固体を濾過により取り出す。これにより、生成物４.５１ｇ（理論値の３６.１％）を得る。
GC-MS (方法 1): Rt = 4.1 分; m/z = 144 (M-56)+
MS (DCI): m/z = 218 (M+NH4)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.46-2.42 (m, 2H), 2.20-2.15 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.47-1.40 (m, 4H), 1.41 (s, 9H).
【０１５３】
実施例４Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（＋／−）−アミノヘプタノエート
【化４７】
室温で、酢酸アンモニウム３.８５ｇ（４９.９ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド３４５ｍｇ（５.４９ｍｍｏｌ）を、メタノール５ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル６−オキソヘプタノエート１.０ｇ（４.９９ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで水で希釈する。水相を塩化ナトリウムで飽和させ、ジクロロメタンで３回抽出する。飽和炭酸ナトリウム水溶液の添加により、水相のｐＨを１１−１２に調節し、水相を酢酸エチルで３回抽出する。全ての有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、注意深く減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／イソプロパノール２０：１から３：１へのグラジエント、１％アンモニアを含む）により精製する。生成物画分を合わせ、−２０℃で保存する。これにより、生成物４７０ｍｇ（理論値の４６.７％）を得る。
MS (DCI): m/z = 202 (M+H)+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 2.95-2.89 (m, 1H), 2.19 (t, 2H), 1.52-1.43 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.35-1.25 (m, 4H), 1.04 (d, 3H).
【０１５４】
実施例５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−６−ブロモヘプタノエート
【化４８】
アルゴン下、ｔｅｒｔ−ブチル（−）−６−ヒドロキシヘプタノエート６.０ｇ（２９.６ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン６０ｍｌに溶解し、０℃で、２時間かけて、無水トルエン９０ｍｌ中のトリフェニルホスフィンジブロミド１３.７７ｇ（３２.６ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加する。添加終了後、冷却を止め、反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで Celite で濾過する（Celite を続いてジクロロメタンで洗浄する）。濾液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル５０：１）により精製する。これにより、生成物４.７９ｇ（理論値の６０.９％）を得る。
MS (DCI): m/z = 265/267 (M+H)+, 282/284 (M+NH4)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.28 (m, 1H), 2.21 (t, 2H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.67 (d, 3H), 1.58-1.41 (m, 4H), 1.40 (s, 9H).
[α]D20 = +30.0°, c = 0.550, クロロホルム.
【０１５５】
実施例６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−６−アジドヘプタノエート
【化４９】
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−６−ブロモヘプタノエート２.０ｇ（７.４５ｍｍｏｌ）およびナトリウムアジド２.９４ｇ（４５.３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２８.７ｍｌ中で混合し、７０℃で終夜激しく撹拌する。冷却後、反応混合物を大量のジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、注意深く減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル５０：１）により精製する。これにより、生成物１.６３ｇ（理論値の９５.３％）を得る。
MS (DCI): m/z = 228 (M+H)+, 245 (M+NH4)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.55 (m, 1H), 2.19 (t, 3H), 1.55-1.25 (m, 6H and s, 9H), 1.18 (d, 3H).
【０１５６】
実施例７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−６−アミノヘプタノエート
【化５０】
アルゴン下、Ｐｄ／Ｃ（１０％）７０ｍｇを、ＴＨＦ２００ｍｌに溶解したｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−６−アジドヘプタノエート１.４２ｇ（６.２５ｍｍｏｌ）に添加する。混合物を水素雰囲気下、大気圧、室温で終夜激しく撹拌する。混合物を Celite で濾過し（これを次いでジクロロメタンで洗浄し）、濾液を注意深く減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／イソプロパノール２０：１から３：１へのグラジエント、１％アンモニアを含む）により精製する。生成物画分を合わせ、−２０℃で保存する。これにより、生成物（理論値の５３.９％）６７７ｍｇを得る。
MS (DCI): m/z = 202 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.20 (m, 1H), 2.18 (t, 2H), 1.51-1.42 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.35-1.27 (m, 4H), 0.94 (d, 3H).
【０１５７】
実施例８Ａ
メチル３−ニトロフェノキシアセテート
【化５１】
３−ニトロフェノール５０ｇ（３５９.４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム１７５.６７ｇ（５３９ｍｍｏｌ）を、先ず、アセトン１.０ｌに加え、メチルブロモアセテート７１.５ｇ（４６７.３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を５０℃で１時間撹拌し、冷却後、水７.５ｌに注ぐ。懸濁液を３０分間撹拌し、次いで吸引濾過し、フィルターの残渣を水で洗浄する。固体を乾燥キャビネット中、５０℃および１００ｍｂａｒで乾燥させる。これにより、標的化合物６４.３ｇ（理論値の８４.７％）を得る。
MS (DCI): m/z = 229 (M+NH4)+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.90 (dd, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.28 (dd, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
【０１５８】
実施例９Ａ
メチル３−アミノフェノキシアセテート
【化５２】
アルゴン下、パラジウム／活性炭（１０％）１.３ｇを、メタノール１５０ｍｌ中のメチル３−ニトロフェノキシアセテート１３ｇ（６１.６ｍｍｏｌ）に添加する。混合物を室温で、水素雰囲気（大気圧）下に、１８時間撹拌する。触媒を珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。これにより、高真空下で乾燥した後、標的化合物１０.７ｇ（理論値の９５.９％）を得る。
MS (DCI): m/z = 182 (M+H)+, 199 (M+NH4)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.10-7.02 (m, 1H), 6.35-6.23 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.65 (br s, 2H).
【０１５９】
実施例１０Ａ
４−ブロモ−２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボアルデヒド
【化５３】
アルゴン下、２−メチル−５−フェニル−３−フルアルデヒド２００ｍｇ（１.０７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル４ｍｌに溶解し、全部で２１０ｍｇ（１.１.８ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドを５回に分けて−２０℃で添加する。３０分後、その間にアセトニトリルで希釈した反応溶液を、−２０℃から室温に温め、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１）により精製する。これにより、標的生成物２１１.６ｍｇ（理論値の７４.３％）を得る。
GC-MS (方法 1): Rt = 6.57 分; m/z = 264/266 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.95 (s, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.56-7.44 (m, 3H), 2.69 (s, 3H).
【０１６０】
実施例１１Ａ
４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボアルデヒド
【化５４】
アルゴン下、４−ブロモ−２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボアルデヒド４００.０ｍｇ（１.５１ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルボロン酸２７５.１ｍｇ（１.８１ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド６３.５ｍｇ（０.９１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ１.７５ｍｌ中で混合し、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液１.５ｍｌを添加する。混合物を全部で４時間８０℃で激しく撹拌する（その間に、約２時間後、さらに９２ｍｇの４−メトキシボロン酸を添加する）。冷却後、粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水グラジエント）により直接分離し、標的生成物２９６.４ｍｇ（理論値の６７.２％）を得る。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.38 分; m/z = 293 (M+H)+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.78 (s, 1H), 7.36-7.25 (m, 6H), 7.01 (d, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.69 (s, 3H).
【０１６１】
実施例１２Ａ
［４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−５−フェニルフラン−３−イル］メタノール
【化５５】
室温で、水素化ホウ素ナトリウム２２.６ｍｇ（０.６ｍｍｏｌ）を、エタノール０.７ｍｌ中の４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボアルデヒド１７５ｍｇ（０.６０ｍｍｏｌ）の溶液に数回に分けて添加する。４０分後、水を添加し、反応混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮する。これにより、標的生成物１６０.４ｍｇ（理論値の９１.３％）を得る。
LC-MS (方法 3): Rt = 2.66 分; m/z = 277 (M-H2O)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.34-7.17 (m, 7H), 6.98 (d, 2H), 4.72 (t, 1H), 4.12 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
【０１６２】
実施例１３Ａ
メチル４−ブロモ−２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボキシレート
【化５６】
メチル２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボキシレート（購入できるか、または、２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボニルクロリドのメタノリシスにより入手できる）１.０ｇ（４.６３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル５ｍｌに懸濁し、Ｎ−ブロモスクシンイミド９０５ｍｇ（５.０９ｍｍｏｌ）を−２０℃で冷却しながら添加する。添加終了後、混合物を０℃に温め、３０分後、室温に温め、次いで、減圧下で乾燥するまで濃縮する。残渣から、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により生成物を得る。これにより、標的生成物１.１３ｇ（理論値の８３.１％）を得る。
LC-MS (方法 3): Rt = 2.97 分; m/z = 294/296 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.90 (d, 2H), 7.54-7.40 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.63 (s, 3H).
【０１６３】
実施例１４Ａ
メチル４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボキシレート
【化５７】
アルゴン下、メチル４−ブロモ−２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボキシレート１２６０ｍｇ（４.２７ｍｏｌ）をＤＭＦ５.０ｍｌに溶解し、４−メトキシフェニルボロン酸７１３.６ｍｇ（４.７０ｍｍｏｌ）、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液４.３ｍｌ（８.６ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド１５０ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）を連続的に添加する。激しく撹拌しながら、混合物を８０℃で３時間加熱する。冷却後、粗製の混合物をジクロロメタン／メタノールで希釈し、珪藻土を通して濾過する（次いで、これをジクロロメタン／メタノールで洗浄する）。濾液を乾燥するまで濃縮し、ジクロロメタンでトリチュレートし、再度濾過する。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル５０：１）により精製する。これにより、標的生成物１１１０ｍｇ（理論値の８０.７％）を得る。
LC-MS (方法 3): Rt = 3.13 分; m/z = 345 (M+Na)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.32-7.21 (m, 5H), 7.18 (d, 2H), 6.97 (d, 2H), 3.81 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.63 (s, 3H).
