説明

置換1,4−ピラジン誘導体

置換アリール1,4−ピラジン誘導体、および不安障害、うつ病およびストレス関連障害の処置におけるそれらの使用が開示されている。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、置換アリール1,4−ピラジン誘導体およびその製造方法、それを含む医薬組成物、ならびに不安障害、うつ病およびストレス関連障害を処置するためのその使用方法に関する。本化合物は、喫煙中止プログラム、一定の中枢神経系(CNS)障害および他の障害にも有用である。CRF拮抗剤は多数の用途を有し、該用途はCRFに拮抗作用することにより達成または促進できる障害または状態(CRFにより誘導または促進される障害を包含するが、これらに限定されるものではない)、例えば不安障害、うつ病およびストレス関連障害の処置における、このような化合物の使用を包含する。加えて、本発明は、細胞および組織中でのCRF1受容体の局在に関するプローブとしての、このような化合物の使用に関する。
【背景技術】
【0002】
副腎皮質刺激ホルモン放出因子(CRF)は41アミノ酸ペプチドであり、このペプチドは、下垂体前葉からのプロオピオメラノコルチン(POMC)に由来するペプチド分泌の主要な生理学的調節物質である[J. Rivier ら, Proc. Natal. Acad. Sci (USA) 80:4851 (1983); W. Vale ら, Science 213:1394 (1981)]。下垂体でのその内分泌の役割に加えて、CRFの免疫組織化学的局在は、このホルモンが中枢神経系において視床下部外に広く分布すること、そして脳内での神経伝達物質または神経変調物質の役割と一致する広範囲の自律的、電気生理学的および行動的効果を生じることを示した[W. Vale ら, Rec. Prog. Horm. Res. 39:245 (1983); G.F. Koob, Persp. Behav. Med. 2:39(1985); E.B. De Souza ら, J. Neurosci. 5:3198 (1985)]。CRFは、免疫系における生理学的、心理学的および免疫学的ストレスに対する免疫応答の統合において重要な役割を演じるという証拠もある[J.E. Blalock, Physiological Reviews 69:1 (1989); J.E. Morley, Life Sci. 41:527(1987)]。
【0003】
CRFは、うつ病、不安関連障害および摂食障害を包含する精神医学的障害および神経学的障害において役割を有するという証拠がある。CRFのための役割は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、進行性核上性麻痺および筋萎縮性側索硬化症の病因学および病態生理学においても想定されている。なぜならば、それらは中枢神経系におけるCRFニューロンの機能不全に関連するからである[概説については、E.B. De Souze, Hosp. Practice 23:59 (1988) 参照]。
【0004】
不安障害は当技術で認められた一群の疾患であり、これらは恐怖障害、不安状態、外傷後ストレス障害および非定型不安障害を包含する[The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 16th edition (1992)]。情緒的ストレスは多くの場合に不安障害における促進因子であり、このような障害はストレスへの反応を低下する医薬に対して一般的に反応する。
【0005】
感情障害または主要うつ病において、CRFの濃度は、薬剤を服用していない個体の脳脊髄液(CSF)で著しく増加する[C.B. Nemeroff ら, Science 226:1342 (1984); C.M. Banki ら, Am. J. Psychiatry 144 (1987); R.D. France ら, Biol. Psychiatry 28:86 (1988); M. Arato ら, Biol. Psychiatry 25:355 (1989)]。さらに、CRF受容体の密度は自殺犠牲者の前頭皮質で著しく低下し、CRFの過剰分泌と一致する[C.B. Memeroff ら, Arch. Gen. Psychiatry 45:577 (1988)]。加えて、うつ病患者ではCRF(静脈内投与)に対する副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)応答が鈍いことが観察される[P.W. Gold ら, Am. J. Psychiatry 141:619 (1984); F. Holsboer ら, Psyconeuroendocrinology 9:147 (1984); P.W. Gold ら, New Engl. J. Med. 314:1129 (1986)]。ラットおよびヒト以外の霊長類における前臨床試験の研究は、CRFの過剰分泌がヒトのうつ病で見られる症状に関与することがあるという仮説のための追加の支持を与える[R.M. Sapolsky, Arch. Gen. Psychiatry 46:1047 (1989)]。三環式の抗うつ剤がCRFレベルを変更でき、従って脳内の受容体の数を変調できるという予備的証拠もある[Grigoriadis ら, Neuropsychopharmacology 2:53 (1989)]。
【0006】
CRFは不安関連障害の病因学に関係があるとされてきており、動物において不安生成効果を生じることが知られている。ベンゾジアゼピン/非ベンゾジアゼピン抗不安剤とCRFとの相互作用は、種々の行動不安モデルで示されている[D.R. Britton ら, Life Sci. 31:363 (1982); C.W. Berridge および A.J. Dunn Regul. Peptides 16:83 (1986)]。推定CRF受容体拮抗剤α−螺旋ヒツジCRF(9−41)を種々の行動パラダイムに用いた前臨床試験は、該拮抗剤が質的にベンゾジアゼピンに類似する「抗不安剤様」効果を生じることを示す[C.W. Berridge および A.J. Dunn Horm. Behav. 21:393 (1987), Brain Research Reviews 15:71 (1990)]。
【0007】
神経化学的な内分泌性および受容体結合の研究は全て、CRFとベンゾジアゼピン抗不安剤との相互作用を示しており、これらの障害におけるCRFの関与に対するさらなる証拠を与える。クロジアゼポキシドは、ラットにおける葛藤試験[K.T. Britton ら, Psychopharmacology 86:170 (1985); K.T. Britton ら, Psychopharmacology 94:306 (1988)]および音響驚愕試験[N.R. Swerdlowら, Psychopharmacology 88:147 (1986)]の両方でCRFの「不安生成」効果を弱める。ベンゾジアゼピン受容体拮抗剤Ro 15−1788(これはオペラント葛藤試験において単独では行動活性を持たなかった)は、CRFの効果を用量依存的様式で逆転した一方で、ベンゾジアゼピンインバースアゴニストFG 7142はCRFの作用を高めた[K.T. Britton ら, Psychopharmacology 94:396 (1988)]。従来の抗不安剤および抗うつ剤がそれらの治療効果を生じる作用の機序および部位が解明されるべきである。CRF受容体拮抗剤ペプチド(α−螺旋CRF9-41)の効果を種々の行動パラダイムで試験した予備研究は、CRF拮抗剤が、質的にベンゾジアゼピンに類似する「抗不安剤様」効果を示した[概説については、G.F. Koob および K.T. Britton, In: Corticotropion-Releasing Factor: Basic and Clinical Studies of a Neuropeptide, E.B. De Souza および C.B. Nemeroff eds., CRC Press p.221 (1990) 参照]。
【0008】
症候群Xを処置するためのCRF拮抗剤の使用も、2000年10月26日出願の米国特許出願第09/696,822号および2000年10月26日出願の欧州特許出願第003094414号に記載されている(これらも全体が参照により本明細書に組み入れられる)。うっ血性心不全を処置するためにCRFを使用する方法は、1999年2月10日出願の米国特許出願連続番号第09/248,073号、今は米国特許第6,043,260号(2000年3月28日)に記載されている(これも全体が参照により本明細書に組み入れられる)。
【0009】
CRFはCNSにおいて視床下部外に広く分布し、そこで広範囲の自律的な行動および生理学的効果に寄与することが知られている[例えば、Vale ら, 1983; Koob, 985; および E.B. De Souze ら, 1985 参照]。例えば、CRF濃度は、感情障害および主要うつ病に罹患した患者の脳脊髄液中で著しく増加する[例えば、Nemeroff ら, 1984; Banki ら,
1987; France ら, 1988; Arato ら, 1989 参照]。さらに、過剰レベルのCRFは動物モデルにおいて不安生成効果を生じることが知られており[例えば、Britton ら, 1982; Berridge および Dunn, 1986 および 1987 参照]、そしてCRF拮抗剤は抗不安効果を生じることが知られている;従って、ここで与えられた治療有効量の化合物は、例えば変化する量の化合物の抗不安効果をこのような動物モデルで評価することにより決定される。
【0010】
WO01/60806は、CFR1受容体に対して高親和性および高選択性で結合できるアリールピペラジン化合物を開示している。これらの化合物はCNS関連障害、特に感情障害および疾患、ならびに急性および慢性の神経学的障害および疾患を処置するために有用である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【0011】
本発明は、CFR1受容体と相互作用する式Iの化合物、ならびにその立体異性体および製薬上許容される塩およびプロドラッグを提供する。本発明はさらに、このような化合物の使用、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにCFR1受容体に関連する精神医学的および感情障害および神経学的疾患を処置するために有用な方法に関する。
【0012】
驚くべきことに、本発明者らは、式Iの化合物がCRF拮抗剤であり、そして不安障害、うつ病およびストレス関連障害の処置において有用であることを見出した。これらの化合物は喫煙中止プログラムにおいても有用である。
【0013】
【化1】

