説明

肝細胞増殖因子(分散因子)活性の低分子モジュレーターの組成物および方法

本発明は、式(I)(式中、p、R、R及びBは、一般的に記載され、本明細書における分類及びサブ分類において記載されるとおりである)を有する化合物及びそれらの薬学的に許容可能な誘導体の組成物及び配合物を提供し、さらに、それらの薬学的組成物、及びHGF/SFもしくはそれらの活性、又はそれらのアゴニストもしくはアンタゴニストが治療的に有用な役割を有する多くの損傷、状態又は疾患のいずれかを治療するためのそれらの使用方法を提供する。さらに、損傷、状態又は疾患を発症した後、所定時間に開始する、このような1つ以上の疾患を治療するための方法が提供される。



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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(A)の構造を有する化合物
【化56】

〔式中、mは、1〜3の整数であり、[C=C]は、各々について、独立して、cis又はtransであり;
Aは、N、O又はSから選択される1〜4個のヘテロ原子を任意で含有する、任意で置換された芳香族又は非芳香族5〜6員環の単環式環;あるいは、N、O又はSから選択される1〜6個のヘテロ原子を任意で含有する、任意で置換された芳香族又は非芳香族8〜12員環の二環式環を表し;
qは1又は2であり;及び
各Rは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−NO、−CN、任意で置換された脂肪族部分、任意で置換されたヘテロ脂肪族部分、任意で置換された芳香族部分、任意で置換されたヘテロ芳香族部分、−OR、−S(=O)、−NR及び−C(=O)Rからなる群から独立して選択され、ここで、nは0〜2であり、Rは、任意で置換された脂肪族部分、任意で置換されたヘテロ脂肪族部分、任意で置換された芳香族部分、任意で置換されたヘテロ芳香族部分であり;
は各々について、水素、ヒドロキシ、任意で置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され;
及びRは、各々について、水素;ヒドロキシ;SO;任意で置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され;
は、各々について、水素;−N(R;任意で置換された脂肪族、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され;そして、
は、各々について、独立して、水素又は任意で置換された脂肪族である〕
その互変異性体;又はそれらの薬学的に許容可能な誘導体を、約40%〜約60%(v/v)のポリエチレングリコール300、約5%〜約15%のポリソルベート80、又はこれらの組み合わせを含有するバッファー中に含む、薬学的組成物。
【請求項2】
前記ポリエチレングリコール300が、約50%(v/v)で存在する、請求項1に記載の組成物。
【請求項3】
前記ポリソルベート80が、約10%(v/v)で存在する、請求項1に記載の組成物。
【請求項4】
前記バッファーがリン酸緩衝生理食塩水である、請求項1に記載の組成物。
【請求項5】
pHが約7.4である、請求項1に記載の組成物。
【請求項6】
前記式(A)の化合物が、約0.8〜約10ミリグラム/ミリリットルで存在する、請求項1に記載の組成物。
【請求項7】
前記ポリエチレングリコール300が、約50%(v/v)で存在し、前記ポリソルベート80が、約10%(v/v)で存在し、前記バッファーが、pH7.4のリン酸緩衝生理食塩水であり、前記式(A)の化合物が、約0.8〜約10ミリグラム/ミリリットルで存在する、請求項1に記載の組成物。
【請求項8】
各Rが、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;ニトロ;CN;アリール;ヘテロアリール;−C(=O)R;−NR;−S(O)(n=0〜2);ハロゲン及びC1〜6アルキルから独立して選択された1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルコキシ;N、O及びSからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を任意で含有する、任意で置換された縮合二環式8〜12員環の芳香族又は脂環式環;及びC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキル(各々が、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で独立して置換される)からなる群から独立して選択され;
ここで、Rは各々において、水素、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、及びNRからなる群から独立して選択され、ここで、C1〜6アルキル及びC1〜6アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換され;
及びRは各々において、水素;ヒドロキシ;SO;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルコキシ;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたアリール;ならびに、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され;
は各々において、水素;N(R;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル;アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され;そして、
は各々において、独立して、水素又はC1〜6アルキルである、請求項1に記載の組成物。
【請求項9】
mが1であり、前記化合物が以下の構造:
【化57】

〔式中、ARは任意で置換された部分である〕
を有する、請求項1に記載の組成物。
【請求項10】
ARがフェニル又はナフチルである、請求項10に記載の組成物。
【請求項11】
ARがフェニルであり、前記化合物が以下の構造:
【化58】

〔式中、各Rは、ハロゲン;ヒドロキシ;ニトロ;CN;アリール;ヘテロアリール;−C(=O)R;−NR;−S(O)(n=0〜2);ハロゲン及びC1〜6アルキルから独立して選択された1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルコキシ;N、O及びSからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を任意で含有する、任意で置換された縮合二環式8〜12員環の芳香族又は脂環式環;及びC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキル(各々が、独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で独立して置換される)からなる群から独立して選択され;
ここで、Rは各々において、水素、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、及びNRからなる群から独立して選択され、ここで、C1〜6アルキル及びC1〜6アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換され;
及びRは各々において、水素;ヒドロキシ;SO;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルコキシ;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたアリール;ならびに、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され;
は各々において、水素;N(R;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル;アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され;そして、Rは各々において、独立して、水素又はC1〜6アルキルである〕
を有するか、その互変異性体;又はそれらのプロドラッグ、塩、水和物もしくはエステルである、請求項10に記載の組成物。
【請求項12】
mが1であり、前記化合物が以下の構造:
【化59】

