置換Ｎ−シンナミルベンズアミド
本発明は、癌治療のための置換ベンズアミド化合物の使用方法に加えて、当該化合物を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は２００５年６月２９日出願された米国仮出願第６０／６９５，７１７号に基づく優先権の利益を主張する。当該優先権基礎出願をここに全体として本願明細書中に援用する。
【０００２】
連邦支援研究及び開発の発明への権利の陳述
本発明は、許可番号１Ｕ１９ＡＩ０５６６９０−０１号の米国政府のサポートの元に行われ、国立衛生研究所により取得された。政府は、本発明の一定の権利を有する。
【０００３】
「配列表」、表又はコンパクトディスクに提示されたコンピュータープログラムのリスト付録への参照
以下に添付。
【背景技術】
【０００４】
本発明は、ケモカイン受容体ＣＣＸＣＫＲ２へのＳＤＦ−１ケモカイン（ＣＸＣＬ１２ケモカインとしても知られる）又はＩ−ＴＡＣ（ＣＸＣＬ１１としても知られる）の結合を阻害する新規化合物、及び医薬組成物に関する。これらの化合物は、腫瘍細胞増殖、腫瘍細胞形成、転移、及び炎症疾患を阻害するために有効である（同時係属のＵＳＳＮ１０／９１２，６３８、及び１１／０５０，３４５を参照のこと）。
【０００５】
ケモカインは、細胞骨格再構成、内皮細胞への強力接着、及び方向性のある移動を導き、細胞活性化や増殖に有効ともなり得る小さなサイトカイン様蛋白質のスーパーファミリーである。ケモカインは、細胞の様々な小集団を特異的な解剖学的部位に導く細胞表面蛋白質の状況に合わせて作用する。
【０００６】
多くのグループによる初期研究努力の結果であって、転移、及び腫瘍成長におけるケモカイン受容体ＣＸＣＲ４の役割を示す。Ｍｕｌｌｅｒ他「Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｋｉｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ」Ｎａｔｕｒｅ，４１０：５０−５６（２００１）は、乳房腫瘍細胞が、転移過程において、白血球輸送を調整するものの如きケモカイン媒介機構を使用することを示した。腫瘍細胞は、機能的に活性のあるケモカイン受容体の特徴的で、無作為でないパターンを発現する。ＣＸＣＲ４を介するシグナル伝達は、乳房腫瘍細胞におけるアクチン重合、及び偽足形成を媒介し、遊走反応、及び湿潤反応を導く。さらに、乳癌転移の主要部位を示す組織（リンパ節、骨髄、及び肺の如きもの）は、ＣＸＣＲ４受容体に対するリガンドの最も豊富な源である。
【０００７】
免疫不全マウスを使用して、Ｍｕｌｌｅｒ他は、ＣＸＣＲ４を結合すると知られる抗体でマウスを処置することにより注入されたヒト乳癌細胞の転移を低減することに成功した。この発見したことは、乳癌転移は、患者をＣＸＣＲ４アンタゴニストで処置することにより低減され得ることを提示する。
【０００８】
Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ他「ＣＸＣＲ４ Ｎｅｕｔｒａｌｉｚａｔｉｏｎ，ａ Ｎｏｖｅｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｆｏｒ Ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ Ｌｙｍｐｈｏｍａ」，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６２：３１０６−３１１２（２００２）は、抗ＣＸＣＲ４抗体で処理された腫瘍の大きさの低減、並びにヒトリンパ腫細胞を有する免疫不全マウスの生存期間の延長を例証した。それらから、ＣＸＣＲ４アンタゴニストで患者を処置することにより腫瘍の大きさが低減され得ることを意味すると解釈された。
【０００９】
さらに最近の研究が提示するには、他のケモカイン受容体ＣＣＸＣＫＲ２が癌の治療における有力な候補ともなり得る。ＣＣＸＣＫＲ２は、多くのヒト癌における検出可能な発現を伴って、正常細胞からの形質転換細胞において選択的に発現される。生体外試験が示すことには、ＣＣＸＣＫＲ２発現細胞の増殖は、ＣＣＸＣＫＲ２のアンタゴニストにより阻害され得る。マウスの生体内試験が示すことには、ＣＣＸＣＫＲ２アンタゴニストは腫瘍形成、及び腫瘍成長を阻害できる。
【００１０】
ＣＣＸＣＫＲ２の潜在的重要性は、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ他により発見された腫瘍容積における低減の択一的な解釈により例証される。この低減は、明らかに、抗体媒介クリアランスの結果となり得、元々信じられていたように抗ＣＸＣＲ４抗体の結果とはなり得なかった。抗体媒介クリアランスにおいて、リンパ腫細胞の細胞表面上で蛋白質を認識するいずれかの抗体は、抗ＣＸＣＲ４抗体のせいである効果と同じ効果を有するだろう。あいにく、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ他の研究は、観察された腫瘍反応が抗体媒介クリアランスのせいなのか又はＣＸＣＲ４との相互作用のせいなのかについて決定的ではない。
【００１１】
しかしながら、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ他が使用したリンパ腫細胞はＣＸＣＲ４、及びＣＣＸＣＫＲ２の両方を発現することが知られている。ＳＤＦ−１は、ＣＸＣＲ４のための唯一のリガンドである。ＳＤＦ−１、及びＩ−ＴＡＣの両方は、ＣＣＸＣＫＲ２を結合する。抗ＳＤＦ−１抗体を使用することにより、ＣＣＸＣＫＲ２のアンタゴニストは腫瘍量における低減、及び生存率の増大に関与することが示される。ＳＤＦ−１はＣＸＣＲ４のための唯一のリガンドであるので、抗ＳＤＦ−１抗体でのＳＤＦ−１の中和は抗ＣＸＣＲ４抗体でのＣＸＣＲ４の中和と同等であると予測される。しかしながら、抗ＳＤＦ−１抗体を使用した実験は、腫瘍量における部分的低減と増大された生存率のみを示した。結果として、ＣＣＸＣＫＲ２は、継続的活性がＣＣＸＣＫＲ２と第２リガンドであるＩ−ＴＡＣとの相互作用に起因することが明らかだとして、有望な標的である。
【００１２】
昨今まで、腫瘍細胞増殖、腫瘍成長、及び転移におけるＣＣＸＣＫＲ２の有力な重要性が知られていた。現在、癌の成長や拡散、及びＣＣＸＣＫＲ２受容体に対する限定された組織分布を示す発現パターンを阻害する特定のＣＣＸＣＫＲ２アンタゴニストの能力を指摘する最近の証拠により、潜在的に副作用のない腫瘍細胞上のＣＣＸＣＫＲ２受容体に特異的に結合し得る化合物を提供することが有益となるだろう。
【００１３】
さらに、最近発見されたことは、ＣＣＸＣＫＲ２が特定の一般的な発散ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、及びサル免疫不全ウイルス（ＳＩＶ）に対する、特に、ＨＩＶ−２−ＲＯＤ、Ｘ４指向分離株に対する共受容体として役立ち得ることである｛Ｓｈｉｍｉｚｕ，Ｎ他，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，（２０００）７４：６１９−６２６；Ｂａｌａｂａｎｉａｎ，Ｋ．，他，近刊のＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．；Ｍａｎｕｓｃｒｉｐｔ Ｍ５０８２３４２００として２００５年８月１７日に刊行された。｝。
【００１４】
さらに、ＳＤＦ−１は、骨髄を含む特異的造血組織に対する造血前駆細胞、及び幹細胞、並びに特に、ＣＸＣＲ４受容体を有するそれら細胞の可動化における役割を有すると記載されている｛Ｈａｔｔｏｒｉ，ＩＣ他，Ｂｌｏｏｄ，（２０００）９７：３３５４−３３６０；国際特許公開第２００５／０００３３３号、その全内容を参照により本明細書中に援用する。｝。例えば、ＣＤ３４＋前駆細胞がＣＸＣＲ４を発現し、化学的誘引及び移植のための骨髄間質細胞により製造されるＳＤＦ−１を必要とすること、並びに生体外で、ＳＤＦ−１がＣＤ３４＋細胞及び前駆／幹細胞の両方に対して走化性であることが知られる。
【００１５】
ＳＤＦ−１は、いくつかの他のより関与する前駆細胞、並びにＴ−リンパ球、単球、プロ及びプレ−Ｂリンパ球、及び巨核球を含む成熟血液細胞にとって、ＣＸＣＲ４受容体を経由するシグナルを伝達する重要な化学的誘引物質でもある。上述のように、ＳＤＦ−１は、ＣＸＣＲ４受容体のための唯一のリガンドである。ＳＤＦ−１、及びＩ−ＴＡＣは、両方とも、ＣＣＸＣＫＲ２受容体に対するリガンドである。さらに最近の研究により示されることには、ＣＣＸＣＫＲ２受容体は幹細胞可動化過程において重要な役割を果たし得る。
【００１６】
上記記載を考慮して、ＣＣＸＣＫＲ２受容体に特異的に結合し得る化合物は、かかる相互作用から有用となり得る疾患、及び他の生物学的症状を治療するために有用であることが明らかである。本発明は、医薬組成物、及び関連する治療方法に加えて、かかる化合物を提供する。
【発明の開示】
【００１７】
発明の概略
本発明は、ある態様において、以下に記載される式（Ｉ）、式（ＩＩ）、及び式（ＩＩＩ）からなる群より選択される式を有する化合物、又はその医薬として許容される塩、若しくは水和物を提供する。
【００１８】
本発明において提供される化合物は、ＣＣＸＣＫＲ２（ＣＸＣＲ７としても言及される。）に結合するために有用であり、ＣＣＸＣＫＲ２活性に少なくとも一部依存する疾患を治療するために有用である。従って、本発明は、さらなる態様において、医薬として許容される賦形剤と混合される１又は複数の上述の化合物を含む組成物を提供する。
【００１９】
他の態様において、本発明は、ＣＣＸＣＫＲ２受容体へのケモカインであるＩ−ＴＡＣ又はＳＤＦ−１の結合を阻害する方法であって、ＣＣＸＣＫＲ２受容体への前記ケモカインの結合を阻害するのに十分な時間、上記式の化合物とＣＣＸＣＫＲ２受容体を発現する細胞とを接触させることを含む、上記方法を提供する。
【００２０】
他の態様において、本発明は、癌を治療する方法であって、治療を必要とする患者に、治療するのに十分な期間、上記式の化合物の治療有効量を投与することを含む、上記方法を提供する。
【００２１】
他の態様において、本発明は、炎症性疾患を治療する方法であって、治療を必要とする患者に、炎症性疾患を治療するのに十分な時間、上記式の化合物の治療有効量を投与することを含む、上記方法を提供する。
【００２２】
図面の説明
該当なし。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
Ｉ．省略形及び定義
用語「アルキル」は、単独で又は他の置換基の一部として、特段の記載がなければ、示された炭素原子の数を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素基を意味する（すなわち、Ｃ１−８は１〜８個の炭素を意味する）。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどを含む。用語「アルケニル」は、１又は複数の二重結合を有する不飽和アルキル基をいう。同様に、用語「アルキニル」は、１又は複数の三重結合を有する不飽和アルキル基をいう。かかる不飽和アルキル基の例は、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−及び３−プロピニル、３−ブチニル、並びにその高級同族体及び異性体を含む。用語「シクロアルキル」は、示された数の環原子を有し（例えばＣ３−６シクロアルキル）、全て飽和しているか、環の頂点間に１以下の二重結合を有する炭化水素環をいう。「シクロアルキル」は、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンなどの如き二環式、及び多環式炭化水素環も意味する。
【００２４】
用語「アルキレン」は、単独で又は他の置換基の一部として、−ＣＨ２ＣＨ2ＣＨ２ＣＨ２−により例示されるようなアルカン由来の２価の基を意味する。通常、アルキル基（アルキレン）は、１０又はそれ未満の炭素原子が本発明において好まれるが、１〜２４個の炭素原子を有するだろう。「低アルキル」又は「低アルキレン」は、より短い鎖のアルキル又はアルキレン基であり、通常４又はそれ未満の炭素原子を有する。
【００２５】
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、及び「アルキルチオ」（又はチオアルコキシ）は、ありきたりの意味で使用され、酸素原子、アミノ基、又は硫黄原子の各々を経由し分子の残りと結合するアルキル基を言う。さらに、ジアルキルアミノ基として、アルキル部分は、同じか又は異なり得、組み合わされて、各々が付着される窒素原子を有する３−７員環を形成し得る。従って、−ＮＲａＲｂとして示される基は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニルなどを含むことを意味する。
【００２６】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、単独で又は他の置換基の一部として、特段の記載がなければ、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」の如き用語は、モノハロアルキル、及びポリハロアルキルを含むように意味される。例えば、用語「Ｃ１−４ハロアルキル」は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むように意味される。
【００２７】
用語「アリール」は、特段の記載がなければ、一緒に融合される又は共有結合される単環又は多環（３環まで）となり得るポリ不飽和の、典型的には芳香族の、炭化水素基を意味する。用語「ヘテロアリール」は、窒素原子と硫黄原子が場合により酸化され、当該窒素原子が場合により四級化される、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択された１〜５個のヘテロ原子を含むアリール基（又は環）をいう。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を通じてまたは炭素原子を通じて、分子の残りに接着され得る。アリール基の非制限的な例は、フェニル、ナフチル、及びビフェニルを含み、一方、ヘテロアリール基の非制限的な例は、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、及び６−キノリルを含む。上述のアリール、及びヘテロアリール環系の各々の置換基は、下記の許容される置換基の群から選択される。
【００２８】
略して、他の用語（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）との組み合わせで使用される際の用語「アリール」は、上記定義のようなアリール及びヘテロアリール環の両方を含む。それ故、用語「アリールアルキル」は、アリール又はヘテロアリール基がアルキル基（ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）に結合するそれらのラジカルを含むように意味される。
【００２９】
用語「複素環」は、少なくとも１つの硫黄、窒素又は酸素へテロ原子を含む飽和又は不飽和の非芳香族環状基をいう。各複素環は、いずれかの炭素原子又はヘテロ原子で結合されうる。各複素環は、１又は複数の環を有する。多環が存在するとき、それらは、一緒になって融合され得え、あるいは共有結合され得る。各複素環は、窒素、酸素または硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子（通常、１〜５個のヘテロ原子）を含まなければならない。好ましくは、これらの基は、０〜５個の窒素原子、０〜２個の硫黄原子、及び０〜２個の酸素原子を含む。さらに好ましくは、これらの基は０〜３個の窒素原子、０〜１個の硫黄原子、及び０〜１個の酸素原子を含む。複素環基の非制限的な例は、ピロリジン、ピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、３−ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェンなどを含む。
【００３０】
他の態様において、上記用語（例えば、「アルキル」、「アリール」、及び「ヘテロアリール」）は、示されたラジカルの飽和、及び不飽和型の両方を含むだろう。ラジカルの各型の好ましい置換基は、以下に提供される。略して、当該用語アリール、及びヘテロアリールは、以下に提供されるような飽和又は不飽和型をいい、用語「アルキル」、及び関連脂肪族ラジカルは、置換されたとの言及がなければ、非置換型をいうことを意味する。
【００３１】
アルキルラジカルのための置換基（しばしば、アルキレン、アルケニル、アルキニル、及びシクロアルキルとして言及されるこれらの基を含む。）は、０〜（２ｍ’＋１）の範囲の数において、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２)＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、−ＣＮ、及び−ＮＯ２から選択される様々な基となり得、ここでｍ’はかかるラジカル中の炭素原子の総数である。Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は、各々独立して、水素、不飽和Ｃ１−８アルキル、非置換へテロアルキル、非置換アリール、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール、非置換Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ又はＣ１−８チオアルコキシ基、あるいは非置換アリール−Ｃ１−４アルキル基をいう。Ｒ’とＲ’’が同じ窒素原子に結合されるとき、それらは、窒素原子と組み合わさり、３−、４−、５−、６−又は７−員環を形成する。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は、１−ピロリジニル、及び４−モルホリニルを含むことを意味する。
【００３２】
同様に、アリール、及びヘテロアリール基のための置換基は様々であり、０〜芳香族環系上のオープン原子価の総数までの範囲において、−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２)＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、−Ｎ３、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及びペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから、通常、選択される、ここで、Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は、各々独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、非置換アリール及びヘテロアリール、（非置換アリール）−Ｃ１−４アルキル、及び非置換アリールオキシ−Ｃ１−４アルキルである。他の好適な置換基は、１〜４の炭素原子由来のアルキレンテザーにより環原子に結合される上記各々のアリール置換基を含む。
【００３３】
アリール又はヘテロアリール環の隣接原子の置換基の２つは、場合により、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｕ−の置換基で置き換えられる、ここでＴ及びＵは、独立して、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−又は一重結合であり、ｑは０〜２の整数である。あるいは、アリール又はヘテロアリール環の隣接原子の置換基の２つは、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−の置換基で置き換えられる、ここでＡ及びＢは、独立して、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’又は一重結合であり、ｒは０〜３の整数である。そのように形成された新たな環の一重結合の１つは、場合により、二重結合と置き換えられる。あるいは、前記アリール又はヘテロアリール環の隣接原子に関する２つの置換基は、場合により、式−（ＣＨ２）ｓ−Ｘ−（ＣＨ２）ｔ−｛ここでｓ及びｔは独立して０〜３の整数であり、Ｘは−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である。｝の置換基に置き換えられる。−ＮＲ’−、及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−における置換基Ｒ’は、水素又は非置換Ｃ１−６アルキルから選択される。
【００３４】
本明細書中に使用されるように、用語「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、及びケイ素（Ｓｉ）を含むと意味される。
【００３５】
用語「医薬として許容される塩」は、本明細書中に記載の化合物に見られる特定の置換基に依存して、比較的非毒性の酸又は塩基と共に作成される活性化合物の塩を含むと意味される。本発明の化合物が比較的酸性の官能性を含むとき、そのままで又は好適な不活性溶媒中でのいずれかで、かかる化合物の中性型と十分量の所望の塩基を接触させることにより、塩基付加塩が得られ得る。医薬として許容される無機塩基由来の塩の例は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（ｍａｎｇａｎｉｃ）、マンガン（ｍａｎｇａｎｏｕｓ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む。医薬として許容される有機塩由来の塩の例は、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンの如き、置換アミン、環状アミン、天然発生アミンなどを含む第１、第２、及び第３アミンを含む。
【００３６】
本発明の化合物が比較的塩基官能性を含むとき、そのままで又は好適な不活性溶媒中でのいずれかで、かかる化合物の中性型と十分量の所望の酸を接触させることにより、酸付加塩が得られ得る。医薬として許容される酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸又はヨウ化水素酸、あるいは亜リン酸などの無機酸由来のもの、並びに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的非毒性の有機酸由来の塩を含む。アルギネートなどの如きアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツノリン（ｇａｌａｃｔｕｎｏｒｉｃ）酸などの如き有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．他 「Ｐｈａｒｍａｓｅｕｔｉｋａｌ Ｓａｌｔｓ」，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６，１−１９を参照のこと。）。本発明のある特定の化合物は、当該化合物を塩基付加塩か酸付加塩のいずれにも転換させ得る塩基及び酸官能性の両方を含む。
【００３７】
前記化合物の中性型は、塩を塩基又は酸に接触させること、及び慣習的な方法において親化合物を単離することにより再構成され得る。当該化合物の原型は、極性溶媒中の溶解度のように様々な塩型と異なるが、当該塩は、本発明の目的のための化合物の原型と等価である。
【００３８】
塩型に加えて、本発明は、プロドラッグ型の化合物を提供する。本明細書中に記載の化合物のプロドラッグは、本発明の化合物を提供するための生理的条件下、容易に化学変化を受ける化合物である。さらに、プロドラッグは、生体外環境において、化学的又は生化学的方法により本発明の化合物に転換され得る。例えば、プロドラッグは、好適な酵素又は化学試薬と共に経皮貼付容器に置かれたとき、本発明の化合物にゆっくりと転換され得る。
【００３９】
本発明のある化合物は、非溶媒和型、並びに水和物の形を含む溶媒和型で存在する。一般的に、溶媒和型は、非溶媒型と等価であり、本発明の範囲に含まれると意図される。本発明のある化合物は、複合的結晶性形状で存在し得る。一般的に、全物理的形状は、本発明により企図される使用に相当し、本発明の範囲内であると意図される。
【００４０】
本発明のある化合物は、不斉炭素原子（光心）又は二重結合を有する；ラセミ化合物、ジスアステレオマー、幾何異性体、位置異性体、及び各異性体（例えば、分離エナンチオマー）は、全て、本発明の範囲内に含まれると意図される。本発明の化合物は、かかる化合物を構成する１又は複数の原子での原子同位体の非天然比率をも含む。例えば、当該化合物は、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）又は炭素−１４（１４Ｃ）の如き放射性同位元素で放射性標識され得る。放射性であるかないかのいずれかの本発明の全同位体変化は、本発明の範囲内に含まれると意図される。
【００４１】
「ＲＤＣ１」としても言及される「ＣＣＸＣＫＲ２」は、Ｇ蛋白質共役受容体（ＧＰＣＲ）と推定される７回膜貫通ドメインをいう。ＣＣＸＣＫＲ２イヌ・オルソログは、１９９１年に初めて同定された。Ｌｉｂｅｒｔ他，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４４：５６９−５７２（１９８９）を参照のこと。そのイヌ配列は、Ｌｉｂｅｒｔ他，Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１８（７）：１９１７（１９９０）に記載される。そのマウス配列は、例えば、Ｈｅｅｓｅｎ他，Ｉｍｍｕｎｏ ｇｅｎｅｔｉｃｓ ４７：３６４−３７０（１９９８）に記載される。そのヒト配列は、例えば、Ｓｒｅｅｄｈａｒａｎ他，Ｐｒｏｃ．Ｎａｉｌ．Ａｃａｄ．Ｓｄ．ＵＳＡ８８：４９８６−４９９０（１９９１）に記載され、そこで、当該蛋白質を血管活性腸管ペプチドの受容体として誤って記載されている。「ＣＣＸＣＫＲ２」は、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９又は配列番号１０の変異体と実質的に類似する配列又はそれらの配列の保存的に修飾された変異型を含む。
【００４２】
ＩＩ．概要
本発明の化合物は、ＣＣＸＣＫＲ２受容体へのリガンドの結合を阻害し得、癌、特に固形腫瘍癌、及びリンパ腫の治療に有用である。昨今、ＣＣＸＣＫＲ２へのリガンド結合の阻害は、動物モデルにおいて、関節リウマチの重症度を低減すると注目されていた。
【００４３】
ＩＩＩ．本発明の態様
化合物
ある態様において、本発明は、以下の式：
【化１】
の式（Ｉ）、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）を有する化合物、又はそれらの全ての医薬として許容される塩、若しくは水和物を提供する。
【００４４】
上記式において、下付文字ｍは０〜３の整数であり；下付文字ｎは１〜３の整数であり；下付文字ｐは、０〜３の整数であり；そして式（ＩＩＩ）の点線は、任意の二重結合の存在を示す。
【００４５】
次に、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の様々な成分について、文字Ｌは、Ｃ１−４アルキルＣ３−６シクロアルキル連結基を示す。
【００４６】
記号Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシから選択されるメンバーを示す。記号Ｒ２、及びＲ３は、Ｃ１−８アルキル、及びＣ１−８ハロアルキルから独立して選択される各メンバーを示し、あるいは各々が５〜１０員環に結合される酸素原子と場合により組み合わされる。
【００４７】
記号Ｒ４、及びＲ５は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ又は−ＳＯ２ＮＲａＲｂを示す。
【００４８】
Ｒ６は、Ｈ又はＣ１−８アルキルを示す。
【００４９】
各Ｒ７置換基は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｘ１ＣＯＲａ、−Ｘ１ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｘ１ＮＲａＣＯＲｂ、−Ｘ１ＳＯ２Ｒａ、−Ｘ１ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｘ１ＮＲａＲｂ、及び−Ｘ１ＯＲａからなる群より選択される群より独立して選択される。
【００５０】
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、及びＲ７ｃの２つの隣接したメンバーは、組み合わさり、炭素環式又は複素環式の、及び１〜３つの置換基で場合により置換される、融合５又は６員環を形成し；並びにＲ７ａ、及びＲ７ｃの残りのメンバーはＲ７である。
【００５１】
各Ｒ８は、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｘ１ＣＯＲａ、−Ｘ１ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｘ１ＮＲａＣＯＲｂ、−Ｘ１ＳＯ２Ｒａ、−Ｘ１ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｘ１ＮＲａＲｂ、及び−Ｘ１ＯＲａからなる群より独立して選択される。
【００５２】
上記において、各Ｘ１は、Ｃ１−４アルキレン、及びＣ２−４アルキレンから選択され；各Ｒａ及びＲｂは、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びアリール−Ｃ１−４アルキルから独立して選択され；上記Ｒ７置換基の各々の脂肪族部分、及びＲ７ａとＲ７ｂとを組み合わせることにより、若しくはＲ７ｂとＲ７ｃとを組み合わせることにより形成される環は、−ＯＨ、−ＯＲｍ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＳＨ、−ＳＲｍ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｍ、−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲｍＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲｍＣ（Ｏ）ＮＨＲｍ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｍ、−ＮＨＣＯ２Ｒｍ、−ＮＲｍＣＯ２Ｒｍ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲｍ、−Ｎ（Ｒｍ）２、−ＮＲｍＳ（Ｏ）ＮＨ２、及び−ＮＲｍＳ（Ｏ）２ＮＨＲｍからなる群より選択される１〜３メンバーで場合により置換され、ここで、各Ｒｍは、独立して、非置換Ｃ１−６アルキルである。
【００５３】
ある態様において、前記化合物は式（Ｉ）を有する。この態様群の中で、好ましいのは、ｍは２であり、ｎは１であり、そしてｐは０である。次の連結基Ｌについて、好ましい態連結基は、以下の：
【化２】
から選択される、ここで、波線は、ピロリジニル窒素原子への接着点を示し、点線は、ＮＲ４Ｒ５への接着点を示し、及びＲＬは、Ｃ１−３アルキル基である。ここで、ＲＬ部分は、Ｃ１−４アルキルＣ３−６シクロアルキル連結基のＣ１−４アルキル部分の痕跡を示す。
【００５４】
さらにより好ましくは、Ｌが以下の：
【化３】
から選択される態様である。
【００５５】
式（Ｉ）の他の態様も好まれる。ある態様において、Ｒ１はＨ又はＯＣＨ３であり；Ｒ２及びＲ３はＣ１−３アルキル及びＣ１−３ハロアルキルからなる群より各々独立して選択され；Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＯＲａ、及び−ＳＯ２Ｒａからなる群より各々独立して選択され；Ｒ６は、Ｈ又はＣＨ３であり；並びに、各Ｒ８は、存在するときには、ハロゲン、及びＣ１−４アルキルからなる群より独立して選択される。
【００５６】
さらに好ましい態様において態様は、Ｒ１は、Ｈ又はＯＣＨ３であり；Ｒ２及びＲ３は、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３ハロアルキルからなる群より各々独立して選択され；Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＯＲａ、及び−ＳＯ２Ｒａからなる群より各々独立して選択され；Ｒ６は、Ｈ又はＣＨ３であり；並びに、各Ｒ８は、存在するときには、ハロゲン、及びＣ１−４アルキルからなる群より独立して選択される。
【００５７】
他の態様は式（ＩＩ）により示される化合物である。この態様の群において、１つの選択群は、Ｒ７ｂ、及びＲ７ｃが組み合わされ、ピロリジン環に融合される５又は６員環を形成する化合物である。他の選択群は、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂが組み合わされ、ピロリジン環に融合される５又は６員環を形成する化合物である。さらに他の選択群は、Ｒ７ａが水素又はＣ１−８アルキルである化合物である。さらに他の好ましい態様は、ｎが１又は２である化合物；Ｒ１が、水素、及びＣ１−８アルコキシからなる群より選択される化合物；並びに、Ｒ２及びＲ３が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びＣ１−４ハロアルキルからなる群より各々独立して選択される化合物である。特に好ましい態様は、ｎが１又は２であり；Ｒ１が水素、及びＣ１−８アルコキシから選択され；並びに、Ｒ２及びＲ３が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びＣ１−４ハロアルキルから各々独立して選択される化合物である。
【００５８】
本発明のさらに好ましい態様において、化合物は、式（ＩＩＩ）により示される。式（ＩＩＩ）の好ましい態様において、ｎは１又は２である。他の好ましい態様において、Ｒ１は、水素、及びＣ１−８アルコキシから選択される。さらに他の好ましい態様において、Ｒ２及びＲ３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びＣ１−４ハロアルキルから各々独立して選択される。式（ＩＩＩ）の他の好ましい態様において、ｎは１又は２であり；Ｒ１は水素及びＣ１−８アルコキシから選択され；Ｒ２及びＲ３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びＣ１−４ハロアルキルから各々独立して選択される。式（ＩＩＩ）のさらに他の好ましい態様において、ｍは１又は２であり；Ｒ８はハロゲン及びＣ１−８アルキルから独立して選択される。式（ＩＩＩ）の他の好ましい態様において、Ｒ６はＨ又はＣＨ３である。さらに好ましい態様の１つの群において、ｎは１又は２であり；Ｒ１は水素及びＣ１−８アルコキシから選択され；Ｒ２及びＲ３はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びＣ１−４ハロアルキルから各々独立して選択され；Ｒ６はＨ又はＣＨ３であり；ｍは１又は２であり；並びに、Ｒ８は、ハロゲン及びＣ１−８アルキルから独立して選択される。
【００５９】
置換されたＮ−シンナミルベンズアミドの製造
本発明の化合物は、当業者にとって明らかな、以下に提供される実施例の変化型を含む、それらの実施例に従い、並びに以下に示された合成手順に従い、製造され得る。以下のスキームにおいて、置換基であるＰは保護基を示し、置換基であるＸはハロゲン又は他の離脱基、例えばトシラート、好適なアシルオキシ基などを示し、そして残りの置換基、例えばＲ１、Ｒ７などは、本願明細書の「化合物」の区分に記載されているようなものである。
【００６０】
【化４】
【００６１】