式中、
Xは、−NR34、−OR3、−CR355、−C(O)R3、−S(O)m3、−NR3C(O)R4、−NR3S(O)m4から選択され;
Vは、−O−、−NR5または−S(O)mから選択され;
mは、0、1または2であり;
1およびR2は、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NH(置換アルキル)、−N(置換アルキル)2、−O(アルキル)、−O(置換アルキル)、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、ヘテロアリール誘導体、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、置換ヘテロアリール、−CR56Ar、−OAr、−S(O)mAr、−NR5Ar、−S(O)mアルキル、−S(O)m置換アルキル、−NO2、−OH、−NH2、−SH、−C(O)NR45、−C(S)R45、−C(O)NR5Ar、−S(O)mNR5Ar、−NR5C(O)Ar、−NR5S(O)nAr、−C(O)Ar、−(アルキルリンカー)S(O)mNH2、−(アルキルリンカー)S(O)mNR5Arおよび−(アルキルリンカー)C(O)Arから独立して選択され;
【0014】
3およびR4は、−H、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、置換ヘテロアリール、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、置換ヘテロアリールシクロアルキル、アリールへテロシクロアルキル、置換アリールへテロシクロアルキル、ヘテロアリールへテロシクロアルキルまたは置換ヘテロアリールへテロシクロアルキルから独立して選択され;
各R5は、−H、アルキル、アルキレン、アルキリン、シクロアルキル、ハロアルキル、およびハロゲン、−O(アルキル)、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)2、−NHC(O)アルキル、−N(アルキル)C(O)アルキル、−S(O)mアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキルおよびArから選択される1〜3個の置換基で置換されたアルキルから独立して選択され;
各R6は、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、およびハロゲン、−O(アルキル)、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)2、−NHC(O)アルキル、−N(アルキル)C(O)アルキル、−S(O)mアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキルおよびArから選択される1〜3個の置換基で置換されたアルキルから独立して選択され;
【0015】
ハロゲンは、−F、−Cl、−Br、−Iから選択される基であり;
アルキルは、1〜10個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状両方の炭化水素鎖を意味し;
アルキレンは、2〜10個の炭素原子および1個の二重結合を有する直鎖状および分枝鎖状両方の炭化水素鎖を意味し;
アルキリンは、2〜10個の炭素原子および1個の三重結合を有する直鎖状および分枝鎖状両方の炭化水素鎖を意味し;
置換アルキルは、ハロゲン、−S(O)m5、−NR55、−C(O)R5、−CN、−C(O)NR55、−NR5C(O)R5、−S(O)mNR55、−NR5S(O)m5、−CN、−NO2およびArから独立して選択される1〜3個の置換基を有する炭素原子1〜10個のアルキル部分であり;
ハロアルキルは、1〜10個の炭素原子を有し、かつ独立して選択される1〜(2v+1)個のハロゲン置換基を有するアルキル部分であり、ここで、vは該部分中の炭素原子の数であり;
シクロアルキルは、場合により1〜2個の二重結合を含む3〜10個の炭素原子を有する単環式または二環式のアルキル部分であり、ただし、該部分は芳香族でなく、そしてさらに該二重結合は累積されておらず;
「置換シクロアルキル」という用語は、ハロゲン、−R5、−OR5、−S(O)m5、−NR55、−C(O)R5、−CN、−C(O)NR55、−NR5C(O)R5、−S(O)mNR55、−NR5S(O)m5および−NO2から独立して選択される1〜3個の置換基を有するシクロアルキル基であり;
【0016】
アルキルリンカーは、2個の結合点を有するアルキル、置換アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルから選択される基を意味し;
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、別に特定しない限り、場合により1〜3個の二重結合を含む4〜8員の単環式環または二環式環を意味し、ここで、少なくとも1個の炭素原子は酸素、窒素、−NH−または−S(O)m−(mはゼロ、1または2である)から選択されるへテロ員で置き換えられており、ただし、該分子は芳香族でなく;そして環結合は炭素または窒素原子の何れで生じてもよく;
「置換ヘテロシクロアルキル」という用語は、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、−OR5、−S(O)m5、−NR55、−C(O)R5、−CN、−C(O)NR55、−NR5C(O)R5、−S(O)mNR55、−NR5S(O)m5および−NO2から独立して選択される1〜3個の置換基を有するヘテロシクロアルキル基であり;
置換フェニルは、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、−OR5、SR5、−NR55、−C(O)R5、−CN、−C(O)NR55、−NR5C(O)R5、−S(O)mNR55、−NR5S(O)m5および−NO2から独立して選択される1〜3個の置換基を有するフェニル基であり;
置換ナフチルは、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、−OR5、SR5、−NR55、−C(O)R5、−CN、−C(O)NR55、−NR5C(O)R5、−S(O)mNR55、−NR5S(O)m5および−NO2から独立して選択される1〜3個の置換基を有するナフチル基であり;
【0017】
「ヘテロアリール」という用語は、炭素および非過酸化物O、S、Nからなる群からそれぞれ選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子からなる5個または6個の環原子を含む単環式芳香族環の環炭素または窒素原子を介して結合した、原子価の必要条件を満足するのに適切な結合を有する基、ならびに約8〜10個の環原子を有する縮合二環式へテロ芳香族の基(炭素または窒素の何れかで結合)を意味し;
「置換ヘテロアリール」という用語は、ハロゲン、−R5、−OR5、−S(O)m5、−NR55、−C(O)R5、−CN、−C(O)NR55、−NR5C(O)R5、−S(O)mNR55、−NR5S(O)m5および−NO2、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール誘導体から独立して選択される1〜3個の置換基を有するヘテロアリール基を意味し;
「ヘテロアリール誘導体」という用語は、ハロゲン、−R5、−OR5、−S(O)m5、−NR55、−C(O)R5、−CN、−C(O)NR55、−NR5C(O)R5、−S(O)mNR55、−NR5S(O)m5および−NO2から独立して選択される1〜3個の置換基を有するヘテロアリール基を意味し;
アリールは、フェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリール誘導体から選択され;
Arは、アリール、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから選択され;
「アリールシクロアルキル」という用語は、9〜14個の炭素原子を含む二環式環系を意味し、ここで、一方の環はアリールであり、他方の環は該アリール環に縮合しており、そして該アリール環に縮合していない環の部分は完全または部分的に飽和していてよく、ただし、何れの環も結合点として作用することができ;
【0018】
「置換アリールシクロアルキル」という用語は、ハロゲン、−R5、−OR5、−S(O)m5、−NR55、−C(O)R5、−CN、−C(O)NR55、−NR5C(O)R5、−S(O)mNR55、−NR5S(O)m5および−NO2から独立して選択される1〜3個の置換基を有するアリールシクロアルキル基を意味し;
「ヘテロアリールシクロアルキル」という用語は、9〜14個の原子を含む二環式環系を意味し、ここで、一方の環はヘテロアリールであり、他方の環は該アリール環に縮合しており、そして該アリール環に縮合していない環の部分は完全または部分的に飽和していてよく、ただし、何れの環も結合点として作用することができ;
「置換へテロアリールシクロアルキル」という用語は、ハロゲン、−R5、−OR5、−S(O)m5、−NR55、−C(O)R5、−CN、−C(O)NR55、−NR5C(O)R5、−S(O)mNR55、−NR5S(O)m5および−NO2から独立して選択される1〜3個の置換基を有するヘテロアリールシクロアルキル基を意味し;
「アリールヘテロシクロアルキル」という用語は、9〜14個の原子を含む二環式環系を意味し、ここで、一方の環はアリールであり、他方の環はヘテロシクロアルキルであり、ただし、何れの環も結合点として作用することができ;
「置換アリールヘテロシクロアルキル」という用語は、ハロゲン、−R5、−OR5、−S(O)m5、−NR55、−C(O)R5、−CN、−C(O)NR55、−NR5C(O)R5、−S(O)mNR55、−NR5S(O)m5および−NO2から独立して選択される1〜3個の置換基を有するアリールヘテロシクロアルキル基を意味し;
「ヘテロアリールヘテロシクロアルキル」という用語は、9〜14個の原子を含む二環式環系を意味し、ここで、一方の環はヘテロアリールであり、他方の環はヘテロシクロアルキルであり、ただし、何れの環も結合点として作用することができ;
「置換ヘテロアリールヘテロシクロアルキル」という用語は、ハロゲン、−R5、−OR5、−S(O)m5、−NR55、−C(O)R5、−CN、−C(O)NR55、−NR5C(O)R5、−S(O)mNR55、−NR5S(O)m5および−NO2から独立して選択される1〜3個の置換基を有するヘテロアリールヘテロシクロアルキル基を意味する。
【0019】
本発明は、式Iの化合物、ならびにその立体異性体および製薬上許容される塩およびプロドラッグを提供する:
【化2】

