置換ベンゾイミダゾールおよびその製造方法
【課題】癌の予防または処置に使用するための新規置換ベンゾイミダゾール化合物、それらの互変異性体、それらの立体異性体、エステル、代謝物、プロドラッグ、または薬学的に許容される塩の製造方法の提供。
【解決手段】キナーゼ仲介障害の処置に有用な、式(Ｉ)（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ａ、ｂ、およびｃは、明細書において式(Ｉ)について定義されている）を有する新規置換ベンゾイミダゾール化合物の製造法が提供される。
【解決手段】キナーゼ仲介障害の処置に有用な、式(Ｉ)（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ａ、ｂ、およびｃは、明細書において式(Ｉ)について定義されている）を有する新規置換ベンゾイミダゾール化合物の製造法が提供される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００５年８月３０日出願の米国仮出願６０／７１３,１０８、２００５年８月３０日出願の米国仮出願６０／７１２,５３９、２００５年１０月２７日出願の米国仮出願６０／７３１,５９１、および２００６年２月１７日出願の米国仮出願６０／７７４,６８４に対して３５Ｕ.Ｓ.Ｃ.１１９(ｅ)の下に請求する。
【０００２】
本発明は、癌の予防または処置に使用するための新規置換ベンゾイミダゾール化合物、それらの互変異性体、それらの立体異性体、エステル、代謝物、プロドラッグ、または薬学的に許容される塩の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
Ｒａｆセリン／スレオニンキナーゼは、細胞外刺激に応答して、複雑な転写プログラムを制御するＲａｓ／マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(ＭＡＰＫ)シグナル伝達モジュールの必須成分である。Ｒａｆ遺伝子は、ｒａｓ癌遺伝子に結合することが既知の、高度に保存されたセリン−スレオニン特異的タンパク質キナーゼをコードする。それらは、受容体チロシンキナーゼ、ｐ２１ ｒａｓ、Ｒａｆタンパク質キナーゼ、Ｍｅｋ１(ＥＲＫアクティベーターまたはＭＡＰＫＫ)キナーゼおよびＥＲＫ(ＭＡＰＫ)キナーゼから成ると考えられるシグナル伝達経路の一部であり、それらは最終的に転写因子をリン酸化する。この経路においてＲａｆキナーゼはＲａｓにより活性化され、リン酸化され、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼの２種の異性体(Ｍｅｋ１およびＭｅｋ２と呼ばれる)を活性化し、それらは二特異性スレオニン／チロシンキナーゼである。両方のＭｅｋアイソフォームはマイトジェン活性化キナーゼ１および２(ＭＡＰＫ、細胞外リガンド制御キナーゼ１および２またはＥｒｋ１およびＥｒｋ２とも呼ばれる)を活性化する。ＭＡＰＫは、転写因子を含む多くの基質をリン酸化し、その際それらの転写プログラムを設定する。Ｒａｓ／ＭＡＰＫ経路におけるＲａｆキナーゼ関与は、増殖、分化、生存、発癌性形質転換およびアポトーシスのような多くの細胞機能に作用し、そして制御する。
【０００４】
Ｒａｆの多くのシグナル伝達経路における必須の役割および位置の両方が、哺乳動物細胞における脱制御されたおよび優勢な阻害性Ｒａｆ変異体を使用した研究から、ならびにモデル生物の生化学的および遺伝的技術を用いた研究から証明されている。多くの場合、細胞性チロシンリン酸化を刺激する受容体によるＲａｆの活性化はＲａｓの活性に依存し、Ｒａｆの上流のＲａｓ機能を示唆する。活性化されると、次いで、Ｒａｆ−１はＭｅｋ１をリン酸化および活性化し、本シグナルのＭＡＰＫ(マイトジェン−活性タンパク質キナーゼ)のような下流エフェクターへの伝達をもたらす(非特許文献１)。Ｒａｆセリン／スレオニンキナーゼは、動物細胞の増殖に関与する一次Ｒａｓエフェクターであると考えられる(非特許文献２)。
【０００５】
Ｒａｆキナーゼは、３つの異なるアイソフォーム、Ｒａｆ−１(ｃ−Ｒａｆ)、Ａ−Ｒａｆ、およびＢ−Ｒａｆを有し、Ｒａｓと相互作用する、ＭＡＰＫキナーゼ経路を活性化するそれらの能力、組織分布および細胞下局在化により区別される(非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５)。Ｒａｆキナーゼは、Ｒａｓにより活性化され、リン酸化され、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼの２種の異性体(Ｍｅｋ１およびＭｅｋ２と呼ばれる)を活性化し、それらは二特異性スレオニン／チロシンキナーゼである。両方のＭｅｋアイソフォームはマイトジェン活性化キナーゼ１および２(ＭＡＰＫ、細胞外リガンド制御キナーゼ１および２またはＥｒｋ１およびＥｒｋ２とも呼ばれる)を活性化する。両方のＭｅｋアイソフォームはマイトジェン活性化キナーゼ１および２(ＭＡＰＫ、細胞外リガンド制御キナーゼ１および２またはＥｒｋ１およびＥｒｋ２とも呼ばれる)を活性化する。ＭＡＰＫは、サイトソルタンパク質および転写因子のＥＴＳファミリーを含む多くの基質をリン酸化する。Ｒａｓ／ＭＡＰＫ経路におけるＲａｆキナーゼ関与は、増殖、分化、生存、発癌性形質転換およびアポトーシスのような多くの細胞機能に作用し、そして制御する。
【０００６】
Ｒａｓ遺伝子の一つの活性化変異は全腫瘍の約２０％で見ることができ、Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路は全腫瘍の約３０％で活性化されている(非特許文献６；非特許文献７)。最近の研究は、皮膚母斑におけるＢ−Ｒａｆ変異がメラニン細胞腫瘍の開始の重要な段階であることを示している(非特許文献８)。さらに、最近の試験は、Ｂ−Ｒａｆのキナーゼドメインの活性化変異が黒色腫の約６６％、結腸癌腫の１２％および肝臓癌の１４％で起こることを開示している(非特許文献９)(非特許文献１０)(非特許文献１１)。
【０００７】
ＲａｆキナーゼレベルでのＲａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路阻害剤は、過発現もしくは変異した受容体チロシンキナーゼ、活性化細胞内チロシンキナーゼを有する腫瘍、異常に発現されたＧｒｂ２(Ｓｏｓ交換因子によるＲａｓの刺激を可能にするアダプタータンパク質)を有する腫瘍ならびにＲａｆの活性化変異それ自体を担持する腫瘍に対する治療剤として恐らく有用であり得る。初期臨床試験において、Ｂ−Ｒａｆも阻害するＲａｆ−１キナーゼ阻害剤は、癌治療における治療剤として有望であることが示された(非特許文献１２；非特許文献１３)。
【０００８】
ＲＮＡアンチセンス技術の適用を介した細胞株におけるＲａｆ発現の破壊は、ＲａｓおよびＲａｆ仲介腫瘍原性の両方を抑制することが示されている(非特許文献１４；非特許文献１５)。
【０００９】
いくつかのＲａｆキナーゼ阻害剤が、インビトロおよび／またはインビボアッセイで腫瘍細胞増殖を阻害する効果を示すことが記載されている(例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、および特許文献７参照)。他の特許および特許出願は、白血病(例えば、特許文献７、および特許文献６、および特許文献８；特許文献９；特許文献１０；および特許文献１１参照)、または乳癌(例えば、特許文献２、特許文献４、特許文献５、特許文献７、および特許文献６、および特許文献１２参照)の処置のためのＲａｆキナーゼ阻害剤の使用を示唆する。
【００１０】
２００５年８月３０日出願の米国仮出願番号６０／７１３,１０８、２００５年８月３０日出願の仮出願番号６０／７１２,５３９、２００５年１０月２７日出願の仮出願番号６０／７３１,５９１、および２００６年２月１７日出願の仮出願番号６０／７７４,６８４は、置換ベンゾイミダゾール化合物、それらの合成法、および使用を開示する。それらに記載の化合物は、強力なキナーゼ阻害剤であり、Ｒａｆキナーゼのようなキナーゼが仲介する増殖性疾患の処置に有用である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第６,３９１,６３６号明細書
【特許文献２】米国特許第６,３５８,９３２号明細書
【特許文献３】米国特許第６,０３７,１３６号明細書
【特許文献４】米国特許第５,７１７,１００号明細書
【特許文献５】米国特許第６,４５８,８１３号明細書
【特許文献６】米国特許第６,２０４,４６７号明細書
【特許文献７】米国特許第６,２６８,３９１号明細書
【特許文献８】米国特許出願公開第２００２／０１３７７７４号明細書
【特許文献９】米国特許出願公開第２００２／００８２１９２号明細書
【特許文献１０】米国特許出願公開第２００１／００１６１９４号明細書
【特許文献１１】米国特許出願公開第２００１／０００６９７５号明細書
【特許文献１２】米国特許出願公開第２００１／００１４６７９号明細書
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Crews et al. (1993)Cell 74:215
【非特許文献２】Avruch et al. (1994)Trends Biochem. Sci. 19:279
【非特許文献３】Marias et. al., Biochem. J. 351: 289-305, 2000
【非特許文献４】Weber et. al., Oncogene 19:169-176, 2000
【非特許文献５】Pritchard et. al., Mol. Cell. Biol. 15:6430-6442, 1995
【非特許文献６】Bos et. al., Cancer Res. 49:4682-4689, 1989
【非特許文献７】Hoshino et. al., Oncogene 18:813-822, 1999
【非特許文献８】Pollock et. al., Nature Genetics 25: 1-2, 2002
【非特許文献９】Davies et. al., Nature 417:949-954, 2002
【非特許文献１０】Yuen et. al., Cancer Research 62:6451-6455, 2002
【非特許文献１１】Brose et. al., Cancer Research 62:6997-7000, 2002
【非特許文献１２】Crump, Current Pharmaceutical Design 8:2243-2248, 2002
【非特許文献１３】Sebastien et. al., Current Pharmaceutical Design 8: 2249-2253, 2002
【非特許文献１４】Kolch et al., Nature 349:416-428, 1991
【非特許文献１５】Monia et al., Nature Medicine 2(6):668-675, 1996
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
〔式中、
各Ｒ１は独立してヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、(Ｃ１−６アルキル)スルファニル、(Ｃ１−６アルキル)スルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ２はＣ１−６アルキルまたはハロ(Ｃ１−６アルキル)であり；
各Ｒ３は独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから選択され；
各Ｒ４は独立してヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、ヘテロシクロアルキルカルボニル、カルボキシル、(Ｃ１−６アルコキシ)カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、カルボニトリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから選択され；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ１−６アルコキシ、およびハロ(Ｃ１−６アルコキシ)から成る群から独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよく；
ａは１、２、３、４または５であり；
ｂは０、１、２または３であり；
ｃは１または２である。〕
を有する置換ベンゾイミダゾール化合物、それらの互変異性体、立体異性体、エステル、代謝物、プロドラッグ、または薬学的に許容される塩の製造のための、改善された方法および関連中間体を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
好ましい態様の詳細な記載
本発明の一つの局面によって、式(Ｉ)
【化２】
〔式中、
各Ｒ１は独立してヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、(Ｃ１−６アルキル)スルファニル、(Ｃ１−６アルキル)スルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ２はＣ１−６アルキルまたはハロ(Ｃ１−６アルキル)であり；
各Ｒ３は独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから選択され；
各Ｒ４は独立してヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、ヘテロシクロアルキルカルボニル、カルボキシル、(Ｃ１−６アルコキシ)カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、カルボニトリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから選択され；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ１−６アルコキシ、およびハロ(Ｃ１−６アルコキシ)から成る群から独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよく；
ａは１、２、３、４、または５であり；
ｂは０、１、２または３であり；
ｃは１または２である。〕
の化合物またはその互変異性体、立体異性体、エステル、代謝物、プロドラッグ、または薬学的に許容される塩の製造方法であって：
【００１５】
(ａ)式(II)の化合物と式(III)の化合物を反応させて、式(IV)の化合物を得て
【化３】
〔式中、ＱはＮＨ２またはＮＯ２であり；Ｌ１またはＬ２の一方はハロであり、そしてＬ１またはＬ２の他方はＯＨまたはそのアニオンであり；Ｚはシアノ、ＣＯＯＲ５、ＣＨ２ＯＲ５、ＣＨＯ、または１個または２個のＲ４基で置換されたイミダゾル−２−イルであり、そしてここでＲ５は水素またはヒドロキシ保護基である。〕；
(ｂ)式(IV)の化合物においてＺがＣＯＯＲ５またはＣＨ２ＯＲ５であるとき、該化合物を、ＺがＣＨＯである式(IV)の化合物に変換し；
(ｃ)式(IV)の化合物においてＺがシアノであるとき、該シアノ官能性をアミジノ官能性に変換し、そして該アミジノ官能性と式(Ｖａ)の化合物をイミダゾール環形成条件下で反応させて、式(VI)の化合物を得るか；または式(IV)の化合物におけるＺがＣＨＯであるとき、該化合物と式(Ｖｂ)の化合物を反応させて、式(VI)の化合物を得て
【化４】
〔式中、式(Ｖａ)のＸａは脱離基であり、そして式(Ｖｂ)のＲ４ｐおよびＲ４ｑは独立してＨまたはＲ４である。ただし、Ｒ４ｐおよびＲ４ｑの少なくとも一方がＲ４であり、そしてＸｂが＝Ｏまたは＝ＮＨＯＨである。ただし、式(VI)の化合物を式(Ｖａ)の化合物から製造するとき、ｃは１である。〕；
(ｄ)式(VI)の化合物においてＱがＮＯ２であるとき、該化合物を、ＱがＮＨ２である式(VI)の化合物に変換し；
【００１６】
(ｅ)ＱがＮＨ２である式(VI)の化合物と、式(VII)の化合物を反応させて、式(VIII)の化合物またはその互変異性体を得て
【化５】
(ｆ)式(VIII)の化合物またはその互変異性体と脱硫剤を反応させて、式(Ｉ)の化合物を得る；
(ｇ)所望により該式(Ｉ)の化合物またはその互変異性体と酸を反応させて、第一の薬学的に許容される塩を得て；
(ｈ)所望により式(Ｉ)の化合物またはその互変異性体の第一の薬学的に許容される塩を第二の薬学的に許容される塩に変換し；そして
(ｉ)所望により式(Ｉ)の化合物または互変異性体またはその薬学的に許容される塩を、式(Ｉ)のエステル、代謝物、またはプロドラッグに変換する
ことを含む、方法提供する。
【００１７】
ある態様において、工程(ａ)を有機または無機塩基と共に極性溶媒中で行う。適当な無機塩基はＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＣａＣＯ３、およびＫ２ＣＯ３を含む。適当な極性溶媒はジメチルスルホキシドおよびジメチルホルムアミドを含む。
【００１８】
ある態様において、工程(ｂ)は、ＺがＣＯＯＲ５である式(IV)の化合物と還元剤の反応を含む。ある局面において、Ｒ５はｔｅｒｔ−ブチルである。他の局面において、本還元剤はジイソブチルアルミニウムハイドライドである。
【００１９】
ある態様において、式(Ｖａ)の化合物中の脱離基Ｘａはハロゲンである。他の態様において、Ｘａは−ＳＯ２Ｒ１０であり、ここで、Ｒ１０がＣ１−６アルキルまたはフェニルであり、ここで、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルは、所望により１〜３個のハロ、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６アルキル基で置換されていてよい。ある局面において、Ｒ１０がメチルまたはトリフルオロメチルである。
【００２０】
一つの態様において、式(Ｖａ)の化合物は３−ブロモ−１,１,１−トリフルオロアセトン(すなわちＸａがＢｒであり、そしてＲ４がＣＦ３である)である。
【００２１】
一つの態様において、工程(ｃ)のアミジノ官能性を、Ｚがシアノである式(IV)の化合物を、アルコキシドおよびアンモニウム試薬で処理することにより形成する。一つの局面において、本アルコキシドはナトリウムメトキシドである。他の局面において、本アンモニウム試薬は酢酸アンモニウムである。他の局面において、本アンモニウム試薬は安息香酸アンモニウムである。
【００２２】
一つの態様において、工程(ｃ)のイミダゾール環形成条件は、アミジノ官能性と式(Ｖａ)の化合物の反応により形成された反応産物を酸に曝すことを含む。一つの局面において、本酸は有機酸。適当な有機酸は酢酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、およびトリフルオロ酢酸を含む。他の局面において、本酸は、塩酸および硫酸のような無機酸である。
【００２３】
一つの態様において、工程(ｃ)のイミダゾール環形成条件は、アミジノ官能性と式(Ｖａ)の化合物の反応により形成された反応産物の加熱を含む。ある局面において、本加熱はアルコール性溶媒中で行う。適当なアルコール性溶媒は１−プロパノールを含む。ある態様において、本加熱は、約８０℃から１００℃の温度で行う。他の態様において、本加熱は約８５℃で行う。
【００２４】
ある態様において、式(IV)の化合物においてＺがＣＨＯであるとき、工程(ｃ)をＮＨ４ＯＨと共に極性溶媒中で行う。ある局面において、本極性溶媒は酢酸エチルおよびエタノールの混合物である。
【００２５】
ある態様において、工程(ｄ)は、ＱがＮＯ２である式(VI)の化合物と還元剤の反応を含む。ある局面において、本還元剤は亜ジチオン酸ナトリウムである。
【００２６】
ある態様において、工程(ｅ)はアセトニトリル中で行う。
ある態様において、工程(ｆ)の脱硫剤は、ＦｅＣｌ３、２−クロロ−１−メチルピリジニウムアイオダイド、２−クロロ−１,３ジメチルイミダゾリウムクロライド、およびＰＯＣｌ３から成る群から選択する。
【００２７】
他の態様において、式(Ｉ)
【化６】
〔式中、
各Ｒ１は独立してヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、(Ｃ１−６アルキル)スルファニル、(Ｃ１−６アルキル)スルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ２はＣ１−６アルキルまたはハロ(Ｃ１−６アルキル)であり；
各Ｒ３は独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから選択され；
各Ｒ４は独立してヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、ヘテロシクロアルキルカルボニル、カルボキシル、(Ｃ１−６アルコキシ)カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、カルボニトリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから選択され；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ１−６アルコキシ、およびハロ(Ｃ１−６アルコキシ)から成る群から独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよく；
ａは１、２、３、４、または５であり；
ｂは０、１、２または３であり；
ｃは１または２である。〕
の化合物またはその互変異性体の薬学的に許容される塩の製造方法であって：
(ａ)式(Ｉ)の化合物またはその互変異性体と酸を反応させて、第一の薬学的に許容される塩を得るか；または
(ｂ)式(Ｉ)の化合物またはその互変異性体の該第一の薬学的に許容される塩を、第二の薬学的に許容される塩に変換する
ことを含む方法を提供する。
【００２８】
一つの態様において、式(Ｉ)
【化７】
〔式中、
各Ｒ１はヒドロキシ、ハロ、Ｃ１.６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、(Ｃ１−６アルキル)スルホニル、(Ｃ１−６アルキル)スルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ２はＣ１−６アルキルまたはハロ(Ｃ１−６アルキル)であり；
各Ｒ３はハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択され；
各Ｒ４はヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、ヘテロシクロアルキルカルボニル、カルボキシル、(Ｃ１−６アルコキシ)カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、カルボニトリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから独立して選択され；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ１−６アルコキシ、およびハロ(Ｃ１−６アルコキシ)から成る群から独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよく；
ａは１、２、３、４または５であり；
ｂは０、１、２または３であり；
ｃは１または２である。〕
の化合物またはその互変異性体、立体異性体、エステル、代謝物、プロドラッグ、または薬学的に許容される塩の製造方法であって：
【００２９】
式(XIII)の化合物と式(XIV)の化合物を反応させて、式(Ｉ)の化合物を得るか
【化８】
〔式中、Ｌ３またはＬ４の一方はハロであり、Ｌ３またはＬ４の他方はＯＨまたはそのアニオンである。〕；または
式(XV)の化合物と式(Ｖｂ)の化合物を反応させて、式(Ｉ)の化合物を得るか
【化９】
〔式中、Ｒ４ｐおよびＲ４ｑは独立してＨまたはＲ４である。ただし、Ｒ４ｐおよびＲ４ｑの少なくとも一方はＲ４である；そしてＸｂは＝ＯまたはＮＨＯＨである。〕；または
式(VIII)の化合物またはその互変異性体と脱硫剤を反応させて、式(Ｉ)の化合物を得る
【化１０】
ことを含む、方法を提供する。
【００３０】
一つの態様においておよびここに記載のいずれかの態様との組み合わせにおいて、提供されるのは式(Ｉ)の化合物の互変異性体である。
一つの態様においておよびここに記載のいずれかの態様との組み合わせにおいて、Ｒ２がＣ１−６アルキルである。ある局面において、Ｒ２がメチルである。
【００３１】
一つの態様においておよびここに記載のいずれかの態様との組み合わせにおいて、Ｒ３がＣ１−６アルコキシである。ある局面において、Ｒ３がメトキシである。
一つの態様においておよびここに記載のいずれかの態様との組み合わせにおいて、ｂが０である。ある局面において、ａが１であり、そしてｃが１である。
【００３２】
ある態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４を、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ１−６アルコキシ、およびハロ(Ｃ１−６アルコキシ)から独立して選択される１〜５個の置換基で所望により置換してよい。
ある態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４を、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ１−６アルコキシ、およびハロ(Ｃ１−６アルコキシ)から独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換してよい。
【００３３】
一つの態様においておよびここに記載のいずれかの態様との組み合わせにおいて、Ｒ１がハロ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ(Ｃ１−６アルキル)、ヒドロキシ、ハロ(Ｃ１−６アルコキシ)、ハロ(Ｃ１−６アルキル)スルファニル、ヘテロアリール、ハロ(Ｃ１−６アルキル)スルファニル、ヘテロシクロアルキル、および(Ｃ１−６アルキル)ヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択される。
【００３４】
一つの態様においておよびここに記載のいずれかの態様との組み合わせにおいて、ａが１であり、Ｒ１が２−クロロ、２−エチル、２−トリフルオロメチル、３−トリフルオロメチル、４−トリフルオロメチル、３−ｔｅｒｔ−ブチル、４−ｔｅｒｔ−ブチル、３−エチル、４−エチル、４−クロロ、４−ブロモ、４−トリフルオロメトキシ、４−トリフルオロメチルスルファニル、４−トリフルオロメチルスルホニル、および４−(４−メチルピペラジニル)から成る群から独立して選択される。
【００３５】
一つの態様においておよびここに記載のいずれかの態様との組み合わせにおいて、ａが２であり、そして各Ｒ１が２−フルオロ、２−クロロ、２−ヒドロキシ、２−メトキシ、３−メトキシ、５−メトキシ、４−クロロ、４−フルオロ、３−トリフルオロメチル、４−トリフルオロメチル、５−トリフルオロメチル、５−ピリジニル、５−ピリジニル−３−イル、５−ピリジニル−４−イル、３−テトラヒドロフラン−３−イル、３−イソプロピル、５−イソプロピル、および５−ｔｅｒｔ−ブチルから成る群から独立して選択される。
【００３６】
一つの態様においておよびここに記載のいずれかの態様との組み合わせにおいて、Ｒ４がＣ１−６アルキル、ヒドロキシ(Ｃ１−６アルキル)、ハロ(Ｃ１−６アルキル)、ハロ(Ｃ１−６アルキル)スルファニル、(Ｃ１−６アルコキシ)カルボニル、(Ｃ１−６アルキル)ヘテロシクロアルキル、カルボニトリル、フェニル、ハロ(Ｃ１−６アルキル)フェニル、(Ｃ１−６アルキル)ヘテロシクロアルキルカルボニル、およびヒドロキシ(Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル)から成る群から独立して選択される。このような態様のいくつかにおいて、ｃが１であり、そしてＲ４がトリフルオロメチル、カルボニトリル、フェニル、トリフルオロメチルスルファニル、メトキシカルボニル、４−エチルピペラジニル、４−エチルピペラジニル−１−カルボニル、または２−ヒドロキシエチルアミノカルボニルから成る群から独立して選択される。
【００３７】
他の態様において、Ｒ４がＣ１−６アルキル、ヒドロキシ(Ｃ１−６アルキル)、ハロ(Ｃ１−６アルキル)、(Ｃ１−６アルキル)ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびハロ(Ｃ１−６アルキル)フェニルから成る群から選択される。このような態様のいくつかにおいて、Ｒ４がメチル、トリフルオロメチル、およびフェニルから成る群から選択される。このような局面のいくつかにおいて、Ｒ４がトリフルオロメチルである。
【００３８】
さらに別の態様において、ｃが２であり、そして各Ｒ４がメチル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメチル、エトキシカルボニル、ヒドロキシメチル、およびフェニルから成る群から独立して選択される。
【００３９】
一つの態様においておよびここに記載のいずれかの態様との組み合わせにおいて、式(Ｉ)が以下から成る群から選択される、化合物である：
{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−(４−トリフルオロメチルフェニル)−アミン、
(２−フルオロ−５−ピリジン−３−イル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(２−フルオロ−５−ピリジン−４−イル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
(３−エチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(４−クロロ−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(４−エチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル)−アミン、
(４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２＝−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミン、
(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−(１−メチル−５−{２−[５−メチル−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１Ｈ−イミダゾル−２−イル]−ピリジン−４−イルオキシ}−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル)−アミン、
(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−(１−メチル−５−{２−[５−メチル−４−(４−トリフルオロメチルフェニル)−１Ｈ−イミダゾル−２−イル]−ピリジン−４−イルオキシ}−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル)−アミン、
２−{４−[２−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルオキシ]−ピリジン−２−イル}−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
(２−{４−[２−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルオキシ]−ピリジン−２−イル}−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−メタノール、
２−{４−[１−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルオキシ]ピリジン−２−イル}−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル、
【００４０】
(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
１１−メチル−５−[２−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル２−イル}−(４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル)−アミン、
(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
[４−フルオロ−３−(テトラヒドロ−フラン−３−イル)−フェニル]−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(４−ブロモ−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(４−フルオロ−３−イソプロピル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−(４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル)−アミン、
(２−フルオロ−５−イソプロピル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(２−フルオロ−５−ピリジン−３−イル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
２−{４−[２−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルオキシ]−ピリジン−２−イル}−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル、
(２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１−Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
【００４１】
(２−フルオロ−５−ピリジン−４−イル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(４−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(４−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
１１−メチル−５−[２−(４−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
(３−エチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(４−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(４−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
{１−メチル−５−[２−(５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
２−{４−[２−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルオキシ]−ピリジン−２−イル}−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
２−{４−[２−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルオキシ]−ピリジン−２−イル)−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
(２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
【００４２】
(２−クロロ−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(２,５−ジメトキシ−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(３,５−ジメトキシ−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
１１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
(２−エチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−(２−{４−[２−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルオキシ]−ピリジン−２−イル}−３Ｈ−イミダゾル−４−イル)−メタノン、
２−{４−[２−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルオキシ]−ピリジン−２−イル}−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸(２−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
{１−エチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル)−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−{６−メトキシ−１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
{６−メトキシ−１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−(２−{４−[１−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−１Ｈベンゾイミダゾル−５−イルオキシ]−ピリジン−２−イル}−３Ｈ−イミダゾル−４−イル)−メタノン、
{１−エチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
２−{４−[１−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルオキシ]ピリジン−２−イル}−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸(２−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
２−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルアミノ}−５−トリフルオロメチル−フェノール、および
３−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルアミノ}−６−トリフルオロメチル−フェノール；
またはそれらの互変異性体、立体異性体、エステル、代謝物、プロドラッグ、または薬学的に許容される塩。
【００４３】
一つの態様において、式(IXａ)の化合物またはその互変異性体(IXｂ)
【化１１】
またはそれらの薬学的に許容される塩または代謝物の製造方法であって：
【００４４】
(ａ)式(XI)の化合物またはその互変異性体と４−トリフルオロメチル(methy)フェニルイソチオシアネートを反応させて、式(XII)の化合物またはその互変異性体を得て
【化１２】
(ｂ)式(XII)の化合物またはその互変異性体と脱硫剤を反応させて、式(IXａ)または(IXｂ)の化合物を得て；
(ｃ)所望により式(IXａ)または(IXｂ)の化合物と酸を反応させて、第一の薬学的に許容される塩を得て；
(ｄ)所望により式(IXａ)または(IXｂ)の化合物の該第一の薬学的に許容される塩を第二の薬学的に許容される塩に変換し；そして
(ｅ)所望により式(IXａ)または(IXｂ)の化合物または薬学的に許容される塩をそれらの代謝物に変換する
ことを含む、方法を提供する。
【００４５】
一つの態様において、工程(ａ)をアセトニトリル中で行う。
一つの態様において、工程(ｂ)の脱硫剤は、ＦｅＣｌ３、２−クロロ−１−メチルピリジニウムアイオダイド、２−クロロ−１,３ジメチルイミダゾリウムクロライド、およびＰＯＣｌ３から成る群から選択される。
【００４６】
一つの態様において、式(XI)の化合物は
(ａ)４−メチルアミノ−３−ニトロフェノールまたはそのアニオンと４−クロロピリジン２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを反応させて、４−(４−メチルアミノ−３−ニトロフェノキシ)−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得て；
(ｂ)４−(４−メチルアミノ−３−ニトロフェノキシ)−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを４−(４−メチルアミノ−３−ニトロフェノキシ)−ピリジン−２−カルボアルデヒドに変換し；
(ｃ)４−(４−メチルアミノ−３−ニトロフェノキシ)−ピリジン−２−カルボアルデヒドを３,３,３−トリフルオロ−２−オキソプロパナールと反応させて、式(Ｘ)の化合物またはその互変異性体を得て
【化１３】
(ｄ)式(Ｘ)の化合物またはその互変異性体と還元剤を反応させて、式(XI)の化合物またはその互変異性体を得る
ことにより製造する。
【００４７】
このような局面のいくつかにおいて、工程(ａ)は塩基性溶液中で行う。このような局面のいくつかにおいて、本塩基性溶液はＫ２ＣＯ３を含むジメチルスルホキシド溶液である。
【００４８】
このような局面のいくつかにおいて、工程(ａ)の４−メチルアミノ−３−ニトロフェノールは、４−アミノ−３−ニトロフェノールから製造する。このような局面のいくつかにおいて、４−アミノ−３−ニトロフェノールをギ酸および酢酸無水物と反応させて、ホルムアミド生成物を得て、該ホルムアミド生成物を還元剤と接触させて、４−メチルアミノ−３−ニトロフェノールを得る。他の局面において、本還元剤は水素化ホウ素ナトリウムおよび三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートである。さらに別の局面において、４−アミノ−３−ニトロフェノールをトリフルオロ酢酸無水物と接触させて、アミド生成物を得て、該アミド生成物を硫酸ジメチルと塩基性条件下接触させて、４−メチルアミノ−３−ニトロフェノールを得る。
【００４９】
このような局面のいくつかにおいて、工程(ａ)の４−クロロピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、ピコリン酸から製造する。このような局面のいくつかにおいて、ピコリン酸を塩化チオニルおよび水酸化ナトリウムと接触させて４−クロロピリジン−２−カルボニルクロライドを得る。さらに別のこのような局面において、４−クロロピリジン−２−カルボニルクロライドをジ−ｔ−ブチルジカーボネートおよびピリジンと接触させて、４−クロロピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