式（Ｉ）の化合物は、スキームＩに記載のように製造され得る。それらに示されるように、アルデヒド（ｉｉ）は、第１級アミン（ｉ）と共に還元的アミノ化反応を受け、化合物（ｉｉｉ）を形成し得る。当該第１級アミン（ｉ）は、当業者に知られた化学的経路により合成され得る。その還元的アミノ化反応は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン、又はメタノールを非制限的に含むいずれかの好適な溶媒中、還元剤の存在下で実施され得、中間体（ｉｉｉ）を形成する。好適な還元剤は、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（Ｍａｔｔｓｏｎ他，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９０，５５，２５５２、及びＢａｒｎｅｙ他，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９０，３１，５５４７を参照のこと。）；トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ他，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９０，３１，５５９５を参照のこと。）；水素化ホウ素ナトリウム（Ｇｒｉｂｂｌｅ，Ｇ．Ｗ．他，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．１９８７，７０９を参照のこと。）；ペンタ鉄カルボニル及びアルコール性ＫＯＨ（Ｗａｔａｂａｎｅ他，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９７４，１８７９を参照のこと。）；並びに、ＢＨ３ピリジン（Ｐｅｌｔｅｒ他，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，１９８４，７１７を参照のこと。）を非制限的に含む。
【００６２】
ベンゾイル基（ｉｉｉ．ａ）による化合物（ｉｉｉ）のアシル化は、アシル化生成物（ｉｖ）を産生し得る。当該アシル化反応は、化合物（ｉｉｉ）とテトラヒドロフラン又はジクロロメタンの如きいずれかの好適な溶媒中の置換ベンゾイル基（ｉｉｉ．ａ）及び塩基を混合することにより実施され得る。好ましい塩基は、特に、第３級アミン塩基を含む。特に好ましい塩基は、トリエチルアミン、及びＨｕｎｉｇ塩基を含む。
【００６３】
あるいは、化合物（ｉｖ）を製造するための、好適な置換ハロゲン化ベンゾイルの如きベンゾイル基（ｉｉｉ．ａ）による化合物（ｉｉｉ）のアシル化は、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ピリジンの如き触媒中、あるいはヒドロキシベンゾトリアゾールの存在中（Ｋ．Ｈｏｒｉｋｉ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，７，２５１を参照のこと。）、プロパンホスホン酸環状無水物、Ｏ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボラート、１−エチル−３−（３−ジメチルブチルプロピル）カルボジイミド又はジシクロヘキシル−カルボジイミド（Ｂ．Ｎｅｉｓｅｓ及びＷ．Ｓｔｅｇｌｉｃｈ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，１７，５２２，１９７８を参照のこと。）の如き好適なカップリング試薬を使用しても達成され得る。
【００６４】
第２級アミン（ｖ）を製造するための化合物（ｉｖ）中の保護基Ｐの除去は、以下の化学的経路により達成され得る、かかる化学的経路は、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，及びＰｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）による「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」に記載のように、当業者に知られている。アミン（ｖ）は、上記のような｛化合物（ｉｉｉ）の合成のための｝還元的アミノ化条件下で好適な置換アミノアルデヒド基（ｖ．ａ）と反応させられ、本発明の式（Ｉ）の化合物を製造し得る。
【００６５】
本発明の式（ＩＩ）を有する化合物は、以下のスキーム２に概要が示される合成手順に従って、製造され得る。
【化５】
【００６６】
スキーム２に示されるように、アルデヒド（ｖｉｉ）は、第１級アミン（ｖｉ）と共に還元的アミノ化反応を受け、化合物（ｖｉｉｉ）を形成する。当該第１級アミン（ｖｉ）は、当業者に知られた化学的経路により合成され得る。当該還元的アミノ化反応は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン又はメタノールを非制限的に含む好適な溶媒中の還元剤の存在下において実施され、中間体（ｖｉｉｉ）を形成し得る。好適な還元剤は、スキーム１に記載のようなものを含む。
【００６７】
ベンゾイル基（ｖｉｉｉ．ａ）による化合物（ｖｉｉｉ）のアシル化は、アシル化生成物（ｉｘ）を産生し得る。当該アシル化反応は、化合物（ｖｉｉｉ）とテトラヒドロフラン又はジクロロメタンの如きいずれかの好適な溶媒中の置換ベンゾイル基（ｖｉｉｉ．ａ）及び塩基を混合することにより実施され得る。好ましい塩基は、特に、第３級アミン塩基を含む。特に好ましい塩基は、トリエチルアミン、及びＨｕｎｉｇ塩基を含む。
【００６８】
あるいは、化合物（ｉｘ）を製造するための好適な置換ハロゲン化ベンゾイルの如きベンゾイル基（ｖｉｉｉ．ａ）による化合物（ｖｉｉｉ）のアシル化は、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ピリジンの如き触媒中、あるいはヒドロキシベンゾトリアゾールの存在中（Ｋ．Ｈｏｒｉｋｉ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，７，２５１を参照のこと。）、プロパンホスホン酸環状無水物、Ｏ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボラート、１−エチル−３−（３−ジメチルブチルプロピル）カルボジイミド又はジシクロヘキシル−カルボジイミド（Ｂ．Ｎｅｉｓｅｓ及びＷ．Ｓｔｅｇｌｉｃｈ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，１７，５２２，１９７８を参照のこと。）の如き好適なカップリング試薬を使用しても達成され得る。
【００６９】
第２級アミン（ｘ）を製造するための化合物（ｉｘ）中の保護基Ｐの除去は、以下の化学的経路により達成され得る、かかる化学的経路は、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，及びＰｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）による「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」に記載のように、当業者に知られている。アミン（ｘ）は、｛化合物（ｖｉｉｉ）の合成のために｝上記のような還元的アミノ化条件下で、好適な置換アミノアルデヒド基（ｘ．ａ）と反応させられ、本発明の式（ＩＩ）の化合物を製造し得る。
【００７０】
本発明の式（ＩＩＩ）を有する化合物は、以下のスキーム３に記載されるように製造され得る。
【化６】
【００７１】
ジアルキルアミン化合物（ｘｉｉｉ）は、スキーム１、及び２に既に記載されたような合成手順を使用して、アルデヒド（ｘｉ．ａ）とアミン（ｘｉｉ）の還元アミン化により作成され得る。あるいは、アミン（ｘｉｉ）は、適切に置換されたアルキル化基（ｘｉ．ｂ）でアルキル化され、ジアルキルアミン化合物（ｘｉｉｉ）を作成する。アルキル化反応を実施するための好適な反応条件は、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなどの如き溶媒中、化合物（ｘｉ．ｂ）及び化合物（ｘｉｉ）を溶解すること、並びに、トリエチルアミン、Ｈｕｎｉｇ塩基の如き第３級アミン塩基；あるいは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムの如き無機塩基をその反応混合物に添加することを含む｛Ｍｉｃｈａｅｌ Ｂ．Ｓｍｉｔｈ及びＪｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒ−Ｓｃｉｅｎｃｅ）によるＭａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，第５版を参照のこと。｝。化合物（ｘｉｉｉ）は、スキーム１及び２に概略されるような合成手順を使用して、アシル化生成物、すなわち、式（ＩＩＩ）の化合物にさらに転換され得る。
【００７２】
組成物
上記提供される化合物に加えて、組成物が、癌、並びにヒト及び動物におけるＣＣＸＣＫＲ２により調節される他の疾患を治療するために有用である本発明において提供される。当該組成物は、医薬担体又は希釈剤を通常、含むだろう。
【００７３】
本明細書中に使用される用語「組成物」は、特定の成分を、好ましくは特定の量含む生成物、並びに特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的又は間接的に得られるいずれかの生成物を含むことを意図する。「医薬として許容される」により、担体、希釈剤又は賦形剤が製剤中の他の成分と適合しなければならず、それらの受容者に有害でないことを意味する。
【００７４】
本発明の化合物の投与のための医薬組成物は、単位剤形中に好都合に存在し得、医薬及び薬物デリバリーの分野においてよく知られるいずれかの方法により製造され得る。全ての方法は、活性成分を、１又は複数の副成分を構築する担体と関連するようにするステップを含む。通常、医薬組成物は、活性成分を、液体担体又は微粉化された固体担体あるいはその両方に均一かつ密接に関連するようにし、次いで、もし必要ならば、その生成物を所望の剤形に形作ることにより製造される。医薬組成物において、活性対象化合物は、疾患の過程又は症状に対して所望の効果を生ずるのに十分量で含まれる。
【００７５】
活性成分を含む医薬組成物は、例えば、タブレット、トローチ、薬用キャンデー、水性懸濁液又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、乳化剤及び米国特許出願番号第２００２００１２６８０号に記載されるような自己乳化剤、ハード又はソフトカプセル、シロップ、エリキシル剤、溶液、口腔パッチ、経口ゲル、チューイングガム、チュアブルタブレット、沸騰散、及び発泡タブレットのように、経口使用に好適な形状となり得る。
【００７６】
経口使用を意図された組成物は、医薬組成物の製造に関する分野において知られたいずれかの方法に従って製造され得、そしてかかる組成物は、医薬として的確でありかつ口当たりが良い製剤を提供するために甘味剤、香料添加剤、着色剤、抗酸化物質、及び保存料からなる群より選択される１又は複数の剤を含み得る。タブレットは、タブレット製造のために好適である非毒性で医薬として許容される賦形剤との混合において活性成分を含む。
【００７７】
これらの賦形剤は、セルロ−ス、二酸化ケイ素、酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、グルコース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムの如き不活性希釈剤；コーンスターチ又はアルギン酸の如き造粒剤及び崩壊剤；ＰＶＰ、セルロース、ＰＥＧ、スターチ、ゼラチン又はアラビアゴムの如き結合剤、及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又は滑石の如き平滑剤となり得る。
【００７８】
タブレットは、コートされ得ず又は知られた技術により、経腸的に又はそれとは別に、コートされ得、崩壊及び胃腸管での吸収を遅らせ、その結果、長時間に渡る持続活性を提供する。例えば、グリセリルモノステアラート又はグリセリルジステアラートの如き時間遅延材が使用され得る。それらは、米国特許第４，２５６，１０８号、同第４，１６６，４５２号、及び同第４，２６５，８７４号に記載の方法によってもコートされ得、対照放出としての浸透性治療タブレットを形成する。
【００７９】
経口使用のための製剤は、ハードゼラチンカプセルとしても存在し得る、ここで、活性成分は炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンの如き不活性固形希釈剤と混合され、あるいはソフトゼラチンカプセルとしても存在し得る、ここで活性成分はピーナッツ油、流動パラフィン又はオリーブオイルの如き水または油性媒体と混合される。さらに、乳剤は、油の如き非水混和性成分と共に製造され得、モノ−ジグリセリド、ＰＥＧエステルなどの如き界面活性剤と共に安定化される。
【００８０】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造のために好適な賦形剤との混合状態で活性成分を含む。かかる賦形剤は懸濁化剤であって、例えばカルボキシメチルセルロース・ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴム、及びアラビアゴムであり；分散剤又は湿潤剤は、レシチンの如き天然由来のリン脂質、又はポリオキシエチレン・ステアラートの如きアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、又はヘプタデカエチレンオキシセタノールの如きエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、エチレンオキシドと脂肪酸由来の部分エステル及びポリオキシエチレン・ソルビトール・モノオレアートの如きヘキシトールとの縮合生成物、又はエチレンオキシドと脂肪酸由来の部分エステル及びポリエチレンソルビタンモノオレアート如きヘキシトール無水物との縮合精製物となり得る。当該水性懸濁液は、エチル又はｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエートの如き１又は複数の保存料、１又は複数の着色剤、１又は複数の香料添加剤、及びスクロース又はサッカリンの如き１又は複数の甘味剤も含み得る。
【００８１】
油性懸濁液は、活性成分を、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油又はココナッツ油の如き野菜油、あるいは流動パラフィンの如き鉱油に懸濁することにより形成され得る。当該油性懸濁液は、蜜ろう、固形パラフィン、セチルアルコールの如き増粘剤を含み得る。上記のような甘味剤、及び香料添加料を添加し、口当たりのいい経口製剤を提供する。これらの組成物は、アスコルビン酸の如き抗酸化剤の添加により保存され得る。
【００８２】
水の添加による水性懸濁液の製造に好適な分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤、及び１又は複数の保存料との混合状態において活性成分を提供する。好適な分散剤又は湿潤剤、及び懸濁化剤は、既に上述の通り示される。甘味剤、香料添加剤、及び着色剤の如きさらなる賦形剤もまた存在し得る。
【００８３】
本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態においても存在し得る。油相は、オリーブ油又はラッカセイ油の如き植物油、あるいは流動パラフィンの如き鉱油、あるいはこれらの混合物となり得る。好適な乳化剤は、アラビアゴム又はトラガカントゴムの如き天然由来のゴム、大豆、レシチン、及び脂肪酸由来のエステル又は部分エステルの如き天然由来のリン脂質、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートの如き上記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物となり得る。当該乳化剤は、甘味剤及び香料添加剤も含み得る。
【００８４】
シロップ、及びエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースの如き甘味剤と共に配合され得る。かかる製剤は、鎮痛薬、防腐剤、並びに香料添加剤及び着色剤も含み得る。経口液剤は、例えばシクロデキストリン、ＰＥＧ、及び界面活性剤との混合において製造され得る。
【００８５】
医薬組成物は、滅菌注入可能水性又は油性懸濁液の形態となり得る。この懸濁液は、上述の好適な分散剤又は湿潤剤、及び懸濁剤を使用して当業者に知られた方法に従い配合され得る。滅菌注入可能製剤は、非経口許容希釈剤又は溶剤における非毒性滅菌注入可能溶液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液ともなり得る。許容される担体及び溶媒において、使用され得るものは、水、Ｒｉｎｇｅｒ溶液、及び生理食塩液である。さらに、滅菌、固定油は、溶媒又は懸濁化剤として慣習的に使用される。この目的のために、いずれかの無菌性の固定油が、合成モノ−又はジグリセリドを含んで使用され得る。さらに、オレイン酸の如き脂肪酸は、注入物質の製造において使用される。
【００８６】
本発明の化合物は、薬剤の直腸投与のための坐薬の形態でも投与され得る。これらの組成物は、薬剤と、常温で固体であるが直腸温度で液体となり、その結果直腸で溶解し薬物を放出する好適な刺激性の少ない賦形剤を混合することにより製造され得る。かかる材料は、ココアバター、及びポリエチレングリコールを含む。さらに、化合物は、溶液又は軟膏手段により眼球デリバリー経由で投与され得る。さらに、題目の化合物の経皮デリバリーは、イオン導入パッチなどによって達成され得る。局所的使用について、本発明の化合物を含む軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液などが使用される。本明細書中に使用される、局所的適用は、洗口剤、及びうがい薬の使用も含むとも意図される。
【００８７】
使用方法
特に理論に束縛されることなく、本発明の組成物は、ＣＣＸＣＫＲ２受容体へのＳＤＦ−１、及び／又はＩ−ＴＡＣの結合を阻害することにより治療的有効性を提供すると考えられる。それ故、本発明の化合物、及び組成物は、ＣＣＫＣＲ２受容体へのＳＤＦ−１、及び／又はＩ−ＴＡＣの結合を阻害することが治療的有効性を提供するだろう哺乳類における疾患や障害の治療又は予防に使用され得る。本発明の化合物又は組成物により治療され得る疾患、及び障害は、癌、炎症、ＨＩＶ感性、前駆／幹細胞疾患などを含む。特に、ＳＤＦ−１は、ヒトの如き哺乳類における癌細胞の発生又は転移を妨げるための標的を提供する。ＣＣＸＣＫＲ２受容体へのＩ−ＴＡＣの結合の阻害は、血管新生腫瘍の形成を妨害する。上記組成物を、ＣＣＸＣＫＲ２受容体を発現する癌細胞に接触させることにより、さもなければ当該癌細胞において誘発されるだろう反応は低減され得る。従って、本発明は、癌、特に固形腫瘍癌、より特に乳癌を含む様々な疾患の予防、及び／又は治療において有効である方法にも関する。
【００８８】
放射性標識されたＳＤＦ−１結合、及びＩ−ＴＡＣ置換により測定されるとおり、ＣＣＸＣＫＲ２は、ヒト形質転換細胞において選択的に発現された。表Ａに含まれるものは、ＣＣＸＣＫＲ２を発現する組織型（ＣＣＸＣＫＲ２＋）、並びにＣＣＸＣＫＲ２を発現しない組織型（ＣＣＸＣＫＲ２−）である。
【００８９】
【表１】
【００９０】
ある態様において、ＣＣＸＣＫＲ２受容体へのケモカインである、ＳＤＦ−１、及び／又はＩ−ＴＡＣの結合を阻害する好ましい方法は、ＣＣＸＣＫＲ２受容体へのこれらのケモカインの結合を阻害するのに十分な時間、１又は複数の前述の化合物を、ＣＣＸＣＫＲ２受容体を発現する細胞と接触させることを含む。
【００９１】
癌を治療する方法
特に、本発明は、癌を治療する方法も提供する。癌を治療する好ましい方法は、癌を治療するのに十分な時間、癌患者に１又は複数の前述の化合物（又はそれらの塩）の治療有効量を投与することを含む。
【００９２】
治療のために、本発明の組成物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、嚢内導入又は注入、皮下注射又は移植）により、吸入噴霧、あるいは鼻、膣内、直腸、舌下又は局所的投与経路により投与され、各投与経路に適した慣習的な非毒性の医薬として許容される担体、アジュバント、及び媒体を含む好適な単位用量製剤において、唯一又は一緒に配合され得る。
【００９３】
ヒトの如き霊長類に加えて、様々な他の哺乳類は、本発明の方法により処置され得る。例えば、雌牛、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット又は他のウシ、ヒツジ様動物（ｏｖｉｎｅ）、ウマ科の動物（ｅｑｕｉｎｅ）、イヌ科の動物（ｃａｎｉｎｅ）、ネコ科の動物（ｆｅｌｉｎｅ）、げっ歯動物（ｒｏｄｅｎｔ）又はネズミ種を非制限的に含む哺乳類が、処置され得る。しかしながら、当該方法は、鳥類（例えば、ニワトリ）の如き他の種においても実施され得る。
【００９４】
本発明の組成物が癌を治療するために有用であることを示す標準的生体内アッセイは、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ，F．他，Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ，ａｎ ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｄｒｕｇ，ｉｎｄｕｃｅｓ ｔｕｍｏｒ ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ａｆｔｅｒ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｒ ａｎｔｉ−ＣＤ２０ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ａ ＮＯＤ／ＳＣＩＤ ｍｏｕｓｅ Ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｈｕｍａｎ ｈｉｇｈ−ｇｒａｄｅ ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ ｌｙｍｐｈｏｍａ．Ｂｌｏｏｄ，ＮＯ．1，Ｖｏｌ．９６，ｐｐ．２８２−８７（２０００年７月１日）；Ｐｅｎｇｎｉａｎ，Ｌ．，Ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｇｅｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ Ｔｉｅ２．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，Ｖｏｌ．９５，ｐｐ．８８２９−３４（１９９８年７月）；及びＰｕｌａｓｋｉ，Ｂ．Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｌ ａｕｒｅｕｓ Ｅｎｔｅｒｏｔｏｘｉｎ Ｂ Ｓｕｐｅｒａｎｔｉｇｅｎ，Ｍａｊｏｒ Ｈｉｓｔｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｃｏｍｐｌｅｘ Ｃｌａｓｓ ＩＩ，ａｎｄ ＣＤ８０ ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ Ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ ｉｎ ａ Ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ Ｒｅｌｅｖａｎｔ Ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｍｏｕｓｅ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｍｏｄｅｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．６０，ｐｐ．２７１０−１５（２０００年５月１５日）に記載のものを含む。
【００９５】
ケモカイン受容体調整を必要とする症状の治療又は予防において、適切な投与量レベルは、通常、単回投与又は複数回投与で投与され得る１日あたり、患者の体重ｋｇあたり約０．００１〜１００ｍｇとなるだろう。好ましくは、当該投与量レベルは、１日あたり約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ；より好ましくは、１日あたり約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇである。好適な投与量レベルは、１日あたり約０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ、１日あたり約０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇ、又は１日あたり約０．１〜５ｍｇ／ｋｇとなり得る。この範囲内において、当該用量は、１日あたり０．００５〜０．０５、０．０５〜０．５又は０．５〜５．０ｍｇ／ｋｇとなり得る。経口投与について、前記組成物は、治療される患者に対する徴候調整のための活性成分の１．０〜１０００ミリグラム、特に１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０、及び１０００．０ミリグラムを含むタブレット形状で好ましくは投与される。前記化合物は、１日あたり１〜４回の投与計画、好ましくは１日あたり１回又は２回で投与され得る。
【００９６】
しかしながら、いずれかの特定の患者のための特定の投与量レベル及び頻度は、様々となり得、使用される特定の化合物の活性、当該化合物の活性の代謝的安定性及び長さ、患者の年齢、体重、遺伝的特徴、総体的な健康、性別、及び食事、並びに投与の形態及び時間、排せつ速度、混合薬、及び治療を受ける被験者の特定の症状の重篤度を含む様々な因子に依存するだろう。
【００９７】
本発明の化合物及び組成物は、癌、及びＣＣＸＣＫＲ２シグナル伝達に関連する疾患又は症状を予防及び治療するための関連有効性を有する他の化合物及び組成物と混合され得る。かかる他の薬剤は、それらに共通して使用される経路及び量により、本発明の化合物又は組成物と共に、同時に又は連続的に投与され得る。本発明の化合物又は組成物が１又は複数の他の薬物と同時に使用されるとき、本発明の化合物又は組成物に加えてかかる他の薬物を含む医薬組成物が好まれる。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物又は組成物に加えて、１又は複数の他の活性成分又は他の治療薬をも含むものを含む。
【００９８】
別々に投与されるか同じ医薬組成物内で投与されるかのいずれかで投与される、本発明の化合物又は組成物と混合され得る他の治療薬の例は、シスプラチン、パクリタキセル、メトトレキサート、シクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブシル、カルムスチン、カルボプラチン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、チオテパ、ロムスチン、セムスチン、５−フルオロウラシル、及びシタラビンを非制限的に含む。第２活性成分に対する本発明の化合物の重量比は、様々であり得、各成分の有効量に依存するだろう。一般的に、各々の有効量が使用されるだろう。それ故、例えば、本発明の化合物が第２抗癌剤と混合されるとき、本発明の化合物対当該第２剤の比は、約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜１：２００の範囲となるだろう。本発明の化合物、及び他の活性成分の混合は、通常、上述の範囲内となるだろう、しかし各々の場合、各活性成分の有効量が使用されるべきである。
【００９９】
炎症を治療する方法
さらに、本発明の化合物及び組成物は、炎症の治療に有用であり、本発明の化合物での癌又は炎症の治療の前、後又は同時のいずれかでの処置を必要とし得る、治療有効性を有する他の化合物及び組成物と混合され得る。従って、混合方法及び組成物は、着目の症状又は疾患を予防及び治療するための本発明の要素でもある、ここでかかる着目の症状又は疾患は、例えば、炎症性大腸炎、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節炎、多関節関節炎、多発性硬化症、アレルギー性疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、及び喘息を含む、炎症性又は自己免疫性の障害、症状、及び疾患、並びに上述のそれらの病状である。
【０１００】
例えば、炎症又は自己免疫（ａｕｔｉｍｍｕｎｉｔｙ）、あるいは例えば骨粗しょうに関する関節炎の治療又は予防において、本発明の化合物及び組成物は、オピエイトアゴニスト、５−リポキシゲナーゼの阻害剤の如きリポキシゲナーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤の如きシクロオキシゲナーゼ阻害剤、インターロイキン−１阻害剤の如きインターロイキン阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、一酸化窒素の阻害剤又は一酸化窒素の合成の阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬、又はサイトカイン抑制抗炎症薬の如き抗炎症薬又は鎮痛薬と併用して、例えば、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカムの如き化合物、ステロイド性鎮痛剤、スフェンタニル、スンリンダク（ｓｕｎｌｉｎｄａｃ）、テニダップなどと併用して使用され得る。同様に、即時化合物、及び組成物が、上記鎮痛剤；カフェイン、Ｈ２アンタゴニスト（例えば、ラニチジン）、シメチコン、水酸化アルミニウム又は水酸化マグネシウムの如き増強剤；フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、偽エフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン（ｅｐｈｉｎｅｐｈｒｉｎｅ）、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルへキセドリン又はｌｅｖｏ−デソキシエフェドリンの如き充血除去剤；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン又はデキストロメトルファンの如き鎮咳薬；利尿薬；及び鎮静性又は非鎮静性抗ヒスタミン剤と併用して投与され得る。
【０１０１】
言及したように、本発明の化合物、及び組成物は、本発明の化合物及び組成物が有用な疾患又は症状の治療、予防、抑制又は改善において使用される他の薬物と共に、使用され得る。かかる他の薬物は、本発明の化合物又は組成物と共に、同時に又は連続的に、それらが一般的に使用される経路及び量により投与され得る。本発明の化合物又は組成物が、１又は複数の他の薬物と共に同時に使用されるとき、本発明の化合物又は組成物に加えてかかる他の薬物を含む医薬組成物が好まれる。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物又は組成物に加えて、１又は複数の他の活性成分又は治療薬も含むものを含む。
【０１０２】
別々に、あるいは同じ医薬組成物中のいずれかで投与される、本発明の化合物又は組成物と組み合わせられ得る他の治療薬の例は、非制限的に、（ａ）ＶＬＡ−４アンタゴニスト、（ｂ）ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、プレニゾロン、デキサメタゾン、フルチカゾン、ヒドロコルチゾン、ブデソニド、トリアムシノロン、サルメテロール、サルメテロール、サルブタモール、ホルメテロールの如きコルチコステロイド；（ｃ）シクロスポリン｛シクロスポリンＡ、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標）、Ｎｅｏｒａｌ（登録商標｝、タクロリムス｛ＦＫ−５０６、Ｐｒｏｇｒａｆ（登録商標）｝、ラパマイシン｛シロリムス、Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標）｝、及び他のＦＫ−５０６型免疫抑制剤、並びにミコフェノール酸モフェチル｛ＣｅｌｌＣｅｐｔ（登録商標）｝の如きミコフェノラートの如き免疫抑制剤；（ｄ）ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デキスクロルフェニラミン(ｄｅｘｃｈｌｏｉｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミンピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジンなどの如き抗ヒスタミン剤（Ｈ１−ヒスタミンアンタゴニスト）；
【０１０３】
（ｅ）非ステロイド系抗喘息薬（例えば、テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール、及びピルブテロール）、テオフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエン・アンタゴニスト｛例えば、ザフムルカスト(ｚａｆｍｌｕｋａｓｔ)、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、及びＳＫＢ−１０６、２０３｝、ロイコトリエン生合成阻害剤（ジレウトン、ＢＡＹ−１００５）；（ｆ）プロピオン酸誘導体（例えば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプラフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロドラッグフェン酸、及びチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（例えば、インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパック、オキシピナク、スリンダク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、及びゾメピラク）、フェナミン酸誘導体（例えば、フルフェナミン酸、メクロフェナミン酸、メフェナミン酸、ニフルム酸、トルフェナミン酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（例えば、ジフルニサル、及びフルフェニサル）、オキシカム（例えば、イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム、及びテノキシカム)、サリチル酸塩（アセチルサリチル酸、及びスルファサラジン)、及びピラゾロン(例えば、アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、及びフェニルブタゾン）の如き非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；
【０１０４】
（ｇ）セレコキシブ｛Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）｝、及びロフェコキシブ｛Ｖｉｏｘｘ（登録商標）｝の如きシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤；（ｈ）ホスホジエステラーゼＩＶ型（ＰＤＥ ＩＶ）の阻害剤；（ｉ）オーラノフィン、及びアウロチオグルコースの如き金化合物；（ｊ）エタネルセプト｛Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）｝；（ｋ）オルトクローン（ＯＫＴ３）、ダクリズマブ｛Ｚｅｎａｐａｘ（登録商標）｝、バシリキシマブ｛Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（登録商標）｝、及びインフリキシマブ｛Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）｝の如き抗体療法；（ｌ）ケモカイン受容体、特にＣＣＲ５、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ７、ＣＸ３ＣＲ１、及びＣＸＣＲ６の他のアンタゴニスト；ペトロラタム、及びラノリンの如き滑剤又は皮膚軟化剤；（ｎ）角質溶解剤（例えば、タザロテン）；（Ｏ）ビタミンＤ３誘導体｛例えば、カルシポトリエン又はカルシポトリオール（Ｄｏｖｏｎｅｘ）（登録商標）；（ｐ）ＰＵＶＡ；（ｑ）アントラリン｛Ｄｒｉｔｈｒｏｃｒｅｍｅ（登録商標）｝；
