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肝炎などのウイルス感染の治療用イミダゾ[1,2−A]ピラジン化合物
説明

肝炎などのウイルス感染の治療用イミダゾ[1,2−A]ピラジン化合物

下記式(I)によって表される式を有する新規イミダゾピラジン化合物を開示する。
【化1】


前記化合物は、医薬組成物として調製されることができ、ウイルス感染、特にHCV、HRV、Sb及び/又はCVBの予防及び治療のために、その必要がある患者において使用することができる。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、及びその立体異性体、同位体変種及び互変異性体:
【化1】

(式中、
R1はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキルから選択され;
R2及びR4は、同一又は異なってもよく、それぞれ独立にH、アルキル及びハロから選択され;
R3は、ハロ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールから選択され;
R5は、H、ハロ、アルキル、アリール及び置換アリールから選択され;
各Rx及びRyは、同一又は異なってもよく、それぞれ独立にH及びアルキルから選択され;かつ
aは0、1又は2から選択される。)。
【請求項2】
式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩:
【化2】

(式中:
R1は、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C6-C10アリール、置換C6-C10アリール、5-10員ヘテロアリール、置換5-10員ヘテロアリール、4-10員シクロヘテロアルキル及び置換4-10員シクロヘテロアルキルから選択され;
R2及びR4は、同一又は異なってもよく、それぞれ独立にH、C1-C6アルキル及びハロから選択され;
R3は、ハロ、C6-C10アリール、置換C6-C10アリール、5-10員ヘテロアリール及び置換5-10員ヘテロアリールから選択され;
R5は、H、ハロ、C1-C6アルキル、C6-C10アリール及び置換C6-C10アリールから選択され;
各Rx及びRyは、同一又は異なってもよく、それぞれ独立にH及びC1-C6アルキルから選択され;かつ
aは0、1又は2から選択される。)。
【請求項3】
下記式(IIA)-(IIC)のいずれか一つである、請求項1又は2記載の化合物:
【化3】

(式中:
Rx、Ry、R2、R4、R5及びaは、上記請求項1又は2において定義されたものであり;
各R6は、同一又は異なってもよく、ハロ、OH、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、置換C1-C6アルコキシ、CN、C1-C6アルキル-OH、SO2R8、CO2R8、COR8及びNHSO2R8から選択され、
各R7は、同一又は異なってもよく、OH、ハロ、CN、NO2、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、置換C1-C6アルコキシ、CF3、OCF3、C1-C6アルキル-OH、NHSO2R9、COR8、NHCOR8及びNR9R10から選択され;
R8は、H、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル及びNR9R10から選択され;
R9及びR10は、同一又は異なってもよく、H、C1-C6アルキル及び置換C1-C6アルキルから選択され;かつ
b及びcは、0、1、2又は3から各々選択される。)。
【請求項4】
Rx、Ry、R2、R4、R5、R6、R8、R9、R10、a、b及びcは、請求項3において定義されたものであり、各R7は同一又は異なってもよく、OH、ハロ、CN、NO2、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、置換C1-C6アルコキシ、CF3、OCF3、C1-C6アルキル-OH、NHSO2R9、NHCOR8及びNR9R10から選択される、請求項3記載の化合物。
【請求項5】
式(IIA)又は(IIB)である、請求項3又は4記載の化合物。
【請求項6】
下記式(IIIA)-(IIIC)のいずれか一つである請求項1又は2記載の化合物:
【化4】