【００５０】
このような局面のいくつかにおいて、工程(ｂ)の４−(４−メチルアミノ−３−ニトロフェノキシ)−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを還元剤と接触させて、４−(４メチルアミノ−３−ニトロフェノキシ)−ピリジン−２−カルボアルデヒドを得る。このような局面のいくつかにおいて、還元剤はジイソブチルアルミニウムハイドライドである。他の局面において、工程(ｂ)の４−(４−メチルアミノ−３ニトロフェノキシ)−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを還元剤と接触させて、(４−(４−(メチルアミノ)−３−ニトロフェノキシ)ピリジン−２−イル)メタノールを得て、次いでそれを酸化剤と反応させて、４−(４−メチルアミノ−３−ニトロフェノキシ)ピリジン−２−カルボアルデヒドを得る。ある局面において、還元剤はリチウムアルミニウムハイドライドまたはリチウムボロハイドライドである。ある局面において、酸化剤はＭｎＯ２である。
【００５１】
このような局面のいくつかにおいて、４−(４−メチルアミノ−３−ニトロフェノキシ)−ピリジン−２カルボアルデヒドと３,３,３−トリフルオロ−２−オキソプロパナールの反応を、ＮＨ４ＯＨ含有極性溶媒中で行う。このような局面のいくつかにおいて、本極性溶媒は酢酸エチルおよびエタノール混合物である。
【００５２】
ある局面において、３,３,３−トリフルオロ−２−オキソプロパナールを１,１−ジブロモ−３,３,３−トリフルオロアセトンと酢酸ナトリウムを水中で反応させることにより製造する。
【００５３】
一つの態様において、式(XI)の化合物を
(ａ)４−メチルアミノ−３−ニトロフェノールまたはそのアニオンと４−クロロピリジン２−カルボニトリルを反応させて、４−(４−メチルアミノ−３−ニトロフェノキシ)−ピリジン−２−カルボニトリルを得て；
(ｂ)４−(４−メチルアミノ−３−ニトロフェノキシ)ピリジン−２−カルボニトリルのシアノ官能性をアミジノ官能性に変換し、該アミジノ官能性と３−ブロモ−１,１,１−トリフルオロアセトンをイミダゾール環形成条件下で反応させて、式(Ｘ)の化合物またはその互変異性体を得て
【化１４】
(ｃ)式(Ｘ)の化合物またはその互変異性体と還元剤を反応させて、式(XI)の化合物またはその互変異性体を得る
ことにより、製造する。
【００５４】
ある局面において、工程(ｂ)のアミジノ官能性を、４−(４−メチルアミノ−３−ニトロフェノキシ)−ピリジン−２−カルボニトリルとアルコキシドおよびアンモニウム試薬を反応させることにより形成させる。一つの局面において、本アルコキシドはナトリウムメトキシドである。他の局面において、本アンモニウム試薬は酢酸アンモニウムである。他の局面において、本アンモニウム試薬は安息香酸アンモニウムである。
【００５５】
ある局面において、工程(ｂ)のイミダゾール環形成条件は、アミジノ反応産物の酸への暴露を含む。一つの局面において、本酸は有機酸である。適当な有機酸は酢酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、およびトリフルオロ酢酸を含む。他の局面において、本酸は、塩酸および硫酸のような無機酸である。
【００５６】
ある局面において、工程(ｂ)のイミダゾール環形成条件は、アミジノ官能性と３−ブロモ−１,１,１−トリフルオロアセトンの反応により形成された反応産物の加熱を含む。ある局面において、本加熱はアルコール性溶媒中で行う。適当なアルコール性溶媒は１−プロパノールを含む。ある態様において、本加熱は、約８０℃から１００℃の温度で行う。他の態様において、本加熱は約８５℃で行う。
このような局面のいくつかにおいて、工程(ｄ)における還元剤は亜ジチオン酸ナトリウムＮａ２Ｓ２Ｏ４である。
【００５７】
一つの態様において、式(XI)の化合物を
(ａ)４−メチルアミノ−３−ニトロフェノールまたはそのアニオンと４−クロロ−２−(５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ピリジンを反応させて、式(Ｘ)の化合物またはその互変異性体を得て
【化１５】
；そして
(ｂ)式(Ｘ)の化合物またはその互変異性体と還元剤を反応させて、式(XI)の化合物またはその互変異性体を得ることにより製造する。
【００５８】
このような局面のいくつかにおいて、工程(ｂ)における還元剤は亜ジチオン酸ナトリウムＮａ２Ｓ２Ｏ４である。
【００５９】
他の態様において、式(Ｉａ)
【化１６】
〔式中、
各Ｒ１はヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、(Ｃ１−６アルキル)スルファニル、(Ｃ１−６アルキル)スルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから成る群から独立して選択され；
Ｒ２はＣ１−６アルキルまたはハロ(Ｃ１−６アルキル)であり；
各Ｒ３は独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから成る群から選択され；
Ｒ４は独立してＣ１−６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから成る群から選択され；
ここで；
ａは１、２、３、４、または５であり；
ｂは０、１、２または３である。〕
の化合物またはその互変異性体、立体異性体、エステル、代謝物、プロドラッグ、または薬学的に許容される塩の製造方法であって：
【００６０】
(ａ)式(XVI)の化合物のシアノ官能性をアミジノ官能性に変換し、該アミジノ官能性とＸａが脱離基である式(Ｖａ)の化合物を反応させて
【化１７】
式(XVII)の化合物を得て
【化１８】
；そして
(ｂ)式(XVII)の化合物を脱水して式(Ｉａ)の化合物を得て；
(ｃ)所望により式(Ｉａ)の化合物またはその互変異性体と酸を反応させて、第一の薬学的に許容される塩を得て；
(ｄ)所望により式(Ｉａ)の化合物またはその互変異性体の第一の薬学的に許容される塩を第二の薬学的に許容される塩に変換し；そして
(ｅ)所望により式(Ｉａ)の化合物またはその互変異性体を式(Ｉａ)のプロドラッグまたは代謝物に変換する
ことを含む、方法を提供する。
【００６１】
一つの態様において、式(Ｖａ)の化合物の脱離基Ｘａはハロゲンである。他の態様において、Ｘａは−ＳＯＺＲ１０であり、ここで、Ｒ１０はＣ１−６アルキルまたはフェニルであり、ここでＣ１−６アルキルまたはフェニルは所望により１〜３個のハロ、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６アルキル基で置換されていてよい。ある局面において、Ｒ１０はメチルまたはトリフルオロメチルである。
【００６２】
一つの態様において、式(Ｖａ)の化合物は３−ブロモ−１,１,１−トリフルオロアセトン(すなわちＸａがＢｒであり、そしてＲ４がＣＦ３である)である。
【００６３】
一つの態様において、式(XVI)の化合物が４−[１−メチル−２−(４(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルオキシ]−ピリジン−２−カルボニトリル(すなわちＲ１が４−ＣＦ３であり、Ｒａがメチルであり、そしてｂが０である)である。
【００６４】
一つの態様において、工程(ａ)のアミジノ官能性を、式(XVI)の化合物をアルコキシドおよびアンモニウム試薬で処理することにより、シアノ官能性から形成する。一つの局面において、本アルコキシドはナトリウムメトキシドである。他の局面において、本アンモニウム試薬は酢酸アンモニウムである。他の局面において、本アンモニウム試薬は安息香酸アンモニウムである。
【００６５】
一つの態様において、工程(ｂ)の脱水は、式(XVII)の化合物を酸へ曝すことを含む。一つの局面において、本酸は有機酸である。適当な有機酸は酢酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、およびトリフルオロ酢酸を含む。他の局面において、本酸は塩酸および硫酸のような無機酸である。
【００６６】
他の態様において、工程(ｂ)の脱水は、式(XVII)の化合物の式(Ｉａ)の化合物を形成させるための加熱を含む。ある局面において、工程(ｂ)の脱水をアルコール性溶媒中で行う。適当なアルコール性溶媒は１−プロパノールを含む。ある態様において、本脱水は約８０℃から１００℃の温度で行う。他の態様において本脱水は約８５℃の温度で行う。
【００６７】
他の態様において、式(XVI)の化合物を
(ａ)式(XVIII)の化合物と式(XIX)の化合物を反応させて、式(XX)の化合物を得て
【化１９】
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、およびｂはここで定義の通りであり、ＱはＮＨ２またはＮＯ２であり、Ｌ１またはＬ２の一方がハロであり、そしてＬ１またはＬ２の他方がＯＨまたはそのアニオンである。〕；
(ｃ) 式(XX)の化合物と、Ｒ１およびａがここで定義の通りである式(XXI)の化合物を反応させて、式(XXII)の化合物を得て
【化２０】
(ｄ)式(XXII)の化合物においてＱがＮＯ２であるとき、該化合物をＱがＮＨ２である式(XXII)の化合物に変換し；そして
(ｅ)ＱがＮＨ２である式(XXII)の化合物と脱硫剤を反応させて、式(XVI)の化合物を得る
ことにより製造する。
【００６８】
一つの態様において、工程(ａ)を有機または無機塩基と共に極性溶媒中で行う。ある局面において、本無機塩基はＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＣａＣＯ３、およびＫ２ＣＯ３から成る群から選択される。他の局面において、本極性溶媒はジメチルスルホキシドおよびジメチルホルムアミドから成る群から選択される。
【００６９】
一つの態様において、式(XVIII)の化合物は４−メチルアミノ−３−ニトロフェノール(すなわちＲ１がメチルであり、ＱがＮＯ２であり、ｂが０であり、そしてＬ１がＯＨである)である。
【００７０】
一つの態様において、式(XIX)の化合物は４−クロロ−２−シアノ−ピリジン(すなわちＬ２がクロロである)である。
【００７１】
一つの態様において、式(XX)の化合物は４−(４−メチルアミノ−３−ニトロフェノキシ)−ピリジン−２−カルボニトリルである。
【００７２】
一つの態様において、式(XXI)の化合物は４−トリフルオロメチルフェニルイソチオシアネートである。
【００７３】
一つの態様において、工程(ｄ)は式(XXII)の化合物と還元剤の反応を含む。ある局面において、本還元剤は亜ジチオン酸ナトリウムである。
一つの態様において、工程(ｅ)をアセトニトリル中で行う。
【００７４】
一つの態様において、工程(ｅ)における脱硫剤はＦｅＣｌ３、２−クロロ−１−メチルピリジニウムアイオダイド、２−クロロ−１,３−ジメチルイミダゾリウムクロライド、およびＰＯＣｌ３から成る群から選択される。他の態様において、本脱硫剤は２−クロロ−１,３−ジメチルイミダゾリウムクロライドである。
【００７５】
他の態様において、式(Ｉａ)
【化２１】
〔式中、
各Ｒ１は独立してヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、(Ｃ１−６アルキル)スルファニル、(Ｃ１−６アルキル)スルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ２はＣ１−６アルキルまたはハロ(Ｃ１−６アルキル)であり；
各Ｒ３はハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから成る群から独立して選択され；
Ｒ４はＣ１−６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから成る群から独立して選択され；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ１−６アルコキシ、およびハロ(Ｃ１−６アルコキシ)から成る群から独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよく；
ａは１、２、３、４または５であり；
ｂは０、１、２または３である。〕
の化合物またはその互変異性体の薬学的に許容される塩の製造方法であって：
(ａ)式(Ｉａ)の化合物またはその互変異性体と酸を反応させて、第一の薬学的に許容される塩を得るか；または
(ｂ)式(Ｉａ)の化合物またはその互変異性体の該第一の薬学的に許容される塩を、第二の薬学的に許容される塩に変換する
ことを含む、方法を提供する。
【００７６】
他の態様において、式(XVI)
【化２２】
〔式中、
各Ｒ１は独立してヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、(Ｃ１−６アルキル)スルファニル、(Ｃ１−６アルキル)スルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ２はＣ１−６アルキルまたはハロ(Ｃ１−６アルキル)であり；
各Ｒ３はハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから成る群から独立して選択され；
ここでＲ１、Ｒ２、およびＲ３は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ１−６アルコキシ、およびハロ(Ｃ１−６アルコキシ)から成る群から独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよく；
ａは１、２、３、４または５であり；
ｂは０、１、２または３である。〕
の中間体化合物を提供する(但し、本化合物は４−[２−(４−クロロ−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルオキシ]−ピリジン−２−カルボニトリルではない)。
【００７７】
一つの態様において、式(XVI)の化合物は４−[１−メチル−２−(４−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルオキシ]−ピリジン−２−カルボニトリルである。
【００７８】
一つの態様において、Ｒａｆキナーゼが仲介する疾患の処置用薬剤の製造における式(XVI)の化合物の使用を提供する。ある局面において、本疾患は癌である。
【００７９】
以下の用語を本明細書において用いる。
“Ｒａｆ阻害剤”は、米国仮出願６０／７１２,５３９に記載のＲａｆ／Ｍｅｋ濾過アッセイで測定して、Ｒａｆキナーゼ活性に関して、約１００μＭを超えない、より典型的には約５０μＭを超えないＩＣ５０を示す化合物を言うためにここで使用する。
【００８０】
“アルキル”は、ヘテロ原子を含まない飽和ヒドロカルビル基を意味し、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどのような直鎖アルキル基を含む。アルキルはまた例示の目的で提供する以下を含むが、これらに限定されない直鎖アルキル基の分枝鎖異性体も含む：−ＣＨ(ＣＨ３)２、−ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)、−ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２、−Ｃ(ＣＨ３)３、−Ｃ(ＣＨ２ＣＨ３)３、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ２ＣＨ３)３、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ２ＣＨ３)３、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)２、−ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)、およびその他。故に、アルキル基は１級アルキル基、２級アルキル基、および３級アルキル基を含む。用語“Ｃ１−１２アルキル”は、１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。用語“Ｃ１−６アルキル”は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
【００８１】
“アルケニル”は、２〜６個の炭素原子および好ましくは２〜４個の炭素原子を有し、そして少なくとも１個のおよび好ましくは１〜２個のビニル(＞Ｃ＝Ｃ＜)不飽和部位を有する直鎖または分枝鎖ヒドロカルビル基を意味する。このような基は、例えば、ビニル、アリル、およびブト−３−エン−１−イルにより例示される。この用語に含まれるのは、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体またはこれらの異性体の混合物である。
【００８２】
“アルコキシ”は、ＲＯ−(ここで、Ｒはアルキル基である)を意味する。ここで使用する用語“Ｃ１−６アルコキシ”は、ＲＯ−(ここで、ＲはＣ１−６アルキル基である)を意味する。Ｃ１−６アルコキシ基の代表例はメトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシなどを含む。
【００８３】
“(Ｃ１−６アルコキシ)カルボニル”は、エステル−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ(ここで、ＲはＣ１−６アルキルである)を意味する。
“アミジノ”または“アミジノ官能性”は、基−Ｃ(−ＮＨ)ＮＨ２を意味する。
“アミジン”は、このような基を含む化合物を意味する。
“アミノカルボニル”は基−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ２を意味する。
【００８４】
“Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル”は基−Ｃ(Ｏ)−ＮＲＲ’(ここで、ＲはＣ１−６アルキルであり、そしてＲ’は水素およびＣ１−６アルキルから選択される)を意味する。
“カルボニル”は２価基−Ｃ(Ｏ)−を意味する。
“カルボキシル”は−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＨを意味する。
“シアノ”、“カルボニトリル”、または“ニトリル”、または“シアノ官能性”は−ＣＮを意味する。
【００８５】
“シクロアルキル”は単または多環式アルキル置換基を意味する。典型的シクロアルキル基は、３〜８個の炭素環原子を意味する。代表的シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含む。
“ハロゲン”または“ハロ”は、クロロ、ブロモ、フルオロ、およびヨード基を意味する。
“ハロ(Ｃ１−６アルキル)”は、１個以上のハロゲン原子、好ましくは１〜５個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキルラジカルを意味する。より好ましいハロ(Ｃ１−６アルキル)基はトリフルオロメチルである。
【００８６】
“ハロ(Ｃ１−６アルキル)フェニル”は、ハロ(Ｃ１−６アルキル)基で置換されたフェニル基を意味する。
“ハロ(Ｃ１−６アルコキシ)”は、１個以上のハロゲン原子、好ましくは１〜５個のハロゲン原子で置換されたアルコキシラジカルを意味する。より好ましいハロ(Ｃ１−６アルコキシ)基はトリフルオロメトキシである。
【００８７】
“ハロ(Ｃ１−６アルキル)スルホニル”および“ハロ(Ｃ１−６アルキル)スルファニル”は、スルホニルおよびスルファニル基のハロ(Ｃ１−６アルキル)基での置換を意味し、ここで、スルホニルおよびスルファニルはここで定義の通り(例えば−ＳＯ２−ハロアルキルまたは−Ｓ−ハロアルキル)である。
【００８８】
“ヘテロアリール”は、環原子として１〜４個のヘテロ原子を有し、芳香環中の残りの環原子が炭素原子である芳香族基を意味する。本発明の化合物において用いるのに適当なヘテロ原子は窒素、酸素、および硫黄であり、ここで、窒素および硫黄原子は、所望により酸化されていてよい。ヘテロアリール基の例は、５〜１４環原子であり、例えば、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ジアザピニル、フラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロイル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、チアゾリル、チエニル、およびトリアゾリルを含む。
【００８９】
“ヘテロシクロアルキル”は、ここでは、１〜５個、およびより典型的には１〜２個のヘテロ原子を環構造中に有するシクロアルキル置換基を意味する。本発明の化合物において用いるのに適当なヘテロ原子は窒素、酸素、および硫黄であり、ここで、窒素および硫黄原子は、所望により酸化されていてよい。代表的ヘテロシクロアルキル部分は、例えば、モルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニルなどを含む。
【００９０】
“(Ｃ１−６アルキル)ヘテロシクロアルキル”は、Ｃ１−６アルキル基で置換されたヘテロシクロアルキル基を意味する。
“ヘテロシクロアルキルカルボニル”は、基−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１０(ここで、Ｒ１０はヘテロシクロアルキルである)を意味する。
【００９１】
“(Ｃ１−６アルキル)ヘテロシクロアルキルカルボニル”は、基−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１１(ここで、Ｒ１１は(Ｃ１−６アルキル)ヘテロシクロアルキルである)を意味する。
“ヒドロキシ”は−ＯＨを意味する。
“ヒドロキシ(Ｃ１−６アルキル)”は、ヒドロキシで置換されたＣ１−６アルキル基を意味する。
“ヒドロキシ(Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル)”は、ヒドロキシで置換されたＣ１−６アルキルアミノカルボニル基を意味する。
【００９２】
“イミデート”または“イミデートエステル”は、基−Ｃ(＝ＮＨ)Ｏ−を、またはこのような基を含む化合物を意味する。イミデートエステルは、例えば、メチルエステルイミデート−Ｃ(＝ＮＨ)ＯＣＨ３を含む。
“ニトロ”はＮＯ２を意味する。
“スルホニル”は、ここでは、基−ＳＯ２−を意味する。
【００９３】
“スルファニル”は、ここでは、基−Ｓ−を意味する。“アルキルスルホニル”は、構造−ＳＯ２Ｒ１２(式中、Ｒ１２はアルキルである)の置換スルホニルを意味する。“アルキルスルホニル”は、構造−ＳＲ１２(式中、Ｒ１２はアルキルである)の置換スルファニルを意味する。本発明の化合物に用いるアルキルスルホニルおよびアルキルスルファニル基は、(Ｃ１−６アルキル)スルホニルおよび(Ｃ１−６アルキル)スルファニルを含む。故に、典型的基は、例えば、メチルスルホニルおよびメチルスルファニル(すなわち、ここでＲ１２がメチルである)、エチルスルホニルおよびエチルスルファニル(すなわち、ここで、Ｒ１２がエチルである)、プロピルスルホニルおよびプロピルスルファニル(すなわち、ここで、Ｒ１２がプロピルである)などを含む。
【００９４】
“ヒドロキシ保護基”は、ＯＨ基のための保護基を意味する。ここで使用する本用語はまた、酸ＣＯＯＨのＯＨ基の保護も意味する。適当なヒドロキシ保護基、ならびに特定の官能基の保護および脱保護に適当な条件は当分野で既知である。例えば、多くのこのような保護基が、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999に記載されている。このようなヒドロキシ保護基はＣ１−６アルキルエーテル、ベンジルエーテル、ｐ−メトキシベンジルエーテル、シリルエーテル、エステル、カーボネートなどを含む。
【００９５】
“代謝物”は、親化合物の投与後に対象内で産生される全ての誘導体を意味する。本誘導体は、親化合物から、例えば、酸化、還元、加水分解、またはコンジュゲーションのような対象内の種々の生化学変換により産生され得、例えば、オキシドおよび脱メチル化誘導体を含む。このような誘導体に対応する代謝物はまた、インビトロ法で、または合成法を介しても製造できる。ある態様において、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物の代謝物はオキシドである。ある局面において、本オキシドは、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物を酸化剤で処理することにより合成的に形成されたＮ−オキシドである。ある局面において、本酸化剤はＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドまたは過酸化水素のようなヒドロペルオキシドである。ある態様において、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物をグルクロン酸とコンジュゲートさせて、代謝物を得る。他の局面において、提供されるのは、構造：
【化２３】
を有する代謝物、互変異性体、または立体異性体である。
【００９６】
“所望により置換されていてよい”または“置換”は、水素原子の１価または２価ラジカルでの置換を意味する。
【００９７】
置換されている置換基が直鎖基を含むとき、該置換は鎖内(例えば、２−ヒドロキシプロピル、２−アミノブチルなど)または鎖末端(例えば、２−ヒドロキシエチル、３−シアノプロピルなど)のいずれかで起こり得る。置換されている置換基は共有結合した炭素またはヘテロ原子の直鎖、分枝鎖または環状配置であり得る。
【００９８】
上記定義は許されない置換パターン(例えば、５個のフルオロ基で置換されたメチルまたは他のハロゲン原子で置換されたハロゲン原子)を含むことを意図しないことは当然である。このような許されない置換パターンは当業者には既知である。
【００９９】
式(Ｉ)の化合物および(Ｉａ)またはそれらの立体異性体、エステル、プロドラッグ、または薬学的に許容される塩を含む本発明の化合物が、互変異性体化に付され、そして故に、分子内の１個の原子のプロトンが他の原子にシフトし、分子上の原子間の化学結合が結果として再配置される種々の互変異性形態で存在できることを当業者はまた認識しよう。例えば、March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures, Fourth Edition, John Wiley 8c Sons, pages 69-74(1992)参照。ここで使用する用語“互変異性体”は、プロトンシフトにより製造された化合物を意味し、そして全互変異性形態が、それらが存在する限り、本発明の範囲内に入ることは理解すべきである。例えば、説明の目的のためのみに、Ｒ２がメチルであり、そしてｃが１である式(Ｉ)の化合物の互変異性体を以下に示す：
【化２４】
【０１００】
これらの互変異性体はまた以下の方法でも表記できる：
【化２５】
【０１０１】
式(Ｉ)、(Ｉａ)、(II)または(III)の化合物またはそれらの互変異性体、立体異性体、エステル、代謝物、プロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む本発明の化合物は、不斉に置換された炭素原子を含み得る。このような不斉に置換された炭素原子は、エナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体化学の観点で(Ｒ)−または(Ｓ)−形態と定義し得る他の立体異性形態で存在する本発明の化合物をもたらし得る。結果として、本発明の化合物の全てのこのような可能な異性体、それらの光学的に純粋な形の個々の立体異性体、それらの混合物、ラセミ混合物(または“ラセミ体”)、ジアステレオマーの混合物、ならびに単一ジアステレオマーは本発明に包含される。ここで使用する用語“Ｓ”および“Ｒ”立体配置は、IUPAC 1974 RECOMMENDATIONS FORSECTION E, FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY, Pure Appl. Chem. 45:13-30(1976)により定義される。用語αおよびβを、環状化合物の環位置について用いる。記載の平面のα側は、好ましい置換基が低級位に位置する側である。記載の平面の逆側に位置する置換基は、βデスクリプターと割り振る。この使用は、“α”が“平面の下”を意味し、絶対立体配置を示す環状ステレオペアレント(stereoparent)とは異なることは注意すべきである。ここで使用する用語αおよびβ立体配置は、CHEMICAL ABSTRACTS INDEX GUIDE-APPENDIX IV(1987) paragraph 203に定義されている。
【０１０２】
ここで使用する用語“薬学的に許容される塩”は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物、互変異性体、立体異性体、エステル、代謝物、またはプロドラッグの非毒性酸またはアルカリ土類金属塩を意味する。これらの塩は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物の最終単離および精製の間にその場で製造でき、または塩基または酸官能基と、適当な有機または無機酸または塩基を各々別々に反応さえることにより製造できる。代表的塩は以下を含むが、これらに限定されない：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩(pectinate)、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩。また、塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物のようなＣ１−６アルキルハライド；ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル硫酸塩のようなジアルキル硫酸塩、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物のような長鎖ハライド、ベンジルおよびフェネチルの臭化物のようなフェニルアルキルハライドおよびその他のような試薬で４級化できる。水または油可溶性または分散性生成物がそれにより得られる。
【０１０３】
薬学的に許容される酸付加塩の形成のために用い得る酸の例は、塩酸、硫酸およびリン酸のような無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸のような有機酸を含む。塩基性付加塩を、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物の最終単離および精製の間にその場で製造でき、またはカルボン酸部分と、薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩のような適当な塩基を、またはアンモニア、または有機１級、２級または３級アミンと反応せることにより別々に製造できる。薬学的に許容される塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム塩などのようなアルカリおよびアルカリ土類金属に基づくカチオン、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含むがこれらに限定されない非毒性アンモニウム、４級アンモニウム、およびアミンカチオンを含むが、これらに限定されない。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的有機アミンは、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどを含む。
【０１０４】
本発明の化合物の塩および製剤はまた、２００６年７月２１日出願の“ベンゾイミダゾールピリジルエーテル”(米国仮出願番号６０／８３２７１５；代理人書類番号PP028237.0001)および、２００６年８月３０日出願の“ベンゾイミダゾリルピリジルエーテルの塩およびその製剤”(代理人書類番号PP028258.0001)にも開示され、これら各々はその全体を引用により本明細書に包含する。
【０１０５】
ここで使用する用語“薬学的に許容されるエステル”は、インビボで加水分解するエステルを意味し、ヒト体内で容易に破壊されて親化合物またはその塩を遊離するエステルを含む。適当なエステル基は、例えば、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルケン酸およびアルカン二酸由来のものを含む、ここで、各アルキルまたはアルケニル部分は、有利には６個を超える炭素原子を含まない。特定のエステルの例は、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびコハク酸エチルを含む。
【０１０６】
ここで使用する用語“薬学的に許容されるプロドラッグ”は、合理的な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび下等動物の組織と、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答などなしに接触するのに適当であり、合理的な利益／危険比に比例し、そしてそれらの意図される使用に有効である本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに可能であれば、本発明の化合物の双性イオン形態を含む。用語“プロドラッグ”は、インビボで、例えば血中加水分解により急速に変換して上記式の親化合物を産生する化合物を意味する。完全な議論がT. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, およびin Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical AssociationおよびPergamon Press, 1987に提供され、この両方とも引用により本明細書に包含される。
【０１０７】
式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物またはそれらの互変異性体、立体異性体、エステル、プロドラッグ、または薬学的に許容される塩を含む本発明の化合物は、酵素Ｒａｆキナーゼの阻害剤としての活性を保持する薬理学的に活性な代謝物を産生するために体内の代謝を介してインビボで処理され得ることは当業者には認識されよう。本発明の化合物の活性代謝物は、当分野で既知の慣用の技術を使用して同定できる。例えば、Bertolini, G. et al., J Med. Chem. 40:2011-2016(1997);Shan, D. et al., J. Pharm. Sci. 86(7):765-767;Bagshawe K., Drug Dev. Res. 34:220-230(1995);Bodor, N., Advances in Drug Res. 13:224-331(1984);Bundgaard, H., Design of Prodrugs(Elsevier Press 1985);およびLarsen, I. K., Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development(KrogsgaardLarsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991)参照。本発明の化合物の全ての活性代謝物は本発明の範囲内に包含されることは理解すべきである。
【０１０８】
用語“癌”は、例えば、固形癌、例えば(例えば、肺、膵臓、甲状腺、卵巣、膀胱、乳房、前立腺、または結腸の)癌腫、黒色腫、骨髄障害(例えば、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、および赤白血病)、アデノーマ(例えば、絨毛結腸アデノーマ)およびサルコーマ(例えば骨肉腫)を含む、キナーゼ、特にＲａｆキナーゼの阻害により有益に処置できる癌疾患を意味する。
【０１０９】
本発明は、以下に詳細に記載の通り、本発明の化合物の製造法およびそのような方法に有用な合成中間体に関する。
【０１１０】
スキーム１は、本発明の化合物の中心ビアリールエーテル部分の構成を説明する。化合物１.１を化合物１.２(式中、Ｌ１またはＬ２の一方がハロであり、Ｌ１またはＬ２の他方がＯＨである)と反応させて、エーテル１.３を形成する。本カップリングは、アセトニトリルまたはジメチルスルホキシドのような有機溶媒中、塩基の存在下で行ってよく、そして高温でまたは還流温度で行ってよい。適当な塩基はＫ２ＣＯ３、ＣａＣＯ３、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、またはＫＦ−Ａｌ２Ｏ３を含む(Journal of Organic Chemistry, Vol. 63, No. 18, 1998 pgs. 6338-6343)。化合物１.１の基Ｑは、ＮＯ２または保護されたアミノ基のようなＮＨ２またはアミノ前駆体でよく、それらは後に該アミノ前駆体の還元または脱保護により各々アミンに変換され得る。化合物１.２のＺ基は、１個または２個のＲ４基を有するイミダゾリル基置換またはこのようなイミダゾイル基の形成のために使用できる官能基であってよい。適当な官能基は、アルデヒド、または後にアルデヒドに変換できるエステルまたはカルボニトリルのような全てのアルデヒド前駆体を含む。本エステルおよびカルボニトリル基は、ジイソブチルアルミニウムハイドライドのような還元剤でアルデヒドに還元し得る。Ｚはまた−ＣＨ２ＯＲ５(式中、Ｒ５はヒドロキシ保護基である)であり得る。本アルデヒドは、Ｒ５基の脱保護および得られたアルコールのアルデヒドへの酸化により露出される。本アルデヒドの置換イミダゾイル基への変換はスキーム３に示す。置換イミダゾイル基を形成するための他の方法はスキーム６に示す。
【化２６】
【０１１１】
スキーム２は、ある種のビアリールエーテルの合成例を示す。説明の目的で、スキーム２が以下の置換パターンを用いていることは理解されよう：ＱがＮＯ２であり、Ｌ１がＯＨであり、Ｌ２がＣｌであり、そしてＺがｔ−ブチルエステルである。アルデヒド２.７(式中、Ｒ２がメチルであり、ｂが０である)の合成例を実施例１に示す。アミン２.１を、多くの既知の方法を介してアルキルアミン２.２に変換できる。一つの局面において、アミン２.１を酢酸無水物およびギ酸で処理して、対応するホルムアミドを形成し、それをアルキルアミン２.２に還元し得る。適当な還元剤は、ＢＦ３(ＯＣＨ２ＣＨ３)２存在下のＮａＢＨ４である。別法として、アルキルアミン２.２を、アミン２.１とトリフルオロ酢酸無水物を反応させ、対応するアミドをアルキルハライドのようなアルキル化剤でアルキル化し、そしてトリフルオロアセトアミド保護基を、ＮａＯＨのような塩基で除去することにより、合成できる。
【０１１２】
クロライド２.５は、ピコリン酸２.３を過剰の塩化チオニルで処理して酸クロライド２.４を形成し、次いでそれをジ−ｔ−ブチルジカーボネートおよびピリジンに曝して、クロライド２.５を得ることにより製造できる。アルキルアミン２.２のアルコールとクロライド２.５の、塩基性条件下のカップリングによりエーテル２.６を得て、次いで直接ジイソブチルアルミニウムハイドライドでの還元により、またはエステル２.６のアルコールへの還元およびアルデヒドの酸化への２段階により、アルデヒド２.７に変換できる。
【化２７】
【０１１３】
スキーム３はイミダゾール環の形成を説明する。アルデヒド２.７を、化合物３.１(式中、Ｘｂは＝Ｏまたは＝ＮＨＯＨであり、そしてＲ４ｐおよびＲ４ｑは独立してＨまたはＲ４であり、ここで、Ｒ４は前記で定義の通りである。ただし、Ｒ４ｐおよびＲ４ｑの少なくとも一方がＲ４である)と反応できる。本反応は、酢酸エチル／エタノール混合物のような極性溶媒中、およびＮＨ４ＯＨの存在下で行い、化合物３.２を得ることができる。化合物３.２のニトロ基を、亜ジチオン酸ナトリウム(Ｎａ２Ｓ２Ｏ４)のような還元剤での処理によりアミン３.３に還元できる。
【化２８】
【０１１４】
スキーム４は、ベンゾイミダゾール環の形成を説明する。ジアミン３.３をチオイソシアネート４.１と反応させて、チオウレア４.２を得る。４.２の、脱硫剤での処理により、式(Ｉ)の化合物を得る。用語“脱硫剤”は、ＦｅＣｌ３、２−クロロ−１−メチルピリジニウムアイオダイド(Mukaiyama試薬)、２−クロロ−１,３−ジメチルイミダゾリウムクロライド、ＰＯＣｌ３、またはヨウ化メチルのようなアルキルハライドのような閉環を行うのに適当な試薬を意味する。修飾Mukaiyama試薬も使用できる(Journal of Organic Chemistry, Vol. 70, No. 7, 2005 pgs. 2835-2838)。
【化２９】
【０１１５】
本発明の化合物は、あるいは、カップリング反応の順番を修飾することにより合成できる。スキーム５は、完全に結合した５環コアを形成するための最後から２番目の工程としてのエーテル結合を形成するための５.１と５.２のカップリング、およびイミダゾール環を形成するための５.３と３.１のカップリングを説明する。中間体５.１および５.２について、Ｌ３またはＬ４の一方はハロであり、そしてＬ３またはＬ４の他方はＯＨである。これらの中間体は、適当な反応順序で、適当な出発物質および／または保護基を用いることにより、先のスキームに示す通り製造できる。このような因子は、当分野の技術の範囲内である。アルデヒド５.３は、例えば、合成を実施例７１に示す対応するカルボニトリルの、ジイソブチルアルミニウムハイドライドでの還元により製造できる。上記スキーム３に従うアルデヒド５.３とケトン３.１の反応により、式(Ｉ)の化合物を形成する。
【化３０】
【０１１６】
カップリング反応に用いるイミダゾール中間体を、他の合成経路を使用して製造できることは認識されよう。一つのこのような方法はスキーム６である。化合物１.３(式中、Ｚがシアノである)を、化合物(式中、Ｚがアミジノ基である)に変換する。この変換は、１.３と、メトキシドのようなアルコキシドを反応させて、カルボニトリルをイミデートエステルに変換し、これを次段階で酢酸アンモニウムまたは安息香酸アンモニウムのようなアンモニウム試薬と反応させて、アミジンを形成することにより行うことができる。アミジンと化合物(Ｖａ)(式中、Ｘａは脱離基である)の反応は、アルキル化および環化化合物６.２またはその互変異性体を提供する。化合物６.２の加熱は水の除去(脱水)および中間体６.３の形成に至る。他の脱水条件は、６.２の、酢酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、およびトリフルオロ酢酸のような有機酸、ならびに塩酸および硫酸のような無機酸での処理を含む。４つの反応 − イミデートエステルの形成、アミジンの形成、アルキル化／環化、および脱水− を、典型的にワンポット順序で行う。