式中、
Xは、−NR34、−OR3、−CR355、−C(O)R3、−S(O)m3、−N
3C(O)R4、−NR3S(O)m4から選択され;
Vは、−O−、−NR5または−S(O)mから選択され;
mは、0、1または2であり;
1およびR2は、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NH(置換アルキル)、−N(置換アルキル)2、−O(アルキル)、−O(置換アルキル)、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、ヘテロアリール誘導体、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、置換ヘテロアリール、−CR56Ar、−OAr、−S(O)mAr、−NR5Ar、−S(O)mアルキル、−S(O)m置換アルキル、−NO2、−OH、−NH2、−SH、−C(O)NR45、−C(S)R45、−C(O)NR5Ar、−S(O)mNR5Ar、−NR5C(O)Ar、−NR5S(O)nAr、−C(O)Ar、−(アルキルリンカー)S(O)mNH2、−(アルキルリンカー)S(O)mNR5Arおよび−(アルキルリンカー)C(O)Arから独立して選択され;
【0020】
3およびR4は、−H、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、置換ヘテロアリール、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、置換ヘテロアリールシクロアルキル、アリールへテロシクロアルキル、置換アリールへテロシクロアルキル、ヘテロアリールへテロシクロアルキルまたは置換ヘテロアリールへテロシクロアルキルから独立して選択され;
各R5は、−H、アルキル、アルキレン、アルキリン、シクロアルキル、ハロアルキル、およびハロゲン、−O(アルキル)、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)2、−NHC(O)アルキル、−N(アルキル)C(O)アルキル、−S(O)mアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキルおよびArから選択される1〜3個の置換基で置換されたアルキルから独立して選択され;
各R6は、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、およびハロゲン、−O(アルキル)、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)2、−NHC(O)アルキル、−N(アルキル)C(O)アルキル、−S(O)mアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキルおよびArから選択される1〜3個の置換基で置換されたアルキルから独立して選択され;
【0021】
ハロゲンは、−F、−Cl、−Br、−Iから選択される基であり;
アルキルは、1〜10個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状両方の炭化水素鎖を意味し;
アルキレンは、2〜10個の炭素原子および1個の二重結合を有する直鎖状および分枝鎖状両方の炭化水素鎖を意味し;
アルキリンは、2〜10個の炭素原子および1個の三重結合を有する直鎖状および分枝鎖状両方の炭化水素鎖を意味し;
置換アルキルは、ハロゲン、−S(O)m5、−NR55、−C(O)R5、−CN、−C(O)NR55、−NR5C(O)R5、−S(O)mNR55、−NR5S(O)m5、−CN、−NO2およびArから独立して選択される1〜3個の置換基を有する炭素原子1〜10個のアルキル部分であり;
ハロアルキルは、1〜10個の炭素原子を有し、かつ独立して選択される1〜(2v+1)個のハロゲン置換基を有するアルキル部分であり、ここで、vは該部分中の炭素原子の数であり;
シクロアルキルは、場合により1〜2個の二重結合を含む3〜10個の炭素原子を有する単環式または二環式のアルキル部分であり、ただし、該部分は芳香族でなく、そしてさらに該二重結合は重ならず;
「置換シクロアルキル」という用語は、ハロゲン、−R5、−OR5、−S(O)m5、−NR55、−C(O)R5、−CN、−C(O)NR55、−NR5C(O)R5、−S(O)mNR55、−NR5S(O)m5および−NO2から独立して選択される1〜3個の置換基を有するシクロアルキル基であり;
アルキルリンカーは、2個の結合点を有するアルキル、置換アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルから選択される基を意味し;
【0022】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、別に特定しない限り、場合により1〜3個の二重結合を含む4〜8員の単環式環または二環式環を意味し、ここで、少なくとも1個の炭素原子は酸素、窒素、−NH−または−S(O)m−(mはゼロ、1または2である)から選択されるへテロ員で置き換えられており、ただし、該分子は芳香族でなく;そして環結合は炭素または窒素原子の何れで生じてもよく;
「置換ヘテロシクロアルキル」という用語は、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、−OR5、−S(O)m5、−NR55、−C(O)R5、−CN、−C(O)NR55、−NR5C(O)R5、−S(O)mNR55、−NR5S(O)m5および−NO2から独立して選択される1〜3個の置換基を有するヘテロシクロアルキル基であり;
置換フェニルは、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、−OR5、SR5、−NR55、−C(O)R5、−CN、−C(O)NR55、−NR5C(O)R5、−S(O)mNR55、−NR5S(O)m5および−NO2から独立して選択される1〜3個の置換基を有するフェニル基であり;
置換ナフチルは、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、−OR5、SR5、−NR55、−C(O)R5、−CN、−C(O)NR55、−NR5C(O)R5、−S(O)mNR55、−NR5S(O)m5および−NO2から独立して選択される1〜3個の置換基を有するナフチル基であり;
「ヘテロアリール」という用語は、炭素および非過酸化物O、S、Nからなる群からそれぞれ選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子からなる5個または6個の環原子を含む単環式芳香族環の環炭素または窒素原子を介して結合した、原子価の必要条件を満足するのに適切な結合を有する基、ならびに約8〜10個の環原子を有する縮合二環式へテロ芳香族の基(炭素または窒素の何れかで結合)を意味し;
【0023】
「置換ヘテロアリール」という用語は、ハロゲン、−R5、−OR5、−S(O)m5、−NR55、−C(O)R5、−CN、−C(O)NR55、−NR5C(O)R5、−S(O)mNR55、−NR5S(O)m5および−NO2、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール誘導体から独立して選択される1〜3個の置換基を有するヘテロアリール基を意味し;
「ヘテロアリール誘導体」という用語は、ハロゲン、−R5、−OR5、−S(O)m5、−NR55、−C(O)R5、−CN、−C(O)NR55、−NR5C(O)R5、−S(O)mNR55、−NR5S(O)m5および−NO2から独立して選択される1〜3個の置換基を有するヘテロアリール基を意味し;
アリールは、フェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリール誘導体から選択され;
Arは、アリール、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから選択され;
「アリールシクロアルキル」という用語は、9〜14個の炭素原子を含む二環式環系を意味し、ここで、一方の環はアリールであり、他方の環は該アリール環に縮合しており、そして該アリール環に縮合していない環の部分は完全または部分的に飽和していてよく、ただし、何れの環も結合点として作用することができ;
「置換アリールシクロアルキル」という用語は、ハロゲン、−R5、−OR5、−S(O)m5、−NR55、−C(O)R5、−CN、−C(O)NR55、−NR5C(O)R5、−S(O)mNR55、−NR5S(O)m5および−NO2から独立して選択される1〜3個の置換基を有するアリールシクロアルキル基を意味し;
「ヘテロアリールシクロアルキル」という用語は、9〜14個の原子を含む二環式環系を意味し、ここで、一方の環はヘテロアリールであり、他方の環は該アリール環に縮合しており、そして該アリール環に縮合していない環の部分は完全または部分的に飽和していてよく、ただし、何れの環も結合点として作用することができ;
【0024】
「置換へテロアリールシクロアルキル」という用語は、ハロゲン、−R5、−OR5、−S(O)m5、−NR55、−C(O)R5、−CN、−C(O)NR55、−NR5C(O)R5、−S(O)mNR55、−NR5S(O)m5および−NO2から独立して選択される1〜3個の置換基を有するヘテロアリールシクロアルキル基を意味し;
「アリールヘテロシクロアルキル」という用語は、9〜14個の原子を含む二環式環系を意味し、ここで、一方の環はアリールであり、他方の環はヘテロシクロアルキルであり、ただし、何れの環も結合点として作用することができ;
「置換アリールヘテロシクロアルキル」という用語は、ハロゲン、−R5、−OR5、−S(O)m5、−NR55、−C(O)R5、−CN、−C(O)NR55、−NR5C(O)R5、−S(O)mNR55、−NR5S(O)m5および−NO2から独立して選択される1〜3個の置換基を有するアリールヘテロシクロアルキル基を意味し;
「ヘテロアリールヘテロシクロアルキル」という用語は、9〜14個の原子を含む二環式環系を意味し、ここで、一方の環はヘテロアリールであり、他方の環はヘテロシクロアルキルであり、ただし、何れの環も結合点として作用することができ;
「置換ヘテロアリールヘテロシクロアルキル」という用語は、ハロゲン、−R5、−OR5、−S(O)m5、−NR55、−C(O)R5、−CN、−C(O)NR55、−NR5C(O)R5、−S(O)mNR55、−NR5S(O)m5および−NO2から独立して選択される1〜3個の置換基を有するヘテロアリールヘテロシクロアルキル基を意味する。
【0025】
本明細書で報告される全ての温度は、別に述べない限り摂氏度である。室温は16°〜25℃の温度を意味する。
【0026】
本明細書で提供される化合物は、1個またはそれ以上の不斉中心または平面を有することができ、そして該化合物の全てのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)形態およびラセミ形態は本発明に包含される。オレフィン、C=N二重結合などの多くの幾何異性体も該化合物に存在することができ、そして本発明では全てのこのような安定な異性体が考慮される。本発明の化合物は、ラセミ形態で、または例えば、分割剤の存在下での結晶化、または例えばキラルHPLCカラムを用いるクロマトグラフィーのような従来法でラセミ形態を分割することにより光学的に純粋な形態で単離されるか、またはエナンチオマーに富んだ物質の製造を可能にする不斉合成経路により合成される。本発明は、式Iにより表される化合物の全ての可能な互変異性体を包含する。本発明の好ましい化合物は、3,6−ジエチル−N−[(1R,2S)−2−(2−フルオロエトキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−5−[(4−メチルピリジン−2−イル)オ
キシ]ピラジン−2−アミン、およびN−[(1R,2S)−2−エトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−3,6−ジエチル−5−[(4−メチルピリジン−2−イル)オキシ]ピラジン−2−アミンを包含する。
【0027】
化合物が安定な無毒性の酸または塩基塩を形成するのに十分に塩基性または酸性である場合には、該化合物を塩として投与することが適切でありうる。製薬上許容される塩の例は、生理的に許容される陰イオンを形成する酸により形成された有機酸付加塩、例えばトシレート、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩およびα−グリセロリン酸塩である。好適な無機塩を形成することもでき、それらは塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、炭酸塩および同様の塩を包含する。製薬上許容される塩は、当業者に周知の標準的手順を用いて、例えばアミンのような十分に塩基性の化合物を生理的に許容される陰イオンを与える好適な酸と反応させることにより得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属(例えばナトリウム、カリウムまたはリチウム)またはアルカリ土類金属(例えばカルシウム)塩を製造することもできる。
【0028】
「プロドラッグ」という表現は、酵素的または化学的工程により活性薬剤に変換される公知の直接作用薬剤の誘導体を示す。式(I)の化合物のプロドラッグは、該化合物に存在する官能基の変更により、該変更が決まった操作でまたはインビボで切断されて親化合物になるような方法で製造することができる。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基が、動物に投与されたときに切断してそれぞれ遊離のヒドロキシル、アミノまたはスルフヒドリル基を形成する任意の基に結合している式Iの化合物を包含するが、これらに限定されるものではない。プロドラッグの代表的な例は、アルコールおよびアミン官能基の酢酸、ギ酸および安息香酸エステル誘導体を包含するが、これらに限定されるものではない。Notari, R.E., “Theory and Practice of Prodrug Kinetics”, Method in Enzymology, 112:309-323 (1985); Bodor, N., “Novel Approaches in Prodrug Design”, Drugs of the Future, 6(3):165-182 (1981); および Bundgaard, H., “Design of Prodrugs: Bioreversible-Derivatives for Various Functional Groups and Chemical Entities”, in Design of Prodrugs (H. Bundraard, ed.), Elsevier, N.Y. (1985) 参照。
【0029】
下記の実施例により本発明をさらに説明するが、これらは本発明の精神および範囲をそこに記載した手順に限定するものと解釈してはならない。
【実施例】
【0030】
実施例1
(1R,2S)−1−({3,6−ジエチル−5−[(4−メチルピリジン−2−イル)オキシ]ピラジン−2−イル}アミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オールの製造(チャートF、段階3)
【化3】