【０１０５】
（ｒ）エトレチナート｛Ｔｅｇｉｓｏｎ（登録商標）｝及びイソトレチノイン；（ｓ）インターフェロンβ−１β｛Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標）｝、インターフェロンβ−１α｛Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）｝、アザチオプリン｛Ｉｍｕｒｅｋ（登録商標）、Ｉｍｕｒａｎ（登録商標）｝、ガラティラメル・アセテート｛Ｃａｐｏｘｏｎｅ（登録商標）｝、グルココルチコイド(例えば、プレドニゾロン）、及びシクロホスファミドの如き多発性硬化症治療薬；（ｔ）メトトレキサートの如きＤＭＡＲＤＳ；（ｕ）５−アミノサリチル酸、及びそれらのプロドラッグ；ヒドロキシクロロキン；Ｄ−ペニシラミン；アザチオプリン、６−メルカプトプリン、及びメトトレキサートの如き代謝拮抗物質；ヒドロキシウレアの如きＤＮＡ合成阻害剤；並びにコルヒチンの如き微小管撹乱物質の如き他の化合物を含む。
【０１０６】
本発明の化合物対第２活性成分の重量比は、変化され得、各成分の有効量に依存するだろう。一般的に、各有効量が使用されるだろう。それ故、例えば、本発明の化合物がＮＳＡＩＤと組み合わされるとき、本発明の化合物対ＮＳＡＩＤの重量比は、通常、約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００の範囲である。本発明の化合物、及び他の活性成分の組み合わせも、通常、上述の範囲内となるだろう、しかし、いずれの場合にも、各活性成分の有効量が使用されるべきである。
【０１０７】
ＨＩＶ感染症を治療する方法
さらに、本発明の化合物は、ＨＩＶ感染症の（予防的、治癒的又は緩和的）治療のために有用であり、ＨＩＶ感染症の治療の前、後又は同時のいずれかにおける本発明の化合物による処置を必要とし得る、治療的有用性を有する他の化合物及び組成物と組み合わされ得る。
【０１０８】
ある態様において、ＨＩＶ感染症の治療において、好適な投与量レベルは、通常、単回投与又は複数回投与で投与され得る一日あたり、患者の体重あたり約０．００１〜１００ｍｇだろう。しかしながら、特定の患者への特定の投与量レベル及び投与頻度は変化され得、使用される特定の化合物の活性、当該化合物の代謝的安定性及び作用の長さ、年齢、体重、総体的な健康、性別、食事、投与の型及び時間、排せつ率、薬物の組み合わせ、特定の症状の重篤度、及び治療を受ける宿主を含む様々な因子に依存するだろうことが理解されるだろう。
【０１０９】
本発明の範囲内に含まれるものは、１又は複数の追加の治療薬と本発明の化合物の同時投与、及び１又は複数の追加の治療薬と共に本発明の化合物を含む組成物の同時投与を含む態様である。かかる併用治療は、ＨＩＶ、及びいずれかの単剤療法に耐性を示す株に素早く発達し得る関連レトロウイルス感染症の予防、及び／又は治療のために特に有用である。あるいは、さらなる治療薬が、本発明の化合物で治療される疾患に起因する又はそれ伴って起きる疾患、及び症状を治療するために望まれ得る。例えば、ＨＩＶ又は関連レトロウイルスの感染の治療において、日和見感染、新生物、及び治療される患者の免疫不全状態の結果として生ずる他の症状をさらに治療することが望まれ得る。
【０１１０】
本発明の好ましい組み合わせは、本発明の化合物、及び１又は複数の：（ａ）アバカビル、アデフォビル、ディダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビン、及びジドブジンの如き逆転写酵素阻害剤；（ｂ）カパビリン（ｃａｐａｖｉｒｉｎｅ）、デラビルジン、エファビレンツ、及びネビラピンの如き非ヌクレオシド逆転写活性阻害剤；（ｃ）インヂニビル（ｉｎｄｉｎｉｖｉｒ）、ネルフィナビル、リトナビル、及びサクイナビルの如きＨＩＶプロテアーゼ阻害剤；（ｄ）ＴＡＫ−７７９又はＵＫ−４２７、８５７の如きＣＣＲ５アンタゴニスト；（ｅ）ＡＭＤ−３１００の如きＣＸＣＲ４アンタゴニスト；（ｆ）Ｌ−８７０、８１０又はＳ−１３６０の如きインテグラーゼ阻害剤；（ｇ）Ｔ−２０の如きウイルス融合阻害剤；（ｈ）トリジビル、ＫＮＩ−２７２、アンプレナビル、ＧＷ−３３９０８、ＦＴＣ、ＰＭＰＡ、ＭＫＣ−４４２、ＭＳＣ−２０４、ＭＳＨ−３７２、ＤＭＰ４５０、ＰＮＵ−１４０６９０、ＡＢＴ−３７８、ＫＮＩ−７６４、ＤＰＣ−０８３、ＴＭＣ−１２０又はＴＭＣ−１２５の如き試験研究中の薬；（ｉ）フルコナゾール、イトラコナゾール又はボリコナゾールの如き抗真菌薬；あるいは（ｊ）アジスロマイシンの如き抗菌剤による同時又は連続治療を含む。
【０１１１】
前駆／幹細胞動員障害を治療する方法
さらに、本発明の化合物、及び組成物は、国際特許公開第ＷＯ０５／０００３３３号に記載されるような手順、及びプロトコールを使用して、前駆／幹細胞分化、及び動員障害の治療に有用となり得、その全内容を本明細書中に引用により援用する。改善され得又は反対に利益になり得る典型的症状は、再生不良貧血、白血病、薬物誘導性貧血、及び化学療法又は放射線療法による造血欠損の如き造血障害を含む。さらに、本発明の化合物、及び組成物は、免疫抑制治療の間及び後の移植の成功を促進するのに、並びにより有用な創傷治癒、及び細菌感染の治療をもたらすのに使用され得る。
【０１１２】
前駆又は幹細胞動員障害の治療又は予防において、好適な投与量レベルは、通常、単回又は複数回投与において投与され得る１日あたり、患者の体重１ｋｇあたり、約０．００１〜１００ｍｇとなるだろう。当該化合物は、静脈内投与又は経皮投与として、単回投与、時間をかけた投与、あるいは複数回投与で、投与され得る。本発明の化合物は、生体外処置プロトコールにおいても使用され得、次いで被験者の血球を補充するために使用される細胞培養物を提供する。生体外処置は、末梢血又は骨髄から、あるいは適合ドナー由来の同種移植片から収穫された自己癌細胞で実施され得る。
【０１１３】
本発明の化合物は、本発明の化合物による前駆／幹細胞障害治療の前、後又は同時のいずれかで治療を必要とし得る治療有用性を有する他の化合物、及び組成物と組み合わされ得る。従って、組み合わせ方法、及び組成物は、着目の症状又は疾患を予防及び治療するための本発明の成分でもある。
【実施例】
【０１１４】
実施例１
本実施例は、Ｎ−[（Ｅ）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３，４−ジメトキシ−Ｎ−［（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−（オクタヒドロ−インドル−２−イル）メチル］−ベンズアミド（５）の製造を示す。
【０１１５】
ステップ１：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−ヒドロキシメチル−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７】
【０１１６】
５０１ｍｇ（１．８６ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−インドール−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔブチルエステルを、１０ｍＬのメタノール中に溶解し、０℃まで冷却し、溶液の色が恒久的に黄色になるまで、トリメチルシリル・ジアゾメタンの２Ｍのエ−テル（ｅｔｈｅｒｏｕｓ）溶液を滴下で添加した。余分なトリメチルシリル・ジアゾメタンを酢酸の滴下で急冷し、かかる溶液を蒸発させた。残留物を１５ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、８１ｍｇ（３．７２ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素リチウムを室温で添加し、その後、水３滴を添加した。１時間後、さらにいくらかの水素化ホウ素リチウムを添加し、そしてかかる反応を次の１時間内で完了させる。それを含水重炭酸ナトリウムで注意深く冷却し、そしてＥｔ２Ｏで３回抽出した。混合された有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空で蒸発させた。ヘキサン中の４０〜５０％酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、無色油の４３２ｍｇ産物を得た。
【化８】
【０１１７】
ステップ２：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−ホルミル−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９】
【０１１８】
５ｍＬのＤＣＭ中の（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−ヒドロキシメチル−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの１０２ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、２ｍＬの０．２ＭのＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン／ＤＣＭを室温で添加した。かかる反応を室温で１時間撹拌し、次いで、２０ｍＬのＤＣＭで希釈し、そして含水重炭酸ナトリウム、及び亜硫酸ナトリウムの添加により急冷し、そして３０分間激しく撹拌した。有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空で蒸発させ、淡黄色油を得た。粗残留物を、次のステップにおいて精製なしで使用した。
【化１０】
【０１１９】
ステップ３：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−｛［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチルアリルアミノ］−メチル｝−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１】
【０１２０】
４ｍＬのＤＣＭ中の（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−ホルミル−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの１０１ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、７３ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）の（Ｅ）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリルアミン、及び１ｇの活性化された分子ふるいを添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。１２７ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）のソジウム・トリアセトキシボロハイドライドを添加し、混合物を３時間撹拌し、次いで、２０ｍＬのＤＣＭで希釈し、１５ｍＬの含水重炭酸ナトリウムで急冷した。水層をＤＣＭでいったん抽出し、混合された有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で蒸発させ、そして５０分間、逆相ＨＰＬＣ（グラジエント２５〜８０％アセトニトリルを有する移動相）を使用して精製した。精製産物を含む画分を蒸発させ、残留物をＤＣＭ中に溶解し、そして含水重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で蒸発させ、遊離塩基淡黄色油として、１０６ｍｇの生成物を得た。
【化１２】
【０１２１】
ステップ４：Ｎ−［（Ｅ）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３，４−ジメトキシ−Ｎ−［（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−(オクタヒドロ−インドル−２−イル）メチル］−ベンズアミド
【化１３】
【０１２２】
１ｍＬのＤＣＭ中、４４ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−｛［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリルアミノ］−メチル｝−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、１６μＬのトリエチルアミン（０．１２ｍｍｏｌ）、及び２２ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の３，４−ジメトキシベンゾイル・クロライドを室温で添加した。室温で１時間撹拌後、１ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。２時間後、かかる溶液を真空で蒸発させ、４０分間、逆相ＨＰＬＣ（グラジエント２０〜８０％アセトニトリルの移動相）を使用して精製した。精製産物を含む画分を蒸発させ、残留物をＤＣＭ中に溶解し、そして含水ＮａＨＣＯ３で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で蒸発させ、遊離塩基淡黄色粘性油として、４６ｍｇの生成物を得た。
【化１４】
【０１２３】
実施例２
４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−[（Ｅ）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３−メトキシ−Ｎ−［（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−（オクタヒドロ−インドル−２−イル）メチル］−ベンズアミド、（３）
【化１５】
【０１２４】
実施例１（ステップ４）の記載と類似した実験条件を、２９ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−｛［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリルアミノ］−メチル｝−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１ｍＬのＤＣＭ、１１μＬのトリエチルアミン（０．１２ｍｍｏｌ）、１８ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシ−ベンゾイル・クロライドで使用した。１時間後、０．５ｍＬのトリフルオロ酢酸の添加により、脱保護を同じステップで実施した。産生物を塩酸塩に転換した。２６ｍｇの淡黄色粘性油を得た。
【化１６】
【０１２５】
実施例３
７−メトキシ−２，２−ジメチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸［（Ｅ）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−［（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−（オクタヒドロ−インドル−２−イル）メチル］−アミド、（４）
【化１７】
【０１２６】
３３ｍｇ（０．０７８ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−｛［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリルアミノ］−メチル｝−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１９ｍｇ（０．０８６ｍｍｏｌ）の７−メトキシ−２，２−ジメチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸、及び３５ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の４−（４，６−ジメトキシ［１，３，５］トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム・クロライド水和物を、１ｍＬのＤＣＭと１ｍＬのアセトニトリルの混合物中に溶解し、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を２０％酢酸エチル／ヘキサンを使用してシリカ上で精製した。中間体生成物を含む画分を蒸発させ、そして５ｍＬのＤＣＭと０．５ｍＬのトリフルオロ酢酸の混合物中に溶解させた。１時間後、室温で、かかる酸を含水重炭酸ナトリウムで中和し、有機相を蒸発させ、そして５０分間、逆相ＨＰＬＣ（グラジエント２０〜８０％アセトニトリルの移動相）を使用して精製した。かかる生成物を含む画分を蒸発させ、ＤＣＭ中に溶解させ、含水重炭酸ナトリウムで遊離塩基化した。有機溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させ、２０ｍｇの淡黄色粘性油の如き産生物を得た。
【化１８】
【０１２７】
実施例４
この実施例は、７−メトキシ−２，２−ジメチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸（２−メチル−３−フェニル−アリル）−［（２Ｓ，６Ｓ，７Ｓ）−１−（オクタヒドロ−インドル−２−イル）メチル］−アミド（１）の製造を例証する。
【０１２８】
ステップ１：（２Ｓ，６Ｓ，７Ｓ）−２−［（２−メチル−３−フェニル−アリルアミノ）−メチル］−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１９】
【０１２９】
実施例１ステップ３に記載された実験条件と類似の条件を、１９３ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−ホルミル−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１２３ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）の（Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−アリルアミン、５ｍＬのＤＣＭ、及び２４２ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）のソジウム・トリアセトキシボロハイドライドで使用した。生成物を、５０分間、逆相ＨＰＬＣ（グラジエント１５〜８０％アセトニトリルの移動相）を使用して精製した。かかる生成物を含む画分を１．５ｍＬの１ＭのＨＣｌ水溶液で蒸発させ、３０５ｍｇの黄色油の如き塩酸塩を得た。
【化２０】
【０１３０】
ステップ２：７−メトキシ−２，２−ジメチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸（２−メチル−３−フェニル−アリル）−［（２Ｓ，６Ｓ，７Ｓ）−１−（オクタヒドロ−インドル−２−イル）メチル］−アミド
【化２１】
【０１３１】
７７ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，６Ｓ，７Ｓ）−２−［（２−メチル−３−フェニル−アリルアミノ）−メチル］−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル・ヒドロクライド、４１ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の７−メトキシ−２，２−ジメチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボニルクロライド、及び６４μＬ（０．４５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、３ｍＬのＤＣＭの混合物中に溶解し、１時間撹拌し、その後、０．３ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。１．５時間後、室温で、かかる酸を含水重炭酸ナトリウムで中和し、有機相を蒸発させ、そして５０分間、逆相ＨＰＬＣ、グラジエント１５〜８０％アセトニトリルの移動相を使用して精製した。かかる生成物を含む画分を蒸発させ、ＤＣＭ中に溶解させ、含水重炭酸ナトリウムで遊離塩基化した。有機溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させ、６２ｍｇの淡黄色油の如き産生物を得た。
【化２２】
【０１３２】
実施例５
この実施例は、７−メトキシ−２，２−ジメチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸（２−メチル−３−フェニル−アリル）−［（２Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（オクタヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロル−２−イル）メチル］−アミド，（２）の製造を例証する。
【０１３３】
ステップ１：（２Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロル−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２３】
【０１３４】
１．０９ｇ（３．８７ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロル−２−カルボン酸ベンジルエステル・ヒドロクロライドを、２０ｍＬのＤＣＭに溶解し、そして８０ｍＬの含水重炭酸塩を、９３０ｍｇ（４．２６ｍｍｏｌ）のＢｏｃ無水物と一緒に添加した。かかる溶液を室温で２４時間撹拌し、次いで、層を分離させ、ＤＣＭで水層を洗浄した。混合された有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空で蒸発させた。残留物を、２０ｍＬのＴＨＦ中に溶解させ、１７６ｍｇ（８．１３ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素リチウムを室温で添加し、その３０分後、水を添加した。１時間後、さらにいくらかの水素化ホウ素リチウムを添加し、次の１時間内に反応を完了した。重炭酸ナトリウムで注意深く急冷し、Ｅｔ２Ｏで３回抽出した。混合された有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物を数日間、高真空状態に保ち、ベンジルアルコールを除去した。生成物を冷ＤＣＭ／ヘキサンから結晶化し、３８０ｍｇの精製純粋結晶白色化合物を得た。
【化２４】
【０１３５】
ステップ２：（２Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ホルミル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロル−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２５】
【０１３６】
実施例１ステップ２に記載された実験条件と類似の条件を、１９０ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロル−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２ｍＬのＤＣＭ、及び３．９ｍＬの０．２Ｍ Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン／ＤＣＭで使用した。得られた１００％の粗生成物を、精製なしで次のステップに使用した。
【化２６】
【０１３７】
ステップ３：(２Ｓ，５Ｓ，６Ｓ)−２−［（２−メチル−３−フェニル−アリルアミノ）−メチル］−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロル−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２７】
【０１３８】
実施例１（ステップ３）に記載された実験条件と類似の条件を、１８８ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ホルミル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロル−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル、１２６ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ）の（Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−アリルアミン、５ｍＬのＤＣＭ、及び２４８ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）のソジウム・トリアセトキシボロハイドライドで使用した。生成物を、５０分間、逆相ＨＰＬＣ、グラジエント１５〜８０％アセトニトリルの移動相を使用して精製した。かかる精製物を含む画分を１．５ｍＬ、１ＭのＨＣｌ水溶液で蒸発させ、３２０ｍｇの淡黄色油の如き塩酸塩を得た。
【化２８】
【０１３９】
ステップ４：７−メトキシ−２，２−ジメチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸（２−メチル−３−フェニル−アリル）−［（２Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（オクタヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロル−２−イル）メチル］−アミド
【化２９】
【０１４０】
実施例１（ステップ４）に記載された実験条件と類似する実験条件を、７４ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２−メチル−３−フェニル−アリルアミノ）−メチル］−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロル−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル・ヒドロクロライド、３ｍＬのＤＣＭ、４９ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の７−メトキシ−２，２−ジメチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−塩化カルボニル、６３μＬ（０．４５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、及び０．３ｍＬのＴＦＡで使用した。収量：４１ｍｇの遊離塩基、白色固体。
【化３０】
【０１４１】
実施例６
Ｎ−［（Ｅ）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イルメチル）−３，４−ジメトキシ−ベンズアミド・ヒドロクロライド、（１９）
【化３１】
【０１４２】
２−クロロメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール・ヒドロクロライドの５３ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリルアミン（０．３４ｍｍｏｌ）と共に、１ｍＬのエタノール中で、３日間、７０℃まで加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を３ｍＬのＤＣＭ中に溶解／懸濁し、その後、６１ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の３，４−ジメトキシベンゾイル・クロライド、及び９１μＬ（０．６５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加した。１時間後、溶媒を蒸発させ、そして生成物を、５０分間、逆相ＨＰＬＣ、グラジエント１５〜８０％アセトニトリルを伴った移動相を使用して、精製した。純生成物を含む画分を、１ｍＬの１Ｍ ＨＣｌ水溶液と共に蒸発させ、淡黄色固体としての４２ｍｇの塩酸塩を産生した。
【化３２】
【０１４３】
実施例７
この実施例は、４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イルメチル）−ベンズアミド（１８）の製造を例証する。
【０１４４】
ステップ１：［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イルメチル）−アミン
【化３３】
【０１４５】
実施例１（ステップ３）に記載された実験条件と類似する実験条件を、６０．６ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド、１００ｍｇの（Ｅ）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリルアミン（０．５５ｍｍｏｌ）、５ｍＬのＤＣＭ、及び２３３ｍｇのソジウム・トリアセトキシボロハイドライド（１．１ｍｍｏｌ）で使用した。実施後、粗生成物として７３ｍｇの化合物を得た。
【化３４】
【０１４６】
ステップ２：４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イルメチル）−ベンズアミド
【化３５】
【０１４７】
実施例１（ステップ４）に記載された実験条件と類似する実験条件を、７３ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）の［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イルメチル）−アミン、３ｍＬのＤＣＭ、６１．５ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）の４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシ−ベンゾイルクロライド、７２μＬのトリエチルアミン（０．５２ｍｍｏｌ）で使用した。化合物を、逆相ＨＰＬＣ、グラジエント２０〜８０％アセトニトリルを伴った移動相を用いて、精製した。精製されたＴＦＡ塩を、遊離塩基に転換し、２８ｍｇの化合物を得た：収率１８％。
【化３６】
【０１４８】
実施例８
この実施例は、Ｎ−［１−（１−アミノ−シクロペンチルメチル）−ピロリジン−２イルメチル］−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３−メトキシ−ベンズアミド、（１６）の製造を例証する。
【化３７】
【０１４９】
ステップ１：（１−［２−（｛（４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシ−ベンゾイル）−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル)−２−メチル−アリル］−アミノ｝−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１５０】
２３３ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３−メトキシ−Ｎ−ピロリジン−２イルメチル−ベンズアミド（Ｍｅｌｉｋｉａｎ＆ａｌ国際特許公開第ＷＯ２００４０５８７０５号）、及び１０７ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の（１−ホルミル−シクロペンチル）−カルバミン酸ｔｅｔ−ブチルエステルを、５ｍｌのメタノール中に溶解した。その混合物を、４５℃で１時間、加熱し、この溶液に、６３ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）のソジウム・シアノボロハイドライドを添加し、４５℃で１時間、継続した。その反応をＬＣ−ＭＳにより完了し、この混合物に、３２７ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の（１−ホルミル−シクロペンチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、及び１８９ｍｇ（３ｍｍｏｌ）のソジウム・シアノボロハイドライドを添加し、その混合物をさらに２時間、４５℃で維持した。この反応を９５％完了し、メタノールを真空下で蒸発させ、そしてその混合物を、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄された酢酸エチル内に入れた。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、そして真空下で濃縮した。クロロホルムメタノール５％でのシリカゲル溶出にかかる精製により、４７２ｍｇの材料を得た。
【化３８】
【０１５１】
ステップ２：Ｎ−［１−（１−アミノ−シクロペンチルメチル）−ピロリジン−２イルメチル］−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３−メトキシ−ベンズアミド
【化３９】
【０１５２】
粗｛１−［２−（｛（４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシ−ベンゾイル）−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−アミノ｝−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの０．５ｍｍｏｌを、１．５ｍｌのトリフルオロ酢酸、及び５ｍｌのジクロロメタンの混合物中に溶解し、室温で一晩撹拌した。この混合物に、塩基性ｐＨまで、炭酸ナトリウムの飽和溶液を添加した。この混合物をジクロロメタンで抽出し、混合された有機層を、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、そして濃縮し、２３８ｍｇの油を得た。１４４ｍｇのこの材料を、逆相ＨＰＬＣ、０．１％のＴＦＡ２０〜８０％を伴う移動相アセトニトリルを使用して精製した。
【化４０】
【０１５３】
実施例９
４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル)−２−メチル−アリル］−Ｎ−［１−（１−ジメチルアミノ−シクロペンチルメチル）−ピロリジン−２−イルメチル]−３−メトキシ−ベンズアミド、（１５）
【化４１】
【０１５４】
１．４ｍＬのメタノール中に、室温で、７８ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）のＮ−［１−（１−アミノ−シクロペンチルメチル）−ピロリジン−２イルメチル］−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３−メトキシ−ベンズアミド、及びパラ型アルデヒド２５．２ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）を溶解させた。かかる溶液を、すべてを均質にはせず、１時間、撹拌し、次いで、２６ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のソジウム・シアノボロハイドライドを添加した。次いで、かかる反応混合物を、一晩撹拌した。次いで、かかる反応物を、移動相、２０％〜８０％アセトニトリルを有する逆相ＨＰＬＣにより精製した。かかる化合物を濃縮し、４０ｍｇのＨＣｌ塩を産生させた。
【化４２】
【０１５５】
実施例１０
