説明

置換ベンジルアミン誘導体および使用方法

式IVの選択化合物は、脈管形成媒介疾患などの疾病の予防および治療に有効である。本発明は、疾病および他の疾患または病気(癌およびこれに類するものを含む)を予防および治療するための、新規化合物、それらの類似体、プロドラッグおよび医薬適合性の誘導体、医薬組成物ならびに方法を包含する。主題発明は、そうした化合物を製造するための方法、ならびにそうした方法に有用な中間体(IV)にも関する。
【化141】



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【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記式IV:
【化1】

(式中、
は、非置換または置換フェニル、および
9〜10員二環式および11〜14員三環式不飽和または不完全不飽和ヘテロシクリル
から選択され、
この場合、置換Rは、ハロ、C1〜6−アルキル、場合によっては置換されているC3〜6−シクロアルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−C〜C−アルキレニル、C1〜2−ハロアルコキシ、場合によっては置換されているフェニルオキシ、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル−C〜C−アルキル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル−C〜C−アルケニル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリルオキシ、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル−C1〜4−アルコキシ、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリルスルホニル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリルアミノ、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリルカルボニル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル−C1〜4−アルキルカルボニル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリルカルボニル−C1〜4−アルキル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル−C1〜4−アルキルカルボニルアミノ、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル−オキシカルボニルアミノ、C1〜2−ハロアルキル、C1〜4−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、C1〜3−アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、C1〜2−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、C1〜4−アルキルカルボニル、アミノ−C1〜4−アルキルカルボニル、C1〜3−アルキルアミノ−C1〜4−アルキルカルボニル、C1〜3−アルキルアミノ−C1〜4−アルキルカルボニルアミノ、C1〜4−アルコキシカルボニル−C1〜4−アルキル、C1〜3−アルキルアミノ−C1〜3−アルキル、C1〜3−アルキルアミノ−C1〜3−アルコキシ、C1〜3−アルキルアミノ−C1〜3−アルコキシ−C1〜3−アルコキシ、C1〜4−アルコキシカルボニル、C1〜4−アルコキシカルボニルアミノ−C1〜4−アルキル、C1〜3−アルキルスルホニルアミノ−C1〜3−アルコキシ、C1〜4−ヒドロキシアルキル、および
【化2】

(この式中、
およびRは、HおよびC1〜2−ハロアルキルから無関係に選択され;
は、H、C1〜3−アルキル、場合によっては置換されているフェニル−C1〜3−アルキル、4〜6員へテロシクリル、場合によっては置換されている4〜6員へテロシクリル−C1〜3−アルキル、C1〜3−アルコキシ−C1〜2−アルキルおよびC1〜3−アルコキシ−C1〜3−アルコキシ−C1〜3−アルキルから選択される)
およびC1〜4−アルコキシ
から選択された一つ以上の置換基で場合によっては置換されており、
は、ハロ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜6−アルキル、C1〜6−ハロアルキル、C1〜6−アルコキシ、C1〜6−ハロアルコキシ、C1〜6−アミノアルキル、C1〜6−ヒドロキシアルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリル−C1〜6−アルコキシ、アミノスルホニル、C3〜6−シクロアルキル、C1〜6−アルキルアミノ、C1〜6−アルキルアミノ−C1〜6−アルキル、場合によっては置換されているへテロシクリル−C1〜6−アルキルアミノ、場合によっては置換されているへテロシクリル−C1〜6−アルキル、C1〜6−アルキルアミノ−C2〜4−アルキニル、C1〜6−アルキルアミノ−C1〜6−アルコキシ、C1〜6−アルキルアミノ−C1〜6−アルコキシ−C1〜6−アルコキシおよび場合によっては置換されているへテロシクリル−C2〜4−アルキニルから無関係に選択された一つ以上の置換基であるが;但し、
が、4−ヒドロキシまたは3−ヒドロキシである時、Rは、3−トリフルオロメチルフェニルでないことを条件とする)
の化合物およびその医薬適合性の異性体および誘導体。
【請求項2】