【0031】
(1R,2S)−1−[(3,6−ジエチルピラジン−2−イル)アミノ]−2,3−
ジヒドロ−1H−インデン−2−オール(チャートF、段階1)
トルエン(2.0mL)中の3−クロロ−2,5−ジエチルピラジン(171mg、1.0mmol)、(1R,2S)−(+)−cis−1−アミノ−2−インダノール(298mg、2.0mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(28mg、0.03mmol)および2−(ジ−tertブチルホスフィノ)ビフェニル(18mg、0.06mmol)の溶液を窒素でパージし、ナトリウムt−ブトキシド(135mg、1.4mmol)で処理した。生成した褐色懸濁液を100℃に2時間加熱した。この時点でNaHCO3の飽和水溶液で反応をクエンチし、酢酸エチル(20mL)で2回抽出した。一緒にした有機物を塩水(15mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、黒色固体を得た。この材料をBiotage MPLC(40gカラム、25%酢酸エチル/ヘプタン)で精製して、184mg(65%)の(1R,2S)−1−[(3,6−ジエチルピラジン−2−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オールを明紫色固体として得た。C17213OのMS(ESI+) m/z284.0(M+H)+
【0032】
(1R,2S)−1−[(3,6−ジエチル−5−ヨードピラジン−2−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オール(チャートF、段階2)
ジメチルスルホキシド(4mL)中の(1R,2S)−1−[(3,6−ジエチルピラ
ジン−2−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オール(0.58g、2.0mmol)の溶液に、I2(1.02g、4.0mmol)を加えた。この混合物を室温で2日間攪拌し、EtOAcで希釈したのち、Na223およびNaHCO3の飽和水溶液で洗浄した。有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗製材料をBiotage MPLC(90gカラム、20%酢酸エチル/ヘプタン)で精製して、0.52g(63%)の(1R,2S)−1−[(3,6−ジエチル−5−ヨードピラジン−2−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オールを淡黄色固体として得た。C1720IN3OのMS(ESI+) m/z410(M+H)+
【0033】
(1R,2S)−1−({3,6−ジエチル−5−[(4−メチルピリジン−2−イル)オキシ]ピラジン−2−イル}アミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オール(チャートF、段階3)
バイアルに、(1R,2S)−1−[(3,6−ジエチル−5−ヨードピラジン−2−イル)アミノ]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オール(100mg、0.24mmol)、CuI(4.7mg、24μmol)、Cs2CO3(156mg、0.48mmol)および2−ヒドロキシ−4−メチルピリジン(31mg、0.29mmol)を充填した。容器をN2でパージし、無水DMF(0.24mL)およびジメチルエチレンジアミン(2.1mg、2.6μL、24μmol)を充填した。この溶液をテフロンキャップで密封し、回転加熱ブロックで80℃で一夜加熱した。この混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈したのち、水およびNaCl飽和水溶液で洗浄した。有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。この材料をBiotage MPLC(90gカラム、20%酢酸エチル/ヘプタン)で精製して、41.6mg(44%)の(1R,2S)−1−({3,6−ジエチル−5−[(4−メチルピリジン−2−イル)オキシ]ピラジン−2−イル}アミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オールを黄褐色固体として得た。C232642のMS(ESI+) m/z391(M+H)+
【0034】
実施例2
N−[(1R,2S)−2−エトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−3,6−ジエチル−5−[(4−メチルピリジン−2−イル)オキシ]ピラジン−2−アミンの製造(チャートF、段階4)
【化4】

水素化ナトリウムの溶液(60%油分散液、2.8mg、0.10mmol)を、DMF(0.18mL)に懸濁し、窒素でパージし、0℃に冷却した。(1R,2S)−1−({3,6−ジエチル−5−[(4−メチルピリジン−2−イル)オキシ]ピラジン−2−イル}アミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オール(18mg、46μmol)を加えると大量のガスが発生した。生成した緑/黄金色の溶液をヨードエタン(8μL、0.10mmol)で処理し、室温に温まらせた。この混合物を室温で一夜攪拌し、水を加えてクエンチした。この混合物をEtOAcで希釈したのち、水およびNaCl飽和水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。この材料をBiotage MPLC(90gカラム、25%酢酸エチル/ヘプタン)で精製して、6.5mg(34%)のN−[(1R,2S)−2−エトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−3,6−ジエチル−5−[(4−メチルピリジン−2−イル)オキシ]ピラジン−2−アミンを黄色油状物として得た。C253042のMS(ESI+) m/z419(M+H)+
【0035】
実施例3
3,6−ジエチル−N−[(1R,2S)−2−(2−フルオロエトキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−5−[(4−メチルピリジン−2−イル)オキシ]ピラジン−2−アミンの製造(チャートF、段階4)
【化5】