４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（１−メタンスルホニルアミノ−シクロペンチルメチル）ピロリドン−２−イルメチル］−ベンズアミド、（１７）
【化４３】
【０１５６】
Ｎ−［１−（１−アミノ−シクロペンチルメチル）−ピロリジン−２イルメチル］−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３−メトキシ−ベンズアミド ６６ｍｇ（０．１１７ｍｍｏｌ）を１．２ｍＬのジクロロメタン中に溶解し、トリエチルアミン ６５μＬ（０．４６８ｍｍｏｌ）、及びメタンスルホン無水物｛２４ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）｝を添加し、その混合物を室温で撹拌した。ＬＣ−ＭＳで通過させた反応混合物は、反応の完了を示した。アセトニトリル０．１％、トリフルオロ酢酸２０〜８０％のグラジエントを有する逆相ＨＰＬＣを使用して精製された反応により、塩酸塩に転換された化合物２７．４ｍｇを得た。
【化４４】
【０１５７】
実施例１１
この実施例は、Ｎ−［１−（４−アミノ−シクロヘキシルメチル）−ピロリジン−２−イルメチル］−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３，４−ジメトキシ−ベンズアミド（１３）の製造を例証する。
【０１５８】
ステップ１：［４−（２−｛［［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−（３，４−ジメトキシ−ベンゾイル）−アミノ］−メチル｝−ピロリドン−１−イルメチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４５】
【０１５９】
実施例１（ステップ３）の実験条件と類似する実験条件を、１００ｍｇ（０．２１４ｍｍｏｌ）のＮ−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３，４−ジメトキシ−Ｎ−ピロリジン−２−イルメチル−ベンズアミド・ヒドロクロライド（Ｍｅｌｉｋｉａｎ他，国際特許公開第ＷＯ２００４０５８７０５号）、５３ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の（４−ホルミル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、及び９１ｍｇ（０．４２８ｍｍｏｌ）のソジウム・トリアセトキシ・ボロハイドライドで使用する。逆相ＨＰＬＣアセトニトリル、０．１％ＴＦＡ、グラジエント２０〜８０％の精製により、７２ｍｇの化合物を得た。
【化４６】
【０１６０】
ステップ２：Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−アミノ−シクロヘキシルメチル）−ピロリジン−２−イルメチル］−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３，４−ジメトキシ−ベンズアミド
【化４７】
【０１６１】
実施例８（ステップ２）と類似の実験条件、７２ｍｇ（０．１１２ｍｍｏｌ）の［４−（２−｛［［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−（３，４−ジメトキシ−ベンゾイル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−イルメチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、１ｍｌのジクロロメタンに溶解し、そして２００μＬのＴＦＡを添加した。化合物を、飽和重炭酸塩で中和し、ジクロロメタンで抽出し、遊離塩基として６２ｍｇの化合物を得た。
【化４８】
【０１６２】
実施例１２
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−アミノ−シクロヘキシルメチル）−ピロリドン−２−イルメチル］−Ｎ−［（Ｅ）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３，４−ジメトキシ−ベンズアミド（１０）
【化４９】
【０１６３】
２ｍＬのＤＣＭ中１００ｍｇ（０．２１４ｍｍｏｌ）のＮ−［（Ｅ）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３，４−ジメトキシ−Ｎ−（Ｓ）−１−ピロリドン−２−イルメチル−ベンズアミド・ヒドロクロライドの溶液に、４９ｍｇ（０．２１４ｍｍｏｌ）の（４−ホルミル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、及び９１ｍｇ（０．４２８ｍｍｏｌ）のソジウム・トリアセトキシボロハイドライドを添加した。この混合物を、室温で一晩撹拌し、その後、１ｍＬのＴＦＡを添加し、その後、さらに１時間撹拌した。次いで、かかる混合物を、蒸発させ、そして逆相ＨＰＬＣ、グラジエント１５〜８０％アセトニトリルの移動相を使用して、５０分間、精製した。精製物質を含む画分を、１ｍＬの水性１ＭのＨＣｌで蒸発させ、淡黄色油の如き、二塩酸塩のような１０５ｍｇの生成物を得た。
【化５０】
【０１６４】
実施例１３
Ｎ−（Ｓ）−［（Ｅ）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキシルメチル）−ピロリドン−２−イルメチル］−３，４−ジメトキシ−ベンズアミド（９）
【化５１】
【０１６５】
１ｍＬのＤＣＭ中４４ｍｇ（０．０７２ｍｍｏｌ）のＮ−［（Ｓ）−１−（４−アミノ−シクロヘキシルメチル）−ピロリジン−２−イルメチル］−Ｎ−［（Ｅ）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３，４−ジメトキシ−ベンズアミド・ジヒドロクロライドに、９．２ｍｇ（０．０８０ｍｍｏｌ）の塩化メタンスルホニル、及び１６．２ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、蒸発させた。次いで、逆相ＨＰＬＣ、グラジエント２０〜８０％アセトニトリルの移動相を使用して、５０分間、精製した。精製物質を含む画分を、１ｍＬの水性１ＭのＨＣｌで蒸発させ、塩酸塩の如き、淡黄色粘性油のような２８ｍｇの生成物を得た。
【化５２】
【０１６６】
実施例１４
７−メトキシ−２，２−ジメチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−アミノ−シクロヘキシルメチル）−ピロリドン−２−イルメチル]−（（Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−アリル）−アミド（８）
【化５３】
【０１６７】
１ｍＬのＤＣＭ中３３ｍｇ（０．０７６ｍｍｏｌ）の７−メトキシ−２，２−ジメチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸（（Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−アリル）−（Ｓ）−１−ピロリドン−２−イルメチル−アミドに、１７ｍｇ（０．０７６ｍｍｏｌ）の（４−ホルミル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、及び２４ｍｇ（０．１１３ｍｍｏｌ）のソジウム・トリアセトキシボロハイドライドを添加した。この混合物を、一晩、室温で撹拌し、その後、逆相ＨＰＬＣ、グラジエント１５〜８０％アセトニトリルの移動相を使用して、５０分間、精製した。精製中間体を含む画分を蒸発させ、１ｍＬのＤＣＭ、及び０．１ｍＬのＴＦＡの混合物中に溶解させ、室温で２時間撹拌し、その後、水性ＮａＨＣＯ３で中和し、蒸発させた。次いで、この混合物を、逆相ＨＰＬＣ、グラジエント１５〜８０％アセトニトリルの移動相を使用して、５０分間、精製した。精製物質を含む画分を蒸発させ、残留物をＤＣＭ中に溶解し、水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させ、遊離塩基の如き、淡黄色粘性油のような１７ｍｇの生成物を得た。
【化５４】
【０１６８】
実施例１５
メトキシ−２，２−ジメチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−イソプロピルアミノ−シクロヘキシルメチル）−ピロリドン−２−イルメチル]−（（Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−アリル）−アミド（６）
【化５５】
【０１６９】
１２ｍｇ（０．０２２ｍｍｏｌ）の７−メトキシ−２，２−ジメチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−アミノ−シクロヘキシルメチル）−ピロリドン−２−イルメチル］−（（Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−アリル）−アミドを、０．９ｍＬのＤＣＭ、及び０．１ｍＬのアセトンの混合物中に溶解させた。この溶液に、９．２ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）のソジウム・トリアセトキシボロハイドライドを添加し、この混合物を、一晩、室温で撹拌した。次いで、かかる混合物を、逆相ＨＰＬＣ、グラジエント１５〜８０％アセトニトリルの移動相を使用して、５０分間、精製した。精製物質を含む画分を蒸発させ、残留物をＤＣＭ中に溶解し、水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させ、遊離塩基の如き、淡黄色粘性油のような６．５ｍｇの生成物を得た。
【化５６】
【０１７０】
実施例１６
Ｎ−［（Ｓ）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−シクロペンチルメチル）−ピロリジン−２−イルメチル］−Ｎ−［（Ｅ）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３，４−ジメトキシ−ベンズアミド（７）
【化５７】
【０１７１】
実施例１４と類似の手順を、２ｍＬのＤＣＭ中１００ｍｇ（０．２１４ｍｍｏｌ）のＮ−［（Ｅ）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３，４−ジメトキシ−Ｎ−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−ベンズアミド・ヒドロクロライド、９１ｍｇ（０．４２８ｍｍｏｌ）のソジウム・トリアセトキシボロハイドライド、及び４９ｍｇ（０．２１４ｍｍｏｌ）の（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ホルミル−シクロペンチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと共に使用した。次いで、かかる混合物を蒸発させ、逆相ＨＰＬＣ、グラジエント２５〜６０％アセトニトリルの移動相を使用して、５０分間、精製した。精製物質を含む画分を、２ｍＬの水性１ＭのＨＣｌで蒸発させ、二塩酸塩の如き、淡黄色粘性油のような１４０ｍｇの生成物を得た。
【化５８】
【０１７２】
実施例１７
Ｎ−［（Ｅ）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−Ｎ−［（Ｓ）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−イソプロピルアミノ−シクロペンチルメチル）−ピロリジン−２−イルメチル］−３，４−ジメトキシ−ベンズアミド
【化５９】
【０１７３】
実施例１５と類似の手順を、２４ｍｇ（０．０４０ｍｍｏｌ）のＮ−［（Ｓ）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−シクロペンチルメチル）−ピロリジン−２−イルメチル］−Ｎ−［（Ｅ）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３，４−ジメトキシ−ベンズアミド・ジヒドロクロライド、１．８ｍＬのＤＣＭ、０．２ｍＬのアセトン、及び２５ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のソジウム・トリアセトキシボロハイドライドと共に使用した。次いで、かかる混合物を蒸発させ、逆相ＨＰＬＣ、グラジエント１５〜８０％アセトニトリルの移動相を使用して、５０分間、精製した。精製物質を含む画分を、１ｍＬの水性１ＭのＨＣｌで蒸発させ、二塩酸塩の如き、淡黄色粘性油のような２５ｍｇの生成物を得た。
【化６０】
【０１７４】
実施例１８
上記化合物がＣＣＸＣＫＲ２に結合するケモカインの有用なモジュレーターであることを例証するために、かかる化合物を多様な濃度で、ＣＣＸＣＫＲ２受容体からＳＤＦ−１を外す能力を測定するために生体外でスクリーニングした。当該化合物を、下記の「ＩＣ５０値の測定」、「試薬、及び細胞」の章で詳細に示すように、１２５Ｉ標識ケモカインの存在下、ＣＣＸＣＫＲ２受容体を発現する乳腺細胞と結合させた。次いで、多様な濃度でのＣＣＸＣＫＲ２受容体部位から標識されたケモカインを外すかかる化合物の能力を、スクリーニング過程で測定した。
【０１７５】
効果的なモジュレーターであるとみなされた化合物は、下記の表Ｂに示される例示的な化合物についての記号（＋）により示されるように２．１マイクロモル（μＭ）又はそれ未満の濃度で、及びより好ましくは７００ナノモル（ｎＭ）又はそれ未満の濃度で（＋＋）、ＣＣＸＣＫＲ２受容体からＳＤＦ−１の少なくとも５０％を外すことを可能とした。現在、特に好ましい化合物は、５００ナノモル（ｎＭ）又はそれ未満の濃度で（＋＋＋）、ＣＣＸＣＫＲ２受容体からＳＤＦ−１の少なくとも５０％を外すことが可能である。上記のように、これらの基準に合う例示的な化合物を、下記の表Ｂにおいて示した。全化合物を上記実施例において記載されるように、又は容易に入手可能な出発物質を代用する関連手法により作成した。
【０１７６】
【表２】
【０１７７】
【表３】
【０１７８】
１．ＩＣ５０値の測定
試薬、及び細胞
１２５Ｉ標識ＳＤＦ−１を、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）から購入した。ＭＣＦ−７（腺癌；乳腺）細胞系を、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から入手し、又は１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）（ＨｙＣｌｏｎｅ Ｌｏｇａｎ，ＵＴ）、及びウシ（ｂｏｖｉｎｅ）インシュリン（０．０１ｍｇ／ｍＬ）（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，MO)）で補充されたＤＭＥＭ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｈｅｒｎｄｏｎ，ＶＡ）中、３７度、５％のＣＯ２／空気混合物での加湿インキュベーター中で培養した。ＣＣＸＣＫＲ２トランスフェクトＭＤＡ−ＭＢ−４３５Ｓヒト乳癌株を、下記のように作成した。ＭＤＡ−ＭＢ−４３５Ｓヒト乳癌株をＡＴＣＣから購入し、ＤＭＥＭ／１０％ＦＢＳ培地中で培養した。ＣＣＸＣＫＲ２（ａ．ｋ．ａ．ＣＸＣＲ７，ｈＲＤＣ１）をコードする遺伝子の完全コード配列を、μＭＡＣｓ ｍＲＮＡ単離キット（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ，Ａｕｂｕｒｎ，ＣＡ）を使用してＭＣＦ−７細胞から単離した。ＤＮＡコンタミネーションを、ＲＮｅａｓｙカラム（Ｑｉａｇｅｎ，Ｉｎｃ．，Ｖａｌｅｎｃｉａ，ＣＡ）を介するＤＮａｓｅ消化により除去し、そしてｃＤＮＡを、ＧｅｎｅＡｍｐ ＲＮＡ ＰＣＲ Ｃｏｒｅキット（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ）を使用して産生させた。ｃＤＮＡサンプルのＰＣＲを、Ｔａｑ ＰＣＲ Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘキット（Ｑｉａｇｅｎ，Ｉｎｃ．）、並びに５’及び３’Ｎｏｔ Ｉ部位を有するｈＲＤＣ１プライマー（ｈＲＤＣ１Ｆ ５’ＧＡＡＴＧＣＧＧＣＣＧＣＴＡＴＧＧＡＴＣＴＧＣＡＴＣＴＣＴＴＣＧＡＣＴ−３’、ｈＲＤＣ１Ｒ ５’−ＧＡＡＴＧＣＧＧＣＣＧＣＴＣＡＴＴＴＧＧＴＧＣＴＣＴＧＣＴＣＣＡＡＧ−３’）を使用して実施し、ＮＯＴ Ｉ消化されたＰＣＲ産物を、Ｎｏｔ Ｉ消化されたｐｃＤＮＡ３．１（＋）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）にライゲートさせ、オリエンテーションや完成配列をスクリーニングした。次いで、プラスミドＤＮＡを、Ｍａｘｉｐｒｅｐ（Ｑｉａｇｅｎ，Ｉｎｃ．）により、一晩の細菌培養物から単離した。プラスミドＤＮＡ（１０μｇ）をＭＤＡ−ＭＢ−４３５細胞に添加し、細胞を、Ｇｅｎｅ Ｐｕｌｓｅｒ（Ｂｉｏｒａｄ ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）によりエレクトロポレーション（０．２２ｋＶ、９６０μＦ）した。エレクトロポレーションの４８時間後、細胞を選択培地（１０００μｇ／ｍｌ Ｇ４１８）に移した。
【０１７９】
結合分析
標的化合物を試験して、ＭＣＦ−７、及び／又はＭＤＡ−ＭＢ−４３５Ｓ細胞におけるＣＣＸＣＫＲ２部位との結合能力を測定した。Ｄａｉｒａｇｈｉ ＤＪ他，ＨＨＶ８−ｅｎｃｏｄｅｄ ｖＭＩＰ−Ｉ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ ｅｎｇａｇｅｓ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＣＣＲ５．Ａｇｏｎｉｓｔ ａｎｄ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｏｆ ｖｉｒａｌ ｃｈｅｍｏｌｄｎｅｓ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９ Ｊｕｌ ３０；２７４（３１）：２１５６９−７４、及びＧｏｓｌｉｎｇ Ｊ，他，Ｃｕｔｔｉｎｇ ｅｄｇｅ：ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｈａｔ ｂｉｎｄｓ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌ− ａｎｄ Ｔ ｃｅｌｌ−ａｃｔｉｖｅ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓ ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ＥＬＣ，ＳＬＣ，及びＴＥＣＫ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０００ Ｍａｒ １５；１６４（６）：２８５１−６に記載されたようなろ過プロトコールを使用し、効果を最大とする放射性リガンド結合を使用した。
【０１８０】
これらのアッセイにおいて、ＭＣＦ−７、及び／又はＭＤＡ−ＭＢ−４３５Ｓ細胞を、標的化合物と共に調べ、これらの化合物の１２５Ｉ標識ＳＤＦ−１を外す能力を、Ｄａｉｒａｇｈｉ及びＧｏｓｌｉｎｇに記載のプロトコールを使用して評価した。標的化合物を、示された濃度までプレートに加え、次いで、以下の結合培地中（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１４０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ２、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、及び０．２％ウシ血清アルブミン、ｐＨ７．１に調整）、４℃で３時間、細胞と一緒にインキュベートし、その後、標識されたケモカイン（１２５ＩＳＤＦ−１）を添加した。次いで、全アッセイを、穏やかに撹拌しながら、４℃で３時間、インキュベートした。全結合アッセイについて、インキュベーション後、反応物を、細胞収穫器（Ｐａｃｋａｒｄ）を使用してＰＦＩ処理されたＧＦ／Ｂガラスフィルター（Ｐａｃｋａｒｄ）上に吸引し、そして、２回洗浄した（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ２、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．１に調整）。シンチラント（Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）（ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ １０，Ｐａｃｋａｒｄ）をウェルに添加し、そしてフィルターを、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターにてカウントした。データを分析し、Ｐｒｉｓｍ｛マッキントッシュ（登録商標）版ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ バージョン３．０ａ，ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，ｗｗｗ．ｇｒａｐｈｐａｄ．ｃｏｍ｝を使用してプロットした。
【０１８１】
当業者は、上述の記載、図面、及び実施例から、請求項により定義される本発明の範囲、及びその同等のものを逸脱することなく、本発明の様々な態様を変化や改良することが可能であることを理解するだろう。
【０１８２】
配列表
【化６１】
【化６２】
【化６３】
【化６４】
【化６５】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は２００５年６月２９日出願された米国仮出願第６０／６９５，７１７号に基づく優先権の利益を主張する。当該優先権基礎出願をここに全体として本願明細書中に援用する。
【０００２】
連邦支援研究及び開発の発明への権利の陳述
本発明は、許可番号１Ｕ１９ＡＩ０５６６９０−０１号の米国政府のサポートの元に行われ、国立衛生研究所により取得された。政府は、本発明の一定の権利を有する。
【０００３】
「配列表」、表又はコンパクトディスクに提示されたコンピュータープログラムのリスト付録への参照
以下に添付。
【背景技術】
【０００４】
本発明は、ケモカイン受容体ＣＣＸＣＫＲ２へのＳＤＦ−１ケモカイン（ＣＸＣＬ１２ケモカインとしても知られる）又はＩ−ＴＡＣ（ＣＸＣＬ１１としても知られる）の結合を阻害する新規化合物、及び医薬組成物に関する。これらの化合物は、腫瘍細胞増殖、腫瘍細胞形成、転移、及び炎症疾患を阻害するために有効である（同時係属のＵＳＳＮ１０／９１２，６３８、及び１１／０５０，３４５を参照のこと）。
【０００５】
ケモカインは、細胞骨格再構成、内皮細胞への強力接着、及び方向性のある移動を導き、細胞活性化や増殖に有効ともなり得る小さなサイトカイン様蛋白質のスーパーファミリーである。ケモカインは、細胞の様々な小集団を特異的な解剖学的部位に導く細胞表面蛋白質の状況に合わせて作用する。
【０００６】
多くのグループによる初期研究努力の結果であって、転移、及び腫瘍成長におけるケモカイン受容体ＣＸＣＲ４の役割を示す。Ｍｕｌｌｅｒ他「Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｋｉｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ」Ｎａｔｕｒｅ，４１０：５０−５６（２００１）は、乳房腫瘍細胞が、転移過程において、白血球輸送を調整するものの如きケモカイン媒介機構を使用することを示した。腫瘍細胞は、機能的に活性のあるケモカイン受容体の特徴的で、無作為でないパターンを発現する。ＣＸＣＲ４を介するシグナル伝達は、乳房腫瘍細胞におけるアクチン重合、及び偽足形成を媒介し、遊走反応、及び湿潤反応を導く。さらに、乳癌転移の主要部位を示す組織（リンパ節、骨髄、及び肺の如きもの）は、ＣＸＣＲ４受容体に対するリガンドの最も豊富な源である。
【０００７】
免疫不全マウスを使用して、Ｍｕｌｌｅｒ他は、ＣＸＣＲ４を結合すると知られる抗体でマウスを処置することにより注入されたヒト乳癌細胞の転移を低減することに成功した。この発見したことは、乳癌転移は、患者をＣＸＣＲ４アンタゴニストで処置することにより低減され得ることを提示する。
【０００８】
Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ他「ＣＸＣＲ４ Ｎｅｕｔｒａｌｉｚａｔｉｏｎ，ａ Ｎｏｖｅｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｆｏｒ Ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ Ｌｙｍｐｈｏｍａ」，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６２：３１０６−３１１２（２００２）は、抗ＣＸＣＲ４抗体で処理された腫瘍の大きさの低減、並びにヒトリンパ腫細胞を有する免疫不全マウスの生存期間の延長を例証した。それらから、ＣＸＣＲ４アンタゴニストで患者を処置することにより腫瘍の大きさが低減され得ることを意味すると解釈された。
【０００９】
さらに最近の研究が提示するには、他のケモカイン受容体ＣＣＸＣＫＲ２が癌の治療における有力な候補ともなり得る。ＣＣＸＣＫＲ２は、多くのヒト癌における検出可能な発現を伴って、正常細胞からの形質転換細胞において選択的に発現される。生体外試験が示すことには、ＣＣＸＣＫＲ２発現細胞の増殖は、ＣＣＸＣＫＲ２のアンタゴニストにより阻害され得る。マウスの生体内試験が示すことには、ＣＣＸＣＫＲ２アンタゴニストは腫瘍形成、及び腫瘍成長を阻害できる。
【００１０】
ＣＣＸＣＫＲ２の潜在的重要性は、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ他により発見された腫瘍容積における低減の択一的な解釈により例証される。この低減は、明らかに、抗体媒介クリアランスの結果となり得、元々信じられていたように抗ＣＸＣＲ４抗体の結果とはなり得なかった。抗体媒介クリアランスにおいて、リンパ腫細胞の細胞表面上で蛋白質を認識するいずれかの抗体は、抗ＣＸＣＲ４抗体のせいである効果と同じ効果を有するだろう。あいにく、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ他の研究は、観察された腫瘍反応が抗体媒介クリアランスのせいなのか又はＣＸＣＲ４との相互作用のせいなのかについて決定的ではない。
【００１１】
しかしながら、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ他が使用したリンパ腫細胞はＣＸＣＲ４、及びＣＣＸＣＫＲ２の両方を発現することが知られている。ＳＤＦ−１は、ＣＸＣＲ４のための唯一のリガンドである。ＳＤＦ−１、及びＩ−ＴＡＣの両方は、ＣＣＸＣＫＲ２を結合する。抗ＳＤＦ−１抗体を使用することにより、ＣＣＸＣＫＲ２のアンタゴニストは腫瘍量における低減、及び生存率の増大に関与することが示される。ＳＤＦ−１はＣＸＣＲ４のための唯一のリガンドであるので、抗ＳＤＦ−１抗体でのＳＤＦ−１の中和は抗ＣＸＣＲ４抗体でのＣＸＣＲ４の中和と同等であると予測される。しかしながら、抗ＳＤＦ−１抗体を使用した実験は、腫瘍量における部分的低減と増大された生存率のみを示した。結果として、ＣＣＸＣＫＲ２は、継続的活性がＣＣＸＣＫＲ２と第２リガンドであるＩ−ＴＡＣとの相互作用に起因することが明らかだとして、有望な標的である。
【００１２】
昨今まで、腫瘍細胞増殖、腫瘍成長、及び転移におけるＣＣＸＣＫＲ２の有力な重要性が知られていた。現在、癌の成長や拡散、及びＣＣＸＣＫＲ２受容体に対する限定された組織分布を示す発現パターンを阻害する特定のＣＣＸＣＫＲ２アンタゴニストの能力を指摘する最近の証拠により、潜在的に副作用のない腫瘍細胞上のＣＣＸＣＫＲ２受容体に特異的に結合し得る化合物を提供することが有益となるだろう。
【００１３】
さらに、最近発見されたことは、ＣＣＸＣＫＲ２が特定の一般的な発散ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、及びサル免疫不全ウイルス（ＳＩＶ）に対する、特に、ＨＩＶ−２−ＲＯＤ、Ｘ４指向分離株に対する共受容体として役立ち得ることである｛Ｓｈｉｍｉｚｕ，Ｎ他，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，（２０００）７４：６１９−６２６；Ｂａｌａｂａｎｉａｎ，Ｋ．，他，近刊のＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．；Ｍａｎｕｓｃｒｉｐｔ Ｍ５０８２３４２００として２００５年８月１７日に刊行された。｝。
【００１４】
さらに、ＳＤＦ−１は、骨髄を含む特異的造血組織に対する造血前駆細胞、及び幹細胞、並びに特に、ＣＸＣＲ４受容体を有するそれら細胞の可動化における役割を有すると記載されている｛Ｈａｔｔｏｒｉ，ＩＣ他，Ｂｌｏｏｄ，（２０００）９７：３３５４−３３６０；国際特許公開第２００５／０００３３３号、その全内容を参照により本明細書中に援用する。｝。例えば、ＣＤ３４＋前駆細胞がＣＸＣＲ４を発現し、化学的誘引及び移植のための骨髄間質細胞により製造されるＳＤＦ−１を必要とすること、並びに生体外で、ＳＤＦ−１がＣＤ３４＋細胞及び前駆／幹細胞の両方に対して走化性であることが知られる。
【００１５】
ＳＤＦ−１は、いくつかの他のより関与する前駆細胞、並びにＴ−リンパ球、単球、プロ及びプレ−Ｂリンパ球、及び巨核球を含む成熟血液細胞にとって、ＣＸＣＲ４受容体を経由するシグナルを伝達する重要な化学的誘引物質でもある。上述のように、ＳＤＦ−１は、ＣＸＣＲ４受容体のための唯一のリガンドである。ＳＤＦ−１、及びＩ−ＴＡＣは、両方とも、ＣＣＸＣＫＲ２受容体に対するリガンドである。さらに最近の研究により示されることには、ＣＣＸＣＫＲ２受容体は幹細胞可動化過程において重要な役割を果たし得る。
【００１６】
上記記載を考慮して、ＣＣＸＣＫＲ２受容体に特異的に結合し得る化合物は、かかる相互作用から有用となり得る疾患、及び他の生物学的症状を治療するために有用であることが明らかである。本発明は、医薬組成物、及び関連する治療方法に加えて、かかる化合物を提供する。
【発明の開示】
【００１７】
発明の概略
本発明は、ある態様において、以下に記載される式（Ｉ）、式（ＩＩ）、及び式（ＩＩＩ）からなる群より選択される式を有する化合物、又はその医薬として許容される塩、若しくは水和物を提供する。
【００１８】
本発明において提供される化合物は、ＣＣＸＣＫＲ２（ＣＸＣＲ７としても言及される。）に結合するために有用であり、ＣＣＸＣＫＲ２活性に少なくとも一部依存する疾患を治療するために有用である。従って、本発明は、さらなる態様において、医薬として許容される賦形剤と混合される１又は複数の上述の化合物を含む組成物を提供する。
【００１９】
他の態様において、本発明は、ＣＣＸＣＫＲ２受容体へのケモカインであるＩ−ＴＡＣ又はＳＤＦ−１の結合を阻害する方法であって、ＣＣＸＣＫＲ２受容体への前記ケモカインの結合を阻害するのに十分な時間、上記式の化合物とＣＣＸＣＫＲ２受容体を発現する細胞とを接触させることを含む、上記方法を提供する。
【００２０】
他の態様において、本発明は、癌を治療する方法であって、治療を必要とする患者に、治療するのに十分な期間、上記式の化合物の治療有効量を投与することを含む、上記方法を提供する。
【００２１】
他の態様において、本発明は、炎症性疾患を治療する方法であって、治療を必要とする患者に、炎症性疾患を治療するのに十分な時間、上記式の化合物の治療有効量を投与することを含む、上記方法を提供する。
【００２２】
図面の説明
該当なし。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
Ｉ．省略形及び定義
用語「アルキル」は、単独で又は他の置換基の一部として、特段の記載がなければ、示された炭素原子の数を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素基を意味する（すなわち、Ｃ１−８は１〜８個の炭素を意味する）。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどを含む。用語「アルケニル」は、１又は複数の二重結合を有する不飽和アルキル基をいう。同様に、用語「アルキニル」は、１又は複数の三重結合を有する不飽和アルキル基をいう。かかる不飽和アルキル基の例は、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−及び３−プロピニル、３−ブチニル、並びにその高級同族体及び異性体を含む。用語「シクロアルキル」は、示された数の環原子を有し（例えばＣ３−６シクロアルキル）、全て飽和しているか、環の頂点間に１以下の二重結合を有する炭化水素環をいう。「シクロアルキル」は、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンなどの如き二環式、及び多環式炭化水素環も意味する。
【００２４】
用語「アルキレン」は、単独で又は他の置換基の一部として、−ＣＨ２ＣＨ2ＣＨ２ＣＨ２−により例示されるようなアルカン由来の２価の基を意味する。通常、アルキル基（アルキレン）は、１０又はそれ未満の炭素原子が本発明において好まれるが、１〜２４個の炭素原子を有するだろう。「低アルキル」又は「低アルキレン」は、より短い鎖のアルキル又はアルキレン基であり、通常４又はそれ未満の炭素原子を有する。
【００２５】
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、及び「アルキルチオ」（又はチオアルコキシ）は、ありきたりの意味で使用され、酸素原子、アミノ基、又は硫黄原子の各々を経由し分子の残りと結合するアルキル基を言う。さらに、ジアルキルアミノ基として、アルキル部分は、同じか又は異なり得、組み合わされて、各々が付着される窒素原子を有する３−７員環を形成し得る。従って、−ＮＲａＲｂとして示される基は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニルなどを含むことを意味する。
【００２６】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、単独で又は他の置換基の一部として、特段の記載がなければ、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」の如き用語は、モノハロアルキル、及びポリハロアルキルを含むように意味される。例えば、用語「Ｃ１−４ハロアルキル」は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むように意味される。
【００２７】
用語「アリール」は、特段の記載がなければ、一緒に融合される又は共有結合される単環又は多環（３環まで）となり得るポリ不飽和の、典型的には芳香族の、炭化水素基を意味する。用語「ヘテロアリール」は、窒素原子と硫黄原子が場合により酸化され、当該窒素原子が場合により四級化される、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択された１〜５個のヘテロ原子を含むアリール基（又は環）をいう。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を通じてまたは炭素原子を通じて、分子の残りに接着され得る。アリール基の非制限的な例は、フェニル、ナフチル、及びビフェニルを含み、一方、ヘテロアリール基の非制限的な例は、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、及び６−キノリルを含む。上述のアリール、及びヘテロアリール環系の各々の置換基は、下記の許容される置換基の群から選択される。
【００２８】
