置換２−アミノ−チアゾロンの合成のための不斉プロセス
本発明は、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の阻害剤としての置換アミノチアゾロン化合物を合成する２つの方法を提供する。これらの方法は、化学量論量のキラル触媒を使用することなく、所望の化合物を立体選択的に合成することを可能にする。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、一般に、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の阻害剤として有用である化合物を提供するための、新規な有機合成法およびその応用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）は、ステロイドホルモンとその不活性型との間の相互転換により、ステロイドホルモン受容体の占有および活性化を調節する。最近の報告については、Ｎｏｂｅｌ他、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００１、２６８、４１１３〜４１２５を参照されたい。
【０００３】
多くの種類のＨＳＤが存在する。１１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１１β−ＨＳＤ）は、オキシドレダクターゼであり、その酸化性の部分は、（コルチゾールおよびコルチコステロン等の）生物活性糖質コルチコステロイドを不活性なＣ−１１の酸化された代謝産物、コルチゾンおよび１１−デヒドロコルチコステロン(dehydrocorticosternone)へ代謝する。Ｒａｇｏｓｈ他、Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１９９７、１５５、１７１〜１８０。
【０００４】
アイソフォームの１１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１β−ＨＳＤ１）は、肝臓、脂肪組織、脳、肺および他の糖質コルチコイド組織の中に発現され、糖尿病、肥満および年齢関連性認知機能不全等の、糖質コルチコイド作用の減少により回復され得る多くの障害を対象とした治療のための潜在的な標的である。Ｓｅｃｋｌ他、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、２００１、１４２、１３７１〜１３７６。
【０００５】
１１β−ＨＳＤ１のアイソフォームは、インスリンの放出を制御する役割を果たすことと関係がある膵島細胞の中にも存在する。Ｏｐｐｅｒｍａｎｎ他、Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０００、２７５（４５）、３４８４１〜３４８４４。コルチゾール（活性型）およびコルチゾン（不活性ケト型）等の糖質コルチコイドホルモンは、炭水化物代謝の調節において重要な役割を果たす。コルチゾールの増量により、糖新生が促進され、インスリンの放出が抑制される。これは、糖尿病の原因に特徴的な高い血清グルコース量につながる。逆に、公知の１１β−ＨＳＤ１阻害剤のカルベノキソロンは、用量依存的様式で、コルチゾールによるインスリン放出の抑制を逆転させ、インスリン感受性をさらに向上させる。これらの知見は、膵島細胞中の１１β−ＨＳＤ１が、糖質コルチコイドの代謝とインスリンの放出とを調節する重要な役割を果たすことを示している。このように、１１β−ＨＳＤ１は、抗糖尿病性治療薬の開発についての重要な酵素の標的である。
【０００６】
Ｃ５−置換２−アミノチアゾリノンは、１１β−ＨＳＤ１の強力な阻害剤であることが示されている。特に、以下に示される５Ｓ−２−（ビシクロ（bicycle）［２．２．１］ヘプタン−２−イルアミノ）−５−イソプロピル−５−メチルチアゾール−４（５Ｈ）−オンは、この酵素の強力なナノモルの阻害剤である。この２−アミノチアゾロンの類似体を調製するための現行の合成経路は、多数のステップと、イソプロピル基を親の２−アミノチアゾロンのＣ−５原子にエナンチオ選択的に付加させるための多くの当量の高価なキラル触媒の使用とを必要とする。
【０００７】
【化１】
【０００８】
したがって、市販の出発材料と少量のキラル触媒とを用いた、５Ｓ−２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルアミノ）−５−イソプロピル−５−メチルチアゾール−４（５Ｈ）−オンおよび関連する化合物の容易で立体選択的な調製を可能にする、代替的な合成法が必要と思われる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、式２の化合物、この互変異性体、立体異性体、またはこれらの薬学的に許容される塩を調製するための効率的な合成経路を提供することにより、この要求等を満足させる。
【００１０】
【化２】
【００１１】
したがって、本発明の一実施形態は、式１
【００１２】
【化３】
【００１３】
の化合物を、式ＲａＲｂＮＨの化合物と反応させることにより、式２の化合物を作製する方法である。
【００１４】
式１および２において、変数Ｘは、Ｓ、ＯおよびＮＲからなる群から選択される一方で、Ｙは、Ｒ''Ｃ（Ｏ）ＮＨまたはＳＲ''のいずれかである。ある実施形態において、Ｘは窒素原子であり、Ｒは、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロキシアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ８）ビシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択される。
【００１５】
本発明の様々な実施形態において、脱離基「Ｙ」の中のＲ''は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルおよびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択される。
【００１６】
Ｃ−５の置換基Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２が同時に水素原子でないという条件で、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロキシアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される。
【００１７】
本発明の様々な実施形態において、化合物ＲａＲｂＮＨの置換基ＲａおよびＲｂは、同じ基または異なる基のいずれかであることができる。したがって、Ｒａは、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロキシアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ８）ビシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択される。
【００１８】
置換基Ｒｂは、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロキシアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ８）ビシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択される。
【００１９】
別の実施形態において、本発明は、式３の化合物を、式Ｙ−ＣＮの化合物と反応させることによる、式１の化合物の作製方法を提供する。式３における、変数Ｘ、Ｒ１およびＲ２は、上記に定義した通りである。
【００２０】
【化４】
【００２１】
別の実施形態において、本発明は、式４の化合物、この互変異性体、立体異性体、またはこれらの薬学的に許容される塩を調製する方法を提供する。
【００２２】
【化５】
【００２３】
この方法は、式５
【００２４】
【化６】
【００２５】
の化合物を、式６
【００２６】
【化７】
【００２７】
の化合物と反応させることを含む。
【００２８】
式４，５および６において、変数Ａは、Ｓ、ＯおよびＮＲ５からなる群から選択される一方で、Ｚは、ハロゲン、ＯＲ６およびＳＲ６からなる群から選択される。
【００２９】
ある実施形態において、Ｘは窒素原子であり、Ｒ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロキシアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択される。
【００３０】
脱離基Ｚが、ＯＲ６およびＳＲ６である実施形態において、Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ペンタフルオロフェニル、ニトロフェニル、ジ−ニトロフェニル、ＣＦ３フェニル、ｐ−トルエンスルホニルおよびメタンスルホニルからなる群から選択される。
【００３１】
さらに、Ｃ−５における置換基Ｒ３およびＲ４は、それぞれに独立して、Ｒ３およびＲ４が同時に水素原子でないという条件で、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロキシアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択される。
【００３２】
本発明の様々な実施形態において、化合物６の置換基ＲｍおよびＲｎは、同じまたは異なる基のいずれかであることができる。したがって、Ｒｍは、水素、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロキシアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ８）ビシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択される。
【００３３】
同様に、Ｒｎは、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロキシアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ８）ビシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択される。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
（詳細な説明）
定義
本明細書において用いられるとき、用語は以下の意味を有する。
【００３５】
本明細書において用いられる「アルキル」の用語は、示された数の炭素原子を有する直鎖または分鎖の飽和炭化水素を指す。例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルには、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシルおよびネオヘキシルが含まれることが意図される。アルキル基は、非置換であり得る、または本明細書の中に記載される１種もしくは複数の置換基で場合によって置換され得る。
【００３６】
本明細書において用いられる「アルケニル」の用語は、示された数の炭素原子と、少なくとも１つの二重結合とを有する直鎖または分鎖の不飽和炭化水素を指す。（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル基の例には、限定されるものではないが、エチレン、プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、１−ペンテン、２−ペンテン、イソペンテン、１−ヘキセン、２−ヘキセン、３−ヘキセン、イソヘキセン、１−ヘプテン、２−ヘプテン、３−ヘプテン、イソヘプテン、１−オクテン、２−オクテン、３−オクテン、４−オクテンおよびイソオクテンが挙げられる。アルケニル基は、非置換であり得る、または本明細書において以下に記載される１種もしくは複数の置換基で場合によって置換され得る。
【００３７】
本明細書において用いられる「アルキニル」の用語は、示された数の炭素原子と、少なくとも１つの三重結合とを有する直鎖または分鎖の不飽和炭化水素を指す。（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル基の例には、限定されるものではないが、アセチレン、プロピン、１−ブチン、２−ブチン、１−ペンチン、２−ペンチン、１−ヘキシン、２−ヘキシン、３−ヘキシン、１−ヘプチン、２−ヘプチン、３−ヘプチン、１−オクチン、２−オクチン、３−オクチンおよび４−オクチンが挙げられる。アルキニル基は、非置換であり得る、または本明細書において以下に記載される１種もしくは複数の置換基で場合によって置換され得る。
【００３８】
本明細書において用いられる「アルコキシ」の用語は、示された数の炭素原子を有する−Ｏ−アルキル基を指す。例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基には、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、−Ｏ−イソプロピル、−Ｏ−ブチル、−Ｏ−ｓｅｃ−ブチル、−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｏ−ペンチル、−Ｏ−イソペンチル、−Ｏ−ネオペンチル、−Ｏ−ヘキシル、−Ｏ−イソヘキシルおよび−Ｏ−ネオヘキシルが挙げられる。
【００３９】
本明細書において用いられる「アミノアルキル」の用語は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基の水素原子の１個または複数が、Ｒｃのそれぞれの存在が独立して−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式−Ｎ（Ｒｃ）２のアミンで置き換えられたアルキル基（一般に１個から６個の炭素原子）を指す。アミノアルキル基の例には、限定されるものではないが、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ｔ−ブチルアミノメチルおよびイソプロピルアミノメチル等が挙げられる。
【００４０】
本明細書において用いられる「アリール」の用語は、６から１４員環の単環式、二環式または三環式の芳香族炭化水素環系を指す。アリール基の例には、フェニルおよびナフチルが挙げられる。アリール基は、非置換であり得る、または本明細書において以下に記載される１種もしくは複数の置換基で場合によって置換され得る。
【００４１】
本明細書において用いられる「シクロアルキル」の用語は、３から１４員環の飽和または不飽和で非芳香族の単環式、二環式または三環式の炭化水素環系を指す。ベンゼン環に縮合されたシクロアルキル基は、この分類に含まれる。代表的なシクロアルキル基には、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、１，３−シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、１，３−シクロヘプタジエニル、１，４−シクロヘプタジエニル、−１，３，５−シクロヘプタトリエニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、１，３−シクロオクタジエニル、１，４−シクロオクタジエニル、−１，３，５−シクロオクタトリエニル、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレン、ヘキサヒドロナフタレン、オクタヒドロインデン、ヘキサヒドロインデン、テトラヒドロインデン、デカヒドロベンゾシクロヘプテン、オクタヒドロベンゾシクロヘプテン、ヘキサヒドロベンゾシクロヘプテン、テトラヒドロベンゾシクロヘプテン、ドデカヒドロヘプタレン、デカヒドロヘプタレン、オクタヒドロヘプタレン、ヘキサヒドロヘプタレンおよびテトラヒドロヘプタレン、（１ｓ，３ｓ）−ビシクロ［１．１．０］ブタン、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、ビシクロ［３．３．２］デカン、ビシクロ［３．３．］ウンデカン、ビシクロ［４．２．２］デカン、ビシクロ［４．３．１］デカンが挙げられる。シクロアルキル基は、非置換であり得る、または本明細書において以下に記載される１種もしくは複数の置換基で場合によって置換され得る。
【００４２】
本明細書において用いられる「ハロ」の用語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを指す。
【００４３】
本明細書において用いられる「ハロアルキル」の用語は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基の水素原子の１個または複数が、同じまたは異なっていることができるハロゲン原子で置き換えられたＣ１−Ｃ６アルキル基を指す。ハロアルキル基の例には、限定されるものではないが、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−臭化プロピル、ペンタクロロエチルおよび１，１，１−トリフルオロ−２−ブロモ−２−クロロエチルが挙げられる。
【００４４】
「ヘテロアルキル」の用語は、これ自体で、または別の用語と組み合わせて、別に述べられなければ、炭素原子、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１種から３種のヘテロ原子からなり、窒素および硫黄の原子が場合によって酸化されていることがあり、窒素ヘテロ原子が場合によって四級化されていることがある、安定な直鎖または分鎖のアルキル、またはこれらの組合せを意味する。（１種または複数の）ヘテロ原子、Ｏ、ＮおよびＳは、ヘテロアルキル基の任意の位置に配置され得る。例には、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３および−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３が挙げられる。２種以下のヘテロ原子が、例えば−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３のように連続することができる。（Ｃ２−Ｃ８）等の接頭辞が、ヘテロアルキル基を指すために用いられた場合において、炭素数（この例において２から８）には、同様にヘテロ原子が含まれることが意図される。例えば、Ｃ２−ヘテロアルキル基には、例えば−ＣＨ２ＯＨ（１個の炭素原子、および炭素原子と置き換わった１個のヘテロ原子）および−ＣＨ２ＳＨが含まれることが意図される。