【０１６４】
実施例１５Ａ
４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボン酸
【化５８】
メチル４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボキシレート２５０ｍｇ（０.７７６ｍｍｏｌ）を、６ｍｌのＴＨＦ／メタノール１：１に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２.５ｍｌを室温で添加する。溶液を室温で１時間撹拌する（変換は殆ど起こらない）。１０％濃度水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌの添加後、懸濁液を５０℃に温め、１時間激しく撹拌する。冷却後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを添加し、水相をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル３０ｍｌで抽出する。有機相を分離し、廃棄する。水相を注意深く濃塩酸で酸性化し、得られる懸濁液をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、固体を高真空下で濃縮する。これにより、標的生成物１１３.０ｍｇ（理論値の４７.３％）を得る。
LC-MS (方法 4): Rt = 1.31 分; m/z = 309 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.33 (br s, 1H), 7.30-7.20 (m, 5H), 7.19 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.63 (s, 3H).
【０１６５】
実施例１６Ａ
６−メトキシ−６−オキソヘキシル２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボキシレート
【化５９】
アルゴン下、メチル６−ヒドロキシヘキサノエート９９４ｍｇ（６.８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン５ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０.７６ｍｌ（５.４４ｍｍｏｌ）および４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン５５ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃に冷却し、２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボニルクロリド１.０ｇ（４.５３ｍｍｏｌ）を添加する。冷却を止め、反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで水に添加し、ジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１から９：１へ）により精製する。これにより、標的生成物６６０.２ｍｇ（理論値の４４.１％）を得る。
LC-MS (方法 5): Rt = 2.71 分; m/z = 331 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.72 (d, 2H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.21 (t, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.35 (t, 2H), 1.73-1.66 (m, 2H), 1.63-1.57 (m, 2H), 1.45-1.37 (m, 2H).
【０１６６】
以下の実施例は、２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボニルクロリドおよびｔｅｒｔ−ブチル（−）−６−ヒドロキシヘプタノエートで出発して、同様の方法で得ることができる：
実施例１７Ａ
（１Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−メチル−６−オキソヘキシル２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボキシレート
【化６０】
LC-MS (方法 2): Rt = 3.00 分; m/z = 387 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.72 (d, 2H), 7.44 (t, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.00 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.19 (t, 2H), 1.70-1.48 (m, 4H), 1.39 (s, 9H), 1.39-1.30 (m, 2H), 1.29 (d, 3H).
[α]D20 = -37.4°, c = 0.580, クロロホルム.
【０１６７】
実施例１８Ａ
６−メトキシ−６−オキソヘキシル４−ブロモ−２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボキシレート
【化６１】
６−メトキシ−６−オキソヘキシル２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボキシレート２５０.０ｍｇ（０.７６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル０.８ｍｌに懸濁し、Ｎ−ブロモスクシンイミド１６１.２ｍｇ（０.９１ｍｍｏｌ）を室温で添加する。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。生成物を粗製の混合物からシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１から１５：１へ）により単離する。これにより、標的生成物２３６.２ｍｇ（理論値の７６.３％）を得る。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.64 分; m/z = 408 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.39 (d, 2H), 7.55-7.41 (m, 3H), 4.25 (t, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.35 (t, 2H), 1.73-1.68 (m, 2H), 1.64-1.55 (m, 2H), 1.48-1.41 (m, 2H).
【０１６８】
以下の実施例は、（１Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−メチル−６−オキソヘキシル２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボキシレートで出発して、同様の方法で得ることができる：
実施例１９Ａ
（１Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−メチル−６−オキソヘキシル４−ブロモ−２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボキシレート
【化６２】
LC-MS (方法 2): Rt = 3.08 分; m/z = 485/487 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.92-7.88 (m, 2H), 7.58-7.42 (m, 3H), 5.05 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.19 (t, 2H), 1.70-1.50 (m, 4H), 1.41-1.37 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.39 (d, 3H).
[α]D20 = -21.6°, c = 0.575, クロロホルム.
【０１６９】
実施例２０Ａ
メチル７−｛［（２−メチル−５−フェニルフラン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ヘプタノエート
【化６３】
アルゴン下、２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボニルクロリド２.０ｇ（９.０６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、混合物を０℃に冷却する。０℃で、メチル７−アミノヘプタノエート塩酸塩３.５５ｇ（１８.１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン３.７９ｍｌ（２７.２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をゆっくりと室温に温め、２時間後、水に添加し、ジクロロメタンで３回抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発乾固する。生成物を粗製の混合物からシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１から６：１へ）により単離する。これにより、標的生成物１.２６ｇ（理論値の４０.３％）を得る。
LC-MS (方法 3): Rt = 2.70 分; m/z = 344 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.01 (t, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.44 (t, 2H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.20 (qu, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.31 (t, 2H), 1.59-1.48 (m, 4H), 1.35-1.28 (m, 4H).
【０１７０】
以下の実施例は、２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボニルクロリドおよびメチル６−アミノヘキサノエート塩酸塩で出発して、同様の方法で得ることができる：
実施例２１Ａ
メチル６−｛［（２−メチル−５−フェニルフラン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ヘキサノエート
【化６４】
LC-MS (方法 5): Rt = 2.18 分; m/z = 330 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.01 (t, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.45 (t, 2H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.31 (t, 3H), 1.61-1.45 (m, 4H), 1.35-1.28 (m, 2H).
【０１７１】
実施例２２Ａ
メチル７−｛［（４−ブロモ−２−メチル−５−フェニルフラン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ヘプタノエート
【化６５】
メチル７−｛［（２−メチル−５−フェニルフラン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ヘプタノエート１５４３ｍｇ（４.４９ｍｍｏｌ）を、１,２−ジクロロエタン４.５ｍｌに懸濁し、混合物を０℃に冷却し、Ｎ−ブロモスクシンイミド９６０ｍｇ（５.３９ｍｍｏｌ）を添加する。４０分後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１から６：１へ）により分離する。これにより、標的生成物５９４.０ｍｇ（理論値の３１.３％）を得る。
LC-MS (方法 5): Rt = 2.41 分; m/z = 422/424 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.13 (t, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.49 (t, 2H), 7.44-7.38 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.22 (q, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.30 (t, 2H), 1.59-1.46 (m, 4H), 1.39-1.27 (m, 4H).
【０１７２】
実施例２３Ａ
メチル６−｛［（４−ブロモ−２−メチル−５−フェニルフラン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ヘキサノエート
【化６６】
メチル６−｛［（２−メチル−５−フェニルフラン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ヘキサノエート６４２.０ｍｇ（１.９５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル８ｍｌに懸濁し、全部で４１６.３ｍｇ（２.３４ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドを３回に分けて室温で添加する。３５分後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル８：１から２：１へ）により分離する。これにより、標的生成物５７９.０ｍｇ（理論値の７２.８％）を得る。
LC-MS (方法 3): Rt = 2.68 分; m/z = 408/410 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.14 (t, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.50 (t, 2H), 7.43-7.39 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.21 (qu, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.32 (t, 2H), 1.61-1.45 (m, 4H), 1.49-1.31 (m, 2H),
【０１７３】
実施例２４Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（＋／−）−６−｛［（２−メチル−５−フェニルフラン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ヘプタノエート
【化６７】
アルゴン下、２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボニルクロリド２１９.２ｇ（０.９９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１.０ｍｌに溶解し、０℃に冷却する。０℃で、（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチルアミノヘプタノエート２００ｍｇ（０.９９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.２１ｍｌ（１.４９ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をゆっくりと室温に温め、２時間後、水に添加し、ジクロロメタンで３回抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発乾固する。生成物を粗製の混合物から分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により単離する。これにより、標的生成物１９４.６ｍｇ（理論値の５０.８％）を得る。
LC-MS (方法 6): Rt = 2.75 分; m/z = 386 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.71 (d, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.45 (t, 2H), 7.33-7.29 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.19 (t, 2H), 1.54-1.42 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.35-1.24 (m, 2H), 1.12 (d, 3H).
【０１７４】
以下の実施例は、２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボニルクロリドおよびｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−６−アミノヘプタノエートで出発して、同様の方法で得ることができる：
実施例２５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（−）−（６Ｒ）−６−｛［（２−メチル−５−フェニルフラン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ヘプタノエート
【化６８】
LC-MS (方法 4): Rt = 1.49 分; m/z = 386 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.71 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.45 (t, 2H), 7.33-7.28 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.19 (t, 2H), 1.54-1.42 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.36-1.24 (m, 2H), 1.12 (d, 3H).
[α]D20 = -23.1°, c = 0.485, クロロホルム.