略して、他の用語（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）との組み合わせで使用される際の用語「アリール」は、上記定義のようなアリール及びヘテロアリール環の両方を含む。それ故、用語「アリールアルキル」は、アリール又はヘテロアリール基がアルキル基（ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）に結合するそれらのラジカルを含むように意味される。
【００２９】
用語「複素環」は、少なくとも１つの硫黄、窒素又は酸素へテロ原子を含む飽和又は不飽和の非芳香族環状基をいう。各複素環は、いずれかの炭素原子又はヘテロ原子で結合されうる。各複素環は、１又は複数の環を有する。多環が存在するとき、それらは、一緒になって融合され得え、あるいは共有結合され得る。各複素環は、窒素、酸素または硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子（通常、１〜５個のヘテロ原子）を含まなければならない。好ましくは、これらの基は、０〜５個の窒素原子、０〜２個の硫黄原子、及び０〜２個の酸素原子を含む。さらに好ましくは、これらの基は０〜３個の窒素原子、０〜１個の硫黄原子、及び０〜１個の酸素原子を含む。複素環基の非制限的な例は、ピロリジン、ピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、３−ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェンなどを含む。
【００３０】
他の態様において、上記用語（例えば、「アルキル」、「アリール」、及び「ヘテロアリール」）は、示されたラジカルの飽和、及び不飽和型の両方を含むだろう。ラジカルの各型の好ましい置換基は、以下に提供される。略して、当該用語アリール、及びヘテロアリールは、以下に提供されるような飽和又は不飽和型をいい、用語「アルキル」、及び関連脂肪族ラジカルは、置換されたとの言及がなければ、非置換型をいうことを意味する。
【００３１】
アルキルラジカルのための置換基（しばしば、アルキレン、アルケニル、アルキニル、及びシクロアルキルとして言及されるこれらの基を含む。）は、０〜（２ｍ’＋１）の範囲の数において、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２)＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、−ＣＮ、及び−ＮＯ２から選択される様々な基となり得、ここでｍ’はかかるラジカル中の炭素原子の総数である。Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は、各々独立して、水素、不飽和Ｃ１−８アルキル、非置換へテロアルキル、非置換アリール、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール、非置換Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ又はＣ１−８チオアルコキシ基、あるいは非置換アリール−Ｃ１−４アルキル基をいう。Ｒ’とＲ’’が同じ窒素原子に結合されるとき、それらは、窒素原子と組み合わさり、３−、４−、５−、６−又は７−員環を形成する。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は、１−ピロリジニル、及び４−モルホリニルを含むことを意味する。
【００３２】
同様に、アリール、及びヘテロアリール基のための置換基は様々であり、０〜芳香族環系上のオープン原子価の総数までの範囲において、−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２)＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、−Ｎ３、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及びペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから、通常、選択される、ここで、Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は、各々独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、非置換アリール及びヘテロアリール、（非置換アリール）−Ｃ１−４アルキル、及び非置換アリールオキシ−Ｃ１−４アルキルである。他の好適な置換基は、１〜４の炭素原子由来のアルキレンテザーにより環原子に結合される上記各々のアリール置換基を含む。
【００３３】
アリール又はヘテロアリール環の隣接原子の置換基の２つは、場合により、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｕ−の置換基で置き換えられる、ここでＴ及びＵは、独立して、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−又は一重結合であり、ｑは０〜２の整数である。あるいは、アリール又はヘテロアリール環の隣接原子の置換基の２つは、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−の置換基で置き換えられる、ここでＡ及びＢは、独立して、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’又は一重結合であり、ｒは０〜３の整数である。そのように形成された新たな環の一重結合の１つは、場合により、二重結合と置き換えられる。あるいは、前記アリール又はヘテロアリール環の隣接原子に関する２つの置換基は、場合により、式−（ＣＨ２）ｓ−Ｘ−（ＣＨ２）ｔ−｛ここでｓ及びｔは独立して０〜３の整数であり、Ｘは−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である。｝の置換基に置き換えられる。−ＮＲ’−、及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−における置換基Ｒ’は、水素又は非置換Ｃ１−６アルキルから選択される。
【００３４】
本明細書中に使用されるように、用語「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、及びケイ素（Ｓｉ）を含むと意味される。
【００３５】
用語「医薬として許容される塩」は、本明細書中に記載の化合物に見られる特定の置換基に依存して、比較的非毒性の酸又は塩基と共に作成される活性化合物の塩を含むと意味される。本発明の化合物が比較的酸性の官能性を含むとき、そのままで又は好適な不活性溶媒中でのいずれかで、かかる化合物の中性型と十分量の所望の塩基を接触させることにより、塩基付加塩が得られ得る。医薬として許容される無機塩基由来の塩の例は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（ｍａｎｇａｎｉｃ）、マンガン（ｍａｎｇａｎｏｕｓ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む。医薬として許容される有機塩由来の塩の例は、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンの如き、置換アミン、環状アミン、天然発生アミンなどを含む第１、第２、及び第３アミンを含む。
【００３６】
本発明の化合物が比較的塩基官能性を含むとき、そのままで又は好適な不活性溶媒中でのいずれかで、かかる化合物の中性型と十分量の所望の酸を接触させることにより、酸付加塩が得られ得る。医薬として許容される酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸又はヨウ化水素酸、あるいは亜リン酸などの無機酸由来のもの、並びに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的非毒性の有機酸由来の塩を含む。アルギネートなどの如きアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツノリン（ｇａｌａｃｔｕｎｏｒｉｃ）酸などの如き有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．他 「Ｐｈａｒｍａｓｅｕｔｉｋａｌ Ｓａｌｔｓ」，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６，１−１９を参照のこと。）。本発明のある特定の化合物は、当該化合物を塩基付加塩か酸付加塩のいずれにも転換させ得る塩基及び酸官能性の両方を含む。
【００３７】
前記化合物の中性型は、塩を塩基又は酸に接触させること、及び慣習的な方法において親化合物を単離することにより再構成され得る。当該化合物の原型は、極性溶媒中の溶解度のように様々な塩型と異なるが、当該塩は、本発明の目的のための化合物の原型と等価である。
【００３８】
塩型に加えて、本発明は、プロドラッグ型の化合物を提供する。本明細書中に記載の化合物のプロドラッグは、本発明の化合物を提供するための生理的条件下、容易に化学変化を受ける化合物である。さらに、プロドラッグは、生体外環境において、化学的又は生化学的方法により本発明の化合物に転換され得る。例えば、プロドラッグは、好適な酵素又は化学試薬と共に経皮貼付容器に置かれたとき、本発明の化合物にゆっくりと転換され得る。
【００３９】
本発明のある化合物は、非溶媒和型、並びに水和物の形を含む溶媒和型で存在する。一般的に、溶媒和型は、非溶媒型と等価であり、本発明の範囲に含まれると意図される。本発明のある化合物は、複合的結晶性形状で存在し得る。一般的に、全物理的形状は、本発明により企図される使用に相当し、本発明の範囲内であると意図される。
【００４０】
本発明のある化合物は、不斉炭素原子（光心）又は二重結合を有する；ラセミ化合物、ジスアステレオマー、幾何異性体、位置異性体、及び各異性体（例えば、分離エナンチオマー）は、全て、本発明の範囲内に含まれると意図される。本発明の化合物は、かかる化合物を構成する１又は複数の原子での原子同位体の非天然比率をも含む。例えば、当該化合物は、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）又は炭素−１４（１４Ｃ）の如き放射性同位元素で放射性標識され得る。放射性であるかないかのいずれかの本発明の全同位体変化は、本発明の範囲内に含まれると意図される。
【００４１】
「ＲＤＣ１」としても言及される「ＣＣＸＣＫＲ２」は、Ｇ蛋白質共役受容体（ＧＰＣＲ）と推定される７回膜貫通ドメインをいう。ＣＣＸＣＫＲ２イヌ・オルソログは、１９９１年に初めて同定された。Ｌｉｂｅｒｔ他，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４４：５６９−５７２（１９８９）を参照のこと。そのイヌ配列は、Ｌｉｂｅｒｔ他，Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１８（７）：１９１７（１９９０）に記載される。そのマウス配列は、例えば、Ｈｅｅｓｅｎ他，Ｉｍｍｕｎｏ ｇｅｎｅｔｉｃｓ ４７：３６４−３７０（１９９８）に記載される。そのヒト配列は、例えば、Ｓｒｅｅｄｈａｒａｎ他，Ｐｒｏｃ．Ｎａｉｌ．Ａｃａｄ．Ｓｄ．ＵＳＡ８８：４９８６−４９９０（１９９１）に記載され、そこで、当該蛋白質を血管活性腸管ペプチドの受容体として誤って記載されている。「ＣＣＸＣＫＲ２」は、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９又は配列番号１０の変異体と実質的に類似する配列又はそれらの配列の保存的に修飾された変異型を含む。
【００４２】
ＩＩ．概要
本発明の化合物は、ＣＣＸＣＫＲ２受容体へのリガンドの結合を阻害し得、癌、特に固形腫瘍癌、及びリンパ腫の治療に有用である。昨今、ＣＣＸＣＫＲ２へのリガンド結合の阻害は、動物モデルにおいて、関節リウマチの重症度を低減すると注目されていた。
【００４３】
ＩＩＩ．本発明の態様
化合物
ある態様において、本発明は、以下の式：
【化１】
の式（Ｉ）、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）を有する化合物、又はそれらの全ての医薬として許容される塩、若しくは水和物を提供する。
【００４４】
上記式において、下付文字ｍは０〜３の整数であり；下付文字ｎは１〜３の整数であり；下付文字ｐは、０〜３の整数であり；そして式（ＩＩＩ）の点線は、任意の二重結合の存在を示す。
【００４５】
次に、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の様々な成分について、文字Ｌは、Ｃ１−４アルキルＣ３−６シクロアルキル連結基を示す。
【００４６】
記号Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシから選択されるメンバーを示す。記号Ｒ２、及びＲ３は、Ｃ１−８アルキル、及びＣ１−８ハロアルキルから独立して選択される各メンバーを示し、あるいは各々が５〜１０員環に結合される酸素原子と場合により組み合わされる。
【００４７】
記号Ｒ４、及びＲ５は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ又は−ＳＯ２ＮＲａＲｂを示す。
【００４８】
Ｒ６は、Ｈ又はＣ１−８アルキルを示す。
【００４９】
各Ｒ７置換基は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｘ１ＣＯＲａ、−Ｘ１ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｘ１ＮＲａＣＯＲｂ、−Ｘ１ＳＯ２Ｒａ、−Ｘ１ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｘ１ＮＲａＲｂ、及び−Ｘ１ＯＲａからなる群より選択される群より独立して選択される。
【００５０】
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、及びＲ７ｃの２つの隣接したメンバーは、組み合わさり、炭素環式又は複素環式の、及び１〜３つの置換基で場合により置換される、融合５又は６員環を形成し；並びにＲ７ａ、及びＲ７ｃの残りのメンバーはＲ７である。
【００５１】
各Ｒ８は、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｘ１ＣＯＲａ、−Ｘ１ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｘ１ＮＲａＣＯＲｂ、−Ｘ１ＳＯ２Ｒａ、−Ｘ１ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｘ１ＮＲａＲｂ、及び−Ｘ１ＯＲａからなる群より独立して選択される。
【００５２】
上記において、各Ｘ１は、Ｃ１−４アルキレン、及びＣ２−４アルキレンから選択され；各Ｒａ及びＲｂは、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びアリール−Ｃ１−４アルキルから独立して選択され；上記Ｒ７置換基の各々の脂肪族部分、及びＲ７ａとＲ７ｂとを組み合わせることにより、若しくはＲ７ｂとＲ７ｃとを組み合わせることにより形成される環は、−ＯＨ、−ＯＲｍ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＳＨ、−ＳＲｍ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｍ、−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲｍＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲｍＣ（Ｏ）ＮＨＲｍ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｍ、−ＮＨＣＯ２Ｒｍ、−ＮＲｍＣＯ２Ｒｍ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲｍ、−Ｎ（Ｒｍ）２、−ＮＲｍＳ（Ｏ）ＮＨ２、及び−ＮＲｍＳ（Ｏ）２ＮＨＲｍからなる群より選択される１〜３メンバーで場合により置換され、ここで、各Ｒｍは、独立して、非置換Ｃ１−６アルキルである。
【００５３】
ある態様において、前記化合物は式（Ｉ）を有する。この態様群の中で、好ましいのは、ｍは２であり、ｎは１であり、そしてｐは０である。次の連結基Ｌについて、好ましい態連結基は、以下の：
【化２】
から選択される、ここで、波線は、ピロリジニル窒素原子への接着点を示し、点線は、ＮＲ４Ｒ５への接着点を示し、及びＲＬは、Ｃ１−３アルキル基である。ここで、ＲＬ部分は、Ｃ１−４アルキルＣ３−６シクロアルキル連結基のＣ１−４アルキル部分の痕跡を示す。
【００５４】
さらにより好ましくは、Ｌが以下の：
【化３】
から選択される態様である。
【００５５】
式（Ｉ）の他の態様も好まれる。ある態様において、Ｒ１はＨ又はＯＣＨ３であり；Ｒ２及びＲ３はＣ１−３アルキル及びＣ１−３ハロアルキルからなる群より各々独立して選択され；Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＯＲａ、及び−ＳＯ２Ｒａからなる群より各々独立して選択され；Ｒ６は、Ｈ又はＣＨ３であり；並びに、各Ｒ８は、存在するときには、ハロゲン、及びＣ１−４アルキルからなる群より独立して選択される。
【００５６】
さらに好ましい態様において態様は、Ｒ１は、Ｈ又はＯＣＨ３であり；Ｒ２及びＲ３は、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３ハロアルキルからなる群より各々独立して選択され；Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＯＲａ、及び−ＳＯ２Ｒａからなる群より各々独立して選択され；Ｒ６は、Ｈ又はＣＨ３であり；並びに、各Ｒ８は、存在するときには、ハロゲン、及びＣ１−４アルキルからなる群より独立して選択される。
【００５７】
他の態様は式（ＩＩ）により示される化合物である。この態様の群において、１つの選択群は、Ｒ７ｂ、及びＲ７ｃが組み合わされ、ピロリジン環に融合される５又は６員環を形成する化合物である。他の選択群は、Ｒ７ａ、及びＲ７ｂが組み合わされ、ピロリジン環に融合される５又は６員環を形成する化合物である。さらに他の選択群は、Ｒ７ａが水素又はＣ１−８アルキルである化合物である。さらに他の好ましい態様は、ｎが１又は２である化合物；Ｒ１が、水素、及びＣ１−８アルコキシからなる群より選択される化合物；並びに、Ｒ２及びＲ３が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びＣ１−４ハロアルキルからなる群より各々独立して選択される化合物である。特に好ましい態様は、ｎが１又は２であり；Ｒ１が水素、及びＣ１−８アルコキシから選択され；並びに、Ｒ２及びＲ３が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びＣ１−４ハロアルキルから各々独立して選択される化合物である。
【００５８】
本発明のさらに好ましい態様において、化合物は、式（ＩＩＩ）により示される。式（ＩＩＩ）の好ましい態様において、ｎは１又は２である。他の好ましい態様において、Ｒ１は、水素、及びＣ１−８アルコキシから選択される。さらに他の好ましい態様において、Ｒ２及びＲ３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びＣ１−４ハロアルキルから各々独立して選択される。式（ＩＩＩ）の他の好ましい態様において、ｎは１又は２であり；Ｒ１は水素及びＣ１−８アルコキシから選択され；Ｒ２及びＲ３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びＣ１−４ハロアルキルから各々独立して選択される。式（ＩＩＩ）のさらに他の好ましい態様において、ｍは１又は２であり；Ｒ８はハロゲン及びＣ１−８アルキルから独立して選択される。式（ＩＩＩ）の他の好ましい態様において、Ｒ６はＨ又はＣＨ３である。さらに好ましい態様の１つの群において、ｎは１又は２であり；Ｒ１は水素及びＣ１−８アルコキシから選択され；Ｒ２及びＲ３はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びＣ１−４ハロアルキルから各々独立して選択され；Ｒ６はＨ又はＣＨ３であり；ｍは１又は２であり；並びに、Ｒ８は、ハロゲン及びＣ１−８アルキルから独立して選択される。
【００５９】
置換されたＮ−シンナミルベンズアミドの製造
本発明の化合物は、当業者にとって明らかな、以下に提供される実施例の変化型を含む、それらの実施例に従い、並びに以下に示された合成手順に従い、製造され得る。以下のスキームにおいて、置換基であるＰは保護基を示し、置換基であるＸはハロゲン又は他の離脱基、例えばトシラート、好適なアシルオキシ基などを示し、そして残りの置換基、例えばＲ１、Ｒ７などは、本願明細書の「化合物」の区分に記載されているようなものである。
【００６０】
【化４】
【００６１】
式（Ｉ）の化合物は、スキームＩに記載のように製造され得る。それらに示されるように、アルデヒド（ｉｉ）は、第１級アミン（ｉ）と共に還元的アミノ化反応を受け、化合物（ｉｉｉ）を形成し得る。当該第１級アミン（ｉ）は、当業者に知られた化学的経路により合成され得る。その還元的アミノ化反応は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン、又はメタノールを非制限的に含むいずれかの好適な溶媒中、還元剤の存在下で実施され得、中間体（ｉｉｉ）を形成する。好適な還元剤は、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（Ｍａｔｔｓｏｎ他，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９０，５５，２５５２、及びＢａｒｎｅｙ他，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９０，３１，５５４７を参照のこと。）；トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ他，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９０，３１，５５９５を参照のこと。）；水素化ホウ素ナトリウム（Ｇｒｉｂｂｌｅ，Ｇ．Ｗ．他，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．１９８７，７０９を参照のこと。）；ペンタ鉄カルボニル及びアルコール性ＫＯＨ（Ｗａｔａｂａｎｅ他，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９７４，１８７９を参照のこと。）；並びに、ＢＨ３ピリジン（Ｐｅｌｔｅｒ他，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，１９８４，７１７を参照のこと。）を非制限的に含む。
【００６２】
ベンゾイル基（ｉｉｉ．ａ）による化合物（ｉｉｉ）のアシル化は、アシル化生成物（ｉｖ）を産生し得る。当該アシル化反応は、化合物（ｉｉｉ）とテトラヒドロフラン又はジクロロメタンの如きいずれかの好適な溶媒中の置換ベンゾイル基（ｉｉｉ．ａ）及び塩基を混合することにより実施され得る。好ましい塩基は、特に、第３級アミン塩基を含む。特に好ましい塩基は、トリエチルアミン、及びＨｕｎｉｇ塩基を含む。
【００６３】
あるいは、化合物（ｉｖ）を製造するための、好適な置換ハロゲン化ベンゾイルの如きベンゾイル基（ｉｉｉ．ａ）による化合物（ｉｉｉ）のアシル化は、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ピリジンの如き触媒中、あるいはヒドロキシベンゾトリアゾールの存在中（Ｋ．Ｈｏｒｉｋｉ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，７，２５１を参照のこと。）、プロパンホスホン酸環状無水物、Ｏ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボラート、１−エチル−３−（３−ジメチルブチルプロピル）カルボジイミド又はジシクロヘキシル−カルボジイミド（Ｂ．Ｎｅｉｓｅｓ及びＷ．Ｓｔｅｇｌｉｃｈ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，１７，５２２，１９７８を参照のこと。）の如き好適なカップリング試薬を使用しても達成され得る。
【００６４】
第２級アミン（ｖ）を製造するための化合物（ｉｖ）中の保護基Ｐの除去は、以下の化学的経路により達成され得る、かかる化学的経路は、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，及びＰｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）による「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」に記載のように、当業者に知られている。アミン（ｖ）は、上記のような｛化合物（ｉｉｉ）の合成のための｝還元的アミノ化条件下で好適な置換アミノアルデヒド基（ｖ．ａ）と反応させられ、本発明の式（Ｉ）の化合物を製造し得る。
【００６５】
本発明の式（ＩＩ）を有する化合物は、以下のスキーム２に概要が示される合成手順に従って、製造され得る。
【化５】
【００６６】
スキーム２に示されるように、アルデヒド（ｖｉｉ）は、第１級アミン（ｖｉ）と共に還元的アミノ化反応を受け、化合物（ｖｉｉｉ）を形成する。当該第１級アミン（ｖｉ）は、当業者に知られた化学的経路により合成され得る。当該還元的アミノ化反応は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン又はメタノールを非制限的に含む好適な溶媒中の還元剤の存在下において実施され、中間体（ｖｉｉｉ）を形成し得る。好適な還元剤は、スキーム１に記載のようなものを含む。
【００６７】
ベンゾイル基（ｖｉｉｉ．ａ）による化合物（ｖｉｉｉ）のアシル化は、アシル化生成物（ｉｘ）を産生し得る。当該アシル化反応は、化合物（ｖｉｉｉ）とテトラヒドロフラン又はジクロロメタンの如きいずれかの好適な溶媒中の置換ベンゾイル基（ｖｉｉｉ．ａ）及び塩基を混合することにより実施され得る。好ましい塩基は、特に、第３級アミン塩基を含む。特に好ましい塩基は、トリエチルアミン、及びＨｕｎｉｇ塩基を含む。
【００６８】
あるいは、化合物（ｉｘ）を製造するための好適な置換ハロゲン化ベンゾイルの如きベンゾイル基（ｖｉｉｉ．ａ）による化合物（ｖｉｉｉ）のアシル化は、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ピリジンの如き触媒中、あるいはヒドロキシベンゾトリアゾールの存在中（Ｋ．Ｈｏｒｉｋｉ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，７，２５１を参照のこと。）、プロパンホスホン酸環状無水物、Ｏ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボラート、１−エチル−３−（３−ジメチルブチルプロピル）カルボジイミド又はジシクロヘキシル−カルボジイミド（Ｂ．Ｎｅｉｓｅｓ及びＷ．Ｓｔｅｇｌｉｃｈ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，１７，５２２，１９７８を参照のこと。）の如き好適なカップリング試薬を使用しても達成され得る。
【００６９】
第２級アミン（ｘ）を製造するための化合物（ｉｘ）中の保護基Ｐの除去は、以下の化学的経路により達成され得る、かかる化学的経路は、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，及びＰｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）による「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」に記載のように、当業者に知られている。アミン（ｘ）は、｛化合物（ｖｉｉｉ）の合成のために｝上記のような還元的アミノ化条件下で、好適な置換アミノアルデヒド基（ｘ．ａ）と反応させられ、本発明の式（ＩＩ）の化合物を製造し得る。
【００７０】
本発明の式（ＩＩＩ）を有する化合物は、以下のスキーム３に記載されるように製造され得る。
【化６】
【００７１】
ジアルキルアミン化合物（ｘｉｉｉ）は、スキーム１、及び２に既に記載されたような合成手順を使用して、アルデヒド（ｘｉ．ａ）とアミン（ｘｉｉ）の還元アミン化により作成され得る。あるいは、アミン（ｘｉｉ）は、適切に置換されたアルキル化基（ｘｉ．ｂ）でアルキル化され、ジアルキルアミン化合物（ｘｉｉｉ）を作成する。アルキル化反応を実施するための好適な反応条件は、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなどの如き溶媒中、化合物（ｘｉ．ｂ）及び化合物（ｘｉｉ）を溶解すること、並びに、トリエチルアミン、Ｈｕｎｉｇ塩基の如き第３級アミン塩基；あるいは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムの如き無機塩基をその反応混合物に添加することを含む｛Ｍｉｃｈａｅｌ Ｂ．Ｓｍｉｔｈ及びＪｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒ−Ｓｃｉｅｎｃｅ）によるＭａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，第５版を参照のこと。｝。化合物（ｘｉｉｉ）は、スキーム１及び２に概略されるような合成手順を使用して、アシル化生成物、すなわち、式（ＩＩＩ）の化合物にさらに転換され得る。
【００７２】
組成物
上記提供される化合物に加えて、組成物が、癌、並びにヒト及び動物におけるＣＣＸＣＫＲ２により調節される他の疾患を治療するために有用である本発明において提供される。当該組成物は、医薬担体又は希釈剤を通常、含むだろう。
【００７３】
本明細書中に使用される用語「組成物」は、特定の成分を、好ましくは特定の量含む生成物、並びに特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的又は間接的に得られるいずれかの生成物を含むことを意図する。「医薬として許容される」により、担体、希釈剤又は賦形剤が製剤中の他の成分と適合しなければならず、それらの受容者に有害でないことを意味する。
【００７４】
本発明の化合物の投与のための医薬組成物は、単位剤形中に好都合に存在し得、医薬及び薬物デリバリーの分野においてよく知られるいずれかの方法により製造され得る。全ての方法は、活性成分を、１又は複数の副成分を構築する担体と関連するようにするステップを含む。通常、医薬組成物は、活性成分を、液体担体又は微粉化された固体担体あるいはその両方に均一かつ密接に関連するようにし、次いで、もし必要ならば、その生成物を所望の剤形に形作ることにより製造される。医薬組成物において、活性対象化合物は、疾患の過程又は症状に対して所望の効果を生ずるのに十分量で含まれる。
【００７５】
活性成分を含む医薬組成物は、例えば、タブレット、トローチ、薬用キャンデー、水性懸濁液又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、乳化剤及び米国特許出願番号第２００２００１２６８０号に記載されるような自己乳化剤、ハード又はソフトカプセル、シロップ、エリキシル剤、溶液、口腔パッチ、経口ゲル、チューイングガム、チュアブルタブレット、沸騰散、及び発泡タブレットのように、経口使用に好適な形状となり得る。
【００７６】
経口使用を意図された組成物は、医薬組成物の製造に関する分野において知られたいずれかの方法に従って製造され得、そしてかかる組成物は、医薬として的確でありかつ口当たりが良い製剤を提供するために甘味剤、香料添加剤、着色剤、抗酸化物質、及び保存料からなる群より選択される１又は複数の剤を含み得る。タブレットは、タブレット製造のために好適である非毒性で医薬として許容される賦形剤との混合において活性成分を含む。
【００７７】
これらの賦形剤は、セルロ−ス、二酸化ケイ素、酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、グルコース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムの如き不活性希釈剤；コーンスターチ又はアルギン酸の如き造粒剤及び崩壊剤；ＰＶＰ、セルロース、ＰＥＧ、スターチ、ゼラチン又はアラビアゴムの如き結合剤、及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又は滑石の如き平滑剤となり得る。
【００７８】
タブレットは、コートされ得ず又は知られた技術により、経腸的に又はそれとは別に、コートされ得、崩壊及び胃腸管での吸収を遅らせ、その結果、長時間に渡る持続活性を提供する。例えば、グリセリルモノステアラート又はグリセリルジステアラートの如き時間遅延材が使用され得る。それらは、米国特許第４，２５６，１０８号、同第４，１６６，４５２号、及び同第４，２６５，８７４号に記載の方法によってもコートされ得、対照放出としての浸透性治療タブレットを形成する。
【００７９】
経口使用のための製剤は、ハードゼラチンカプセルとしても存在し得る、ここで、活性成分は炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンの如き不活性固形希釈剤と混合され、あるいはソフトゼラチンカプセルとしても存在し得る、ここで活性成分はピーナッツ油、流動パラフィン又はオリーブオイルの如き水または油性媒体と混合される。さらに、乳剤は、油の如き非水混和性成分と共に製造され得、モノ−ジグリセリド、ＰＥＧエステルなどの如き界面活性剤と共に安定化される。
【００８０】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造のために好適な賦形剤との混合状態で活性成分を含む。かかる賦形剤は懸濁化剤であって、例えばカルボキシメチルセルロース・ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴム、及びアラビアゴムであり；分散剤又は湿潤剤は、レシチンの如き天然由来のリン脂質、又はポリオキシエチレン・ステアラートの如きアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、又はヘプタデカエチレンオキシセタノールの如きエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、エチレンオキシドと脂肪酸由来の部分エステル及びポリオキシエチレン・ソルビトール・モノオレアートの如きヘキシトールとの縮合生成物、又はエチレンオキシドと脂肪酸由来の部分エステル及びポリエチレンソルビタンモノオレアート如きヘキシトール無水物との縮合精製物となり得る。当該水性懸濁液は、エチル又はｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエートの如き１又は複数の保存料、１又は複数の着色剤、１又は複数の香料添加剤、及びスクロース又はサッカリンの如き１又は複数の甘味剤も含み得る。
【００８１】
油性懸濁液は、活性成分を、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油又はココナッツ油の如き野菜油、あるいは流動パラフィンの如き鉱油に懸濁することにより形成され得る。当該油性懸濁液は、蜜ろう、固形パラフィン、セチルアルコールの如き増粘剤を含み得る。上記のような甘味剤、及び香料添加料を添加し、口当たりのいい経口製剤を提供する。これらの組成物は、アスコルビン酸の如き抗酸化剤の添加により保存され得る。
【００８２】