【００４５】
ヘテロアルキル基の定義をさらに例示すると、ヘテロ原子が酸素であるとき、ヘテロアルキル基はオキシアルキル基であり得る。例えば、（Ｃ２−Ｃ５）オキシアルキルには、例えば−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３（２個の炭素原子と炭素原子と置き換わった１個の酸素とをもつＣ３−オキシアルキル基）および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ等が含まれることが意図される。
【００４６】
本明細書において用いられる「ヘテロアリール」の用語は、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有し、少なくとも１個の炭素原子を含有し、単環式、二環式および三環式の環の系を含む５から１４員環の芳香族複素環を指す。代表的なヘテロアリールは、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ピリミジル、アゼピニル、オキセピニル、キノキサリニルおよびオキサゾリルである。ヘテロアリール基は、非置換であり得る、または本明細書において以下に記載される１種もしくは複数の置換基で場合によって置換され得る。
【００４７】
本明細書において用いられるとき、「ヘテロ原子」の用語には、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）および硫黄（Ｓ）が含まれることが意図される。
【００４８】
本明細書において用いられるとき、「複素環」の用語は、飽和、不飽和または芳香族のいずれかであり、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１から４個のヘテロ原子を含有し、窒素および硫黄のヘテロ原子が場合によって酸化されていてよく、窒素ヘテロ原子が場合によって四級化されていてよい、単環式、二環式および三環式の環の系を含む３から１４員環系を指す。二環式および三環式の環の系には、ベンゼン環に縮合された複素環およびヘテロアリールが包含され得る。複素環は、任意のヘテロ原子または炭素原子により結合され得る。複素環には、上記に定義されたようなヘテロアリールが含まれる。複素環の代表例には、限定されるものではないが、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、アジリニル、ジアジリジニル、ジアジリニル、オキサジリジニル、アゼチジニル、アゼチジノニル、オキセタニル、チエタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、オキサジニル、チアゼニル、ジアジニル、ジオキサニル、トリアジニル、テトラジニル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、イソオキサゾリル、フラニル、フラザニル、ピリジニル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、チオフェニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、プリニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニルおよびキナゾリニルが挙げられる。複素環基は、非置換であり得る、または本明細書において以下に記載される１種もしくは複数の置換基で場合によって置換され得る。
【００４９】
「ヘテロシクロアルキル」の用語は、これ自体で、または別の用語と組み合わせて、別に述べられなければ、「ヘテロアルキル」の環状形を表す。さらに、ヘテロ原子は、複素環が分子の残りに結合されている位置を占めることができる。ヘテロシクロアルキルの例には、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニルおよび２−ピペラジニル等が挙げられる。
【００５０】
本明細書において用いられる「ヒドロキシアルキル」の用語は、アルキル基の中の１個または複数の水素原子が−ＯＨ基で置き換えられた、示された数の炭素原子を有するアルキル基を指す。ヒドロキシアルキル基の例には、限定されるものではないが、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよびこれらの分鎖形が挙げられる。
【００５１】
アルキル、ヘテロアルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロアルケニルと称される基のための置換基は、−ＯＲｄ'、＝Ｏ、＝ＮＲｄ'、＝Ｎ−ＯＲｄ'、−ＮＲｄ'Ｒｄ''、−ＳＲｄ’、−ハロ、−ＳｉＲｄ'Ｒｄ''Ｒｄ’’’、−ＯＣ(Ｏ)Ｒｄ’、−Ｃ(Ｏ)Ｒｄ’、−ＣＯ２Ｒｄ’、−ＣＯＮＲｄ’Ｒｄ’’、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｄ'Ｒｄ''、−ＮＲｄ’’Ｃ(Ｏ)Ｒｄ’、−ＮＲｄ'''Ｃ(Ｏ)ＮＲｄ'Ｒｄ''、−ＮＲｄ'''ＳＯ２ＮＲｄ'Ｒｄ’’、−ＮＲｄ''ＣＯ２Ｒｄ’、−ＮＨＣ(ＮＨ２)＝ＮＨ、−ＮＲａ'Ｃ(ＮＨ２)＝ＮＨ、−ＮＨＣ(ＮＨ２)＝ＮＲｄ'、−Ｓ(Ｏ)Ｒｄ’、−ＳＯ２Ｒｄ'、−ＳＯ２ＮＲｄ'Ｒｄ''、−ＮＲｄ''ＳＯ２Ｒｄ'、−ＣＮおよび−ＮＯ２を含む、０個から３個の範囲の個数の様々な基から選択され得、０個、１個または２個の置換基を有するそれらの基が代表的である。Ｒｄ’、Ｒｄ’’およびＲｄ’’’は、それぞれに独立して、水素、非置換の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、非置換のヘテロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、非置換のアリール、ならびに−ハロ、非置換のアルキル、非置換のアルコキシ、非置換のチオアルコキシおよび非置換のアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される１個から３個の置換基で置換されたアリールを指す。Ｒｄ'およびＲｄ''が、同じ窒素原子に結合されている場合において、それらは、窒素原子と合わさって、５、６または７員環を形成することができる。例えば、−ＮＲｄ'Ｒｄ''は、１−ピロリジニルまたは４−モルホリニルを表すことができる。一般に、アルキルまたはヘテロアルキルの基は、０個から３個の置換基を有し、それらの基は、本発明の代表的な２個以下の置換基を有する。アルキルまたはヘテロアルキルの基は、非置換または一置換であることができる。いくつかの実施形態において、アルキルまたはヘテロアルキルの基は非置換である。置換基についての上記の検討から、「アルキル」の用語にトリハロアルキル（例えば−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３）等の基が含まれることが意図されることは、当業者により理解される。
【００５２】
アルキルおよびヘテロアルキルの基のための代表的な置換基には、限定されるものではないが、−ＯＲｄ'、＝Ｏ、＝ＮＲｄ'、＝Ｎ−ＯＲｄ'、−ＮＲｄ'Ｒｄ''、−ＳＲｄ'、−ハロ、−ＳｉＲｄ'Ｒｄ''Ｒｄ'''、−ＯＣ(Ｏ)Ｒｄ'、−Ｃ(Ｏ)Ｒｄ'、−ＣＯ２Ｒｄ'、−ＣＯＮＲｄ'Ｒｄ''、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｄ'Ｒｄ''、−ＮＲｄ''Ｃ(Ｏ)Ｒｄ'、−ＮＲｄ'''Ｃ(Ｏ)ＮＲｄ'Ｒｄ''、−ＮＲｄ'''ＳＯ２ＮＲｄ'Ｒｄ''、−ＮＲｄ''ＣＯ２Ｒｄ'、−ＮＨＣ(ＮＨ２)＝ＮＨ、−ＮＲａ'Ｃ(ＮＨ２)＝ＮＨ、−ＮＨＣ(ＮＨ２)＝ＮＲｄ’、−Ｓ(Ｏ)Ｒｄ’、−ＳＯ２Ｒｄ'、−ＳＯ２ＮＲｄ’Ｒｄ''、−ＮＲｄ''ＳＯ２Ｒｄ'、−ＣＮおよび−ＮＯ２が挙げられ、Ｒｄ'、Ｒｄ’’およびＲｄ'''は、上記に定義された通りである。一般的な置換基は、−ＯＲｄ'、＝Ｏ、−ＮＲｄ’Ｒｄ’’、−ハロ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒｄ'、−ＣＯ２Ｒｄ'、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｄ'Ｒｄ''、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｄ’Ｒｄ''、−ＮＲｄ''Ｃ(Ｏ)Ｒｄ’、−ＮＲｄ''ＣＯ２Ｒｄ'、−ＮＲｄ'''ＳＯ２ＮＲｄ'Ｒｄ''、−ＳＯ２Ｒｄ'、−ＳＯ２ＮＲｄ'Ｒｄ''、−ＮＲｄ''ＳＯ２Ｒｄ'、−ＣＮおよび−ＮＯ２から選択され得る。
【００５３】
同様に、アリールおよびヘテロアリールの基のための置換基は様々であり、０個から芳香環系上の開いた原子価の全数の範囲の個数の、−ハロ、−ＯＲｅ'、−ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ'、−ＮＲｅ'Ｒｅ''、−ＳＲｅ'、−Ｒｅ'、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒｅ'、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｅ'Ｒｅ''、−Ｃ(Ｏ)Ｒｅ'、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｅ'Ｒｅ''、−ＮＲｅ''Ｃ(Ｏ)Ｒｅ'、−ＮＲｅ''ＣＯ２Ｒｅ'、−ＮＲｅ'''Ｃ(Ｏ)ＮＲｅ'Ｒｅ''、−ＮＲｅ'''ＳＯ２ＮＲｅ'Ｒｅ''、−ＮＨＣ(ＮＨ２)＝ＮＨ、−ＮＲｅ'Ｃ(ＮＨ２)＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ２)＝ＮＲｅ'、−Ｓ(Ｏ)Ｒｅ'、−ＳＯ２Ｒｅ'、−ＳＯ２ＮＲｅ'Ｒｅ''、−ＮＲｅ''ＳＯ２Ｒｅ'、−Ｎ３、−ＣＨ(Ｐｈ)２、パーフルオロアルコキシおよびパーフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、Ｒｅ'、Ｒｅ''およびＲｅ'''は、水素、非置換の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、非置換のヘテロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、非置換のアリール、非置換のヘテロアリール、非置換のアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび非置換のアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される。一般に、アリールまたはヘテロアリールの基は、０個から３個の置換基を有し、それらの基は、本発明における代表的な２個以下の置換基を有する。本発明の一実施形態において、アリールまたはヘテロアリールの基は、非置換または一置換である。別の実施形態において、アリールまたはヘテロアリールの基は非置換である。
【００５４】
本明細書の中に記載のアリールまたはヘテロアリールの基におけるアリールまたはヘテロアリールの環の隣接する原子上の２つの置換基を、式−Ｔ−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｑ−Ｕ−の置換基で場合によって置き換えることができ、ＴおよびＵは、独立して、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−または一重結合であり、ｑは、０から２の整数である。あるいは、アリールまたはヘテロアリールの環の隣接する原子上の２つの置換基を、式−Ｊ−(ＣＨ２)ｒ−Ｋ−の置換基で場合によって置き換えることができ、ＪおよびＫは、独立して、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲｆ’−または一重結合であり、ｒは、１から３の整数である。このように形成された新しい環の一重結合の１つを、二重結合で場合によって置き換えることができる。あるいは、アリールまたはヘテロアリールの環の隣接する原子上の２つの置換基を、式−(ＣＨ２)ｓ−Ｘ−(ＣＨ２)ｔ−の置換基で場合によって置き換えることができ、ｓおよびｔは、独立して、０から３の整数であり、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲｆ'−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−または−Ｓ(Ｏ)２ＮＲａ'−である。−ＮＲｆ'および−Ｓ(Ｏ)２ＮＲｆ'−における置換基Ｒｆ'は、水素、または非置換の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される。
【００５５】
−ＣＯ２Ｈの置換基が存在する場合において、−ＣＯＯＨ基を、
【００５６】
【化８】
【００５７】
等のバイオアイソスター（bioisostere）で場合によって置き換えることができるものと理解されるべきである。例えば、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｗｅｒｍｕｔｈ,Ｃ.Ｇ.編、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク、１９９６、２０３頁を参照されたい。
【００５８】
２種の試薬の結合には、結合前に活性化されているべき１種の試薬上に官能基がしばしば必要とされることも理解される。この点において、「活性化」の用語は、従来の活性化試薬の標準的な使用を示す。例えば、カルボキシル基は、カルボキシル活性化剤により活性化される。カルボキシル基置換基を含む試薬は、４−ジメチルアミノピリジン(ＤＭＡＰ)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート(ＢＯＰ)、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィンクロリド(ＢＯＰＣｌ)、ＤＥＰＢＴ（３−（ジエトキシ−ホスホリルオキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１２３］トリアジン−４−オン）、ＢＥＰ（２−ブロモ−１−エチルピリジニウムテトラフルオロボレート）、ＨＡＴＵ（Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＴＢＴＵ（Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムテトラフルオロボレート）およびＰｙＢｏｐ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）等を含むまたは含まない、塩化チオニル、塩化ホスホリル(phosphory chloride)、ジイミダゾールカルボニル、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミド(ＤＩＣ)またはＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート(ＨＢＴＵ)等の、様々な標準的な活性化剤により活性化され得る。
【００５９】
式２の化合物は、配置異性体、幾何異性体および配座異性体を含む様々な異性体の形態で存在することもでき、様々な互変異性の形態、特に水素原子の結合点が異なるもので存在する。本明細書において用いられるとき、「異性体」の用語は、式２の化合物の互変異性の形態を含む、式２の化合物のすべての異性体の形態を包含することが意図される。
【００６０】
式２の化合物は、不斉中心を有するので、様々な鏡像異性およびジアステレオマー異性の形態で存在する。化合物は、光学異性体またはジアステレオマーの形態で存在することができる。したがって、本発明は、ラセミ混合物を含む、式２の化合物の光学異性体、ジアステレオマー、およびこれらの混合物の形態の式２の化合物を包含する。
【００６１】
本明細書において用いられるとき、別に示されなければ、「立体異性体」の用語は、化合物の他の立体異性体を実質的に含まない、その化合物の１種の立体異性体を意味する。例えば、１つのキラル中心を有する立体的に純粋な化合物は、この化合物の反対の鏡像異性体を実質的に含まない。２つのキラル中心を有する立体的に純粋な化合物は、この化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。いくつかの実施形態において、立体的に純粋な化合物は、約８０重量％を超えるその化合物の１種の立体異性体、および約２０重量％未満のその化合物の他の立体異性体、例えば、約９０重量％を超えるその化合物の１種の立体異性体、および約１０重量％未満のその化合物の他の立体異性体、または約９５重量％を超えるその化合物の１種の立体異性体、および約５重量％未満のその化合物の他の立体異性体、または約９７重量％を超えるその化合物の１種の立体異性体、および約３重量％未満のその化合物の他の立体異性体を含む。
【００６２】
示された構造と、その構造に与えられた名称との間に矛盾がある場合には、示された構造が支配することに注意すべきである。さらに、構造または構造の一部の立体化学が、例えば太線、楔線または点線により示されていない場合において、その構造またはその構造の一部は、そのすべての立体異性体を包含するものと解釈されるべきである。
【００６３】
調製方法
本発明は、スキーム１および２において以下に示す、５−置換２−アミノチアゾロンの２つの容易な合成方法を提供する。
【００６４】