が、フェニル、1,2−ジヒドロキノリル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリル、1’,2’−ジヒドロ−スピロ[シクロプロパン−1,3’−[3H]インドール]−6’−イル、イソキノリル、キノリル、インドリル、イソインドリル、2,3−ジヒドロ−1H−インドリル、ナフチリジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジニル、ジヒドロベンゾ[1,4]オキサキシニル、キノザリニル、ベンゾ[d]イソチアゾリル、3,4−ジヒドロ−キナゾリニル、2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−3−アザ−フルオレニル、5,6,7−トリヒドロ−1,2,4−トリアゾロ[3,4−a]イソキノリル、テトラヒドロキノリニル、インダゾリル、2,1,3−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロ−ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルおよびベンズチアゾリルから選択され、この場合、Rは、非置換であるか、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、Boc−アミノエチル、ヒドロキシ、オキソ、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、アミノスルホニル、4−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、4−ピリジルメチル、4−モルホリニルメチル、1−メチルピペラジン−4−イルメチル、1−メチルピペラジン−4−イルプロピル、モルホリニルプロピル、ピペリジン−1−イルメチル、1−メチルピペリジン−4−イルメチル、2−メチル−2−(1−メチルピペリジン−4−イル)エチル、2−メチル−2−(4−ピリミジニル)エチル、2−メチル−2−(5−メチルオキサジアゾール−2−イル)エチル、2−メチル−2−(ピラゾール−5−イル)エチル、2−メチル−2−(1−エトキシカルボニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)エチル、モルホリニルエチル、1−(4−モルホリニル)−2,2−ジメチルプロピル、1−(4−モルホリニル)−2,2−ジメチルエチル、ピペリジン−4−イルエチル、1−Boc−ピペリジン−4−イルエチル、ピペリジン−1−イルエチル、1−Boc−ピペリジン−4−イルエチル、ピペリジン−4−イルメチル、1−Boc−ピペリジン−4−イルメチル、ピペリジン−4−イルプロピル、1−Boc−ピペリジン−4−イルプロピル、ピペリジン−1−イルプロピル、ピロリジン−1−イルプロピル、ピロリジン−2−イルプロピル、1−Boc−ピロリジン−2−イルプロピル、1−(ピロリジン−1−イル)−2−メチルプロピル、ピロリジン−1−イルメチル、ピロリジン−2−イルメチル、1−Boc−ピロリジン−2−イルメチル、2−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)エチル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、メチルカルボニル、Boc、ピペリジン−1−イルメチルカルボニル、ピロリジン−1−イル−カルボニル、ピロリジン−2−イルカルボニル、4−ピリジルカルボニル、4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルエチル、CHO−C(=O)−CH−、メトキシカルボニル、アミノメチルカルボニル、ジメチルアミノメチルカルボニル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルアミノメチルカルボニルアミノ、1−ピロリジニル−CH−C(=O)−NH−、4−モルホリニル−CH−C(=O)−NH−、3−テトラヒドロフリル−O−C(=O)−NH−、シクロヘキシル−N(CH)−、(4−ピリミジニル)アミノ、(2−メチルチオ−4−ピリミジニル)アミノ、3−エトキシカルボニル−2−メチル−フル−5−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、4−メチル−1−ピペリジル、1−Boc−4−ピペリジル、ピペリジン−4−イル、1−メチルピペリジン−4−イル、1−メチル−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジル)、イミダゾリル、モルホリニル、4−トリフルオロメチル−1−ピペリジニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ナノフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、1,1−ジ(トリフルオロメチル)−1−ヒドロキシメチル、1,1−ジ(トリフルオロメチル)−1−(ピペリジニルエトキシ)メチル、1,1−ジ(トリフルオロメチル)−1−(ピロリジン−2−イルメトキシ)メチル、1,1−ジ(トリフルオロメチル)−1−(メトキシエトキシエトキシ)メチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、1−アミノエチル、2−アミノエチル、1−(N−イソプロピルアミノ)エチル、2−(N−イソプロピルアミノ)エチル、3−テトラヒドロフリルオキシ、ジメチルアミノエトキシ、4−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、アゼチジン−3−イルメトキシ、1−Boc−アゼチジン−3−イルメトキシ、3−テトラヒドロフリルメトキシ、ピロリジン−2−イルメトキシ、1−メチルカルボニル−ピロリジン−2−イルメトキシ、1−Boc−ピロリジン−2−イルメトキシ、ピロリジン−1−イルメトキシ、1−メチル−ピロリジン−2−イルメトキシ、1−イソプロピル−ピロリジン−2−イルメトキシ、1−Boc−ピペリジン−4−イルメトキシ、(1−ピロリジニル)エトキシ、ピペリジン−4−イルメトキシ、ピペリジン−3−イルメトキシ、1−メチルピペリジン−4−イルオキシ、メチルスルホニルアミノエトキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシから選択された一つ以上の置換基で置換されている、請求項1に記載の化合物およびその医薬適合性の異性体および誘導体。
【請求項3】