【化３１】
【０１１７】
本発明の化合物は、癌細胞増殖阻害にインビトロまたはインビボで有用である。本化合物は、単独で、または薬学的に許容される担体または賦形剤と一緒の組成物で使用し得る。適当な薬学的に許容される担体または賦形剤は、例えば、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、モノサッカライド、ジサッカライド、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストロース、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニルピロリジノン、低融点蝋、イオン交換樹脂など、ならびにこれらの２種またはそれ以上の組み合わせのような、製造用薬剤(processing agents)および薬剤送達修飾剤および促進剤を含む。他の適当な薬学的に許容される賦形剤は、引用により本明細書に包含する“Remington's Pharmaceutical Sciences,” Mack Pub. Co., New Jersey(1991)に記載されている。
【０１１８】
本発明の化合物を唯一の活性薬剤として投与できるが、それらを癌の処置に使用される１種以上の他の薬剤と組み合わせて使用もできる。本発明の化合物はまた、既知の治療剤および抗癌剤と組み合わせても有用であり、ここに記載の化合物と他の抗癌または化学療法剤の組み合わせは本発明の範囲内であるこのような薬剤の例は、Cancer Principles amd Practice of Oncology, V. T. Devita and S. Hellman(editors), 6th edition (Feb. 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishersに見ることができる。通常の技術の当業者は、薬剤の個々の特徴および関与する癌に基づいて、どの薬剤の組み合わせが有用であるか、認識できる。このような抗癌剤は以下のものを含むが、これらに限定されない：エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、レチノイド受容体調節剤、細胞毒性／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤および他の血管形成阻害剤、細胞増殖および生存シグナル伝達の阻害剤、アポトーシス誘発剤および細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤。本発明の化合物はまた放射線治療と併用したときも有用である。
【０１１９】
本発明は、本発明の説明の目的で提供し、本発明を限定する意図はない、以下の実施例を参照して、よりよく理解されるであろう。
【０１２０】
以下の実施例ならびに明細書を通して、以下の略語は以下の意味を有する。特に定義しない限り用語はそれらの一般的に認められる意味を有する。
【表１】
【実施例】
【０１２１】
実施例１
{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈベンゾイミダゾル−２−イル}−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−アミンの製造
【化３２】
工程１
【化３３】
５００mL三頚フラスコにメカニカルスターラーを設置し、Ｋ２ＣＯ３(４.１５ｇ、３０mmol)を添加した。容器を密封し、脱気し、火炎乾燥した。装置を室温に冷却し、アルゴンでパージした。反応フラスコに、４−アミノ−３−ニトロフェノール１ａ(３.０８ｇ、２０mmol)、ｔｅｒｔ−ブチル４−クロロピリジン−２カルボキシレート１ｂ(５.２ｇ、２４mmol)および乾燥ＤＭＳＯ(ジメチルスルホキシド３０mL)を添加した。得られた混合物を激しく撹拌し、１００℃で１４時間加熱した。反応物を氷冷リン酸緩衝液(ｐＨ＝７)に添加し、反応フラスコをＭＴＢＥ(メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル)および水でよく濯いだ。合わせた二相混合物をセライト(＞２cmパッド)を通して濾過した。層を分割し、分離し、水性相をＭＴＢＥ(３×１００mL)で抽出した。合わせた有機層を水(５×１００mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。粗残渣をＳｉＯ２に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(４：１、２：１、１：１ ヘキサン−ＥｔＯＡｃ(酢酸エチル))で精製して、４.９２ｇ(１４.９mmol、７４％収率)の１ｃを黄褐色固体として得た。
【表２】
【０１２２】
工程２
【化３４】
ニトロアニリン１ｃ(５.６２ｇ、１７mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(８５mL)溶液に、０℃でＴＦＡＡ(トリフルオロ酢酸無水物２.４mL、３.６ｇ、１７mmol)を添加した。次いで冷却浴を除き、反応を室温で２時間維持した。反応を０℃に冷却し、ＴＢＡＣｌ(テトラブチル塩化アンモニウム、２.５ｇ、８.５mmol)、Ｍｅ２ＳＯ４(硫酸ジメチル３.２mL、４.３ｇ、３４mmol)、および１０％ＮａＯＨ(３４mL)を添加した。得られた混合物を４時間、室温で激しく撹拌した。反応物を水で希釈し、得られた層を分割し、分離した。水性相をＣＨ２Ｃｌ２(３×１００mL)で抽出し、合わせた有機層を塩水(２×１００mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。粗残渣をシリカゲル上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(４：１、２：１、１：１、１：２ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、４.５ｇ(１３.０mmol、７６％)の１ｄを黄−オレンジ色固体として得た。
【表３】
【０１２３】
工程３
【化３５】
Ｎ２でパージした火炎乾燥した５００mL三頚丸底フラスコにＬＡＨ(リチウムアルミニウムハイドライド、３.０ｇ、７５mmol)および乾燥ＴＨＦ(２４０mL)を入れた。得られた懸濁液を０℃に冷却し、ｔ−ブチルエステル１ｄ(２０.７ｇ、６０mmol)を内部反応温度を５℃以下に維持しながらゆっくり添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。ＮａＢＨ４(２.２７ｇ、６０mmol)を添加し、反応混合物をさらに１時間、室温で撹拌した。反応混合物を次いで水(３mL)、１５％ＮａＯＨ(３mL)、および水(９mL)の連続的な滴下により処理した。得られた混合物をセライトを通して濾過し、残った固体をＥｔＯＡｃおよびメタノールで洗浄した。合わせた有機部分を蒸発させ、得られた粗残渣をＳｉＯ２に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(９７：３ ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ)で精製して、７.６３ｇ(２７.７mmol、４６％)の赤−オレンジ色固体を１ｅとして得た。
【表４】
【０１２４】
工程４
【化３６】
１００mL 丸底フラスコにベンジルアルコール１ｅ(１.３８ｇ、５.０mmol)、ＭｎＯ２(６.５２ｇ、７５mmol)およびＣＨＣｌ３(２０mL)を入れた。得られた懸濁液を室温で２日間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過した、および残った固体をＣＨＣｌ３およびＥｔＯＨで連続的に洗浄した。合わせた有機部分を蒸発させ、シリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(９８：２ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ)で精製して、７９０mg(２.８９mmol、５８％)のオレンジ色固体を１ｆとして得た。
【表５】
【０１２５】
工程５
【化３７】
イミダゾール環形成(Baldwin, J. J.;Engelhardt, E. L.;Hirschmann, R;Lundell, G. F.;Ponticello, G. S. J. Med. Chem 1979, 22, 687)：化合物１ｇ(Lancaster(Windham, NH)、２５.７５mL、１３６.５mmol)をＮａＯＡｅ(酢酸ナトリウム、２２.４ｇ、２７３mmol)のＨ２Ｏ(６０mL)溶液に添加し、得られた溶液を１００℃で４０分加熱した。室温に冷却後、１ｈの溶液を１ｆ(２５ｇ、９mmol)のＮＨ４ＯＨ(１５０mL)およびメタノール(４５０mL)中の懸濁液に添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ(薄層クロマトグラフィー、９５：５ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ)は１ｆの完全な消費を示した。粗生成物を水性スラリーに濃縮し、飽和Ｎａ２ＣＯ３およびＣＨ２Ｃｌ２に分配した。水性相を３回ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、次いで乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮して、３１.６ｇの１ｉ(８３mmol)をオレンジ色固体(９１％収率)として得た。
【０１２６】
工程６
【化３８】
ニトロアニリン１ｉ(４５.７６ｇ、１２０mmol)のＭｅＯＨ(２２０mL)およびＥｔＯＡｃ(２００mL)中のスラリーをＮ２で２０分パージし、次いで１０％Ｐｄ／Ｃ(１２.７７ｇ、１２０mmol)のＭｅＯＨ(６０mL)懸濁液を入れた。反応物をＨ２でパージし、Ｈ２雰囲気下に２日間維持した。反応物をセライトのパッドを通して濾過し、集めた固体をＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃで連続的に洗浄した。合わせた有機濾液を蒸発させ、得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２と共沸して、次いで一晩真空下で乾燥させて、４０.１７ｇ(１１５mmol)の１ｊを黄褐色粉末(９６％収率)として得た。
【表６】
【０１２７】
工程７
【化３９】
４−トリフルオロメチルフェニルイソチオシアネート(２３.３７ｇ、１１５mmol)を撹拌しているジアミン１ｊ(４０.１７ｇ、１１５mmol)のＭｅＯＨ(４６０mL)溶液に室温で添加した。反応を室温で１６時間維持した。反応が完了したと判断された後、ＦｅＣｌ３(２０.５２ｇ、１２６.５mmol)のＭｅＯＨ(５０mL)を反応物に添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。粗反応混合物を、ＥｔＯＡｃ(７５０mL)および水(７５０mL)を含む３Ｌ分液漏斗に添加した。層を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ(水性相を保存した)で抽出した。有機層を合わせ、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３溶液、水、および塩水で洗浄し、次いで乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮した。保存した水性相を飽和水性Ｎａ２ＣＯ３溶液の添加により塩基性(ｐＨ−１０)にし、得られたスラリーをＥｔＯＡｃ(５００mL)を含む３Ｌ分液漏斗に添加した。混合物を撹拌し、得られたエマルジョンを濾紙を通して濾過し、層を次いで分離し、水性相をＥｔＯＡｃ(２×５００mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水で千住押し、次いで乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、先に抽出していた物質と合わせ、濃縮した。合わせた生成物をＣＨ２Ｃｌ２(５００mL)でトリチュレートし、ＳｉＯ２に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。物質のＣＨ２Ｃｌ２での最終トリチュレートにより、{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−アミンを純粋、白色固体として得る。
【表７】
【０１２８】
以下の実施例は、ジ置換イミダゾール化合物の製造法を記載する。
【０１２９】
実施例１ａ
中間体１ｉ２を、実施例１の工程５に従い、３,３,３−トリフルオロ−１−フェニルプロパン−１,２−ジオン水和物(dydrate)として以下に示す通り合成した(ＭｅＯＨ＝メタノール、ＲＴ＝室温、ｏ／ｎ＝一晩、ｍｉｎ＝分)：
【化４０】
【０１３０】
中間体１ｉ３を、実施例１の工程５に従い、１−フェニル−１,２プロパンジオンを１ｈの代わりに使用して、以下に示す通り合成した：
【化４１】
【０１３１】
中間体１ｉ４を、実施例１の工程５に従い、１−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２−プロパンジオンまたは１−(４−トリフルオロメチルフェニル)−１,２−プロパンジオンを使用して、以下に示す通り合成した：
【化４２】
【０１３２】
中間体１ｉ５を、実施例１の工程５に従い、米国特許５,３７４,６１５に記載の方法と組み合わせて、エチル４,４,４−トリフルオロ−３−オキソブタノエートから製造したエチル(２Ｚ)−４,４,４−トリフルオロ−２−(ヒドロキシイミノ)−３−オキソブタノエートを使用して、以下に示す通り合成した(ＡｃＯＨ＝酢酸、ＮａＯＡｃ＝酢酸ナトリウム、ＮＭＡ＝Ｎ−メチルアセトアミド)：
【化４３】
【０１３３】
実施例２
(２−フルオロ−５−ピリジン−３−イル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミンの製造
【化４４】
(２−フルオロ−５−ピリジン−３−イル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミンを、実施例１の工程７に記載の通り、３−(４−フルオロ−３−イソチオシアナト−フェニル)−ピリジンを使用して合成した。
【表８】
【０１３４】
実施例３
(２−フルオロ−５−ピリジン−４−イル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミンの製造
【化４５】
(２−フルオロ−５−ピリジン−４−イル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミンを、実施例１の工程７に記載の通り、４−(４−フルオロ−３−イソチオシアナト−フェニル)−ピリジンを使用して合成した。
【表９】
【０１３５】
実施例４
(４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミンの製造
【化４６】
(４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミンを、実施例１の工程７に記載の通り、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルイソチオシアネートを使用して合成した。
【表１０】
【０１３６】
実施例５
{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミンの製造
【化４７】
{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミンを、実施例１の工程７に記載の通り、３−(トリフルオロメチル)フェニルイソチオシアネートを使用して合成した。
【表１１】
【０１３７】
実施例６
(３−エチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミンの製造
(３−エチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミンを、実施例１の工程７に記載の通り、３−エチルフェニルイソチオシアネートを使用して合成した。
【表１２】
【０１３８】
実施例７
(４−クロロ−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミンの製造
【化４８】
(４−クロロ−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミンを、実施例１の工程７に記載の通り、４−クロロフェニルイソチオシアネートを使用して合成した。
【表１３】
【０１３９】
実施例８
(４−エチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミンの製造
【化４９】
(４−エチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミンを、実施例１の工程７に記載の通り、４−エチルフェニルイソチオシアネートを使用して合成した。
【表１４】
【０１４０】
実施例９
(４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミンの製造
【化５０】
(４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミンを、実施例１の工程７に記載の通り、４−クロロ−３−(トリフルオロメチル)フェニルイソチオシアネートを使用して合成した。
【表１５】
【０１４１】
実施例１０
(４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミンの製造
【化５１】
(４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル)−アミンを、実施例１の工程７に記載の通り、４−フルオロ(Fuoro)−３−(トリフルオロメチル)フェニルイソチオシアネートを使用して合成した。
【表１６】
【０１４２】
実施例１１
{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミンの製造
【化５２】
{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミンを、実施例１の工程７に記載の通り、４−(トリフルオロメトキシ)フェニルイソチオシアネートを使用して合成した。
【表１７】
【０１４３】
実施例１２
(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−(１−メチル−５−{２−[５−メチル−４−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１Ｈ−イミダゾル−２−イル]−ピリジン−４−イルオキシ}−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル)−アミンの製造
【化５３】
(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−(１−メチル−５−{２−[５−メチル−４−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１Ｈ−イミダゾル−２−イル]−ピリジン−４−イルオキシ}−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル)−アミンを、上記実施例１と類似の方法を使用して、２−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニルイソチオシアネートを使用して合成した。
【表１８】
【０１４４】
実施例１３
(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−(１−メチル−５−{２−[５−メチル−４−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−１Ｈ−イミダゾル−２−イル]−ピリジン−４−イルオキシ}−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル)−アミンの製造
【化５４】
(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−(１−メチル−５−{２−[５−メチル−４−(４−トリフルオロメチルフェニル)−１Ｈ−イミダゾル−２−イル]−ピリジン−４−イルオキシ}−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル)−アミンを、上記実施例１と類似の方法を使用して、２−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニルイソチオシアネートを使用して合成した。
【表１９】
【０１４５】
実施例１４
２−{４−[２−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルオキシ]−ピリジン−２−イル}−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルの製造
【化５５】
２−{４−[２−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルオキシ]−ピリジン−２−イル}−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルを、上記実施例１と類似の方法を使用して、２−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニルイソチオシアネートを使用して合成した。
【表２０】
【０１４６】
実施例１５
(２−{４−[２−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルオキシ]−ピリジン−２−イル}−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−メタノールの製造
【化５６】
Ｒｅｄ−Ａｌ(ナトリウムビス(２−メトキシエトキシ)アルミニウムハイドライド、トルエン中６５％ｗｔ、０.１mL)を、２−{４−[２−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルオキシ]−ピリジン−２−イル}−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル(０.０１０４ｇ、０.０１７mmol)のトルエン溶液に滴下した。発泡が観察され、２０分後、反応をＨ２Ｏ、ＮａＯＨでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、５.９mgの粗(２−{４−[２−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルオキシ]−ピリジン−２−イル)−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル)メタノールを得て、それをさらにＲＰ ＨＰＬＣ(逆相ＨＰＬＣ)で精製して、１.１mgの純粋化合物(９８％純度)を得た。
【表２１】
【０１４７】
実施例１６
２−{４−[１−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルオキシ]−ピリジン−２−イル)−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリルの製造
【化５７】
{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン(１.８３ｇ、３.４mmol)のスラリーを実施例１に従い製造し、２８％ＮＨ４ＯＨ(２３mL)のＭｅＯＨ(１０mL)溶液とともに封管中に密閉し、１４０℃で３時間加熱した。反応をＬＣＭＳでモニターした。次いで、粗反応混合物を分液漏斗に添加し、ＥｔＯＡｃ(５０)および水(５０mL)で分配した。層を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ(２×５０mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、次いで乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、２−{４−[１−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルオキシ]−ピリジン−２−イル}−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリルを白色固体として得た。
【表２２】
【０１４８】
実施例１７−５９ｂ
以下の表１(実施例１７−５９ｂ)に示す化合物を、実施例１−１６に記載の方法に従い製造した。化合物の合成に使用した種々の出発物質は、当業者には明らかであろう(例えばTordeux, M.;Langlois, B.;Wakselman, C. J Chem Soc. Perkin Trans 11990, 2293)。
【０１４９】
【表２３】
【表２４】
【０１５０】
【表２５】
【表２６】
【０１５１】
【表２７】
【０１５２】
実施例６０
Ｎ−(４−ヒドロキシ−２−ニトロフェニル)−ホルムアミドの製造
【化５８】
Ｎ−(４−ヒドロキシ−２−ニトロフェニル)−ホルムアミドを、以下の方法に従い製造できる：
１. 内部温度プローブ、温度コントローラー、加熱マントル、凝縮器、メカニカルスターラー、１Ｌ添加用漏斗および窒素入口を備えた３Ｌ、５頚反応フラスコを調整。リアクターを窒素で５分間フラッシュ。
２. 酢酸無水物(２４５mL)をフラスコに充填。窒素下で撹拌。
３. ギ酸(１２５mL)を一度に添加(発熱反応が、酢酸無水物とギ酸の混合および反応により見られる)。
４. 内部温度(ＩＴ)終点を６０℃に設定し、加熱開始。内部温度(ＩＴ)が６０℃に到達後、撹拌し、さらに２時間維持。
５. 内容物を氷浴で冷却。
６. ＩＴが環境温度(約２０℃)に到達したら、４−アミノ−３−ニトロフェノール(１６０ｇ)の７００mLの無水ＴＨＦ(テトラヒドロフラン)溶液の、ＩＴが４０℃を超えないように１Ｌ添加用漏斗を介した少しずつの添加を開始。生成物が黄色固体として析出。
７. 添加が完了したとき、氷浴を加熱マントルに変更。ＩＴ終点を６０℃に設定し、加熱開始。
８. 反応進行をＨＰＬＣでモニター。反応にかかる時間は通常１時間未満。
９. 出発物質が＜１面積％になったとき、５００mLの水添加。氷浴で室温に冷却。
１０. 生成物を真空濾過で回収。フィルターケーキを３ｘ２００mLの水で乾燥。空気乾燥、およびさらに５０℃で２７in. Hg真空のオーブンで、穏やかな空気または窒素抽気と共に、一定重量に到達するまで乾燥。
【０１５３】
実施例６１
４−メチルアミノ−３−ニトロフェノールの製造
【化５９】
４−メチルアミノ−３−ニトロフェノールを、以下の方法に従い製造できる：
１. 内部温度プローブ、および窒素入口を備えた５００mL、３頚反応フラスコを調整。リアクターを窒素で５分フラッシュ。
２. Ｎ−(４−ヒドロキシ−２−ニトロフェノール)−ホルムアミド(５ｇ)および無水ＴＨＦ(テトラヒドロフラン、１００mL)のリアクターへの充填。Ｎ２下で黄色スラリーを得るまで撹拌。
３. 三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(３.８３mL)を、シリンジを介してゆっくり添加。
４. 反応混合物を３０分、室温で撹拌。
５. 水素化ホウ素ナトリウム(１.０４ｇ)を添加用漏斗を介して少しずつ添加。
６. 反応物を１時間撹拌、およびその後毎時ＨＰＬＣによる反応のモニター(反応は典型的に３時間かかる)。
７. ＨＰＬＣサンプルが、出発物質１.０％未満を示したとき、１Ｍ ＨＣｌ(４０mL)をシリンジを介して１０分にわたり添加。
８. ６０分撹拌。
９. ｐＨを７±０.５にするために必要に応じて１Ｍ ＮａＯＨをシリンジを介して添加。
１０. 反応混合物を５００mL丸底フラスコに注ぎ、減圧下(２０mmHg、２５℃で)、約１００mLの透明液体が除去されるまで濃縮。
１１. 水(１００mL)を反応容器に添加。撹拌しながら０±２℃に冷却。生成物沈殿が赤色固体として析出。
１２. 生成物を真空濾過で粗フリット漏斗を介して回収。フィルターケーキを水(２×２０mL)で線上。空気乾燥、次いで５０℃／２７in. Hgのオーブン中で一定重量に到達するまで乾燥。分析のためのサンプルの提出。
【０１５４】
実施例６２
４−クロロピリジン−２−カルボニルクロライドの製造
【化６０】
４−クロロピリジン−２−カルボニルクロライドを、以下の方法に従い製造できる：
１. 約６リットルの８Ｍ ＮａＯＨ溶液で満たされた１２Ｌ スクラバーに接続された、２Ｌ、２頚液体トラップに接続した凝縮器の上に内部温度(ＩＴ)プローブ、温度コントローラー、加熱マントル、凝縮器、メカニカルスターラー、窒素入口、ガス出口を備えた５Ｌ、５頚反応フラスコの調整および、マグネティックスターラーで撹拌。リアクターを窒素で５分フラッシュ、次いで窒素流の遮断。
２. 穏やかな撹拌(約２００rpm)を維持しながら、しながら塩化チオニル(１.１８Ｌ)、続いてカリウムブロマイド(３８.４ｇ)のリアクターへの充填。
３. ピコリン酸(３９７ｇ)のリアクターへの充填。
４. ＩＴ終点を８０℃に設定、および加熱開始
５. サンプルの採取およびＨＰＬＣによる反応進行のモニター。反応は、完了まで通常約１４時間かかる。より長い加熱は、さらなるジクロロ化(dichlorination)をもたらす。
６. 反応が完了したと考えられるとき(反応混合物中に１％未満のピコリン酸が存在)、加熱停止。加熱マントル除去。
７. ＩＴが３０℃未満になったとき、液体を３Ｌ反応フラスコに移動。５Ｌリアクターを７００mLのトルエンで洗浄。濯ぎ液の３Ｌフラスコへの移動。過剰のＳＯＣｌ２およびトルエンの減圧下の除去。この工程の２×７００mLのトルエンでの反復。全溶媒の除去により、黄−オレンジ色固体を得た。トルエン(４００mL)を反応混合物に添加した。得られた混合物を次工程に使用した。
【０１５５】
実施例６３
４−クロロピリジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの製造
【化６１】
４−クロロピリジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを、以下の方法に従い製造できる：
１. １２Ｌ丸底フラスコ(４頚)へのメカニカルスターラーおよび温度計の装着。
２. リアクターへのトルエン(１Ｌ)、ピリジン(９７７.７ｇ)、およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート(ＢＯＣ)２Ｏ(８５５.５ｇ)の充填。
３. 内部温度が０℃となるようにリアクターを冷却。
４. 反応の内部温度を５℃以下に維持するような速度での４−クロロピリジン−２−カルボニルクロライド(６８６ｇ)のリアクターへの添加。
５. 反応物をゆっくり室温(〜２０℃)にし、１６時間撹拌した。
６. ＨＰＬＣを使用して反応が完了したと考えられるとき(出発物質＜０.５面積％)、反応物を水(２×４Ｌ)、次いで１Ｍ ＨＣｌ溶液(２×２Ｌ)で洗浄した。
７. 反応混合物を減圧下濃縮して、トルエンおよび残留ピリジンを除去した。
８. トルエン(５００mL)を添加し、次いで反応混合物を減圧下濃縮して、所望の生成物を得た。
【０１５６】
実施例６４
４−(４−メチルアミノ−３−ニトロフェノキシ)−ピリジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの製造
【化６２】
４−(４−メチルアミノ−３−ニトロフェノキシ)−ピリジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを、以下の方法に従い製造できる：
１. ３Ｌ丸底フラスコにメカニカルスターラー、温度計および窒素入口を装着。
２. リアクターにＫ２ＣＯ３(１２３ｇ)を充填。
３. 反応容器の不活性雰囲気下への移動。
４. リアクターの４−メチルアミノ−３−ニトロフェノール(１００ｇ)、４−クロロピリジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(１２７ｇ)、および乾燥ＤＭＳＯ(１Ｌ)での充填。
５. 反応物の激しい撹拌および１００℃への加熱。
６. ＨＰＬＣを使用して反応が完了したと考えられるとき(＜０.５面積％４−クロロピリジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル)、熱反応混合物への３Ｌの撹拌している冷水(容量で)への注入。
７. 所望の化合物の濾過による、オレンジ色からオレンジ−褐色固体としての単離。
８. 単離固体の水(２×２００mL)、続くヘプタン(２×２００mL)での濯ぎ。
９. 一定重量に到達するまで、物質の４５−５０℃で真空オーブンでの乾燥。
【０１５７】
実施例６５
４−(４−(メチルアミノ)−３−ニトロフェノキシ)ピリジン−２−カルボアルデヒドの製造
【化６３】
４−(４−(メチルアミノ)−３−ニトロフェノキシ)ピリジン−２−カルボアルデヒドを、以下の方法に従い製造できる：
１. １０００mL丸底フラスコへの窒素入口、メカニカルスターラー、および温度計の装着。
２. リアクターへの４−(４−メチルアミノ−３−ニトロフェノキシ)−ピリジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(１０ｇ)のパウダー・フンネルを介した充填。
３. ２−メチルＴＨＦ(１００mL)のパウダー・フンネルを介した添加。
４. −２５℃の内部温度までのリアクターの冷却。
５. ＤＩＢＡＬ(ジイソブチルアルミニウムハイドライド、トルエン中１.５Ｍ；７２mL)の、内部温度を−１５℃以下に維持するような速度での添加用漏斗を介した添加。
６. ＨＰＬＣまたはＧＣ(ガスクロマトグラフィー)での反応の分析、エステルの消失について確認。
７. 反応の−２０℃での撹拌、毎時モニタリング。
８. 反応が２時間後に進行していなければ、さらに０.５当量のＤＩＢＡＬ(ジイソブチルアルミニウムハイドライド)を添加し、反応をモニタリング。全エステルが消費されるまでこの工程を反復。
９. 反応が完了したら、ＭｅＯＨ(１０mL)でゆっくりクエンチ。
１０. 酒石酸カリウムナトリウム(４０ｇ)の２００mLの水への添加および溶解するまでの撹拌。
１１. 本水性溶液の反応混合物への添加およびＲＴへの加温。
１２. ２−メチルＴＨＦ(１００mL)の反応容器への添加。
１３. 反応物の撹拌しながら５０℃で１時間の加熱。
１４. 相の分離。
１５. 下部水性層の除去。
１６. 有機層のセライトプラグを介した濾過。
１７. セライトの２−メチルＴＨＦ(２×５０mL)での濯ぎ。
１８. 反応混合物の５００mL丸底フラスコへの添加。
１９. 反応混合物の、蒸留による〜５０mLまでの濃縮。
２０. 反応混合物の撹拌しながら０℃への冷却。
２１. 反応混合物の１時間、０℃での撹拌。
２２. 反応混合物の粗フリットフィルターを介した濾過。
２３. 固体のフィルター上での３０分〜１時間の乾燥。
２４. ％アルコールを決定するために固体をＧＣおよびＮＭＲで分析、必要であればアルコール不純物を除去するためにメタノール中、３０℃で１時間(５mLのメタノール／１ｇ化合物)スラリー化。
【０１５８】
実施例６６
４−(２−(５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ピリジン−４−イルオキシ)−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンアミンの製造
【化６４】
４−(２−(５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ピリジン−４−イルオキシ)−Ｎ−メチル−２ニトロベンゼンアミンを、以下の方法に従い製造できる：
１. ２Ｌ丸底フラスコ(３頚)へのメカニカルスターラー、内部温度プローブ、温度コントローラーおよび凝縮器の装着。
２. リアクターへの水(５９０mL)のパウダー・フンネルを介した充填。
３. 混合物の撹拌開始、およびリアクターへの酢酸ナトリウム(２４０ｇ)の充填。
４. 酢酸ナトリウム充填に使用したフラスコの水(３０mL)での濯ぎ。
５. 反応物の５０℃への加熱。
６. ３,３−ジブロモ−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オン(３９５ｇ)の、反応物の内部温度を１００℃以下に維持しながらの、５０℃での少しずつの添加。
７. 反応物の１００℃の内部温度への加熱。
８. １時間、１００℃反応物撹拌後、分析のためのサンプルの取り出し。
９. 出発物質が＜１.５％になるまで反応物の１００℃での撹拌の維持。
１０. 反応が完了したら、反応混合物を＜６５℃に冷却する。
１１. 反応を冷却しながら、５Ｌ丸底フラスコ(ジャケット付き４頚)に内部温度プローブ、温度コントローラー、還流凝縮器およびメカニカルスターラーを装着。
１２. ５Ｌリアクターへの酢酸エチル(５００mL)のパウダー・フンネルを介した充填および撹拌開始。
１３. ５Ｌリアクターへの４−(４−(メチルアミノ)−３−ニトロフェノキシ)−ピリジン−２−カルボアルデヒド(２００ｇ)のパウダー・フンネルを介した充填。
【０１５９】
１４. パウダー・フンネルの酢酸エチル(２００mL)での５Ｌリアクターでの濯ぎ入れ。
１５. ５Ｌリアクターへの９５％エタノール(１.３Ｌ)の充填。
１６. ピルブアルデヒド反応混合物の２Ｌリアクターから５Ｌリアクターへの移動。この時点での混合物の温度は〜３５℃。
１７. 濃ＮＨ４ＯＨ(１.３Ｌ)を温度をモニターしながら少しずつ添加。反応は発熱性であるため、最初の５００mLを内部温度を５０℃以下に維持しながら少しずつ添加すべきである。総添加時間は〜２５分である。高温は、最終生成物の赤色への変化をもたらす。
１８. ５Ｌリアクターの５０℃での加熱。
１９. 反応混合物の５０℃での撹拌。この時点の溶液は通常、帯赤色−オレンジ色である。
２０. 反応が完了するまで毎時反応のモニター。
２１. 反応が完了したと考えられたら、反応混合物を０℃で２時間冷却。
２２. 生成物を、粗焼結ガラスフィルターを介した濾過により単離。
２３. リアクターの冷エタノール(１５０mL)での洗浄。濯ぎ液のフィルターへの移動。
２４. ５Ｌリアクターへの水(２Ｌ)の充填。
２５. 撹拌およびリアクターの１０℃への冷却。
２６. 湿ケーキのフィルターから５Ｌリアクターへの移動。
２７. １０℃で６０分撹拌。
２８. 粗焼結ガラスフィルターを介した生成物の濾過。
２９. リアクターの水(２５０mL)での濯ぎ。濯ぎ液のフィルターへの移動。
３０. 湿ケーキのフィルター上での１時間の乾燥。
３１. 生成物の２Ｌ丸底フラスコ(一頚)への移動、および一定重量が記録されるまで４５℃の浴温度でロータリーエバポレーターを使用した回転式乾燥。
【０１６０】
実施例６７
４−(２−(５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ピリジン−４−イルオキシ)−Ｎ１−メチルベンゼン−１,２−ジアミンの製造
【化６５】
４−(２−(５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ピリジン−４−イルオキシ)−Ｎ１−メチルベンゼン１,２−ジアミンを、以下の方法に従い製造できる：
１. ２Ｌ丸底フラスコ(４頚)へのメカニカルスターラー、内部温度プローブ、温度コントローラー、窒素パージおよび還流凝縮器の装着。
２. リアクターへのＥｔＯＨ(１２５mL)のパウダー・フンネルを介した充填。急速撹拌開始。
３. リアクターへの４−(２−(５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ピリジン−４−イルオキシ)−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンアミン(５０ｇ)のパウダー・フンネルを介した添加。
４. 反応物の５０℃への加熱。
５. 反応物を撹拌しながら、２５０mLエレンマイヤーへの水(７５mL)のパウダー・フンネルを介した充填。急速撹拌開始。
６. ２５０mLエレンマイヤーへの３.０当量炭酸ナトリウム(４１.９２ｇ)のパウダー・フンネルを介した充填。
７. 全固体が溶解するまで混合物の撹拌。
８. 懸濁液が５０℃に到達したら、炭酸ナトリウム混合物の２５０mLエレンマイヤーから反応混合物へのパウダー・フンネルを介した移動。
９. ２５０mLエレンマイヤーへの水(７５mL)のパウダー・フンネルを介した添加。急速撹拌開始。
１０. 反応フラスコへの添加直前の、２５０mLエレンマイヤーへの１.０当量亜ジチオン酸ナトリウム(２２.９５ｇ)のパウダー・フンネルを介した充填。
１１. 固体をそれらがほとんど溶解するまで急速に撹拌。
１２. 亜ジチオン酸ナトリウム混合物を２５０mLエレンマイヤーから反応混合物にパウダー・フンネルを介して急速に移動。
１３. 反応物の５０℃で３０分の撹拌。
１４. ２５０mLエレンマイヤーへの水(７５mL)のパウダー・フンネルを介した撹拌。急速撹拌開始。
１５. 反応フラスコへの添加直前の、２５０mLエレンマイヤーへの１.０当量亜ジチオン酸ナトリウム(２２.９５ｇ)のパウダー・フンネルを介した充填。
１６. 固体をそれらがほとんど溶解するまで急速に撹拌。
１７. 亜ジチオン酸ナトリウム混合物を２５０mLエレンマイヤーから反応混合物にパウダー・フンネルを介して急速に移動。
【０１６１】
１８. 反応物の５０℃で３０分の撹拌。
１９. ２５０mLエレンマイヤーへの水(１５０mL)のパウダー・フンネルを介した充填。
２０. 反応フラスコへの添加直前の、２５０mLエレンマイヤーへの２.０当量亜ジチオン酸ナトリウム(４５.９０ｇ)のパウダー・フンネルを介した充填。
２１. 固体をそれらがほとんど溶解するまで急速に撹拌。
２２. 亜ジチオン酸ナトリウム混合物を２５０mLエレンマイヤーから反応混合物にパウダー・フンネルを介して急速に移動。
２３. 反応物を５０℃で６０分で撹拌。
２４. サンプルを反応完了確認のために取る。
２５. 反応が＞９８％完了ならば、工程３６に行く。そうでなければ、工程２６に続く。
２６. ２Ｌ反応フラスコへの１.０当量亜ジチオン酸ナトリウム(２２.９５ｇ)のパウダー・フンネルを介した充填。
２７. 反応混合物の５０℃で６０分の急速撹拌。
２８. サンプルを反応完了確認のために取る。
２９. 反応が＞９８％完了ならば、工程３６に行く。そうでなければ、工程３０に続く。
３０. ２Ｌ反応フラスコへの１.０当量炭酸ナトリウム(１３.９７ｇ)のパウダー・フンネルを介した充填。
３１. 反応混合物の５０℃で１５分での急速撹拌。
３２. ２Ｌ反応フラスコへの、１.０当量亜ジチオン酸ナトリウム(２２.９５ｇ)のパウダー・フンネルを介した充填。
３３. 反応混合物の５０℃で６０分の急速撹拌。