実施例2の手順に従ったが、2−フルオロ−1−ヨードエタンを代わりに用いて、30mg(60%)の3,6−ジエチル−N−[(1R,2S)−2−(2−フルオロエトキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−5−[(4−メチルピリジン−2−イル)オキシ]ピラジン−2−アミンを黄色油状物として得た。C2529FN42のMS(ESI+) m/z437(M+H)+
【0036】
実施例4
3,6−ジエチル−N−[(1R,2S)−2−イソプロポキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−5−[(4−メチルピリジン−2−イル)オキシ]ピラジン−2−アミンの製造(チャートF、段階4)
【化6】

実施例2の手順に従ったが、2−ヨードプロパンを代わりに用いて、15mg(34%)の3,6−ジエチル−N−[(1R,2S)−2−イソプロピル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−5−[(4−メチルピリジン−2−イル)オキシ]ピラジン−2−アミンを琥珀色油状物として得た。C263242のMS(ESI+) m/z435(M+H)+
【0037】
実施例5
3,6−ジエチル−5−[(4−メチルピリジン−2−イル)オキシ]−N−[(1R,2S)−2−プロポキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]ピラジン−2−アミンの製造(チャートF、段階4)
【化7】

実施例2の手順に従ったが、ヨードプロパンを代わりに用いて、20mg(45%)の3,6−ジエチル−N−[(1R,2S)−2−プロポキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−5−[(4−メチルピリジン−2−イル)オキシ]ピラジン−2−アミンを琥珀色油状物として得た。C263242のMS(ESI+) m/z435(M+H)+
【0038】
実施例6
(1R,2S)−1−({3,6−ジエチル−5−[(4−メチルピリジン−2−イル)オキシ]ピラジン−2−イル}アミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルアセテートの製造(チャートG、段階1)
【化8】

(1R,2S)−1−({3,6−ジエチル−5−[(4−メチルピリジン−2−イル)オキシ]ピラジン−2−イル}アミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オール(0.026g、0.065mmol)をCH2Cl2(0.7mL)に吸収させ、ピリジン(0.01mL)を充填した。生成した溶液を氷浴中で0℃に10分間冷却したのち、アセチルクロリド(0.01mL)をシリンジから充填した。20時間後、反応物を濃縮すると明黄色半固体が残った。この粗生成物をBiotage MPLC(25gカラム、1:1:3のEtOAc/CH2Cl2/ヘプタン)で精製して、(1R,2S)−1−({3,6−ジエチル−5−[(4−メチルピリジン−2−イル)オキシ]ピラジン−2−イル}アミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルアセテートを琥珀色油状物として得た(0.015g、54%)。C252843のMS(ESI+) m/z435(M+H)+
【0039】
実施例7
(1R,2S)−1−({3,6−ジエチル−5−[(4−エチルピリジン−2−イル)オキシ]ピラジン−2−イル}アミノ)インダン−2−オールの製造(チャートF、段階3)
【化9】

実施例1の手順に従ったが、4−エチルピリジン−2−オールを代わりに用いて、85mg(86%)の(1R,2S)−1−({3,6−ジエチル−5−[(4−エチルピリジン−2−イル)オキシ]ピラジン−2−イル}アミノ)インダン−2−オールを白色固体として得た。C242842のMS(ESI+) m/z406(M+H)+
【0040】
実施例8
N−[(1R,2S)−2−エトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−3,6−ジエチル−5−[(4−エチルピリジン−2−イル)オキシ]ピラジン−2−アミンの製造(チャートF、段階4)
【化10】

実施例1の手順に従ったが、(1R,2S)−1−({3,6−ジエチル−5−[(4−エチルピリジン−2−イル)オキシ]ピラジン−2−イル}アミノ)インダン−2−オールを代わりに用いて、21mg(31%)のN−[(1R,2S)−2−エトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−3,6−ジエチル−5−[(4−エチルピリジン−2−イル)オキシ]ピラジン−2−アミンを琥珀色油状物として得た。C263242のMS(ESI+) m/z434(M+H)+
【0041】
実施例9
(1R,2S)−1−({3,6−ジエチル−5−[(3−メチルピリジン−2−イル)オキシ]ピラジン−2−イル}アミノ)インダン−2−オールの製造(チャートF、段階3)
【化11】

実施例1の手順に従ったが、3−メチルピリジン−2−オールを代わりに用いて、49mg(54%)の(1R,2S)−1−({3,6−ジエチル−5−[(3−メチルピリジン−2−イル)オキシ]ピラジン−2−イル}アミノ)インダン−2−オールをベージュ色固体として得た。C232642のMS(ESI+) m/z391(M+H)+
【0042】
実施例10
N−[(1R,2S)−2−エトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−3,6−ジエチル−5−[(3−メチルピリジン−2−イル)オキシ]ピラジン−2−アミンの製造(チャートF、段階4)
【化12】

実施例1の手順に従ったが、(1R,2S)−1−({3,6−ジエチル−5−[(3−メチルピリジン−2−イル)オキシ]ピラジン−2−イル}アミノ)インダン−2−オールを代わりに用いて、34mg(63%)のN−[(1R,2S)−2−エトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−3,6−ジエチル−5−[(3−メチルピリジン−2−イル)オキシ]ピラジン−2−アミンを得た。C253042のMS(ESI+) m/z419(M+H)+
【0043】
実施例11
(1R,2S)−1−({3,6−ジエチル−5−[(5−メチルピリジン−2−イル)オキシ]ピラジン−2−イル}アミノ)インダン−2−オールの製造(チャートF、段階3)
【化13】

実施例1の手順に従ったが、5−メチルピリジン−2−オールを代わりに用いて、78mg(82%)の(1R,2S)−1−({3,6−ジエチル−5−[(5−メチルピリジン−2−イル)オキシ]ピラジン−2−イル}アミノ)インダン−2−オールをベージュ色固体として得た。C232642のMS(ESI+) m/z391(M+H)+
【0044】
実施例12
N−[(1R,2S)−2−エトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−3,6−ジエチル−5−[(5−メチルピリジン−2−イル)オキシ]ピラジン−2−アミンの製造(チャートF、段階4)
【化14】

実施例1の手順に従ったが、(1R,2S)−1−({3,6−ジエチル−5−[(5−メチルピリジン−2−イル)オキシ]ピラジン−2−イル}アミノ)インダン−2−オールを代わりに用いて、6mg(46%)のN−[(1R,2S)−2−エトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−3,6−ジエチル−5−[(5−メチルピリジン−2−イル)オキシ]ピラジン−2−アミンを琥珀色油状物として得た。C253042のMS(ESI+) m/z419(M+H)+
【0045】
実施例13
5−[(4,6−ジメチルピリジン−2−イル)オキシ]−N−[(1R,2S)−2−エトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−3,6−ジエチルピラジン−2−アミンの製造(チャートF、段階3)
【化15】

2中の二口25mLフラスコに、N−[(1R,2S)−2−エトキシ−2,3−ジ
ヒドロ−1H−インデン−1−イル]−3,6−ジエチル−5−ヨードピラジン−2−アミン(0.36g、0.82mmol)、ヨウ化銅(0.0031g、0.016mmol)、炭酸セシウム(0.32g、0.98mmol)および4,6−ジメチルピリジノール(0.12g、0.98mmol)を加えた。反応物を80℃で24時間加熱した。ヨウ化銅(0.0031g、0.016mmol)、炭酸セシウム(0.32g、0.98mmol)、4,6−ジメチルピリジノール(0.12g、0.98mmol)、N,N’−ジメチルエチレンジアミン(0.0058g、0.656mmol)を、24時間ごとに反応が完了するまで加えた。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈したのち、飽和NaHCO3で洗浄し、水相をEtOAc(3×40mL)で再抽出した。EtOAc抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空濃縮した。残留物をBiotage MPLC(40gカラム、10%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、120mg(34%)の5−[(4,6−ジメチルピリジン−2−イル)オキシ]−N−[(1R,2S)−2−エトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−3,6−ジエチルピラジン−2−アミンを淡黄色油状物として得た。C263242のMS(ESI+) m/z433(M+H)+
【0046】
実施例14
N−[(1R,2S)−2−エトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−3,6−ジエチル−5−(3−メチルフェノキシ)ピラジン−2−アミンの製造(チャートF、段階3)
【化16】