【０１７５】
実施例２６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（＋／−）−６−｛［（４−ブロモ−２−メチル−５−フェニルフラン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ヘプタノエート
【化６９】
ｔｅｒｔ−ブチル（＋／−）−６−｛［（２−メチル−５−フェニルフラン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ヘプタノエート１９０.０ｍｇ（０.４９３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル２ｍｌに懸濁し、全部で１０５.３ｍｇ（０.５９１ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドを３回に分けて室温で添加する。２５分間撹拌した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により分離する。これにより、標的生成物１２４.５ｍｇ（理論値の５０.４％）を得る。
LC-MS (方法 6): Rt = 2.87 分; m/z = 464/466 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.99 (d, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.51 (t, 2H), 7.44-7.39 (m, 1H), 3.93 (m , 1H), 2.54 (s, 3H), 2.20 (t, 2H), 1.55-1.30 (m, 6H), 1.20 (s, 9H), 1.12 (d, 3H).
【０１７６】
以下の実施例は、ｔｅｒｔ−ブチル（−）−（６Ｒ）−６−｛［（２−メチル−５−フェニルフラン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ヘプタノエートで出発して、同様の方法で得ることができる：
実施例２７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（−）−（６Ｒ）−６−｛［（４−ブロモ−２−メチル−５−フェニルフラン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ヘプタノエート
【化７０】
LC-MS (方法 7): Rt = 2.85 分; m/z = 464/466 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.99 (d, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.50 (t, 2H), 7.44-7.39 (m, 1H), 3.92 (m , 1H), 2.54 (s, 3H), 2.20 (t, 2H), 1.55-1.30 (m, 6H), 1.20 (s, 9H), 1.12 (d, 3H).
[α]D20 = -14.4°, c = 0.515, クロロホルム.
【０１７７】
例示的実施態様：
実施例１
６−メトキシ−６−オキソヘキシル４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボキシレート
【化７１】
アルゴン下、６−メトキシ−６−オキソヘキシル４−ブロモ−２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボキシレート１５０ｍｇ（０.３６６ｍｏｌ）をＤＭＳＯ０.８ｍｌに溶解し、４−メトキシフェニルボロン酸６６.８ｍｇ（０.４４０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム７６.０ｍｇ（０.５５ｍｍｏｌ）、メタノール８０μｌおよびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド１４.４ｍｇ（０.０２２ｍｍｏｌ）を連続的に添加する。激しく撹拌しながら、混合物を８０℃で約４.５時間加熱する（反応をＬＣ−ＭＳにより監視する）。冷却後、粗製の混合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより直接分離し、生成物を単離する。これにより、標的生成物５０.２ｍｇ（理論値の３１.４％）を得る。
LC-MS (方法 3): Rt = 3.37 分; m/z = 437 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.30-7.20 (m, 5H), 7.20 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 3.96 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.23 (t, 2H), 1.43-1.32 (m, 4H), 1.04-0.95 (m, 2H)
【０１７８】
同様の方法で、以下の実施例を製造することが可能である：
実施例２
メチル７−（｛［４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−５−フェニルフラン−３−イル］カルボニル｝アミノ）ヘプタノエート
【化７２】
メチル７−｛［（４−ブロモ−２−メチル−５−フェニルフラン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ヘプタノエートおよび４−メトキシフェニルボロン酸で出発して、標的生成物８４ｍｇ（理論値の５１.６％）を得る。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.43 分; m/z = 450 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.34 (t, 1H), 7.31-7.28 (m, 5H), 7.23 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.05 (q, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.28 (t, 2H), 1.50-1.40 (m, 2H), 1.30-1.04 (m, 6H).
【０１７９】
実施例３
メチル７−（｛［４−（４−エチルフェニル）−２−メチル−５−フェニルフラン−３−イル］カルボニル｝アミノ）ヘプタノエート
【化７３】
メチル７−｛［（４−ブロモ−２−メチル−５−フェニルフラン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ヘプタノエートおよび４−エチルフェニルボロン酸で出発して、標的生成物７２.８ｍｇ（理論値の４５.８％）を得る。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.69 分; m/z = 448 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.39 (t, 1H), 7.30-7.20 (m, 8H), 3.59 (s, 3H), 3.04 (qu, 2H), 2.65 (qu, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.27 (t, 2H), 1.50-1.142 (m, 2H), 1.30-1.15 (m, 4H), 1.22 (t, 3H), 1.15-1.06 (m, 2H).
【０１８０】
実施例４
メチル６−（｛［４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−５−フェニルフラン−３−イル］カルボニル｝アミノ）ヘキサノエート
【化７４】
メチル６−｛［（４−ブロモ−２−メチル−５−フェニルフラン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ヘキサノエートおよび４−メトキシフェニルボロン酸で出発して、標的生成物４３.９ｍｇ（理論値の４５.７％）を得る。
LC-MS (方法 5): Rt = 2.51 分; m/z = 436 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.38 (t, 1H), 7.32-7.28 (m, 5H), 7.23 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.04 (qu, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.24 (t, 2H), 1.49-1.40 (m, 2H), 1.32-1.22 (m, 2H), 1.11-1.03 (m, 2H).
【０１８１】
実施例５
メチル６−（｛［４−（４−エチルフェニル）−２−メチル−５−フェニルフラン−３−イル］カルボニル｝アミノ）ヘキサノエート
【化７５】
メチル６−｛［（４−ブロモ−２−メチル−５−フェニルフラン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ヘキサノエートおよび４−エチルフェニルボロン酸で出発して、標的生成物３６.７ｍｇ（理論値の３５.３％）を得る。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.60 分; m/z = 434 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.41 (t, 1H), 7.32-7.20 (m, 9H), 3.59 (s, 3H), 3.04 (qu, 2H), 2.67 (qu, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.24 (t, 2H), 1.49-1.41 (m, 2H), 1.30-1.23 (m, 2H), 1.22 (t, 3H), 1.15-1.08 (m, 2H).
【０１８２】
実施例６
（１Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−メチル−６−オキソヘキシル４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−５−フェニルフラン−３カルボキシレート
【化７６】
アルゴン下、（１Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−メチル−６−オキソヘキシル４−ブロモ−２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボキシレート１２０ｍｇ（０.２５８ｍｏｌ）をＤＭＳＯ３００μｌに溶解し、４−メトキシフェニルボロン酸４７.０ｍｇ（０.３０９ｍｍｏｌ）、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液２６０μｌおよびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド１０.９ｍｇ（０.０１５ｍｍｏｌ）を連続的に添加する。激しく撹拌しながら、混合物を８０℃で約１.５時間加熱する（反応をＬＣ−ＭＳにより監視する）。冷却後、反応混合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより直接分離し、生成物を単離する。これにより、標的生成物７１.４ｍｇ（純度８０％、理論値の４５.０％）を得る。
LC-MS (方法 2): Rt = 3.15 分; m/z = 493 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.30-7.20 (m, 5H), 7.18 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 4.78 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.11 (t, 2H), 1.71-1.57 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.40-1.25 (m, 約 2H), 1.06-0.97 (m, 約 2H), 1.02 (d, 3H).
【０１８３】
以下の実施例は、（１Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−メチル−６−オキソヘキシル４−ブロモ−２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボキシレートおよび４−エチルフェニルボロン酸で出発して、同様の方法で得ることができる：
実施例７
（１Ｒ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−メチル−６−オキソヘキシル４−（４−エチルフェニル）−２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボキシレート
【化７７】
標的生成物４７.３ｍｇ（理論値の２９.９％）を得る。
LC-MS (方法 5): Rt = 3.52 分; m/z = 513 (M+Na)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.28-7.21 (m, 6H), 7.18 (d, 2H), 4.77 (m, 1H), 2.67 (qu, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.11 (t, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.38-1.30 (m, 3H), 1.23 (t, 3H), 1.20-1.11 (m, 2H), 1.06-0.96 (m, 2H), 0.98 (d, 3H).
[α]D20 = -33.7°, c = 0.485, クロロホルム.
【０１８４】
実施例８
エチル６−｛［４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−５−フェニルフラン−３−イル］メトキシ｝ヘキサノエート
【化７８】
［４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−５−フェニルフラン−３−イル］メタノール１６０ｍｇ（０.５４４ｍｍｏｌ）およびエチル６−ブロモヘキサノエート１５７.６ｍｇ（０.７０７ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ１.０ｍｌに溶解し、混合物を０℃に冷却し、ホスファゼン塩基Ｐ４−ｔ−Ｂｕ（ヘキサン中の１Ｍ溶液）０.６ｍｌ（０.６ｍｍｏｌ）を滴下して添加する。０℃で１時間後、水を混合物に添加し、１Ｎ塩酸溶液（ｐＨ約７）を使用して溶液をほぼ中性に調節する。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により単離する。これにより、標的生成物４４.３ｍｇ（理論値の１８.７％）を得る。
MS (DCI); m/z = 454 (M+NH4)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.33-7.19 (m, 7H), 6.98 (d, 2H), 4.09 (s, 2H), 4.03 (qu, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.30 (qu, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.26 (t, 2H), 1.55-1.42 (m, 4H), 1.29-1.20 (m, 2H), 1.15 (t, 3H).