当業者により容易に認識される通り、本明細書に記載の方法は、式２により表される様々な複素環の合成を可能にする。したがって、ある実施形態において、Ｘは、硫黄または酸素の原子である。なお別の実施形態において、Ｘは、アルキルアミンまたは置換もしくは非置換のアリールアミン等の、置換または非置換のアミンである。
【００６５】
２−アミノチアゾロンの類似体のＣ−５の位置の置換基Ｒ１およびＲ２の素性は、出発ケトン（１）の選択に依存する。ある実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、両方とも独立して（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基である。このような基の例には、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルの基が挙げられる。ある実施形態において、Ｃ−５の炭素原子は、メチルおよびイソプロピルの基をもつ。あるいは、本発明は、Ｒ１およびＲ２が同じ基である式２の化合物、またはＲ１がアルキルであり、Ｒ２が、場合によって置換されているアリール、ヘテロアリール、アルキニル、アルケニル、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基である化合物の調製も考慮している。
【００６６】
式２の化合物は、非置換のまたは置換されたアミン（ＮＲａＲｂ）を用い、式１の化合物からＹを置換することにより得られる。したがって、ある実施形態において、Ｒａは水素である一方で、Ｒｂは、本明細書において上記に記載のシクロアルキルまたはビシクロアルキルである。したがって、いくつかの実施形態において、Ｒｂは、例えばノルボルニル基（ビシクロ［２.２.１］ヘプタン）等の非置換のビシクロアルカンである。
【００６７】
さらなる実施形態において、式１における脱離基Ｙは、アルキルまたはアリールアミドである。あるいは、脱離基は、アルキルまたはアリールチオールである。
【００６８】
なお別の実施形態において、本発明の方法は、分子内置換反応により得られた式４の化合物を与える。したがって、式４におけるＡは、硫黄原子、酸素原子、または適切なグアニジンの部分を式５のハロゲン化アシルと反応させることにより得られた置換もしくは非置換のアミンのいずれかである。
【００６９】
上述の通り、２−アミノチアゾロンの類似体のＣ−５の位置の置換基Ｒ３およびＲ４の素性は、出発ケトンの選択に依存する。ある実施形態において、例えば、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４はイソプロピル基である。
【００７０】
別の実施形態において、式５における脱離基Ｚは、ハロゲン、酸素エステル、メシレート(mesolate)、トシレートまたはチオエステルである。他の適切な脱離基は、当技術分野において周知であり、本明細書において考慮される。Ｚがハロゲンである場合において、Ｚは、塩素、臭素またはヨウ素であることができる。
【００７１】
本発明の方法を用いて調製された５−置換−２−アミノチアゾロンは、シアノヒドリンを得るための、適切なケトンの不斉ヒドロシアン化反応を含む。本発明のある態様によれば、金属触媒および適切なキラル配位子が、キラルのシアノヒドリンを調製するために用いられる。いくつかの触媒−配位子の組が当技術分野において周知であるが、ある実施形態において、遷移金属は、＋３の形式的な酸化状態を有するアルミニウムである。
【００７２】
金属触媒ともに用いるのに適切な配位子には、一座配位および多座配位の配位子が挙げられる。ある実施形態において、配位子が一座配位である場合において、１個を超える一座配位の配位子が、金属に配位するために一般に利用される。
【００７３】
当技術分野における通常の定義によれば、「多座配位」は、２個以上の原子により遷移金属またはこのイオンに配位する配位子を指す。したがって、例えば、配位子は、二座配位または三座配位であることができる。別の実施形態において、配位子は二座配位である。代表的な二座配位の配位子は、２個のリン原子により金属またはイオンに配位するホスフィンである。二座配位の配位子の他の例には、例えば、リン、硫黄、窒素および酸素のドナー原子の様々な組が含まれる。なお別の実施形態において、二座配位の配位子は、ブロモフェノールブルーの類似体である。
【００７４】
ある実施形態において、触媒の量は、約０．００１ｍｏｌ％から約１０ｍｏｌ％の範囲であることができる。別の実施形態において、その量は、約０．０１ｍｏｌ％から約５ｍｏｌ％の範囲であることができる。なお別の実施形態において、その量は、約０．１ｍｏｌ％から約１．０ｍｏｌ％の範囲であることができる。触媒の代表的な量は、約０．５ｍｏｌ％である。
【００７５】
式２および４の化合物は、Ｃ５においてキラリティーを示すことの他に、１つまたは複数の他の立体化学的な中心を含有することができ、これにより、ジアステレオマーの存在をもたらす。本発明は、式２および４の化合物のすべてのこのような立体化学異性体の調製を考慮している。
【００７６】
必要に応じて、鏡像異性体およびジアステレオマーのさらなる精製および分離を、当技術分野において公知の所定の手順により達成することができる。したがって、例えば、式２および４の化合物の鏡像異性体の分離を、キラルＨＰＬＣ、および関連するクロマトグラフィー技術の使用により達成することができる。ジアステレオマーを、同様に分離することができる。しかし、いくつかの例において、ジアステレオマーを、例えば制御された沈殿または結晶化等により、物理的に簡単に分離することができる。
【００７７】
本発明の方法を、本明細書において前述した通りに行った場合において、当技術分野において通常利用できる温度で都合よく行うことができる。ある実施形態において、この方法は、約２５℃から約１１０℃の範囲内の温度において行われる。別の実施形態において、この温度は、約４０℃から約１００℃の範囲内である。なお別の実施形態において、この温度は、約５０℃から約９５℃の範囲内である。
【００７８】
上記に概ね記載した通り、この方法は、塩基の存在下において行われる。塩基は、任意の都合のよい有機または無機の化合物であることができる。一般に、塩基は求核性でない。したがって、ある実施形態において、塩基は、炭酸塩、リン酸塩、アルコキシド、およびジシラザン塩から選択される。
【００７９】
本発明の方法は、本明細書において前述した通りに行われた場合において、例えば、反応物質の性質および量ならびに反応温度に依存して、数分後から数時間後に実質的に完了することができる。いつ反応が実質的に完了したかの決定を、例えばＨＰＬＣ，ＬＣＭＳ、ＴＬＣおよび１Ｈ ＮＭＲ等の、当技術分野において公知な普通の技術により都合よく評価することができる。
【実施例】
【００８０】
本発明は、例に開示された具体的な実施形態により、範囲に限定を加えられるべきではなく、それらは、本発明の少しの実施形態の例示であることを意図したものであり、本発明は、本発明の範囲内の機能的に同等な任意の実施形態により限定されるべきではない。実際に、本明細書において示され記載されたものの他の、本発明の様々な変更は、当業者に明白になり、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。この目的のために、１個または複数の水素原子またはメチル基を、このような有機化合物の認められた省略表現と矛盾せずに描かれた構造から省くことができることと、有機化学の当業者は、それらの存在を容易に認識することとに注意すべきである。
【００８１】
５−ジ置換−２−アミノチアゾロンの合成のための分子間置換法
本発明の一実施形態において、目的の化合物の合成は、３−メチルブタン−２−オン（１）の不斉ヒドロシアン化を一般に含んで、対応するＲ−２−ヒドロキシ−３−メチルブタンニトリルが得られる。硫化ナトリウムによる求核置換の前にメシレートを形成することによる、ヒドロキシルの活性化は、Ｃ−２において反対（Ｓ−）の立体化学を有する、対応する２−メルカプト−２，３−ジメチルブタンニトリルの形成につながる。シアノ基の加水分解の後に、生成カルボン酸（５）をメチルイソチオシアネートと反応させ、生成した付加体を環化することにより、（Ｓ）−５−メチル−２−（メチルチオ）チアゾール−４（５Ｈ）−オン（６）が得られる。目的の化合物は、（６）をＳ−アミノノルボルネートと反応させることにより得られる。この反応手順を、以下のスキーム１に例示し、以下の例は、この反応手順において用いられる番号付けしたスキームを指す。
【００８２】
【化９】
【００８３】
例１．（Ｒ）−２，３−ジメチル−２−（トリメチルシリルオキシ）ブタンニトリル（４）の調製
ＴＭＳＣＮ（２８．８ｇ、０．２９ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリンオキシド（０．２ｇ、０．００１５ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７５ｍＬ）中に溶解し、生成溶液を、窒素雰囲気下において２３℃で１時間撹拌した。３−メチルブタン−２−オン（５０．０ｇ、０．５８ｍｏｌ）を、シリンジにより添加し、この混合物を、−３０℃に冷却した。２−（（Ｅ）−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｅ）−５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−１，２−ジフェニルエチルイミノ）メチル）−４−ブロモフェノール（１．６７ｇ、０．００２９ｍｏｌ）およびトリエチルアルミニウム（０．３３ｇ、０．００２９ｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を２４時間撹拌した。この混合物を２３℃に温め、濃縮した（３０ｍｍＨｇ）。残留物を、減圧下（３０ｍｍＨｇ、８０℃）で蒸留して、表題の化合物４７．２ｇ（８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．８６（七重項，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、１．５３（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、１．０２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、０．２５（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２１．５、７３．４、３９．１、２６．０、１７．１、１６．９、１．１５；ＩＲ（液膜）：２９６９、１３７５、１２５４、１１６０、９９１、８４１、７５５ｃｍ−１；正確な質量（Ｃ９Ｈ１９ＮＯＳｉ＋Ｎａ）：計算値＝２０８．１１２８、測定値＝２０８．１１３０。２３℃でＣＤＣｌ３中２１．０ｇ／Ｌにおける［α］Ｄ＝＋１２．１９。キラルＧＣ：８５．８％ ｅｅ。
【００８４】
例２．（Ｒ）−２−シアノ−３−メチルブタン−２−イルメタンスルホネートの調製
（Ｒ）−２，３−ジメチル−２−（トリメチルシリルオキシ）ブタンニトリル（１１．０ｇ、０．０５９ｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で２−ＭｅＴＨＦ（１１０ｍＬ）中に溶解した。水（２．２ｍＬ）およびＣＳＡ（０．６８ｇ、０．００２９５ｍｏｌ）を添加し、この溶液を３時間撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で処理し、相を分離し、水相を２−ＭｅＴＨＦ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、鹹水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧（約１ｍｍＨｇ）下で濃縮した。
【００８５】
残留物を、窒素雰囲気下で２−ＭｅＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解した。Ｅｔ３Ｎ（１０．９ｍＬ、０．０７７ｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（５．９８ｍＬ、０．０７７ｍｏｌ）を、シリンジにより添加し、反応混合物を２時間撹拌した。この混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で処理し、相を分離し、水相を２−ＭｅＴＨＦ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、鹹水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。残留材料のクロマトグラフィー精製（シリカゲル７０ｇ、１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、表題の化合物１０．３６ｇ（９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．１７（ｓ，３Ｈ）、２．２４（七重項，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、１．８９（ｓ，３Ｈ）、１．１４（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１６．７、８２．６、３９．７、３７．８、２３．１、１６．７、１６．６；ＩＲ（液膜）：２９７９、１４６６、１３５８、１１８０、１０４８、９０１、８０５ｃｍ−１；正確な質量（Ｃ７Ｈ１３ＮＯ３Ｓ＋Ｎａ）：計算値＝２１４．０５０８、測定値＝２１４．０５１０。２３℃でＣＤＣｌ３中１２．５ｇ／Ｌにおける［α］Ｄ＝＋１４．９８。キラルＧＣ：８５．４４％ ｅｅ。
【００８６】
例３．（Ｓ）−２−メルカプト−２，３−ジメチルブタン酸（５）の調製
ＮａＳＨ水和物（１．２ｇ、０．０９７ｍｏｌ）を、水（６２ｍＬ）中に溶解し、この溶液を、窒素雰囲気下で４５℃に温めた。この水溶液のｐＨを、濃ＨＣｌ水溶液０．３１ｍＬを添加することにより、８〜９に調節した。（Ｒ）−２−シアノ−３−メチルブタン−２−イルメタンスルホネート（３．１ｇ、０．０１６ｍｏｌ）をシリンジにより添加し、反応混合物を２０時間撹拌した。ＫＯＨ（６２ｇ、１．１ｍｏｌ）を、固体として生成溶液に添加し、この混合物を９５℃に温めた。この溶液を、１８時間撹拌し、２３℃に冷却した。この混合物を、冷却（０℃）した濃ＨＣｌ水溶液（６０ｍＬ）に注いだ（生成した水性混合物の内部温度を５０℃以下に保った）。この溶液を、ＩＰＡＣ（３×５０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層を、鹹水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。残留材料のクロマトグラフィー精製（シリカゲル１５ｇ、１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、（Ｓ）−２−メルカプト−２，３−ジメチルブタンアミドを得た。ブタンアミド中間体のキラルＧＣ：８０．６％ｅｅ。
【００８７】
濃ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）を、窒素雰囲気下で８５℃に温めた。（Ｓ）−２−メルカプト−２，３−ジメチルブタンアミドを、固体として添加し、この混合物を２４時間撹拌した。この溶液を２３℃に冷却し、ＩＰＡＣ（３×２０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層を、鹹水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。残留材料のクロマトグラフィー精製（シリカゲル１５ｇ、１０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、表題の化合物１．４１ｇ（５９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２．２５（七重項，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、２．２２（ｓ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，３Ｈ）、１．０９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、０．９８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １８１．５、５３．９、３６．４、２０．２、１８．２、１７．３；ＩＲ（液膜）：２９６８、２８７７、１６９３、１４０４、１２７６、１１１０、９２５ｃｍ−１；正確な質量（Ｃ６Ｈ１２Ｏ２Ｓ＋Ｎａ）：計算値＝１７１．０４５０、測定値＝１７１．０４４９。２３℃でＣＤＣｌ３中２６．０ｇ／Ｌにおける［α］Ｄ＝＋３．１８。ＭＰ＝７８〜８０℃。
【００８８】
例４．５Ｓ−２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルアミノ）−５−イソプロピル−５−メチルチアゾール−４（５Ｈ）−オン（７）の調製
