肥満および糖尿病、ならびにそれらに関連する病態の処置のため、ならびに血中ＧＬＰ−１レベルを増大させることによって緩和される病態の処置のための、併用療法
本発明は、一定量のＢＲＳ−３作動薬と一定量のジペプチジルペプチダーゼ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤との組み合わせであって、それにより該一定量の該ＢＲＳ−３作動薬単独で又は該一定量の該ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤単独で提供されるよりも、対象における血中グルコースレベルを低下させるか、又は血中ＧＬＰ−１レベルを増大させる効果を提供する組み合わせ、並びに肥満症及び糖尿病、及びそれらに関連する病態、及び血中ＧＬＰ−１レベルを増大させることによって緩和される病態を処置又は予防するためのこのような組み合わせの使用に関する。本発明は又、ＧＬＰ−１分泌促進物質を遮蔽するためのＧタンパク質共役受容体の使用にも関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
糖尿病又はそれに関連する病態を処置又は予防する方法であって、ＢＲＳ−３作動薬及びＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含む治療上有効量の組成物を、糖尿病又はそれに関連する病態の処置又は予防を必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記ＢＲＳ−３作動薬及びＤＤＰ−ＩＶ阻害剤が、前記対象における血中グルコースレベルを低下させるのに十分な量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ボディマスを減少させる方法であって、ＢＲＳ−３作動薬及びＤＤＰ−ＩＶ阻害剤を含む治療上有効量の組成物を、ボディマスを減少させる必要のある対象に投与することを含む、方法。
【請求項４】
前記ＢＲＳ−３作動薬及びＤＤＰ−ＩＶ阻害剤が、前記対象における血中ＧＬＰ−１レベルを増大させるのに十分な量で投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
肥満病又はそれに関連する病態を処置又は予防する方法であって、ＢＲＳ−３作動薬及びＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含む治療上有効量の組成物を、肥満病又はそれに関連する病態の処置又は予防を必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項６】
前記ＢＲＳ−３作動薬及びＤＤＰ−ＩＶ阻害剤が、前記対象における血中ＧＬＰ−１レベルを増大させるのに十分な量で投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
血中ＧＬＰ−１レベルを増大させることによって緩和される病態を処置又は予防する方法であって、ＢＲＳ−３作動薬及びＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含む治療上有効量の組成物を、血中ＧＬＰ−１レベルを増大させることによって緩和される病態の処置又は予防を必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項８】
前記ＢＲＳ−３作動薬及びＤＤＰ−ＩＶ阻害剤が、前記対象における血中ＧＬＰ−１レベルを増大させるのに十分な量で投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
血中ＧＬＰ−１レベルを増大させる方法であって、ＢＲＳ−３作動薬及びＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含む治療上有効量の組成物を、ＧＬＰ−１が欠損している対象に投与することを含む、方法。
【請求項１０】
前記ＢＲＳ−３作動薬及びＤＤＰ−ＩＶ阻害剤が、前記対象における血中ＧＬＰ−１レベルを増大させるのに十分な量で投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
糖尿病が２型糖尿病である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項１２】
糖尿病に関連する前記病態が、高血糖症、グルコース耐性度の低下、インスリン抵抗性、膵臓β細胞不全、腸内分泌細胞不全、糖尿、代謝性アシドーシス、白内障、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症状、糖尿病性冠状動脈疾患、糖尿病性脳血管性疾患、糖尿性抹消血管性疾患、代謝症候群、高脂血症、アテローム性粥状硬化症、脳卒中、高血圧症、及び肥満症からなる群から選択される、請求項１又は請求項２に記載の方法。
【請求項１３】
肥満症に関連する前記病態が、高血圧症、うっ血性心筋症、冠状動脈心疾患、脳卒中、脂質異常症、代謝症候群、及び２型糖尿病からなる群から選択される、請求項５又は請求項６に記載の方法。
【請求項１４】
血中ＧＬＰ−１レベルを増大させることによって緩和される前記病態が、糖尿病、糖尿病に関連する病態、心筋梗塞、学習障害、記憶障害、及び神経変性障害からなる群から選択される、請求項７又は請求項８に記載の方法。
【請求項１５】
血中ＧＬＰ−１レベルを増大させることによって緩和される前記病態が、重度のてんかん性発作によって生じる興奮毒性脳障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン関連疾患、脳卒中、運動ニューロン疾患、学習障害又は記憶障害、外傷性脳傷害、脊髄損傷、及び抹消神経障害からなる群から選択される神経変性障害である、請求項７又は請求項８に記載の方法。