【０１８５】
実施例９
メチル［３−（｛［４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−５−フェニルフラン−３−イル］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］アセテート
【化７９】
４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボン酸１１０ｍｇ（０.３５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ０.５ｍｌに溶解し、ＨＡＴＵ１４９.２ｍｇ（０.３９２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、メチル３−アミノフェノキシアセテート８０.８ｍｇ（０.４４６ｍｍｏｌ）、４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン４.４ｍｇ（０.０３６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン７５μｌ（０.４２８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで水に添加する。水相を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。生成物を粗製の混合物から分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により単離する。これにより、標的生成物１２０ｍｇ（わずかに混入物がある、理論値の約７０％）を得る。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.49 分; m/z = 472 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.85 (s, 1H), 7.38-7.05 (m, 10H), 6.98 (d, 2H), 6.61 (d, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.58 (s, 3H).
【０１８６】
実施例１０
メチル（＋／−）−６−（｛［４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−５−フェニルフラン−３−イル］メチル｝アミノ）ヘプタノエート
【化８０】
４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボアルデヒド１５０ｍｇ（５１３ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ０.５ｍｌに溶解し、ｔｅｒｔ−ブチル（＋／−）−アミノヘプタノエート１１３.６ｍｇ（０.５６４ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド０.３０ｍｌ（１.０２６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで１０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム３８.８ｍｇ（１.０２６ｍｍｏｌ）を添加する。約１時間後、エタノール０.５８ｍｌを冷却しながらゆっくりと滴下して添加する。混合物を室温に温め、２時間撹拌し、次いで、少量の水を添加する。得られる白色沈殿を吸引濾過し、水で３回、メタノールおよびジクロロメタンで２回ずつ、洗浄する。濾液を水で希釈し、有機相を分離する。水相をジクロロメタンで２回抽出する。全ての有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製する。これにより、標的生成物２６.６ｍｇ（理論値の１０.９％）を得る。
LC-MS (方法 3): Rt = 2.17 分; m/z = 478 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.34-7.15 (m, 7H), 6.99 (d, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.45-2.32 (m, 約 2H), 2.35 (s, 3H), 2.15 (t, 2H), 1.45-1.35 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.28-1.12 (m, 4H), 0.87 (d, 3H).
【０１８７】
実施例１１
ｔｅｒｔ−ブチル（＋／−）−６−（｛［４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−５−フェニルフラン−３−イル］カルボニル｝アミノ）ヘプタノエート
【化８１】
アルゴン下、ｔｅｒｔ−ブチル（＋／−）−６−｛［（４−ブロモ−２−メチル−５−フェニルフラン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ヘプタノエート１２２ｍｇ（０.２６３ｍｏｌ）をＤＭＳＯ６１５μｌに溶解し、４−メトキシフェニルボロン酸４７.９ｍｇ（０.３１５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム５４.５ｍｇ（０.５５ｍｍｏｌ）、メタノール６２μｌおよびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド１１.１ｍｇ（０.０１６ｍｍｏｌ）を連続的に添加する。激しく撹拌しながら、混合物を８０℃で２時間加熱する。さらに２４ｍｇ（０.１５８ｍｍｏｌ）の４−メトキシフェニルボロン酸を添加し、反応混合物を８０℃でさらに１.５時間撹拌する。冷却後、反応混合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより直接分離し、生成物を単離する。これにより、標的生成物５５.１ｍｇ（理論値の４２.７％）を得る。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.80 分; m/z = 492 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.32-7.20 (m, 7H), 7.12 (d, 1H), 6.99 (d, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.81-3.72 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.11 (t, 3H), 1.42-1.36 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.29-1.19 (m, 2H), 1.11-1.03 (m, 2H), 0.94 (d, 3H).
【０１８８】
エナンチオマーの分離：ｔｅｒｔ−ブチル（＋／−）−６−（｛［４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−５−フェニルフラン−３−イル］カルボニル｝アミノ）ヘプタノエートのラセミ混合物（４０ｍｇ）をイソヘキサン２ｍｌおよびエタノール０.２ｍｌの混合物に溶解し、キラル相のクロマトグラフィーによりエナンチオマーに分離する；カラム：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 30 mm; 流速: 15 ml/分；検出：２２０ｎｍ；注入量：１.１ｍｌ；温度：３０℃；移動相：９５％イソヘキサン／５％エタノール。以下の実施例を単離する：
【０１８９】
実施例１２
ｔｅｒｔ−ブチル（＋）−（６Ｓ）−（｛［４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−５−フェニルフラン−３−イル］カルボニル｝アミノ）ヘプタノエート
【化８２】
標的生成物７.０ｍｇ（理論値の３５％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.35-7.15 (m, 7H), 7.04 (d, 2H), 5.04 (d, 1H), 3.95-3.88 (m. 約 1H) 3.90 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.16 (t, 3H), 1.52-1.40 (m, 約 2H), 1.46 (s, 9H), 1.30-1.02 (m, 約 4H), 0.89 (d, 3H).
[α]D20 = +42.5°, c = 0.35, クロロホルム.
および、
【０１９０】
実施例１３
ｔｅｒｔ−ブチル（−）−（６Ｒ）−６−（｛［４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−５−フェニルフラン−３−イル］カルボニル｝アミノ）ヘプタノエート
【化８３】
標的生成物９.０ｍｇ（理論値の４５％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.35-7.15 (m, 7H), 7.03 (d, 2H), 5.03 (d, 1H), 3.95-3.88 (m, 1H) 3.90 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.16 (t, 3H), 1.52-1.40 (m, 約 2H), 1.46 (s, 9H), 1.30-1.02 (m, 4H), 0.88 (d, 3H).
[α]D20 = -31.8°, c = 0.450, クロロホルム.
【０１９１】
あるいは、ｔｅｒｔ−ブチル（−）−（６Ｒ）−６−（｛［４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−５−フェニルフラン−３−イル］カルボニル｝アミノ）ヘプタノエートを、以下の方法により製造することもできる：
アルゴン下、ｔｅｒｔ−ブチル（−）−（６Ｒ）−６−｛［（４−ブロモ−２−メチル−５−フェニルフラン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ヘプタノエート８０.０ｍｇ（０.１７２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ４５０μｌに溶解し、４−メトキシフェニルボロン酸３１.４ｍｇ（０.２０７ｍｍｏｌ）、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液１７２μｌおよびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド６.０ｍｇ（０.００９ｍｍｏｌ）を連続的に添加する。激しく撹拌しながら、混合物を１００℃で２.５時間加熱する。冷却後、生成物を反応混合物から分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより直接単離する。これにより、標的生成物７０.５ｍｇ（理論値の８３.３％）を得る。
[α]D20 = -28.3°, c = 0.450, クロロホルム.
【０１９２】
一般的方法Ａ：メチルまたはエチルエステルの対応するカルボン酸誘導体への加水分解
室温で、１.５ないし１０当量の水酸化ナトリウムを、１Ｎ水溶液として、ＴＨＦまたはＴＨＦ／メタノール（１：１）中のメチルまたはエチルエステルの溶液（濃度約０.０５ないし０.５ｍｏｌ／ｌ）に添加する。混合物を室温で０.５−１８時間撹拌し、次いで１Ｎ塩酸で中和またはわずかに酸性化する。固体が沈殿したら、生成物を濾過により単離でき、水で洗浄し、高真空下で乾燥させる。あるいは、必要に応じてジクロロメタンによる抽出的後処理の後、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリルグラジエント）または不活性溶媒との撹拌により、標的化合物を粗生成物から直接単離する。
【０１９３】
以下の実施例は、一般的方法Ａに従って製造する：
【表２】
【０１９４】
【表３】
【０１９５】
一般的方法Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチルエステルの対応するカルボン酸誘導体への加水分解
０Ｃないし室温で、ＴＦＡを、ジクロロメタン中のｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液（濃度０.１ないし１.０ｍｏｌ／ｌ、さらに場合により水１滴を含む）を、約２：１ないし約１：２のジクロロメタン／ＴＦＡ比に達するまで滴下して添加する。混合物を室温で１−１８時間撹拌し、次いで高真空下で濃縮する。あるいは、混合物をジクロロメタンで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮する。必要であれば、反応生成物を、例えば分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水グラジエント）により精製できる。