（Ｓ）−２−メルカプト−２，３−ジメチルブタン酸（１．５ｇ、０．０１ｍｏｌ）を、窒素雰囲気下でトルエン（１５ｍＬ）中に溶解した。活性化した３Ａのシーブ（１．５ｇ）とＭｅＳＣＮ（１．１ｍＬ、０．０１５ｍｏｌ）を添加し、生成混合物を１１０℃に温めた。この混合物を、２時間撹拌し、２３℃に冷却した。この混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で処理し、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、鹹水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。残留材料のクロマトグラフィー精製（シリカゲル１０ｇ、２０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、（Ｓ）−５−イソプロピル−５−メチル−２−（メチルチオ）チアゾール−４（５Ｈ）−オンを得た。この材料を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解し、（Ｓ）−ｅｘｏ−アミノノルボルナン（１．３５ｇ、０．０１５ｍｏｌ、９９．３％ｅｅ）を窒素雰囲気下で添加した。この溶液を、４時間撹拌し濃縮した。残留材料のクロマトグラフィー精製（シリカゲル１０ｇ、１０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、表題の化合物１．７３ｇ（６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，９０．１５／９．８５のジアステレオマー混合物，多い方のジアステレオマーについての信号）δ ３．３３〜３．４０（ｍ，１Ｈ）、２．３６〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．２１（七重項，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、１．８４〜１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．６０〜１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．６８（ｍ，３Ｈ）、１．６２（ｓ，３Ｈ）、１．１３〜１．３０（ｍ，４Ｈ）、１．０５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、０．９０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，９０．１５／９．８５のジアステレオマー混合物，多い方のジアステレオマーについての信号）δ １９１．１、１８０．９、７０．９、５９．５、４３．０、３８．５、３５．９、３５．７、３５．６、２８．２、２６．６、２５．６、１９．０、１８．４；ＩＲ（液膜）：３１６８、２９５９、２８６９、１６９６、１５８５、１４４０、１３２７、１２５６、１０９０、１０１７、８２９ｃｍ−１；正確な質量（Ｃ１４Ｈ２２Ｎ２ＯＳ＋Ｈ）：計算値＝２６７．１５２６、測定値＝２６７．１５２５。キラルＬＣ：９０．１５／９．８５ ｄｒ。
【００８９】
別の実施形態において、目的の５−置換アミノチアゾロンの合成は、以下のスキーム２に示す通り、３−メチルブタン−２−オン（１）の不斉ヒドロシアン化により達成されて、対応する酸（４）に加水分解されるシアノヒドリンを得る。カルボキシレート基の活性化の後に、生成した塩化アシルをＳ−ｅｘｏノルボルニルチオ尿素と反応させ、この付加体を塩基の条件下で分子内環化することにより、生成物として５Ｓ−２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルアミノ）−５−イソプロピル−５−メチルチアゾール−４（５Ｈ）−オンを得た。
【００９０】
【化１０】
【００９１】
例５．（Ｓ）−２，３−ジメチル−２−（トリメチルシリルオキシ）ブタンニトリル（ｂ）の調製
ＴＭＳＣＮ（２８．８ｇ、０．２９ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリンオキシド（０．２ｇ、０．００１５ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７５ｍＬ）中に溶解し、生成溶液を、窒素雰囲気下において２３℃で１時間撹拌した。３−メチルブタン−２−オン（５０．０ｇ、０．５８ｍｏｌ）を、シリンジにより添加し、この混合物を、−３０℃に冷却した。２−（（Ｅ）−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｅ）−５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−１，２−ジフェニルエチルイミノ）メチル）−４−ブロモフェノール（１．６７ｇ、０．００２９ｍｏｌ）およびトリエチルアルミニウム（０．３３ｇ、０．００２９ｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を２４時間撹拌した。この混合物を、２３℃に温め濃縮した（３０ｍｍＨｇ）。残留物を、減圧（３０ｍｍＨｇ、８０℃）下で蒸留して、表題の化合物４５．６ｇ（８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．８６（七重項，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、１．５３（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、１．０２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、０．２５（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２１．５、７３．４、３９．１、２６．０、１７．１、１６．９、１．１５；ＩＲ（液膜）：２９６９、１３７５、１２５４、１１６０、９９２、８４１、７５５ｃｍ−１；正確な質量（Ｃ９Ｈ１９ＮＯＳｉ＋Ｎａ）：計算値＝２０８．１１２８、測定値＝２０８．１１２９。２３℃でＣＤＣｌ３中１７．０ｇ／Ｌにおける［α］Ｄ＝−１２．１３。キラルＧＣ：８７．２８％ ｅｅ。
【００９２】
例６．（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジメチルブタン酸（ｃ）の調製
濃ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）を、窒素雰囲気下で８５℃に温めた。（Ｓ）−２，３−ジメチル−２−（トリメチルシリルオキシ）ブタンニトリル（５．０ｇ、０．０２７ｍｏｌ）を添加し、この混合物を１２時間撹拌した。この溶液を、２３℃に冷却し、ＩＰＡＣ（３×５０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層を、鹹水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。残留材料のクロマトグラフィー精製（シリカゲル３０ｇ、１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、表題の化合物１．７５ｇ（４９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２．０２（七重項，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、１．４４（ｓ，３Ｈ）、１．００（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、０．９３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １８２．１、７７．１、３５．５、２３．３、１７．２、１５．８；ＩＲ（液膜）：３４３３、２９７３、２８８２、１７２５、１４６０、１３７７、１２４７、１１６４、１１２０、１０４５、９４８、８５５、７３７ｃｍ−１；正確な質量（Ｃ６Ｈ１２Ｏ３＋Ｎａ）：計算値＝１５５．０６７８、測定値＝１５５．０６７９。２３℃でＣＤＣｌ３中１７．０ｇ／Ｌにおける［α］Ｄ＝＋２．８３。キラルＧＣ：８７．３４％ ｅｅ（対応するエチルエステルを用いて測定）。ＭＰ＝４７〜４９℃。（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジメチルブタン酸とＲ−α−メチルベンジルアミンとの塩のＸ線結晶構造画像を添付する。
【００９３】
例７．５Ｓ−２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルアミノ）−５−イソプロピル−５−メチルチアゾール−４（５Ｈ）−オン（ｄ）の調製
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジメチルブタン酸（０．３ｇ、０．００２３ｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）および２−ＭｅＴＨＦ（４．５ｍＬ）中に溶解した。ＰＯＯＭｅＣｌ２（０．３４ｇ、０．００２３ｍｏｌ）を、シリンジにより添加し、この溶液を、２３℃で２．５時間撹拌した。（Ｓ）−ｅｘｏ−ノルボルニルチオ尿素（０．２７ｇ、０．００１６ｍｏｌ、９９．２％ｅｅ）を、固体としてその溶液に添加した。ｉＰｒ２ＥｔＮ（０．８４ｍＬ、０．００４６ｍｏｌ）を、シリンジにより直ちに滴加し、生成混合物を１２時間撹拌した。この混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で処理し、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、鹹水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。残留材料のクロマトグラフィー精製（シリカゲル５ｇ、１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、表題の化合物０．２８ｇ（６６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，９０．８／９．２のジアステレオマー混合物，多い方のジアステレオマーについての信号）δ ３．３３〜３．４０（ｍ，１Ｈ）、２．３６〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．２１（七重項，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、１．８４〜１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．６０〜１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．６８（ｍ，３Ｈ）、１．６２（ｓ，３Ｈ）、１．１３〜１．３０（ｍ，４Ｈ）、１．０５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、０．９０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，９０．８／９．２のジアステレオマー混合物，多い方のジアステレオマーについての信号）δ １９１．１、１８０．９、７０．９、５９．５、４３．０、３８．５、３５．９、３５．７、３５．６、２８．２、２６．６、２５．６、１９．０、１８．４；ＩＲ（液膜）：３１６８、２９５７、１６９６、１５８７、１４４０、１３２７、１２５６、１０９０、１０１７、８３４ｃｍ−１；正確な質量（Ｃ１４Ｈ２２Ｎ２ＯＳ＋Ｈ）：計算値＝２６７．１５２６、測定値＝２６７．１５２５。キラルＬＣ：９０．８／９．２ ｄｒ。
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、一般に、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の阻害剤として有用である化合物を提供するための、新規な有機合成法およびその応用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）は、ステロイドホルモンとその不活性型との間の相互転換により、ステロイドホルモン受容体の占有および活性化を調節する。最近の報告については、Ｎｏｂｅｌ他、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００１、２６８、４１１３〜４１２５を参照されたい。
【０００３】
多くの種類のＨＳＤが存在する。１１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１１β−ＨＳＤ）は、オキシドレダクターゼであり、その酸化性の部分は、（コルチゾールおよびコルチコステロン等の）生物活性糖質コルチコステロイドを不活性なＣ−１１の酸化された代謝産物、コルチゾンおよび１１−デヒドロコルチコステロン(dehydrocorticosternone)へ代謝する。Ｒａｇｏｓｈ他、Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１９９７、１５５、１７１〜１８０。
【０００４】
アイソフォームの１１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１β−ＨＳＤ１）は、肝臓、脂肪組織、脳、肺および他の糖質コルチコイド組織の中に発現され、糖尿病、肥満および年齢関連性認知機能不全等の、糖質コルチコイド作用の減少により回復され得る多くの障害を対象とした治療のための潜在的な標的である。Ｓｅｃｋｌ他、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、２００１、１４２、１３７１〜１３７６。
【０００５】
１１β−ＨＳＤ１のアイソフォームは、インスリンの放出を制御する役割を果たすことと関係がある膵島細胞の中にも存在する。Ｏｐｐｅｒｍａｎｎ他、Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０００、２７５（４５）、３４８４１〜３４８４４。コルチゾール（活性型）およびコルチゾン（不活性ケト型）等の糖質コルチコイドホルモンは、炭水化物代謝の調節において重要な役割を果たす。コルチゾールの増量により、糖新生が促進され、インスリンの放出が抑制される。これは、糖尿病の原因に特徴的な高い血清グルコース量につながる。逆に、公知の１１β−ＨＳＤ１阻害剤のカルベノキソロンは、用量依存的様式で、コルチゾールによるインスリン放出の抑制を逆転させ、インスリン感受性をさらに向上させる。これらの知見は、膵島細胞中の１１β−ＨＳＤ１が、糖質コルチコイドの代謝とインスリンの放出とを調節する重要な役割を果たすことを示している。このように、１１β−ＨＳＤ１は、抗糖尿病性治療薬の開発についての重要な酵素の標的である。
【０００６】
Ｃ５−置換２−アミノチアゾリノンは、１１β−ＨＳＤ１の強力な阻害剤であることが示されている。特に、以下に示される５Ｓ−２−（ビシクロ（bicycle）［２．２．１］ヘプタン−２−イルアミノ）−５−イソプロピル−５−メチルチアゾール−４（５Ｈ）−オンは、この酵素の強力なナノモルの阻害剤である。この２−アミノチアゾロンの類似体を調製するための現行の合成経路は、多数のステップと、イソプロピル基を親の２−アミノチアゾロンのＣ−５原子にエナンチオ選択的に付加させるための多くの当量の高価なキラル触媒の使用とを必要とする。
【０００７】
【化１】
【０００８】
したがって、市販の出発材料と少量のキラル触媒とを用いた、５Ｓ−２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルアミノ）−５−イソプロピル−５−メチルチアゾール−４（５Ｈ）−オンおよび関連する化合物の容易で立体選択的な調製を可能にする、代替的な合成法が必要と思われる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、式２の化合物、この互変異性体、立体異性体、またはこれらの薬学的に許容される塩を調製するための効率的な合成経路を提供することにより、この要求等を満足させる。
【００１０】
【化２】
【００１１】
したがって、本発明の一実施形態は、式１
【００１２】
【化３】
【００１３】
の化合物を、式ＲａＲｂＮＨの化合物と反応させることにより、式２の化合物を作製する方法である。
【００１４】
式１および２において、変数Ｘは、Ｓ、ＯおよびＮＲからなる群から選択される一方で、Ｙは、Ｒ''Ｃ（Ｏ）ＮＨまたはＳＲ''のいずれかである。ある実施形態において、Ｘは窒素原子であり、Ｒは、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロキシアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ８）ビシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択される。
【００１５】
本発明の様々な実施形態において、脱離基「Ｙ」の中のＲ''は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルおよびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択される。
【００１６】
Ｃ−５の置換基Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２が同時に水素原子でないという条件で、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロキシアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される。
【００１７】
本発明の様々な実施形態において、化合物ＲａＲｂＮＨの置換基ＲａおよびＲｂは、同じ基または異なる基のいずれかであることができる。したがって、Ｒａは、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロキシアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ８）ビシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択される。
【００１８】
置換基Ｒｂは、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロキシアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ８）ビシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択される。
【００１９】
別の実施形態において、本発明は、式３の化合物を、式Ｙ−ＣＮの化合物と反応させることによる、式１の化合物の作製方法を提供する。式３における、変数Ｘ、Ｒ１およびＲ２は、上記に定義した通りである。
【００２０】
【化４】