〔式中、Cyはヘテロ環状部分である〕
を有する、請求項1に記載の組成物。
【請求項13】
前記化合物が以下の構造:
【化60】

〔式中、Xは、O、S又はNR(Rは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール、アシル又は窒素保護基である)であり;そして、
各Rは、水素、ハロゲン;ヒドロキシ;ニトロ;CN;アリール;ヘテロアリール;−C(=O)R;−NR;−S(O)(n=0〜2);ハロゲン及びC1〜6アルキルから独立して選択された1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルコキシ;N、O及びSからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を任意で含有する、任意で置換された縮合二環式8〜12員環の芳香族又は脂環式環;及びC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキル(各々が、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で独立して置換される)からなる群から独立して選択され;
ここで、Rは各々において、水素、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、及びNRからなる群から独立して選択され、ここで、C1〜6アルキル及びC1〜6アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換され;
及びRは各々において、水素;ヒドロキシ;SO;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルコキシ;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたアリール;ならびに、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され;
は各々において、水素;N(R;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル;アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され;そして、Rは各々において、独立して、水素又はC1〜6アルキルである〕
を有するか、その互変異性体;又はそれらのプロドラッグ、塩、水和物もしくはエステルである、請求項12に記載の組成物。
【請求項14】
前記化合物が以下の構造:
【化61】

を有するか、その互変異性体;又はそれらのプロドラッグ、塩、水和物もしくはエステルである、請求項13に記載の組成物。
【請求項15】
前記化合物が以下の構造:
【化62】

を有するか、その互変異性体;又はそれらのプロドラッグ、塩、水和物もしくはエステルである、請求項13に記載の組成物。
【請求項16】
前記化合物が以下の構造:
【化63】

〔式中、Rが、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(アルキル)アリール、−(アルキル)ヘテロアリール、アシル又は窒素保護基である〕
を有するか、その互変異性体;又はそれらのプロドラッグ、塩、水和物もしくはエステルである、請求項13に記載の組成物。
【請求項17】
が水素である、請求項16に記載の組成物。
【請求項18】
前記化合物が、(E)−3(5)−[2−(2,3−メチレンジオキシフェニル)ビニル]−1H−ピラゾール、(Z)−3(5)−[2−(2,3−メチレンジオキシフェニル)ビニル]−1H−ピラゾール、(E)−3(5)−[2−(2−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニル)ビニル]−1H−ピラゾール、(Z)−3(5)−[2−(2−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニル)ビニル]−1H−ピラゾール、(E)−3(5)−[2−(2−トリフルオロメチルフェニル)ビニル]−1H−ピラゾール、(Z)−3(5)−[2−(2−トリフルオロメチルフェニル)ビニル]−1H−ピラゾール、(E)−3(5)−[2−(2−フリル)ビニル]−1H−ピラゾール、(Z)−3(5)−[2−(2−フリル)ビニル]−1H−ピラゾール、(E)−3(5)−[2−(2−チエニル)ビニル]−1H−ピラゾール、(Z)−3(5)−[2−(2−チエニル)ビニル]−1H−ピラゾール、(E)−3−(2−(5−ニトロフラン−2−イル)ビニル)−1H−ピラゾール、(Z)−3−(2−(5−ニトロフラン−2−イル)ビニル)−1H−ピラゾール、(E)−3−スチリル−1H−ピラゾール、(Z)−3−スチリル−1H−ピラゾール、(E)−2−(2−(1H−ピラゾール−3−イル)ビニル)−1H−インドール、(Z)−2−(2−(1H−ピラゾール−3−イル)ビニル)−1H−インドール、(E)−4−(2−(1H−ピラゾール−3−イル)ビニル)−N,N−ジメチルアニリン、(Z)−4−(2−(1H−ピラゾール−3−イル)ビニル)−N,N−ジメチルアニリン、(E)−3−(4−メトキシスチリル)−1H−ピラゾール、(Z)−3−(4−メトキシスチリル)−1H−ピラゾール、(E)−3−(2,6−ジクロロスチリル)−1H−ピラゾール、(Z)−3−(2,6−ジクロロスチリル)−1H−ピラゾール、(E)−3−(2−(ナフタレン−2−イル)ビニル)−1H−ピラゾール、(Z)−3−(2−(ナフタレン−2−イル)ビニル)−1H−ピラゾール、(E)−3−(2−(1H−ピロール−2−イル)ビニル)−1H−ピラゾール、(Z)−3−(2−(1H−ピロール−2−イル)ビニル)−1H−ピラゾール、(E)−3−(2−(チオフェン−3−イル)ビニル)−1H−ピラゾール、(Z)−3−(2−(チオフェン−3−イル)ビニル)−1H−ピラゾール、(E)−3−(2−(1H−ピロール−3−イル)ビニル)−1H−ピラゾール、(Z)−3−(2−(1H−ピロール−3−イル)ビニル)−1H−ピラゾール、(E)−3−(2−(フラン−3−イル)ビニル)−1H−ピラゾール又は(Z)−3−(2−(フラン−3−イル)ビニル)−1H−ピラゾールである、請求項1に記載の組成物。
【請求項19】
式(B)の構造を有する化合物
【化64】