2中の二口25mLフラスコに、N−[(1R,2S)−2−エトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−3,6−ジエチル−5−ヨードピラジン−2−アミン(0.13g、0.3mmol)、ヨウ化銅(0.0011g、0.006mmol)、炭酸カリウム(0.05g、0.36mmol)およびm−クレゾール(38μL、0.36mmol)を加えた。この混合物を150℃に4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈したのち、飽和NaHCO3で洗浄し、水相をEtOAc(3×40mL)で再抽出した。EtOAc抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空濃縮した。残留物をBiotage MPLC(40gカラム、5%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、70mg(56%)の5−[(4,6−ジメチルピリジン−2−イル)オキシ]−N−[(1R,2S)−2−エトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−3,6−ジエチルピラジン−2−アミンを淡黄色油状物として得た。C263132のMS(ESI+) m/z418(M+H)+
【0047】
実施例15
1−({3,6−ジエチル−5−[(4−メチルフェニル)アミノ]ピラジン−2−イル}アミノ)インダン−2−オールの製造(チャートF、段階3)
【化17】

トルエン(2.0mL)中のN−[(1R,2S)−2−エトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−3,6−ジエチル−5−ヨードピラジン−2−アミン、4−メチルアニリン(2.0mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(28mg、0.03mmol)および2−(ジ−tertブチルホスフィノ)ビフェニル(18mg、0.06mmol)の溶液を窒素でパージし、ナトリウムt−ブトキシド(135mg、1.4mmol)で処理した。生成した懸濁液を100℃に2時間加熱した。反応をNaHCO3の飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチル(20mL)で2回抽出した。一緒にした有機物を塩水(15mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。この材料をBiotage MPLC(40gカラム、25%酢酸エチル/ヘプタン)で精製して、1−({3,6−ジエチル−5−[(4−メチルフェニル)アミノ]ピラジン−2−イル}アミノ)インダン−2−オールを得た。
【0048】
実施例16
N−(2−エトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−3,6−ジエチル−5−[(4−メチルフェニル)チオ]ピラジン−2−アミンの製造(チャートF、段階3)
【化18】

2中の二口25mLフラスコに、N−[(1R,2S)−2−エトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−3,6−ジエチル−5−ヨードピラジン−2−アミン(0.3mmol)、ヨウ化銅(0.0011g、0.006mmol)、炭酸カリウム(0.05g、0.36mmol)およびp−チオクレゾール(0.36mmol)を加えた。この混合物を150℃に4時間加熱した。冷却した反応混合物をEtOAcで希釈したのち、飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空濃縮した。残留物をBiotage MPLC(40gカラム、5%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、N−(2−エトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−3,6−ジエチル−5−[(4−メチルフェニル)チオ]ピラジン−2−アミンを得た。
【0049】
生物学的活性を評価するためのCRF−R1受容体結合アッセイ
以下は、標準的結合アッセイに使用するためのラット脳膜の単離の説明、ならびに結合アッセイそれ自体の説明である。それはDe Souza(De Souza, 1987)により記載された変更プロトコールに基づいている。
【0050】
結合アッセイ用の脳膜を調製するために、10mLの氷冷組織緩衝液(10mMのMgCl2、2mMのEGTA、1μg/mlのアプロチニン、1μg/mlのロイペプチンおよび1μg/mlのペプスタチンを含む50mMのHEPES緩衝液pH7.0)中で前頭皮質を均質化する。この均質化物を48,000xgで10分間遠心し、生成したペレットを10mLの組織緩衝液中で再均質化する。さらに48,000xgで10分間遠心したのち、ペレットを300μg/mLのタンパク質濃度に再懸濁する。
【0051】
96ウェルプレートにおいて300μLの最終容積で結合アッセイを行う。125I−ウシ−CRF(最終濃度150pM)および種々の濃度の阻害剤を含む150μLのアッセイ緩衝液に150μLの膜懸濁液を加えることにより、アッセイを開始する。アッセイ緩衝液は、膜調製のための上記のものと同じであるが、0.1%のオボアルブミンおよび0.15mMのバシトラシンが添加されている。室温で2時間ののち、Packard細胞捕集器を用いてPackard GF/Cユニフィルタープレート(0.3%のポリエチレンアミンで予備浸漬)に通して濾過することにより、放射性リガンド結合を終結させる。0.01%のTriton X−100を含む氷冷リン酸緩衝食塩水pH7.0でフィルターを3回洗浄する。フィルターをPackard TopCountで放射能について評価する。
【0052】
別法として、CRF受容体を正常に発現する組織および細胞、例えばIMR−32ヒト神経芽細胞腫細胞(ATCC; Hogg ら, 1996)を、上記のアッセイと類似する結合アッセイに採用することができる。
【0053】
化合物がCRFの阻害に対して約10μM未満のKi値を有するならば、それは活性であると考えられる。非特異的結合は、過剰(10μM)のα−螺旋CRFの存在下に測定する。
【0054】
CRFで刺激したアデニル酸シクラーゼ活性の阻害
CRFで刺激したアデニル酸シクラーゼ活性の阻害は、以前に記載されたように行うことができる[G. Battaglia ら, Synapse 1:572 (1987)]。簡単に述べると、100mMのTris−HCl(37℃でpH7.4)、10mMのMgCl2、0.4mMのEGTA、0.1%のBSA、1mMのイソブチルメチルキサンチン(IBMX)、250単位/mLのホスホクレアチンキナーゼ、5mMのリン酸クレアチン、100mMのグアノシン5’−三リン酸、100nMのo−CRF、拮抗剤ペプチド(種々の濃度)および0.8mgの原湿潤重量組織(約40〜60mgのタンパク質)を含む200mLの緩衝液中で、37℃で10分間アッセイを行う。1mMのATP/[32P]ATP(約2〜4mCi/管)を加えることにより反応を開始し、50mMのTris−HCl、45mMのATPおよび2%のドデシル硫酸ナトリウムの100mLを加えることにより終結させる。cAMPの回復を監視するために、1mLの[3H]cAMP(約40,000dpm)を各管に加えたのち分離する。Dowxおよびアルミナカラムで逐次的に溶出することにより、[32P]ATPからの[32P]cAMPの分離を行う。
【0055】
別法として、アデニル酸シクラーゼ活性は、NEN Life SciencesからのAdenylyl Cyclase Activation FlashPlate Assayを利用し、提供されたプロトコールに従って、96ウェルホーマットで評価することができる。簡単に述べると、固定量の放射性標識cAMPを、抗環状AMP抗体で予備被覆した96ウェルプレートに加える。細胞または組織を加え、阻害剤の存在下または不在下で刺激する。細胞により産生された未標識cAMPは、抗体からの放射性標識cAMPに取って代わるだろう。結合した放射性標識cAMPは、Packard TopCountのようなマイクロプレートシンチレーションカウンターを用いて検出可能な明
るいシグナルを生成する。増加した量の未標識cAMPは、設定インキュベーション時間(2〜24時間)にわたって検出可能なシグナルの減少をもたらす。
【0056】
本発明の化合物は、下記のチャートに示す反応または当業者に公知のその変法を用いて製造することができる。チャートAに示すように、アミノピラジンA−IIは、適当に官能化したクロロピラジンA−I(チャートC参照)から、遷移金属触媒(例えば、酢酸パラジウム(II)またはトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0))、塩基(例えば、ナトリウムまたはカリウムt−ブトキシド)の存在下に、トルエン、DMFまたはジオキサンのような溶剤(これらに限定されるものではない)の中で、適切なヘテロ環式または炭素環式アミンとの反応により製造することができる(例えば、Buchwald, S.L. J. Org. Chem. 2000, 1158 参照)。種々のヘテロ環式または炭素環式アミンが市販されているか、または当業者により合成することができる。A−IIのハロゲン化は、当業者に周知の多数の方法により、N−クロロスクシンイミド、N−ブロモスクシンイミド、N−ヨードスクシンイミド、臭素、ヨウ素、ピリジニウムトリブロミドのような試薬を利用し、ジクロロメタン、酢酸、DMF、DMSOなどのような溶剤中で行うことができ、ハロピラジンA−IIIを与える。特許請求した化合物Iの形成は、A−IIIとアリールアルコール(CuI触媒反応条件については、Buchwald, S.L. J. Am. Chem. Soc. 2002, 2, 124, 7421 参照)、遷移金属触媒反応によるアニリン(例えば、Muci, A.R.; Buchwald, S.L. Topics in Current Chemistry 2002, 219, 131)、またはアリールチオール(例えば、Krinkova, J. Farmaco 2002, 57, 71 および Herradura, P.S. ら; Org. Lett., 2000, 2, 2019)とのカップリング反応により行われる。別法として、A−Iを適当なアリールアルコール、アニリンまたはアリールチオール試薬と上記のようにカップリングさせて、アリールピラジンA−IVを与えることができる。立体障害の少ない窒素の酸化は、種々の公知の酸化剤(例えば、MCPBA、過酸化水素)の使用により行うことができ、生成したN−オキシドをオキシ塩化リンで処理して、クロロピラジンA−Vを与えることができる。塩素を上記のように第二級窒素で置換すると、Iを与える。
【0057】
【化19】