３４. サンプルを反応完了確認のために取る。
３５. 反応が＞９８％完了ならば、工程３６に行く。
【０１６２】
３６. 反応が完了したと考えられたら、２Ｌ反応フラスコへの水(１２５mL)のパウダー・フンネルを介した充填。
３７. 反応混合物の１０℃への冷却および１時間の撹拌。
３８. 生成物の、粗フリットガラスフィルターを介した濾過による単離。
３９. リアクターの水(５０mL)での濯ぎ。濯ぎ液のフィルターへの移動。
４０. 滴らなくなるまで湿ケーキをフィルター上で乾燥。
４１. ２Ｌ反応フラスコへの水(５００mL)のパウダー・フンネルを介した添加。
４２. ケーキの反応フラスコへ戻すためのパウダー・フンネルを介した移動。
４３. 物質の室温で６０分での撹拌。
４４. 生成物の粗フリットガラスフィルターを介した濾過による単離。
４５. リアクターの水(２５mL)での濯ぎ。濯ぎ液のフィルターへの移動。
４６. 湿ケーキのフィルター上での約１時間の乾燥。
４７. 生成物の２Ｌ丸底フラスコ(一頚)への移動、および一定重量が記録されるまで５０℃の温度の浴でのロータリーエバポレーターを使用したゆっくりの回転乾燥。
【０１６３】
実施例６８
１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈベンゾイミダゾル−２−イル)−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−アミンの製造。
【化６６】
{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−アミンを、以下の方法に従い製造できる：
１. ２Ｌ、４頚丸底フラスコへのメカニカルスターラー、内部温度プローブ、温度コントローラー、窒素パージおよび凝縮器の装着。
２. リアクターへの４−(２−(５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ)−Ｎ１−メチルベンゼン−１,２−ジアミン(２００ｇ)のパウダー・フンネルを介した充填。
３. リアクターへのアセトニトリル(１Ｌ)のパウダー・フンネルを介した充填。
４. 環境温度および窒素雰囲気下混合物の撹拌開始。
５. ２０±５分後、リアクターへの４−トリフルオロメチルフェニルイソチオシアネート(１０４ｇ)のパウダー・フンネルを介した添加。
６. サンプルを反応完了を確認するためイソチオシアネート添加３０分後に取る。
７. 反応が完了したら、混合物を粗フリットガラスフィルターを通して濾過。
８. リアクターのアセトニトリル(２００mL)での濯ぎ。濯ぎ液のフィルターへの移動。
９. 固体を除去するためにアセトニトリル(２００mL)で洗浄。
１０. 濾液のメカニカルスターラー、内部温度プローブ、温度コントローラー、窒素パージおよび凝縮器を備えた３Ｌ、４頚丸底フラスコへの移動。
１１. リアクターへのＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのパウダー・フンネルを介した充填。
【０１６４】
１２. リアクターへの２−クロロ−１,３−ジメチルイミダゾリニウムクロライドの、４等分の１０分毎のパウダー・フンネルを介した充填(総添加時間３０分)。最後の添加後、反応混合物をさらに１０分撹拌。
１３. 反応物の５０℃±５℃での加熱。
１４. 反応完了確認のために混合物を加熱３０分後サンプルを取る。
１５. 反応が完了したら、反応混合物を直列０.２μmカプセルフィルターを通して、工程１０の通り装備した３Ｌ丸底フラスコに移動。
１６. 水のパウダー・フンネルを介した充填。
１７. 反応物の５０℃±５℃での加熱。
１８. ２時間加熱後、反応混合物を２０−２５℃に冷却し、さらに１時間撹拌。
１９. 生成物を中程度(medium)フリットファラスフィルターを通した濾過により単離。
２０. リアクターの２：１アセトニトリル／水(３００mL)での濯ぎ。濯ぎ液のフィルターへの移動。
２１. フィルターケーキの２：１アセトニトリル／水(３００mL)での洗浄。
２２. 湿ケーキのフィルター上での約１時間の乾燥。
２３. 生成物の乾燥皿への移動および物質の７０±５℃の真空オーブンで、窒素の少量の抽気と共に残存アセトニトリルが４１０ppmになるまで乾燥。
２４. 再結晶のために、生成物を、メカニカルスターラー、内部温度プローブ、温度コントローラー、窒素パージおよび凝縮器を備えたリアクターで１５容量(重量対容量)のＥｔＯＨ中加熱還流。
２５. 混合物を、蒸留ヘッドが凝縮器に変わったとき(substituted for)３０分還流。
２６. ＥｔＯＨを４容量が残るまで蒸留。加熱を止め、１容量の水を添加。
２７. 混合物を０−５℃に冷却。
２８. 生成物を中程度(medium)フリットファラスフィルターを通した濾過により単離。
２９. リアクターの４：１ ＥｔＯＨ／水(１容量)での濯ぎ。濯ぎ液のフィルターへの移動。
３０. フィルターケーキの水(１容量)での洗浄。
３１. 湿ケーキのフィルター上での約１時間の乾燥。
３２. 生成物の乾燥皿への移動、および物質の５０℃±５℃の真空オーブンで、窒素の少量の抽気と共に一定重量になるまで乾燥。
【０１６５】
実施例６９
{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−アミンの製造
４−トリフルオロメチルフェニルイソチオシアネート(２００mg、１mmol)を、４−(２−(５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ピリジン−４−イルオキシ)−Ｎ１−メチルベンゼン−１,２−ジアミン(３５０mg、１mmol)の３mLのアセトニトリル中の混合物に添加した。反応物を２０分、環境温度で撹拌し、ＨＰＬＣでモニターした。トリエチルアミン(０.３mL、２.２mmol)、続いて２−クロロ−１−メチルピリジニウムアイオダイド(２７０mg、１.０５mmol)を添加した。反応混合物を５０℃で５時間加熱した。加熱を止め、１.５mLの水を添加した。混合物を２時間撹拌後、固体を濾過により回収し、２：１アセトニトリル／水(３×１mL)で洗浄して、３１７mg(６１％)の表題化合物を得た。
【０１６６】
実施例７０
{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−アミンの製造
４−トリフルオロメチルフェニルイソチオシアネート(２００mg、１mmol)を、４−(２−(５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ピリジン−４−イルオキシ)−Ｎ１−メチルベンゼン−１,２−ジアミン(３５０mg、１mmol)の３mLのアセトニトリル中の混合物に添加した。２０分、環境温度で撹拌後、ＨＰＬＣ分析は完全な変換を示した。チオウレア(５５３mg、１mmol)のＰＯＣｌ３(３mL)中の混合物を環境温度で撹拌した。４時間後、混合物を約５０℃で加熱した。２時間加熱およびＨＰＬＣでモニター後、表題化合物を得た。
【０１６７】
実施例７１
４−[２−(２−フルオロ−５−トリフルオロ−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルオキシ]−ピリジン−２−カルボニトリルの製造
【化６７】
工程１. ４−(４−アミノ−３−ニトロ−フェノキシ)ピリジン−２−カルボニトリルの合成
【化６８】
炭酸カリウム(９ｇ)を、真空で加熱しながら乾燥させた；窒素下室温に冷却した。４−アミノ−３−ニトロフェノール(３.４ｇ)、４−クロロ−２−シアノピリジン(３.０ｇ)およびジメチルスルホキシド(３０mL、無水)を添加した。系を窒素下で１０３℃に加熱しながら撹拌し、その温度で１時間維持した。反応物を次いで室温に冷却し、氷／Ｈ２Ｏ(５００mL)に注ぎ、沈殿を回収し、洗浄し(Ｈ２Ｏ)、溶解し(ＥｔＯＡｃ)、乾燥させ(Ｎ２ＳＯ４)、濾過し、固体まで搾った(stripped to)。これを懸濁し(Ｅｔ２Ｏ)、回収し、空気乾燥(４.１ｇ(７３.５％))し、２回目を回収した(０.５５ｇ、１０％)。Ｍ／ｚ＝２５７(Ｍ＋１)。
【０１６８】
工程２. Ｎ−[４−(２−シアノ−ピリジン−４−イルオキシ)−２−ニトロ−フェニル]−２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−メチル−アセトアミドの合成
【化６９】
炭酸カリウム(１.６ｇ)を、真空で加熱しながら乾燥させ、室温に冷却し、ジクロロメタン(３０mL)に４−(４−アミノ−３−ニトロフェノキシ)ピリジン−２−カルボニトリル(２.０ｇ)と共に窒素下懸濁した。これを０℃に冷却し、非希釈(neat)トリフルオロ酢酸無水物(２.２mL)を添加した。１０分、０℃の後、混合物をジクロロメタンで希釈し、洗浄し(Ｈ２Ｏ、水性ＮａＣｌ)、乾燥させ(Ｋ２ＣＯ３)、濾過し、黄色泡状物まで搾った。Ｍ／ｚ＝３５３(Ｍ＋１)。この生成物をさらに精製することなく使用した。ヨードメタン(０.５３mL)を、化合物７６ｂ(７.８mmol)を含むジメチルホルムアミドＤＭＦ(３０mL)中の炭酸カリウム(１.８５８ｇ)の懸濁液に窒素下添加した。懸濁液を室温で一晩撹拌し、次いでＨ２Ｏ(３００mL)に注ぎ、抽出し(Ｅｔ２Ｏ、３×１５０mL)、合わせた抽出物を洗浄し(Ｈ２Ｏ、水性ＮａＣｌ)、乾燥させ(炭酸カリウム)、濾過し、搾ってオレンジ色油状物を得た(７.４９２２ｇ)。ｍ／ｚ＝３６７(Ｍ＋１)。
【０１６９】
工程３. ４−(４−メチルアミノ−３−ニトロ−フェノキシ)−ピリジン−２−カルボニトリルの合成
【化７０】
ＮａＯＨ(１mL、１Ｎ水性)を、Ｎ−[４−(２−シアノ−ピリジン−４−イルオキシ)−２−ニトロ−フェニル]−２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−メチル−アセトアミド(７６ｃ、４４０mg)のエタノール(６mL)溶液に室温で添加した。４０分後、混合物をＨ２Ｏ(２０mL)で希釈し、０℃に冷却した。明オレンジ色結晶を回収し、洗浄し(Ｈ２Ｏ)、空気乾燥した(３１１.１mg、９４％)。ｍ／ｚ＝２７１(Ｍ＋１)。
【０１７０】
工程４. ４−[２−(２−フルオロ−５−トリフルオロ−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルオキシ]−ピリジン−２−カルボニトリルの合成：
【化７１】
パラジウム／炭素(４６mg、１０％ｗ／ｗ)を、ＭｅＯＨ(２mL)に窒素下懸濁した。得られた懸濁液を、窒素下、４−(４メチルアミノ−３−ニトロ−フェノキシ)−ピリジン−２−カルボニトリル(３１１mg)のＭｅＯＨ(３mL)懸濁液に室温で添加した。雰囲気を水素と変え、系を１atmの水素下で１時間撹拌した。雰囲気を次いで窒素と変え、混合物を濾過し(セライト)、濾液をさらに精製することなく次反応に使用した。Ｍ／ｚ＝２４２(Ｍ＋１)。２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソチオシアネート(２５０mg)を化合物７６ｅのＭｅＯＨ(１０mL)溶液に添加した。溶液を還流で２時間撹拌した。次いで、無水ＦｅＣｌ３(１.３当量、２４４mg)を反応物に添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。粗反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水を含む分液漏斗に添加した。層を分離し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３溶液、水、および塩水で洗浄し、次いで乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮した。この物質をクロマトグラフィーに付し(勾配０−５％ＭｅＯＨのジクロロメタン溶液、シリカゲル)、所望の化合物を２８％収率で化合物７６ｇから単離した。ｍ／ｚ＝ ４２８(Ｍ＋１)。
【０１７１】
実施例７２
４−(２−(５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ピリジン−４−イルオキシ)−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンアミンの製造
【化７２】
ＮａＯＭｅ(１.５mL、６.３mmol、ＭｅＯＨ中２５wt％)を、４−(４(メチルアミノ)−３−ニトロフェノキシ)ピリジン−２−カルボニトリル(１.７２ｇ、６.３mmol)の１−ＰｒＯＨ(１０mL)中の混合物に添加した。混合物を５０℃(内部温度)で加熱した。１時間撹拌後、ＨＰＬＣ分析は出発物質の完全な変換を示した。ＮＨ４ＯＡｃ(１.４６ｇ、１８.９mmol)を添加し、混合物を７０℃に加熱した。１時間、７０℃の後、混合物を８５℃に加熱した。同時に、３−ブロモ−１,１,１−トリフルオロアセトン(０.８mL、７.５６mmol)を４×０.２mLずつ、３０分毎に添加した。混合物を８５℃で２０時間加熱した。混合物を次いで環境温度に冷却し、水(１０mL)を添加した。数時間撹拌後、混合物を氷／水浴で冷却した。１時間氷／水浴の後、固体を濾過により回収し、１：１ １−ＰｒＯＨ／水(２×７mL)で洗浄した。固体を真空オーブンで。５０℃で約１６時間乾燥させて、０.９８２ｇ(４１％)の表題化合物を得た。
【０１７２】
実施例７３
４−クロロ−２−(５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ピリジンの製造
【化７３】
ＮａＯＭｅ(０.４６mL、２mmol、ＭｅＯＨ中２５wgt％)を、４−クロロ２−シアノ−ピリジン(２７７mg、２mmol)の１−ＰｒＯＨ(３mL)中の混合物に添加した。混合物を５０℃に加熱した(反応ブロック温度)。１時間加熱後、ＨＰＬＣ分析は出発物質の完全は変換を示した。混合物を７０℃に加熱し、ＮＨ４ＯＡｃ(４６２mg、６mmol)を添加した。１時間、７０℃の後、混合物を８５℃に加熱した。同時に、ブロモ−１,１,１−トリフルオロアセトン(０.２５mL、２.４mmol)を、４×０.０６３mLずつ、３０分毎に添加した。混合物を８５℃で約２０時間加熱した。粗生成物はＨＰＬＣ分析により７２.４％(ＬＣＡＰ)であり、ＬＣ−ＭＳ分析により確認された。
【０１７３】
実施例７４
４−クロロ−２−シアノ−ピリジン
【化７４】
４−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド(９３.９ｇ、０.６moles)およびＴＥＡ(１２５mL、０.９moles)のＥｔＯＡｃ(５００mL)溶液を、０.２℃に外部冷却ユニットを使用して冷却した。ＴＦＡＡ(９２mL、０.６６moles)を添加用漏斗を介して４０分にわたり添加した。内部温度は添加中に１０℃に上昇した。添加完了時の温度は０.０℃であった。添加後、冷蔵庫を切った。さらに３０分後、ＨＰＬＣ分析は４.３％(ＬＣＡＰ)の出発物質を示した。さらに８.３mL(０.０６moles)のＴＦＡＡを添加した。反応混合物をさらに２０分撹拌後、ＨＰＬＣ分析は完全な変換を示した。１０％水性Ｋ２ＣＯ３(ｗ／ｖ、５００mL)を添加した。内部温度は１３.７から２２.０℃に上昇した。混合物を２０分撹拌後分液漏斗に移した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ(１５０mL)で抽出した。合わせた有機層を１０％水性クエン酸(ｗ／ｖ、３００mL)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗生成物を真空オーブンで５０℃で１６時間乾燥させて、７２.８５ｇ(８７％)の表題化合物を得た：
【表２８】
【０１７４】
実施例７５
４−(４−メチルアミノ−３−ニトロ−フェノキシ)−ピリジン−２−カルボニトリル
【化７５】
４−クロロ−２−シアノ−ピリジン(６.９ｇ、０.０５moles)、４−メチルアミノ−３ニトロフェノール(８.４ｇ、０.０５moles)、およびＫ２ＣＯ３(１０.４ｇ、０.０７５moles)のＤＭＳＯ(８０mL)中の混合物を６０℃に加熱した。１１.５時間後、ＨＰＬＣ分析は両出発物質の完全な消費を示した。２０℃に冷却後、水(２４０mL)を反応混合物に添加した。温度は４０℃に上がり、その後環境温度に低下した。固体を濾過により回収し、水(２×４０mL)で洗浄した。次いで固体をヘプタン(４０mL)中でスラリー化した。固体を回収し、ヘプタン(４０mL)で洗浄した。粗生成物を真空オーブンで５０℃で１６時間乾燥させて、１０.３３ｇ(７６％)の表題化合物を得た：
【表２９】
【０１７５】
実施例７６
４−(４−メチルアミノ−３−アミノ−フェノキシ)−ピリジン−２−カルボニトリル
【化７６】
４−(４−メチルアミノ−３−ニトロ−フェノキシ)−ピリジン−２−カルボニトリル(５.０ｇ、０.０１９moles)のＥｔＯＨ(１５mL)溶液を４０℃に加熱した。Ｎ２ＣＯ３(４.７ｇ、０.０４４moles)、続いてＨ２Ｏ(８.４mL)を添加した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ４(３.３ｇ、０.０１９moles)、続いてＨ２Ｏ(１０mL)を添加した。温度は４１.７から４９.５℃に上がった。４１.７℃に冷却後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４(３.３ｇ、０.０１９moles)、続いてＨ２Ｏ(１０mL)を添加した。温度は４４.５℃に上がった。３６.７℃に冷却後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４(６.６ｇ、０.０３８moles)、続いてＨ２Ｏ(２０mL)を添加した。温度は４４.０℃に上がった。ＨＰＬＣ分析は４.１％(ＬＣＡＰ)の出発物質を示した。さらにＮａ２Ｓ２Ｏ４(３.３ｇ、０.０１９moles)を添加した。さらに１５分撹拌後、加熱を止め、Ｈ２Ｏ(１２.５mL)を添加した。２５℃で、さらにＮａ２ＣＯ３(１.３ｇ、０.０１２moles)を添加し、混合物を氷／水浴で冷却した。５℃未満で、混合物を３０分放置した(age)(１.５℃の最終温度)。固体を濾過により回収し、Ｈ２Ｏで洗浄した(１０mL、続いて５mL)。固体をフィルター上で３０分乾燥させ、次いで反応フラスコに移し、Ｈ２Ｏ(５０mL)を添加した。混合物を４５分撹拌した。固体を次いで濾過により回収し、Ｈ２Ｏ(２×１０mL)で洗浄した。粗生成物を真空オーブンで、５０℃で１６時間乾燥させ、３.５０ｇ(７６％)の表題化合物を得た：
【表３０】
【０１７６】
実施例７７
４−[１−メチル−２−(４−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルオキシ]−ピリジン−２カルボニトリル。
【化７７】
４−(トリフルオロメチル)フェニルイソチオシアネート(９.６５ｇ、０.０４７５moles)を、４−(４−メチルアミノ−３−アミノ−フェノキシ)−ピリジン−２−カルボニトリル(１２.０ｇ、０.０５moles)のＭｅＣＮ(６０mL)溶液に添加した。ＨＰＬＣ分析は、４０分後にアミンの完全な変換を示した。混合物を濾過し、除いた固体をＭｅＣＮ(２×１２mL)で洗浄した。ＤＩＰＥＡ(１７.５mL、０.１moles)を濾液に添加した。２−クロロ−１,３−ジメチルイミダゾリニウムクロライド(ＤＭＣ)を、４×２.１１ｇずつ(８.４４ｇ、０.０５moles)、１０分毎に添加した。最終添加後、混合物をさらに１０分撹拌し、その時ＨＰＬＣ分析は完全な変換を示した。混合物を次いで５０℃(内部温度)に加熱した。４５分、５０℃の後、ＨＰＬＣ分析は生成物への完全な変換を示した。混合物を環境温度に冷却し、次いでＨ２Ｏ(４５mL)を添加した。反応混合物は最初は均質であり、その後化合物が混合物から沈殿し始めた。２時間撹拌後、固体を濾過により回収し、２：１ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ(２×２０mL)で洗浄した。粗生成物を真空オーブンで、５０℃で１６時間乾燥させ、１６.１０ｇ(７８％)の表題化合物を得た：
【表３１】
【０１７７】
実施例７８
{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル２−イル}−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン
【化７８】
ＮａＯＭｅ(０.２３mL、１mmol、ＭｅＯＨ中２５wgt％)を、実施例７７(４０９mg、１mmol)のＭｅＯＨ(４mL)中の混合物に添加した。１時間、環境温度の後、ＨＰＬＣ分析は４６.２％(ＬＣＡＰ)の出発物質を示した。混合物を５０℃に加熱した(反応ブロック温度)。１時間加熱後、ＨＰＬＣ分析は４.１％(ＬＣＡＰ)の出発物質が残っていることを示した。ＮＨ４ＯＡｃ(２３１mg、３mmol)、続いて３−ブロモ−１,１,１−トリフルオロアセトン(０.１３mL、１.２mmol)を添加した。混合物を５０℃で約２０時間加熱した。さらに３−ブロモ−１,１,１−トリフルオロアセトン(０.０６mL、０.５８mmol)を添加し、混合物を６０℃で加熱した。２４時間、６０℃の後、混合物を環境温度に冷却した。水(４mL)、続いてＥｔＯＡｃ(４mL)を添加した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗生成物をＩＰＡ(４mL)に溶解した。メタンスルホン酸(０.０２０mL)を、ＩＰＡ溶液の１mLの溶液に添加した。混合物を８０℃で一晩加熱した。混合物を次いで環境温度に冷却し、濃縮して、表題化合物を得た：ＡＰＣＩ ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]＋＝５１９。
【０１７８】
実施例７９
{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン
【化７９】
ＮａＯＭｅ(０.２３mL、１mmol、ＭｅＯＨ中２５wgt％)を、実施例７７(４０９mg、１mmol)の１−ＰｒＯＨ(２mL)中の混合物に添加した。混合物を５０℃に加熱した(反応ブロック温度)。１時間加熱後、ＨＰＬＣ分析は出発物質の完全な変換を示した。混合物を７０℃に加熱し、ＮＨ４ＯＡｃ(２３１mg、３mmol)を添加した。１時間、７０℃の後、混合物を８５℃に加熱した。同時に、３−ブロモ−１,１,１−トリフルオロアセトン(０.１３mL、１.２mmol)を４×０.０３３mLずつ、３０分毎に添加した。混合物を８５℃で約２０時間加熱した。混合物を環境温度に冷却し、水(２mL)を添加した。数時間撹拌後、固体を濾過により回収し、１：１ １−ＰｒＯＨ／水(２×３mL)で洗浄した。固体を真空オーブンで５０℃で約１６時間乾燥させ、０.１１ｇ(２１％)の表題化合物を得た。
【０１７９】
本発明の好ましい態様を説明し、記載しているが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、種々の変化を成し得ることは認められよう。
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００５年８月３０日出願の米国仮出願６０／７１３,１０８、２００５年８月３０日出願の米国仮出願６０／７１２,５３９、２００５年１０月２７日出願の米国仮出願６０／７３１,５９１、および２００６年２月１７日出願の米国仮出願６０／７７４,６８４に対して３５Ｕ.Ｓ.Ｃ.１１９(ｅ)の下に請求する。
【０００２】
本発明は、癌の予防または処置に使用するための新規置換ベンゾイミダゾール化合物、それらの互変異性体、それらの立体異性体、エステル、代謝物、プロドラッグ、または薬学的に許容される塩の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
Ｒａｆセリン／スレオニンキナーゼは、細胞外刺激に応答して、複雑な転写プログラムを制御するＲａｓ／マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(ＭＡＰＫ)シグナル伝達モジュールの必須成分である。Ｒａｆ遺伝子は、ｒａｓ癌遺伝子に結合することが既知の、高度に保存されたセリン−スレオニン特異的タンパク質キナーゼをコードする。それらは、受容体チロシンキナーゼ、ｐ２１ ｒａｓ、Ｒａｆタンパク質キナーゼ、Ｍｅｋ１(ＥＲＫアクティベーターまたはＭＡＰＫＫ)キナーゼおよびＥＲＫ(ＭＡＰＫ)キナーゼから成ると考えられるシグナル伝達経路の一部であり、それらは最終的に転写因子をリン酸化する。この経路においてＲａｆキナーゼはＲａｓにより活性化され、リン酸化され、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼの２種の異性体(Ｍｅｋ１およびＭｅｋ２と呼ばれる)を活性化し、それらは二特異性スレオニン／チロシンキナーゼである。両方のＭｅｋアイソフォームはマイトジェン活性化キナーゼ１および２(ＭＡＰＫ、細胞外リガンド制御キナーゼ１および２またはＥｒｋ１およびＥｒｋ２とも呼ばれる)を活性化する。ＭＡＰＫは、転写因子を含む多くの基質をリン酸化し、その際それらの転写プログラムを設定する。Ｒａｓ／ＭＡＰＫ経路におけるＲａｆキナーゼ関与は、増殖、分化、生存、発癌性形質転換およびアポトーシスのような多くの細胞機能に作用し、そして制御する。
【０００４】
Ｒａｆの多くのシグナル伝達経路における必須の役割および位置の両方が、哺乳動物細胞における脱制御されたおよび優勢な阻害性Ｒａｆ変異体を使用した研究から、ならびにモデル生物の生化学的および遺伝的技術を用いた研究から証明されている。多くの場合、細胞性チロシンリン酸化を刺激する受容体によるＲａｆの活性化はＲａｓの活性に依存し、Ｒａｆの上流のＲａｓ機能を示唆する。活性化されると、次いで、Ｒａｆ−１はＭｅｋ１をリン酸化および活性化し、本シグナルのＭＡＰＫ(マイトジェン−活性タンパク質キナーゼ)のような下流エフェクターへの伝達をもたらす(非特許文献１)。Ｒａｆセリン／スレオニンキナーゼは、動物細胞の増殖に関与する一次Ｒａｓエフェクターであると考えられる(非特許文献２)。
【０００５】
Ｒａｆキナーゼは、３つの異なるアイソフォーム、Ｒａｆ−１(ｃ−Ｒａｆ)、Ａ−Ｒａｆ、およびＢ−Ｒａｆを有し、Ｒａｓと相互作用する、ＭＡＰＫキナーゼ経路を活性化するそれらの能力、組織分布および細胞下局在化により区別される(非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５)。Ｒａｆキナーゼは、Ｒａｓにより活性化され、リン酸化され、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼの２種の異性体(Ｍｅｋ１およびＭｅｋ２と呼ばれる)を活性化し、それらは二特異性スレオニン／チロシンキナーゼである。両方のＭｅｋアイソフォームはマイトジェン活性化キナーゼ１および２(ＭＡＰＫ、細胞外リガンド制御キナーゼ１および２またはＥｒｋ１およびＥｒｋ２とも呼ばれる)を活性化する。両方のＭｅｋアイソフォームはマイトジェン活性化キナーゼ１および２(ＭＡＰＫ、細胞外リガンド制御キナーゼ１および２またはＥｒｋ１およびＥｒｋ２とも呼ばれる)を活性化する。ＭＡＰＫは、サイトソルタンパク質および転写因子のＥＴＳファミリーを含む多くの基質をリン酸化する。Ｒａｓ／ＭＡＰＫ経路におけるＲａｆキナーゼ関与は、増殖、分化、生存、発癌性形質転換およびアポトーシスのような多くの細胞機能に作用し、そして制御する。
【０００６】
Ｒａｓ遺伝子の一つの活性化変異は全腫瘍の約２０％で見ることができ、Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路は全腫瘍の約３０％で活性化されている(非特許文献６；非特許文献７)。最近の研究は、皮膚母斑におけるＢ−Ｒａｆ変異がメラニン細胞腫瘍の開始の重要な段階であることを示している(非特許文献８)。さらに、最近の試験は、Ｂ−Ｒａｆのキナーゼドメインの活性化変異が黒色腫の約６６％、結腸癌腫の１２％および肝臓癌の１４％で起こることを開示している(非特許文献９)(非特許文献１０)(非特許文献１１)。
【０００７】
ＲａｆキナーゼレベルでのＲａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路阻害剤は、過発現もしくは変異した受容体チロシンキナーゼ、活性化細胞内チロシンキナーゼを有する腫瘍、異常に発現されたＧｒｂ２(Ｓｏｓ交換因子によるＲａｓの刺激を可能にするアダプタータンパク質)を有する腫瘍ならびにＲａｆの活性化変異それ自体を担持する腫瘍に対する治療剤として恐らく有用であり得る。初期臨床試験において、Ｂ−Ｒａｆも阻害するＲａｆ−１キナーゼ阻害剤は、癌治療における治療剤として有望であることが示された(非特許文献１２；非特許文献１３)。
【０００８】
ＲＮＡアンチセンス技術の適用を介した細胞株におけるＲａｆ発現の破壊は、ＲａｓおよびＲａｆ仲介腫瘍原性の両方を抑制することが示されている(非特許文献１４；非特許文献１５)。
【０００９】
いくつかのＲａｆキナーゼ阻害剤が、インビトロおよび／またはインビボアッセイで腫瘍細胞増殖を阻害する効果を示すことが記載されている(例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、および特許文献７参照)。他の特許および特許出願は、白血病(例えば、特許文献７、および特許文献６、および特許文献８；特許文献９；特許文献１０；および特許文献１１参照)、または乳癌(例えば、特許文献２、特許文献４、特許文献５、特許文献７、および特許文献６、および特許文献１２参照)の処置のためのＲａｆキナーゼ阻害剤の使用を示唆する。
【００１０】
２００５年８月３０日出願の米国仮出願番号６０／７１３,１０８、２００５年８月３０日出願の仮出願番号６０／７１２,５３９、２００５年１０月２７日出願の仮出願番号６０／７３１,５９１、および２００６年２月１７日出願の仮出願番号６０／７７４,６８４は、置換ベンゾイミダゾール化合物、それらの合成法、および使用を開示する。それらに記載の化合物は、強力なキナーゼ阻害剤であり、Ｒａｆキナーゼのようなキナーゼが仲介する増殖性疾患の処置に有用である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第６,３９１,６３６号明細書
【特許文献２】米国特許第６,３５８,９３２号明細書
【特許文献３】米国特許第６,０３７,１３６号明細書
【特許文献４】米国特許第５,７１７,１００号明細書
【特許文献５】米国特許第６,４５８,８１３号明細書
【特許文献６】米国特許第６,２０４,４６７号明細書
【特許文献７】米国特許第６,２６８,３９１号明細書
【特許文献８】米国特許出願公開第２００２／０１３７７７４号明細書
【特許文献９】米国特許出願公開第２００２／００８２１９２号明細書
【特許文献１０】米国特許出願公開第２００１／００１６１９４号明細書
【特許文献１１】米国特許出願公開第２００１／０００６９７５号明細書
【特許文献１２】米国特許出願公開第２００１／００１４６７９号明細書
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Crews et al. (1993)Cell 74:215
【非特許文献２】Avruch et al. (1994)Trends Biochem. Sci. 19:279
【非特許文献３】Marias et. al., Biochem. J. 351: 289-305, 2000
【非特許文献４】Weber et. al., Oncogene 19:169-176, 2000
【非特許文献５】Pritchard et. al., Mol. Cell. Biol. 15:6430-6442, 1995
【非特許文献６】Bos et. al., Cancer Res. 49:4682-4689, 1989
【非特許文献７】Hoshino et. al., Oncogene 18:813-822, 1999
【非特許文献８】Pollock et. al., Nature Genetics 25: 1-2, 2002
【非特許文献９】Davies et. al., Nature 417:949-954, 2002
【非特許文献１０】Yuen et. al., Cancer Research 62:6451-6455, 2002
【非特許文献１１】Brose et. al., Cancer Research 62:6997-7000, 2002
【非特許文献１２】Crump, Current Pharmaceutical Design 8:2243-2248, 2002
【非特許文献１３】Sebastien et. al., Current Pharmaceutical Design 8: 2249-2253, 2002
【非特許文献１４】Kolch et al., Nature 349:416-428, 1991
【非特許文献１５】Monia et al., Nature Medicine 2(6):668-675, 1996
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
〔式中、
各Ｒ１は独立してヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、(Ｃ１−６アルキル)スルファニル、(Ｃ１−６アルキル)スルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ２はＣ１−６アルキルまたはハロ(Ｃ１−６アルキル)であり；
各Ｒ３は独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから選択され；
各Ｒ４は独立してヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、ヘテロシクロアルキルカルボニル、カルボキシル、(Ｃ１−６アルコキシ)カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、カルボニトリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから選択され；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ１−６アルコキシ、およびハロ(Ｃ１−６アルコキシ)から成る群から独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよく；
ａは１、２、３、４または５であり；
ｂは０、１、２または３であり；
ｃは１または２である。〕
を有する置換ベンゾイミダゾール化合物、それらの互変異性体、立体異性体、エステル、代謝物、プロドラッグ、または薬学的に許容される塩の製造のための、改善された方法および関連中間体を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
好ましい態様の詳細な記載
本発明の一つの局面によって、式(Ｉ)
【化２】
〔式中、
各Ｒ１は独立してヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、(Ｃ１−６アルキル)スルファニル、(Ｃ１−６アルキル)スルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ２はＣ１−６アルキルまたはハロ(Ｃ１−６アルキル)であり；
各Ｒ３は独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから選択され；
各Ｒ４は独立してヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、ヘテロシクロアルキルカルボニル、カルボキシル、(Ｃ１−６アルコキシ)カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、カルボニトリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから選択され；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ１−６アルコキシ、およびハロ(Ｃ１−６アルコキシ)から成る群から独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよく；
ａは１、２、３、４、または５であり；
ｂは０、１、２または３であり；
ｃは１または２である。〕
の化合物またはその互変異性体、立体異性体、エステル、代謝物、プロドラッグ、または薬学的に許容される塩の製造方法であって：
【００１５】
(ａ)式(II)の化合物と式(III)の化合物を反応させて、式(IV)の化合物を得て
【化３】
〔式中、ＱはＮＨ２またはＮＯ２であり；Ｌ１またはＬ２の一方はハロであり、そしてＬ１またはＬ２の他方はＯＨまたはそのアニオンであり；Ｚはシアノ、ＣＯＯＲ５、ＣＨ２ＯＲ５、ＣＨＯ、または１個または２個のＲ４基で置換されたイミダゾル−２−イルであり、そしてここでＲ５は水素またはヒドロキシ保護基である。〕；
(ｂ)式(IV)の化合物においてＺがＣＯＯＲ５またはＣＨ２ＯＲ５であるとき、該化合物を、ＺがＣＨＯである式(IV)の化合物に変換し；
(ｃ)式(IV)の化合物においてＺがシアノであるとき、該シアノ官能性をアミジノ官能性に変換し、そして該アミジノ官能性と式(Ｖａ)の化合物をイミダゾール環形成条件下で反応させて、式(VI)の化合物を得るか；または式(IV)の化合物におけるＺがＣＨＯであるとき、該化合物と式(Ｖｂ)の化合物を反応させて、式(VI)の化合物を得て
【化４】
〔式中、式(Ｖａ)のＸａは脱離基であり、そして式(Ｖｂ)のＲ４ｐおよびＲ４ｑは独立してＨまたはＲ４である。ただし、Ｒ４ｐおよびＲ４ｑの少なくとも一方がＲ４であり、そしてＸｂが＝Ｏまたは＝ＮＨＯＨである。ただし、式(VI)の化合物を式(Ｖａ)の化合物から製造するとき、ｃは１である。〕；
(ｄ)式(VI)の化合物においてＱがＮＯ２であるとき、該化合物を、ＱがＮＨ２である式(VI)の化合物に変換し；
【００１６】
(ｅ)ＱがＮＨ２である式(VI)の化合物と、式(VII)の化合物を反応させて、式(VIII)の化合物またはその互変異性体を得て
【化５】
(ｆ)式(VIII)の化合物またはその互変異性体と脱硫剤を反応させて、式(Ｉ)の化合物を得る；
(ｇ)所望により該式(Ｉ)の化合物またはその互変異性体と酸を反応させて、第一の薬学的に許容される塩を得て；
(ｈ)所望により式(Ｉ)の化合物またはその互変異性体の第一の薬学的に許容される塩を第二の薬学的に許容される塩に変換し；そして
(ｉ)所望により式(Ｉ)の化合物または互変異性体またはその薬学的に許容される塩を、式(Ｉ)のエステル、代謝物、またはプロドラッグに変換する
ことを含む、方法提供する。
【００１７】
ある態様において、工程(ａ)を有機または無機塩基と共に極性溶媒中で行う。適当な無機塩基はＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＣａＣＯ３、およびＫ２ＣＯ３を含む。適当な極性溶媒はジメチルスルホキシドおよびジメチルホルムアミドを含む。
【００１８】
ある態様において、工程(ｂ)は、ＺがＣＯＯＲ５である式(IV)の化合物と還元剤の反応を含む。ある局面において、Ｒ５はｔｅｒｔ−ブチルである。他の局面において、本還元剤はジイソブチルアルミニウムハイドライドである。
【００１９】
ある態様において、式(Ｖａ)の化合物中の脱離基Ｘａはハロゲンである。他の態様において、Ｘａは−ＳＯ２Ｒ１０であり、ここで、Ｒ１０がＣ１−６アルキルまたはフェニルであり、ここで、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルは、所望により１〜３個のハロ、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６アルキル基で置換されていてよい。ある局面において、Ｒ１０がメチルまたはトリフルオロメチルである。
【００２０】
一つの態様において、式(Ｖａ)の化合物は３−ブロモ−１,１,１−トリフルオロアセトン(すなわちＸａがＢｒであり、そしてＲ４がＣＦ３である)である。
【００２１】
一つの態様において、工程(ｃ)のアミジノ官能性を、Ｚがシアノである式(IV)の化合物を、アルコキシドおよびアンモニウム試薬で処理することにより形成する。一つの局面において、本アルコキシドはナトリウムメトキシドである。他の局面において、本アンモニウム試薬は酢酸アンモニウムである。他の局面において、本アンモニウム試薬は安息香酸アンモニウムである。
【００２２】
一つの態様において、工程(ｃ)のイミダゾール環形成条件は、アミジノ官能性と式(Ｖａ)の化合物の反応により形成された反応産物を酸に曝すことを含む。一つの局面において、本酸は有機酸。適当な有機酸は酢酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、およびトリフルオロ酢酸を含む。他の局面において、本酸は、塩酸および硫酸のような無機酸である。
【００２３】
一つの態様において、工程(ｃ)のイミダゾール環形成条件は、アミジノ官能性と式(Ｖａ)の化合物の反応により形成された反応産物の加熱を含む。ある局面において、本加熱はアルコール性溶媒中で行う。適当なアルコール性溶媒は１−プロパノールを含む。ある態様において、本加熱は、約８０℃から１００℃の温度で行う。他の態様において、本加熱は約８５℃で行う。
【００２４】
ある態様において、式(IV)の化合物においてＺがＣＨＯであるとき、工程(ｃ)をＮＨ４ＯＨと共に極性溶媒中で行う。ある局面において、本極性溶媒は酢酸エチルおよびエタノールの混合物である。
【００２５】
ある態様において、工程(ｄ)は、ＱがＮＯ２である式(VI)の化合物と還元剤の反応を含む。ある局面において、本還元剤は亜ジチオン酸ナトリウムである。
【００２６】
ある態様において、工程(ｅ)はアセトニトリル中で行う。
ある態様において、工程(ｆ)の脱硫剤は、ＦｅＣｌ３、２−クロロ−１−メチルピリジニウムアイオダイド、２−クロロ−１,３ジメチルイミダゾリウムクロライド、およびＰＯＣｌ３から成る群から選択する。
【００２７】
他の態様において、式(Ｉ)
【化６】
〔式中、
各Ｒ１は独立してヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、(Ｃ１−６アルキル)スルファニル、(Ｃ１−６アルキル)スルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ２はＣ１−６アルキルまたはハロ(Ｃ１−６アルキル)であり；
各Ｒ３は独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから選択され；
各Ｒ４は独立してヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、ヘテロシクロアルキルカルボニル、カルボキシル、(Ｃ１−６アルコキシ)カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、カルボニトリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから選択され；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ１−６アルコキシ、およびハロ(Ｃ１−６アルコキシ)から成る群から独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよく；