が、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、−O−CH−O−、トリフルオロメトキシ、1−メチルピペリジニルメトキシ、ジメチルアミノエトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノ、アミノスルホニル、シクロヘキシル、ジメチルアミノプロピニル、3−(4−モルホリニル)プロピン−1−イル、ジメチルアミノエトキシエトキシ、3−(4−モルホリニル)プロピルアミノ、場合によっては置換されているピペリジニル、モルホリニル、場合によっては置換されているピペラジニル、場合によっては置換されているフェニル、メチル、エチル、プロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、アミノメチルおよびトリフルオロメチルから無関係に選択された1つ以上の置換基である、請求項1に記載の化合物およびその医薬適合性の異性体および誘導体。
【請求項4】
が、メチルおよびBocから選択された一つ以上の置換基で場合によっては置換されている1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリル;メチル、Bocおよびオキソから選択された一つ以上の置換基で場合によっては置換されている1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリル;メチル、メチルスルホニル、1−Boc−ピペリジン−4−イルメチル、ピペリジン−4−イルメチル、1−Boc−ピペリジン−4−イル、ピペリジン−4−イル、1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル、1−メチル−ピペリジン−4−イル、ピロリジン−1−イル−カルボニル、ジメチルアミノメチルカルボニル、アミノメチルカルボニル、メチルカルボニル、ピロリジン−2−イルメチルおよび1−Boc−ピロリジン−2−イルメチルから選択された一つ以上の置換基で場合によっては置換されている2,3−ジヒドロ−1H−インドリル;ならびにメチルおよびメチルカルボニルから選択された一つ以上の置換基で場合によっては置換されている3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ−[1,4]オキサジニルから選択される、請求項2に記載の化合物およびその医薬適合性の誘導体。
【請求項5】
が、ピロリジン−1−イル−カルボニル、メチルカルボニルおよびメチルスルホニルから選択された置換基で場合によっては置換されている3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドリルである、請求項4に記載の化合物およびその医薬適合性の誘導体。
【請求項6】
が、4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1H−イソキノリニルである、請求項4に記載の化合物。
【請求項7】
が、フルオロ、ヒドロキシ、アミノおよびニトロから無関係に選択された一つ以上の置換基である、請求項3に記載の化合物およびその医薬適合性の誘導体。
【請求項8】
が、4−フルオロである、請求項3に記載の化合物およびその医薬適合性の誘導体。
【請求項9】
が、クロロ、tert−ブチル、アゼチジン−3−イルメトキシ、1−Boc−アゼチジン−3−イルメトキシ、ジメチルアミノメチルカルボニルアミノ、1,1−ジ(トリフルオロメチル)−1−(ピロリジン−2−イルメトキシ)メチル、トリフルオロメチル、2−メチル−2−(モルホリン−4−イル)エチル、2−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)エチル、2−メチル−2−(5−メチルオキサジアゾール−2−イル)エチル、メチルスルホニルアミノ、1−メチル−ピロリジン−2−イルメトキシおよびイソプロピルから選択された一つ以上の置換基で置換されているフェニルから選択される、請求項1に記載の化合物およびその医薬適合性の誘導体。
【請求項10】
N−(3,3−ジメチル−1−(メチルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−2−(((4−フルオロフェニル)メチル)アミノ)−3−ピリジンカルボキサミド;
N−(4−(1,1−ジメチルエチル)−3−((N,N−ジメチルグリシル)アミノ)フェニル)−2−(((4−フルオロフェニル)メチル)アミノ)−3−ピリジンカルボキサミド;
N−(3−((((2R)−1−メチル−2−ピロリジニル)メチル)オキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−((3−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル)アミノ)−3−ピリジンカルボキサミド;
2−(((4−フルオロフェニル)メチル)アミノ)−N−(3−((((2R)−1−メチル−2−ピロリジニル)メチル)オキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−ピリジンカルボキサミド;
2−(((4−フルオロフェニル)メチル)アミノ)−N−(3−((メチルスルホニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−ピリジンカルボキサミド;
2−((3−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル)アミノ)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−ピリジンカルボキサミド;
2−(((4−フルオロフェニル)メチル)アミノ)−N−(4−(1−メチル−1−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)エチル)フェニル)−3−ピリジンカルボキサミド;
3−(2−クロロ−5−{[2−(4−フルオロ−ベンジルアミノ)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−フェノキシメチル)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