【００２１】
別の実施形態において、本発明は、式４の化合物、この互変異性体、立体異性体、またはこれらの薬学的に許容される塩を調製する方法を提供する。
【００２２】
【化５】
【００２３】
この方法は、式５
【００２４】
【化６】
【００２５】
の化合物を、式６
【００２６】
【化７】
【００２７】
の化合物と反応させることを含む。
【００２８】
式４，５および６において、変数Ａは、Ｓ、ＯおよびＮＲ５からなる群から選択される一方で、Ｚは、ハロゲン、ＯＲ６およびＳＲ６からなる群から選択される。
【００２９】
ある実施形態において、Ｘは窒素原子であり、Ｒ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロキシアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択される。
【００３０】
脱離基Ｚが、ＯＲ６およびＳＲ６である実施形態において、Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ペンタフルオロフェニル、ニトロフェニル、ジ−ニトロフェニル、ＣＦ３フェニル、ｐ−トルエンスルホニルおよびメタンスルホニルからなる群から選択される。
【００３１】
さらに、Ｃ−５における置換基Ｒ３およびＲ４は、それぞれに独立して、Ｒ３およびＲ４が同時に水素原子でないという条件で、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロキシアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択される。
【００３２】
本発明の様々な実施形態において、化合物６の置換基ＲｍおよびＲｎは、同じまたは異なる基のいずれかであることができる。したがって、Ｒｍは、水素、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロキシアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ８）ビシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択される。
【００３３】
同様に、Ｒｎは、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロキシアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ８）ビシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択される。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
（詳細な説明）
定義
本明細書において用いられるとき、用語は以下の意味を有する。
【００３５】
本明細書において用いられる「アルキル」の用語は、示された数の炭素原子を有する直鎖または分鎖の飽和炭化水素を指す。例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルには、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシルおよびネオヘキシルが含まれることが意図される。アルキル基は、非置換であり得る、または本明細書の中に記載される１種もしくは複数の置換基で場合によって置換され得る。
【００３６】
本明細書において用いられる「アルケニル」の用語は、示された数の炭素原子と、少なくとも１つの二重結合とを有する直鎖または分鎖の不飽和炭化水素を指す。（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル基の例には、限定されるものではないが、エチレン、プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、１−ペンテン、２−ペンテン、イソペンテン、１−ヘキセン、２−ヘキセン、３−ヘキセン、イソヘキセン、１−ヘプテン、２−ヘプテン、３−ヘプテン、イソヘプテン、１−オクテン、２−オクテン、３−オクテン、４−オクテンおよびイソオクテンが挙げられる。アルケニル基は、非置換であり得る、または本明細書において以下に記載される１種もしくは複数の置換基で場合によって置換され得る。
【００３７】
本明細書において用いられる「アルキニル」の用語は、示された数の炭素原子と、少なくとも１つの三重結合とを有する直鎖または分鎖の不飽和炭化水素を指す。（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル基の例には、限定されるものではないが、アセチレン、プロピン、１−ブチン、２−ブチン、１−ペンチン、２−ペンチン、１−ヘキシン、２−ヘキシン、３−ヘキシン、１−ヘプチン、２−ヘプチン、３−ヘプチン、１−オクチン、２−オクチン、３−オクチンおよび４−オクチンが挙げられる。アルキニル基は、非置換であり得る、または本明細書において以下に記載される１種もしくは複数の置換基で場合によって置換され得る。
【００３８】
本明細書において用いられる「アルコキシ」の用語は、示された数の炭素原子を有する−Ｏ−アルキル基を指す。例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基には、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、−Ｏ−イソプロピル、−Ｏ−ブチル、−Ｏ−ｓｅｃ−ブチル、−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｏ−ペンチル、−Ｏ−イソペンチル、−Ｏ−ネオペンチル、−Ｏ−ヘキシル、−Ｏ−イソヘキシルおよび−Ｏ−ネオヘキシルが挙げられる。
【００３９】
本明細書において用いられる「アミノアルキル」の用語は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基の水素原子の１個または複数が、Ｒｃのそれぞれの存在が独立して−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式−Ｎ（Ｒｃ）２のアミンで置き換えられたアルキル基（一般に１個から６個の炭素原子）を指す。アミノアルキル基の例には、限定されるものではないが、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ｔ−ブチルアミノメチルおよびイソプロピルアミノメチル等が挙げられる。
【００４０】
本明細書において用いられる「アリール」の用語は、６から１４員環の単環式、二環式または三環式の芳香族炭化水素環系を指す。アリール基の例には、フェニルおよびナフチルが挙げられる。アリール基は、非置換であり得る、または本明細書において以下に記載される１種もしくは複数の置換基で場合によって置換され得る。
【００４１】
本明細書において用いられる「シクロアルキル」の用語は、３から１４員環の飽和または不飽和で非芳香族の単環式、二環式または三環式の炭化水素環系を指す。ベンゼン環に縮合されたシクロアルキル基は、この分類に含まれる。代表的なシクロアルキル基には、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、１，３−シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、１，３−シクロヘプタジエニル、１，４−シクロヘプタジエニル、−１，３，５−シクロヘプタトリエニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、１，３−シクロオクタジエニル、１，４−シクロオクタジエニル、−１，３，５−シクロオクタトリエニル、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレン、ヘキサヒドロナフタレン、オクタヒドロインデン、ヘキサヒドロインデン、テトラヒドロインデン、デカヒドロベンゾシクロヘプテン、オクタヒドロベンゾシクロヘプテン、ヘキサヒドロベンゾシクロヘプテン、テトラヒドロベンゾシクロヘプテン、ドデカヒドロヘプタレン、デカヒドロヘプタレン、オクタヒドロヘプタレン、ヘキサヒドロヘプタレンおよびテトラヒドロヘプタレン、（１ｓ，３ｓ）−ビシクロ［１．１．０］ブタン、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、ビシクロ［３．３．２］デカン、ビシクロ［３．３．］ウンデカン、ビシクロ［４．２．２］デカン、ビシクロ［４．３．１］デカンが挙げられる。シクロアルキル基は、非置換であり得る、または本明細書において以下に記載される１種もしくは複数の置換基で場合によって置換され得る。
【００４２】
本明細書において用いられる「ハロ」の用語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを指す。
【００４３】
本明細書において用いられる「ハロアルキル」の用語は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基の水素原子の１個または複数が、同じまたは異なっていることができるハロゲン原子で置き換えられたＣ１−Ｃ６アルキル基を指す。ハロアルキル基の例には、限定されるものではないが、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−臭化プロピル、ペンタクロロエチルおよび１，１，１−トリフルオロ−２−ブロモ−２−クロロエチルが挙げられる。
【００４４】
「ヘテロアルキル」の用語は、これ自体で、または別の用語と組み合わせて、別に述べられなければ、炭素原子、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１種から３種のヘテロ原子からなり、窒素および硫黄の原子が場合によって酸化されていることがあり、窒素ヘテロ原子が場合によって四級化されていることがある、安定な直鎖または分鎖のアルキル、またはこれらの組合せを意味する。（１種または複数の）ヘテロ原子、Ｏ、ＮおよびＳは、ヘテロアルキル基の任意の位置に配置され得る。例には、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３および−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３が挙げられる。２種以下のヘテロ原子が、例えば−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３のように連続することができる。（Ｃ２−Ｃ８）等の接頭辞が、ヘテロアルキル基を指すために用いられた場合において、炭素数（この例において２から８）には、同様にヘテロ原子が含まれることが意図される。例えば、Ｃ２−ヘテロアルキル基には、例えば−ＣＨ２ＯＨ（１個の炭素原子、および炭素原子と置き換わった１個のヘテロ原子）および−ＣＨ２ＳＨが含まれることが意図される。
【００４５】
ヘテロアルキル基の定義をさらに例示すると、ヘテロ原子が酸素であるとき、ヘテロアルキル基はオキシアルキル基であり得る。例えば、（Ｃ２−Ｃ５）オキシアルキルには、例えば−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３（２個の炭素原子と炭素原子と置き換わった１個の酸素とをもつＣ３−オキシアルキル基）および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ等が含まれることが意図される。
【００４６】
本明細書において用いられる「ヘテロアリール」の用語は、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１種のヘテロ原子を有し、少なくとも１個の炭素原子を含有し、単環式、二環式および三環式の環の系を含む５から１４員環の芳香族複素環を指す。代表的なヘテロアリールは、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ピリミジル、アゼピニル、オキセピニル、キノキサリニルおよびオキサゾリルである。ヘテロアリール基は、非置換であり得る、または本明細書において以下に記載される１種もしくは複数の置換基で場合によって置換され得る。
【００４７】
本明細書において用いられるとき、「ヘテロ原子」の用語には、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）および硫黄（Ｓ）が含まれることが意図される。
【００４８】
本明細書において用いられるとき、「複素環」の用語は、飽和、不飽和または芳香族のいずれかであり、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１から４個のヘテロ原子を含有し、窒素および硫黄のヘテロ原子が場合によって酸化されていてよく、窒素ヘテロ原子が場合によって四級化されていてよい、単環式、二環式および三環式の環の系を含む３から１４員環系を指す。二環式および三環式の環の系には、ベンゼン環に縮合された複素環およびヘテロアリールが包含され得る。複素環は、任意のヘテロ原子または炭素原子により結合され得る。複素環には、上記に定義されたようなヘテロアリールが含まれる。複素環の代表例には、限定されるものではないが、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、アジリニル、ジアジリジニル、ジアジリニル、オキサジリジニル、アゼチジニル、アゼチジノニル、オキセタニル、チエタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、オキサジニル、チアゼニル、ジアジニル、ジオキサニル、トリアジニル、テトラジニル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、イソオキサゾリル、フラニル、フラザニル、ピリジニル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、チオフェニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、プリニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニルおよびキナゾリニルが挙げられる。複素環基は、非置換であり得る、または本明細書において以下に記載される１種もしくは複数の置換基で場合によって置換され得る。
【００４９】
「ヘテロシクロアルキル」の用語は、これ自体で、または別の用語と組み合わせて、別に述べられなければ、「ヘテロアルキル」の環状形を表す。さらに、ヘテロ原子は、複素環が分子の残りに結合されている位置を占めることができる。ヘテロシクロアルキルの例には、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニルおよび２−ピペラジニル等が挙げられる。
【００５０】
本明細書において用いられる「ヒドロキシアルキル」の用語は、アルキル基の中の１個または複数の水素原子が−ＯＨ基で置き換えられた、示された数の炭素原子を有するアルキル基を指す。ヒドロキシアルキル基の例には、限定されるものではないが、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよびこれらの分鎖形が挙げられる。
【００５１】
アルキル、ヘテロアルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロアルケニルと称される基のための置換基は、−ＯＲｄ'、＝Ｏ、＝ＮＲｄ'、＝Ｎ−ＯＲｄ'、−ＮＲｄ'Ｒｄ''、−ＳＲｄ’、−ハロ、−ＳｉＲｄ'Ｒｄ''Ｒｄ’’’、−ＯＣ(Ｏ)Ｒｄ’、−Ｃ(Ｏ)Ｒｄ’、−ＣＯ２Ｒｄ’、−ＣＯＮＲｄ’Ｒｄ’’、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｄ'Ｒｄ''、−ＮＲｄ’’Ｃ(Ｏ)Ｒｄ’、−ＮＲｄ'''Ｃ(Ｏ)ＮＲｄ'Ｒｄ''、−ＮＲｄ'''ＳＯ２ＮＲｄ'Ｒｄ’’、−ＮＲｄ''ＣＯ２Ｒｄ’、−ＮＨＣ(ＮＨ２)＝ＮＨ、−ＮＲａ'Ｃ(ＮＨ２)＝ＮＨ、−ＮＨＣ(ＮＨ２)＝ＮＲｄ'、−Ｓ(Ｏ)Ｒｄ’、−ＳＯ２Ｒｄ'、−ＳＯ２ＮＲｄ'Ｒｄ''、−ＮＲｄ''ＳＯ２Ｒｄ'、−ＣＮおよび−ＮＯ２を含む、０個から３個の範囲の個数の様々な基から選択され得、０個、１個または２個の置換基を有するそれらの基が代表的である。Ｒｄ’、Ｒｄ’’およびＲｄ’’’は、それぞれに独立して、水素、非置換の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、非置換のヘテロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、非置換のアリール、ならびに−ハロ、非置換のアルキル、非置換のアルコキシ、非置換のチオアルコキシおよび非置換のアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される１個から３個の置換基で置換されたアリールを指す。Ｒｄ'およびＲｄ''が、同じ窒素原子に結合されている場合において、それらは、窒素原子と合わさって、５、６または７員環を形成することができる。例えば、−ＮＲｄ'Ｒｄ''は、１−ピロリジニルまたは４−モルホリニルを表すことができる。一般に、アルキルまたはヘテロアルキルの基は、０個から３個の置換基を有し、それらの基は、本発明の代表的な２個以下の置換基を有する。アルキルまたはヘテロアルキルの基は、非置換または一置換であることができる。いくつかの実施形態において、アルキルまたはヘテロアルキルの基は非置換である。置換基についての上記の検討から、「アルキル」の用語にトリハロアルキル（例えば−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３）等の基が含まれることが意図されることは、当業者により理解される。
【００５２】