【０１９６】
以下の実施例は、一般的方法Ｂに従い製造する：
【表４】
【０１９７】
【表５】
【０１９８】
Ｂ. 薬理効果の評価
本発明による化合物の薬理作用は、下記のアッセイで立証できる：
Ｂ−１. ヒト血小板膜のプロスタサイクリン受容体（ＩＰ受容体）への結合試験
ヒト血液（Maco Pharma, Langen のＣＤＰ安定化剤を含むバフィーコート）５０ｍｌを、２０分間、１６０×ｇで遠心分離することにより、血小板膜を得る。上清（多血小板血漿、ＰＲＰ）を取り出し、次いで、２０００×ｇで１０分間、室温で再度遠心分離する。沈殿物を５０ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンに再懸濁し、これを１Ｎの塩酸でｐＨ７.４に調節し、−２０℃で一晩保存する。翌日、懸濁液を、８００００×ｇ、４℃で３０分間遠心分離する。上清を廃棄する。沈殿物を５０ｍＭのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン／塩酸、０.２５ｍＭのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ｐＨ７.４に再懸濁し、次いで、もう一度、８００００×ｇ、４℃で３０分間遠心分離する。膜沈殿物を結合バッファー（５０ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン／塩酸、５ｍＭ塩化マグネシウム、ｐＨ７.４）に取り、−７０℃で結合試験まで保存する。
【０１９９】
結合試験のために、３ｎＭの３Ｈ−イロプロスト（５９２ＧＢｑ／ｍｍｏｌ、AmershamBioscience）を、６０分間、１回あたり３００−１０００μｇ／ｍｌのヒト血小板膜（最大０.２ｍｌ）と、試験物質の存在下、室温でインキュベートする。停止後、冷結合バッファーを膜に添加し、０.１％ウシ血清アルブミンで洗浄する。Ultima Gold Scintillator の添加後、シンチレーションカウンターを使用して膜に結合した放射能を定量する。非特異的結合は、１μＭのイロプロスト（Cayman Chemical, Ann Arbor から）の存在下での放射能と定義され、一般的に、結合した全放射能の＜２５％である。結合データ（ＩＣ５０値）は、プログラム GraphPad Prism Version 3.02 を使用して決定する。
【０２００】
本発明による化合物の代表的な結果を表１に示す：
表１
【表６】
【０２０１】
Ｂ−２. 全細胞でのＩＰ受容体の刺激
試験物質のＩＰアゴニスト的作用を、ＩＰ受容体を内因的に発現するヒト赤白血病株（ＨＥＬ）を利用して測定する［Murray, R., FEBS Letters 1989, 1: 172-174］。このために、懸濁細胞（４ｘ１０７細胞／ｍｌ）を、特定の試験物質と共に、３０℃で５分間、バッファー［１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）／ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水、Oxoid, UK より）］、１ｍＭ塩化カルシウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、１ｍＭ ＩＢＭＸ（３−イソブチル−１−メチルキサンチン）、ｐＨ７.４中でインキュベートする。次に、この反応を４℃の冷却エタノールの添加によって停止させ、そして内容物を４℃で更に３０分間保存する。次いで、このサンプルを１００００ｘｇ、４℃で遠心分離する。この結果生じる上清を捨て、購入できるｃＡＭＰラジオイムノアッセイ（IBL, Hamburg より）での環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の濃度の測定に、沈殿物を使用する。この試験では、ＩＰアゴニストは、ｃＡＭＰ濃度の増加を導くが、ＩＰアンタゴニストには作用がない。この有効な濃度（ＥＣ５０値）を、プログラム GraphPad Prism Version 3.02 を用いて決定する。
【０２０２】
Ｂ−３. インビトロでの血小板凝集の阻害
血小板凝集の阻害を、両性の健康な試験対象からの血液を使用して測定する。９の割合の血液を、１の割合の凝固剤としての３.８％クエン酸ナトリウム溶液と混合する。この血液を、９００ｒｅｖ／分で、２０分間遠心分離する。得られた多血小板血漿のｐＨ値を、ＡＣＤ溶液（クエン酸ナトリウム／クエン酸／グルコース）でｐＨ６.５に調節する。次いで、遠心分離により血小板を取り出し、バッファーに取り、再度遠心分離する。血小板沈殿物をバッファーに取り、さらに２ｍｍｏｌ／ｌの塩化カルシウムで再懸濁する。
【０２０３】
凝集の測定のために、血小板懸濁液のアリコートを、試験物質と１０分間３７℃でインキュベートする。次に、ＡＤＰの添加により凝集を誘導し、３７℃で、血小板凝集計で、Born による比濁法により決定する［Born G.V.R., J. Physiol. (London) 168, 178-179 (1963)］。
【０２０４】
Ｂ−４. 麻酔したラットの血圧測定
体重３００−３５０ｇの雄の Wistar ラットを、チオペンタール（１００ｍｇ／ｋｇ ｉ.ｐ.）で麻酔する。気管切開後、血圧測定のために大腿動脈にカテーテルを挿入する。試験物質を液剤として、食道チューブによって経口で、または適切な媒体中で大腿静脈を介して静脈内に投与する。
【０２０５】
Ｂ−５. 麻酔したイヌにおけるＰＡＨモデル
この肺動脈高血圧（ＰＡＨ）の動物モデルでは、体重約２５ｋｇの雑種のイヌを使用する。チオペンタールナトリウム（Trapanal（登録商標））２５ｍｇ／ｋｇおよび塩化アルクロニウム (Alloferin（登録商標））０.１５ｍｇ／ｋｇのゆっくりとしたｉ.ｖ.投与により昏睡を誘導し、Fentanyl（登録商標）０.０４ｍｇ／ｋｇ／ｈ、ドロペリドール（Dehydrobenzperidol（登録商標））０.２５ｍｇ／ｋｇ／ｈおよび塩化アルクロニウム（Alloferin（登録商標））１５μｇ／ｋｇ／ｈの連続的注入により、実験中に維持する。血圧を下げることによる脈拍に対する反射的作用を、自律的阻害［アトロピン（約１０μｇ／ｋｇ／ｈ）およびプロプラノロール（約２０μｇ／ｋｇ／ｈ）の連続的注入］により最小に維持する。挿管後、人工呼吸器を使用して、約５％の呼気終末ＣＯ２濃度に達するように、一定の一回呼吸量で動物を人工呼吸させる。人工呼吸は、約３０％酸素で強化した外界の空気で行う（正常酸素圧）。血行動態パラメーターの測定のために、血圧測定用の液体を満たしたカテーテルを大腿動脈に植え込む。２つの管腔を有する（double-lumiger）Swan-Ganz（登録商標）カテーテルを、頸静脈を介して肺動脈に導入する（遠位の管腔は、肺動脈圧の測定用、近位の管腔は、中心静脈圧の測定用）。頸動脈を介する左室へのマイクロチップカテーテル（Millar（登録商標） Instruments）の導入後に、左室圧を測定し、ここから、収縮力の尺度として、ｄＰ／ｄｔ値を導く。大腿静脈を介して物質をｉ.ｖ.投与する。血行動態シグナルを、圧力センサー／増幅器およびデータ獲得ソフトウエアとしての PONEMAH（登録商標）を使用して、記録および評価する。
【０２０６】
急性肺高血圧を誘導するために、使用する刺激は、低酸素またはトロンボキサンＡ２もしくはトロンボキサンＡ２類似体の連続的注入である。急性低酸素症は、ｍＰＡＰが＞２５ｍｍＨｇの値に上昇するように、人工呼吸の空気中の酸素を徐々に約１４％に減らすことにより誘導する。使用する刺激がトロンボキサンＡ２類似体であるならば、０.２１−０.３２μｇ／ｋｇ／分のＵ−４６６１９［９,１１−ジデオキシ−９α,１１ａ−エポキシメタノプロスタグランジンＦ２ａ（Sigma より）］を注入し、ｍＰＡＰを＞２５ｍｍＨｇに高める。
【０２０７】
Ｂ−６. 麻酔したゲッティンゲン（Goettingen）のミニブタにおけるＰＡＨモデル
この肺動脈高血圧（ＰＡＨ）の動物モデルでは、体重約２５ｋｇのゲッティンゲンのミニブタを使用する。ケタミン（Ketavet（登録商標））３０ｍｇ／ｋｇｉ.ｍ.により、続いてチオペンタールナトリウム（Trapanal（登録商標））１０ｍｇ／ｋｇのｉ.ｖ.投与により、昏睡を誘導する；実験中に、約３０−３５％酸素で強化した外界の空気／Ｎ２Ｏの混合物（１：１.５）中のエンフルラン（２−２.５％）を使用する吸入麻酔により、それを維持する。血行動態パラメーターを測定するために、血圧測定用の液体−液体カテーテルを大腿動脈に植え込む。２つの管腔を有する Swan-Ganz（登録商標）カテーテルを、頸静脈を介して肺動脈に導入する（遠位の管腔は、肺動脈圧の測定用、近位の管腔は、中心静脈圧の測定用）。頸動脈を介する左室へのマイクロ−チップカテーテル（Millar（登録商標） Instruments）の導入後に、左室圧を測定し、ここから、収縮力の尺度として、ｄＰ／ｄｔ値を導く。大腿静脈を介して物質をｉ.ｖ.投与する。血行動態シグナルを、圧力センサー／増幅器およびデータ獲得ソフトウエアとしての PONEMAH（登録商標）を使用して記録および評価する。
【０２０８】
急性肺高血圧を誘導するために、使用する刺激は、トロンボキサンＡ２類似体の連続的注入である。ここで、０.１２−０.１４μｇ／ｋｇ／分のＵ−４６６１９［９,１１−ジデオキシ−９α,１１α−エポキシメタノプロスタグランジンＦ２ａ（Sigma より）］を注入し、ｍＰＡＰを＞２５ｍｍＨｇに高める。
【０２０９】
Ｃ. 医薬組成物の例示的実施態様
本発明の化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
本発明の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（BASF, Ludwigshafen, Germany より）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明の化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、５％濃度ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。乾燥後、顆粒をステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を通常の打錠機で打錠する（錠剤の形状について、上記参照）。打錠のためのガイドラインの打錠力は、１５ｋＮである。
【０２１０】
経口投与できる懸濁剤：
組成：
本発明の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel（登録商標） (FMC, Pennsylvania, USA のキサンタンガム）４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁剤１０ｍｌは、本発明の化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明の化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。混合物を、Rhodigelの膨潤が完了するまで、約６時間撹拌する。
【０２１１】
経口投与できる液剤：
組成：
本発明の化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００ ９７ｇ。経口液剤２０ｇは、本発明による化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
本発明の化合物を、ポリエチレングリコールとポリソルベートの混合物中に、撹拌しながら懸濁する。本発明による化合物が完全に溶解するまで、撹拌工程を継続する。
【０２１２】
ｉ.ｖ.液剤：
本発明の化合物を、生理的に耐容される溶媒（例えば、等張生理食塩水、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液）に、飽和溶解度より低い濃度で溶解する。溶液を濾過滅菌し、無菌のパイロジェンを含まない注射容器に充填するのに使用する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
〔式中、
Ａは、−ＣＨ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、
Ｅは、ＯまたはＮＲ４を表し
｛ここで、Ｒ４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す｝、
Ｍは、式
【化２】
の基を表し
［ここで、
＃は、Ｅへの結合点を表し、
＃＃は、Ｚへの結合点を表し、
Ｒ５は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し