ａは１、２、３、４、または５であり；
ｂは０、１、２または３であり；
ｃは１または２である。〕
の化合物またはその互変異性体の薬学的に許容される塩の製造方法であって：
(ａ)式(Ｉ)の化合物またはその互変異性体と酸を反応させて、第一の薬学的に許容される塩を得るか；または
(ｂ)式(Ｉ)の化合物またはその互変異性体の該第一の薬学的に許容される塩を、第二の薬学的に許容される塩に変換する
ことを含む方法を提供する。
【００２８】
一つの態様において、式(Ｉ)
【化７】
〔式中、
各Ｒ１はヒドロキシ、ハロ、Ｃ１.６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、(Ｃ１−６アルキル)スルホニル、(Ｃ１−６アルキル)スルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ２はＣ１−６アルキルまたはハロ(Ｃ１−６アルキル)であり；
各Ｒ３はハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択され；
各Ｒ４はヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、ヘテロシクロアルキルカルボニル、カルボキシル、(Ｃ１−６アルコキシ)カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、カルボニトリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから独立して選択され；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ１−６アルコキシ、およびハロ(Ｃ１−６アルコキシ)から成る群から独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよく；
ａは１、２、３、４または５であり；
ｂは０、１、２または３であり；
ｃは１または２である。〕
の化合物またはその互変異性体、立体異性体、エステル、代謝物、プロドラッグ、または薬学的に許容される塩の製造方法であって：
【００２９】
式(XIII)の化合物と式(XIV)の化合物を反応させて、式(Ｉ)の化合物を得るか
【化８】
〔式中、Ｌ３またはＬ４の一方はハロであり、Ｌ３またはＬ４の他方はＯＨまたはそのアニオンである。〕；または
式(XV)の化合物と式(Ｖｂ)の化合物を反応させて、式(Ｉ)の化合物を得るか
【化９】
〔式中、Ｒ４ｐおよびＲ４ｑは独立してＨまたはＲ４である。ただし、Ｒ４ｐおよびＲ４ｑの少なくとも一方はＲ４である；そしてＸｂは＝ＯまたはＮＨＯＨである。〕；または
式(VIII)の化合物またはその互変異性体と脱硫剤を反応させて、式(Ｉ)の化合物を得る
【化１０】
ことを含む、方法を提供する。
【００３０】
一つの態様においておよびここに記載のいずれかの態様との組み合わせにおいて、提供されるのは式(Ｉ)の化合物の互変異性体である。
一つの態様においておよびここに記載のいずれかの態様との組み合わせにおいて、Ｒ２がＣ１−６アルキルである。ある局面において、Ｒ２がメチルである。
【００３１】
一つの態様においておよびここに記載のいずれかの態様との組み合わせにおいて、Ｒ３がＣ１−６アルコキシである。ある局面において、Ｒ３がメトキシである。
一つの態様においておよびここに記載のいずれかの態様との組み合わせにおいて、ｂが０である。ある局面において、ａが１であり、そしてｃが１である。
【００３２】
ある態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４を、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ１−６アルコキシ、およびハロ(Ｃ１−６アルコキシ)から独立して選択される１〜５個の置換基で所望により置換してよい。
ある態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４を、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ１−６アルコキシ、およびハロ(Ｃ１−６アルコキシ)から独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換してよい。
【００３３】
一つの態様においておよびここに記載のいずれかの態様との組み合わせにおいて、Ｒ１がハロ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ(Ｃ１−６アルキル)、ヒドロキシ、ハロ(Ｃ１−６アルコキシ)、ハロ(Ｃ１−６アルキル)スルファニル、ヘテロアリール、ハロ(Ｃ１−６アルキル)スルファニル、ヘテロシクロアルキル、および(Ｃ１−６アルキル)ヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択される。
【００３４】
一つの態様においておよびここに記載のいずれかの態様との組み合わせにおいて、ａが１であり、Ｒ１が２−クロロ、２−エチル、２−トリフルオロメチル、３−トリフルオロメチル、４−トリフルオロメチル、３−ｔｅｒｔ−ブチル、４−ｔｅｒｔ−ブチル、３−エチル、４−エチル、４−クロロ、４−ブロモ、４−トリフルオロメトキシ、４−トリフルオロメチルスルファニル、４−トリフルオロメチルスルホニル、および４−(４−メチルピペラジニル)から成る群から独立して選択される。
【００３５】
一つの態様においておよびここに記載のいずれかの態様との組み合わせにおいて、ａが２であり、そして各Ｒ１が２−フルオロ、２−クロロ、２−ヒドロキシ、２−メトキシ、３−メトキシ、５−メトキシ、４−クロロ、４−フルオロ、３−トリフルオロメチル、４−トリフルオロメチル、５−トリフルオロメチル、５−ピリジニル、５−ピリジニル−３−イル、５−ピリジニル−４−イル、３−テトラヒドロフラン−３−イル、３−イソプロピル、５−イソプロピル、および５−ｔｅｒｔ−ブチルから成る群から独立して選択される。
【００３６】
一つの態様においておよびここに記載のいずれかの態様との組み合わせにおいて、Ｒ４がＣ１−６アルキル、ヒドロキシ(Ｃ１−６アルキル)、ハロ(Ｃ１−６アルキル)、ハロ(Ｃ１−６アルキル)スルファニル、(Ｃ１−６アルコキシ)カルボニル、(Ｃ１−６アルキル)ヘテロシクロアルキル、カルボニトリル、フェニル、ハロ(Ｃ１−６アルキル)フェニル、(Ｃ１−６アルキル)ヘテロシクロアルキルカルボニル、およびヒドロキシ(Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル)から成る群から独立して選択される。このような態様のいくつかにおいて、ｃが１であり、そしてＲ４がトリフルオロメチル、カルボニトリル、フェニル、トリフルオロメチルスルファニル、メトキシカルボニル、４−エチルピペラジニル、４−エチルピペラジニル−１−カルボニル、または２−ヒドロキシエチルアミノカルボニルから成る群から独立して選択される。
【００３７】
他の態様において、Ｒ４がＣ１−６アルキル、ヒドロキシ(Ｃ１−６アルキル)、ハロ(Ｃ１−６アルキル)、(Ｃ１−６アルキル)ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびハロ(Ｃ１−６アルキル)フェニルから成る群から選択される。このような態様のいくつかにおいて、Ｒ４がメチル、トリフルオロメチル、およびフェニルから成る群から選択される。このような局面のいくつかにおいて、Ｒ４がトリフルオロメチルである。
【００３８】
さらに別の態様において、ｃが２であり、そして各Ｒ４がメチル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメチル、エトキシカルボニル、ヒドロキシメチル、およびフェニルから成る群から独立して選択される。
【００３９】
一つの態様においておよびここに記載のいずれかの態様との組み合わせにおいて、式(Ｉ)が以下から成る群から選択される、化合物である：
{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−(４−トリフルオロメチルフェニル)−アミン、
(２−フルオロ−５−ピリジン−３−イル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(２−フルオロ−５−ピリジン−４−イル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
(３−エチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(４−クロロ−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(４−エチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル)−アミン、
(４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２＝−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミン、
(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−(１−メチル−５−{２−[５−メチル−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１Ｈ−イミダゾル−２−イル]−ピリジン−４−イルオキシ}−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル)−アミン、
(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−(１−メチル−５−{２−[５−メチル−４−(４−トリフルオロメチルフェニル)−１Ｈ−イミダゾル−２−イル]−ピリジン−４−イルオキシ}−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル)−アミン、
２−{４−[２−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルオキシ]−ピリジン−２−イル}−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
(２−{４−[２−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルオキシ]−ピリジン−２−イル}−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−メタノール、
２−{４−[１−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルオキシ]ピリジン−２−イル}−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル、
【００４０】
(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
１１−メチル−５−[２−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル２−イル}−(４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル)−アミン、
(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
[４−フルオロ−３−(テトラヒドロ−フラン−３−イル)−フェニル]−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(４−ブロモ−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(４−フルオロ−３−イソプロピル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−(４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル)−アミン、
(２−フルオロ−５−イソプロピル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(２−フルオロ−５−ピリジン−３−イル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
２−{４−[２−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルオキシ]−ピリジン−２−イル}−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル、
(２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１−Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
【００４１】
(２−フルオロ−５−ピリジン−４−イル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(４−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(４−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
１１−メチル−５−[２−(４−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
(３−エチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(４−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(４−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
{１−メチル−５−[２−(５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
２−{４−[２−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルオキシ]−ピリジン−２−イル}−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
２−{４−[２−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルオキシ]−ピリジン−２−イル)−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
(２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
【００４２】
(２−クロロ−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(２,５−ジメトキシ−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(３,５−ジメトキシ−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
１１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
(２−エチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−(２−{４−[２−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルオキシ]−ピリジン−２−イル}−３Ｈ−イミダゾル−４−イル)−メタノン、
２−{４−[２−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルオキシ]−ピリジン−２−イル}−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸(２−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
{１−エチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル)−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−{６−メトキシ−１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
{６−メトキシ−１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−(２−{４−[１−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−１Ｈベンゾイミダゾル−５−イルオキシ]−ピリジン−２−イル}−３Ｈ−イミダゾル−４−イル)−メタノン、
{１−エチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
２−{４−[１−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルオキシ]ピリジン−２−イル}−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸(２−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
２−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルアミノ}−５−トリフルオロメチル−フェノール、および
３−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルアミノ}−６−トリフルオロメチル−フェノール；
またはそれらの互変異性体、立体異性体、エステル、代謝物、プロドラッグ、または薬学的に許容される塩。
【００４３】
一つの態様において、式(IXａ)の化合物またはその互変異性体(IXｂ)
【化１１】
またはそれらの薬学的に許容される塩または代謝物の製造方法であって：
【００４４】
(ａ)式(XI)の化合物またはその互変異性体と４−トリフルオロメチル(methy)フェニルイソチオシアネートを反応させて、式(XII)の化合物またはその互変異性体を得て
【化１２】
(ｂ)式(XII)の化合物またはその互変異性体と脱硫剤を反応させて、式(IXａ)または(IXｂ)の化合物を得て；
(ｃ)所望により式(IXａ)または(IXｂ)の化合物と酸を反応させて、第一の薬学的に許容される塩を得て；
(ｄ)所望により式(IXａ)または(IXｂ)の化合物の該第一の薬学的に許容される塩を第二の薬学的に許容される塩に変換し；そして
(ｅ)所望により式(IXａ)または(IXｂ)の化合物または薬学的に許容される塩をそれらの代謝物に変換する
ことを含む、方法を提供する。
【００４５】
一つの態様において、工程(ａ)をアセトニトリル中で行う。
一つの態様において、工程(ｂ)の脱硫剤は、ＦｅＣｌ３、２−クロロ−１−メチルピリジニウムアイオダイド、２−クロロ−１,３ジメチルイミダゾリウムクロライド、およびＰＯＣｌ３から成る群から選択される。
【００４６】
一つの態様において、式(XI)の化合物は
(ａ)４−メチルアミノ−３−ニトロフェノールまたはそのアニオンと４−クロロピリジン２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを反応させて、４−(４−メチルアミノ−３−ニトロフェノキシ)−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得て；
(ｂ)４−(４−メチルアミノ−３−ニトロフェノキシ)−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを４−(４−メチルアミノ−３−ニトロフェノキシ)−ピリジン−２−カルボアルデヒドに変換し；
(ｃ)４−(４−メチルアミノ−３−ニトロフェノキシ)−ピリジン−２−カルボアルデヒドを３,３,３−トリフルオロ−２−オキソプロパナールと反応させて、式(Ｘ)の化合物またはその互変異性体を得て
【化１３】
(ｄ)式(Ｘ)の化合物またはその互変異性体と還元剤を反応させて、式(XI)の化合物またはその互変異性体を得る
ことにより製造する。
【００４７】
このような局面のいくつかにおいて、工程(ａ)は塩基性溶液中で行う。このような局面のいくつかにおいて、本塩基性溶液はＫ２ＣＯ３を含むジメチルスルホキシド溶液である。
【００４８】
このような局面のいくつかにおいて、工程(ａ)の４−メチルアミノ−３−ニトロフェノールは、４−アミノ−３−ニトロフェノールから製造する。このような局面のいくつかにおいて、４−アミノ−３−ニトロフェノールをギ酸および酢酸無水物と反応させて、ホルムアミド生成物を得て、該ホルムアミド生成物を還元剤と接触させて、４−メチルアミノ−３−ニトロフェノールを得る。他の局面において、本還元剤は水素化ホウ素ナトリウムおよび三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートである。さらに別の局面において、４−アミノ−３−ニトロフェノールをトリフルオロ酢酸無水物と接触させて、アミド生成物を得て、該アミド生成物を硫酸ジメチルと塩基性条件下接触させて、４−メチルアミノ−３−ニトロフェノールを得る。
【００４９】
このような局面のいくつかにおいて、工程(ａ)の４−クロロピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、ピコリン酸から製造する。このような局面のいくつかにおいて、ピコリン酸を塩化チオニルおよび水酸化ナトリウムと接触させて４−クロロピリジン−２−カルボニルクロライドを得る。さらに別のこのような局面において、４−クロロピリジン−２−カルボニルクロライドをジ−ｔ−ブチルジカーボネートおよびピリジンと接触させて、４−クロロピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
【００５０】
このような局面のいくつかにおいて、工程(ｂ)の４−(４−メチルアミノ−３−ニトロフェノキシ)−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを還元剤と接触させて、４−(４メチルアミノ−３−ニトロフェノキシ)−ピリジン−２−カルボアルデヒドを得る。このような局面のいくつかにおいて、還元剤はジイソブチルアルミニウムハイドライドである。他の局面において、工程(ｂ)の４−(４−メチルアミノ−３ニトロフェノキシ)−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを還元剤と接触させて、(４−(４−(メチルアミノ)−３−ニトロフェノキシ)ピリジン−２−イル)メタノールを得て、次いでそれを酸化剤と反応させて、４−(４−メチルアミノ−３−ニトロフェノキシ)ピリジン−２−カルボアルデヒドを得る。ある局面において、還元剤はリチウムアルミニウムハイドライドまたはリチウムボロハイドライドである。ある局面において、酸化剤はＭｎＯ２である。
【００５１】
このような局面のいくつかにおいて、４−(４−メチルアミノ−３−ニトロフェノキシ)−ピリジン−２カルボアルデヒドと３,３,３−トリフルオロ−２−オキソプロパナールの反応を、ＮＨ４ＯＨ含有極性溶媒中で行う。このような局面のいくつかにおいて、本極性溶媒は酢酸エチルおよびエタノール混合物である。
【００５２】
ある局面において、３,３,３−トリフルオロ−２−オキソプロパナールを１,１−ジブロモ−３,３,３−トリフルオロアセトンと酢酸ナトリウムを水中で反応させることにより製造する。
【００５３】
一つの態様において、式(XI)の化合物を
(ａ)４−メチルアミノ−３−ニトロフェノールまたはそのアニオンと４−クロロピリジン２−カルボニトリルを反応させて、４−(４−メチルアミノ−３−ニトロフェノキシ)−ピリジン−２−カルボニトリルを得て；
(ｂ)４−(４−メチルアミノ−３−ニトロフェノキシ)ピリジン−２−カルボニトリルのシアノ官能性をアミジノ官能性に変換し、該アミジノ官能性と３−ブロモ−１,１,１−トリフルオロアセトンをイミダゾール環形成条件下で反応させて、式(Ｘ)の化合物またはその互変異性体を得て
【化１４】
(ｃ)式(Ｘ)の化合物またはその互変異性体と還元剤を反応させて、式(XI)の化合物またはその互変異性体を得る
ことにより、製造する。
【００５４】
ある局面において、工程(ｂ)のアミジノ官能性を、４−(４−メチルアミノ−３−ニトロフェノキシ)−ピリジン−２−カルボニトリルとアルコキシドおよびアンモニウム試薬を反応させることにより形成させる。一つの局面において、本アルコキシドはナトリウムメトキシドである。他の局面において、本アンモニウム試薬は酢酸アンモニウムである。他の局面において、本アンモニウム試薬は安息香酸アンモニウムである。
【００５５】
ある局面において、工程(ｂ)のイミダゾール環形成条件は、アミジノ反応産物の酸への暴露を含む。一つの局面において、本酸は有機酸である。適当な有機酸は酢酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、およびトリフルオロ酢酸を含む。他の局面において、本酸は、塩酸および硫酸のような無機酸である。
【００５６】
ある局面において、工程(ｂ)のイミダゾール環形成条件は、アミジノ官能性と３−ブロモ−１,１,１−トリフルオロアセトンの反応により形成された反応産物の加熱を含む。ある局面において、本加熱はアルコール性溶媒中で行う。適当なアルコール性溶媒は１−プロパノールを含む。ある態様において、本加熱は、約８０℃から１００℃の温度で行う。他の態様において、本加熱は約８５℃で行う。
このような局面のいくつかにおいて、工程(ｄ)における還元剤は亜ジチオン酸ナトリウムＮａ２Ｓ２Ｏ４である。
【００５７】
一つの態様において、式(XI)の化合物を
(ａ)４−メチルアミノ−３−ニトロフェノールまたはそのアニオンと４−クロロ−２−(５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ピリジンを反応させて、式(Ｘ)の化合物またはその互変異性体を得て
【化１５】
；そして
(ｂ)式(Ｘ)の化合物またはその互変異性体と還元剤を反応させて、式(XI)の化合物またはその互変異性体を得ることにより製造する。
【００５８】
このような局面のいくつかにおいて、工程(ｂ)における還元剤は亜ジチオン酸ナトリウムＮａ２Ｓ２Ｏ４である。
【００５９】
他の態様において、式(Ｉａ)
【化１６】
〔式中、
各Ｒ１はヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、(Ｃ１−６アルキル)スルファニル、(Ｃ１−６アルキル)スルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから成る群から独立して選択され；
Ｒ２はＣ１−６アルキルまたはハロ(Ｃ１−６アルキル)であり；
各Ｒ３は独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから成る群から選択され；
Ｒ４は独立してＣ１−６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから成る群から選択され；
ここで；
ａは１、２、３、４、または５であり；
ｂは０、１、２または３である。〕
の化合物またはその互変異性体、立体異性体、エステル、代謝物、プロドラッグ、または薬学的に許容される塩の製造方法であって：
【００６０】
(ａ)式(XVI)の化合物のシアノ官能性をアミジノ官能性に変換し、該アミジノ官能性とＸａが脱離基である式(Ｖａ)の化合物を反応させて
【化１７】
式(XVII)の化合物を得て
【化１８】
；そして
(ｂ)式(XVII)の化合物を脱水して式(Ｉａ)の化合物を得て；
(ｃ)所望により式(Ｉａ)の化合物またはその互変異性体と酸を反応させて、第一の薬学的に許容される塩を得て；
(ｄ)所望により式(Ｉａ)の化合物またはその互変異性体の第一の薬学的に許容される塩を第二の薬学的に許容される塩に変換し；そして
(ｅ)所望により式(Ｉａ)の化合物またはその互変異性体を式(Ｉａ)のプロドラッグまたは代謝物に変換する
ことを含む、方法を提供する。
【００６１】
一つの態様において、式(Ｖａ)の化合物の脱離基Ｘａはハロゲンである。他の態様において、Ｘａは−ＳＯＺＲ１０であり、ここで、Ｒ１０はＣ１−６アルキルまたはフェニルであり、ここでＣ１−６アルキルまたはフェニルは所望により１〜３個のハロ、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６アルキル基で置換されていてよい。ある局面において、Ｒ１０はメチルまたはトリフルオロメチルである。
【００６２】
一つの態様において、式(Ｖａ)の化合物は３−ブロモ−１,１,１−トリフルオロアセトン(すなわちＸａがＢｒであり、そしてＲ４がＣＦ３である)である。
【００６３】
一つの態様において、式(XVI)の化合物が４−[１−メチル−２−(４(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルオキシ]−ピリジン−２−カルボニトリル(すなわちＲ１が４−ＣＦ３であり、Ｒａがメチルであり、そしてｂが０である)である。
【００６４】
一つの態様において、工程(ａ)のアミジノ官能性を、式(XVI)の化合物をアルコキシドおよびアンモニウム試薬で処理することにより、シアノ官能性から形成する。一つの局面において、本アルコキシドはナトリウムメトキシドである。他の局面において、本アンモニウム試薬は酢酸アンモニウムである。他の局面において、本アンモニウム試薬は安息香酸アンモニウムである。
【００６５】
一つの態様において、工程(ｂ)の脱水は、式(XVII)の化合物を酸へ曝すことを含む。一つの局面において、本酸は有機酸である。適当な有機酸は酢酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、およびトリフルオロ酢酸を含む。他の局面において、本酸は塩酸および硫酸のような無機酸である。
【００６６】
他の態様において、工程(ｂ)の脱水は、式(XVII)の化合物の式(Ｉａ)の化合物を形成させるための加熱を含む。ある局面において、工程(ｂ)の脱水をアルコール性溶媒中で行う。適当なアルコール性溶媒は１−プロパノールを含む。ある態様において、本脱水は約８０℃から１００℃の温度で行う。他の態様において本脱水は約８５℃の温度で行う。
【００６７】
他の態様において、式(XVI)の化合物を
(ａ)式(XVIII)の化合物と式(XIX)の化合物を反応させて、式(XX)の化合物を得て
【化１９】
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、およびｂはここで定義の通りであり、ＱはＮＨ２またはＮＯ２であり、Ｌ１またはＬ２の一方がハロであり、そしてＬ１またはＬ２の他方がＯＨまたはそのアニオンである。〕；
(ｃ) 式(XX)の化合物と、Ｒ１およびａがここで定義の通りである式(XXI)の化合物を反応させて、式(XXII)の化合物を得て
【化２０】
(ｄ)式(XXII)の化合物においてＱがＮＯ２であるとき、該化合物をＱがＮＨ２である式(XXII)の化合物に変換し；そして
(ｅ)ＱがＮＨ２である式(XXII)の化合物と脱硫剤を反応させて、式(XVI)の化合物を得る
ことにより製造する。
【００６８】
一つの態様において、工程(ａ)を有機または無機塩基と共に極性溶媒中で行う。ある局面において、本無機塩基はＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＣａＣＯ３、およびＫ２ＣＯ３から成る群から選択される。他の局面において、本極性溶媒はジメチルスルホキシドおよびジメチルホルムアミドから成る群から選択される。
【００６９】
一つの態様において、式(XVIII)の化合物は４−メチルアミノ−３−ニトロフェノール(すなわちＲ１がメチルであり、ＱがＮＯ２であり、ｂが０であり、そしてＬ１がＯＨである)である。
【００７０】
一つの態様において、式(XIX)の化合物は４−クロロ−２−シアノ−ピリジン(すなわちＬ２がクロロである)である。
【００７１】
一つの態様において、式(XX)の化合物は４−(４−メチルアミノ−３−ニトロフェノキシ)−ピリジン−２−カルボニトリルである。
【００７２】
一つの態様において、式(XXI)の化合物は４−トリフルオロメチルフェニルイソチオシアネートである。
【００７３】
一つの態様において、工程(ｄ)は式(XXII)の化合物と還元剤の反応を含む。ある局面において、本還元剤は亜ジチオン酸ナトリウムである。
一つの態様において、工程(ｅ)をアセトニトリル中で行う。
【００７４】
一つの態様において、工程(ｅ)における脱硫剤はＦｅＣｌ３、２−クロロ−１−メチルピリジニウムアイオダイド、２−クロロ−１,３−ジメチルイミダゾリウムクロライド、およびＰＯＣｌ３から成る群から選択される。他の態様において、本脱硫剤は２−クロロ−１,３−ジメチルイミダゾリウムクロライドである。
【００７５】
他の態様において、式(Ｉａ)
【化２１】
〔式中、
各Ｒ１は独立してヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、(Ｃ１−６アルキル)スルファニル、(Ｃ１−６アルキル)スルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ２はＣ１−６アルキルまたはハロ(Ｃ１−６アルキル)であり；
各Ｒ３はハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから成る群から独立して選択され；
Ｒ４はＣ１−６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから成る群から独立して選択され；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ１−６アルコキシ、およびハロ(Ｃ１−６アルコキシ)から成る群から独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよく；
ａは１、２、３、４または５であり；
ｂは０、１、２または３である。〕
の化合物またはその互変異性体の薬学的に許容される塩の製造方法であって：
(ａ)式(Ｉａ)の化合物またはその互変異性体と酸を反応させて、第一の薬学的に許容される塩を得るか；または
(ｂ)式(Ｉａ)の化合物またはその互変異性体の該第一の薬学的に許容される塩を、第二の薬学的に許容される塩に変換する
ことを含む、方法を提供する。
【００７６】
他の態様において、式(XVI)
【化２２】
〔式中、
各Ｒ１は独立してヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、(Ｃ１−６アルキル)スルファニル、(Ｃ１−６アルキル)スルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ２はＣ１−６アルキルまたはハロ(Ｃ１−６アルキル)であり；
各Ｒ３はハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから成る群から独立して選択され；
ここでＲ１、Ｒ２、およびＲ３は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ１−６アルコキシ、およびハロ(Ｃ１−６アルコキシ)から成る群から独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよく；
ａは１、２、３、４または５であり；
ｂは０、１、２または３である。〕
の中間体化合物を提供する(但し、本化合物は４−[２−(４−クロロ−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルオキシ]−ピリジン−２−カルボニトリルではない)。
【００７７】
一つの態様において、式(XVI)の化合物は４−[１−メチル−２−(４−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルオキシ]−ピリジン−２−カルボニトリルである。
【００７８】
一つの態様において、Ｒａｆキナーゼが仲介する疾患の処置用薬剤の製造における式(XVI)の化合物の使用を提供する。ある局面において、本疾患は癌である。
【００７９】
以下の用語を本明細書において用いる。
“Ｒａｆ阻害剤”は、米国仮出願６０／７１２,５３９に記載のＲａｆ／Ｍｅｋ濾過アッセイで測定して、Ｒａｆキナーゼ活性に関して、約１００μＭを超えない、より典型的には約５０μＭを超えないＩＣ５０を示す化合物を言うためにここで使用する。
【００８０】
“アルキル”は、ヘテロ原子を含まない飽和ヒドロカルビル基を意味し、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどのような直鎖アルキル基を含む。アルキルはまた例示の目的で提供する以下を含むが、これらに限定されない直鎖アルキル基の分枝鎖異性体も含む：−ＣＨ(ＣＨ３)２、−ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)、−ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２、−Ｃ(ＣＨ３)３、−Ｃ(ＣＨ２ＣＨ３)３、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ２ＣＨ３)３、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ２ＣＨ３)３、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)２、−ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)、およびその他。故に、アルキル基は１級アルキル基、２級アルキル基、および３級アルキル基を含む。用語“Ｃ１−１２アルキル”は、１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。用語“Ｃ１−６アルキル”は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
【００８１】
“アルケニル”は、２〜６個の炭素原子および好ましくは２〜４個の炭素原子を有し、そして少なくとも１個のおよび好ましくは１〜２個のビニル(＞Ｃ＝Ｃ＜)不飽和部位を有する直鎖または分枝鎖ヒドロカルビル基を意味する。このような基は、例えば、ビニル、アリル、およびブト−３−エン−１−イルにより例示される。この用語に含まれるのは、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体またはこれらの異性体の混合物である。
【００８２】
“アルコキシ”は、ＲＯ−(ここで、Ｒはアルキル基である)を意味する。ここで使用する用語“Ｃ１−６アルコキシ”は、ＲＯ−(ここで、ＲはＣ１−６アルキル基である)を意味する。Ｃ１−６アルコキシ基の代表例はメトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシなどを含む。
【００８３】
“(Ｃ１−６アルコキシ)カルボニル”は、エステル−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ(ここで、ＲはＣ１−６アルキルである)を意味する。
“アミジノ”または“アミジノ官能性”は、基−Ｃ(−ＮＨ)ＮＨ２を意味する。
“アミジン”は、このような基を含む化合物を意味する。
“アミノカルボニル”は基−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ２を意味する。
【００８４】
“Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル”は基−Ｃ(Ｏ)−ＮＲＲ’(ここで、ＲはＣ１−６アルキルであり、そしてＲ’は水素およびＣ１−６アルキルから選択される)を意味する。
“カルボニル”は２価基−Ｃ(Ｏ)−を意味する。
“カルボキシル”は−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＨを意味する。
“シアノ”、“カルボニトリル”、または“ニトリル”、または“シアノ官能性”は−ＣＮを意味する。
【００８５】
“シクロアルキル”は単または多環式アルキル置換基を意味する。典型的シクロアルキル基は、３〜８個の炭素環原子を意味する。代表的シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含む。
“ハロゲン”または“ハロ”は、クロロ、ブロモ、フルオロ、およびヨード基を意味する。
“ハロ(Ｃ１−６アルキル)”は、１個以上のハロゲン原子、好ましくは１〜５個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキルラジカルを意味する。より好ましいハロ(Ｃ１−６アルキル)基はトリフルオロメチルである。
【００８６】
“ハロ(Ｃ１−６アルキル)フェニル”は、ハロ(Ｃ１−６アルキル)基で置換されたフェニル基を意味する。
“ハロ(Ｃ１−６アルコキシ)”は、１個以上のハロゲン原子、好ましくは１〜５個のハロゲン原子で置換されたアルコキシラジカルを意味する。より好ましいハロ(Ｃ１−６アルコキシ)基はトリフルオロメトキシである。
【００８７】
“ハロ(Ｃ１−６アルキル)スルホニル”および“ハロ(Ｃ１−６アルキル)スルファニル”は、スルホニルおよびスルファニル基のハロ(Ｃ１−６アルキル)基での置換を意味し、ここで、スルホニルおよびスルファニルはここで定義の通り(例えば−ＳＯ２−ハロアルキルまたは−Ｓ−ハロアルキル)である。
【００８８】
“ヘテロアリール”は、環原子として１〜４個のヘテロ原子を有し、芳香環中の残りの環原子が炭素原子である芳香族基を意味する。本発明の化合物において用いるのに適当なヘテロ原子は窒素、酸素、および硫黄であり、ここで、窒素および硫黄原子は、所望により酸化されていてよい。ヘテロアリール基の例は、５〜１４環原子であり、例えば、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ジアザピニル、フラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロイル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、チアゾリル、チエニル、およびトリアゾリルを含む。
【００８９】
“ヘテロシクロアルキル”は、ここでは、１〜５個、およびより典型的には１〜２個のヘテロ原子を環構造中に有するシクロアルキル置換基を意味する。本発明の化合物において用いるのに適当なヘテロ原子は窒素、酸素、および硫黄であり、ここで、窒素および硫黄原子は、所望により酸化されていてよい。代表的ヘテロシクロアルキル部分は、例えば、モルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニルなどを含む。