水の添加による水性懸濁液の製造に好適な分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤、及び１又は複数の保存料との混合状態において活性成分を提供する。好適な分散剤又は湿潤剤、及び懸濁化剤は、既に上述の通り示される。甘味剤、香料添加剤、及び着色剤の如きさらなる賦形剤もまた存在し得る。
【００８３】
本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態においても存在し得る。油相は、オリーブ油又はラッカセイ油の如き植物油、あるいは流動パラフィンの如き鉱油、あるいはこれらの混合物となり得る。好適な乳化剤は、アラビアゴム又はトラガカントゴムの如き天然由来のゴム、大豆、レシチン、及び脂肪酸由来のエステル又は部分エステルの如き天然由来のリン脂質、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートの如き上記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物となり得る。当該乳化剤は、甘味剤及び香料添加剤も含み得る。
【００８４】
シロップ、及びエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースの如き甘味剤と共に配合され得る。かかる製剤は、鎮痛薬、防腐剤、並びに香料添加剤及び着色剤も含み得る。経口液剤は、例えばシクロデキストリン、ＰＥＧ、及び界面活性剤との混合において製造され得る。
【００８５】
医薬組成物は、滅菌注入可能水性又は油性懸濁液の形態となり得る。この懸濁液は、上述の好適な分散剤又は湿潤剤、及び懸濁剤を使用して当業者に知られた方法に従い配合され得る。滅菌注入可能製剤は、非経口許容希釈剤又は溶剤における非毒性滅菌注入可能溶液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液ともなり得る。許容される担体及び溶媒において、使用され得るものは、水、Ｒｉｎｇｅｒ溶液、及び生理食塩液である。さらに、滅菌、固定油は、溶媒又は懸濁化剤として慣習的に使用される。この目的のために、いずれかの無菌性の固定油が、合成モノ−又はジグリセリドを含んで使用され得る。さらに、オレイン酸の如き脂肪酸は、注入物質の製造において使用される。
【００８６】
本発明の化合物は、薬剤の直腸投与のための坐薬の形態でも投与され得る。これらの組成物は、薬剤と、常温で固体であるが直腸温度で液体となり、その結果直腸で溶解し薬物を放出する好適な刺激性の少ない賦形剤を混合することにより製造され得る。かかる材料は、ココアバター、及びポリエチレングリコールを含む。さらに、化合物は、溶液又は軟膏手段により眼球デリバリー経由で投与され得る。さらに、題目の化合物の経皮デリバリーは、イオン導入パッチなどによって達成され得る。局所的使用について、本発明の化合物を含む軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液などが使用される。本明細書中に使用される、局所的適用は、洗口剤、及びうがい薬の使用も含むとも意図される。
【００８７】
使用方法
特に理論に束縛されることなく、本発明の組成物は、ＣＣＸＣＫＲ２受容体へのＳＤＦ−１、及び／又はＩ−ＴＡＣの結合を阻害することにより治療的有効性を提供すると考えられる。それ故、本発明の化合物、及び組成物は、ＣＣＫＣＲ２受容体へのＳＤＦ−１、及び／又はＩ−ＴＡＣの結合を阻害することが治療的有効性を提供するだろう哺乳類における疾患や障害の治療又は予防に使用され得る。本発明の化合物又は組成物により治療され得る疾患、及び障害は、癌、炎症、ＨＩＶ感性、前駆／幹細胞疾患などを含む。特に、ＳＤＦ−１は、ヒトの如き哺乳類における癌細胞の発生又は転移を妨げるための標的を提供する。ＣＣＸＣＫＲ２受容体へのＩ−ＴＡＣの結合の阻害は、血管新生腫瘍の形成を妨害する。上記組成物を、ＣＣＸＣＫＲ２受容体を発現する癌細胞に接触させることにより、さもなければ当該癌細胞において誘発されるだろう反応は低減され得る。従って、本発明は、癌、特に固形腫瘍癌、より特に乳癌を含む様々な疾患の予防、及び／又は治療において有効である方法にも関する。
【００８８】
放射性標識されたＳＤＦ−１結合、及びＩ−ＴＡＣ置換により測定されるとおり、ＣＣＸＣＫＲ２は、ヒト形質転換細胞において選択的に発現された。表Ａに含まれるものは、ＣＣＸＣＫＲ２を発現する組織型（ＣＣＸＣＫＲ２＋）、並びにＣＣＸＣＫＲ２を発現しない組織型（ＣＣＸＣＫＲ２−）である。
【００８９】
【表１】
【００９０】
ある態様において、ＣＣＸＣＫＲ２受容体へのケモカインである、ＳＤＦ−１、及び／又はＩ−ＴＡＣの結合を阻害する好ましい方法は、ＣＣＸＣＫＲ２受容体へのこれらのケモカインの結合を阻害するのに十分な時間、１又は複数の前述の化合物を、ＣＣＸＣＫＲ２受容体を発現する細胞と接触させることを含む。
【００９１】
癌を治療する方法
特に、本発明は、癌を治療する方法も提供する。癌を治療する好ましい方法は、癌を治療するのに十分な時間、癌患者に１又は複数の前述の化合物（又はそれらの塩）の治療有効量を投与することを含む。
【００９２】
治療のために、本発明の組成物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、嚢内導入又は注入、皮下注射又は移植）により、吸入噴霧、あるいは鼻、膣内、直腸、舌下又は局所的投与経路により投与され、各投与経路に適した慣習的な非毒性の医薬として許容される担体、アジュバント、及び媒体を含む好適な単位用量製剤において、唯一又は一緒に配合され得る。
【００９３】
ヒトの如き霊長類に加えて、様々な他の哺乳類は、本発明の方法により処置され得る。例えば、雌牛、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット又は他のウシ、ヒツジ様動物（ｏｖｉｎｅ）、ウマ科の動物（ｅｑｕｉｎｅ）、イヌ科の動物（ｃａｎｉｎｅ）、ネコ科の動物（ｆｅｌｉｎｅ）、げっ歯動物（ｒｏｄｅｎｔ）又はネズミ種を非制限的に含む哺乳類が、処置され得る。しかしながら、当該方法は、鳥類（例えば、ニワトリ）の如き他の種においても実施され得る。
【００９４】
本発明の組成物が癌を治療するために有用であることを示す標準的生体内アッセイは、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ，F．他，Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ，ａｎ ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｄｒｕｇ，ｉｎｄｕｃｅｓ ｔｕｍｏｒ ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ａｆｔｅｒ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｒ ａｎｔｉ−ＣＤ２０ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ａ ＮＯＤ／ＳＣＩＤ ｍｏｕｓｅ Ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｈｕｍａｎ ｈｉｇｈ−ｇｒａｄｅ ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ ｌｙｍｐｈｏｍａ．Ｂｌｏｏｄ，ＮＯ．1，Ｖｏｌ．９６，ｐｐ．２８２−８７（２０００年７月１日）；Ｐｅｎｇｎｉａｎ，Ｌ．，Ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｇｅｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ Ｔｉｅ２．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，Ｖｏｌ．９５，ｐｐ．８８２９−３４（１９９８年７月）；及びＰｕｌａｓｋｉ，Ｂ．Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｌ ａｕｒｅｕｓ Ｅｎｔｅｒｏｔｏｘｉｎ Ｂ Ｓｕｐｅｒａｎｔｉｇｅｎ，Ｍａｊｏｒ Ｈｉｓｔｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｃｏｍｐｌｅｘ Ｃｌａｓｓ ＩＩ，ａｎｄ ＣＤ８０ ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ Ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ ｉｎ ａ Ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ Ｒｅｌｅｖａｎｔ Ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｍｏｕｓｅ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｍｏｄｅｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．６０，ｐｐ．２７１０−１５（２０００年５月１５日）に記載のものを含む。
【００９５】
ケモカイン受容体調整を必要とする症状の治療又は予防において、適切な投与量レベルは、通常、単回投与又は複数回投与で投与され得る１日あたり、患者の体重ｋｇあたり約０．００１〜１００ｍｇとなるだろう。好ましくは、当該投与量レベルは、１日あたり約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ；より好ましくは、１日あたり約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇである。好適な投与量レベルは、１日あたり約０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ、１日あたり約０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇ、又は１日あたり約０．１〜５ｍｇ／ｋｇとなり得る。この範囲内において、当該用量は、１日あたり０．００５〜０．０５、０．０５〜０．５又は０．５〜５．０ｍｇ／ｋｇとなり得る。経口投与について、前記組成物は、治療される患者に対する徴候調整のための活性成分の１．０〜１０００ミリグラム、特に１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０、及び１０００．０ミリグラムを含むタブレット形状で好ましくは投与される。前記化合物は、１日あたり１〜４回の投与計画、好ましくは１日あたり１回又は２回で投与され得る。
【００９６】
しかしながら、いずれかの特定の患者のための特定の投与量レベル及び頻度は、様々となり得、使用される特定の化合物の活性、当該化合物の活性の代謝的安定性及び長さ、患者の年齢、体重、遺伝的特徴、総体的な健康、性別、及び食事、並びに投与の形態及び時間、排せつ速度、混合薬、及び治療を受ける被験者の特定の症状の重篤度を含む様々な因子に依存するだろう。
【００９７】
本発明の化合物及び組成物は、癌、及びＣＣＸＣＫＲ２シグナル伝達に関連する疾患又は症状を予防及び治療するための関連有効性を有する他の化合物及び組成物と混合され得る。かかる他の薬剤は、それらに共通して使用される経路及び量により、本発明の化合物又は組成物と共に、同時に又は連続的に投与され得る。本発明の化合物又は組成物が１又は複数の他の薬物と同時に使用されるとき、本発明の化合物又は組成物に加えてかかる他の薬物を含む医薬組成物が好まれる。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物又は組成物に加えて、１又は複数の他の活性成分又は他の治療薬をも含むものを含む。
【００９８】
別々に投与されるか同じ医薬組成物内で投与されるかのいずれかで投与される、本発明の化合物又は組成物と混合され得る他の治療薬の例は、シスプラチン、パクリタキセル、メトトレキサート、シクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブシル、カルムスチン、カルボプラチン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、チオテパ、ロムスチン、セムスチン、５−フルオロウラシル、及びシタラビンを非制限的に含む。第２活性成分に対する本発明の化合物の重量比は、様々であり得、各成分の有効量に依存するだろう。一般的に、各々の有効量が使用されるだろう。それ故、例えば、本発明の化合物が第２抗癌剤と混合されるとき、本発明の化合物対当該第２剤の比は、約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜１：２００の範囲となるだろう。本発明の化合物、及び他の活性成分の混合は、通常、上述の範囲内となるだろう、しかし各々の場合、各活性成分の有効量が使用されるべきである。
【００９９】
炎症を治療する方法
さらに、本発明の化合物及び組成物は、炎症の治療に有用であり、本発明の化合物での癌又は炎症の治療の前、後又は同時のいずれかでの処置を必要とし得る、治療有効性を有する他の化合物及び組成物と混合され得る。従って、混合方法及び組成物は、着目の症状又は疾患を予防及び治療するための本発明の要素でもある、ここでかかる着目の症状又は疾患は、例えば、炎症性大腸炎、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節炎、多関節関節炎、多発性硬化症、アレルギー性疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、及び喘息を含む、炎症性又は自己免疫性の障害、症状、及び疾患、並びに上述のそれらの病状である。
【０１００】
例えば、炎症又は自己免疫（ａｕｔｉｍｍｕｎｉｔｙ）、あるいは例えば骨粗しょうに関する関節炎の治療又は予防において、本発明の化合物及び組成物は、オピエイトアゴニスト、５−リポキシゲナーゼの阻害剤の如きリポキシゲナーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤の如きシクロオキシゲナーゼ阻害剤、インターロイキン−１阻害剤の如きインターロイキン阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、一酸化窒素の阻害剤又は一酸化窒素の合成の阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬、又はサイトカイン抑制抗炎症薬の如き抗炎症薬又は鎮痛薬と併用して、例えば、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカムの如き化合物、ステロイド性鎮痛剤、スフェンタニル、スンリンダク（ｓｕｎｌｉｎｄａｃ）、テニダップなどと併用して使用され得る。同様に、即時化合物、及び組成物が、上記鎮痛剤；カフェイン、Ｈ２アンタゴニスト（例えば、ラニチジン）、シメチコン、水酸化アルミニウム又は水酸化マグネシウムの如き増強剤；フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、偽エフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン（ｅｐｈｉｎｅｐｈｒｉｎｅ）、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルへキセドリン又はｌｅｖｏ−デソキシエフェドリンの如き充血除去剤；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン又はデキストロメトルファンの如き鎮咳薬；利尿薬；及び鎮静性又は非鎮静性抗ヒスタミン剤と併用して投与され得る。
【０１０１】
言及したように、本発明の化合物、及び組成物は、本発明の化合物及び組成物が有用な疾患又は症状の治療、予防、抑制又は改善において使用される他の薬物と共に、使用され得る。かかる他の薬物は、本発明の化合物又は組成物と共に、同時に又は連続的に、それらが一般的に使用される経路及び量により投与され得る。本発明の化合物又は組成物が、１又は複数の他の薬物と共に同時に使用されるとき、本発明の化合物又は組成物に加えてかかる他の薬物を含む医薬組成物が好まれる。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物又は組成物に加えて、１又は複数の他の活性成分又は治療薬も含むものを含む。
【０１０２】
別々に、あるいは同じ医薬組成物中のいずれかで投与される、本発明の化合物又は組成物と組み合わせられ得る他の治療薬の例は、非制限的に、（ａ）ＶＬＡ−４アンタゴニスト、（ｂ）ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、プレニゾロン、デキサメタゾン、フルチカゾン、ヒドロコルチゾン、ブデソニド、トリアムシノロン、サルメテロール、サルメテロール、サルブタモール、ホルメテロールの如きコルチコステロイド；（ｃ）シクロスポリン｛シクロスポリンＡ、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標）、Ｎｅｏｒａｌ（登録商標｝、タクロリムス｛ＦＫ−５０６、Ｐｒｏｇｒａｆ（登録商標）｝、ラパマイシン｛シロリムス、Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標）｝、及び他のＦＫ−５０６型免疫抑制剤、並びにミコフェノール酸モフェチル｛ＣｅｌｌＣｅｐｔ（登録商標）｝の如きミコフェノラートの如き免疫抑制剤；（ｄ）ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デキスクロルフェニラミン(ｄｅｘｃｈｌｏｉｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミンピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジンなどの如き抗ヒスタミン剤（Ｈ１−ヒスタミンアンタゴニスト）；
【０１０３】
（ｅ）非ステロイド系抗喘息薬（例えば、テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール、及びピルブテロール）、テオフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエン・アンタゴニスト｛例えば、ザフムルカスト(ｚａｆｍｌｕｋａｓｔ)、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、及びＳＫＢ−１０６、２０３｝、ロイコトリエン生合成阻害剤（ジレウトン、ＢＡＹ−１００５）；（ｆ）プロピオン酸誘導体（例えば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプラフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロドラッグフェン酸、及びチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（例えば、インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパック、オキシピナク、スリンダク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、及びゾメピラク）、フェナミン酸誘導体（例えば、フルフェナミン酸、メクロフェナミン酸、メフェナミン酸、ニフルム酸、トルフェナミン酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（例えば、ジフルニサル、及びフルフェニサル）、オキシカム（例えば、イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム、及びテノキシカム)、サリチル酸塩（アセチルサリチル酸、及びスルファサラジン)、及びピラゾロン(例えば、アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、及びフェニルブタゾン）の如き非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；
【０１０４】
（ｇ）セレコキシブ｛Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）｝、及びロフェコキシブ｛Ｖｉｏｘｘ（登録商標）｝の如きシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤；（ｈ）ホスホジエステラーゼＩＶ型（ＰＤＥ ＩＶ）の阻害剤；（ｉ）オーラノフィン、及びアウロチオグルコースの如き金化合物；（ｊ）エタネルセプト｛Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）｝；（ｋ）オルトクローン（ＯＫＴ３）、ダクリズマブ｛Ｚｅｎａｐａｘ（登録商標）｝、バシリキシマブ｛Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（登録商標）｝、及びインフリキシマブ｛Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）｝の如き抗体療法；（ｌ）ケモカイン受容体、特にＣＣＲ５、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ７、ＣＸ３ＣＲ１、及びＣＸＣＲ６の他のアンタゴニスト；ペトロラタム、及びラノリンの如き滑剤又は皮膚軟化剤；（ｎ）角質溶解剤（例えば、タザロテン）；（Ｏ）ビタミンＤ３誘導体｛例えば、カルシポトリエン又はカルシポトリオール（Ｄｏｖｏｎｅｘ）（登録商標）；（ｐ）ＰＵＶＡ；（ｑ）アントラリン｛Ｄｒｉｔｈｒｏｃｒｅｍｅ（登録商標）｝；
【０１０５】
（ｒ）エトレチナート｛Ｔｅｇｉｓｏｎ（登録商標）｝及びイソトレチノイン；（ｓ）インターフェロンβ−１β｛Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標）｝、インターフェロンβ−１α｛Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）｝、アザチオプリン｛Ｉｍｕｒｅｋ（登録商標）、Ｉｍｕｒａｎ（登録商標）｝、ガラティラメル・アセテート｛Ｃａｐｏｘｏｎｅ（登録商標）｝、グルココルチコイド(例えば、プレドニゾロン）、及びシクロホスファミドの如き多発性硬化症治療薬；（ｔ）メトトレキサートの如きＤＭＡＲＤＳ；（ｕ）５−アミノサリチル酸、及びそれらのプロドラッグ；ヒドロキシクロロキン；Ｄ−ペニシラミン；アザチオプリン、６−メルカプトプリン、及びメトトレキサートの如き代謝拮抗物質；ヒドロキシウレアの如きＤＮＡ合成阻害剤；並びにコルヒチンの如き微小管撹乱物質の如き他の化合物を含む。
【０１０６】
本発明の化合物対第２活性成分の重量比は、変化され得、各成分の有効量に依存するだろう。一般的に、各有効量が使用されるだろう。それ故、例えば、本発明の化合物がＮＳＡＩＤと組み合わされるとき、本発明の化合物対ＮＳＡＩＤの重量比は、通常、約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００の範囲である。本発明の化合物、及び他の活性成分の組み合わせも、通常、上述の範囲内となるだろう、しかし、いずれの場合にも、各活性成分の有効量が使用されるべきである。
【０１０７】
ＨＩＶ感染症を治療する方法
さらに、本発明の化合物は、ＨＩＶ感染症の（予防的、治癒的又は緩和的）治療のために有用であり、ＨＩＶ感染症の治療の前、後又は同時のいずれかにおける本発明の化合物による処置を必要とし得る、治療的有用性を有する他の化合物及び組成物と組み合わされ得る。
【０１０８】
ある態様において、ＨＩＶ感染症の治療において、好適な投与量レベルは、通常、単回投与又は複数回投与で投与され得る一日あたり、患者の体重あたり約０．００１〜１００ｍｇだろう。しかしながら、特定の患者への特定の投与量レベル及び投与頻度は変化され得、使用される特定の化合物の活性、当該化合物の代謝的安定性及び作用の長さ、年齢、体重、総体的な健康、性別、食事、投与の型及び時間、排せつ率、薬物の組み合わせ、特定の症状の重篤度、及び治療を受ける宿主を含む様々な因子に依存するだろうことが理解されるだろう。
【０１０９】
本発明の範囲内に含まれるものは、１又は複数の追加の治療薬と本発明の化合物の同時投与、及び１又は複数の追加の治療薬と共に本発明の化合物を含む組成物の同時投与を含む態様である。かかる併用治療は、ＨＩＶ、及びいずれかの単剤療法に耐性を示す株に素早く発達し得る関連レトロウイルス感染症の予防、及び／又は治療のために特に有用である。あるいは、さらなる治療薬が、本発明の化合物で治療される疾患に起因する又はそれ伴って起きる疾患、及び症状を治療するために望まれ得る。例えば、ＨＩＶ又は関連レトロウイルスの感染の治療において、日和見感染、新生物、及び治療される患者の免疫不全状態の結果として生ずる他の症状をさらに治療することが望まれ得る。
【０１１０】
本発明の好ましい組み合わせは、本発明の化合物、及び１又は複数の：（ａ）アバカビル、アデフォビル、ディダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビン、及びジドブジンの如き逆転写酵素阻害剤；（ｂ）カパビリン（ｃａｐａｖｉｒｉｎｅ）、デラビルジン、エファビレンツ、及びネビラピンの如き非ヌクレオシド逆転写活性阻害剤；（ｃ）インヂニビル（ｉｎｄｉｎｉｖｉｒ）、ネルフィナビル、リトナビル、及びサクイナビルの如きＨＩＶプロテアーゼ阻害剤；（ｄ）ＴＡＫ−７７９又はＵＫ−４２７、８５７の如きＣＣＲ５アンタゴニスト；（ｅ）ＡＭＤ−３１００の如きＣＸＣＲ４アンタゴニスト；（ｆ）Ｌ−８７０、８１０又はＳ−１３６０の如きインテグラーゼ阻害剤；（ｇ）Ｔ−２０の如きウイルス融合阻害剤；（ｈ）トリジビル、ＫＮＩ−２７２、アンプレナビル、ＧＷ−３３９０８、ＦＴＣ、ＰＭＰＡ、ＭＫＣ−４４２、ＭＳＣ−２０４、ＭＳＨ−３７２、ＤＭＰ４５０、ＰＮＵ−１４０６９０、ＡＢＴ−３７８、ＫＮＩ−７６４、ＤＰＣ−０８３、ＴＭＣ−１２０又はＴＭＣ−１２５の如き試験研究中の薬；（ｉ）フルコナゾール、イトラコナゾール又はボリコナゾールの如き抗真菌薬；あるいは（ｊ）アジスロマイシンの如き抗菌剤による同時又は連続治療を含む。
【０１１１】
前駆／幹細胞動員障害を治療する方法
さらに、本発明の化合物、及び組成物は、国際特許公開第ＷＯ０５／０００３３３号に記載されるような手順、及びプロトコールを使用して、前駆／幹細胞分化、及び動員障害の治療に有用となり得、その全内容を本明細書中に引用により援用する。改善され得又は反対に利益になり得る典型的症状は、再生不良貧血、白血病、薬物誘導性貧血、及び化学療法又は放射線療法による造血欠損の如き造血障害を含む。さらに、本発明の化合物、及び組成物は、免疫抑制治療の間及び後の移植の成功を促進するのに、並びにより有用な創傷治癒、及び細菌感染の治療をもたらすのに使用され得る。
【０１１２】
前駆又は幹細胞動員障害の治療又は予防において、好適な投与量レベルは、通常、単回又は複数回投与において投与され得る１日あたり、患者の体重１ｋｇあたり、約０．００１〜１００ｍｇとなるだろう。当該化合物は、静脈内投与又は経皮投与として、単回投与、時間をかけた投与、あるいは複数回投与で、投与され得る。本発明の化合物は、生体外処置プロトコールにおいても使用され得、次いで被験者の血球を補充するために使用される細胞培養物を提供する。生体外処置は、末梢血又は骨髄から、あるいは適合ドナー由来の同種移植片から収穫された自己癌細胞で実施され得る。
【０１１３】
本発明の化合物は、本発明の化合物による前駆／幹細胞障害治療の前、後又は同時のいずれかで治療を必要とし得る治療有用性を有する他の化合物、及び組成物と組み合わされ得る。従って、組み合わせ方法、及び組成物は、着目の症状又は疾患を予防及び治療するための本発明の成分でもある。
【実施例】
【０１１４】
実施例１
本実施例は、Ｎ−[（Ｅ）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３，４−ジメトキシ−Ｎ−［（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−（オクタヒドロ−インドル−２−イル）メチル］−ベンズアミド（５）の製造を示す。
【０１１５】
ステップ１：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−ヒドロキシメチル−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７】
【０１１６】
５０１ｍｇ（１．８６ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−インドール−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔブチルエステルを、１０ｍＬのメタノール中に溶解し、０℃まで冷却し、溶液の色が恒久的に黄色になるまで、トリメチルシリル・ジアゾメタンの２Ｍのエ−テル（ｅｔｈｅｒｏｕｓ）溶液を滴下で添加した。余分なトリメチルシリル・ジアゾメタンを酢酸の滴下で急冷し、かかる溶液を蒸発させた。残留物を１５ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、８１ｍｇ（３．７２ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素リチウムを室温で添加し、その後、水３滴を添加した。１時間後、さらにいくらかの水素化ホウ素リチウムを添加し、そしてかかる反応を次の１時間内で完了させる。それを含水重炭酸ナトリウムで注意深く冷却し、そしてＥｔ２Ｏで３回抽出した。混合された有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空で蒸発させた。ヘキサン中の４０〜５０％酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、無色油の４３２ｍｇ産物を得た。
【化８】
【０１１７】
ステップ２：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−ホルミル−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９】
【０１１８】
５ｍＬのＤＣＭ中の（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−ヒドロキシメチル−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの１０２ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、２ｍＬの０．２ＭのＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン／ＤＣＭを室温で添加した。かかる反応を室温で１時間撹拌し、次いで、２０ｍＬのＤＣＭで希釈し、そして含水重炭酸ナトリウム、及び亜硫酸ナトリウムの添加により急冷し、そして３０分間激しく撹拌した。有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空で蒸発させ、淡黄色油を得た。粗残留物を、次のステップにおいて精製なしで使用した。
【化１０】
【０１１９】
ステップ３：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−｛［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチルアリルアミノ］−メチル｝−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１】
【０１２０】
４ｍＬのＤＣＭ中の（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−ホルミル−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの１０１ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、７３ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）の（Ｅ）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリルアミン、及び１ｇの活性化された分子ふるいを添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。１２７ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）のソジウム・トリアセトキシボロハイドライドを添加し、混合物を３時間撹拌し、次いで、２０ｍＬのＤＣＭで希釈し、１５ｍＬの含水重炭酸ナトリウムで急冷した。水層をＤＣＭでいったん抽出し、混合された有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で蒸発させ、そして５０分間、逆相ＨＰＬＣ（グラジエント２５〜８０％アセトニトリルを有する移動相）を使用して精製した。精製産物を含む画分を蒸発させ、残留物をＤＣＭ中に溶解し、そして含水重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で蒸発させ、遊離塩基淡黄色油として、１０６ｍｇの生成物を得た。
【化１２】
【０１２１】
ステップ４：Ｎ−［（Ｅ）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３，４−ジメトキシ−Ｎ−［（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−(オクタヒドロ−インドル−２−イル）メチル］−ベンズアミド
【化１３】
【０１２２】
１ｍＬのＤＣＭ中、４４ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−｛［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリルアミノ］−メチル｝−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、１６μＬのトリエチルアミン（０．１２ｍｍｏｌ）、及び２２ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の３，４−ジメトキシベンゾイル・クロライドを室温で添加した。室温で１時間撹拌後、１ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。２時間後、かかる溶液を真空で蒸発させ、４０分間、逆相ＨＰＬＣ（グラジエント２０〜８０％アセトニトリルの移動相）を使用して精製した。精製産物を含む画分を蒸発させ、残留物をＤＣＭ中に溶解し、そして含水ＮａＨＣＯ３で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で蒸発させ、遊離塩基淡黄色粘性油として、４６ｍｇの生成物を得た。
【化１４】
【０１２３】
実施例２
４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−[（Ｅ）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３−メトキシ−Ｎ−［（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−（オクタヒドロ−インドル−２−イル）メチル］−ベンズアミド、（３）
【化１５】
【０１２４】