（ここで、アルキルは、ヒドロキシルおよびアミノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
Ｌ１は、（Ｃ１−Ｃ７）−アルカンジイル、（Ｃ２−Ｃ７）−アルケンジイルまたは式＊−Ｌ１Ａ−Ｖ−Ｌ１Ｂ−＊＊の基を表し
｛ここで、アルカンジイルおよびアルケンジイルは、１個または２個のフッ素置換基により置換されていてもよく、
＊は、−ＣＨＲ５への結合点を表し、
＊＊は、Ｚへの結合点を表し、
Ｌ１Ａは、（Ｃ１−Ｃ５）−アルカンジイルを表し
（ここで、アルカンジイルは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
Ｌ１Ｂは、結合または（Ｃ１−Ｃ３）−アルカンジイルを表し
（ここで、アルカンジイルは、１個または２個のフッ素置換基により置換されていてもよい）、
Ｖは、ＯまたはＮ−Ｒ６を表す
（ここで、Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルを表す）｝、
Ｌ２は、結合または（Ｃ１−Ｃ４）−アルカンジイルを表し、
Ｑは、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）−シクロアルケニル、５員ないし７員の複素環、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールを表し
｛ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、フェニルおよびヘテロアリールは、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい
（ここで、アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）｝、
Ｌ３は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルカンジイルまたは（Ｃ２−Ｃ４）−アルケンジイルを表す
｛ここで、アルカンジイルは、１個または２個のフッ素置換基により置換されていてもよく、アルカンジイル基のメチレン基は、ＯまたはＮ−Ｒ７により置き換えられていてもよい
（ここで、Ｒ７は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルを表す）｝］、
Ｚは、式
【化３】
の基を表し
｛ここで、＃＃＃は、基Ｌ１またはＬ３への結合点を表し、
Ｒ８は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す｝、
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）−シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノを表し
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシは、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよいか、
または、２個のラジカルＲ１は、フェニル環の隣接する炭素原子に結合し、一体となって式−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＦ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ２−ＣＦ２−Ｏ−の基を形成する｝、
ｎは、０、１または２の数を表し
（ここで、Ｒ１が１個より多く存在するならば、その意味は各場合で同一であっても異なっていてもよい）、
Ｒ２は、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールを表し
｛ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）−シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく
（ここで、アルキルおよびアルコキシは、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
または、フェニル環の隣接する炭素原子に結合している２個の置換基は、一体となって式−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＦ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ２−ＣＦ２−Ｏ−の基を形成する｝、
Ｒ３は、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルを表す〕
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項２】
式中、
Ａが、−ＣＨ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、
Ｅが、ＯまたはＮＲ４を表し
｛ここで、Ｒ４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す｝、
Ｍが、式
【化４】
の基を表し
［ここで、
＃は、Ｅへの結合点を表し、
＃＃は、Ｚへの結合点を表し、
Ｒ５は、水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｌ１は、（Ｃ３−Ｃ７）−アルカンジイル、（Ｃ３−Ｃ７）−アルケンジイルまたは式＊−Ｌ１Ａ−Ｖ−Ｌ１Ｂ−＊＊の基を表し
｛ここで、
＊は、−ＣＨＲ５への結合点を表し、
＊＊は、Ｚへの結合点を表し、
Ｌ１Ａは、（Ｃ１−Ｃ３）−アルカンジイルを表し
（ここで、アルカンジイルは、メチルおよびエチルからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
Ｌ１Ｂは（Ｃ１−Ｃ３）−アルカンジイルを表し、
Ｖは、ＯまたはＮ−Ｒ６を表す
（ここで、Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルまたはシクロプロピルを表す）｝、
Ｌ２は、結合、メチレン、エタン−１,１−ジイルまたはエタン−１,２−ジイルを表し、
Ｑは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルまたはフェニルを表し
｛ここで、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルおよびフェニルは、フッ素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシおよびエトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
Ｌ３は、（Ｃ１−Ｃ３）−アルカンジイルまたは式●−Ｗ−ＣＲ９Ｒ１０−●●、●−Ｗ−ＣＨ２−ＣＲ９Ｒ１０−●●または●−ＣＨ２−Ｗ−ＣＲ９Ｒ１０−●●の基を表す
｛ここで、アルカンジイルは、１個または２個のフッ素置換基により置換されていてもよく、
●は、環Ｑへの結合点を表し、
●●は、基Ｚへの結合点を表し、
Ｗは、ＯまたはＮ−Ｒ７を表し
（ここで、Ｒ７は、水素、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルまたはシクロプロピルを表す）、
Ｒ９は、水素またはフッ素を表し、
Ｒ１０は、水素またはフッ素を表す｝］、
Ｚが、式
【化５】
の基を表し
｛ここで、＃＃＃は、基Ｌ１またはＬ３への結合点を表し、
Ｒ８は、水素を表す｝、
Ｒ１が、フッ素、塩素、メチル、エチル、ビニル、トリフルオロメチルまたはメトキシを表し、
ｎが、０、１または２の数を表し
（ここで、Ｒ１が１個より多く存在するならば、その意味は各場合で同一であっても異なっていてもよい）、
Ｒ２が、フェニルまたは２−ピリジルを表し
｛ここで、フェニルおよび２−ピリジルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ビニル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、エチルチオ、アミノ、メチルアミノおよびエチルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
Ｒ３が、メチルまたはトリフルオロメチルを表す、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項３】
式中、
Ａが、−ＣＨ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、
Ｅが、ＯまたはＮＲ４を表し
｛ここで、Ｒ４は水素を表す｝、
Ｍが、式
【化６】
の基を表し
［ここで、
＃は、Ｅへの結合点を表し、
＃＃は、Ｚへの結合点を表し、
Ｒ５は、水素またはメチルを表し、
Ｌ１は、ブタン−１,４−ジイル、ペンタン−１,５−ジイルまたは式＊−Ｌ１Ａ−Ｖ−Ｌ１Ｂ−＊＊の基を表し
｛ここで、
＊は、−ＣＨＲ５への結合点を表し、
＊＊は、Ｚへの結合点を表し、
Ｌ１Ａは、メチレンまたはエタン−１,２−ジイルを表し
（ここで、メチレンおよびエタン−１,２−ジイルは、１個または２個のメチル置換基により置換されていてもよい）、
Ｌ１Ｂは、メチレンまたはエタン−１,２−ジイルを表し、
Ｖは、ＯまたはＮ−Ｒ６を表す
（ここで、Ｒ６はメチルを表す）｝、
Ｌ２は結合を表し、
Ｑはフェニルを表し、
Ｌ３は、エタン−１,２−ジイル、プロパン−１,３−ジイルまたは式●−Ｗ−ＣＲ９Ｒ１０−●●もしくは●−Ｗ−ＣＨ２−ＣＲ９Ｒ１０−●●の基を表す
｛ここで、
●は、環Ｑへの結合点を表し、
●●は、基Ｚへの結合点を表し、
ＷはＯを表し、
Ｒ９は水素を表し、
Ｒ１０は水素を表す｝］、
Ｚが、式
【化７】
の基を表し
｛ここで、＃＃＃は、基Ｌ１またはＬ３への結合点を表し、
Ｒ８は、水素を表す｝、
Ｒ１が、フッ素、塩素、メチルまたはトリフルオロメチルを表し、
ｎが、０または１の数を表し
Ｒ２がフェニルを表し
｛ここで、フェニルは、メチル、エチル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい｝、
Ｒ３がメチルを表す、
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項４】
Ｚが−ＣＯＯＨを表す請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、以下のいずれかを特徴とする方法；
［Ａ］式（ＩＩ−Ａ）
【化８】
（式中、ｎ、Ｒ１およびＲ３は、各々請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の意味を有し、
Ａ１は、−（Ｃ＝Ｏ）−を表し、
Ｘ１は、塩素またはヒドロキシルを表す）
の化合物を、不活性溶媒中、必要に応じて適する酸または塩基および／または適する縮合剤の存在下、式（ＩＩＩ−Ａ）
【化９】
｛式中、ＥおよびＭは、各々請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の意味を有し、
Ｚ１は、シアノまたは式ＣＯＯＲ８Ａの基を表す
（ここで、Ｒ８Ａは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す）｝
の化合物とカップリングし、式（ＩＶ−Ａ）
【化１０】
（式中、ｎ、Ａ１、Ｅ、Ｍ、Ｚ１、Ｒ１およびＲ３は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、不活性溶媒中、例えばＮ−ブロモスクシンイミドを用いてブロム化し、式（Ｖ−Ａ）
【化１１】
（式中、ｎ、Ａ１、Ｅ、Ｍ、Ｚ１、Ｒ１およびＲ３は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、これらを、不活性溶媒中、塩基および適するパラジウム触媒の存在下、式（ＶＩ）
【化１２】
（式中、Ｒ２は、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の意味を有し、
Ｒ１１は、水素を表すか、または、両方のラジカルＲ１１が一体となって−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２−架橋を形成する）
の化合物とカップリングし、式（ＶＩＩ−Ａ）
【化１３】
（式中、ｎ、Ａ１、Ｅ、Ｍ、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得る、
または、
［Ｂ］式（ＩＩ−Ｂ）
【化１４】
（式中、ｎ、Ｒ１およびＲ３は、各々請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の意味を有し、
Ａ１は、−（Ｃ＝Ｏ）−を表し、
Ｒ１２は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す）