【００９０】
“(Ｃ１−６アルキル)ヘテロシクロアルキル”は、Ｃ１−６アルキル基で置換されたヘテロシクロアルキル基を意味する。
“ヘテロシクロアルキルカルボニル”は、基−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１０(ここで、Ｒ１０はヘテロシクロアルキルである)を意味する。
【００９１】
“(Ｃ１−６アルキル)ヘテロシクロアルキルカルボニル”は、基−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１１(ここで、Ｒ１１は(Ｃ１−６アルキル)ヘテロシクロアルキルである)を意味する。
“ヒドロキシ”は−ＯＨを意味する。
“ヒドロキシ(Ｃ１−６アルキル)”は、ヒドロキシで置換されたＣ１−６アルキル基を意味する。
“ヒドロキシ(Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル)”は、ヒドロキシで置換されたＣ１−６アルキルアミノカルボニル基を意味する。
【００９２】
“イミデート”または“イミデートエステル”は、基−Ｃ(＝ＮＨ)Ｏ−を、またはこのような基を含む化合物を意味する。イミデートエステルは、例えば、メチルエステルイミデート−Ｃ(＝ＮＨ)ＯＣＨ３を含む。
“ニトロ”はＮＯ２を意味する。
“スルホニル”は、ここでは、基−ＳＯ２−を意味する。
【００９３】
“スルファニル”は、ここでは、基−Ｓ−を意味する。“アルキルスルホニル”は、構造−ＳＯ２Ｒ１２(式中、Ｒ１２はアルキルである)の置換スルホニルを意味する。“アルキルスルホニル”は、構造−ＳＲ１２(式中、Ｒ１２はアルキルである)の置換スルファニルを意味する。本発明の化合物に用いるアルキルスルホニルおよびアルキルスルファニル基は、(Ｃ１−６アルキル)スルホニルおよび(Ｃ１−６アルキル)スルファニルを含む。故に、典型的基は、例えば、メチルスルホニルおよびメチルスルファニル(すなわち、ここでＲ１２がメチルである)、エチルスルホニルおよびエチルスルファニル(すなわち、ここで、Ｒ１２がエチルである)、プロピルスルホニルおよびプロピルスルファニル(すなわち、ここで、Ｒ１２がプロピルである)などを含む。
【００９４】
“ヒドロキシ保護基”は、ＯＨ基のための保護基を意味する。ここで使用する本用語はまた、酸ＣＯＯＨのＯＨ基の保護も意味する。適当なヒドロキシ保護基、ならびに特定の官能基の保護および脱保護に適当な条件は当分野で既知である。例えば、多くのこのような保護基が、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999に記載されている。このようなヒドロキシ保護基はＣ１−６アルキルエーテル、ベンジルエーテル、ｐ−メトキシベンジルエーテル、シリルエーテル、エステル、カーボネートなどを含む。
【００９５】
“代謝物”は、親化合物の投与後に対象内で産生される全ての誘導体を意味する。本誘導体は、親化合物から、例えば、酸化、還元、加水分解、またはコンジュゲーションのような対象内の種々の生化学変換により産生され得、例えば、オキシドおよび脱メチル化誘導体を含む。このような誘導体に対応する代謝物はまた、インビトロ法で、または合成法を介しても製造できる。ある態様において、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物の代謝物はオキシドである。ある局面において、本オキシドは、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物を酸化剤で処理することにより合成的に形成されたＮ−オキシドである。ある局面において、本酸化剤はＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドまたは過酸化水素のようなヒドロペルオキシドである。ある態様において、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物をグルクロン酸とコンジュゲートさせて、代謝物を得る。他の局面において、提供されるのは、構造：
【化２３】
を有する代謝物、互変異性体、または立体異性体である。
【００９６】
“所望により置換されていてよい”または“置換”は、水素原子の１価または２価ラジカルでの置換を意味する。
【００９７】
置換されている置換基が直鎖基を含むとき、該置換は鎖内(例えば、２−ヒドロキシプロピル、２−アミノブチルなど)または鎖末端(例えば、２−ヒドロキシエチル、３−シアノプロピルなど)のいずれかで起こり得る。置換されている置換基は共有結合した炭素またはヘテロ原子の直鎖、分枝鎖または環状配置であり得る。
【００９８】
上記定義は許されない置換パターン(例えば、５個のフルオロ基で置換されたメチルまたは他のハロゲン原子で置換されたハロゲン原子)を含むことを意図しないことは当然である。このような許されない置換パターンは当業者には既知である。
【００９９】
式(Ｉ)の化合物および(Ｉａ)またはそれらの立体異性体、エステル、プロドラッグ、または薬学的に許容される塩を含む本発明の化合物が、互変異性体化に付され、そして故に、分子内の１個の原子のプロトンが他の原子にシフトし、分子上の原子間の化学結合が結果として再配置される種々の互変異性形態で存在できることを当業者はまた認識しよう。例えば、March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures, Fourth Edition, John Wiley 8c Sons, pages 69-74(1992)参照。ここで使用する用語“互変異性体”は、プロトンシフトにより製造された化合物を意味し、そして全互変異性形態が、それらが存在する限り、本発明の範囲内に入ることは理解すべきである。例えば、説明の目的のためのみに、Ｒ２がメチルであり、そしてｃが１である式(Ｉ)の化合物の互変異性体を以下に示す：
【化２４】
【０１００】
これらの互変異性体はまた以下の方法でも表記できる：
【化２５】
【０１０１】
式(Ｉ)、(Ｉａ)、(II)または(III)の化合物またはそれらの互変異性体、立体異性体、エステル、代謝物、プロドラッグ、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む本発明の化合物は、不斉に置換された炭素原子を含み得る。このような不斉に置換された炭素原子は、エナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体化学の観点で(Ｒ)−または(Ｓ)−形態と定義し得る他の立体異性形態で存在する本発明の化合物をもたらし得る。結果として、本発明の化合物の全てのこのような可能な異性体、それらの光学的に純粋な形の個々の立体異性体、それらの混合物、ラセミ混合物(または“ラセミ体”)、ジアステレオマーの混合物、ならびに単一ジアステレオマーは本発明に包含される。ここで使用する用語“Ｓ”および“Ｒ”立体配置は、IUPAC 1974 RECOMMENDATIONS FORSECTION E, FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY, Pure Appl. Chem. 45:13-30(1976)により定義される。用語αおよびβを、環状化合物の環位置について用いる。記載の平面のα側は、好ましい置換基が低級位に位置する側である。記載の平面の逆側に位置する置換基は、βデスクリプターと割り振る。この使用は、“α”が“平面の下”を意味し、絶対立体配置を示す環状ステレオペアレント(stereoparent)とは異なることは注意すべきである。ここで使用する用語αおよびβ立体配置は、CHEMICAL ABSTRACTS INDEX GUIDE-APPENDIX IV(1987) paragraph 203に定義されている。
【０１０２】
ここで使用する用語“薬学的に許容される塩”は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物、互変異性体、立体異性体、エステル、代謝物、またはプロドラッグの非毒性酸またはアルカリ土類金属塩を意味する。これらの塩は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物の最終単離および精製の間にその場で製造でき、または塩基または酸官能基と、適当な有機または無機酸または塩基を各々別々に反応さえることにより製造できる。代表的塩は以下を含むが、これらに限定されない：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩(pectinate)、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩。また、塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物のようなＣ１−６アルキルハライド；ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル硫酸塩のようなジアルキル硫酸塩、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物のような長鎖ハライド、ベンジルおよびフェネチルの臭化物のようなフェニルアルキルハライドおよびその他のような試薬で４級化できる。水または油可溶性または分散性生成物がそれにより得られる。
【０１０３】
薬学的に許容される酸付加塩の形成のために用い得る酸の例は、塩酸、硫酸およびリン酸のような無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸のような有機酸を含む。塩基性付加塩を、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物の最終単離および精製の間にその場で製造でき、またはカルボン酸部分と、薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩のような適当な塩基を、またはアンモニア、または有機１級、２級または３級アミンと反応せることにより別々に製造できる。薬学的に許容される塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム塩などのようなアルカリおよびアルカリ土類金属に基づくカチオン、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含むがこれらに限定されない非毒性アンモニウム、４級アンモニウム、およびアミンカチオンを含むが、これらに限定されない。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的有機アミンは、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどを含む。
【０１０４】
本発明の化合物の塩および製剤はまた、２００６年７月２１日出願の“ベンゾイミダゾールピリジルエーテル”(米国仮出願番号６０／８３２７１５；代理人書類番号PP028237.0001)および、２００６年８月３０日出願の“ベンゾイミダゾリルピリジルエーテルの塩およびその製剤”(代理人書類番号PP028258.0001)にも開示され、これら各々はその全体を引用により本明細書に包含する。
【０１０５】
ここで使用する用語“薬学的に許容されるエステル”は、インビボで加水分解するエステルを意味し、ヒト体内で容易に破壊されて親化合物またはその塩を遊離するエステルを含む。適当なエステル基は、例えば、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルケン酸およびアルカン二酸由来のものを含む、ここで、各アルキルまたはアルケニル部分は、有利には６個を超える炭素原子を含まない。特定のエステルの例は、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびコハク酸エチルを含む。
【０１０６】
ここで使用する用語“薬学的に許容されるプロドラッグ”は、合理的な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび下等動物の組織と、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答などなしに接触するのに適当であり、合理的な利益／危険比に比例し、そしてそれらの意図される使用に有効である本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに可能であれば、本発明の化合物の双性イオン形態を含む。用語“プロドラッグ”は、インビボで、例えば血中加水分解により急速に変換して上記式の親化合物を産生する化合物を意味する。完全な議論がT. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, およびin Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical AssociationおよびPergamon Press, 1987に提供され、この両方とも引用により本明細書に包含される。
【０１０７】
式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物またはそれらの互変異性体、立体異性体、エステル、プロドラッグ、または薬学的に許容される塩を含む本発明の化合物は、酵素Ｒａｆキナーゼの阻害剤としての活性を保持する薬理学的に活性な代謝物を産生するために体内の代謝を介してインビボで処理され得ることは当業者には認識されよう。本発明の化合物の活性代謝物は、当分野で既知の慣用の技術を使用して同定できる。例えば、Bertolini, G. et al., J Med. Chem. 40:2011-2016(1997);Shan, D. et al., J. Pharm. Sci. 86(7):765-767;Bagshawe K., Drug Dev. Res. 34:220-230(1995);Bodor, N., Advances in Drug Res. 13:224-331(1984);Bundgaard, H., Design of Prodrugs(Elsevier Press 1985);およびLarsen, I. K., Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development(KrogsgaardLarsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991)参照。本発明の化合物の全ての活性代謝物は本発明の範囲内に包含されることは理解すべきである。
【０１０８】
用語“癌”は、例えば、固形癌、例えば(例えば、肺、膵臓、甲状腺、卵巣、膀胱、乳房、前立腺、または結腸の)癌腫、黒色腫、骨髄障害(例えば、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、および赤白血病)、アデノーマ(例えば、絨毛結腸アデノーマ)およびサルコーマ(例えば骨肉腫)を含む、キナーゼ、特にＲａｆキナーゼの阻害により有益に処置できる癌疾患を意味する。
【０１０９】
本発明は、以下に詳細に記載の通り、本発明の化合物の製造法およびそのような方法に有用な合成中間体に関する。
【０１１０】
スキーム１は、本発明の化合物の中心ビアリールエーテル部分の構成を説明する。化合物１.１を化合物１.２(式中、Ｌ１またはＬ２の一方がハロであり、Ｌ１またはＬ２の他方がＯＨである)と反応させて、エーテル１.３を形成する。本カップリングは、アセトニトリルまたはジメチルスルホキシドのような有機溶媒中、塩基の存在下で行ってよく、そして高温でまたは還流温度で行ってよい。適当な塩基はＫ２ＣＯ３、ＣａＣＯ３、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、またはＫＦ−Ａｌ２Ｏ３を含む(Journal of Organic Chemistry, Vol. 63, No. 18, 1998 pgs. 6338-6343)。化合物１.１の基Ｑは、ＮＯ２または保護されたアミノ基のようなＮＨ２またはアミノ前駆体でよく、それらは後に該アミノ前駆体の還元または脱保護により各々アミンに変換され得る。化合物１.２のＺ基は、１個または２個のＲ４基を有するイミダゾリル基置換またはこのようなイミダゾイル基の形成のために使用できる官能基であってよい。適当な官能基は、アルデヒド、または後にアルデヒドに変換できるエステルまたはカルボニトリルのような全てのアルデヒド前駆体を含む。本エステルおよびカルボニトリル基は、ジイソブチルアルミニウムハイドライドのような還元剤でアルデヒドに還元し得る。Ｚはまた−ＣＨ２ＯＲ５(式中、Ｒ５はヒドロキシ保護基である)であり得る。本アルデヒドは、Ｒ５基の脱保護および得られたアルコールのアルデヒドへの酸化により露出される。本アルデヒドの置換イミダゾイル基への変換はスキーム３に示す。置換イミダゾイル基を形成するための他の方法はスキーム６に示す。
【化２６】
【０１１１】
スキーム２は、ある種のビアリールエーテルの合成例を示す。説明の目的で、スキーム２が以下の置換パターンを用いていることは理解されよう：ＱがＮＯ２であり、Ｌ１がＯＨであり、Ｌ２がＣｌであり、そしてＺがｔ−ブチルエステルである。アルデヒド２.７(式中、Ｒ２がメチルであり、ｂが０である)の合成例を実施例１に示す。アミン２.１を、多くの既知の方法を介してアルキルアミン２.２に変換できる。一つの局面において、アミン２.１を酢酸無水物およびギ酸で処理して、対応するホルムアミドを形成し、それをアルキルアミン２.２に還元し得る。適当な還元剤は、ＢＦ３(ＯＣＨ２ＣＨ３)２存在下のＮａＢＨ４である。別法として、アルキルアミン２.２を、アミン２.１とトリフルオロ酢酸無水物を反応させ、対応するアミドをアルキルハライドのようなアルキル化剤でアルキル化し、そしてトリフルオロアセトアミド保護基を、ＮａＯＨのような塩基で除去することにより、合成できる。
【０１１２】
クロライド２.５は、ピコリン酸２.３を過剰の塩化チオニルで処理して酸クロライド２.４を形成し、次いでそれをジ−ｔ−ブチルジカーボネートおよびピリジンに曝して、クロライド２.５を得ることにより製造できる。アルキルアミン２.２のアルコールとクロライド２.５の、塩基性条件下のカップリングによりエーテル２.６を得て、次いで直接ジイソブチルアルミニウムハイドライドでの還元により、またはエステル２.６のアルコールへの還元およびアルデヒドの酸化への２段階により、アルデヒド２.７に変換できる。
【化２７】
【０１１３】
スキーム３はイミダゾール環の形成を説明する。アルデヒド２.７を、化合物３.１(式中、Ｘｂは＝Ｏまたは＝ＮＨＯＨであり、そしてＲ４ｐおよびＲ４ｑは独立してＨまたはＲ４であり、ここで、Ｒ４は前記で定義の通りである。ただし、Ｒ４ｐおよびＲ４ｑの少なくとも一方がＲ４である)と反応できる。本反応は、酢酸エチル／エタノール混合物のような極性溶媒中、およびＮＨ４ＯＨの存在下で行い、化合物３.２を得ることができる。化合物３.２のニトロ基を、亜ジチオン酸ナトリウム(Ｎａ２Ｓ２Ｏ４)のような還元剤での処理によりアミン３.３に還元できる。
【化２８】
【０１１４】
スキーム４は、ベンゾイミダゾール環の形成を説明する。ジアミン３.３をチオイソシアネート４.１と反応させて、チオウレア４.２を得る。４.２の、脱硫剤での処理により、式(Ｉ)の化合物を得る。用語“脱硫剤”は、ＦｅＣｌ３、２−クロロ−１−メチルピリジニウムアイオダイド(Mukaiyama試薬)、２−クロロ−１,３−ジメチルイミダゾリウムクロライド、ＰＯＣｌ３、またはヨウ化メチルのようなアルキルハライドのような閉環を行うのに適当な試薬を意味する。修飾Mukaiyama試薬も使用できる(Journal of Organic Chemistry, Vol. 70, No. 7, 2005 pgs. 2835-2838)。
【化２９】
【０１１５】
本発明の化合物は、あるいは、カップリング反応の順番を修飾することにより合成できる。スキーム５は、完全に結合した５環コアを形成するための最後から２番目の工程としてのエーテル結合を形成するための５.１と５.２のカップリング、およびイミダゾール環を形成するための５.３と３.１のカップリングを説明する。中間体５.１および５.２について、Ｌ３またはＬ４の一方はハロであり、そしてＬ３またはＬ４の他方はＯＨである。これらの中間体は、適当な反応順序で、適当な出発物質および／または保護基を用いることにより、先のスキームに示す通り製造できる。このような因子は、当分野の技術の範囲内である。アルデヒド５.３は、例えば、合成を実施例７１に示す対応するカルボニトリルの、ジイソブチルアルミニウムハイドライドでの還元により製造できる。上記スキーム３に従うアルデヒド５.３とケトン３.１の反応により、式(Ｉ)の化合物を形成する。
【化３０】
【０１１６】
カップリング反応に用いるイミダゾール中間体を、他の合成経路を使用して製造できることは認識されよう。一つのこのような方法はスキーム６である。化合物１.３(式中、Ｚがシアノである)を、化合物(式中、Ｚがアミジノ基である)に変換する。この変換は、１.３と、メトキシドのようなアルコキシドを反応させて、カルボニトリルをイミデートエステルに変換し、これを次段階で酢酸アンモニウムまたは安息香酸アンモニウムのようなアンモニウム試薬と反応させて、アミジンを形成することにより行うことができる。アミジンと化合物(Ｖａ)(式中、Ｘａは脱離基である)の反応は、アルキル化および環化化合物６.２またはその互変異性体を提供する。化合物６.２の加熱は水の除去(脱水)および中間体６.３の形成に至る。他の脱水条件は、６.２の、酢酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、およびトリフルオロ酢酸のような有機酸、ならびに塩酸および硫酸のような無機酸での処理を含む。４つの反応 − イミデートエステルの形成、アミジンの形成、アルキル化／環化、および脱水− を、典型的にワンポット順序で行う。
【化３１】
【０１１７】
本発明の化合物は、癌細胞増殖阻害にインビトロまたはインビボで有用である。本化合物は、単独で、または薬学的に許容される担体または賦形剤と一緒の組成物で使用し得る。適当な薬学的に許容される担体または賦形剤は、例えば、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、モノサッカライド、ジサッカライド、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストロース、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニルピロリジノン、低融点蝋、イオン交換樹脂など、ならびにこれらの２種またはそれ以上の組み合わせのような、製造用薬剤(processing agents)および薬剤送達修飾剤および促進剤を含む。他の適当な薬学的に許容される賦形剤は、引用により本明細書に包含する“Remington's Pharmaceutical Sciences,” Mack Pub. Co., New Jersey(1991)に記載されている。
【０１１８】
本発明の化合物を唯一の活性薬剤として投与できるが、それらを癌の処置に使用される１種以上の他の薬剤と組み合わせて使用もできる。本発明の化合物はまた、既知の治療剤および抗癌剤と組み合わせても有用であり、ここに記載の化合物と他の抗癌または化学療法剤の組み合わせは本発明の範囲内であるこのような薬剤の例は、Cancer Principles amd Practice of Oncology, V. T. Devita and S. Hellman(editors), 6th edition (Feb. 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishersに見ることができる。通常の技術の当業者は、薬剤の個々の特徴および関与する癌に基づいて、どの薬剤の組み合わせが有用であるか、認識できる。このような抗癌剤は以下のものを含むが、これらに限定されない：エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、レチノイド受容体調節剤、細胞毒性／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤および他の血管形成阻害剤、細胞増殖および生存シグナル伝達の阻害剤、アポトーシス誘発剤および細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤。本発明の化合物はまた放射線治療と併用したときも有用である。
【０１１９】
本発明は、本発明の説明の目的で提供し、本発明を限定する意図はない、以下の実施例を参照して、よりよく理解されるであろう。
【０１２０】
以下の実施例ならびに明細書を通して、以下の略語は以下の意味を有する。特に定義しない限り用語はそれらの一般的に認められる意味を有する。
【表１】
【実施例】
【０１２１】
実施例１
{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈベンゾイミダゾル−２−イル}−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−アミンの製造
【化３２】
工程１
【化３３】
５００mL三頚フラスコにメカニカルスターラーを設置し、Ｋ２ＣＯ３(４.１５ｇ、３０mmol)を添加した。容器を密封し、脱気し、火炎乾燥した。装置を室温に冷却し、アルゴンでパージした。反応フラスコに、４−アミノ−３−ニトロフェノール１ａ(３.０８ｇ、２０mmol)、ｔｅｒｔ−ブチル４−クロロピリジン−２カルボキシレート１ｂ(５.２ｇ、２４mmol)および乾燥ＤＭＳＯ(ジメチルスルホキシド３０mL)を添加した。得られた混合物を激しく撹拌し、１００℃で１４時間加熱した。反応物を氷冷リン酸緩衝液(ｐＨ＝７)に添加し、反応フラスコをＭＴＢＥ(メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル)および水でよく濯いだ。合わせた二相混合物をセライト(＞２cmパッド)を通して濾過した。層を分割し、分離し、水性相をＭＴＢＥ(３×１００mL)で抽出した。合わせた有機層を水(５×１００mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。粗残渣をＳｉＯ２に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(４：１、２：１、１：１ ヘキサン−ＥｔＯＡｃ(酢酸エチル))で精製して、４.９２ｇ(１４.９mmol、７４％収率)の１ｃを黄褐色固体として得た。
【表２】
【０１２２】
工程２
【化３４】
ニトロアニリン１ｃ(５.６２ｇ、１７mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(８５mL)溶液に、０℃でＴＦＡＡ(トリフルオロ酢酸無水物２.４mL、３.６ｇ、１７mmol)を添加した。次いで冷却浴を除き、反応を室温で２時間維持した。反応を０℃に冷却し、ＴＢＡＣｌ(テトラブチル塩化アンモニウム、２.５ｇ、８.５mmol)、Ｍｅ２ＳＯ４(硫酸ジメチル３.２mL、４.３ｇ、３４mmol)、および１０％ＮａＯＨ(３４mL)を添加した。得られた混合物を４時間、室温で激しく撹拌した。反応物を水で希釈し、得られた層を分割し、分離した。水性相をＣＨ２Ｃｌ２(３×１００mL)で抽出し、合わせた有機層を塩水(２×１００mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。粗残渣をシリカゲル上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(４：１、２：１、１：１、１：２ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、４.５ｇ(１３.０mmol、７６％)の１ｄを黄−オレンジ色固体として得た。
【表３】
【０１２３】
工程３
【化３５】
Ｎ２でパージした火炎乾燥した５００mL三頚丸底フラスコにＬＡＨ(リチウムアルミニウムハイドライド、３.０ｇ、７５mmol)および乾燥ＴＨＦ(２４０mL)を入れた。得られた懸濁液を０℃に冷却し、ｔ−ブチルエステル１ｄ(２０.７ｇ、６０mmol)を内部反応温度を５℃以下に維持しながらゆっくり添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。ＮａＢＨ４(２.２７ｇ、６０mmol)を添加し、反応混合物をさらに１時間、室温で撹拌した。反応混合物を次いで水(３mL)、１５％ＮａＯＨ(３mL)、および水(９mL)の連続的な滴下により処理した。得られた混合物をセライトを通して濾過し、残った固体をＥｔＯＡｃおよびメタノールで洗浄した。合わせた有機部分を蒸発させ、得られた粗残渣をＳｉＯ２に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(９７：３ ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ)で精製して、７.６３ｇ(２７.７mmol、４６％)の赤−オレンジ色固体を１ｅとして得た。
【表４】
【０１２４】
工程４
【化３６】
１００mL 丸底フラスコにベンジルアルコール１ｅ(１.３８ｇ、５.０mmol)、ＭｎＯ２(６.５２ｇ、７５mmol)およびＣＨＣｌ３(２０mL)を入れた。得られた懸濁液を室温で２日間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過した、および残った固体をＣＨＣｌ３およびＥｔＯＨで連続的に洗浄した。合わせた有機部分を蒸発させ、シリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(９８：２ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ)で精製して、７９０mg(２.８９mmol、５８％)のオレンジ色固体を１ｆとして得た。
【表５】
【０１２５】
工程５
【化３７】
イミダゾール環形成(Baldwin, J. J.;Engelhardt, E. L.;Hirschmann, R;Lundell, G. F.;Ponticello, G. S. J. Med. Chem 1979, 22, 687)：化合物１ｇ(Lancaster(Windham, NH)、２５.７５mL、１３６.５mmol)をＮａＯＡｅ(酢酸ナトリウム、２２.４ｇ、２７３mmol)のＨ２Ｏ(６０mL)溶液に添加し、得られた溶液を１００℃で４０分加熱した。室温に冷却後、１ｈの溶液を１ｆ(２５ｇ、９mmol)のＮＨ４ＯＨ(１５０mL)およびメタノール(４５０mL)中の懸濁液に添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ(薄層クロマトグラフィー、９５：５ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ)は１ｆの完全な消費を示した。粗生成物を水性スラリーに濃縮し、飽和Ｎａ２ＣＯ３およびＣＨ２Ｃｌ２に分配した。水性相を３回ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、次いで乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮して、３１.６ｇの１ｉ(８３mmol)をオレンジ色固体(９１％収率)として得た。
【０１２６】
工程６
【化３８】
ニトロアニリン１ｉ(４５.７６ｇ、１２０mmol)のＭｅＯＨ(２２０mL)およびＥｔＯＡｃ(２００mL)中のスラリーをＮ２で２０分パージし、次いで１０％Ｐｄ／Ｃ(１２.７７ｇ、１２０mmol)のＭｅＯＨ(６０mL)懸濁液を入れた。反応物をＨ２でパージし、Ｈ２雰囲気下に２日間維持した。反応物をセライトのパッドを通して濾過し、集めた固体をＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃで連続的に洗浄した。合わせた有機濾液を蒸発させ、得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２と共沸して、次いで一晩真空下で乾燥させて、４０.１７ｇ(１１５mmol)の１ｊを黄褐色粉末(９６％収率)として得た。
【表６】
【０１２７】
工程７
【化３９】
４−トリフルオロメチルフェニルイソチオシアネート(２３.３７ｇ、１１５mmol)を撹拌しているジアミン１ｊ(４０.１７ｇ、１１５mmol)のＭｅＯＨ(４６０mL)溶液に室温で添加した。反応を室温で１６時間維持した。反応が完了したと判断された後、ＦｅＣｌ３(２０.５２ｇ、１２６.５mmol)のＭｅＯＨ(５０mL)を反応物に添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。粗反応混合物を、ＥｔＯＡｃ(７５０mL)および水(７５０mL)を含む３Ｌ分液漏斗に添加した。層を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ(水性相を保存した)で抽出した。有機層を合わせ、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３溶液、水、および塩水で洗浄し、次いで乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮した。保存した水性相を飽和水性Ｎａ２ＣＯ３溶液の添加により塩基性(ｐＨ−１０)にし、得られたスラリーをＥｔＯＡｃ(５００mL)を含む３Ｌ分液漏斗に添加した。混合物を撹拌し、得られたエマルジョンを濾紙を通して濾過し、層を次いで分離し、水性相をＥｔＯＡｃ(２×５００mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水で千住押し、次いで乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、先に抽出していた物質と合わせ、濃縮した。合わせた生成物をＣＨ２Ｃｌ２(５００mL)でトリチュレートし、ＳｉＯ２に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。物質のＣＨ２Ｃｌ２での最終トリチュレートにより、{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−アミンを純粋、白色固体として得る。
【表７】
【０１２８】
以下の実施例は、ジ置換イミダゾール化合物の製造法を記載する。
【０１２９】
実施例１ａ
中間体１ｉ２を、実施例１の工程５に従い、３,３,３−トリフルオロ−１−フェニルプロパン−１,２−ジオン水和物(dydrate)として以下に示す通り合成した(ＭｅＯＨ＝メタノール、ＲＴ＝室温、ｏ／ｎ＝一晩、ｍｉｎ＝分)：
【化４０】
【０１３０】
中間体１ｉ３を、実施例１の工程５に従い、１−フェニル−１,２プロパンジオンを１ｈの代わりに使用して、以下に示す通り合成した：
【化４１】
【０１３１】
中間体１ｉ４を、実施例１の工程５に従い、１−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,２−プロパンジオンまたは１−(４−トリフルオロメチルフェニル)−１,２−プロパンジオンを使用して、以下に示す通り合成した：
【化４２】
【０１３２】
中間体１ｉ５を、実施例１の工程５に従い、米国特許５,３７４,６１５に記載の方法と組み合わせて、エチル４,４,４−トリフルオロ−３−オキソブタノエートから製造したエチル(２Ｚ)−４,４,４−トリフルオロ−２−(ヒドロキシイミノ)−３−オキソブタノエートを使用して、以下に示す通り合成した(ＡｃＯＨ＝酢酸、ＮａＯＡｃ＝酢酸ナトリウム、ＮＭＡ＝Ｎ−メチルアセトアミド)：
【化４３】
【０１３３】
実施例２
(２−フルオロ−５−ピリジン−３−イル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミンの製造
【化４４】
(２−フルオロ−５−ピリジン−３−イル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミンを、実施例１の工程７に記載の通り、３−(４−フルオロ−３−イソチオシアナト−フェニル)−ピリジンを使用して合成した。
【表８】
【０１３４】
実施例３
(２−フルオロ−５−ピリジン−４−イル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミンの製造
【化４５】
(２−フルオロ−５−ピリジン−４−イル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミンを、実施例１の工程７に記載の通り、４−(４−フルオロ−３−イソチオシアナト−フェニル)−ピリジンを使用して合成した。
【表９】
【０１３５】
実施例４
(４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミンの製造
【化４６】
(４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミンを、実施例１の工程７に記載の通り、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルイソチオシアネートを使用して合成した。
【表１０】
【０１３６】
実施例５
{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミンの製造
【化４７】
{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミンを、実施例１の工程７に記載の通り、３−(トリフルオロメチル)フェニルイソチオシアネートを使用して合成した。
【表１１】
【０１３７】
実施例６
(３−エチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミンの製造
(３−エチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミンを、実施例１の工程７に記載の通り、３−エチルフェニルイソチオシアネートを使用して合成した。
【表１２】
【０１３８】
実施例７
(４−クロロ−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミンの製造
【化４８】
(４−クロロ−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミンを、実施例１の工程７に記載の通り、４−クロロフェニルイソチオシアネートを使用して合成した。
【表１３】
【０１３９】
実施例８
(４−エチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミンの製造
【化４９】
(４−エチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミンを、実施例１の工程７に記載の通り、４−エチルフェニルイソチオシアネートを使用して合成した。
【表１４】
【０１４０】
実施例９
(４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミンの製造
【化５０】
(４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミンを、実施例１の工程７に記載の通り、４−クロロ−３−(トリフルオロメチル)フェニルイソチオシアネートを使用して合成した。
【表１５】
【０１４１】
実施例１０
(４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミンの製造
【化５１】
(４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル)−アミンを、実施例１の工程７に記載の通り、４−フルオロ(Fuoro)−３−(トリフルオロメチル)フェニルイソチオシアネートを使用して合成した。
【表１６】
【０１４２】
実施例１１
{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミンの製造
【化５２】
{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミンを、実施例１の工程７に記載の通り、４−(トリフルオロメトキシ)フェニルイソチオシアネートを使用して合成した。
【表１７】
【０１４３】
実施例１２
(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−(１−メチル−５−{２−[５−メチル−４−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１Ｈ−イミダゾル−２−イル]−ピリジン−４−イルオキシ}−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル)−アミンの製造
【化５３】
(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−(１−メチル−５−{２−[５−メチル−４−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１Ｈ−イミダゾル−２−イル]−ピリジン−４−イルオキシ}−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル)−アミンを、上記実施例１と類似の方法を使用して、２−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニルイソチオシアネートを使用して合成した。
【表１８】
【０１４４】
実施例１３
(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−(１−メチル−５−{２−[５−メチル−４−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−１Ｈ−イミダゾル−２−イル]−ピリジン−４−イルオキシ}−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル)−アミンの製造
【化５４】
(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−(１−メチル−５−{２−[５−メチル−４−(４−トリフルオロメチルフェニル)−１Ｈ−イミダゾル−２−イル]−ピリジン−４−イルオキシ}−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル)−アミンを、上記実施例１と類似の方法を使用して、２−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニルイソチオシアネートを使用して合成した。
【表１９】
【０１４５】
実施例１４
２−{４−[２−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルオキシ]−ピリジン−２−イル}−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルの製造