【請求項１６】
前記対象がヒトである、請求項１〜１５の何れか１項に記載の方法。
【請求項１７】
ＢＲＳ−３作動薬及びＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含む、組成物。
【請求項１８】
前記ＢＲＳ−３作動薬及びＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、対象における血中グルコースレベルを低下させるのに十分な量である、請求項１７に記載の組成物の投与形態。
【請求項１９】
前記ＢＲＳ−３作動薬及びＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、対象における血中ＧＬＰ−１レベルを増大させるのに十分な量である、請求項１７に記載の組成物の投与形態。
【請求項２０】
治療による、ヒト又は動物の身体の処置方法における使用のための、ＢＲＳ−３作動薬及びＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含む、組成物。
【請求項２１】
治療による、ヒト又は動物の身体の糖尿病又はそれに関連する病態の処置又は予防方法における使用のための、ＢＲＳ−３作動薬及びＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含む、組成物。
【請求項２２】
治療による、ヒト又は動物の身体のボディマスを減少させる方法における使用のための、ＢＲＳ−３作動薬及びＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含む、組成物。
【請求項２３】
治療による、ヒト又は動物の身体の肥満症又はそれに関連する病態の処置又は予防方法における使用のための、ＢＲＳ−３作動薬及びＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含む、組成物。
【請求項２４】
治療による、ヒト又は動物の身体の血中ＧＬＰ−１レベルを増大させることによって緩和される病態の処置又は予防方法における使用のための、ＢＲＳ−３作動薬及びＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含む、組成物。
【請求項２５】
治療による、ヒト又は動物のＧＬＰ−１の欠損を処置又は予防する方法における使用のための、ＢＲＳ−３作動薬及びＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含む、組成物。
【請求項２６】
前記ＢＲＳ−３作動薬及びＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、前記対象における血中グルコースレベルを低下させるのに十分な量である、請求項２０又は請求項２１に記載の組成物。
【請求項２７】
前記ＢＲＳ−３作動薬及びＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、前記対象における血中ＧＬＰ−１レベルを増大させるのに十分な量である、請求項２０〜２５の何れか１項に記載の組成物。
【請求項２８】
薬学的組成物を調製する方法であって、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と共に、ＢＲＳ−３作動薬及びＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を混和することを含む、方法。
【請求項２９】
更に、前記薬学的組成物の投与形態を調製する手順を含み、前記ＢＲＳ−３作動薬及びＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、前記対象における血中グルコースレベルを低下させるのに十分な量である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
更に、前記薬学的組成物の投与形態を調製する手順を含み、前記ＢＲＳ−３作動薬及びＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、前記対象における血中ＧＬＰ−１レベルを増大させるのに十分な量である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
少なくとも１つの薬学的に許容される担体と共に、ＢＲＳ−３作動薬及びＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含む、薬学的組成物。
【請求項３２】
前記ＢＲＳ−３作動薬及びＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、前記対象における血中グルコースレベルを低下させるのに十分な量である、請求項３１に記載の薬学的組成物の投与形態。
【請求項３３】
前記ＢＲＳ−３作動薬及びＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、前記対象における血中ＧＬＰ−１レベルを増大させるのに十分な量である、請求項３１に記載の薬学的組成物の投与形態。
【請求項３４】
糖尿病又はそれに関連する病態を処置又は予防する方法であって、請求項３１〜３３の何れか１項に記載の薬学的組成物の治療上有効量を、糖尿病又はそれに関連する病態の処置又は予防を必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項３５】
ボディマスを減少させる方法であって、請求項３１〜３３の何れか１項に記載の薬学的組成物の治療上有効量を、ボディマスを減少させる必要のある対象に投与することを含む、方法。
【請求項３６】