アルキルおよびヘテロアルキルの基のための代表的な置換基には、限定されるものではないが、−ＯＲｄ'、＝Ｏ、＝ＮＲｄ'、＝Ｎ−ＯＲｄ'、−ＮＲｄ'Ｒｄ''、−ＳＲｄ'、−ハロ、−ＳｉＲｄ'Ｒｄ''Ｒｄ'''、−ＯＣ(Ｏ)Ｒｄ'、−Ｃ(Ｏ)Ｒｄ'、−ＣＯ２Ｒｄ'、−ＣＯＮＲｄ'Ｒｄ''、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｄ'Ｒｄ''、−ＮＲｄ''Ｃ(Ｏ)Ｒｄ'、−ＮＲｄ'''Ｃ(Ｏ)ＮＲｄ'Ｒｄ''、−ＮＲｄ'''ＳＯ２ＮＲｄ'Ｒｄ''、−ＮＲｄ''ＣＯ２Ｒｄ'、−ＮＨＣ(ＮＨ２)＝ＮＨ、−ＮＲａ'Ｃ(ＮＨ２)＝ＮＨ、−ＮＨＣ(ＮＨ２)＝ＮＲｄ’、−Ｓ(Ｏ)Ｒｄ’、−ＳＯ２Ｒｄ'、−ＳＯ２ＮＲｄ’Ｒｄ''、−ＮＲｄ''ＳＯ２Ｒｄ'、−ＣＮおよび−ＮＯ２が挙げられ、Ｒｄ'、Ｒｄ’’およびＲｄ'''は、上記に定義された通りである。一般的な置換基は、−ＯＲｄ'、＝Ｏ、−ＮＲｄ’Ｒｄ’’、−ハロ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒｄ'、−ＣＯ２Ｒｄ'、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｄ'Ｒｄ''、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｄ’Ｒｄ''、−ＮＲｄ''Ｃ(Ｏ)Ｒｄ’、−ＮＲｄ''ＣＯ２Ｒｄ'、−ＮＲｄ'''ＳＯ２ＮＲｄ'Ｒｄ''、−ＳＯ２Ｒｄ'、−ＳＯ２ＮＲｄ'Ｒｄ''、−ＮＲｄ''ＳＯ２Ｒｄ'、−ＣＮおよび−ＮＯ２から選択され得る。
【００５３】
同様に、アリールおよびヘテロアリールの基のための置換基は様々であり、０個から芳香環系上の開いた原子価の全数の範囲の個数の、−ハロ、−ＯＲｅ'、−ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ'、−ＮＲｅ'Ｒｅ''、−ＳＲｅ'、−Ｒｅ'、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒｅ'、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｅ'Ｒｅ''、−Ｃ(Ｏ)Ｒｅ'、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｅ'Ｒｅ''、−ＮＲｅ''Ｃ(Ｏ)Ｒｅ'、−ＮＲｅ''ＣＯ２Ｒｅ'、−ＮＲｅ'''Ｃ(Ｏ)ＮＲｅ'Ｒｅ''、−ＮＲｅ'''ＳＯ２ＮＲｅ'Ｒｅ''、−ＮＨＣ(ＮＨ２)＝ＮＨ、−ＮＲｅ'Ｃ(ＮＨ２)＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ２)＝ＮＲｅ'、−Ｓ(Ｏ)Ｒｅ'、−ＳＯ２Ｒｅ'、−ＳＯ２ＮＲｅ'Ｒｅ''、−ＮＲｅ''ＳＯ２Ｒｅ'、−Ｎ３、−ＣＨ(Ｐｈ)２、パーフルオロアルコキシおよびパーフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、Ｒｅ'、Ｒｅ''およびＲｅ'''は、水素、非置換の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、非置換のヘテロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、非置換のアリール、非置換のヘテロアリール、非置換のアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび非置換のアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される。一般に、アリールまたはヘテロアリールの基は、０個から３個の置換基を有し、それらの基は、本発明における代表的な２個以下の置換基を有する。本発明の一実施形態において、アリールまたはヘテロアリールの基は、非置換または一置換である。別の実施形態において、アリールまたはヘテロアリールの基は非置換である。
【００５４】
本明細書の中に記載のアリールまたはヘテロアリールの基におけるアリールまたはヘテロアリールの環の隣接する原子上の２つの置換基を、式−Ｔ−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｑ−Ｕ−の置換基で場合によって置き換えることができ、ＴおよびＵは、独立して、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−または一重結合であり、ｑは、０から２の整数である。あるいは、アリールまたはヘテロアリールの環の隣接する原子上の２つの置換基を、式−Ｊ−(ＣＨ２)ｒ−Ｋ−の置換基で場合によって置き換えることができ、ＪおよびＫは、独立して、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲｆ’−または一重結合であり、ｒは、１から３の整数である。このように形成された新しい環の一重結合の１つを、二重結合で場合によって置き換えることができる。あるいは、アリールまたはヘテロアリールの環の隣接する原子上の２つの置換基を、式−(ＣＨ２)ｓ−Ｘ−(ＣＨ２)ｔ−の置換基で場合によって置き換えることができ、ｓおよびｔは、独立して、０から３の整数であり、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲｆ'−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−または−Ｓ(Ｏ)２ＮＲａ'−である。−ＮＲｆ'および−Ｓ(Ｏ)２ＮＲｆ'−における置換基Ｒｆ'は、水素、または非置換の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される。
【００５５】
−ＣＯ２Ｈの置換基が存在する場合において、−ＣＯＯＨ基を、
【００５６】
【化８】
【００５７】
等のバイオアイソスター（bioisostere）で場合によって置き換えることができるものと理解されるべきである。例えば、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｗｅｒｍｕｔｈ,Ｃ.Ｇ.編、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク、１９９６、２０３頁を参照されたい。
【００５８】
２種の試薬の結合には、結合前に活性化されているべき１種の試薬上に官能基がしばしば必要とされることも理解される。この点において、「活性化」の用語は、従来の活性化試薬の標準的な使用を示す。例えば、カルボキシル基は、カルボキシル活性化剤により活性化される。カルボキシル基置換基を含む試薬は、４−ジメチルアミノピリジン(ＤＭＡＰ)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート(ＢＯＰ)、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィンクロリド(ＢＯＰＣｌ)、ＤＥＰＢＴ（３−（ジエトキシ−ホスホリルオキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１２３］トリアジン−４−オン）、ＢＥＰ（２−ブロモ−１−エチルピリジニウムテトラフルオロボレート）、ＨＡＴＵ（Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＴＢＴＵ（Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムテトラフルオロボレート）およびＰｙＢｏｐ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）等を含むまたは含まない、塩化チオニル、塩化ホスホリル(phosphory chloride)、ジイミダゾールカルボニル、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミド(ＤＩＣ)またはＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート(ＨＢＴＵ)等の、様々な標準的な活性化剤により活性化され得る。
【００５９】
式２の化合物は、配置異性体、幾何異性体および配座異性体を含む様々な異性体の形態で存在することもでき、様々な互変異性の形態、特に水素原子の結合点が異なるもので存在する。本明細書において用いられるとき、「異性体」の用語は、式２の化合物の互変異性の形態を含む、式２の化合物のすべての異性体の形態を包含することが意図される。
【００６０】
式２の化合物は、不斉中心を有するので、様々な鏡像異性およびジアステレオマー異性の形態で存在する。化合物は、光学異性体またはジアステレオマーの形態で存在することができる。したがって、本発明は、ラセミ混合物を含む、式２の化合物の光学異性体、ジアステレオマー、およびこれらの混合物の形態の式２の化合物を包含する。
【００６１】
本明細書において用いられるとき、別に示されなければ、「立体異性体」の用語は、化合物の他の立体異性体を実質的に含まない、その化合物の１種の立体異性体を意味する。例えば、１つのキラル中心を有する立体的に純粋な化合物は、この化合物の反対の鏡像異性体を実質的に含まない。２つのキラル中心を有する立体的に純粋な化合物は、この化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。いくつかの実施形態において、立体的に純粋な化合物は、約８０重量％を超えるその化合物の１種の立体異性体、および約２０重量％未満のその化合物の他の立体異性体、例えば、約９０重量％を超えるその化合物の１種の立体異性体、および約１０重量％未満のその化合物の他の立体異性体、または約９５重量％を超えるその化合物の１種の立体異性体、および約５重量％未満のその化合物の他の立体異性体、または約９７重量％を超えるその化合物の１種の立体異性体、および約３重量％未満のその化合物の他の立体異性体を含む。
【００６２】
示された構造と、その構造に与えられた名称との間に矛盾がある場合には、示された構造が支配することに注意すべきである。さらに、構造または構造の一部の立体化学が、例えば太線、楔線または点線により示されていない場合において、その構造またはその構造の一部は、そのすべての立体異性体を包含するものと解釈されるべきである。
【００６３】
調製方法
本発明は、スキーム１および２において以下に示す、５−置換２−アミノチアゾロンの２つの容易な合成方法を提供する。
【００６４】
当業者により容易に認識される通り、本明細書に記載の方法は、式２により表される様々な複素環の合成を可能にする。したがって、ある実施形態において、Ｘは、硫黄または酸素の原子である。なお別の実施形態において、Ｘは、アルキルアミンまたは置換もしくは非置換のアリールアミン等の、置換または非置換のアミンである。
【００６５】
２−アミノチアゾロンの類似体のＣ−５の位置の置換基Ｒ１およびＲ２の素性は、出発ケトン（１）の選択に依存する。ある実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、両方とも独立して（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基である。このような基の例には、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルの基が挙げられる。ある実施形態において、Ｃ−５の炭素原子は、メチルおよびイソプロピルの基をもつ。あるいは、本発明は、Ｒ１およびＲ２が同じ基である式２の化合物、またはＲ１がアルキルであり、Ｒ２が、場合によって置換されているアリール、ヘテロアリール、アルキニル、アルケニル、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基である化合物の調製も考慮している。
【００６６】
式２の化合物は、非置換のまたは置換されたアミン（ＮＲａＲｂ）を用い、式１の化合物からＹを置換することにより得られる。したがって、ある実施形態において、Ｒａは水素である一方で、Ｒｂは、本明細書において上記に記載のシクロアルキルまたはビシクロアルキルである。したがって、いくつかの実施形態において、Ｒｂは、例えばノルボルニル基（ビシクロ［２.２.１］ヘプタン）等の非置換のビシクロアルカンである。
【００６７】
さらなる実施形態において、式１における脱離基Ｙは、アルキルまたはアリールアミドである。あるいは、脱離基は、アルキルまたはアリールチオールである。
【００６８】
なお別の実施形態において、本発明の方法は、分子内置換反応により得られた式４の化合物を与える。したがって、式４におけるＡは、硫黄原子、酸素原子、または適切なグアニジンの部分を式５のハロゲン化アシルと反応させることにより得られた置換もしくは非置換のアミンのいずれかである。
【００６９】
上述の通り、２−アミノチアゾロンの類似体のＣ−５の位置の置換基Ｒ３およびＲ４の素性は、出発ケトンの選択に依存する。ある実施形態において、例えば、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４はイソプロピル基である。
【００７０】
別の実施形態において、式５における脱離基Ｚは、ハロゲン、酸素エステル、メシレート(mesolate)、トシレートまたはチオエステルである。他の適切な脱離基は、当技術分野において周知であり、本明細書において考慮される。Ｚがハロゲンである場合において、Ｚは、塩素、臭素またはヨウ素であることができる。
【００７１】
本発明の方法を用いて調製された５−置換−２−アミノチアゾロンは、シアノヒドリンを得るための、適切なケトンの不斉ヒドロシアン化反応を含む。本発明のある態様によれば、金属触媒および適切なキラル配位子が、キラルのシアノヒドリンを調製するために用いられる。いくつかの触媒−配位子の組が当技術分野において周知であるが、ある実施形態において、遷移金属は、＋３の形式的な酸化状態を有するアルミニウムである。
【００７２】
金属触媒ともに用いるのに適切な配位子には、一座配位および多座配位の配位子が挙げられる。ある実施形態において、配位子が一座配位である場合において、１個を超える一座配位の配位子が、金属に配位するために一般に利用される。
【００７３】
当技術分野における通常の定義によれば、「多座配位」は、２個以上の原子により遷移金属またはこのイオンに配位する配位子を指す。したがって、例えば、配位子は、二座配位または三座配位であることができる。別の実施形態において、配位子は二座配位である。代表的な二座配位の配位子は、２個のリン原子により金属またはイオンに配位するホスフィンである。二座配位の配位子の他の例には、例えば、リン、硫黄、窒素および酸素のドナー原子の様々な組が含まれる。なお別の実施形態において、二座配位の配位子は、ブロモフェノールブルーの類似体である。
【００７４】
ある実施形態において、触媒の量は、約０．００１ｍｏｌ％から約１０ｍｏｌ％の範囲であることができる。別の実施形態において、その量は、約０．０１ｍｏｌ％から約５ｍｏｌ％の範囲であることができる。なお別の実施形態において、その量は、約０．１ｍｏｌ％から約１．０ｍｏｌ％の範囲であることができる。触媒の代表的な量は、約０．５ｍｏｌ％である。
【００７５】
式２および４の化合物は、Ｃ５においてキラリティーを示すことの他に、１つまたは複数の他の立体化学的な中心を含有することができ、これにより、ジアステレオマーの存在をもたらす。本発明は、式２および４の化合物のすべてのこのような立体化学異性体の調製を考慮している。
【００７６】
必要に応じて、鏡像異性体およびジアステレオマーのさらなる精製および分離を、当技術分野において公知の所定の手順により達成することができる。したがって、例えば、式２および４の化合物の鏡像異性体の分離を、キラルＨＰＬＣ、および関連するクロマトグラフィー技術の使用により達成することができる。ジアステレオマーを、同様に分離することができる。しかし、いくつかの例において、ジアステレオマーを、例えば制御された沈殿または結晶化等により、物理的に簡単に分離することができる。
【００７７】
本発明の方法を、本明細書において前述した通りに行った場合において、当技術分野において通常利用できる温度で都合よく行うことができる。ある実施形態において、この方法は、約２５℃から約１１０℃の範囲内の温度において行われる。別の実施形態において、この温度は、約４０℃から約１００℃の範囲内である。なお別の実施形態において、この温度は、約５０℃から約９５℃の範囲内である。
【００７８】
上記に概ね記載した通り、この方法は、塩基の存在下において行われる。塩基は、任意の都合のよい有機または無機の化合物であることができる。一般に、塩基は求核性でない。したがって、ある実施形態において、塩基は、炭酸塩、リン酸塩、アルコキシド、およびジシラザン塩から選択される。
【００７９】
本発明の方法は、本明細書において前述した通りに行われた場合において、例えば、反応物質の性質および量ならびに反応温度に依存して、数分後から数時間後に実質的に完了することができる。いつ反応が実質的に完了したかの決定を、例えばＨＰＬＣ，ＬＣＭＳ、ＴＬＣおよび１Ｈ ＮＭＲ等の、当技術分野において公知な普通の技術により都合よく評価することができる。
【実施例】
【００８０】
本発明は、例に開示された具体的な実施形態により、範囲に限定を加えられるべきではなく、それらは、本発明の少しの実施形態の例示であることを意図したものであり、本発明は、本発明の範囲内の機能的に同等な任意の実施形態により限定されるべきではない。実際に、本明細書において示され記載されたものの他の、本発明の様々な変更は、当業者に明白になり、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。この目的のために、１個または複数の水素原子またはメチル基を、このような有機化合物の認められた省略表現と矛盾せずに描かれた構造から省くことができることと、有機化学の当業者は、それらの存在を容易に認識することとに注意すべきである。
【００８１】
５−ジ置換−２−アミノチアゾロンの合成のための分子間置換法