【化５５】
２−{４−[２−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルオキシ]−ピリジン−２−イル}−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルを、上記実施例１と類似の方法を使用して、２−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニルイソチオシアネートを使用して合成した。
【表２０】
【０１４６】
実施例１５
(２−{４−[２−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルオキシ]−ピリジン−２−イル}−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−メタノールの製造
【化５６】
Ｒｅｄ−Ａｌ(ナトリウムビス(２−メトキシエトキシ)アルミニウムハイドライド、トルエン中６５％ｗｔ、０.１mL)を、２−{４−[２−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルオキシ]−ピリジン−２−イル}−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル(０.０１０４ｇ、０.０１７mmol)のトルエン溶液に滴下した。発泡が観察され、２０分後、反応をＨ２Ｏ、ＮａＯＨでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、５.９mgの粗(２−{４−[２−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルオキシ]−ピリジン−２−イル)−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル)メタノールを得て、それをさらにＲＰ ＨＰＬＣ(逆相ＨＰＬＣ)で精製して、１.１mgの純粋化合物(９８％純度)を得た。
【表２１】
【０１４７】
実施例１６
２−{４−[１−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルオキシ]−ピリジン−２−イル)−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリルの製造
【化５７】
{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン(１.８３ｇ、３.４mmol)のスラリーを実施例１に従い製造し、２８％ＮＨ４ＯＨ(２３mL)のＭｅＯＨ(１０mL)溶液とともに封管中に密閉し、１４０℃で３時間加熱した。反応をＬＣＭＳでモニターした。次いで、粗反応混合物を分液漏斗に添加し、ＥｔＯＡｃ(５０)および水(５０mL)で分配した。層を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ(２×５０mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、次いで乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、２−{４−[１−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルオキシ]−ピリジン−２−イル}−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリルを白色固体として得た。
【表２２】
【０１４８】
実施例１７−５９ｂ
以下の表１(実施例１７−５９ｂ)に示す化合物を、実施例１−１６に記載の方法に従い製造した。化合物の合成に使用した種々の出発物質は、当業者には明らかであろう(例えばTordeux, M.;Langlois, B.;Wakselman, C. J Chem Soc. Perkin Trans 11990, 2293)。
【０１４９】
【表２３】
【表２４】
【０１５０】
【表２５】
【表２６】
【０１５１】
【表２７】
【０１５２】
実施例６０
Ｎ−(４−ヒドロキシ−２−ニトロフェニル)−ホルムアミドの製造
【化５８】
Ｎ−(４−ヒドロキシ−２−ニトロフェニル)−ホルムアミドを、以下の方法に従い製造できる：
１. 内部温度プローブ、温度コントローラー、加熱マントル、凝縮器、メカニカルスターラー、１Ｌ添加用漏斗および窒素入口を備えた３Ｌ、５頚反応フラスコを調整。リアクターを窒素で５分間フラッシュ。
２. 酢酸無水物(２４５mL)をフラスコに充填。窒素下で撹拌。
３. ギ酸(１２５mL)を一度に添加(発熱反応が、酢酸無水物とギ酸の混合および反応により見られる)。
４. 内部温度(ＩＴ)終点を６０℃に設定し、加熱開始。内部温度(ＩＴ)が６０℃に到達後、撹拌し、さらに２時間維持。
５. 内容物を氷浴で冷却。
６. ＩＴが環境温度(約２０℃)に到達したら、４−アミノ−３−ニトロフェノール(１６０ｇ)の７００mLの無水ＴＨＦ(テトラヒドロフラン)溶液の、ＩＴが４０℃を超えないように１Ｌ添加用漏斗を介した少しずつの添加を開始。生成物が黄色固体として析出。
７. 添加が完了したとき、氷浴を加熱マントルに変更。ＩＴ終点を６０℃に設定し、加熱開始。
８. 反応進行をＨＰＬＣでモニター。反応にかかる時間は通常１時間未満。
９. 出発物質が＜１面積％になったとき、５００mLの水添加。氷浴で室温に冷却。
１０. 生成物を真空濾過で回収。フィルターケーキを３ｘ２００mLの水で乾燥。空気乾燥、およびさらに５０℃で２７in. Hg真空のオーブンで、穏やかな空気または窒素抽気と共に、一定重量に到達するまで乾燥。
【０１５３】
実施例６１
４−メチルアミノ−３−ニトロフェノールの製造
【化５９】
４−メチルアミノ−３−ニトロフェノールを、以下の方法に従い製造できる：
１. 内部温度プローブ、および窒素入口を備えた５００mL、３頚反応フラスコを調整。リアクターを窒素で５分フラッシュ。
２. Ｎ−(４−ヒドロキシ−２−ニトロフェノール)−ホルムアミド(５ｇ)および無水ＴＨＦ(テトラヒドロフラン、１００mL)のリアクターへの充填。Ｎ２下で黄色スラリーを得るまで撹拌。
３. 三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(３.８３mL)を、シリンジを介してゆっくり添加。
４. 反応混合物を３０分、室温で撹拌。
５. 水素化ホウ素ナトリウム(１.０４ｇ)を添加用漏斗を介して少しずつ添加。
６. 反応物を１時間撹拌、およびその後毎時ＨＰＬＣによる反応のモニター(反応は典型的に３時間かかる)。
７. ＨＰＬＣサンプルが、出発物質１.０％未満を示したとき、１Ｍ ＨＣｌ(４０mL)をシリンジを介して１０分にわたり添加。
８. ６０分撹拌。
９. ｐＨを７±０.５にするために必要に応じて１Ｍ ＮａＯＨをシリンジを介して添加。
１０. 反応混合物を５００mL丸底フラスコに注ぎ、減圧下(２０mmHg、２５℃で)、約１００mLの透明液体が除去されるまで濃縮。
１１. 水(１００mL)を反応容器に添加。撹拌しながら０±２℃に冷却。生成物沈殿が赤色固体として析出。
１２. 生成物を真空濾過で粗フリット漏斗を介して回収。フィルターケーキを水(２×２０mL)で線上。空気乾燥、次いで５０℃／２７in. Hgのオーブン中で一定重量に到達するまで乾燥。分析のためのサンプルの提出。
【０１５４】
実施例６２
４−クロロピリジン−２−カルボニルクロライドの製造
【化６０】
４−クロロピリジン−２−カルボニルクロライドを、以下の方法に従い製造できる：
１. 約６リットルの８Ｍ ＮａＯＨ溶液で満たされた１２Ｌ スクラバーに接続された、２Ｌ、２頚液体トラップに接続した凝縮器の上に内部温度(ＩＴ)プローブ、温度コントローラー、加熱マントル、凝縮器、メカニカルスターラー、窒素入口、ガス出口を備えた５Ｌ、５頚反応フラスコの調整および、マグネティックスターラーで撹拌。リアクターを窒素で５分フラッシュ、次いで窒素流の遮断。
２. 穏やかな撹拌(約２００rpm)を維持しながら、しながら塩化チオニル(１.１８Ｌ)、続いてカリウムブロマイド(３８.４ｇ)のリアクターへの充填。
３. ピコリン酸(３９７ｇ)のリアクターへの充填。
４. ＩＴ終点を８０℃に設定、および加熱開始
５. サンプルの採取およびＨＰＬＣによる反応進行のモニター。反応は、完了まで通常約１４時間かかる。より長い加熱は、さらなるジクロロ化(dichlorination)をもたらす。
６. 反応が完了したと考えられるとき(反応混合物中に１％未満のピコリン酸が存在)、加熱停止。加熱マントル除去。
７. ＩＴが３０℃未満になったとき、液体を３Ｌ反応フラスコに移動。５Ｌリアクターを７００mLのトルエンで洗浄。濯ぎ液の３Ｌフラスコへの移動。過剰のＳＯＣｌ２およびトルエンの減圧下の除去。この工程の２×７００mLのトルエンでの反復。全溶媒の除去により、黄−オレンジ色固体を得た。トルエン(４００mL)を反応混合物に添加した。得られた混合物を次工程に使用した。
【０１５５】
実施例６３
４−クロロピリジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの製造
【化６１】
４−クロロピリジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを、以下の方法に従い製造できる：
１. １２Ｌ丸底フラスコ(４頚)へのメカニカルスターラーおよび温度計の装着。
２. リアクターへのトルエン(１Ｌ)、ピリジン(９７７.７ｇ)、およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート(ＢＯＣ)２Ｏ(８５５.５ｇ)の充填。
３. 内部温度が０℃となるようにリアクターを冷却。
４. 反応の内部温度を５℃以下に維持するような速度での４−クロロピリジン−２−カルボニルクロライド(６８６ｇ)のリアクターへの添加。
５. 反応物をゆっくり室温(〜２０℃)にし、１６時間撹拌した。
６. ＨＰＬＣを使用して反応が完了したと考えられるとき(出発物質＜０.５面積％)、反応物を水(２×４Ｌ)、次いで１Ｍ ＨＣｌ溶液(２×２Ｌ)で洗浄した。
７. 反応混合物を減圧下濃縮して、トルエンおよび残留ピリジンを除去した。
８. トルエン(５００mL)を添加し、次いで反応混合物を減圧下濃縮して、所望の生成物を得た。
【０１５６】
実施例６４
４−(４−メチルアミノ−３−ニトロフェノキシ)−ピリジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの製造
【化６２】
４−(４−メチルアミノ−３−ニトロフェノキシ)−ピリジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを、以下の方法に従い製造できる：
１. ３Ｌ丸底フラスコにメカニカルスターラー、温度計および窒素入口を装着。
２. リアクターにＫ２ＣＯ３(１２３ｇ)を充填。
３. 反応容器の不活性雰囲気下への移動。
４. リアクターの４−メチルアミノ−３−ニトロフェノール(１００ｇ)、４−クロロピリジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(１２７ｇ)、および乾燥ＤＭＳＯ(１Ｌ)での充填。
５. 反応物の激しい撹拌および１００℃への加熱。
６. ＨＰＬＣを使用して反応が完了したと考えられるとき(＜０.５面積％４−クロロピリジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル)、熱反応混合物への３Ｌの撹拌している冷水(容量で)への注入。
７. 所望の化合物の濾過による、オレンジ色からオレンジ−褐色固体としての単離。
８. 単離固体の水(２×２００mL)、続くヘプタン(２×２００mL)での濯ぎ。
９. 一定重量に到達するまで、物質の４５−５０℃で真空オーブンでの乾燥。
【０１５７】
実施例６５
４−(４−(メチルアミノ)−３−ニトロフェノキシ)ピリジン−２−カルボアルデヒドの製造
【化６３】
４−(４−(メチルアミノ)−３−ニトロフェノキシ)ピリジン−２−カルボアルデヒドを、以下の方法に従い製造できる：
１. １０００mL丸底フラスコへの窒素入口、メカニカルスターラー、および温度計の装着。
２. リアクターへの４−(４−メチルアミノ−３−ニトロフェノキシ)−ピリジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(１０ｇ)のパウダー・フンネルを介した充填。
３. ２−メチルＴＨＦ(１００mL)のパウダー・フンネルを介した添加。
４. −２５℃の内部温度までのリアクターの冷却。
５. ＤＩＢＡＬ(ジイソブチルアルミニウムハイドライド、トルエン中１.５Ｍ；７２mL)の、内部温度を−１５℃以下に維持するような速度での添加用漏斗を介した添加。
６. ＨＰＬＣまたはＧＣ(ガスクロマトグラフィー)での反応の分析、エステルの消失について確認。
７. 反応の−２０℃での撹拌、毎時モニタリング。
８. 反応が２時間後に進行していなければ、さらに０.５当量のＤＩＢＡＬ(ジイソブチルアルミニウムハイドライド)を添加し、反応をモニタリング。全エステルが消費されるまでこの工程を反復。
９. 反応が完了したら、ＭｅＯＨ(１０mL)でゆっくりクエンチ。
１０. 酒石酸カリウムナトリウム(４０ｇ)の２００mLの水への添加および溶解するまでの撹拌。
１１. 本水性溶液の反応混合物への添加およびＲＴへの加温。
１２. ２−メチルＴＨＦ(１００mL)の反応容器への添加。
１３. 反応物の撹拌しながら５０℃で１時間の加熱。
１４. 相の分離。
１５. 下部水性層の除去。
１６. 有機層のセライトプラグを介した濾過。
１７. セライトの２−メチルＴＨＦ(２×５０mL)での濯ぎ。
１８. 反応混合物の５００mL丸底フラスコへの添加。
１９. 反応混合物の、蒸留による〜５０mLまでの濃縮。
２０. 反応混合物の撹拌しながら０℃への冷却。
２１. 反応混合物の１時間、０℃での撹拌。
２２. 反応混合物の粗フリットフィルターを介した濾過。
２３. 固体のフィルター上での３０分〜１時間の乾燥。
２４. ％アルコールを決定するために固体をＧＣおよびＮＭＲで分析、必要であればアルコール不純物を除去するためにメタノール中、３０℃で１時間(５mLのメタノール／１ｇ化合物)スラリー化。
【０１５８】
実施例６６
４−(２−(５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ピリジン−４−イルオキシ)−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンアミンの製造
【化６４】
４−(２−(５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ピリジン−４−イルオキシ)−Ｎ−メチル−２ニトロベンゼンアミンを、以下の方法に従い製造できる：
１. ２Ｌ丸底フラスコ(３頚)へのメカニカルスターラー、内部温度プローブ、温度コントローラーおよび凝縮器の装着。
２. リアクターへの水(５９０mL)のパウダー・フンネルを介した充填。
３. 混合物の撹拌開始、およびリアクターへの酢酸ナトリウム(２４０ｇ)の充填。
４. 酢酸ナトリウム充填に使用したフラスコの水(３０mL)での濯ぎ。
５. 反応物の５０℃への加熱。
６. ３,３−ジブロモ−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オン(３９５ｇ)の、反応物の内部温度を１００℃以下に維持しながらの、５０℃での少しずつの添加。
７. 反応物の１００℃の内部温度への加熱。
８. １時間、１００℃反応物撹拌後、分析のためのサンプルの取り出し。
９. 出発物質が＜１.５％になるまで反応物の１００℃での撹拌の維持。
１０. 反応が完了したら、反応混合物を＜６５℃に冷却する。
１１. 反応を冷却しながら、５Ｌ丸底フラスコ(ジャケット付き４頚)に内部温度プローブ、温度コントローラー、還流凝縮器およびメカニカルスターラーを装着。
１２. ５Ｌリアクターへの酢酸エチル(５００mL)のパウダー・フンネルを介した充填および撹拌開始。
１３. ５Ｌリアクターへの４−(４−(メチルアミノ)−３−ニトロフェノキシ)−ピリジン−２−カルボアルデヒド(２００ｇ)のパウダー・フンネルを介した充填。
【０１５９】
１４. パウダー・フンネルの酢酸エチル(２００mL)での５Ｌリアクターでの濯ぎ入れ。
１５. ５Ｌリアクターへの９５％エタノール(１.３Ｌ)の充填。
１６. ピルブアルデヒド反応混合物の２Ｌリアクターから５Ｌリアクターへの移動。この時点での混合物の温度は〜３５℃。
１７. 濃ＮＨ４ＯＨ(１.３Ｌ)を温度をモニターしながら少しずつ添加。反応は発熱性であるため、最初の５００mLを内部温度を５０℃以下に維持しながら少しずつ添加すべきである。総添加時間は〜２５分である。高温は、最終生成物の赤色への変化をもたらす。
１８. ５Ｌリアクターの５０℃での加熱。
１９. 反応混合物の５０℃での撹拌。この時点の溶液は通常、帯赤色−オレンジ色である。
２０. 反応が完了するまで毎時反応のモニター。
２１. 反応が完了したと考えられたら、反応混合物を０℃で２時間冷却。
２２. 生成物を、粗焼結ガラスフィルターを介した濾過により単離。
２３. リアクターの冷エタノール(１５０mL)での洗浄。濯ぎ液のフィルターへの移動。
２４. ５Ｌリアクターへの水(２Ｌ)の充填。
２５. 撹拌およびリアクターの１０℃への冷却。
２６. 湿ケーキのフィルターから５Ｌリアクターへの移動。
２７. １０℃で６０分撹拌。
２８. 粗焼結ガラスフィルターを介した生成物の濾過。
２９. リアクターの水(２５０mL)での濯ぎ。濯ぎ液のフィルターへの移動。
３０. 湿ケーキのフィルター上での１時間の乾燥。
３１. 生成物の２Ｌ丸底フラスコ(一頚)への移動、および一定重量が記録されるまで４５℃の浴温度でロータリーエバポレーターを使用した回転式乾燥。
【０１６０】
実施例６７
４−(２−(５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ピリジン−４−イルオキシ)−Ｎ１−メチルベンゼン−１,２−ジアミンの製造
【化６５】
４−(２−(５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ピリジン−４−イルオキシ)−Ｎ１−メチルベンゼン１,２−ジアミンを、以下の方法に従い製造できる：
１. ２Ｌ丸底フラスコ(４頚)へのメカニカルスターラー、内部温度プローブ、温度コントローラー、窒素パージおよび還流凝縮器の装着。
２. リアクターへのＥｔＯＨ(１２５mL)のパウダー・フンネルを介した充填。急速撹拌開始。
３. リアクターへの４−(２−(５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ピリジン−４−イルオキシ)−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンアミン(５０ｇ)のパウダー・フンネルを介した添加。
４. 反応物の５０℃への加熱。
５. 反応物を撹拌しながら、２５０mLエレンマイヤーへの水(７５mL)のパウダー・フンネルを介した充填。急速撹拌開始。
６. ２５０mLエレンマイヤーへの３.０当量炭酸ナトリウム(４１.９２ｇ)のパウダー・フンネルを介した充填。
７. 全固体が溶解するまで混合物の撹拌。
８. 懸濁液が５０℃に到達したら、炭酸ナトリウム混合物の２５０mLエレンマイヤーから反応混合物へのパウダー・フンネルを介した移動。
９. ２５０mLエレンマイヤーへの水(７５mL)のパウダー・フンネルを介した添加。急速撹拌開始。
１０. 反応フラスコへの添加直前の、２５０mLエレンマイヤーへの１.０当量亜ジチオン酸ナトリウム(２２.９５ｇ)のパウダー・フンネルを介した充填。
１１. 固体をそれらがほとんど溶解するまで急速に撹拌。
１２. 亜ジチオン酸ナトリウム混合物を２５０mLエレンマイヤーから反応混合物にパウダー・フンネルを介して急速に移動。
１３. 反応物の５０℃で３０分の撹拌。
１４. ２５０mLエレンマイヤーへの水(７５mL)のパウダー・フンネルを介した撹拌。急速撹拌開始。
１５. 反応フラスコへの添加直前の、２５０mLエレンマイヤーへの１.０当量亜ジチオン酸ナトリウム(２２.９５ｇ)のパウダー・フンネルを介した充填。
１６. 固体をそれらがほとんど溶解するまで急速に撹拌。
１７. 亜ジチオン酸ナトリウム混合物を２５０mLエレンマイヤーから反応混合物にパウダー・フンネルを介して急速に移動。
【０１６１】
１８. 反応物の５０℃で３０分の撹拌。
１９. ２５０mLエレンマイヤーへの水(１５０mL)のパウダー・フンネルを介した充填。
２０. 反応フラスコへの添加直前の、２５０mLエレンマイヤーへの２.０当量亜ジチオン酸ナトリウム(４５.９０ｇ)のパウダー・フンネルを介した充填。
２１. 固体をそれらがほとんど溶解するまで急速に撹拌。
２２. 亜ジチオン酸ナトリウム混合物を２５０mLエレンマイヤーから反応混合物にパウダー・フンネルを介して急速に移動。
２３. 反応物を５０℃で６０分で撹拌。
２４. サンプルを反応完了確認のために取る。
２５. 反応が＞９８％完了ならば、工程３６に行く。そうでなければ、工程２６に続く。
２６. ２Ｌ反応フラスコへの１.０当量亜ジチオン酸ナトリウム(２２.９５ｇ)のパウダー・フンネルを介した充填。
２７. 反応混合物の５０℃で６０分の急速撹拌。
２８. サンプルを反応完了確認のために取る。
２９. 反応が＞９８％完了ならば、工程３６に行く。そうでなければ、工程３０に続く。
３０. ２Ｌ反応フラスコへの１.０当量炭酸ナトリウム(１３.９７ｇ)のパウダー・フンネルを介した充填。
３１. 反応混合物の５０℃で１５分での急速撹拌。
３２. ２Ｌ反応フラスコへの、１.０当量亜ジチオン酸ナトリウム(２２.９５ｇ)のパウダー・フンネルを介した充填。
３３. 反応混合物の５０℃で６０分の急速撹拌。
３４. サンプルを反応完了確認のために取る。
３５. 反応が＞９８％完了ならば、工程３６に行く。
【０１６２】
３６. 反応が完了したと考えられたら、２Ｌ反応フラスコへの水(１２５mL)のパウダー・フンネルを介した充填。
３７. 反応混合物の１０℃への冷却および１時間の撹拌。
３８. 生成物の、粗フリットガラスフィルターを介した濾過による単離。
３９. リアクターの水(５０mL)での濯ぎ。濯ぎ液のフィルターへの移動。
４０. 滴らなくなるまで湿ケーキをフィルター上で乾燥。
４１. ２Ｌ反応フラスコへの水(５００mL)のパウダー・フンネルを介した添加。
４２. ケーキの反応フラスコへ戻すためのパウダー・フンネルを介した移動。
４３. 物質の室温で６０分での撹拌。
４４. 生成物の粗フリットガラスフィルターを介した濾過による単離。
４５. リアクターの水(２５mL)での濯ぎ。濯ぎ液のフィルターへの移動。
４６. 湿ケーキのフィルター上での約１時間の乾燥。
４７. 生成物の２Ｌ丸底フラスコ(一頚)への移動、および一定重量が記録されるまで５０℃の温度の浴でのロータリーエバポレーターを使用したゆっくりの回転乾燥。
【０１６３】
実施例６８
１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈベンゾイミダゾル−２−イル)−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−アミンの製造。
【化６６】
{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−アミンを、以下の方法に従い製造できる：
１. ２Ｌ、４頚丸底フラスコへのメカニカルスターラー、内部温度プローブ、温度コントローラー、窒素パージおよび凝縮器の装着。
２. リアクターへの４−(２−(５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ)−Ｎ１−メチルベンゼン−１,２−ジアミン(２００ｇ)のパウダー・フンネルを介した充填。
３. リアクターへのアセトニトリル(１Ｌ)のパウダー・フンネルを介した充填。
４. 環境温度および窒素雰囲気下混合物の撹拌開始。
５. ２０±５分後、リアクターへの４−トリフルオロメチルフェニルイソチオシアネート(１０４ｇ)のパウダー・フンネルを介した添加。
６. サンプルを反応完了を確認するためイソチオシアネート添加３０分後に取る。
７. 反応が完了したら、混合物を粗フリットガラスフィルターを通して濾過。
８. リアクターのアセトニトリル(２００mL)での濯ぎ。濯ぎ液のフィルターへの移動。
９. 固体を除去するためにアセトニトリル(２００mL)で洗浄。
１０. 濾液のメカニカルスターラー、内部温度プローブ、温度コントローラー、窒素パージおよび凝縮器を備えた３Ｌ、４頚丸底フラスコへの移動。
１１. リアクターへのＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのパウダー・フンネルを介した充填。
【０１６４】
１２. リアクターへの２−クロロ−１,３−ジメチルイミダゾリニウムクロライドの、４等分の１０分毎のパウダー・フンネルを介した充填(総添加時間３０分)。最後の添加後、反応混合物をさらに１０分撹拌。
１３. 反応物の５０℃±５℃での加熱。
１４. 反応完了確認のために混合物を加熱３０分後サンプルを取る。
１５. 反応が完了したら、反応混合物を直列０.２μmカプセルフィルターを通して、工程１０の通り装備した３Ｌ丸底フラスコに移動。
１６. 水のパウダー・フンネルを介した充填。
１７. 反応物の５０℃±５℃での加熱。
１８. ２時間加熱後、反応混合物を２０−２５℃に冷却し、さらに１時間撹拌。
１９. 生成物を中程度(medium)フリットファラスフィルターを通した濾過により単離。
２０. リアクターの２：１アセトニトリル／水(３００mL)での濯ぎ。濯ぎ液のフィルターへの移動。
２１. フィルターケーキの２：１アセトニトリル／水(３００mL)での洗浄。
２２. 湿ケーキのフィルター上での約１時間の乾燥。
２３. 生成物の乾燥皿への移動および物質の７０±５℃の真空オーブンで、窒素の少量の抽気と共に残存アセトニトリルが４１０ppmになるまで乾燥。
２４. 再結晶のために、生成物を、メカニカルスターラー、内部温度プローブ、温度コントローラー、窒素パージおよび凝縮器を備えたリアクターで１５容量(重量対容量)のＥｔＯＨ中加熱還流。
２５. 混合物を、蒸留ヘッドが凝縮器に変わったとき(substituted for)３０分還流。
２６. ＥｔＯＨを４容量が残るまで蒸留。加熱を止め、１容量の水を添加。
２７. 混合物を０−５℃に冷却。
２８. 生成物を中程度(medium)フリットファラスフィルターを通した濾過により単離。
２９. リアクターの４：１ ＥｔＯＨ／水(１容量)での濯ぎ。濯ぎ液のフィルターへの移動。
３０. フィルターケーキの水(１容量)での洗浄。
３１. 湿ケーキのフィルター上での約１時間の乾燥。
３２. 生成物の乾燥皿への移動、および物質の５０℃±５℃の真空オーブンで、窒素の少量の抽気と共に一定重量になるまで乾燥。
【０１６５】
実施例６９
{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−アミンの製造
４−トリフルオロメチルフェニルイソチオシアネート(２００mg、１mmol)を、４−(２−(５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ピリジン−４−イルオキシ)−Ｎ１−メチルベンゼン−１,２−ジアミン(３５０mg、１mmol)の３mLのアセトニトリル中の混合物に添加した。反応物を２０分、環境温度で撹拌し、ＨＰＬＣでモニターした。トリエチルアミン(０.３mL、２.２mmol)、続いて２−クロロ−１−メチルピリジニウムアイオダイド(２７０mg、１.０５mmol)を添加した。反応混合物を５０℃で５時間加熱した。加熱を止め、１.５mLの水を添加した。混合物を２時間撹拌後、固体を濾過により回収し、２：１アセトニトリル／水(３×１mL)で洗浄して、３１７mg(６１％)の表題化合物を得た。
【０１６６】
実施例７０
{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−アミンの製造
４−トリフルオロメチルフェニルイソチオシアネート(２００mg、１mmol)を、４−(２−(５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ピリジン−４−イルオキシ)−Ｎ１−メチルベンゼン−１,２−ジアミン(３５０mg、１mmol)の３mLのアセトニトリル中の混合物に添加した。２０分、環境温度で撹拌後、ＨＰＬＣ分析は完全な変換を示した。チオウレア(５５３mg、１mmol)のＰＯＣｌ３(３mL)中の混合物を環境温度で撹拌した。４時間後、混合物を約５０℃で加熱した。２時間加熱およびＨＰＬＣでモニター後、表題化合物を得た。
【０１６７】
実施例７１
４−[２−(２−フルオロ−５−トリフルオロ−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルオキシ]−ピリジン−２−カルボニトリルの製造
【化６７】
工程１. ４−(４−アミノ−３−ニトロ−フェノキシ)ピリジン−２−カルボニトリルの合成
【化６８】
炭酸カリウム(９ｇ)を、真空で加熱しながら乾燥させた；窒素下室温に冷却した。４−アミノ−３−ニトロフェノール(３.４ｇ)、４−クロロ−２−シアノピリジン(３.０ｇ)およびジメチルスルホキシド(３０mL、無水)を添加した。系を窒素下で１０３℃に加熱しながら撹拌し、その温度で１時間維持した。反応物を次いで室温に冷却し、氷／Ｈ２Ｏ(５００mL)に注ぎ、沈殿を回収し、洗浄し(Ｈ２Ｏ)、溶解し(ＥｔＯＡｃ)、乾燥させ(Ｎ２ＳＯ４)、濾過し、固体まで搾った(stripped to)。これを懸濁し(Ｅｔ２Ｏ)、回収し、空気乾燥(４.１ｇ(７３.５％))し、２回目を回収した(０.５５ｇ、１０％)。Ｍ／ｚ＝２５７(Ｍ＋１)。
【０１６８】
工程２. Ｎ−[４−(２−シアノ−ピリジン−４−イルオキシ)−２−ニトロ−フェニル]−２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−メチル−アセトアミドの合成
【化６９】
炭酸カリウム(１.６ｇ)を、真空で加熱しながら乾燥させ、室温に冷却し、ジクロロメタン(３０mL)に４−(４−アミノ−３−ニトロフェノキシ)ピリジン−２−カルボニトリル(２.０ｇ)と共に窒素下懸濁した。これを０℃に冷却し、非希釈(neat)トリフルオロ酢酸無水物(２.２mL)を添加した。１０分、０℃の後、混合物をジクロロメタンで希釈し、洗浄し(Ｈ２Ｏ、水性ＮａＣｌ)、乾燥させ(Ｋ２ＣＯ３)、濾過し、黄色泡状物まで搾った。Ｍ／ｚ＝３５３(Ｍ＋１)。この生成物をさらに精製することなく使用した。ヨードメタン(０.５３mL)を、化合物７６ｂ(７.８mmol)を含むジメチルホルムアミドＤＭＦ(３０mL)中の炭酸カリウム(１.８５８ｇ)の懸濁液に窒素下添加した。懸濁液を室温で一晩撹拌し、次いでＨ２Ｏ(３００mL)に注ぎ、抽出し(Ｅｔ２Ｏ、３×１５０mL)、合わせた抽出物を洗浄し(Ｈ２Ｏ、水性ＮａＣｌ)、乾燥させ(炭酸カリウム)、濾過し、搾ってオレンジ色油状物を得た(７.４９２２ｇ)。ｍ／ｚ＝３６７(Ｍ＋１)。
【０１６９】
工程３. ４−(４−メチルアミノ−３−ニトロ−フェノキシ)−ピリジン−２−カルボニトリルの合成
【化７０】
ＮａＯＨ(１mL、１Ｎ水性)を、Ｎ−[４−(２−シアノ−ピリジン−４−イルオキシ)−２−ニトロ−フェニル]−２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−メチル−アセトアミド(７６ｃ、４４０mg)のエタノール(６mL)溶液に室温で添加した。４０分後、混合物をＨ２Ｏ(２０mL)で希釈し、０℃に冷却した。明オレンジ色結晶を回収し、洗浄し(Ｈ２Ｏ)、空気乾燥した(３１１.１mg、９４％)。ｍ／ｚ＝２７１(Ｍ＋１)。
【０１７０】
工程４. ４−[２−(２−フルオロ−５−トリフルオロ−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルオキシ]−ピリジン−２−カルボニトリルの合成：
【化７１】
パラジウム／炭素(４６mg、１０％ｗ／ｗ)を、ＭｅＯＨ(２mL)に窒素下懸濁した。得られた懸濁液を、窒素下、４−(４メチルアミノ−３−ニトロ−フェノキシ)−ピリジン−２−カルボニトリル(３１１mg)のＭｅＯＨ(３mL)懸濁液に室温で添加した。雰囲気を水素と変え、系を１atmの水素下で１時間撹拌した。雰囲気を次いで窒素と変え、混合物を濾過し(セライト)、濾液をさらに精製することなく次反応に使用した。Ｍ／ｚ＝２４２(Ｍ＋１)。２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソチオシアネート(２５０mg)を化合物７６ｅのＭｅＯＨ(１０mL)溶液に添加した。溶液を還流で２時間撹拌した。次いで、無水ＦｅＣｌ３(１.３当量、２４４mg)を反応物に添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。粗反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水を含む分液漏斗に添加した。層を分離し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３溶液、水、および塩水で洗浄し、次いで乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮した。この物質をクロマトグラフィーに付し(勾配０−５％ＭｅＯＨのジクロロメタン溶液、シリカゲル)、所望の化合物を２８％収率で化合物７６ｇから単離した。ｍ／ｚ＝ ４２８(Ｍ＋１)。
【０１７１】
実施例７２
４−(２−(５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ピリジン−４−イルオキシ)−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンアミンの製造
【化７２】
ＮａＯＭｅ(１.５mL、６.３mmol、ＭｅＯＨ中２５wt％)を、４−(４(メチルアミノ)−３−ニトロフェノキシ)ピリジン−２−カルボニトリル(１.７２ｇ、６.３mmol)の１−ＰｒＯＨ(１０mL)中の混合物に添加した。混合物を５０℃(内部温度)で加熱した。１時間撹拌後、ＨＰＬＣ分析は出発物質の完全な変換を示した。ＮＨ４ＯＡｃ(１.４６ｇ、１８.９mmol)を添加し、混合物を７０℃に加熱した。１時間、７０℃の後、混合物を８５℃に加熱した。同時に、３−ブロモ−１,１,１−トリフルオロアセトン(０.８mL、７.５６mmol)を４×０.２mLずつ、３０分毎に添加した。混合物を８５℃で２０時間加熱した。混合物を次いで環境温度に冷却し、水(１０mL)を添加した。数時間撹拌後、混合物を氷／水浴で冷却した。１時間氷／水浴の後、固体を濾過により回収し、１：１ １−ＰｒＯＨ／水(２×７mL)で洗浄した。固体を真空オーブンで。５０℃で約１６時間乾燥させて、０.９８２ｇ(４１％)の表題化合物を得た。
【０１７２】
実施例７３
４−クロロ−２−(５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ピリジンの製造
【化７３】
ＮａＯＭｅ(０.４６mL、２mmol、ＭｅＯＨ中２５wgt％)を、４−クロロ２−シアノ−ピリジン(２７７mg、２mmol)の１−ＰｒＯＨ(３mL)中の混合物に添加した。混合物を５０℃に加熱した(反応ブロック温度)。１時間加熱後、ＨＰＬＣ分析は出発物質の完全は変換を示した。混合物を７０℃に加熱し、ＮＨ４ＯＡｃ(４６２mg、６mmol)を添加した。１時間、７０℃の後、混合物を８５℃に加熱した。同時に、ブロモ−１,１,１−トリフルオロアセトン(０.２５mL、２.４mmol)を、４×０.０６３mLずつ、３０分毎に添加した。混合物を８５℃で約２０時間加熱した。粗生成物はＨＰＬＣ分析により７２.４％(ＬＣＡＰ)であり、ＬＣ−ＭＳ分析により確認された。
【０１７３】
実施例７４
４−クロロ−２−シアノ−ピリジン
【化７４】
４−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド(９３.９ｇ、０.６moles)およびＴＥＡ(１２５mL、０.９moles)のＥｔＯＡｃ(５００mL)溶液を、０.２℃に外部冷却ユニットを使用して冷却した。ＴＦＡＡ(９２mL、０.６６moles)を添加用漏斗を介して４０分にわたり添加した。内部温度は添加中に１０℃に上昇した。添加完了時の温度は０.０℃であった。添加後、冷蔵庫を切った。さらに３０分後、ＨＰＬＣ分析は４.３％(ＬＣＡＰ)の出発物質を示した。さらに８.３mL(０.０６moles)のＴＦＡＡを添加した。反応混合物をさらに２０分撹拌後、ＨＰＬＣ分析は完全な変換を示した。１０％水性Ｋ２ＣＯ３(ｗ／ｖ、５００mL)を添加した。内部温度は１３.７から２２.０℃に上昇した。混合物を２０分撹拌後分液漏斗に移した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ(１５０mL)で抽出した。合わせた有機層を１０％水性クエン酸(ｗ／ｖ、３００mL)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗生成物を真空オーブンで５０℃で１６時間乾燥させて、７２.８５ｇ(８７％)の表題化合物を得た：
【表２８】
【０１７４】
実施例７５
４−(４−メチルアミノ−３−ニトロ−フェノキシ)−ピリジン−２−カルボニトリル
【化７５】
４−クロロ−２−シアノ−ピリジン(６.９ｇ、０.０５moles)、４−メチルアミノ−３ニトロフェノール(８.４ｇ、０.０５moles)、およびＫ２ＣＯ３(１０.４ｇ、０.０７５moles)のＤＭＳＯ(８０mL)中の混合物を６０℃に加熱した。１１.５時間後、ＨＰＬＣ分析は両出発物質の完全な消費を示した。２０℃に冷却後、水(２４０mL)を反応混合物に添加した。温度は４０℃に上がり、その後環境温度に低下した。固体を濾過により回収し、水(２×４０mL)で洗浄した。次いで固体をヘプタン(４０mL)中でスラリー化した。固体を回収し、ヘプタン(４０mL)で洗浄した。粗生成物を真空オーブンで５０℃で１６時間乾燥させて、１０.３３ｇ(７６％)の表題化合物を得た：
【表２９】
【０１７５】
実施例７６
４−(４−メチルアミノ−３−アミノ−フェノキシ)−ピリジン−２−カルボニトリル
【化７６】
４−(４−メチルアミノ−３−ニトロ−フェノキシ)−ピリジン−２−カルボニトリル(５.０ｇ、０.０１９moles)のＥｔＯＨ(１５mL)溶液を４０℃に加熱した。Ｎ２ＣＯ３(４.７ｇ、０.０４４moles)、続いてＨ２Ｏ(８.４mL)を添加した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ４(３.３ｇ、０.０１９moles)、続いてＨ２Ｏ(１０mL)を添加した。温度は４１.７から４９.５℃に上がった。４１.７℃に冷却後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４(３.３ｇ、０.０１９moles)、続いてＨ２Ｏ(１０mL)を添加した。温度は４４.５℃に上がった。３６.７℃に冷却後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４(６.６ｇ、０.０３８moles)、続いてＨ２Ｏ(２０mL)を添加した。温度は４４.０℃に上がった。ＨＰＬＣ分析は４.１％(ＬＣＡＰ)の出発物質を示した。さらにＮａ２Ｓ２Ｏ４(３.３ｇ、０.０１９moles)を添加した。さらに１５分撹拌後、加熱を止め、Ｈ２Ｏ(１２.５mL)を添加した。２５℃で、さらにＮａ２ＣＯ３(１.３ｇ、０.０１２moles)を添加し、混合物を氷／水浴で冷却した。５℃未満で、混合物を３０分放置した(age)(１.５℃の最終温度)。固体を濾過により回収し、Ｈ２Ｏで洗浄した(１０mL、続いて５mL)。固体をフィルター上で３０分乾燥させ、次いで反応フラスコに移し、Ｈ２Ｏ(５０mL)を添加した。混合物を４５分撹拌した。固体を次いで濾過により回収し、Ｈ２Ｏ(２×１０mL)で洗浄した。粗生成物を真空オーブンで、５０℃で１６時間乾燥させ、３.５０ｇ(７６％)の表題化合物を得た：
【表３０】
【０１７６】
実施例７７
４−[１−メチル−２−(４−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルオキシ]−ピリジン−２カルボニトリル。
【化７７】
４−(トリフルオロメチル)フェニルイソチオシアネート(９.６５ｇ、０.０４７５moles)を、４−(４−メチルアミノ−３−アミノ−フェノキシ)−ピリジン−２−カルボニトリル(１２.０ｇ、０.０５moles)のＭｅＣＮ(６０mL)溶液に添加した。ＨＰＬＣ分析は、４０分後にアミンの完全な変換を示した。混合物を濾過し、除いた固体をＭｅＣＮ(２×１２mL)で洗浄した。ＤＩＰＥＡ(１７.５mL、０.１moles)を濾液に添加した。２−クロロ−１,３−ジメチルイミダゾリニウムクロライド(ＤＭＣ)を、４×２.１１ｇずつ(８.４４ｇ、０.０５moles)、１０分毎に添加した。最終添加後、混合物をさらに１０分撹拌し、その時ＨＰＬＣ分析は完全な変換を示した。混合物を次いで５０℃(内部温度)に加熱した。４５分、５０℃の後、ＨＰＬＣ分析は生成物への完全な変換を示した。混合物を環境温度に冷却し、次いでＨ２Ｏ(４５mL)を添加した。反応混合物は最初は均質であり、その後化合物が混合物から沈殿し始めた。２時間撹拌後、固体を濾過により回収し、２：１ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ(２×２０mL)で洗浄した。粗生成物を真空オーブンで、５０℃で１６時間乾燥させ、１６.１０ｇ(７８％)の表題化合物を得た：
【表３１】
【０１７７】
実施例７８
{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル２−イル}−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン
【化７８】
ＮａＯＭｅ(０.２３mL、１mmol、ＭｅＯＨ中２５wgt％)を、実施例７７(４０９mg、１mmol)のＭｅＯＨ(４mL)中の混合物に添加した。１時間、環境温度の後、ＨＰＬＣ分析は４６.２％(ＬＣＡＰ)の出発物質を示した。混合物を５０℃に加熱した(反応ブロック温度)。１時間加熱後、ＨＰＬＣ分析は４.１％(ＬＣＡＰ)の出発物質が残っていることを示した。ＮＨ４ＯＡｃ(２３１mg、３mmol)、続いて３−ブロモ−１,１,１−トリフルオロアセトン(０.１３mL、１.２mmol)を添加した。混合物を５０℃で約２０時間加熱した。さらに３−ブロモ−１,１,１−トリフルオロアセトン(０.０６mL、０.５８mmol)を添加し、混合物を６０℃で加熱した。２４時間、６０℃の後、混合物を環境温度に冷却した。水(４mL)、続いてＥｔＯＡｃ(４mL)を添加した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗生成物をＩＰＡ(４mL)に溶解した。メタンスルホン酸(０.０２０mL)を、ＩＰＡ溶液の１mLの溶液に添加した。混合物を８０℃で一晩加熱した。混合物を次いで環境温度に冷却し、濃縮して、表題化合物を得た：ＡＰＣＩ ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]＋＝５１９。