肥満病又はそれに関連する病態を処置又は予防する方法であって、請求項３１〜３３の何れか１項に記載の薬学的組成物の治療上有効量を、肥満病又はそれに関連する病態の処置又は予防を必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項３７】
血中ＧＬＰ−１レベルを増大させることによって緩和される病態を処置又は予防する方法であって、請求項３１〜３３の何れか１項に記載の薬学的組成物の治療上有効量を、血中ＧＬＰ−１レベルを増大させることによって緩和される病態の処置又は予防を必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項３８】
血中ＧＬＰ−１レベルを増大させる方法であって、請求項３１〜３３の何れか１項に記載の薬学的組成物の治療上有効量を、ＧＬＰ−１が欠損している対象に投与することを含む、方法。
【請求項３９】
前記対象がヒトである、請求項３４〜３８の何れか１項に記載の方法。
【請求項４０】
糖尿病又はそれに関連する病態を処置又は予防する医薬品の製造のための、ＢＲＳ−３作動薬及びＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含む組成物の、使用。
【請求項４１】
前記ＢＲＳ−３作動薬及びＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、血中グルコースレベルを低下させるのに十分な量で提供される、請求項４０に記載の使用。
【請求項４２】
ボディマスを減少させる医薬品の製造のための、ＢＲＳ−３作動薬及びＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含む組成物の、使用。
【請求項４３】
肥満病又はそれに関連する病態を処置又は予防する医薬品の製造のための、ＢＲＳ−３作動薬及びＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含む組成物の、使用。
【請求項４４】
血中ＧＬＰ−１レベルを増大させることによって緩和される病態を処置又は予防する医薬品の製造のための、ＢＲＳ−３作動薬及びＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含む組成物の、使用。
【請求項４５】
ＧＬＰ−１の欠損を処置又は予防する医薬品の製造のための、ＢＲＳ−３作動薬及びＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含む組成物の、使用。
【請求項４６】
前記ＢＲＳ−３作動薬及びＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、血中ＧＬＰ−１レベルを増大させるのに十分な量である、請求項４０〜４５の何れか１項に記載の使用。
【請求項４７】
ボディマスを減少させるのに有用なＧＬＰ−１分泌促進物質又は化合物、或いは血中ＧＬＰ−１レベルを増大させることによって緩和される病態を処置又は予防するのに有用な化合物を同定する方法であって、
（ａ）Ｇタンパク質共役受容体を発現する宿主細胞又は該宿主細胞の膜と、試験化合物とを接触させる手順であって、該Ｇタンパク質共役受容体が、
（ｉ）配列番号２のアミノ酸１〜３３５；
（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸１〜３９９；
（ｉｉｉ）配列番号２のアミノ酸２〜３３５；
（ｉｖ）配列番号２のアミノ酸２〜３９９；
（ｖ）配列番号２のアミノ酸２〜３３５（但し、該受容体が配列番号２のアミノ酸位置１においてメチオニン残基を含まないことを条件とする）；
（ｖｉ）配列番号２のアミノ酸２〜３９９（但し、該受容体が配列番号２のアミノ酸位置１においてメチオニン残基を含まないことを条件とする）；
（ｖｉｉ）ヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによってコードされるＧタンパク質共役受容体のアミノ酸配列であって、該ヌクレオチド配列は、特異的プライマーである配列番号３及び配列番号４を使用して、ヒトＤＮＡサンプルにおいてポリメラーゼ鎖反応（ＰＣＲ）を実施することを含むプロセスによって得ることができる配列である、アミノ酸配列；
（ｖｉｉｉ）ヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによってコードされるＧタンパク質共役受容体のアミノ酸配列であって、該ヌクレオチド配列は、配列番号１の相補体にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする配列である、アミノ酸配列；及び
（ｉｘ）（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）の何れか１つの生物学的活性フラグメント、
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、手順；並びに、
（ｂ）該受容体の機能性を刺激する該試験化合物の能力を判定する手順、
を含み；
該受容体の機能性を刺激する該試験化合物の能力は、該試験化合物がボディマスを減少させるのに有用なＧＬＰ−１分泌促進物質又は化合物であるか、或いは血中ＧＬＰ−１レベルを増大させることによって緩和される病態を予防又は処置するのに有用な化合物であることを表す、方法。
【請求項４８】
前記方法が、ＧＬＰ−１分泌促進物質を同定するためのものである、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
ボディマスを減少させるのに有用なＧＬＰ−１分泌促進物質又は化合物、或いは血中ＧＬＰ−１レベルを増大させることによって緩和される病態を処置又は予防するのに有用な化合物を同定する方法であって、請求項４７又は請求項４８に記載の方法の手順を含み、更に：