(式中:
R2、R4及びR5は、上記の請求項1又は2において定義されたものであり;
各R6は、同一又は異なってもよく、ハロ、OH、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、置換C1-C6アルコキシ、CN、C1-C6アルキル-OH、SO2R8、CO2R8、COR8及びNHSO2R8から選択され;
各R7は、同一又は異なってもよく、OH、ハロ、CN、NO2、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、置換C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルキル、OCF3、アルキル-OH、NHSO2R9、COR8、NHCOR8及びNR9R10から選択され;
R8は、H、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル及びNR9R10から選択され;
R9及びR10は、同一又は異なってもよく、H、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキルから選択され;かつ
b及びcは、0、1、2又は3から選択される。)。
【請求項7】
各R6は、同一又は異なってもよく、ハロ、OH、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、CF3、C1-C6アルコキシ、置換C1-C6アルコキシ、CN、C1-C6アルキル-OH、SO2R8、CO2R8、COR8及びNHSO2R8から選択される、請求項6記載の化合物。
【請求項8】
各R6は、同一又は異なってもよく、ハロ、OH、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、CN、C1-C6アルキル-OH、SO2R8、CO2R8、COR8及びNHSO2R8から選択され;かつ
各R7は、同一又は異なってもよく、OH、ハロ、CN、NO2、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルキル、OCF3、アルキル-OH、NHSO2R9、COR8、NHCOR8及びNR9R10から選択される、請求項6記載の化合物。
【請求項9】
各R6は、同一又は異なってもよく、ハロ、OH、C1-C6アルキル、CF3、C1-C6アルコキシ、CN、C1-C6アルキル-OH、SO2R8、CO2R8、COR8及びNHSO2R8から選択され;
各R7は、同一又は異なってもよく、OH、ハロ、CN、NO2、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、CF3、OCF3、アルキル-OH、NHSO2R9、COR8、NHCOR8及びNR9R10から選択される、請求項6記載の化合物。
【請求項10】
各R7は、同一又は異なってもよく、OH、ハロ、CN、NO2、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、置換C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルキル、OCF3、アルキル-OH、NHSO2R9、NHCOR8及びNR9R10から選択される、請求項6記載の化合物。
【請求項11】
各R6は、同一又は異なってもよく、ハロ、OH、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、CN、C1-C6アルキル-OH、SO2R8、CO2R8、COR8及びNHSO2R8から選択され;かつ
各R7は、同一又は異なってもよく、OH、ハロ、CN、NO2、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルキル、OCF3、アルキル-OH、NHSO2R9、NHCOR8及びNR9R10から選択される、請求項6記載の化合物。
【請求項12】
各R6は、同一又は異なってもよく、ハロ、OH、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、CF3、C1-C6アルコキシ、置換C1-C6アルコキシ、CN、C1-C6アルキル-OH、SO2R8、CO2R8、COR8及びNHSO2R8から選択され;かつ
各R7は、同一又は異なってもよく、OH、ハロ、CN、NO2、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、置換C1-C6アルコキシ、CF3、OCF3、アルキル-OH、NHSO2R9、NHCOR8及びNR9R10から選択される、請求項6記載の化合物。
【請求項13】
各R6は、同一又は異なってもよく、ハロ、OH、C1-C6アルキル、CF3、C1-C6アルコキシ、CN、C1-C6アルキル-OH、SO2R8、CO2R8、COR8及びNHSO2R8から選択され;かつ
各R7は、同一又は異なってもよく、OH、ハロ、CN、NO2、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、CF3、OCF3、アルキル-OH、NHSO2R9、NHCOR8及びNR9R10から選択される、請求項6記載の化合物。
【請求項14】
R6がハロゲン、CF3、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、置換C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル-OH、SO2R8及びCOR8から選択される、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物。
【請求項15】
R6がハロゲン、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、置換C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル-OH及びSO2R8から選択される、請求項14記載の化合物。
【請求項16】
R6がハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル-OH、COR8及びSO2R8から選択される、請求項14記載の化合物。
【請求項17】
R6がハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル-OH及びSO2R8から選択される、請求項16記載の化合物。
【請求項18】
R6がSO2R8であり、R8がC1-C6アルキル又はNR9R10である、請求項17記載の化合物。
【請求項19】
下記式(IVA)-(IVB)のいずれか一つである、請求項1又は2記載の化合物:
【化5】