〔式中、Rは、SOAL、C(=O)(CHAL、C(=O)OAL、C(=O)NHAL、SOアリール、C(=O)(CHアリール、C(=O)Oアリール、C(=O)Oヘテロ環、C(=O)(CHヘテロ環又はC(=O)NHアリールであり;ここで、mは0〜3の整数であり;ALは、脂肪族又は脂環式部分であり;そして、AL、該アリール及び該ヘテロ環部分は、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;ニトロ;CN;アリール;ヘテロアリール;−C(=O)R、−NR、又は−S(O)(n=0〜2);ハロゲン及びC1〜6アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルコキシ;N、O及びSからなる群から選択される0〜3個のヘテロ原子を含有する、任意で置換された縮合二環式8〜12員環の芳香族又は脂環式環;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で独立して置換され;そして、−C(=O)R、−NR、−S(O)(n=0〜2)、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基でさらに任意で置換され;あるいは、COCHOCOCHであり;そして、
は、cis又はtransのCHCHアリール、CHCHヘテロ環、フェノキシフェニル、又はヘテロ環基であり、ここで、該アリール部分、該ヘテロ環部分又は該フェノキシフェニル部分は、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;ニトロ;CN;アリール;ヘテロアリール;−C(=O)R、−NR、又は−S(O)(n=0〜2);ハロゲン及びC1〜6アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルコキシ;N、O及びSからなる群から選択される0〜3個のヘテロ原子を含有する、任意で置換された縮合二環式8〜12員環の芳香族又は脂環式環;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されてもよく;そして、−C(=O)R、−NR、−S(O)(n=0〜2)、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基でさらに任意で置換されてもよく;
ここで、Rは、水素、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、及びNRからなる群から選択され、ここで、C1〜6アルキル及びC1〜6アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換され;
及びRは、水素;ヒドロキシ;SO;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルコキシ;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたアリール;ならびに、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたヘテロアリールからなる群から選択され;
は、水素;N(R;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル;アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され;そして
は水素又はC1〜6アルキルである〕
そのC(5)−位置異性体;又はそれらのプロドラッグ、塩、水和物、もしくはエステルを、約40%〜約60%(v/v)のポリエチレングリコール300、約5%〜約15%のポリソルベート80、又はこれらの組み合わせを含有するバッファー中に含む、組成物。
【請求項20】
前記ポリエチレングリコール300が、約50%(v/v)で存在する、請求項19に記載の組成物。
【請求項21】
前記ポリソルベート80が、約10%(v/v)で存在する、請求項19に記載の組成物。
【請求項22】
前記バッファーがリン酸緩衝生理食塩水である、請求項19に記載の組成物。
【請求項23】
pHが約7.4である、請求項22に記載の組成物。
【請求項24】
前記式(B)の化合物が、約0.8〜約10ミリグラム/ミリリットルで存在する、請求項19に記載の組成物。
【請求項25】
前記ポリエチレングリコール300が、約50%(v/v)で存在し、前記ポリソルベート80が、約10%(v/v)で存在し、前記バッファーが、pH7.4のリン酸緩衝生理食塩水であり、前記式(B)の化合物が、約0.8〜約10ミリグラム/ミリリットルで存在する、請求項19に記載の組成物。
【請求項26】
ALがアルキル又はシクロアルキル部分である、請求項19に記載の組成物。
【請求項27】
が、C(=O)(CHAL、C(=O)OAL、C(=O)(CHアリール、C(=O)Oアリール、C(=O)Oヘテロ環又はC(=O)(CHヘテロ環であり;ここで、mは1〜3の整数であり;ALが、脂肪族又は脂環式部分であり;そして、AL、該アリール部分及び該ヘテロ環部分は、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;ニトロ;CN;アリール;ヘテロアリール;−C(=O)R、−NR、又は−S(O)(n=0〜2);ハロゲン及びC1〜6アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルコキシ;N、O及びSからなる群から選択される0〜3個のヘテロ原子を含有する、任意で置換された縮合二環式8〜12員環の芳香族又は脂環式環;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で独立して置換され;そして、−C(=O)R、−NR、−S(O)(n=0〜2)、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基でさらに任意で置換され;あるいは、COCHOCOCHであり;
は、cis又はtransのCHCHアリール、CHCHヘテロ環、フェノキシフェニル、又はヘテロ環基であり、ここで、該アリール部分、該ヘテロ環部分又は該フェノキシフェニル部分は、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;ニトロ;CN;アリール;ヘテロアリール;−C(=O)R、−NR、又は−S(O)(n=0〜2);ハロゲン及びC1〜6アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルコキシ;N、O及びSからなる群から選択される0〜3個のヘテロ原子を含有する、任意で置換された縮合二環式8〜12員環の芳香族又は脂環式環;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されてもよく;
ここで、Rは各々において、水素、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、及びNRからなる群から選択され、ここで、C1〜6アルキル及びC1〜6アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で独立して置換され;
及びRは各々において、水素;ヒドロキシ;SO;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルコキシ;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたアリール;ならびに、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され;
は各々において、水素;N(R;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル;アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され;そして
は各々において、独立して、水素又はC1〜6アルキルである、請求項19に記載の組成物。
【請求項28】
が、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;ニトロ;CN;アリール;ヘテロアリール;−C(=O)R、−NR、又は−S(O)(n=0〜2);ハロゲン及びC1〜6アルキルから独立して選択された1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルコキシ;N、O及びSからなる群から選択される0〜3個のヘテロ原子を含有する、任意で置換された縮合二環式8〜12員環の芳香族又は脂環式環;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換され;そして、−C(=O)R、−NR、−S(O)(n=0〜2)、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基でさらに任意で置換される、cis又はtransのCHCHアリールである、請求項19に記載の組成物。
【請求項29】
前記化合物が以下の構造:
【化65】