【0058】
本発明の化合物を製造する別の方法をチャートBに示す。ジアルキル−ジハロピラジンB−I(チャートC参照)は、一方の塩素を適当な第二級アミンで置換し(チャートAに記載したとおり)、次いで残ったハロゲンを適当なアリールアルコール、アニリンまたはアリールチオール試薬と反応させる逐次的置換のための出発点として役立つことができ、Iを与える。若干の場合には、この順序を逆の順序で行うことができ、すなわち、アリールアルコール、アニリンまたはアリールチオールと反応させ、次いで第二級アミンにより求核性置換する。
【0059】
【化20】

【0060】
チャートCは、R1およびR4がアルキルであり、かつ同一である場合の、それぞれモノ−およびジハロピラジンA−IおよびB−Iの製造を示す。下記に示す反応順序は、X=Clである場合に、Chemical and Pharmaceutical Bulletin of Japan,1979,2027に記載された順序による。
【0061】
【化21】

【0062】
チャートDに示すように、A−V(チャートAに示す)を、アルコキシドまたはチオールのナトリウムまたはカリウム塩で処理すると、D−Iのような化合物を与える。別法として、直接のアルコキシド付加ができないならば、アルコキシドのパラジウム触媒反応(Buchwald, S.L. ら; J. Am. Chem. Soc. 2001, web addition 参照)、または銅触媒反応
(Fagan, P.J. ら; J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 5043 参照)が所望のピラジニルアリールエーテルを与える。アリール硫黄結合を形成する別の文献記載方法は、Herraduraらの研究(Herradura, P.S. ら; Org. Lett., 2000, 2, 2019 参照)により示される。
【0063】
【化22】

【0064】
チャートEに示すように、A−V(チャートAに示す)を、アルキルグリニャールまたはアルキルリチウム試薬のような求核性試薬(これらに限定されるものではない)で処理すると、E−Iのような化合物を与える。別法として、遷移金属触媒反応によりアルキルボロン酸(Fu, G.C. ら, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4020 参照)で処理しても、E−Iのような化合物を与える。
【0065】
【化23】

【0066】
チャートFは、アリールエーテルおよびアニリンを形成するためのベストモードを示す。その順序は、遷移金属触媒反応によりアミノインダノールを2−クロロ−3,6−ジエチルピラジンにカップリングすることで始まり、F−1を与える。NBSまたはI2でのハロゲン化はF−2を与える。ピリジノールへの銅触媒カップリングはF−3を与える一方で、アニリンへの遷移金属触媒カップリングはF−4を与える。F−3およびF−4のアルキル化またはアシル化は、それぞれF−5およびF−6を与える。
【0067】
【化24】