(式中:
R2、R4、R5は、請求項1又は2において定義されたものであり;
R7は、請求項3において定義されたものであり;
R6aは、ハロ、OH、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、CF3、C1-C6アルコキシ、置換C1-C6アルコキシ、CN、C1-C6アルキル-OH、SO2R8、CO2R8、COR8及びNHSO2R8から選択され;
各R6bは、同一又は異なってもよく、ハロ、OH、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、CF3、C1-C6アルコキシ、置換C1-C6アルコキシ、CN、C1-C6アルキル-OH、SO2R8、CO2R8、COR8及びNHSO2R8から選択され;
b1は、0、1又は2であり;かつ
cは、0、1、2又は3である。)。
【請求項20】
R7がOH、NO2、C1-C6アルコキシ、置換C1-C6アルコキシ、ハロゲン、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、NR9R10、NHSO2R8及びNHCOR8から選択される、請求項1〜6又は13〜19のいずれか1項記載の化合物。
【請求項21】
R7がOH、NO2、NH2、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、C1-C6アルキル、NHSO2R8及びNHCOR8から選択され;R8がC1-C6アルキルである、請求項20記載の化合物。
【請求項22】
R7がOH、NO2、NH2、COR8から選択され;R8がC1-C6アルキルである、請求項20記載の化合物。
【請求項23】
R7がOH、NO2、NH2、OMe、ハロゲン、NHSO2R8及びNHCOR8から選択され;R8がC1-C6アルキルである、請求項21記載の化合物。。
【請求項24】
下記式(VA)-(VB)のいずれか一つである、請求項19記載の化合物:
【化6】

(式中:
R2、R4、R5及びR6aは、請求項19において定義されたものであり;
R7aは、H、OH、OCH3、ハロゲン、NH2、CH2-OH及びNHCOR8から選択され;
各R7bは、OH、ハロ、CN、NO2、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、置換C1-C6アルコキシ、CF3、OCF3、アルキル-OH、NHSO2R9、NHCOR8及びNR9R10から選択され;
R8は、H、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル及びNR9R10から選択され;
R9及びR10は、同一又は異なってもよく、H、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキルから選択され;かつ
c1は、0又は1である。)。
【請求項25】
R6aがハロ、OH、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、CF3、C1-C6アルコキシ、置換C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル-OH及びSO2R8から選択され、R8がC1-C6アルキル及びNR9R10である、請求項19〜24のいずれか1項記載の化合物。
【請求項26】
R6aがSO2R8であり、R8がC1-C6アルキル又はNR9R10である、請求項25記載の化合物。
【請求項27】
R6aがSO2R8であり、R8がNR9R10であり、R9及びR10がそれぞれ独立にH及びC1-C6アルキルから選択される、請求項26記載の化合物。
【請求項28】
R6aがSO2R8であり、R8がC1-C6アルキルである、請求項26記載の化合物。
【請求項29】
R6bがハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ及びOHから選択される、請求項19〜28のいずれか1項記載の化合物。
【請求項30】
R7aがH、OH、NH2及びOMeから選択される、請求項24〜29のいずれか1項記載の化合物。
【請求項31】
R7bがOH、ハロ、NO2、NH2、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、置換C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル-OH、NHSO2R9及びNHCOR8から選択される、請求項24〜30のいずれか1項記載の化合物。
【請求項32】
R7bがOH、ハロ、NO2、NH2、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキル-OH、NHSO2R9及びNHCOR8から選択される、請求項31記載の化合物。
【請求項33】
cが0である、請求項24〜30のいずれか1項記載の化合物。
【請求項34】
下記式(VIA)又は(VIB)である、請求項24記載の化合物:
【化7】