実施例１（ステップ４）の記載と類似した実験条件を、２９ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−｛［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリルアミノ］−メチル｝−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１ｍＬのＤＣＭ、１１μＬのトリエチルアミン（０．１２ｍｍｏｌ）、１８ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシ−ベンゾイル・クロライドで使用した。１時間後、０．５ｍＬのトリフルオロ酢酸の添加により、脱保護を同じステップで実施した。産生物を塩酸塩に転換した。２６ｍｇの淡黄色粘性油を得た。
【化１６】
【０１２５】
実施例３
７−メトキシ−２，２−ジメチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸［（Ｅ）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−［（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−（オクタヒドロ−インドル−２−イル）メチル］−アミド、（４）
【化１７】
【０１２６】
３３ｍｇ（０．０７８ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−｛［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリルアミノ］−メチル｝−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１９ｍｇ（０．０８６ｍｍｏｌ）の７−メトキシ−２，２−ジメチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸、及び３５ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の４−（４，６−ジメトキシ［１，３，５］トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム・クロライド水和物を、１ｍＬのＤＣＭと１ｍＬのアセトニトリルの混合物中に溶解し、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を２０％酢酸エチル／ヘキサンを使用してシリカ上で精製した。中間体生成物を含む画分を蒸発させ、そして５ｍＬのＤＣＭと０．５ｍＬのトリフルオロ酢酸の混合物中に溶解させた。１時間後、室温で、かかる酸を含水重炭酸ナトリウムで中和し、有機相を蒸発させ、そして５０分間、逆相ＨＰＬＣ（グラジエント２０〜８０％アセトニトリルの移動相）を使用して精製した。かかる生成物を含む画分を蒸発させ、ＤＣＭ中に溶解させ、含水重炭酸ナトリウムで遊離塩基化した。有機溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させ、２０ｍｇの淡黄色粘性油の如き産生物を得た。
【化１８】
【０１２７】
実施例４
この実施例は、７−メトキシ−２，２−ジメチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸（２−メチル−３−フェニル−アリル）−［（２Ｓ，６Ｓ，７Ｓ）−１−（オクタヒドロ−インドル−２−イル）メチル］−アミド（１）の製造を例証する。
【０１２８】
ステップ１：（２Ｓ，６Ｓ，７Ｓ）−２−［（２−メチル−３−フェニル−アリルアミノ）−メチル］−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１９】
【０１２９】
実施例１ステップ３に記載された実験条件と類似の条件を、１９３ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−ホルミル−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１２３ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）の（Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−アリルアミン、５ｍＬのＤＣＭ、及び２４２ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）のソジウム・トリアセトキシボロハイドライドで使用した。生成物を、５０分間、逆相ＨＰＬＣ（グラジエント１５〜８０％アセトニトリルの移動相）を使用して精製した。かかる生成物を含む画分を１．５ｍＬの１ＭのＨＣｌ水溶液で蒸発させ、３０５ｍｇの黄色油の如き塩酸塩を得た。
【化２０】
【０１３０】
ステップ２：７−メトキシ−２，２−ジメチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸（２−メチル−３−フェニル−アリル）−［（２Ｓ，６Ｓ，７Ｓ）−１−（オクタヒドロ−インドル−２−イル）メチル］−アミド
【化２１】
【０１３１】
７７ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，６Ｓ，７Ｓ）−２−［（２−メチル−３−フェニル−アリルアミノ）−メチル］−オクタヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル・ヒドロクライド、４１ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の７−メトキシ−２，２−ジメチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボニルクロライド、及び６４μＬ（０．４５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、３ｍＬのＤＣＭの混合物中に溶解し、１時間撹拌し、その後、０．３ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。１．５時間後、室温で、かかる酸を含水重炭酸ナトリウムで中和し、有機相を蒸発させ、そして５０分間、逆相ＨＰＬＣ、グラジエント１５〜８０％アセトニトリルの移動相を使用して精製した。かかる生成物を含む画分を蒸発させ、ＤＣＭ中に溶解させ、含水重炭酸ナトリウムで遊離塩基化した。有機溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させ、６２ｍｇの淡黄色油の如き産生物を得た。
【化２２】
【０１３２】
実施例５
この実施例は、７−メトキシ−２，２−ジメチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸（２−メチル−３−フェニル−アリル）−［（２Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（オクタヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロル−２−イル）メチル］−アミド，（２）の製造を例証する。
【０１３３】
ステップ１：（２Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロル−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２３】
【０１３４】
１．０９ｇ（３．８７ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロル−２−カルボン酸ベンジルエステル・ヒドロクロライドを、２０ｍＬのＤＣＭに溶解し、そして８０ｍＬの含水重炭酸塩を、９３０ｍｇ（４．２６ｍｍｏｌ）のＢｏｃ無水物と一緒に添加した。かかる溶液を室温で２４時間撹拌し、次いで、層を分離させ、ＤＣＭで水層を洗浄した。混合された有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空で蒸発させた。残留物を、２０ｍＬのＴＨＦ中に溶解させ、１７６ｍｇ（８．１３ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素リチウムを室温で添加し、その３０分後、水を添加した。１時間後、さらにいくらかの水素化ホウ素リチウムを添加し、次の１時間内に反応を完了した。重炭酸ナトリウムで注意深く急冷し、Ｅｔ２Ｏで３回抽出した。混合された有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物を数日間、高真空状態に保ち、ベンジルアルコールを除去した。生成物を冷ＤＣＭ／ヘキサンから結晶化し、３８０ｍｇの精製純粋結晶白色化合物を得た。
【化２４】
【０１３５】
ステップ２：（２Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ホルミル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロル−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２５】
【０１３６】
実施例１ステップ２に記載された実験条件と類似の条件を、１９０ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロル−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２ｍＬのＤＣＭ、及び３．９ｍＬの０．２Ｍ Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン／ＤＣＭで使用した。得られた１００％の粗生成物を、精製なしで次のステップに使用した。
【化２６】
【０１３７】
ステップ３：(２Ｓ，５Ｓ，６Ｓ)−２−［（２−メチル−３−フェニル−アリルアミノ）−メチル］−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロル−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２７】
【０１３８】
実施例１（ステップ３）に記載された実験条件と類似の条件を、１８８ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ホルミル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロル−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル、１２６ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ）の（Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−アリルアミン、５ｍＬのＤＣＭ、及び２４８ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）のソジウム・トリアセトキシボロハイドライドで使用した。生成物を、５０分間、逆相ＨＰＬＣ、グラジエント１５〜８０％アセトニトリルの移動相を使用して精製した。かかる精製物を含む画分を１．５ｍＬ、１ＭのＨＣｌ水溶液で蒸発させ、３２０ｍｇの淡黄色油の如き塩酸塩を得た。
【化２８】
【０１３９】
ステップ４：７−メトキシ−２，２−ジメチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸（２−メチル−３−フェニル−アリル）−［（２Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（オクタヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロル−２−イル）メチル］−アミド
【化２９】
【０１４０】
実施例１（ステップ４）に記載された実験条件と類似する実験条件を、７４ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２−メチル−３−フェニル−アリルアミノ）−メチル］−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロル−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル・ヒドロクロライド、３ｍＬのＤＣＭ、４９ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の７−メトキシ−２，２−ジメチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−塩化カルボニル、６３μＬ（０．４５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、及び０．３ｍＬのＴＦＡで使用した。収量：４１ｍｇの遊離塩基、白色固体。
【化３０】
【０１４１】
実施例６
Ｎ−［（Ｅ）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イルメチル）−３，４−ジメトキシ−ベンズアミド・ヒドロクロライド、（１９）
【化３１】
【０１４２】
２−クロロメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール・ヒドロクロライドの５３ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリルアミン（０．３４ｍｍｏｌ）と共に、１ｍＬのエタノール中で、３日間、７０℃まで加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を３ｍＬのＤＣＭ中に溶解／懸濁し、その後、６１ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の３，４−ジメトキシベンゾイル・クロライド、及び９１μＬ（０．６５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加した。１時間後、溶媒を蒸発させ、そして生成物を、５０分間、逆相ＨＰＬＣ、グラジエント１５〜８０％アセトニトリルを伴った移動相を使用して、精製した。純生成物を含む画分を、１ｍＬの１Ｍ ＨＣｌ水溶液と共に蒸発させ、淡黄色固体としての４２ｍｇの塩酸塩を産生した。
【化３２】
【０１４３】
実施例７
この実施例は、４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イルメチル）−ベンズアミド（１８）の製造を例証する。
【０１４４】
ステップ１：［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イルメチル）−アミン
【化３３】
【０１４５】
実施例１（ステップ３）に記載された実験条件と類似する実験条件を、６０．６ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド、１００ｍｇの（Ｅ）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリルアミン（０．５５ｍｍｏｌ）、５ｍＬのＤＣＭ、及び２３３ｍｇのソジウム・トリアセトキシボロハイドライド（１．１ｍｍｏｌ）で使用した。実施後、粗生成物として７３ｍｇの化合物を得た。
【化３４】
【０１４６】
ステップ２：４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イルメチル）−ベンズアミド
【化３５】
【０１４７】
実施例１（ステップ４）に記載された実験条件と類似する実験条件を、７３ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）の［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イルメチル）−アミン、３ｍＬのＤＣＭ、６１．５ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）の４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシ−ベンゾイルクロライド、７２μＬのトリエチルアミン（０．５２ｍｍｏｌ）で使用した。化合物を、逆相ＨＰＬＣ、グラジエント２０〜８０％アセトニトリルを伴った移動相を用いて、精製した。精製されたＴＦＡ塩を、遊離塩基に転換し、２８ｍｇの化合物を得た：収率１８％。
【化３６】
【０１４８】
実施例８
この実施例は、Ｎ−［１−（１−アミノ−シクロペンチルメチル）−ピロリジン−２イルメチル］−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３−メトキシ−ベンズアミド、（１６）の製造を例証する。
【化３７】
【０１４９】
ステップ１：（１−［２−（｛（４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシ−ベンゾイル）−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル)−２−メチル−アリル］−アミノ｝−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１５０】
２３３ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３−メトキシ−Ｎ−ピロリジン−２イルメチル−ベンズアミド（Ｍｅｌｉｋｉａｎ＆ａｌ国際特許公開第ＷＯ２００４０５８７０５号）、及び１０７ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の（１−ホルミル−シクロペンチル）−カルバミン酸ｔｅｔ−ブチルエステルを、５ｍｌのメタノール中に溶解した。その混合物を、４５℃で１時間、加熱し、この溶液に、６３ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）のソジウム・シアノボロハイドライドを添加し、４５℃で１時間、継続した。その反応をＬＣ−ＭＳにより完了し、この混合物に、３２７ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の（１−ホルミル−シクロペンチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、及び１８９ｍｇ（３ｍｍｏｌ）のソジウム・シアノボロハイドライドを添加し、その混合物をさらに２時間、４５℃で維持した。この反応を９５％完了し、メタノールを真空下で蒸発させ、そしてその混合物を、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄された酢酸エチル内に入れた。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、そして真空下で濃縮した。クロロホルムメタノール５％でのシリカゲル溶出にかかる精製により、４７２ｍｇの材料を得た。
【化３８】
【０１５１】
ステップ２：Ｎ−［１−（１−アミノ−シクロペンチルメチル）−ピロリジン−２イルメチル］−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３−メトキシ−ベンズアミド
【化３９】
【０１５２】
粗｛１−［２−（｛（４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシ−ベンゾイル）−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−アミノ｝−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの０．５ｍｍｏｌを、１．５ｍｌのトリフルオロ酢酸、及び５ｍｌのジクロロメタンの混合物中に溶解し、室温で一晩撹拌した。この混合物に、塩基性ｐＨまで、炭酸ナトリウムの飽和溶液を添加した。この混合物をジクロロメタンで抽出し、混合された有機層を、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、そして濃縮し、２３８ｍｇの油を得た。１４４ｍｇのこの材料を、逆相ＨＰＬＣ、０．１％のＴＦＡ２０〜８０％を伴う移動相アセトニトリルを使用して精製した。
【化４０】
【０１５３】
実施例９
４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル)−２−メチル−アリル］−Ｎ−［１−（１−ジメチルアミノ−シクロペンチルメチル）−ピロリジン−２−イルメチル]−３−メトキシ−ベンズアミド、（１５）
【化４１】
【０１５４】
１．４ｍＬのメタノール中に、室温で、７８ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）のＮ−［１−（１−アミノ−シクロペンチルメチル）−ピロリジン−２イルメチル］−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３−メトキシ−ベンズアミド、及びパラ型アルデヒド２５．２ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）を溶解させた。かかる溶液を、すべてを均質にはせず、１時間、撹拌し、次いで、２６ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のソジウム・シアノボロハイドライドを添加した。次いで、かかる反応混合物を、一晩撹拌した。次いで、かかる反応物を、移動相、２０％〜８０％アセトニトリルを有する逆相ＨＰＬＣにより精製した。かかる化合物を濃縮し、４０ｍｇのＨＣｌ塩を産生させた。
【化４２】
【０１５５】
実施例１０
４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（１−メタンスルホニルアミノ−シクロペンチルメチル）ピロリドン−２−イルメチル］−ベンズアミド、（１７）
【化４３】
【０１５６】
Ｎ−［１−（１−アミノ−シクロペンチルメチル）−ピロリジン−２イルメチル］−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３−メトキシ−ベンズアミド ６６ｍｇ（０．１１７ｍｍｏｌ）を１．２ｍＬのジクロロメタン中に溶解し、トリエチルアミン ６５μＬ（０．４６８ｍｍｏｌ）、及びメタンスルホン無水物｛２４ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）｝を添加し、その混合物を室温で撹拌した。ＬＣ−ＭＳで通過させた反応混合物は、反応の完了を示した。アセトニトリル０．１％、トリフルオロ酢酸２０〜８０％のグラジエントを有する逆相ＨＰＬＣを使用して精製された反応により、塩酸塩に転換された化合物２７．４ｍｇを得た。
【化４４】
【０１５７】
実施例１１
この実施例は、Ｎ−［１−（４−アミノ−シクロヘキシルメチル）−ピロリジン−２−イルメチル］−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３，４−ジメトキシ−ベンズアミド（１３）の製造を例証する。
【０１５８】
ステップ１：［４−（２−｛［［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−（３，４−ジメトキシ−ベンゾイル）−アミノ］−メチル｝−ピロリドン−１−イルメチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４５】
【０１５９】
実施例１（ステップ３）の実験条件と類似する実験条件を、１００ｍｇ（０．２１４ｍｍｏｌ）のＮ−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３，４−ジメトキシ−Ｎ−ピロリジン−２−イルメチル−ベンズアミド・ヒドロクロライド（Ｍｅｌｉｋｉａｎ他，国際特許公開第ＷＯ２００４０５８７０５号）、５３ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の（４−ホルミル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、及び９１ｍｇ（０．４２８ｍｍｏｌ）のソジウム・トリアセトキシ・ボロハイドライドで使用する。逆相ＨＰＬＣアセトニトリル、０．１％ＴＦＡ、グラジエント２０〜８０％の精製により、７２ｍｇの化合物を得た。
【化４６】
【０１６０】
ステップ２：Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−アミノ−シクロヘキシルメチル）−ピロリジン−２−イルメチル］−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３，４−ジメトキシ−ベンズアミド
【化４７】
【０１６１】
実施例８（ステップ２）と類似の実験条件、７２ｍｇ（０．１１２ｍｍｏｌ）の［４−（２−｛［［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−（３，４−ジメトキシ−ベンゾイル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−イルメチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、１ｍｌのジクロロメタンに溶解し、そして２００μＬのＴＦＡを添加した。化合物を、飽和重炭酸塩で中和し、ジクロロメタンで抽出し、遊離塩基として６２ｍｇの化合物を得た。
【化４８】
【０１６２】
実施例１２
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−アミノ−シクロヘキシルメチル）−ピロリドン−２−イルメチル］−Ｎ−［（Ｅ）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３，４−ジメトキシ−ベンズアミド（１０）
【化４９】
【０１６３】
２ｍＬのＤＣＭ中１００ｍｇ（０．２１４ｍｍｏｌ）のＮ−［（Ｅ）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３，４−ジメトキシ−Ｎ−（Ｓ）−１−ピロリドン−２−イルメチル−ベンズアミド・ヒドロクロライドの溶液に、４９ｍｇ（０．２１４ｍｍｏｌ）の（４−ホルミル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、及び９１ｍｇ（０．４２８ｍｍｏｌ）のソジウム・トリアセトキシボロハイドライドを添加した。この混合物を、室温で一晩撹拌し、その後、１ｍＬのＴＦＡを添加し、その後、さらに１時間撹拌した。次いで、かかる混合物を、蒸発させ、そして逆相ＨＰＬＣ、グラジエント１５〜８０％アセトニトリルの移動相を使用して、５０分間、精製した。精製物質を含む画分を、１ｍＬの水性１ＭのＨＣｌで蒸発させ、淡黄色油の如き、二塩酸塩のような１０５ｍｇの生成物を得た。
【化５０】
【０１６４】
実施例１３
Ｎ−（Ｓ）−［（Ｅ）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキシルメチル）−ピロリドン−２−イルメチル］−３，４−ジメトキシ−ベンズアミド（９）
【化５１】
【０１６５】
１ｍＬのＤＣＭ中４４ｍｇ（０．０７２ｍｍｏｌ）のＮ−［（Ｓ）−１−（４−アミノ−シクロヘキシルメチル）−ピロリジン−２−イルメチル］−Ｎ−［（Ｅ）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３，４−ジメトキシ−ベンズアミド・ジヒドロクロライドに、９．２ｍｇ（０．０８０ｍｍｏｌ）の塩化メタンスルホニル、及び１６．２ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、蒸発させた。次いで、逆相ＨＰＬＣ、グラジエント２０〜８０％アセトニトリルの移動相を使用して、５０分間、精製した。精製物質を含む画分を、１ｍＬの水性１ＭのＨＣｌで蒸発させ、塩酸塩の如き、淡黄色粘性油のような２８ｍｇの生成物を得た。
【化５２】
【０１６６】
実施例１４
７−メトキシ−２，２−ジメチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−アミノ−シクロヘキシルメチル）−ピロリドン−２−イルメチル]−（（Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−アリル）−アミド（８）
【化５３】
【０１６７】
１ｍＬのＤＣＭ中３３ｍｇ（０．０７６ｍｍｏｌ）の７−メトキシ−２，２−ジメチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸（（Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−アリル）−（Ｓ）−１−ピロリドン−２−イルメチル−アミドに、１７ｍｇ（０．０７６ｍｍｏｌ）の（４−ホルミル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、及び２４ｍｇ（０．１１３ｍｍｏｌ）のソジウム・トリアセトキシボロハイドライドを添加した。この混合物を、一晩、室温で撹拌し、その後、逆相ＨＰＬＣ、グラジエント１５〜８０％アセトニトリルの移動相を使用して、５０分間、精製した。精製中間体を含む画分を蒸発させ、１ｍＬのＤＣＭ、及び０．１ｍＬのＴＦＡの混合物中に溶解させ、室温で２時間撹拌し、その後、水性ＮａＨＣＯ３で中和し、蒸発させた。次いで、この混合物を、逆相ＨＰＬＣ、グラジエント１５〜８０％アセトニトリルの移動相を使用して、５０分間、精製した。精製物質を含む画分を蒸発させ、残留物をＤＣＭ中に溶解し、水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させ、遊離塩基の如き、淡黄色粘性油のような１７ｍｇの生成物を得た。
【化５４】
【０１６８】
実施例１５
メトキシ−２，２−ジメチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−イソプロピルアミノ−シクロヘキシルメチル）−ピロリドン−２−イルメチル]−（（Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−アリル）−アミド（６）
【化５５】
【０１６９】
１２ｍｇ（０．０２２ｍｍｏｌ）の７−メトキシ−２，２−ジメチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−アミノ−シクロヘキシルメチル）−ピロリドン−２−イルメチル］−（（Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−アリル）−アミドを、０．９ｍＬのＤＣＭ、及び０．１ｍＬのアセトンの混合物中に溶解させた。この溶液に、９．２ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）のソジウム・トリアセトキシボロハイドライドを添加し、この混合物を、一晩、室温で撹拌した。次いで、かかる混合物を、逆相ＨＰＬＣ、グラジエント１５〜８０％アセトニトリルの移動相を使用して、５０分間、精製した。精製物質を含む画分を蒸発させ、残留物をＤＣＭ中に溶解し、水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させ、遊離塩基の如き、淡黄色粘性油のような６．５ｍｇの生成物を得た。
【化５６】
【０１７０】
実施例１６
Ｎ−［（Ｓ）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−シクロペンチルメチル）−ピロリジン−２−イルメチル］−Ｎ−［（Ｅ）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３，４−ジメトキシ−ベンズアミド（７）
【化５７】
【０１７１】
実施例１４と類似の手順を、２ｍＬのＤＣＭ中１００ｍｇ（０．２１４ｍｍｏｌ）のＮ−［（Ｅ）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３，４−ジメトキシ−Ｎ−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−ベンズアミド・ヒドロクロライド、９１ｍｇ（０．４２８ｍｍｏｌ）のソジウム・トリアセトキシボロハイドライド、及び４９ｍｇ（０．２１４ｍｍｏｌ）の（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ホルミル−シクロペンチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと共に使用した。次いで、かかる混合物を蒸発させ、逆相ＨＰＬＣ、グラジエント２５〜６０％アセトニトリルの移動相を使用して、５０分間、精製した。精製物質を含む画分を、２ｍＬの水性１ＭのＨＣｌで蒸発させ、二塩酸塩の如き、淡黄色粘性油のような１４０ｍｇの生成物を得た。
【化５８】
【０１７２】
実施例１７
Ｎ−［（Ｅ）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−Ｎ−［（Ｓ）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−イソプロピルアミノ−シクロペンチルメチル）−ピロリジン−２−イルメチル］−３，４−ジメトキシ−ベンズアミド
【化５９】
【０１７３】
実施例１５と類似の手順を、２４ｍｇ（０．０４０ｍｍｏｌ）のＮ−［（Ｓ）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−シクロペンチルメチル）−ピロリジン−２−イルメチル］−Ｎ−［（Ｅ）−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アリル］−３，４−ジメトキシ−ベンズアミド・ジヒドロクロライド、１．８ｍＬのＤＣＭ、０．２ｍＬのアセトン、及び２５ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のソジウム・トリアセトキシボロハイドライドと共に使用した。次いで、かかる混合物を蒸発させ、逆相ＨＰＬＣ、グラジエント１５〜８０％アセトニトリルの移動相を使用して、５０分間、精製した。精製物質を含む画分を、１ｍＬの水性１ＭのＨＣｌで蒸発させ、二塩酸塩の如き、淡黄色粘性油のような２５ｍｇの生成物を得た。
【化６０】
【０１７４】
実施例１８
上記化合物がＣＣＸＣＫＲ２に結合するケモカインの有用なモジュレーターであることを例証するために、かかる化合物を多様な濃度で、ＣＣＸＣＫＲ２受容体からＳＤＦ−１を外す能力を測定するために生体外でスクリーニングした。当該化合物を、下記の「ＩＣ５０値の測定」、「試薬、及び細胞」の章で詳細に示すように、１２５Ｉ標識ケモカインの存在下、ＣＣＸＣＫＲ２受容体を発現する乳腺細胞と結合させた。次いで、多様な濃度でのＣＣＸＣＫＲ２受容体部位から標識されたケモカインを外すかかる化合物の能力を、スクリーニング過程で測定した。
【０１７５】
効果的なモジュレーターであるとみなされた化合物は、下記の表Ｂに示される例示的な化合物についての記号（＋）により示されるように２．１マイクロモル（μＭ）又はそれ未満の濃度で、及びより好ましくは７００ナノモル（ｎＭ）又はそれ未満の濃度で（＋＋）、ＣＣＸＣＫＲ２受容体からＳＤＦ−１の少なくとも５０％を外すことを可能とした。現在、特に好ましい化合物は、５００ナノモル（ｎＭ）又はそれ未満の濃度で（＋＋＋）、ＣＣＸＣＫＲ２受容体からＳＤＦ−１の少なくとも５０％を外すことが可能である。上記のように、これらの基準に合う例示的な化合物を、下記の表Ｂにおいて示した。全化合物を上記実施例において記載されるように、又は容易に入手可能な出発物質を代用する関連手法により作成した。
【０１７６】
【表２】
【０１７７】
【表３】
【０１７８】
１．ＩＣ５０値の測定
試薬、及び細胞