〔式中、Rが、SOAL、C(=O)(CHAL、C(=O)OAL、C(=O)NHAL、SOアリール、C(=O)(CHアリール、C(=O)Oアリール、C(=O)Oヘテロ環、C(=O)(CHヘテロ環又はC(=O)NHアリールであり;ここで、mは1〜3の整数であり;ALは、脂肪族又は脂環式部分であり;そして、AL、該アリール部分及び該ヘテロ環部分は、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;ニトロ;CN;アリール;ヘテロアリール;−C(=O)R、−NR、又は−S(O)(n=0〜2);ハロゲン及びC1〜6アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルコキシ;N、O及びSからなる群から選択される0〜3個のヘテロ原子を含有する、任意で置換された縮合二環式8〜12員環の芳香族又は脂環式環;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及び−N(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で独立して置換され;そして、−C(=O)R、−NR、−S(O)(n=0〜2)、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基でさらに任意で置換され;あるいは、COCHOCOCHであり;そして
CHCHArは、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;ニトロ;CN;アリール;ヘテロアリール;−C(=O)R、−NR、又は−S(O)(n=0〜2);ハロゲン及びC1〜6アルキルから独立して選択された1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルコキシ;N、O及びSからなる群から選択される0〜3個のヘテロ原子を含有する、任意で置換された縮合二環式8〜12員環の芳香族又は脂環式環;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及び−N(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換され;そして、−C(=O)R、−NR、−S(O)(n=0〜2)、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基でさらに任意で置換される、cis又はtransのCHCHアリールであり;
ここで、Rは各々において、水素、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、及びNRからなる群から独立して選択され、ここで、C1〜6アルキル及びC1〜6アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換され;
及びRは各々において、水素;ヒドロキシ;SO;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルコキシ;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたアリール;ならびに、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され;
は各々において、水素;N(R;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル;アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され;そして
は各々において、独立して、水素又はC1〜6アルキルである〕
を有するか、そのC(5)−位置異性体;又はそれらのプロドラッグ、塩、水和物、もしくはエステルである、請求項19に記載の組成物。
【請求項30】
が、C(=O)(CHAL、C(=O)OAL、C(=O)(CHアリール、C(=O)Oアリール、C(=O)Oヘテロ環又はC(=O)(CHヘテロ環であり;ここで、mは1〜3の整数であり;ALが、脂肪族又は脂環式部分であり;そして、AL、該アリール部分及び該ヘテロ環部分は、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;ニトロ;CN;アリール;ヘテロアリール;−C(=O)R、−NR、又は−S(O)(n=0〜2);ハロゲン及びC1〜6アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されるC1〜6アルコキシ;N、O及びSからなる群から選択される0〜3個のヘテロ原子を含有する、任意で置換された縮合二環式8〜12員環の芳香族又は脂環式環;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で独立して置換され;そして、−C(=O)R、−NR、−S(O)(n=0〜2)、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基でさらに任意で置換され;あるいは、COCHOCOCHである、請求項19に記載の組成物。
【請求項31】
が、SOAL、C(=O)AL、C(=O)NHAL、SOアリール、C(=O)アリール又はC(=O)NHアリールであり;ここで、ALが、脂肪族又は脂環式部分であり;そして、AL及び該アリール部分が、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;ニトロ;CN;アリール;ヘテロアリール;−C(=O)R、−NR、又は−S(O)(n=0〜2);ハロゲン及びC1〜6アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルコキシ;N、O及びSからなる群から選択される0〜3個のヘテロ原子を含有する、任意で置換された縮合二環式8〜12員環の芳香族又は脂環式環;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で独立して置換され;そして、−C(=O)R、−NR、−S(O)(n=0〜2)、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;あるいは、COCHOCOCHである、請求項19に記載の組成物。
【請求項32】
ALがアルキル又はシクロアルキル部分である、請求項29〜31のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項33】
前記化合物が以下の構造:
【化66】