【0068】
【化25】


【特許請求の範囲】
【請求項1】
式I:
【化1】

の化合物、またはその立体異性体、製薬上許容される塩またはプロドラッグ。
式中、
Xは、−NR34、−OR3、−CR355、−C(O)R3、−S(O)m3、−NR3C(O)R4、−NR3S(O)m4から選択され;
Vは、−O−、−NR5または−S(O)mから選択され;
mは、0、1または2であり;
1およびR2は、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NH(置換アルキル)、−N(置換アルキル)2、−O(アルキル)、−O(置換アルキル)、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、ヘテロアリール誘導体、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、置換ヘテロアリール、−CR56Ar、−OAr、−S(O)mAr、−NR5Ar、−S(O)mアルキル、−S(O)m置換アルキル、−NO2、−OH、−NH2、−SH、−C(O)NR45、−C(S)R45、−C(O)NR5Ar、−S(O)mNR5Ar、−NR5C(O)Ar、−NR5S(O)nAr、−C(O)Ar、−(アルキルリンカー)S(O)mNH2、−(アルキルリンカー)S(O)mNR5Arおよび−(アルキルリンカー)C(O)Arから独立して選択され;
3およびR4は、−H、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、置換ヘテロアリール、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、置換ヘテロアリールシクロアルキル、アリールへテロシクロアルキル、置換アリールへテロシクロアルキル、ヘテロアリールへテロシクロアルキルまたは置換ヘテロアリールへテロシクロアルキルから独立して選択され;
各R5は、−H、アルキル、アルキレン、アルキリン、シクロアルキル、ハロアルキル、およびハロゲン、−O(アルキル)、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)2、−NHC(O)アルキル、−N(アルキル)C(O)アルキル、−S(O)mアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキルおよびArから選択される1〜3個の置換基で置換されたアルキルから独立して選択され;
各R6は、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、およびハロゲン、−O(アルキル)、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−C(O)NH(アルキル)、−C(O)N(アルキル)2、−NHC(O)アルキル、−N(アルキル)C(O)アルキル、−S(O)mアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキルおよびArから選択される1〜3個の置換基で置換されたアルキルから独立して選択され;
ハロゲンは、−F、−Cl、−Br、−Iから選択される基であり;
アルキルは、1〜10個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状両方の炭化水素鎖を意味し;
アルキレンは、2〜10個の炭素原子および1個の二重結合を有する直鎖状および分枝鎖状両方の炭化水素鎖を意味し;
アルキリンは、2〜10個の炭素原子および1個の三重結合を有する直鎖状および分枝鎖状両方の炭化水素鎖を意味し;
置換アルキルは、ハロゲン、−S(O)m5、−NR55、−C(O)R5、−CN、
−C(O)NR55、−NR5C(O)R5、−S(O)mNR55、−NR5S(O)m5、−CN、−NO2およびArから独立して選択される1〜3個の置換基を有する炭素原子1〜10個のアルキル部分であり;
ハロアルキルは、1〜10個の炭素原子を有し、かつ独立して選択される1〜(2v+1)個のハロゲン置換基を有するアルキル部分であり、ここで、vは該部分中の炭素原子の数であり;
シクロアルキルは、場合により1〜2個の二重結合を含む3〜10個の炭素原子を有する単環式または二環式のアルキル部分であり、ただし、該部分は芳香族でなく、そしてさらに該二重結合は累積されておらず;
「置換シクロアルキル」という用語は、ハロゲン、−R5、−OR5、−S(O)m5、−NR55、−C(O)R5、−CN、−C(O)NR55、−NR5C(O)R5、−S(O)mNR55、−NR5S(O)m5および−NO2から独立して選択される1〜3個の置換基を有するシクロアルキル基であり;
アルキルリンカーは、2個の結合点を有するアルキル、置換アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルから選択される基を意味し;
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、別に特定しない限り、場合により1〜3個の二重結合を含む4〜8員の単環式環または二環式環を意味し、ここで、少なくとも1個の炭素原子は酸素、窒素、−NH−または−S(O)m−(mはゼロ、1または2である)から選択されるへテロ員で置き換えられており、ただし、該分子は芳香族でなく;そして環結合は炭素または窒素原子の何れで生じてもよく;
「置換ヘテロシクロアルキル」という用語は、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、−OR5、−S(O)m5、−NR55、−C(O)R5、−CN、−C(O)NR55、−NR5C(O)R5、−S(O)mNR55、−NR5S(O)m5および−NO2から独立して選択される1〜3個の置換基を有するヘテロシクロアルキル基であり;
置換フェニルは、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、−OR5、SR5、−NR55、−C(O)R5、−CN、−C(O)NR55、−NR5C(O)R5、−S(O)mNR55、−NR5S(O)m5および−NO2から独立して選択される1〜3個の置換基を有するフェニル基であり;
置換ナフチルは、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、−OR5、SR5、−NR55、−C(O)R5、−CN、−C(O)NR55、−NR5C(O)R5、−S(O)mNR55、−NR5S(O)m5および−NO2から独立して選択される1〜3個の置換基を有するナフチル基であり;
「ヘテロアリール」という用語は、炭素および非過酸化物O、S、Nからなる群からそれぞれ選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子からなる5個または6個の環原子を含む単環式芳香族環の環炭素または窒素原子を介して結合した、原子価の必要条件を満足するのに適切な結合を有する基、ならびに約8〜10個の環原子を有する縮合二環式へテロ芳香族の基(炭素または窒素の何れかで結合)を意味し;
「置換ヘテロアリール」という用語は、ハロゲン、−R5、−OR5、−S(O)m5、−NR55、−C(O)R5、−CN、−C(O)NR55、−NR5C(O)R5、−S(O)mNR55、−NR5S(O)m5および−NO2、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール誘導体から独立して選択される1〜3個の置換基を有するヘテロアリール基を意味し;
「ヘテロアリール誘導体」という用語は、ハロゲン、−R5、−OR5、−S(O)m5、−NR55、−C(O)R5、−CN、−C(O)NR55、−NR5C(O)R5、−S(O)2NR55、−NR5S(O)25および−NO2から独立して選択される1〜3個の置換基を有するヘテロアリール基を意味し;
アリールは、フェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリール誘導体から選択され;
Arは、アリール、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから選択され;
「アリールシクロアルキル」という用語は、9〜14個の炭素原子を含む二環式環系を意味し、ここで、一方の環はアリールであり、他方の環は該アリール環に縮合しており、そして該アリール環に縮合していない環の部分は完全または部分的に飽和していてよく、ただし、何れの環も結合点として作用することができ;
「置換アリールシクロアルキル」という用語は、ハロゲン、−R5、−OR5、−S(O)m5、−NR55、−C(O)R5、−CN、−C(O)NR55、−NR5C(O)R5、−S(O)mNR55、−NR5S(O)m5および−NO2から独立して選択される1〜3個の置換基を有するアリールシクロアルキル基を意味し;
「ヘテロアリールシクロアルキル」という用語は、9〜14個の原子を含む二環式環系を意味し、ここで、一方の環はヘテロアリールであり、他方の環は該アリール環に縮合しており、そして該アリール環に縮合していない環の部分は完全または部分的に飽和していてよく、ただし、何れの環も結合点として作用することができ;
「置換へテロアリールシクロアルキル」という用語は、ハロゲン、−R5、−OR5、−S(O)m5、−NR55、−C(O)R5、−CN、−C(O)NR55、−NR5C(O)R5、−S(O)mNR55、−NR5S(O)m5および−NO2から独立して選択される1〜3個の置換基を有するヘテロアリールシクロアルキル基を意味し;
「アリールヘテロシクロアルキル」という用語は、9〜14個の原子を含む二環式環系を意味し、ここで、一方の環はアリールであり、他方の環はヘテロシクロアルキルであり、ただし、何れの環も結合点として作用することができ;
「置換アリールヘテロシクロアルキル」という用語は、ハロゲン、−R5、−OR5、−S(O)m5、−NR55、−C(O)R5、−CN、−C(O)NR55、−NR5C(O)R5、−S(O)mNR55、−NR5S(O)m5および−NO2から独立して選択される1〜3個の置換基を有するアリールヘテロシクロアルキル基を意味し;
「ヘテロアリールヘテロシクロアルキル」という用語は、9〜14個の原子を含む二環式環系を意味し、ここで、一方の環はヘテロアリールであり、他方の環はヘテロシクロアルキルであり、ただし、何れの環も結合点として作用することができ;
「置換ヘテロアリールヘテロシクロアルキル」という用語は、ハロゲン、−R5、−OR5、−S(O)m5、−NR55、−C(O)R5、−CN、−C(O)NR55、−NR5C(O)R5、−S(O)mNR55、−NR5S(O)m5および−NO2から独立して選択される1〜3個の置換基を有するヘテロアリールヘテロシクロアルキルを意味する。
【請求項2】
請求項1に記載の化合物、および少なくとも1種の製薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項3】
請求項1に記載の化合物の有効量を、必要な患者に投与することを含む、CRFの過剰量または不足量に関連する生理学的障害を処置または予防する方法。
【請求項4】
請求項1に記載の化合物を含む溶液を、CRFの存在下に、CRF1受容体を発現する細胞と接触させることを含み、該化合物が、インビトロでIMR32へのCRF結合のレベルを減少させるのに十分な濃度で該溶液に存在する、CRF1受容体へのCRFの結合を阻害する方法。
【請求項5】
化合物が、1マイクロモルまたはそれ以下のCRF結合に対するIC50を示す、請求項1に記載の化合物。
【請求項6】
化合物が、100ナノモルまたはそれ以下のCRF結合に対するIC50を示す、請求項1に記載の化合物。
【請求項7】
化合物が、CRF結合の標準的アッセイにおいて10ナノモルまたはそれ以下のC
RF結合に対するIC50を示す、請求項1に記載の化合物。
【請求項8】
請求項1に記載の化合物の有効量を、必要な患者に投与することを含む、ストレス、不安症またはうつ病を処置または予防する方法。
【請求項9】
VがOである、請求項1に記載の化合物。
【請求項10】
VがNR5である、請求項1に記載の化合物。
【請求項11】
VがSである、請求項1に記載の化合物。
【請求項12】
Arがアリールである、請求項1に記載の化合物。
【請求項13】
Arが置換アリールである、請求項1に記載の化合物。
【請求項14】
Arが置換ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
【請求項15】
下記のものからなる群から選択される請求項1に記載の化合物:
(1R,2S)−1−({3,6−ジエチル−5−[(4−メチルピリジン−2−イル)オキシ]ピラジン−2−イル}アミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オール、
N−[(1R,2S)−2−エトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−3,6−ジエチル−5−[(4−メチルピリジン−2−イル)オキシ]ピラジン−2−アミン、
3,6−ジエチル−N−[(1R,2S)−2−(2−フルオロエトキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−5−[(4−メチルピリジン−2−イル)オキシ]ピラジン−2−アミン、
3,6−ジエチル−N−[(1R,2S)−2−イソプロポキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−5−[(4−メチルピリジン−2−イル)オキシ]ピラジン−2−アミン、
3,6−ジエチル−5−[(4−メチルピリジン−2−イル)オキシ]−N−[(1R,2S)−2−プロポキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]ピラジン−2−アミン、
(1R,2S)−1−({3,6−ジエチル−5−[(4−メチルピリジン−2−イル)オキシ]ピラジン−2−イル}アミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルアセテート、
(1R,2S)−1−({3,6−ジエチル−5−[(4−エチルピリジン−2−イル)オキシ]ピラジン−2−イル}アミノ)インダン−2−オール、
N−[(1R,2S)−2−エトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−3,6−ジエチル−5−[(4−エチルピリジン−2−イル)オキシ]ピラジン−2−アミン、
(1R,2S)−1−({3,6−ジエチル−5−[(3−メチルピリジン−2−イル)オキシ]ピラジン−2−イル}アミノ)インダン−2−オール、
N−[(1R,2S)−2−エトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−3,6−ジエチル−5−[(3−メチルピリジン−2−イル)オキシ]ピラジン−2−アミン、
(1R,2S)−1−({3,6−ジエチル−5−[(5−メチルピリジン−2−イル)オキシ]ピラジン−2−イル}アミノ)インダン−2−オール、
N−[(1R,2S)−2−エトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イ
ル]−3,6−ジエチル−5−[(5−メチルピリジン−2−イル)オキシ]ピラジン−
2−アミン、
5−[(4,6−ジメチルピリジン−2−イル)オキシ]−N−[(1R,2S)−2−エトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−3,6−ジエチルピラジン−2−アミン、
N−[(1R,2S)−2−エトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−3,6−ジエチル−5−(3−メチルフェノキシ)ピラジン−2−アミン、
1−({3,6−ジエチル−5−[(4−メチルフェニル)アミノ]ピラジン−2−イル}アミノ)インダン−2−オール、
N−(2−エトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−3,6−ジエチル−5−[(4−メチルフェニル)チオ]ピラジン−2−アミン、
3,6−ジエチル−N−[(1R,2S)−2−(2−フルオロエトキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−5−[(4−メチルピリジン−2−イル)オキシ]ピラジン−2−アミン、および
N−[(1R,2S)−2−エトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−3,6−ジエチル−5−[(4−メチルピリジン−2−イル)オキシ]ピラジン−2−アミン。

【公表番号】特表2006−506350(P2006−506350A)
【公表日】平成18年2月23日(2006.2.23)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2004−536018(P2004−536018)
【出願日】平成15年8月27日(2003.8.27)
【国際出願番号】PCT/US2003/024805
【国際公開番号】WO2004/024719
【国際公開日】平成16年3月25日(2004.3.25)
【公序良俗違反の表示】
(特許庁注:以下のものは登録商標)
テフロン
【出願人】(504396379)ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー (130)
【Fターム(参考)】