の化合物を、不活性溶媒中、塩基および適するパラジウム触媒の存在下、式（ＶＩ）の化合物とカップリングし、式（ＩＶ−Ｂ）
【化１５】
（式中、ｎ、Ａ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ１２は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、これらを、塩基性または酸性の加水分解により、式（Ｖ−Ｂ）
【化１６】
（式中、ｎ、Ａ１、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々上記の意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、これらを、不活性溶媒中、適する塩基および適する縮合剤の存在下、式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物と反応させ、式（ＶＩＩ−Ａ）
【化１７】
（式中、ｎ、Ａ１、Ｅ、Ｍ、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得る、
または、
［Ｃ］式（ＩＩ−Ｃ）
【化１８】
（式中、ｎ、Ｒ１およびＲ３は、各々請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物を、不活性溶媒中、塩基および適するパラジウム触媒の存在下、式（ＶＩ）の化合物とカップリングし、式（ＩＶ−Ｃ）
【化１９】
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物を得、次いで、これらを、適する溶媒中、適する還元剤で還元し、式（Ｖ−Ｃ）
【化２０】
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々上記の意味を有し、
Ａ２は、−ＣＨ２−を表し、
Ｅ１は、Ｏを表す）
の化合物を得、次いで、これらを、不活性溶媒中、適する塩基の存在下、式（ＩＩＩ−Ｃ）
【化２１】
（式中、ＭおよびＺ１は、各々上記の意味を有し、
Ｘ２は、脱離基、例えば、ハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ、特に、臭素またはトリフルオロメタンスルホニルオキシを表す）
の化合物と反応させ、式（ＶＩＩ−Ｃ）
【化２２】
（式中、ｎ、Ａ２、Ｅ１、Ｍ、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得る、
または、
［Ｄ］式（ＩＶ−Ｃ）の化合物を、不活性溶媒中、適する還元剤の存在下、式（ＩＩＩ−Ｄ）
【化２３】
｛式中、ＭおよびＺ１は、各々上記の意味を有し、
Ｅ２は、ＮＲ４を表す
（ここで、Ｒ４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す）｝
の化合物と反応させ、式（ＶＩＩ−Ｄ）
【化２４】
（式中、ｎ、Ａ２、Ｅ２、Ｍ、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、得られる式（ＶＩＩ−Ａ）、（ＶＩＩ−Ｃ）および（ＶＩＩ−Ｄ）の各々の化合物を、次いで、シアノまたはエステル基Ｚ１の加水分解により式（Ｉ−１）
【化２５】
（式中、ｎ、Ａ、Ｅ、Ｍ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々上記の意味を有する）
のカルボン酸に変換し、これらを、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基または酸と反応させ、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物を得る。
【請求項５】
疾患の処置および／または予防のための請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
狭心症、肺高血圧、血栓塞栓性障害または末梢閉塞性疾患の処置および／または予防方法において使用するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
狭心症、肺高血圧、血栓塞栓性障害または末梢閉塞性疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項８】
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、不活性かつ非毒性の医薬的に適する補助剤と共に含む医薬。
【請求項９】
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物をさらなる活性化合物と共に含む医薬。
【請求項１０】
狭心症、肺高血圧、血栓塞栓性障害または末梢閉塞性疾患の処置および／または予防のための請求項８または請求項９に記載の医薬。
【請求項１１】
有効量の少なくとも１種の請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または請求項８ないし請求項１０のいずれかに記載の医薬を使用する、ヒトまたは動物における狭心症、肺高血圧、血栓塞栓性障害または末梢閉塞性疾患の処置および／または予防方法。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
〔式中、
Ａは、−ＣＨ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、
Ｅは、ＯまたはＮＲ４を表し
｛ここで、Ｒ４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す｝、
Ｍは、式
【化２】
の基を表し
［ここで、
＃は、Ｅへの結合点を表し、
＃＃は、Ｚへの結合点を表し、
Ｒ５は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し
（ここで、アルキルは、ヒドロキシルおよびアミノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
Ｌ１は、（Ｃ１−Ｃ７）−アルカンジイル、（Ｃ２−Ｃ７）−アルケンジイルまたは式＊−Ｌ１Ａ−Ｖ−Ｌ１Ｂ−＊＊の基を表し
｛ここで、アルカンジイルおよびアルケンジイルは、１個または２個のフッ素置換基により置換されていてもよく、
＊は、−ＣＨＲ５への結合点を表し、
＊＊は、Ｚへの結合点を表し、
Ｌ１Ａは、（Ｃ１−Ｃ５）−アルカンジイルを表し
（ここで、アルカンジイルは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
Ｌ１Ｂは、結合または（Ｃ１−Ｃ３）−アルカンジイルを表し
（ここで、アルカンジイルは、１個または２個のフッ素置換基により置換されていてもよい）、
Ｖは、ＯまたはＮ−Ｒ６を表す
（ここで、Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルを表す）｝、
Ｌ２は、結合または（Ｃ１−Ｃ４）−アルカンジイルを表し、
Ｑは、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）−シクロアルケニル、５員ないし７員の複素環、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールを表し
｛ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、フェニルおよびヘテロアリールは、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい
（ここで、アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）｝、
Ｌ３は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルカンジイルまたは（Ｃ２−Ｃ４）−アルケンジイルを表す
｛ここで、アルカンジイルは、１個または２個のフッ素置換基により置換されていてもよく、アルカンジイル基のメチレン基は、ＯまたはＮ−Ｒ７により置き換えられていてもよい
（ここで、Ｒ７は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルを表す）｝］、
Ｚは、式
【化３】
の基を表し
｛ここで、＃＃＃は、基Ｌ１またはＬ３への結合点を表し、
Ｒ８は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す｝、
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）−シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノを表し
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシは、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよいか、
または、２個のラジカルＲ１は、フェニル環の隣接する炭素原子に結合し、一体となって式−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＦ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ２−ＣＦ２−Ｏ−の基を形成する｝、
ｎは、０、１または２の数を表し
（ここで、Ｒ１が１個より多く存在するならば、その意味は各場合で同一であっても異なっていてもよい）、
Ｒ２は、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールを表し
｛ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）−シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく
（ここで、アルキルおよびアルコキシは、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
または、フェニル環の隣接する炭素原子に結合している２個の置換基は、一体となって式−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＦ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ２−ＣＦ２−Ｏ−の基を形成する｝、
Ｒ３は、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルを表す〕
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項２】
式中、
Ａが、−ＣＨ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、
Ｅが、ＯまたはＮＲ４を表し
｛ここで、Ｒ４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す｝、
Ｍが、式
【化４】
の基を表し
［ここで、
＃は、Ｅへの結合点を表し、
＃＃は、Ｚへの結合点を表し、
Ｒ５は、水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｌ１は、（Ｃ３−Ｃ７）−アルカンジイル、（Ｃ３−Ｃ７）−アルケンジイルまたは式＊−Ｌ１Ａ−Ｖ−Ｌ１Ｂ−＊＊の基を表し
｛ここで、
＊は、−ＣＨＲ５への結合点を表し、
＊＊は、Ｚへの結合点を表し、
Ｌ１Ａは、（Ｃ１−Ｃ３）−アルカンジイルを表し
（ここで、アルカンジイルは、メチルおよびエチルからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
Ｌ１Ｂは（Ｃ１−Ｃ３）−アルカンジイルを表し、
Ｖは、ＯまたはＮ−Ｒ６を表す
（ここで、Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルまたはシクロプロピルを表す）｝、
Ｌ２は、結合、メチレン、エタン−１,１−ジイルまたはエタン−１,２−ジイルを表し、
Ｑは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルまたはフェニルを表し
｛ここで、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルおよびフェニルは、フッ素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシおよびエトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
Ｌ３は、（Ｃ１−Ｃ３）−アルカンジイルまたは式●−Ｗ−ＣＲ９Ｒ１０−●●、●−Ｗ−ＣＨ２−ＣＲ９Ｒ１０−●●または●−ＣＨ２−Ｗ−ＣＲ９Ｒ１０−●●の基を表す