本発明の一実施形態において、目的の化合物の合成は、３−メチルブタン−２−オン（１）の不斉ヒドロシアン化を一般に含んで、対応するＲ−２−ヒドロキシ−３−メチルブタンニトリルが得られる。硫化ナトリウムによる求核置換の前にメシレートを形成することによる、ヒドロキシルの活性化は、Ｃ−２において反対（Ｓ−）の立体化学を有する、対応する２−メルカプト−２，３−ジメチルブタンニトリルの形成につながる。シアノ基の加水分解の後に、生成カルボン酸（５）をメチルイソチオシアネートと反応させ、生成した付加体を環化することにより、（Ｓ）−５−メチル−２−（メチルチオ）チアゾール−４（５Ｈ）−オン（６）が得られる。目的の化合物は、（６）をＳ−アミノノルボルネートと反応させることにより得られる。この反応手順を、以下のスキーム１に例示し、以下の例は、この反応手順において用いられる番号付けしたスキームを指す。
【００８２】
【化９】
【００８３】
例１．（Ｒ）−２，３−ジメチル−２−（トリメチルシリルオキシ）ブタンニトリル（４）の調製
ＴＭＳＣＮ（２８．８ｇ、０．２９ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリンオキシド（０．２ｇ、０．００１５ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７５ｍＬ）中に溶解し、生成溶液を、窒素雰囲気下において２３℃で１時間撹拌した。３−メチルブタン−２−オン（５０．０ｇ、０．５８ｍｏｌ）を、シリンジにより添加し、この混合物を、−３０℃に冷却した。２−（（Ｅ）−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｅ）−５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−１，２−ジフェニルエチルイミノ）メチル）−４−ブロモフェノール（１．６７ｇ、０．００２９ｍｏｌ）およびトリエチルアルミニウム（０．３３ｇ、０．００２９ｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を２４時間撹拌した。この混合物を２３℃に温め、濃縮した（３０ｍｍＨｇ）。残留物を、減圧下（３０ｍｍＨｇ、８０℃）で蒸留して、表題の化合物４７．２ｇ（８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．８６（七重項，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、１．５３（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、１．０２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、０．２５（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２１．５、７３．４、３９．１、２６．０、１７．１、１６．９、１．１５；ＩＲ（液膜）：２９６９、１３７５、１２５４、１１６０、９９１、８４１、７５５ｃｍ−１；正確な質量（Ｃ９Ｈ１９ＮＯＳｉ＋Ｎａ）：計算値＝２０８．１１２８、測定値＝２０８．１１３０。２３℃でＣＤＣｌ３中２１．０ｇ／Ｌにおける［α］Ｄ＝＋１２．１９。キラルＧＣ：８５．８％ ｅｅ。
【００８４】
例２．（Ｒ）−２−シアノ−３−メチルブタン−２−イルメタンスルホネートの調製
（Ｒ）−２，３−ジメチル−２−（トリメチルシリルオキシ）ブタンニトリル（１１．０ｇ、０．０５９ｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で２−ＭｅＴＨＦ（１１０ｍＬ）中に溶解した。水（２．２ｍＬ）およびＣＳＡ（０．６８ｇ、０．００２９５ｍｏｌ）を添加し、この溶液を３時間撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で処理し、相を分離し、水相を２−ＭｅＴＨＦ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、鹹水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧（約１ｍｍＨｇ）下で濃縮した。
【００８５】
残留物を、窒素雰囲気下で２−ＭｅＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解した。Ｅｔ３Ｎ（１０．９ｍＬ、０．０７７ｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（５．９８ｍＬ、０．０７７ｍｏｌ）を、シリンジにより添加し、反応混合物を２時間撹拌した。この混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で処理し、相を分離し、水相を２−ＭｅＴＨＦ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、鹹水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。残留材料のクロマトグラフィー精製（シリカゲル７０ｇ、１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、表題の化合物１０．３６ｇ（９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．１７（ｓ，３Ｈ）、２．２４（七重項，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、１．８９（ｓ，３Ｈ）、１．１４（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１６．７、８２．６、３９．７、３７．８、２３．１、１６．７、１６．６；ＩＲ（液膜）：２９７９、１４６６、１３５８、１１８０、１０４８、９０１、８０５ｃｍ−１；正確な質量（Ｃ７Ｈ１３ＮＯ３Ｓ＋Ｎａ）：計算値＝２１４．０５０８、測定値＝２１４．０５１０。２３℃でＣＤＣｌ３中１２．５ｇ／Ｌにおける［α］Ｄ＝＋１４．９８。キラルＧＣ：８５．４４％ ｅｅ。
【００８６】
例３．（Ｓ）−２−メルカプト−２，３−ジメチルブタン酸（５）の調製
ＮａＳＨ水和物（１．２ｇ、０．０９７ｍｏｌ）を、水（６２ｍＬ）中に溶解し、この溶液を、窒素雰囲気下で４５℃に温めた。この水溶液のｐＨを、濃ＨＣｌ水溶液０．３１ｍＬを添加することにより、８〜９に調節した。（Ｒ）−２−シアノ−３−メチルブタン−２−イルメタンスルホネート（３．１ｇ、０．０１６ｍｏｌ）をシリンジにより添加し、反応混合物を２０時間撹拌した。ＫＯＨ（６２ｇ、１．１ｍｏｌ）を、固体として生成溶液に添加し、この混合物を９５℃に温めた。この溶液を、１８時間撹拌し、２３℃に冷却した。この混合物を、冷却（０℃）した濃ＨＣｌ水溶液（６０ｍＬ）に注いだ（生成した水性混合物の内部温度を５０℃以下に保った）。この溶液を、ＩＰＡＣ（３×５０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層を、鹹水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。残留材料のクロマトグラフィー精製（シリカゲル１５ｇ、１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、（Ｓ）−２−メルカプト−２，３−ジメチルブタンアミドを得た。ブタンアミド中間体のキラルＧＣ：８０．６％ｅｅ。
【００８７】
濃ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）を、窒素雰囲気下で８５℃に温めた。（Ｓ）−２−メルカプト−２，３−ジメチルブタンアミドを、固体として添加し、この混合物を２４時間撹拌した。この溶液を２３℃に冷却し、ＩＰＡＣ（３×２０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層を、鹹水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。残留材料のクロマトグラフィー精製（シリカゲル１５ｇ、１０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、表題の化合物１．４１ｇ（５９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２．２５（七重項，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、２．２２（ｓ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，３Ｈ）、１．０９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、０．９８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １８１．５、５３．９、３６．４、２０．２、１８．２、１７．３；ＩＲ（液膜）：２９６８、２８７７、１６９３、１４０４、１２７６、１１１０、９２５ｃｍ−１；正確な質量（Ｃ６Ｈ１２Ｏ２Ｓ＋Ｎａ）：計算値＝１７１．０４５０、測定値＝１７１．０４４９。２３℃でＣＤＣｌ３中２６．０ｇ／Ｌにおける［α］Ｄ＝＋３．１８。ＭＰ＝７８〜８０℃。
【００８８】
例４．５Ｓ−２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルアミノ）−５−イソプロピル−５−メチルチアゾール−４（５Ｈ）−オン（７）の調製
（Ｓ）−２−メルカプト−２，３−ジメチルブタン酸（１．５ｇ、０．０１ｍｏｌ）を、窒素雰囲気下でトルエン（１５ｍＬ）中に溶解した。活性化した３Ａのシーブ（１．５ｇ）とＭｅＳＣＮ（１．１ｍＬ、０．０１５ｍｏｌ）を添加し、生成混合物を１１０℃に温めた。この混合物を、２時間撹拌し、２３℃に冷却した。この混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で処理し、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、鹹水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。残留材料のクロマトグラフィー精製（シリカゲル１０ｇ、２０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、（Ｓ）−５−イソプロピル−５−メチル−２−（メチルチオ）チアゾール−４（５Ｈ）−オンを得た。この材料を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解し、（Ｓ）−ｅｘｏ−アミノノルボルナン（１．３５ｇ、０．０１５ｍｏｌ、９９．３％ｅｅ）を窒素雰囲気下で添加した。この溶液を、４時間撹拌し濃縮した。残留材料のクロマトグラフィー精製（シリカゲル１０ｇ、１０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、表題の化合物１．７３ｇ（６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，９０．１５／９．８５のジアステレオマー混合物，多い方のジアステレオマーについての信号）δ ３．３３〜３．４０（ｍ，１Ｈ）、２．３６〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．２１（七重項，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、１．８４〜１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．６０〜１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．６８（ｍ，３Ｈ）、１．６２（ｓ，３Ｈ）、１．１３〜１．３０（ｍ，４Ｈ）、１．０５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、０．９０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，９０．１５／９．８５のジアステレオマー混合物，多い方のジアステレオマーについての信号）δ １９１．１、１８０．９、７０．９、５９．５、４３．０、３８．５、３５．９、３５．７、３５．６、２８．２、２６．６、２５．６、１９．０、１８．４；ＩＲ（液膜）：３１６８、２９５９、２８６９、１６９６、１５８５、１４４０、１３２７、１２５６、１０９０、１０１７、８２９ｃｍ−１；正確な質量（Ｃ１４Ｈ２２Ｎ２ＯＳ＋Ｈ）：計算値＝２６７．１５２６、測定値＝２６７．１５２５。キラルＬＣ：９０．１５／９．８５ ｄｒ。
【００８９】
別の実施形態において、目的の５−置換アミノチアゾロンの合成は、以下のスキーム２に示す通り、３−メチルブタン−２−オン（１）の不斉ヒドロシアン化により達成されて、対応する酸（４）に加水分解されるシアノヒドリンを得る。カルボキシレート基の活性化の後に、生成した塩化アシルをＳ−ｅｘｏノルボルニルチオ尿素と反応させ、この付加体を塩基の条件下で分子内環化することにより、生成物として５Ｓ−２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルアミノ）−５−イソプロピル−５−メチルチアゾール−４（５Ｈ）−オンを得た。
【００９０】
【化１０】
【００９１】
例５．（Ｓ）−２，３−ジメチル−２−（トリメチルシリルオキシ）ブタンニトリル（ｂ）の調製
ＴＭＳＣＮ（２８．８ｇ、０．２９ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリンオキシド（０．２ｇ、０．００１５ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７５ｍＬ）中に溶解し、生成溶液を、窒素雰囲気下において２３℃で１時間撹拌した。３−メチルブタン−２−オン（５０．０ｇ、０．５８ｍｏｌ）を、シリンジにより添加し、この混合物を、−３０℃に冷却した。２−（（Ｅ）−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｅ）−５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジリデンアミノ）−１，２−ジフェニルエチルイミノ）メチル）−４−ブロモフェノール（１．６７ｇ、０．００２９ｍｏｌ）およびトリエチルアルミニウム（０．３３ｇ、０．００２９ｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を２４時間撹拌した。この混合物を、２３℃に温め濃縮した（３０ｍｍＨｇ）。残留物を、減圧（３０ｍｍＨｇ、８０℃）下で蒸留して、表題の化合物４５．６ｇ（８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．８６（七重項，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、１．５３（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、１．０２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、０．２５（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２１．５、７３．４、３９．１、２６．０、１７．１、１６．９、１．１５；ＩＲ（液膜）：２９６９、１３７５、１２５４、１１６０、９９２、８４１、７５５ｃｍ−１；正確な質量（Ｃ９Ｈ１９ＮＯＳｉ＋Ｎａ）：計算値＝２０８．１１２８、測定値＝２０８．１１２９。２３℃でＣＤＣｌ３中１７．０ｇ／Ｌにおける［α］Ｄ＝−１２．１３。キラルＧＣ：８７．２８％ ｅｅ。
【００９２】
例６．（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジメチルブタン酸（ｃ）の調製
濃ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）を、窒素雰囲気下で８５℃に温めた。（Ｓ）−２，３−ジメチル−２−（トリメチルシリルオキシ）ブタンニトリル（５．０ｇ、０．０２７ｍｏｌ）を添加し、この混合物を１２時間撹拌した。この溶液を、２３℃に冷却し、ＩＰＡＣ（３×５０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層を、鹹水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。残留材料のクロマトグラフィー精製（シリカゲル３０ｇ、１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、表題の化合物１．７５ｇ（４９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２．０２（七重項，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、１．４４（ｓ，３Ｈ）、１．００（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、０．９３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １８２．１、７７．１、３５．５、２３．３、１７．２、１５．８；ＩＲ（液膜）：３４３３、２９７３、２８８２、１７２５、１４６０、１３７７、１２４７、１１６４、１１２０、１０４５、９４８、８５５、７３７ｃｍ−１；正確な質量（Ｃ６Ｈ１２Ｏ３＋Ｎａ）：計算値＝１５５．０６７８、測定値＝１５５．０６７９。２３℃でＣＤＣｌ３中１７．０ｇ／Ｌにおける［α］Ｄ＝＋２．８３。キラルＧＣ：８７．３４％ ｅｅ（対応するエチルエステルを用いて測定）。ＭＰ＝４７〜４９℃。（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジメチルブタン酸とＲ−α−メチルベンジルアミンとの塩のＸ線結晶構造画像を添付する。
【００９３】
例７．５Ｓ−２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルアミノ）−５−イソプロピル−５−メチルチアゾール−４（５Ｈ）−オン（ｄ）の調製