【０１７８】
実施例７９
{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン
【化７９】
ＮａＯＭｅ(０.２３mL、１mmol、ＭｅＯＨ中２５wgt％)を、実施例７７(４０９mg、１mmol)の１−ＰｒＯＨ(２mL)中の混合物に添加した。混合物を５０℃に加熱した(反応ブロック温度)。１時間加熱後、ＨＰＬＣ分析は出発物質の完全な変換を示した。混合物を７０℃に加熱し、ＮＨ４ＯＡｃ(２３１mg、３mmol)を添加した。１時間、７０℃の後、混合物を８５℃に加熱した。同時に、３−ブロモ−１,１,１−トリフルオロアセトン(０.１３mL、１.２mmol)を４×０.０３３mLずつ、３０分毎に添加した。混合物を８５℃で約２０時間加熱した。混合物を環境温度に冷却し、水(２mL)を添加した。数時間撹拌後、固体を濾過により回収し、１：１ １−ＰｒＯＨ／水(２×３mL)で洗浄した。固体を真空オーブンで５０℃で約１６時間乾燥させ、０.１１ｇ(２１％)の表題化合物を得た。
【０１７９】
本発明の好ましい態様を説明し、記載しているが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、種々の変化を成し得ることは認められよう。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)の化合物
【化１】
〔式中、各Ｒ１は独立してヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、(Ｃ１−６アルキル)スルファニル、(Ｃ１−６アルキル)スルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ２はＣ１−６アルキルまたはハロ(Ｃ１−６アルキル)であり；
各Ｒ３は独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから選択され；
各Ｒ４は独立してヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、ヘテロシクロアルキルカルボニル、カルボキシル、(Ｃ１−６アルコキシ)カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、カルボニトリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから選択され；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ１−６アルコキシ、およびハロ(Ｃ１−６アルコキシ)から成る群から独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよく；
ａは１、２、３、４または５であり；
ｂは０、１、２または３であり；
ｃは１または２である。〕
またはその互変異性体、立体異性体、エステル、代謝物、プロドラッグ、または薬学的に許容される塩の製造方法であって：
(ａ)式(II)の化合物と式(III)の化合物を反応させて、式(IV)の化合物を得て
【化２】
〔式中、ＱはＮＨ２またはＮＯ２であり；Ｌ１またはＬ２の一方はハロであり、そしてＬ１またはＬ２の他方はＯＨまたはそのアニオンであり；Ｚはシアノ、ＣＯＯＲ５、ＣＨ２ＯＲ５、ＣＨＯ、または１個または２個のＲ４基で置換されたイミダゾル−２−イルであり、そしてここでＲ５は水素またはヒドロキシ保護基である。〕；
(ｂ)式(IV)の化合物においてＺがシアノ、ＣＯＯＲ５またはＣＨ２ＯＲ５であるとき、該化合物を、ＺがＣＨＯである式(IV)の化合物に変換し；
(ｃ)式(IV)の化合物においてＺがシアノであるとき、該シアノ官能性をアミジノ官能性に変換し、そして該アミジノ官能性と式(Ｖａ)の化合物をイミダゾール環形成条件下で反応させ；または式(IV)の化合物においてＺがＣＨＯであるとき、該化合物と式(Ｖｂ)の化合物を反応させて、式(VI)の化合物を得て
【化３】
〔式中、式(Ｖａ)のＸａは脱離基であり、そして式(Ｖｂ)のＲ４ｐおよびＲ４ｑは独立してＨまたはＲ４である。だたし、Ｒ４ｐおよびＲ４ｑの少なくとも一方がＲ４であり、Ｘｂが＝ＯまたはＮＨＯＨである。ただし、式(VI)の化合物を式(Ｖａ)の化合物から製造するとき、ｃは１である。〕；
(ｄ)式(VI)の化合物においてＱがＮＯ２であるとき、該化合物を、ＱがＮＨ２である式(VI)の化合物に変換し；
(ｅ)ＱがＮＨ２である式(VI)の化合物と、式(VII)の化合物を反応させて、式(VIII)の化合物またはその互変異性体を得て
【化４】
(ｆ)式(VIII)の化合物またはその互変異性体と、脱硫剤を反応させて、式(Ｉ)の化合物を得て；
(ｇ)所望により該式(Ｉ)の化合物またはその互変異性体と酸を反応させて、第一の薬学的に許容される塩を得て；
(ｈ)所望により式(Ｉ)の化合物またはその互変異性体の第一の薬学的に許容される塩を第二の薬学的に許容される塩に変換し；そして
(ｉ)所望により式(Ｉ)の化合物または互変異性体またはその薬学的に許容される塩を、式(Ｉ)のエステル、代謝物、またはプロドラッグに変換する
ことを含む、方法。
【請求項２】
工程(ａ)を有機または無機塩基と共に極性溶媒中で行う、請求項１記載の方法。
【請求項３】
無機塩基をＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＣａＣＯ３、およびＫ２ＣＯ３から成る群から選択する、請求項２記載の方法。
【請求項４】
極性溶媒をジメチルスルホキシドおよびジメチルホルムアミドから成る群から選択する、請求項２記載の方法。
【請求項５】
工程(ｂ)が、ＺがＣＯＯＲ５である式(IV)の化合物と還元剤の反応を含む、請求項１記載の方法。
【請求項６】
Ｒ５がｔｅｒｔ−ブチルである、請求項５記載の方法。
【請求項７】
還元剤がジイソブチルアルミニウムハイドライドである、請求項５記載の方法。
【請求項８】
工程(ｃ)をＮＨ４ＯＨと共に極性溶媒中で行う、請求項１記載の方法。
【請求項９】
極性溶媒が酢酸エチルおよびエタノールの混合物である、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
工程(ｄ)がＱがＮＯ２である式(VI)の化合物と還元剤の反応を含む、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
還元剤が亜ジチオン酸ナトリウムである、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
工程(ｅ)をアセトニトリル中で行う、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
工程(ｆ)の脱硫剤がＦｅＣｌ３、２−クロロ−１−メチルピリジニウムアイオダイド、２−クロロ−１,３ジメチルイミダゾリウムクロライド、およびＰＯＣｌ３から成る群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項１４】
式(Ｉ)
【化５】
〔各Ｒ１は、独立してヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、(Ｃ１−６アルキル)スルホニル、(Ｃ１−６アルキル)スルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ２はＣ１−６アルキルまたはハロ(Ｃ１−６アルキル)であり；
各Ｒ３は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択され；
各Ｒ４はヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、ヘテロシクロアルキルカルボニル、カルボキシル、(Ｃ１−６アルコキシ)カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、カルボニトリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから独立して選択され；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ１−６アルコキシ、およびハロ(Ｃ１−６アルコキシ)から成る群から独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよく；
ａは１、２、３、４または５であり；
ｂは０、１、２または３であり；
ｃは１または２である。〕
の化合物またはその互変異性体の薬学的に許容される塩の製造方法であって：
(ａ)式(Ｉ)の化合物またはその互変異性体と酸を反応させて、第一の薬学的に許容される塩を得るか；または
(ｂ)式(Ｉ)の化合物またはその互変異性体の該第一の薬学的に許容される塩を、第二の薬学的に許容される塩に変換する
ことを含む方法。
【請求項１５】
式(Ｉ)
【化６】
〔式中、
各Ｒ１は、独立してヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、(Ｃ１−６アルキル)スルファニル、(Ｃ１−６アルキル)スルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ２はＣ１−６アルキルまたはハロ(Ｃ１−６アルキル)であり；
各Ｒ３は、独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから選択され；
各Ｒ４は独立してヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、ヘテロシクロアルキルカルボニル、カルボキシル、(Ｃ１−６アルコキシ)カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、カルボニトリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから選択され；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ１−６アルコキシ、およびハロ(Ｃ１−６アルコキシ)から成る群から独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよく；
ａは１、２、３、４、または５であり；
ｂは０、１、２または３であり；
ｃは１または２である。〕
の化合物またはその互変異性体、立体異性体、エステル、代謝物、プロドラッグ、または薬学的に許容される塩の製造方法であって：
式(XIII)の化合物と式(XIV)の化合物を反応させて、式(Ｉ)の化合物を得るか
【化７】
〔式中、Ｌ３またはＬ４の一方はハロであり、Ｌ３またはＬ４の他方はＯＨまたはそのアニオンである。〕；または
式(XV)の化合物と式(Ｖｂ)の化合物を反応させて、式(Ｉ)の化合物を得るか
【化８】
〔式中、Ｒ４ｐおよびＲ４ｑは独立してＨまたはＲ４である。ただし、Ｒ４ｐおよびＲ４ｑの少なくとも一方はＲ４である；そしてＸｂは＝ＯまたはＮＨＯＨである。〕；または
式(VIII)の化合物またはその互変異性体と脱硫剤を反応させて、式(Ｉ)の化合物を得る
【化９】
ことを含む、方法。
【請求項１６】
式(Ｉ)の化合物が、以下から成る群から選択される、請求項１記載の方法：
{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−(４−トリフルオロメチルフェニル)−アミン、
(２−フルオロ−５−ピリジン−３−イル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(２−フルオロ−５−ピリジン−４−イル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
(３−エチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(４−クロロ−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(４−エチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミン、
(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−(１−メチル−５−{２−[５−メチル−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１Ｈ−イミダゾル−２−イル]−ピリジン−４−イルオキシ}−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル)−アミン、
(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−(１−メチル−５−{２−[５−メチル−４−(４−トリフルオロメチルフェニル)−１Ｈ−イミダゾル−２−イル]−ピリジン−４−イルオキシ}−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル)−アミン、
２−{４−[２−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルオキシ]−ピリジン−２−イル}−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
(２−{４−[２−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルオキシ]−ピリジン−２−イル}−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−メタノール、
２−{４−[１−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルオキシ]ピリジン−２−イル}−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル、
(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
{１−メチル−５−[２−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル２−イル}−(４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル)−アミン、
(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
[４−フルオロ−３−(テトラヒドロ−フラン−３−イル)−フェニル]−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(４−ブロモ−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(４−フルオロ−３−イソプロピル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−(４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル)−アミン、
(２−フルオロ−５−イソプロピル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(２−フルオロ−５−ピリジン−３−イル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル)−アミン、
２−{４−[２−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルオキシ]−ピリジン−２−イル}−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル、
(２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(２−フルオロ−５−ピリジン−４−イル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(４−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(４−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
{１−メチル−５−[２−(４−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
(３−エチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(４−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(４−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
{１−メチル−５−[２−(５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル)−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
２−{４−[２−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルオキシ]−ピリジン−２−イル)−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
２−{４−[２−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルオキシ]−ピリジン−２−イル}−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
(２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(２−クロロ−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(２,５−ジメトキシ−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(３,５−ジメトキシ−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
(２−エチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル)−アミン、
(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−(２−{４−[２−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−１メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルオキシ]−ピリジン−２−イル)−３Ｈ−イミダゾル−４−イル)−メタノン、
２−{４−[２−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルオキシ]−ピリジン−２−イル}−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸(２−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
{１−エチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−{６−メトキシ−１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル)−アミン、
{６−メトキシ−１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−(２−{４−[１−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルオキシ]−ピリジン−２−イル}−３Ｈ−イミダゾル−４−イル)−メタノン、
{１−エチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル)−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
２−{４−[１−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルオキシ]ピリジン−２−イル}−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸(２−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
２−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルアミノ}−５−トリフルオロメチル−フェノール、および
３−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルアミノ}−６−トリフルオロメチル−フェノール；
またはそれらの互変異性体、立体異性体、エステル、代謝物、プロドラッグ、または薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
化合物が式(IXａ)の化合物またはその互変異性体(IXｂ)
【化１０】
である、請求項１、１４、または１５に記載の方法。
【請求項１】
式(Ｉ)の化合物
【化１】
〔式中、各Ｒ１は独立してヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、(Ｃ１−６アルキル)スルファニル、(Ｃ１−６アルキル)スルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ２はＣ１−６アルキルまたはハロ(Ｃ１−６アルキル)であり；
各Ｒ３は独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから選択され；
各Ｒ４は独立してヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、ヘテロシクロアルキルカルボニル、カルボキシル、(Ｃ１−６アルコキシ)カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、カルボニトリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから選択され；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ１−６アルコキシ、およびハロ(Ｃ１−６アルコキシ)から成る群から独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよく；
ａは１、２、３、４または５であり；
ｂは０、１、２または３であり；
ｃは１または２である。〕
またはその互変異性体、立体異性体、エステル、代謝物、プロドラッグ、または薬学的に許容される塩の製造方法であって：
(ａ)式(II)の化合物と式(III)の化合物を反応させて、式(IV)の化合物を得て
【化２】
〔式中、ＱはＮＨ２またはＮＯ２であり；Ｌ１またはＬ２の一方はハロであり、そしてＬ１またはＬ２の他方はＯＨまたはそのアニオンであり；Ｚはシアノ、ＣＯＯＲ５、ＣＨ２ＯＲ５、ＣＨＯ、または１個または２個のＲ４基で置換されたイミダゾル−２−イルであり、そしてここでＲ５は水素またはヒドロキシ保護基である。〕；
(ｂ)式(IV)の化合物においてＺがシアノ、ＣＯＯＲ５またはＣＨ２ＯＲ５であるとき、該化合物を、ＺがＣＨＯである式(IV)の化合物に変換し；
(ｃ)式(IV)の化合物においてＺがシアノであるとき、該シアノ官能性をアミジノ官能性に変換し、そして該アミジノ官能性と式(Ｖａ)の化合物をイミダゾール環形成条件下で反応させ；または式(IV)の化合物においてＺがＣＨＯであるとき、該化合物と式(Ｖｂ)の化合物を反応させて、式(VI)の化合物を得て
【化３】
〔式中、式(Ｖａ)のＸａは脱離基であり、そして式(Ｖｂ)のＲ４ｐおよびＲ４ｑは独立してＨまたはＲ４である。だたし、Ｒ４ｐおよびＲ４ｑの少なくとも一方がＲ４であり、Ｘｂが＝ＯまたはＮＨＯＨである。ただし、式(VI)の化合物を式(Ｖａ)の化合物から製造するとき、ｃは１である。〕；
(ｄ)式(VI)の化合物においてＱがＮＯ２であるとき、該化合物を、ＱがＮＨ２である式(VI)の化合物に変換し；
(ｅ)ＱがＮＨ２である式(VI)の化合物と、式(VII)の化合物を反応させて、式(VIII)の化合物またはその互変異性体を得て
【化４】
(ｆ)式(VIII)の化合物またはその互変異性体と、脱硫剤を反応させて、式(Ｉ)の化合物を得て；
(ｇ)所望により該式(Ｉ)の化合物またはその互変異性体と酸を反応させて、第一の薬学的に許容される塩を得て；
(ｈ)所望により式(Ｉ)の化合物またはその互変異性体の第一の薬学的に許容される塩を第二の薬学的に許容される塩に変換し；そして
(ｉ)所望により式(Ｉ)の化合物または互変異性体またはその薬学的に許容される塩を、式(Ｉ)のエステル、代謝物、またはプロドラッグに変換する
ことを含む、方法。
【請求項２】
工程(ａ)を有機または無機塩基と共に極性溶媒中で行う、請求項１記載の方法。
【請求項３】
無機塩基をＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＣａＣＯ３、およびＫ２ＣＯ３から成る群から選択する、請求項２記載の方法。
【請求項４】
極性溶媒をジメチルスルホキシドおよびジメチルホルムアミドから成る群から選択する、請求項２記載の方法。
【請求項５】
工程(ｂ)が、ＺがＣＯＯＲ５である式(IV)の化合物と還元剤の反応を含む、請求項１記載の方法。
【請求項６】
Ｒ５がｔｅｒｔ−ブチルである、請求項５記載の方法。
【請求項７】
還元剤がジイソブチルアルミニウムハイドライドである、請求項５記載の方法。
【請求項８】
工程(ｃ)をＮＨ４ＯＨと共に極性溶媒中で行う、請求項１記載の方法。
【請求項９】
極性溶媒が酢酸エチルおよびエタノールの混合物である、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
工程(ｄ)がＱがＮＯ２である式(VI)の化合物と還元剤の反応を含む、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
還元剤が亜ジチオン酸ナトリウムである、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
工程(ｅ)をアセトニトリル中で行う、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
工程(ｆ)の脱硫剤がＦｅＣｌ３、２−クロロ−１−メチルピリジニウムアイオダイド、２−クロロ−１,３ジメチルイミダゾリウムクロライド、およびＰＯＣｌ３から成る群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項１４】
式(Ｉ)
【化５】
〔各Ｒ１は、独立してヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、(Ｃ１−６アルキル)スルホニル、(Ｃ１−６アルキル)スルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ２はＣ１−６アルキルまたはハロ(Ｃ１−６アルキル)であり；
各Ｒ３は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択され；
各Ｒ４はヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、ヘテロシクロアルキルカルボニル、カルボキシル、(Ｃ１−６アルコキシ)カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、カルボニトリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから独立して選択され；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ１−６アルコキシ、およびハロ(Ｃ１−６アルコキシ)から成る群から独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよく；
ａは１、２、３、４または５であり；
ｂは０、１、２または３であり；
ｃは１または２である。〕
の化合物またはその互変異性体の薬学的に許容される塩の製造方法であって：
(ａ)式(Ｉ)の化合物またはその互変異性体と酸を反応させて、第一の薬学的に許容される塩を得るか；または
(ｂ)式(Ｉ)の化合物またはその互変異性体の該第一の薬学的に許容される塩を、第二の薬学的に許容される塩に変換する
ことを含む方法。
【請求項１５】
式(Ｉ)
【化６】
〔式中、
各Ｒ１は、独立してヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、(Ｃ１−６アルキル)スルファニル、(Ｃ１−６アルキル)スルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ２はＣ１−６アルキルまたはハロ(Ｃ１−６アルキル)であり；
各Ｒ３は、独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから選択され；
各Ｒ４は独立してヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、ヘテロシクロアルキルカルボニル、カルボキシル、(Ｃ１−６アルコキシ)カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、カルボニトリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールから選択され；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ１−６アルコキシ、およびハロ(Ｃ１−６アルコキシ)から成る群から独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよく；
ａは１、２、３、４、または５であり；
ｂは０、１、２または３であり；
ｃは１または２である。〕
の化合物またはその互変異性体、立体異性体、エステル、代謝物、プロドラッグ、または薬学的に許容される塩の製造方法であって：
式(XIII)の化合物と式(XIV)の化合物を反応させて、式(Ｉ)の化合物を得るか
【化７】
〔式中、Ｌ３またはＬ４の一方はハロであり、Ｌ３またはＬ４の他方はＯＨまたはそのアニオンである。〕；または
式(XV)の化合物と式(Ｖｂ)の化合物を反応させて、式(Ｉ)の化合物を得るか
【化８】
〔式中、Ｒ４ｐおよびＲ４ｑは独立してＨまたはＲ４である。ただし、Ｒ４ｐおよびＲ４ｑの少なくとも一方はＲ４である；そしてＸｂは＝ＯまたはＮＨＯＨである。〕；または
式(VIII)の化合物またはその互変異性体と脱硫剤を反応させて、式(Ｉ)の化合物を得る
【化９】
ことを含む、方法。
【請求項１６】
式(Ｉ)の化合物が、以下から成る群から選択される、請求項１記載の方法：
{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−(４−トリフルオロメチルフェニル)−アミン、
(２−フルオロ−５−ピリジン−３−イル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(２−フルオロ−５−ピリジン−４−イル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
(３−エチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(４−クロロ−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(４−エチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミン、
(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−(１−メチル−５−{２−[５−メチル−４−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１Ｈ−イミダゾル−２−イル]−ピリジン−４−イルオキシ}−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル)−アミン、
(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−(１−メチル−５−{２−[５−メチル−４−(４−トリフルオロメチルフェニル)−１Ｈ−イミダゾル−２−イル]−ピリジン−４−イルオキシ}−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル)−アミン、
２−{４−[２−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルオキシ]−ピリジン−２−イル}−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
(２−{４−[２−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルオキシ]−ピリジン−２−イル}−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−メタノール、
２−{４−[１−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルオキシ]ピリジン−２−イル}−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル、
(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
{１−メチル−５−[２−(５−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル２−イル}−(４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル)−アミン、
(３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
[４−フルオロ−３−(テトラヒドロ−フラン−３−イル)−フェニル]−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(４−ブロモ−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(４−フルオロ−３−イソプロピル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−(４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル)−アミン、
(２−フルオロ−５−イソプロピル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(２−フルオロ−５−ピリジン−３−イル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル)−アミン、
２−{４−[２−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルオキシ]−ピリジン−２−イル}−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル、
(２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(２−フルオロ−５−ピリジン−４−イル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(４−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(４−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
{１−メチル−５−[２−(４−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
(３−エチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(４−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(４−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
{１−メチル−５−[２−(５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル)−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
２−{４−[２−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルオキシ]−ピリジン−２−イル)−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
２−{４−[２−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルオキシ]−ピリジン−２−イル}−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
(２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(２−クロロ−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(２,５−ジメトキシ−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
(３,５−ジメトキシ−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−アミン、
{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
(２−エチル−フェニル)−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル)−アミン、
(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−(２−{４−[２−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−１メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルオキシ]−ピリジン−２−イル)−３Ｈ−イミダゾル−４−イル)−メタノン、
２−{４−[２−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルオキシ]−ピリジン−２−イル}−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸(２−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
{１−エチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
(２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−{６−メトキシ−１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル)−アミン、
{６−メトキシ−１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル}−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−(２−{４−[１−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルオキシ]−ピリジン−２−イル}−３Ｈ−イミダゾル−４−イル)−メタノン、
{１−エチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル)−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン、
２−{４−[１−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルオキシ]ピリジン−２−イル}−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸(２−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
２−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルアミノ}−５−トリフルオロメチル−フェノール、および
３−{１−メチル−５−[２−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−ピリジン−４−イルオキシ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルアミノ}−６−トリフルオロメチル−フェノール；
またはそれらの互変異性体、立体異性体、エステル、代謝物、プロドラッグ、または薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
化合物が式(IXａ)の化合物またはその互変異性体(IXｂ)
【化１０】
である、請求項１、１４、または１５に記載の方法。
【公開番号】特開２０１３−６０４５７（Ｐ２０１３−６０４５７Ａ）
【公開日】平成２５年４月４日（２０１３．４．４）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１２−２６４５５２（Ｐ２０１２−２６４５５２）
【出願日】平成２４年１２月３日（２０１２．１２．３）
【分割の表示】特願２００８−５２９２９１（Ｐ２００８−５２９２９１）の分割
【原出願日】平成１８年８月３０日（２００６．８．３０）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年４月４日（２０１３．４．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−２６４５５２（Ｐ２０１２−２６４５５２）
【出願日】平成２４年１２月３日（２０１２．１２．３）
【分割の表示】特願２００８−５２９２９１（Ｐ２００８−５２９２９１）の分割
【原出願日】平成１８年８月３０日（２００６．８．３０）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
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