(式中:
R2、R4、R5は、請求項19において定義されたものであり;
R6aは、H、SO2R8、NHSO2R8、CO2H及びCH2OHから選択され;
R8は、H、アルキル及びNR9R10から選択され;
R9及びR10は、同一又は異なってもよく、H及びアルキルから選択され;
R7bは、H、OH、ハロゲン、OCH3、CF3、OCF3、NO2、CH3、CH2-OH、CH3、-NHSO2R8、及び-COR8から選択され;かつ
R7aは、H、OH、OCH3、ハロゲン、及びNH2、-CH2-OH、及び-NHCOR8から選択される。)。
【請求項35】
R6aがSO2R8であり、R8がC1-C6アルキルである、請求項34記載の化合物。
【請求項36】
R6aがSO2R8であり、R8がNR9R10である、請求項34記載の化合物。
【請求項37】
R6aがSO2R8であり、R8がNR9R10であり、R9及びR10がそれぞれ独立にH及びC1-C6アルキルから選択される、請求項36記載の化合物。
【請求項38】
R7aが、H、OH、NH2及びOMeから選択される、請求項34〜37のいずれか1項記載の化合物。
【請求項39】
下記式(VIIA)-(VIIB)である、請求項34記載の化合物:
【化8】

(式中:
R2、R4及びR5は、上記の請求項1において定義されたものであり;
R9及びR10は、同一又は異なってもよく、H及びアルキルから選択され;
R7bは、H、OH、ハロゲン、OCH3、CF3、OCF3、NO2及びCH3から選択され;かつ
R7aは、H、OH、OCH3、ハロゲン及びNH2から選択される。)。
【請求項40】
下記式(VIIA)-(VIIB)である、請求項34記載の化合物:
【化9】

(式中、
R2、R4及びR5は、上記請求項1において定義されたものであり、
R9及びR10は同一又は異なってもよく、H及びC1-C6アルキルから選択され;
R7bは、H、OH、ハロゲン、OCH3、CF3、OCF3、NO2及びCH3から選択され;かつ
R7aは、H、OH、OCH3、ハロゲン及びNH2から選択される。)。
【請求項41】
R7bがH、OH、ハロゲン、OCH3、NO2及びCH3から選択され;かつ
R7aが、H、OH、OCH3、ハロゲン及びNH2から選択される、請求項39又は40記載の化合物。
【請求項42】
R7aがH、OH及びOMeから選択される、請求項41記載の化合物。
【請求項43】
R2、R4及びR5がH、Me及びEtから選択される、請求項1〜42のいずれか1項記載の化合物。
【請求項44】
R2、R4及びR5が、H及びMeから選択される、請求項43記載の化合物。
【請求項45】
R2、R4及びR5が全てHである、請求項43記載の化合物。
【請求項46】
以下から選択される、請求項1又は請求項2記載の化合物:
【化10】




【請求項47】
医薬として許容し得る担体及び薬学的に有効な量の請求項1〜46のいずれか1項記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項48】
前記担体が非経口担体である、請求項47記載の医薬組成物。
【請求項49】
前記担体が経口担体である、請求項47記載の医薬組成物。
【請求項50】
前記担体が局所担体である、請求項47記載の医薬組成物。
【請求項51】
ウイルス感染の治療又は予防用薬剤の製造における、請求項1〜46のいずれか1項記載の化合物の使用。
【請求項52】
薬剤に用いられる、請求項1〜46のいずれか1項記載の化合物。
【請求項53】
ウイルス感染の予防及び/又は治療に用いられる、請求項1〜46のいずれか1項記載の化合物。
【請求項54】
前記ウイルス感染がフラビウイルス又はピコルナウイルス由来である、請求項53記載の化合物。
【請求項55】
前記ウイルス感染がHCV、HRV、Sb及び/又はCVBである、請求項53記載の化合物。
【請求項56】
前記ウイルス感染がC型肝炎ウイルス感染である、請求項53記載の化合物。
【請求項57】
ウイルス感染の治療又は予防方法であって、患者に、治療的有効量の請求項1〜46のいずれか1項記載の化合物、又は請求項47〜50記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。

【公表番号】特表2010−536825(P2010−536825A)
【公表日】平成22年12月2日(2010.12.2)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−521417(P2010−521417)
【出願日】平成20年8月20日(2008.8.20)
【国際出願番号】PCT/EP2008/060896
【国際公開番号】WO2009/024585
【国際公開日】平成21年2月26日(2009.2.26)
【出願人】(510046424)ビオフォーカス ディーピーアイ リミテッド (1)
【Fターム(参考)】