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジメチルブタン酸（０．３ｇ、０．００２３ｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）および２−ＭｅＴＨＦ（４．５ｍＬ）中に溶解した。ＰＯＯＭｅＣｌ２（０．３４ｇ、０．００２３ｍｏｌ）を、シリンジにより添加し、この溶液を、２３℃で２．５時間撹拌した。（Ｓ）−ｅｘｏ−ノルボルニルチオ尿素（０．２７ｇ、０．００１６ｍｏｌ、９９．２％ｅｅ）を、固体としてその溶液に添加した。ｉＰｒ２ＥｔＮ（０．８４ｍＬ、０．００４６ｍｏｌ）を、シリンジにより直ちに滴加し、生成混合物を１２時間撹拌した。この混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で処理し、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、鹹水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。残留材料のクロマトグラフィー精製（シリカゲル５ｇ、１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、表題の化合物０．２８ｇ（６６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，９０．８／９．２のジアステレオマー混合物，多い方のジアステレオマーについての信号）δ ３．３３〜３．４０（ｍ，１Ｈ）、２．３６〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．２１（七重項，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、１．８４〜１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．６０〜１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．６８（ｍ，３Ｈ）、１．６２（ｓ，３Ｈ）、１．１３〜１．３０（ｍ，４Ｈ）、１．０５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、０．９０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，９０．８／９．２のジアステレオマー混合物，多い方のジアステレオマーについての信号）δ １９１．１、１８０．９、７０．９、５９．５、４３．０、３８．５、３５．９、３５．７、３５．６、２８．２、２６．６、２５．６、１９．０、１８．４；ＩＲ（液膜）：３１６８、２９５７、１６９６、１５８７、１４４０、１３２７、１２５６、１０９０、１０１７、８３４ｃｍ−１；正確な質量（Ｃ１４Ｈ２２Ｎ２ＯＳ＋Ｈ）：計算値＝２６７．１５２６、測定値＝２６７．１５２５。キラルＬＣ：９０．８／９．２ ｄｒ。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１
【化１】
の化合物を、式ＲａＲｂＮＨの化合物と反応させることを含み、式中、
Ｘは、Ｓ、ＯおよびＮＲからなる群から選択され、
Ｙは、Ｒ’’Ｃ（Ｏ）ＮＨまたはＳＲ’’であり、
Ｒは、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロキシアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ８）ビシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ’’は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルおよびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロキシアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アミノアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、Ｒ１およびＲ２は同時に水素でなく、
Ｒａは、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロキシアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ８）ビシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒｂは、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロキシアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ８）ビシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択される、式２
【化２】
の化合物、もしくは互変異性体、立体異性体、またはこれらの薬学的に許容される塩の調製方法。
【請求項２】
式３
【化３】
の化合物を、式Ｙ−ＣＮの化合物と反応させることを含み、式中、ＸおよびＹが、請求項１において定義された通りである、式１の化合物の形成をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式３の化合物が、（Ｓ）−２−メルカプト−２，３−ジメチルブタン酸であり、式Ｙ−ＣＮの化合物が、メチルイソシアネートである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから独立して選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
式１の化合物が、（Ｓ）−５−イソプロピル−５−メチル−２−（メチルチオ）チアゾール−４（５Ｈ）−オンである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ＲａがＨである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ＲａＲｂＮＨが、（Ｓ）−ｅｘｏ−アミノノルボルナンである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
（Ｓ）−５−イソプロピル−５−メチル−２−（メチルチオ）チアゾール−４（５Ｈ）−オンを、（Ｓ）−ｅｘｏ−アミノノルボルナンと反応させることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
式２の化合物が、
【化４】
である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
式５
【化５】
の化合物を、式６
【化６】
の化合物と反応させることを含み、式中、
Ａは、Ｓ、ＯおよびＮＲ５からなる群から選択され
Ｚは、ハロゲン、ＯＲ６およびＳＲ６からなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロキシアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アミノアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、Ｒ３およびＲ４は同時に水素でなく、
Ｒ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロキシアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ペンタフルオロフェニル、ニトロフェニル、ジ−ニトロフェニル、ＣＦ３フェニル、ｐ−トルエンスルホニルおよびメタンスルホニルからなる群から選択され、
Ｒｍは、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロキシアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ８）ビシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒｎは、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロキシアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ８）ビシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択される、式４
【化７】
の化合物、もしくはこの互変異性体、立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩の調製方法。
【請求項１１】
ＡがＯである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ３およびＲ４が、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから独立して選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ＲｍがＨである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
式５の化合物が、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジメチルブタン酸であり、式６の化合物が、（Ｓ）−ｅｘｏ−ノルボルニルチオ尿素である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
式４の化合物が、
【化８】
である、請求項８に記載の方法。
【請求項１】
式１
【化１】
の化合物を、式ＲａＲｂＮＨの化合物と反応させることを含み、式中、
Ｘは、Ｓ、ＯおよびＮＲからなる群から選択され、
Ｙは、Ｒ’’Ｃ（Ｏ）ＮＨまたはＳＲ’’であり、
Ｒは、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロキシアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ８）ビシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ’’は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルおよびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロキシアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アミノアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、Ｒ１およびＲ２は同時に水素でなく、
Ｒａは、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロキシアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ８）ビシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒｂは、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロキシアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ８）ビシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択される、式２
【化２】
の化合物、もしくは互変異性体、立体異性体、またはこれらの薬学的に許容される塩の調製方法。
【請求項２】
式３
【化３】
の化合物を、式Ｙ−ＣＮの化合物と反応させることを含み、式中、ＸおよびＹが、請求項１において定義された通りである、式１の化合物の形成をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式３の化合物が、（Ｓ）−２−メルカプト−２，３−ジメチルブタン酸であり、式Ｙ−ＣＮの化合物が、メチルイソシアネートである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから独立して選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
式１の化合物が、（Ｓ）−５−イソプロピル−５−メチル−２−（メチルチオ）チアゾール−４（５Ｈ）−オンである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ＲａがＨである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ＲａＲｂＮＨが、（Ｓ）−ｅｘｏ−アミノノルボルナンである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
（Ｓ）−５−イソプロピル−５−メチル−２−（メチルチオ）チアゾール−４（５Ｈ）−オンを、（Ｓ）−ｅｘｏ−アミノノルボルナンと反応させることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
式２の化合物が、
【化４】
である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
式５
【化５】
の化合物を、式６
【化６】
の化合物と反応させることを含み、式中、
Ａは、Ｓ、ＯおよびＮＲ５からなる群から選択され
Ｚは、ハロゲン、ＯＲ６およびＳＲ６からなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロキシアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）アミノアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、Ｒ３およびＲ４は同時に水素でなく、
Ｒ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロキシアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ペンタフルオロフェニル、ニトロフェニル、ジ−ニトロフェニル、ＣＦ３フェニル、ｐ−トルエンスルホニルおよびメタンスルホニルからなる群から選択され、
Ｒｍは、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロキシアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ８）ビシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒｎは、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロキシアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ８）ビシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択される、式４
【化７】
の化合物、もしくはこの互変異性体、立体異性体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩の調製方法。
【請求項１１】
ＡがＯである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ３およびＲ４が、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルから独立して選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ＲｍがＨである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
式５の化合物が、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジメチルブタン酸であり、式６の化合物が、（Ｓ）−ｅｘｏ−ノルボルニルチオ尿素である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
式４の化合物が、
【化８】
である、請求項８に記載の方法。
【公表番号】特表２０１１−５２９８９６（Ｐ２０１１−５２９８９６Ａ）
【公表日】平成２３年１２月１５日（２０１１．１２．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５２１２３６（Ｐ２０１１−５２１２３６）
【出願日】平成２１年７月２８日（２００９．７．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５１９２９
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０１４５８６
【国際公開日】平成２２年２月４日（２０１０．２．４）
【出願人】（５００２０３７０９）アムジェン インコーポレイテッド (76)
【公表日】平成２３年１２月１５日（２０１１．１２．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年７月２８日（２００９．７．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５１９２９
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０１４５８６
【国際公開日】平成２２年２月４日（２０１０．２．４）
【出願人】（５００２０３７０９）アムジェン インコーポレイテッド (76)
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