N−[3−(アゼチジン−3−イルメトキシ)−4−クロロ−フェニル]−2−(4−フルオロ−ベンジルアミノ)−ニコチンアミド;
6−クロロ−3−(4−フルオロ−ベンジルアミノ)−ピリダジン−4−カルボン酸(4−tert−ブチル−フェニル)−アミド;
3−(4−フルオロ−ベンジルアミノ)−ピリダジン−4−カルボン酸(4−tert−ブチル−フェニル)−アミド;
2−(4−ヒドロキシ−3−アミノ−ベンジルアミノ)−N−(4−イソプロピル−フェニル)−ニコチンアミド;
2−(4−ヒドロキシ−3−ニトロ−ベンジルアミノ)−N−(4−イソプロピル−フェニル)−ニコチンアミド;
3−(4−フルオロ−ベンジルアミノ)−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピリダジン−4−カルボン酸(4−tert−ブチル−フェニル)−アミド;および
N−[3−(アゼチジン−3−イルメトキシ)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−2−(4−フルオロ−ベンジルアミノ)−ニコチンアミド
から選択される化合物およびその医薬適合性の塩。
【請求項11】
医薬適合性の担体および請求項1から10のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項12】
有効量の請求項1から10のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、被験者における癌を治療する方法。
【請求項13】
抗生物質タイプの薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ホルモン薬、免疫薬、インターフェロンタイプの薬剤およびその他種々の薬剤から選択された化合物との併用を含む、請求項12に記載の方法。
【請求項14】
有効量の請求項1から10のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、被験者における脈管形成を治療する方法。
【請求項15】
人体または動物体の治療的治療法に使用するための、請求項1から10のいずれかに記載の化合物。
【請求項16】
有効量の請求項1から10のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、哺乳動物におけるKDR関連疾患を治療する方法。
【請求項17】
有効量の請求項1から10のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、哺乳動物における増殖関連疾患を治療する方法。
【請求項18】
有効量の請求項1から10のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、被験者における腫瘍の血流を低下させる方法。
【請求項19】
有効量の請求項1から10のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、被験者における腫瘍サイズを低下させる方法。
【請求項20】
有効量の請求項1から10のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、被験者における糖尿病性網膜症を治療する方法。
【請求項21】
抗生物質タイプの薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ホルモン薬、免疫薬および他の抗腫瘍薬から選択された化合物をさらに含む、請求項11に記載の医薬組成物。
【請求項22】
癌の治療薬を調製するための、請求項1から10のいずれかに記載の化合物もしくはその医薬適合性の誘導体または請求項20もしくは21に記載の医薬組成物の使用。
【請求項23】
脈管形成関連疾患の治療薬を調製するための、請求項1から10のいずれかに記載の化合物もしくはその医薬適合性の誘導体または請求項11もしくは22に記載の医薬組成物の使用。
【請求項24】
新形成の治療薬を調製するための、請求項1から10のいずれかに記載の化合物もしくはその医薬適合性の誘導体または請求項11もしくは22に記載の医薬組成物の使用。
【請求項25】
眼科的な病気の治療薬を調製するための、請求項1から10のいずれかに記載の化合物もしくはその医薬適合性の誘導体または請求項11もしくは22に記載の医薬組成物の使用。
【請求項26】
KDR関連疾患の治療薬を調製するための、請求項1から10のいずれかに記載の化合物もしくはその医薬適合性の誘導体または請求項11もしくは22に記載の医薬組成物の使用。
【請求項27】
細胞増殖の治療薬を調製するための、請求項1から10のいずれかに記載の化合物もしくはその医薬適合性の誘導体または請求項11もしくは22に記載の医薬組成物の使用。
【請求項28】
腫瘍の血流を低下させる薬物を調製するための、請求項1から10のいずれかに記載の化合物もしくはその医薬適合性の誘導体または請求項20もしくは21に記載の医薬組成物の使用。
【請求項29】
腫瘍サイズを低下させる薬物を調製するための、請求項1から10のいずれかに記載の化合物もしくはその医薬適合性の誘導体または請求項11もしくは22に記載の医薬組成物の使用。
【請求項30】
糖尿病性網膜症の治療薬を調製するための、請求項1から10のいずれかに記載の化合物もしくはその医薬適合性の誘導体または請求項11もしくは22に記載の医薬組成物の使用。

【公表番号】特表2006−505511(P2006−505511A)
【公表日】平成18年2月16日(2006.2.16)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2004−521923(P2004−521923)
【出願日】平成15年7月15日(2003.7.15)
【国際出願番号】PCT/US2003/022276
【国際公開番号】WO2004/007457
【国際公開日】平成16年1月22日(2004.1.22)
【公序良俗違反の表示】
(特許庁注:以下のものは登録商標)
テフロン
【出願人】(500049716)アムジエン・インコーポレーテツド (242)
【Fターム(参考)】