〔式中、ARが、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;ニトロ;CN;アリール;ヘテロアリール;ヘテロ環;カルボキシエステル;−C(=O)R、−NR又は−S(O)(n=0〜2);ハロゲン及びC1〜6アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されたC1〜6アルコキシ;N、O及びSからなる群から選択される0〜3個のヘテロ原子を含有する、任意で置換された縮合二環式8〜12員環の芳香族又は脂環式環;−NR;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及び−N(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換され;そして、−C(=O)R、−NR、−S(O)(n=0〜2)、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基でさらに任意で置換される、N、O及びSからなる群から選択される0〜3個のヘテロ原子を含有する、任意で縮合した3〜12員環の単環又は二環の芳香族又は脂環式環であり;及び
は、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;ニトロ;CN;アリール;ヘテロアリール;−C(=O)R、−NR、又は−S(O)(n=0〜2);ハロゲン及びC1〜6アルキルから独立して選択された1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルコキシ;N、O及びSからなる群から選択される0〜3個のヘテロ原子を含有する、任意で置換された縮合二環式8〜12員環の芳香族又は脂環式環;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及び−N(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換され;そして、−C(=O)R、−NR、−S(O)(n=0〜2)、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基でさらに任意で置換される、cis又はtransのCHCHヘテロ環、フェノキシフェニル、又はヘテロ環基であり、
ここで、Rが、水素、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、及びNRからなる群から選択され、ここで、C1〜6アルキル及びC1〜6アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換され;
及びRは、水素;ヒドロキシ;SO;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルコキシ;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたアリール;ならびに、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され;
は、水素;N(R;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル;アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;
は、水素又はC1〜6アルキルであり;そして
及びRは、水素;ヒドロキシ;SO;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されたC1〜6アルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルコキシ;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたアリール;ならびに、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択される〕
を有するか、そのC(5)−位置異性体;又はそれらのプロドラッグ、塩、水和物、もしくはエステルである、請求項19に記載の組成物。
【請求項34】
前記化合物が、3(5)−[2−(フェニル)ビニル]−1−(4−クロロベンゾイル)−1H−ピラゾール、(E)−フラン−2−イル(3−スチリル−1H−ピラゾール−1−イル)メタノン、(E)−(3−(2,6−ジクロロスチリル)−1H−ピラゾール−1−イル)(チオフェン−2−イル)メタノン、(E)−2−(4−メトキシフェニル)−1−(3−スチリル−1H−ピラゾール−1−イル)エタノン、(E)−シクロプロピル(3−スチリル−1H−ピラゾール−1−イル)メタノン、(E)−(6−モルホリノピリジン−3−イル)(3−スチリル−1H−ピラゾール−1−イル)メタノン、(E)−(3−(2−(フラン−2−イル)ビニル)−1H−ピラゾール−1−イル)(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタノン、(E)−(3−(2−(フラン−2−イル)ビニル)−1H−ピラゾール−1−イル)(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタノン、(E)−(3−(2−(フラン−2−イル)ビニル)−1H−ピラゾール−1−イル)(2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタノン、(E)−(3−(2−(フラン−2−イル)ビニル)−1H−ピラゾール−1−イル)(フェニル)メタノン、(E)−ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル(3−(2−(フラン−2−イル)ビニル)−1H−ピラゾール−1−イル)メタノン、(E)−(3−(2−(チオフェン−2−イル)ビニル)−1H−ピラゾール−1−イル)(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタノン、(E)−3−(3−(2−(フラン−2−イル)ビニル)−1H−ピラゾール−1−カルボニル)ベンゾニトリル、(E)−メチル 4−(3−(2−(チオフェン−2−イル)ビニル)−1H−ピラゾール−1−カルボニル)ベンゾエート、(E)−(3−(2−(チオフェン−2−イル)ビニル)−1H−ピラゾール−1−イル)(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタノン、(E)−フェニル(3−(2−(チオフェン−2−イル)ビニル)−1H−ピラゾール−1−イル)メタノン、(E)−ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル(3−(2−(チオフェン−2−イル)ビニル)−1H−ピラゾール−1−イル)メタノン、(E)−3−(3−(2−(チオフェン−2−イル)ビニル)−1H−ピラゾール−1−カルボニル)ベンゾニトリル、(E)−4−(3−(2−(チオフェン−2−イル)ビニル)−1H−ピラゾール−1−カルボニル)ベンゾニトリル、(E)−4−(3−(2−(チオフェン−2−イル)ビニル)−1H−ピラゾール−1−カルボニル)安息香酸、(E)−シクロヘキシル(3−(2−(チオフェン−2−イル)ビニル)−1H−ピラゾール−1−イル)メタノン、(E)−1−(4−(3−(2−(チオフェン−2−イル)ビニル)−1H−ピラゾール−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)エタノン、(E)−(3−(2−(フラン−2−イル)ビニル)−1H−ピラゾール−1−イル)(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)メタノン、(E)−2−シクロペンチル−1−(3−(2−(チオフェン−2−イル)ビニル)−1H−ピラゾール−1−イル)エタノン、(E)−2−(4−クロロフェニル)−1−(3−(2−(チオフェン−2−イル)ビニル)−1H−ピラゾール−1−イル)エタノン、(E)−(6−クロロピリジン−3−イル)(3−(2−(チオフェン−2−イル)ビニル)−1H−ピラゾール−1−イル)メタノン、(E)−3−(3−(2−(1H−ピロール−2−イル)ビニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ベンゾニトリル、(E)−3−(3−(2−(フラン−3−イル)ビニル)−1H−ピラゾール−1−カルボニル)ベンゾニトリル、(E)−3−(3−(2−(1H−ピロール−3−イル)ビニル)−1H−ピラゾール−1−カルボニル)ベンゾニトリル、(E)−3−(3−(2−(チオフェン−3−イル)ビニル)−1H−ピラゾール−1−カルボニル)ベンゾニトリルである、請求項19に記載の組成物。
【請求項35】
式(A)の構造を有する化合物:
【化67】

〔式中、mは、1〜3の整数であり、[C=C]は、各々について、独立して、cis又はtransであり;
Aは、N、O又はSから選択される1〜4個のヘテロ原子を任意で含有する、任意で置換された芳香族又は非芳香族5〜6員環の単環式環;あるいは、N、O又はSから選択される1〜6個のヘテロ原子を任意で含有する、任意で置換された芳香族又は非芳香族8〜12員環の二環式環を表し;
qは1又は2であり;そして
各Rは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−NO、−CN、任意で置換された脂肪族部分、任意で置換されたヘテロ脂肪族部分、任意で置換された芳香族部分、任意で置換されたヘテロ芳香族部分、−OR、−S(=O)、−NR及び−C(=O)Rからなる群から独立して選択され、ここで、nは0〜2であり、Rは、任意で置換された脂肪族部分、任意で置換されたヘテロ脂肪族部分、任意で置換された芳香族部分、任意で置換されたヘテロ芳香族部分であり;
は各々について、水素、ヒドロキシ、任意で置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され;
及びRは、各々について、水素;ヒドロキシ;SO;任意で置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され;
は、各々について、水素;−N(R;任意で置換された脂肪族、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され;そして
は、各々について、独立して、水素又は任意で置換された脂肪族である〕
その互変異性体;又はそれらの薬学的に許容可能な誘導体を約10〜20%(w/w)含み、
約10〜20%(w/w)のGELUCIRE(登録商標)44/14、約10〜20%(w/w)のビタミンE TPS、0〜約60%のポリエチレングリコール400、0〜約40%のLubrizol、0〜約15%(w/w)のCremophor RH 40、約1%(w/w)のBHTをさらに含む、生体で経口により利用可能な固体投薬形態。
【請求項36】
式(A)の構造を有する化合物:
【化68】