１２５Ｉ標識ＳＤＦ−１を、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）から購入した。ＭＣＦ−７（腺癌；乳腺）細胞系を、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から入手し、又は１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）（ＨｙＣｌｏｎｅ Ｌｏｇａｎ，ＵＴ）、及びウシ（ｂｏｖｉｎｅ）インシュリン（０．０１ｍｇ／ｍＬ）（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，MO)）で補充されたＤＭＥＭ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｈｅｒｎｄｏｎ，ＶＡ）中、３７度、５％のＣＯ２／空気混合物での加湿インキュベーター中で培養した。ＣＣＸＣＫＲ２トランスフェクトＭＤＡ−ＭＢ−４３５Ｓヒト乳癌株を、下記のように作成した。ＭＤＡ−ＭＢ−４３５Ｓヒト乳癌株をＡＴＣＣから購入し、ＤＭＥＭ／１０％ＦＢＳ培地中で培養した。ＣＣＸＣＫＲ２（ａ．ｋ．ａ．ＣＸＣＲ７，ｈＲＤＣ１）をコードする遺伝子の完全コード配列を、μＭＡＣｓ ｍＲＮＡ単離キット（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ，Ａｕｂｕｒｎ，ＣＡ）を使用してＭＣＦ−７細胞から単離した。ＤＮＡコンタミネーションを、ＲＮｅａｓｙカラム（Ｑｉａｇｅｎ，Ｉｎｃ．，Ｖａｌｅｎｃｉａ，ＣＡ）を介するＤＮａｓｅ消化により除去し、そしてｃＤＮＡを、ＧｅｎｅＡｍｐ ＲＮＡ ＰＣＲ Ｃｏｒｅキット（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ）を使用して産生させた。ｃＤＮＡサンプルのＰＣＲを、Ｔａｑ ＰＣＲ Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘキット（Ｑｉａｇｅｎ，Ｉｎｃ．）、並びに５’及び３’Ｎｏｔ Ｉ部位を有するｈＲＤＣ１プライマー（ｈＲＤＣ１Ｆ ５’ＧＡＡＴＧＣＧＧＣＣＧＣＴＡＴＧＧＡＴＣＴＧＣＡＴＣＴＣＴＴＣＧＡＣＴ−３’、ｈＲＤＣ１Ｒ ５’−ＧＡＡＴＧＣＧＧＣＣＧＣＴＣＡＴＴＴＧＧＴＧＣＴＣＴＧＣＴＣＣＡＡＧ−３’）を使用して実施し、ＮＯＴ Ｉ消化されたＰＣＲ産物を、Ｎｏｔ Ｉ消化されたｐｃＤＮＡ３．１（＋）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）にライゲートさせ、オリエンテーションや完成配列をスクリーニングした。次いで、プラスミドＤＮＡを、Ｍａｘｉｐｒｅｐ（Ｑｉａｇｅｎ，Ｉｎｃ．）により、一晩の細菌培養物から単離した。プラスミドＤＮＡ（１０μｇ）をＭＤＡ−ＭＢ−４３５細胞に添加し、細胞を、Ｇｅｎｅ Ｐｕｌｓｅｒ（Ｂｉｏｒａｄ ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）によりエレクトロポレーション（０．２２ｋＶ、９６０μＦ）した。エレクトロポレーションの４８時間後、細胞を選択培地（１０００μｇ／ｍｌ Ｇ４１８）に移した。
【０１７９】
結合分析
標的化合物を試験して、ＭＣＦ−７、及び／又はＭＤＡ−ＭＢ−４３５Ｓ細胞におけるＣＣＸＣＫＲ２部位との結合能力を測定した。Ｄａｉｒａｇｈｉ ＤＪ他，ＨＨＶ８−ｅｎｃｏｄｅｄ ｖＭＩＰ−Ｉ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ ｅｎｇａｇｅｓ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＣＣＲ５．Ａｇｏｎｉｓｔ ａｎｄ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｏｆ ｖｉｒａｌ ｃｈｅｍｏｌｄｎｅｓ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９ Ｊｕｌ ３０；２７４（３１）：２１５６９−７４、及びＧｏｓｌｉｎｇ Ｊ，他，Ｃｕｔｔｉｎｇ ｅｄｇｅ：ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｈａｔ ｂｉｎｄｓ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌ− ａｎｄ Ｔ ｃｅｌｌ−ａｃｔｉｖｅ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓ ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ＥＬＣ，ＳＬＣ，及びＴＥＣＫ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０００ Ｍａｒ １５；１６４（６）：２８５１−６に記載されたようなろ過プロトコールを使用し、効果を最大とする放射性リガンド結合を使用した。
【０１８０】
これらのアッセイにおいて、ＭＣＦ−７、及び／又はＭＤＡ−ＭＢ−４３５Ｓ細胞を、標的化合物と共に調べ、これらの化合物の１２５Ｉ標識ＳＤＦ−１を外す能力を、Ｄａｉｒａｇｈｉ及びＧｏｓｌｉｎｇに記載のプロトコールを使用して評価した。標的化合物を、示された濃度までプレートに加え、次いで、以下の結合培地中（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１４０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ２、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、及び０．２％ウシ血清アルブミン、ｐＨ７．１に調整）、４℃で３時間、細胞と一緒にインキュベートし、その後、標識されたケモカイン（１２５ＩＳＤＦ−１）を添加した。次いで、全アッセイを、穏やかに撹拌しながら、４℃で３時間、インキュベートした。全結合アッセイについて、インキュベーション後、反応物を、細胞収穫器（Ｐａｃｋａｒｄ）を使用してＰＦＩ処理されたＧＦ／Ｂガラスフィルター（Ｐａｃｋａｒｄ）上に吸引し、そして、２回洗浄した（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ２、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．１に調整）。シンチラント（Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）（ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ １０，Ｐａｃｋａｒｄ）をウェルに添加し、そしてフィルターを、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターにてカウントした。データを分析し、Ｐｒｉｓｍ｛マッキントッシュ（登録商標）版ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ バージョン３．０ａ，ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，ｗｗｗ．ｇｒａｐｈｐａｄ．ｃｏｍ｝を使用してプロットした。
【０１８１】
当業者は、上述の記載、図面、及び実施例から、請求項により定義される本発明の範囲、及びその同等のものを逸脱することなく、本発明の様々な態様を変化や改良することが可能であることを理解するだろう。
【０１８２】
配列表
【化６１】
【化６２】
【化６３】
【化６４】
【化６５】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化１】
｛式中、
下付文字ｍは、０〜３の整数であり；
下付文字ｎは、１〜３の整数であり；
下付文字ｐは、０〜３の整数であり；
式（ＩＩＩ）の点線は、任意の二重結合の存在を示し；
Ｌは、Ｃ１−４アルキルＣ３−６シクロアルキル連結基であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシから選択されるメンバーであり；
Ｒ２、及びＲ３は、Ｃ１−８アルキル、及びＣ１−８ハロアルキルから独立して選択される各メンバーであり、あるいは各々が５〜１０員環に結合される酸素原子と場合により組み合わされ；
Ｒ４、及びＲ５は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、及び−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群より各々独立して選択され；
Ｒ６は、Ｈ、及びＣ１−８アルキルからなる群より選択され；
各Ｒ７置換基は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｘ１ＣＯＲａ、−Ｘ１ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｘ１ＮＲａＣＯＲｂ、−Ｘ１ＳＯ２Ｒａ、−Ｘ１ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｘ１ＮＲａＲｂ、及び−Ｘ１ＯＲａからなる群より選択される群より独立して選択され、ここで、各Ｘ１は、Ｃ１−４アルキレン、及びＣ２−４アルキレンからなる群より選択されるメンバーであり、各Ｒａ及びＲｂは、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びアリール−Ｃ１−４アルキルからなる群より独立して選択される；
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、及びＲ７ｃの２つの隣接したメンバーは、組み合わさり、炭素環式又は複素環式であり１〜３つの置換基で場合により置換される、融合５又は６員環を形成し；並びにＲ７ａ、及びＲ７ｃの残りのメンバーはＲ７であり；
各Ｒ８は、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｘ１ＣＯＲａ、−Ｘ１ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｘ１ＮＲａＣＯＲｂ、−Ｘ１ＳＯ２Ｒａ、−Ｘ１ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｘ１ＮＲａＲｂ、及び−Ｘ１ＯＲａからなる群より独立して選択され；及び、
ここで、上記Ｒ７置換基の各々の脂肪族部分、及びＲ７ａとＲ７ｂとの組み合わせにより、若しくはＲ７ｂとＲ７ｃとの組み合わせにより形成される環は、−ＯＨ、−ＯＲｍ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＳＨ、−ＳＲｍ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｍ、−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲｍＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲｍＣ（Ｏ）ＮＨＲｍ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｍ、−ＮＨＣＯ２Ｒｍ、−ＮＲｍＣＯ２Ｒｍ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲｍ、−Ｎ（Ｒｍ）２、−ＮＲｍＳ（Ｏ）ＮＨ２、及び−ＮＲｍＳ（Ｏ）２ＮＨＲｍからなる群より選択される１〜３メンバーで場合により置換され、ここで、各Ｒｍは、独立して非置換Ｃ１−６アルキルである。｝からなる群から選択される式を有する化合物、又はそれらの医薬として許容される塩、若しくは水和物。
【請求項２】
前記式（Ｉ）を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記式（ＩＩ）を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記式（ＩＩＩ）を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記ｍが２であり、ｎが１であり、及びｐが０である、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
前記Ｌが、以下の式：
【化２】
｛式中、
波線は、ピロリジニル窒素原子への接着点を示し；
点線は、ＮＲ４Ｒ５への接着点を示し；及び
ＲＬは、Ｃ１−３アルキル基である。｝からなる群より選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
前記Ｒ１は、Ｈ又はＯＣＨ３であり；前記Ｒ２及びＲ３は、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３ハロアルキルからなる群より各々独立して選択され；前記Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＯＲａ、及び−ＳＯ２Ｒａからなる群より各々独立して選択され；前記Ｒ６は、Ｈ又はＣＨ３であり；並びに、前記各Ｒ８は、存在するときには、ハロゲン、及びＣ１−４アルキルからなる群より独立して選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
前記Ｌが、以下の式：
【化３】
からなる群より選択されるメンバーである、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
前記Ｒ１は、Ｈ又はＯＣＨ３であり；前記Ｒ２及びＲ３は、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３ハロアルキルからなる群より各々独立して選択され；前記Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＯＲａ、及び−ＳＯ２Ｒａからなる群より各々独立して選択され；前記Ｒ６は、Ｈ又はＣＨ３であり；並びに、前記各Ｒ８は、存在するときには、ハロゲン、及びＣ１−４アルキルからなる群より独立して選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記Ｒ７ｂ、及びＲ７ｃが、組み合わされ、ピロリジン環に融合される５又は６員環を形成する、請求項３に記載される化合物。
【請求項１１】
前記Ｒ７ａが、水素、及びＣ１−８アルキルからなる群より選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項１２】
前記ｎが、１又は２である、請求項３に記載の化合物。
【請求項１３】
前記Ｒ１が、水素、及びＣ１−８アルコキシからなる群より選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項１４】
前記Ｒ２、及びＲ３が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びＣ１−４ハロアルキルからなる群より各々独立して選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項１５】
前記ｎが１又は２であり；前記Ｒ１が水素、及びＣ１−８アルコキシからなる群より各々独立して選択され；前記Ｒ２、及びＲ３が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びＣ１−４ハロアルキルからなる群より各々独立して選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項１６】
前記ｎが１又は２であり；前記Ｒ１が水素、及びＣ１−８アルコキシからなる群より各々独立して選択され；前記Ｒ２、及びＲ３が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びＣ１−４ハロアルキルからなる群より各々独立して選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１７】
前記ｎが１又は２であり；前記Ｒ１が水素、及びＣ１−８アルコキシからなる群より各々独立して選択され；前記Ｒ２、及びＲ３が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びＣ１−４ハロアルキルからなる群より各々独立して選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１８】
前記ｎが１又は２である、請求項４に記載の化合物。
【請求項１９】
前記Ｒ１が、水素、及びＣ１−８アルコキシからなる群より選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項２０】
前記Ｒ２、及びＲ３が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びＣ１−４ハロアルキルからなる群より各々独立して選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項２１】
前記ｎが１又は２であり；前記Ｒ１が水素、及びＣ１−８アルコキシからなる群より各々独立して選択され；前記Ｒ２、及びＲ３が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びＣ１−４ハロアルキルからなる群より各々独立して選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項２２】
前記ｍが１又は２であり；前記各Ｒ８がハロゲン、及びＣ１−８アルキルからなる群より各々独立して選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項２３】
前記Ｒ６がＨ又はＣＨ３である、請求項４に記載の化合物。
【請求項２４】
前記ｎが１又は２であり；前記Ｒ１が水素、及びＣ１−８アルコキシからなる群より各々独立して選択され；前記Ｒ２、及びＲ３が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びＣ１−４ハロアルキルからなる群より各々独立して選択され；前記Ｒ６がＨ又はＣＨ３であり；前記ｍが１又は２であり；並びに、前記Ｒ８が、ハロゲン、及びＣ１−８アルキルからなる群より選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項２５】
表Ｂ中の化合物１〜２０からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
請求項１に記載の化合物、及び医薬として許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２７】
請求項２〜２４のいずれか１項に記載の化合物、及び医薬として許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２８】
請求項２５に記載の化合物、及び医薬として許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２９】
請求項１に記載の化合物を、ＣＣＸＣＫＲ２受容体へのケモカインであるＩ−ＴＡＣ又はＳＤＦ−１の結合を阻害するのに十分な時間、ＣＣＸＣＫＲ２受容体を発現する細胞と接触させることを含む、ＣＣＸＣＫＲ２受容体への前記ケモカインの結合を阻害する方法。
【請求項３０】
請求項２〜２４のいずれか１項に記載の化合物を、ＣＣＸＣＫＲ２受容体へのケモカインであるＩ−ＴＡＣ又はＳＤＦ−１の結合を阻害するのに十分な時間、ＣＣＸＣＫＲ２受容体を発現する細胞と接触させることを含む、ＣＣＸＣＫＲ２受容体への前記ケモカインの結合を阻害する方法。
【請求項３１】
請求項２５に記載の化合物を、ＣＣＸＣＫＲ２受容体へのケモカインであるＩ−ＴＡＣ又はＳＤＦ−１の結合を阻害するのに十分な時間、ＣＣＸＣＫＲ２受容体を発現する細胞と接触させることを含む、ＣＣＸＣＫＲ２受容体への前記ケモカインの結合を阻害するための方法。
【請求項３２】
癌を治療するために十分な期間、患者に請求項１に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、前記患者の癌を治療する方法。
【請求項３３】
癌を治療するために十分な期間、患者に請求項２〜２４のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、前記患者の癌を治療する方法。
【請求項３４】
癌を治療するために十分な期間、患者に請求項２５に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、前記患者の癌を治療する方法。
【請求項３５】
炎症を治療するために十分な期間、患者に請求項１に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、前記患者の炎症を治療する方法。
【請求項３６】
炎症を治療するために十分な期間、患者に請求項２〜２４のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、前記患者の炎症を治療する方法。
【請求項３７】
炎症を治療するために十分な期間、患者に請求項２５に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、前記患者の炎症を治療する方法。
【請求項１】
以下の式：
【化１】
｛式中、
下付文字ｍは、０〜３の整数であり；
下付文字ｎは、１〜３の整数であり；
下付文字ｐは、０〜３の整数であり；
式（ＩＩＩ）の点線は、任意の二重結合の存在を示し；
Ｌは、Ｃ１−４アルキルＣ３−６シクロアルキル連結基であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシから選択されるメンバーであり；
Ｒ２、及びＲ３は、Ｃ１−８アルキル、及びＣ１−８ハロアルキルから独立して選択される各メンバーであり、あるいは各々が５〜１０員環に結合される酸素原子と場合により組み合わされ；
Ｒ４、及びＲ５は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、及び−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群より各々独立して選択され；
Ｒ６は、Ｈ、及びＣ１−８アルキルからなる群より選択され；
各Ｒ７置換基は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｘ１ＣＯＲａ、−Ｘ１ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｘ１ＮＲａＣＯＲｂ、−Ｘ１ＳＯ２Ｒａ、−Ｘ１ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｘ１ＮＲａＲｂ、及び−Ｘ１ＯＲａからなる群より選択される群より独立して選択され、ここで、各Ｘ１は、Ｃ１−４アルキレン、及びＣ２−４アルキレンからなる群より選択されるメンバーであり、各Ｒａ及びＲｂは、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びアリール−Ｃ１−４アルキルからなる群より独立して選択される；
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、及びＲ７ｃの２つの隣接したメンバーは、組み合わさり、炭素環式又は複素環式であり１〜３つの置換基で場合により置換される、融合５又は６員環を形成し；並びにＲ７ａ、及びＲ７ｃの残りのメンバーはＲ７であり；
各Ｒ８は、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｘ１ＣＯＲａ、−Ｘ１ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｘ１ＮＲａＣＯＲｂ、−Ｘ１ＳＯ２Ｒａ、−Ｘ１ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｘ１ＮＲａＲｂ、及び−Ｘ１ＯＲａからなる群より独立して選択され；及び、
ここで、上記Ｒ７置換基の各々の脂肪族部分、及びＲ７ａとＲ７ｂとの組み合わせにより、若しくはＲ７ｂとＲ７ｃとの組み合わせにより形成される環は、−ＯＨ、−ＯＲｍ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＳＨ、−ＳＲｍ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｍ、−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲｍＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲｍＣ（Ｏ）ＮＨＲｍ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｍ、−ＮＨＣＯ２Ｒｍ、−ＮＲｍＣＯ２Ｒｍ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲｍ、−Ｎ（Ｒｍ）２、−ＮＲｍＳ（Ｏ）ＮＨ２、及び−ＮＲｍＳ（Ｏ）２ＮＨＲｍからなる群より選択される１〜３メンバーで場合により置換され、ここで、各Ｒｍは、独立して非置換Ｃ１−６アルキルである。｝からなる群から選択される式を有する化合物、又はそれらの医薬として許容される塩、若しくは水和物。
【請求項２】
前記式（Ｉ）を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記式（ＩＩ）を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記式（ＩＩＩ）を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記ｍが２であり、ｎが１であり、及びｐが０である、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
前記Ｌが、以下の式：
【化２】
｛式中、
波線は、ピロリジニル窒素原子への接着点を示し；
点線は、ＮＲ４Ｒ５への接着点を示し；及び
ＲＬは、Ｃ１−３アルキル基である。｝からなる群より選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
前記Ｒ１は、Ｈ又はＯＣＨ３であり；前記Ｒ２及びＲ３は、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３ハロアルキルからなる群より各々独立して選択され；前記Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＯＲａ、及び−ＳＯ２Ｒａからなる群より各々独立して選択され；前記Ｒ６は、Ｈ又はＣＨ３であり；並びに、前記各Ｒ８は、存在するときには、ハロゲン、及びＣ１−４アルキルからなる群より独立して選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
前記Ｌが、以下の式：
【化３】
からなる群より選択されるメンバーである、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
前記Ｒ１は、Ｈ又はＯＣＨ３であり；前記Ｒ２及びＲ３は、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３ハロアルキルからなる群より各々独立して選択され；前記Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＯＲａ、及び−ＳＯ２Ｒａからなる群より各々独立して選択され；前記Ｒ６は、Ｈ又はＣＨ３であり；並びに、前記各Ｒ８は、存在するときには、ハロゲン、及びＣ１−４アルキルからなる群より独立して選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記Ｒ７ｂ、及びＲ７ｃが、組み合わされ、ピロリジン環に融合される５又は６員環を形成する、請求項３に記載される化合物。
【請求項１１】
前記Ｒ７ａが、水素、及びＣ１−８アルキルからなる群より選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項１２】
前記ｎが、１又は２である、請求項３に記載の化合物。
【請求項１３】
前記Ｒ１が、水素、及びＣ１−８アルコキシからなる群より選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項１４】
前記Ｒ２、及びＲ３が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びＣ１−４ハロアルキルからなる群より各々独立して選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項１５】
前記ｎが１又は２であり；前記Ｒ１が水素、及びＣ１−８アルコキシからなる群より各々独立して選択され；前記Ｒ２、及びＲ３が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びＣ１−４ハロアルキルからなる群より各々独立して選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項１６】
前記ｎが１又は２であり；前記Ｒ１が水素、及びＣ１−８アルコキシからなる群より各々独立して選択され；前記Ｒ２、及びＲ３が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びＣ１−４ハロアルキルからなる群より各々独立して選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１７】
前記ｎが１又は２であり；前記Ｒ１が水素、及びＣ１−８アルコキシからなる群より各々独立して選択され；前記Ｒ２、及びＲ３が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びＣ１−４ハロアルキルからなる群より各々独立して選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１８】
前記ｎが１又は２である、請求項４に記載の化合物。
【請求項１９】
前記Ｒ１が、水素、及びＣ１−８アルコキシからなる群より選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項２０】
前記Ｒ２、及びＲ３が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びＣ１−４ハロアルキルからなる群より各々独立して選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項２１】
前記ｎが１又は２であり；前記Ｒ１が水素、及びＣ１−８アルコキシからなる群より各々独立して選択され；前記Ｒ２、及びＲ３が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びＣ１−４ハロアルキルからなる群より各々独立して選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項２２】
前記ｍが１又は２であり；前記各Ｒ８がハロゲン、及びＣ１−８アルキルからなる群より各々独立して選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項２３】
前記Ｒ６がＨ又はＣＨ３である、請求項４に記載の化合物。
【請求項２４】
前記ｎが１又は２であり；前記Ｒ１が水素、及びＣ１−８アルコキシからなる群より各々独立して選択され；前記Ｒ２、及びＲ３が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びＣ１−４ハロアルキルからなる群より各々独立して選択され；前記Ｒ６がＨ又はＣＨ３であり；前記ｍが１又は２であり；並びに、前記Ｒ８が、ハロゲン、及びＣ１−８アルキルからなる群より選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項２５】
表Ｂ中の化合物１〜２０からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
請求項１に記載の化合物、及び医薬として許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２７】
請求項２〜２４のいずれか１項に記載の化合物、及び医薬として許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２８】
請求項２５に記載の化合物、及び医薬として許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２９】
請求項１に記載の化合物を、ＣＣＸＣＫＲ２受容体へのケモカインであるＩ−ＴＡＣ又はＳＤＦ−１の結合を阻害するのに十分な時間、ＣＣＸＣＫＲ２受容体を発現する細胞と接触させることを含む、ＣＣＸＣＫＲ２受容体への前記ケモカインの結合を阻害する方法。
【請求項３０】
請求項２〜２４のいずれか１項に記載の化合物を、ＣＣＸＣＫＲ２受容体へのケモカインであるＩ−ＴＡＣ又はＳＤＦ−１の結合を阻害するのに十分な時間、ＣＣＸＣＫＲ２受容体を発現する細胞と接触させることを含む、ＣＣＸＣＫＲ２受容体への前記ケモカインの結合を阻害する方法。
【請求項３１】
請求項２５に記載の化合物を、ＣＣＸＣＫＲ２受容体へのケモカインであるＩ−ＴＡＣ又はＳＤＦ−１の結合を阻害するのに十分な時間、ＣＣＸＣＫＲ２受容体を発現する細胞と接触させることを含む、ＣＣＸＣＫＲ２受容体への前記ケモカインの結合を阻害するための方法。
【請求項３２】
癌を治療するために十分な期間、患者に請求項１に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、前記患者の癌を治療する方法。
【請求項３３】
癌を治療するために十分な期間、患者に請求項２〜２４のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、前記患者の癌を治療する方法。
【請求項３４】
癌を治療するために十分な期間、患者に請求項２５に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、前記患者の癌を治療する方法。
【請求項３５】
炎症を治療するために十分な期間、患者に請求項１に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、前記患者の炎症を治療する方法。
【請求項３６】
炎症を治療するために十分な期間、患者に請求項２〜２４のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、前記患者の炎症を治療する方法。
【請求項３７】
炎症を治療するために十分な期間、患者に請求項２５に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、前記患者の炎症を治療する方法。
【公表番号】特表２００９−５０１１５６（Ｐ２００９−５０１１５６Ａ）
【公表日】平成２１年１月１５日（２００９．１．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５１９５７３（Ｐ２００８−５１９５７３）
【出願日】平成１８年６月２８日（２００６．６．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２５４０９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／００２８４２
【国際公開日】平成１９年１月４日（２００７．１．４）
【出願人】（５０７４１６２１８）ケモセントリックス，インコーポレイティド (6)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１月１５日（２００９．１．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年６月２８日（２００６．６．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２５４０９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／００２８４２
【国際公開日】平成１９年１月４日（２００７．１．４）
【出願人】（５０７４１６２１８）ケモセントリックス，インコーポレイティド (6)
【Ｆターム（参考）】
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