｛ここで、アルカンジイルは、１個または２個のフッ素置換基により置換されていてもよく、
●は、環Ｑへの結合点を表し、
●●は、基Ｚへの結合点を表し、
Ｗは、ＯまたはＮ−Ｒ７を表し
（ここで、Ｒ７は、水素、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルまたはシクロプロピルを表す）、
Ｒ９は、水素またはフッ素を表し、
Ｒ１０は、水素またはフッ素を表す｝］、
Ｚが、式
【化５】
の基を表し
｛ここで、＃＃＃は、基Ｌ１またはＬ３への結合点を表し、
Ｒ８は、水素を表す｝、
Ｒ１が、フッ素、塩素、メチル、エチル、ビニル、トリフルオロメチルまたはメトキシを表し、
ｎが、０、１または２の数を表し
（ここで、Ｒ１が１個より多く存在するならば、その意味は各場合で同一であっても異なっていてもよい）、
Ｒ２が、フェニルまたは２−ピリジルを表し
｛ここで、フェニルおよび２−ピリジルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ビニル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、エチルチオ、アミノ、メチルアミノおよびエチルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
Ｒ３が、メチルまたはトリフルオロメチルを表す、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項３】
式中、
Ａが、−ＣＨ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、
Ｅが、ＯまたはＮＲ４を表し
｛ここで、Ｒ４は水素を表す｝、
Ｍが、式
【化６】
の基を表し
［ここで、
＃は、Ｅへの結合点を表し、
＃＃は、Ｚへの結合点を表し、
Ｒ５は、水素またはメチルを表し、
Ｌ１は、ブタン−１,４−ジイル、ペンタン−１,５−ジイルまたは式＊−Ｌ１Ａ−Ｖ−Ｌ１Ｂ−＊＊の基を表し
｛ここで、
＊は、−ＣＨＲ５への結合点を表し、
＊＊は、Ｚへの結合点を表し、
Ｌ１Ａは、メチレンまたはエタン−１,２−ジイルを表し
（ここで、メチレンおよびエタン−１,２−ジイルは、１個または２個のメチル置換基により置換されていてもよい）、
Ｌ１Ｂは、メチレンまたはエタン−１,２−ジイルを表し、
Ｖは、ＯまたはＮ−Ｒ６を表す
（ここで、Ｒ６はメチルを表す）｝、
Ｌ２は結合を表し、
Ｑはフェニルを表し、
Ｌ３は、エタン−１,２−ジイル、プロパン−１,３−ジイルまたは式●−Ｗ−ＣＲ９Ｒ１０−●●もしくは●−Ｗ−ＣＨ２−ＣＲ９Ｒ１０−●●の基を表す
｛ここで、
●は、環Ｑへの結合点を表し、
●●は、基Ｚへの結合点を表し、
ＷはＯを表し、
Ｒ９は水素を表し、
Ｒ１０は水素を表す｝］、
Ｚが、式
【化７】
の基を表し
｛ここで、＃＃＃は、基Ｌ１またはＬ３への結合点を表し、
Ｒ８は、水素を表す｝、
Ｒ１が、フッ素、塩素、メチルまたはトリフルオロメチルを表し、
ｎが、０または１の数を表し
Ｒ２がフェニルを表し
｛ここで、フェニルは、メチル、エチル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい｝、
Ｒ３がメチルを表す、
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項４】
Ｚが−ＣＯＯＨを表す請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、以下のいずれかを特徴とする方法；
［Ａ］式（ＩＩ−Ａ）
【化８】
（式中、ｎ、Ｒ１およびＲ３は、各々請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の意味を有し、
Ａ１は、−（Ｃ＝Ｏ）−を表し、
Ｘ１は、塩素またはヒドロキシルを表す）
の化合物を、不活性溶媒中、必要に応じて適する酸または塩基および／または適する縮合剤の存在下、式（ＩＩＩ−Ａ）
【化９】
｛式中、ＥおよびＭは、各々請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の意味を有し、
Ｚ１は、シアノまたは式ＣＯＯＲ８Ａの基を表す
（ここで、Ｒ８Ａは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す）｝
の化合物とカップリングし、式（ＩＶ−Ａ）
【化１０】
（式中、ｎ、Ａ１、Ｅ、Ｍ、Ｚ１、Ｒ１およびＲ３は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、不活性溶媒中、例えばＮ−ブロモスクシンイミドを用いてブロム化し、式（Ｖ−Ａ）
【化１１】
（式中、ｎ、Ａ１、Ｅ、Ｍ、Ｚ１、Ｒ１およびＲ３は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、これらを、不活性溶媒中、塩基および適するパラジウム触媒の存在下、式（ＶＩ）
【化１２】
（式中、Ｒ２は、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の意味を有し、
Ｒ１１は、水素を表すか、または、両方のラジカルＲ１１が一体となって−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２−架橋を形成する）
の化合物とカップリングし、式（ＶＩＩ−Ａ）
【化１３】
（式中、ｎ、Ａ１、Ｅ、Ｍ、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得る、
または、
［Ｂ］式（ＩＩ−Ｂ）
【化１４】
（式中、ｎ、Ｒ１およびＲ３は、各々請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の意味を有し、
Ａ１は、−（Ｃ＝Ｏ）−を表し、
Ｒ１２は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す）
の化合物を、不活性溶媒中、塩基および適するパラジウム触媒の存在下、式（ＶＩ）の化合物とカップリングし、式（ＩＶ−Ｂ）
【化１５】
（式中、ｎ、Ａ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ１２は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、これらを、塩基性または酸性の加水分解により、式（Ｖ−Ｂ）
【化１６】
（式中、ｎ、Ａ１、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々上記の意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、これらを、不活性溶媒中、適する塩基および適する縮合剤の存在下、式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物と反応させ、式（ＶＩＩ−Ａ）
【化１７】
（式中、ｎ、Ａ１、Ｅ、Ｍ、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得る、
または、
［Ｃ］式（ＩＩ−Ｃ）
【化１８】
（式中、ｎ、Ｒ１およびＲ３は、各々請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物を、不活性溶媒中、塩基および適するパラジウム触媒の存在下、式（ＶＩ）の化合物とカップリングし、式（ＩＶ−Ｃ）
【化１９】
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物を得、次いで、これらを、適する溶媒中、適する還元剤で還元し、式（Ｖ−Ｃ）
【化２０】
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々上記の意味を有し、
Ａ２は、−ＣＨ２−を表し、
Ｅ１は、Ｏを表す）
の化合物を得、次いで、これらを、不活性溶媒中、適する塩基の存在下、式（ＩＩＩ−Ｃ）
【化２１】
（式中、ＭおよびＺ１は、各々上記の意味を有し、
Ｘ２は、脱離基、例えば、ハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ、特に、臭素またはトリフルオロメタンスルホニルオキシを表す）
の化合物と反応させ、式（ＶＩＩ−Ｃ）
【化２２】
（式中、ｎ、Ａ２、Ｅ１、Ｍ、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得る、
または、
［Ｄ］式（ＩＶ−Ｃ）の化合物を、不活性溶媒中、適する還元剤の存在下、式（ＩＩＩ−Ｄ）
【化２３】
｛式中、ＭおよびＺ１は、各々上記の意味を有し、
Ｅ２は、ＮＲ４を表す
（ここで、Ｒ４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す）｝
の化合物と反応させ、式（ＶＩＩ−Ｄ）
【化２４】
（式中、ｎ、Ａ２、Ｅ２、Ｍ、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、得られる式（ＶＩＩ−Ａ）、（ＶＩＩ−Ｃ）および（ＶＩＩ−Ｄ）の各々の化合物を、次いで、シアノまたはエステル基Ｚ１の加水分解により式（Ｉ−１）
【化２５】
（式中、ｎ、Ａ、Ｅ、Ｍ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々上記の意味を有する）
のカルボン酸に変換し、これらを、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基または酸と反応させ、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物を得る。
【請求項５】
疾患の処置および／または予防のための請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
狭心症、肺高血圧、血栓塞栓性障害または末梢閉塞性疾患の処置および／または予防方法において使用するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
狭心症、肺高血圧、血栓塞栓性障害または末梢閉塞性疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項８】
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、不活性かつ非毒性の医薬的に適する補助剤と共に含む医薬。
【請求項９】
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物をさらなる活性化合物と共に含む医薬。
【請求項１０】
狭心症、肺高血圧、血栓塞栓性障害または末梢閉塞性疾患の処置および／または予防のための請求項８または請求項９に記載の医薬。
【請求項１１】
有効量の少なくとも１種の請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または請求項８ないし請求項１０のいずれかに記載の医薬を使用する、ヒトまたは動物における狭心症、肺高血圧、血栓塞栓性障害または末梢閉塞性疾患の処置および／または予防方法。
【公表番号】特表２０１１−５１１０２０（Ｐ２０１１−５１１０２０Ａ）
【公表日】平成２３年４月７日（２０１１．４．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５４５３８８（Ｐ２０１０−５４５３８８）
【出願日】平成２１年１月２９日（２００９．１．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０００５５３
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０９７９９１
【国際公開日】平成２１年８月１３日（２００９．８．１３）
【出願人】（５０７１１３１８８）バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト (141)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年４月７日（２０１１．４．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１月２９日（２００９．１．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０００５５３
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０９７９９１
【国際公開日】平成２１年８月１３日（２００９．８．１３）
【出願人】（５０７１１３１８８）バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト (141)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]