〔式中、mは、1〜3の整数であり、[C=C]は、各々について、独立して、cis又はtransであり;
Aは、N、O又はSから選択される1〜4個のヘテロ原子を任意で含有する、任意で置換された芳香族又は非芳香族5〜6員環の単環式環;あるいは、N、O又はSから選択される1〜6個のヘテロ原子を任意で含有する、任意で置換された芳香族又は非芳香族8〜12員環の二環式環を表し;
qは1又は2であり;そして
各Rは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−NO、−CN、任意で置換された脂肪族部分、任意で置換されたヘテロ脂肪族部分、任意で置換された芳香族部分、任意で置換されたヘテロ芳香族部分、−OR、−S(=O)、−NR及び−C(=O)Rからなる群から独立して選択され、ここで、nは0〜2であり、Rは、任意で置換された脂肪族部分、任意で置換されたヘテロ脂肪族部分、任意で置換された芳香族部分、任意で置換されたヘテロ芳香族部分であり;
は各々について、水素、ヒドロキシ、任意で置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され;
及びRは、各々について、水素;ヒドロキシ;SO;任意で置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され;
は、各々について、水素;−N(R;任意で置換された脂肪族、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され;そして
は、各々について、独立して、水素又は任意で置換された脂肪族である〕
その互変異性体;又はそれらの薬学的に許容可能な誘導体と、
マンニトールと、任意で、ラクトビオン酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、もしくはそれらの任意の組み合わせを組み合わせて含む、生体で経口により利用可能な固体投薬形態。
【請求項37】
式(A)の構造を有する化合物:
【化69】

〔式中、mは、1〜3の整数であり、[C=C]は、各々について、独立して、cis又はtransであり;
Aは、N、O又はSから選択される1〜4個のヘテロ原子を任意で含有する、任意で置換された芳香族又は非芳香族5〜6員環の単環式環;あるいは、N、O又はSから選択される1〜6個のヘテロ原子を任意で含有する、任意で置換された芳香族又は非芳香族8〜12員環の二環式環を表し;
qは1又は2であり;及び
各Rは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−NO、−CN、任意で置換された脂肪族部分、任意で置換されたヘテロ脂肪族部分、任意で置換された芳香族部分、任意で置換されたヘテロ芳香族部分、−OR、−S(=O)、−NR及び−C(=O)Rからなる群から独立して選択され、ここで、nは0〜2であり、Rは、任意で置換された脂肪族部分、任意で置換されたヘテロ脂肪族部分、任意で置換された芳香族部分、任意で置換されたヘテロ芳香族部分であり;
は各々について、水素、ヒドロキシ、任意で置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され;
及びRは、各々について、水素;ヒドロキシ;SO;任意で置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され;
は、各々について、水素;−N(R;任意で置換された脂肪族、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され;及び
は、各々について、独立して、水素又は任意で置換された脂肪族である〕
その互変異性体;又はそれらの薬学的に許容可能な誘導体と、
オレイン酸と、結晶性セルロース、アルファ化デンプンもしくはそれらの任意の組み合わせを組み合わせて含む、生体で経口により利用可能な固体投薬形態。
【請求項38】
式(B)の構造を有する化合物:
【化70】

〔式中、Rは、SOAL、C(=O)(CHAL、C(=O)OAL、C(=O)NHAL、SOアリール、C(=O)(CHアリール、C(=O)Oアリール、C(=O)Oヘテロ環、C(=O)(CHヘテロ環又はC(=O)NHアリールであり;ここで、mは0〜3の整数であり;ALは、脂肪族又は脂環式部分であり;そして、AL、該アリール部分及び該ヘテロ環部分は、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;ニトロ;CN;アリール;ヘテロアリール;−C(=O)R、−NR、又は−S(O)(n=0〜2);ハロゲン及びC1〜6アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルコキシ;N、O及びSからなる群から選択される0〜3個のヘテロ原子を含有する、任意で置換された縮合二環式8〜12員環の芳香族又は脂環式環;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で独立して置換され;そして、−C(=O)R、−NR、−S(O)(n=0〜2)、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基でさらに任意で置換され;あるいは、COCHOCOCHであり;そして
は、cis又はtransのCHCHアリール、CHCHヘテロ環、フェノキシフェニル、又はヘテロ環基であり、ここで、該アリール部分、該ヘテロ環部分又は該フェノキシフェニル部分は、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;ニトロ;CN;アリール;ヘテロアリール;−C(=O)R、−NR、又は−S(O)(n=0〜2);ハロゲン及びC1〜6アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルコキシ;N、O及びSからなる群から選択される0〜3個のヘテロ原子を含有する、任意で置換された縮合二環式8〜12員環の芳香族又は脂環式環;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されてもよく;そして、−C(=O)R、−NR、−S(O)(n=0〜2)、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基でさらに任意で置換されてもよく;
ここで、Rは、水素、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、及びNRからなる群から選択され、ここで、C1〜6アルキル及びC1〜6アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換され;
及びRは、水素;ヒドロキシ;SO;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルコキシ;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたアリール;ならびに、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたヘテロアリールからなる群から選択され;
は、水素;N(R;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル;アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され;そして
は水素又はC1〜6アルキルである〕
そのC(5)−位置異性体;又はそれらのプロドラッグ、塩、水和物、もしくはエステルを約10〜20%(w/w)含み、
約10〜20%(w/w)のGELUCIRE(登録商標)44/14、約10〜20%(w/w)のビタミンE TPS、0〜約60%のポリエチレングリコール400、0〜約40%のLubrizol、0〜約15%(w/w)のCremophor RH 40、約1%(w/w)のBHTをさらに含む、生体で経口により利用可能な固体投薬形態。
【請求項39】
式(B)の構造を有する化合物:
【化71】

〔式中、Rは、SOAL、C(=O)(CHAL、C(=O)OAL、C(=O)NHAL、SOアリール、C(=O)(CHアリール、C(=O)Oアリール、C(=O)Oヘテロ環、C(=O)(CHヘテロ環又はC(=O)NHアリールであり;ここで、mは0〜3の整数であり;ALは、脂肪族又は脂環式部分であり;そして、AL、該アリール部分及び該ヘテロ環部分は、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;ニトロ;CN;アリール;ヘテロアリール;−C(=O)R、−NR、又は−S(O)(n=0〜2);ハロゲン及びC1〜6アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルコキシ;N、O及びSからなる群から選択される0〜3個のヘテロ原子を含有する、任意で置換された縮合二環式8〜12員環の芳香族又は脂環式環;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で独立して置換され;そして、−C(=O)R、−NR、−S(O)(n=0〜2)、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基でさらに任意で置換され;あるいは、COCHOCOCHであり;そして
は、cis又はtransのCHCHアリール、CHCHヘテロ環、フェノキシフェニル、又はヘテロ環基であり、ここで、該アリール部分、該ヘテロ環部分又は該フェノキシフェニル部分は、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;ニトロ;CN;アリール;ヘテロアリール;−C(=O)R、−NR、又は−S(O)(n=0〜2);ハロゲン及びC1〜6アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルコキシ;N、O及びSからなる群から選択される0〜3個のヘテロ原子を含有する、任意で置換された縮合二環式8〜12員環の芳香族又は脂環式環;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されてもよく;そして、−C(=O)R、−NR、−S(O)(n=0〜2)、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基でさらに任意で置換されてもよく;
ここで、Rは、水素、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、及びNRからなる群から選択され、ここで、C1〜6アルキル及びC1〜6アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換され;
及びRは、水素;ヒドロキシ;SO;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルコキシ;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたアリール;ならびに、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され;
は、水素;N(R;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル;アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;及び
は水素又はC1〜6アルキルである〕
そのC(5)−位置異性体;又はそれらのプロドラッグ、塩、水和物、もしくはエステルと、
マンニトールと、任意で、ラクトビオン酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、もしくはそれらの任意の組み合わせを組み合わせて含む、生体で経口により利用可能な固体投薬形態。
【請求項40】
式(B)の構造を有する化合物:
【化72】

〔式中、Rは、SOAL、C(=O)(CHAL、C(=O)OAL、C(=O)NHAL、SOアリール、C(=O)(CHアリール、C(=O)Oアリール、C(=O)Oヘテロ環、C(=O)(CHヘテロ環又はC(=O)NHアリールであり;ここで、mは0〜3の整数であり;ALは、脂肪族又は脂環式部分であり;そして、AL、該アリール部分及び該ヘテロ環部分は、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;ニトロ;CN;アリール;ヘテロアリール;−C(=O)R、−NR、又は−S(O)(n=0〜2);ハロゲン及びC1〜6アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルコキシ;N、O及びSからなる群から選択される0〜3個のヘテロ原子を含有する、任意で置換された縮合二環式8〜12員環の芳香族又は脂環式環;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で独立して置換され;そして、−C(=O)R、−NR、−S(O)(n=0〜2)、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基でさらに任意で置換され;あるいは、COCHOCOCHであり;そして
は、cis又はtransのCHCHアリール、CHCHヘテロ環、フェノキシフェニル、又はヘテロ環基であり、ここで、該アリール部分、該ヘテロ環部分又は該フェノキシフェニル部分は、水素;ハロゲン;ヒドロキシ;ニトロ;CN;アリール;ヘテロアリール;−C(=O)R、−NR、又は−S(O)(n=0〜2);ハロゲン及びC1〜6アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルコキシ;N、O及びSからなる群から選択される0〜3個のヘテロ原子を含有する、任意で置換された縮合二環式8〜12員環の芳香族又は脂環式環;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されてもよく;そして、−C(=O)R、−NR、−S(O)(n=0〜2)、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基でさらに任意で置換されてもよく;
ここで、Rは、水素、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、及びNRからなる群から選択され、ここで、C1〜6アルキル及びC1〜6アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換され;
及びRは、水素;ヒドロキシ;SO;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルコキシ;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたアリール;ならびに、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され;
は、水素;N(R;ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜5アルコキシ、ニトロ、及びN(Rから独立して選択される1つ以上の置換基で任意で置換されたC1〜6アルキル;アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;そして
は水素又はC1〜6アルキルである〕
そのC(5)−位置異性体;又はそれらのプロドラッグ、塩、水和物、もしくはエステルと、
オレイン酸と、結晶性セルロース、アルファ化デンプンもしくはそれらの任意の組み合わせを組み合わせて含む、生体で経口により利用可能な固体投薬形態。
【請求項41】
請求項1〜40のいずれか1項に記載の組成物又は固体投薬形態を投与する工程を含む、線維症肝疾患、肝虚血再灌流傷害、脳梗塞、虚血性心臓疾患、腎臓疾患又は肺(肺性)線維症;C型肝炎、B型肝炎、デルタ肝炎、慢性アルコール中毒、非アルコール性脂肪性肝炎、肝外閉塞(胆管中の石)、胆管症(原発性胆汁性肝硬変及び硬化性胆管炎)、自己免疫肝臓疾患、及び遺伝性代謝障害(Wilson病、ヘモクロマトーシス、及びα−1アンチトリプシン欠損症)に関連する肝臓線維症;損傷した臓器及び/又は虚血性臓器、移植又は接木;虚血/再灌流傷害;発作;脳血管性疾患;心筋虚血;アテローム性動脈硬化症;腎不全;腎臓線維症、特発性の肺性線維症;治癒を促進するための創傷の治療;損傷臓器及び/又は虚血性臓器、移植又は接木の血管新生;脳、心臓、肝臓、腎臓及び他の組織及び臓器における虚血/再灌流障害の改善;慢性心臓虚血又は心筋梗塞の結果としての心筋灌流の正常化;血管閉塞後又は虚血性組織若しくは臓器に対する側副血管成長又は側副血管成長の増加;線維化疾患;線維症及び肝硬変を含む肝疾患;肺線維症;造影剤による腎障害;腎臓障害に対する二次的な線維症;腎臓外傷及び移植;慢性糖尿病及び/又は高血圧に対する二次的な腎不全;筋ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、及び/又は真性糖尿病から選択される疾患又は状態を治療するか、又は重篤度を低減させる方法。
【請求項42】
請求項1〜40のいずれか1項に記載の組成物又は固体投薬形態、請求項1に記載の式Aの化合物、又は請求項19に記載の式Bの化合物を投与する工程を含み、前記投与工程が、初期の損傷又は疾患の発症後、所定時間に最初に与えられる、線維症肝疾患、肝虚血再灌流傷害、脳梗塞、虚血性心臓疾患、腎臓疾患又は肺(肺性)線維症、C型肝炎、B型肝炎、デルタ肝炎、慢性アルコール中毒、非アルコール性脂肪性肝炎、肝外閉塞(胆管中の石)、胆管症(原発性胆汁性肝硬変及び硬化性胆管炎)、自己免疫肝臓疾患、及び遺伝性代謝障害(Wilson病、ヘモクロマトーシス、及びα−1アンチトリプシン欠損症)に関連する肝臓線維症;損傷した臓器及び/又は虚血性臓器、移植又は接木;虚血/再灌流傷害;発作;脳血管性疾患;心筋虚血;アテローム性動脈硬化症;腎不全;腎臓線維症、特発性の肺性線維症、治癒を促進するための創傷の治療;損傷臓器及び/又は虚血性臓器、移植又は接木の血管新生;脳、心臓、肝臓、腎臓及び他の組織及び臓器における虚血/再灌流障害の改善;慢性心臓虚血又は心筋梗塞の結果としての心筋灌流の正常化;血管閉塞後又は虚血性組織若しくは臓器に対する側副血管成長又は側副血管成長の増加;線維化疾患;線維症及び肝硬変を含む肝疾患;肺線維症;造影剤による腎障害;腎臓障害に対する二次的な線維症;腎臓外傷及び移植;慢性糖尿病及び/又は高血圧に対する二次的な腎不全;筋ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、及び/又は真性糖尿病から選択される疾患又は状態を治療するか、又は重篤度を低減させる方法。
【請求項43】
前記時間が、初期の損傷又は前記疾患の発症の少なくとも3時間後である、請求項42に記載の方法。
【請求項44】
前記時間が、初期の損傷又は前記疾患の発症の少なくとも24時間後である、請求項43に記載の方法。
【請求項45】
前記時間が、初期の損傷又は前記疾患の発症の少なくとも1週間後である、請求項44に記載の方法。
【請求項46】
筋ジストロフィーを治療することが必要な被検体において、有効量の請求項1〜40のいずれか1項に記載の組成物又は固体投薬形態、請求項1に記載の式Aの化合物、又は請求項19に記載の式Bの化合物を被検体に投与する工程を含む、筋ジストロフィーを治療する方法。
【請求項47】
筋萎縮性側索硬化症を治療することが必要な被検体において、有効量の請求項1〜40のいずれか1項に記載の組成物又は固体投薬形態、請求項1に記載の式Aの化合物、又は請求項19に記載の式Bの化合物を被検体に投与する工程を含む、筋萎縮性側索硬化症を治療する方法。

【公表番号】特表2011−527675(P2011−527675A)
【公表日】平成23年11月4日(2011.11.4)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−517424(P2011−517424)
【出願日】平成21年7月9日(2009.7.9)
【国際出願番号】PCT/US2009/004014
【国際公開番号】WO2010/005580
【国際公開日】平成22年1月14日(2010.1.14)
【出願人】(510111629)アンジオン バイオメディカ コーポレイション (1)
【Fターム(参考)】