（ｃ）手順（ｂ）において前記受容体の機能性を刺激する化合物を、哺乳動物の腸内分泌細胞とｉｎ ｖｉｔｒｏで接触させる手順；及び
（ｄ）該化合物が該哺乳動物の腸内分泌細胞によるＧＬＰ−１の分泌を刺激するか否かを判定する手順、を含み；
該哺乳動物の腸内分泌細胞からのＧＬＰ−１の分泌を刺激する該試験化合物の能力は、該試験化合物が、ボディマスを減少させるに有用なＧＬＰ−１分泌促進物質又は化合物であるか、或いは血中ＧＬＰ−１レベルを増大させることによって緩和される病態を処置又は予防するのに有用な化合物であることを表す、方法。
【請求項５０】
ボディマスを減少させるのに有用なＧＬＰ−１分泌促進物質又は化合物、或いは血中ＧＬＰ−１レベルを増大させることによって緩和される病態を処置又は予防するのに有用な化合物を同定する方法であって、請求項４７又は請求項４８の方法の手順を含み、更に：
（ｃ）手順（ｂ）において前記受容体の機能性を刺激する化合物を哺乳動物に投与する手順；及び
（ｄ）該化合物が該哺乳動物の血中ＧＬＰ−１レベルを増大させるか否かを判定する手順、を含み；
該哺乳動物の血中ＧＬＰ−１レベルを増大させる該試験化合物の能力は、該試験化合物が、ボディマスを減少させるのに有用なＧＬＰ−１分泌促進物質又は化合物であるか、或いは血中ＧＬＰ−１レベルを増大させることによって緩和される病態を処置又は予防するのに有用な化合物であることを表す、方法。
【請求項５１】
前記哺乳動物が非ヒト哺乳動物である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記宿主細胞が発現ベクターを含み、該発現ベクターが、Ｇタンパク質共役受容体をコードするポリヌクレオチドを含む、請求項４７〜５１の何れか１項に記載の方法。
【請求項５３】
前記判定が、セカンドメッセンジャーのレベルを測定することにより行われる、請求項４７に記載の方法。
【請求項５４】
前記セカンドメッセンジャーが、サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）、サイクリックＧＭＰ（ｃＧＭＰ）、イノシトール １，４，５−三リン酸塩（ＩＰ３）、ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）、ＭＡＰキナーゼ活性、ＭＡＰＫ／ＥＲＫキナーゼキナーゼ−１（ＭＥＫＫ１）活性、及びＣａ２＋からなる群から選択される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
ｃＡＭＰのレベルが増大される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記判定が、メラニン保有細胞検定を使用することにより、又は前記ＧＰＣＲを含む膜へのＧＴＰγＳの結合を測定することにより行われる、請求項４７に記載の方法。
【請求項５７】
ボディマスを減少させるのに有用なＧＬＰ−１分泌促進物質又は化合物、或いは血中ＧＬＰ−１レベルを増大させることによって緩和される病態を処置又は予防するのに有用な化合物を同定する方法であって、
（ａ）試験化合物の存在下又は非存在下において、Ｇタンパク質共役受容体を、該受容体に対する必要に応じて標識された既知のリガンドと接触させる手順であって、該Ｇタンパク質共役受容体が、
（ｉ）配列番号２のアミノ酸１〜３３５；
（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸１〜３９９；
（ｉｉｉ）配列番号２のアミノ酸２〜３３５；
（ｉｖ）配列番号２のアミノ酸２〜３９９；
（ｖ）配列番号２のアミノ酸２〜３３５（但し、該受容体が配列番号２のアミノ酸位置１においてメチオニン残基を含まないことを条件とする）；
（ｖｉ）配列番号２のアミノ酸２〜３９９（但し、該受容体が配列番号２のアミノ酸位置１においてメチオニン残基を含まないことを条件とする）；
（ｖｉｉ）ヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによってコードされるＧタンパク質共役受容体のアミノ酸配列であって、該ヌクレオチド配列は、特異的プライマーである配列番号３及び配列番号４を使用して、ヒトＤＮＡサンプルにおいてポリメラーゼ鎖反応（ＰＣＲ）を実施することからなるプロセスによって得ることができる配列である、アミノ酸配列；
（ｖｉｉｉ）ヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによってコードされるＧタンパク質共役受容体のアミノ酸配列であって、該ヌクレオチド配列は、配列番号１の相補体にストリンジェントな条件下でハイブリダイズされる配列である、アミノ酸配列；及び
（ｉｘ）（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）の何れか１つの生物学的活性フラグメント、
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、手順；並びに、
（ｂ）該既知のリガンドと該受容体との間の複合体を検出する手順；及び
（ｃ）該試験化合物の存在下で形成される該複合体が、該試験化合物の非存在下で形成されるよりも少ないか否かを判定する手順、
を含み、
該判定は、該試験化合物が、ボディマスを減少させるのに有用なＧＬＰ−１分泌促進物質又は化合物であるか、或いは血中ＧＬＰ−１レベルを増大させることによって緩和される病態を処置又は予防するのに有用な化合物であることを表す、方法。
【請求項５８】
前記方法が、ＧＬＰ−１分泌促進物質を同定するためのものである、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
ボディマスを減少させるのに有用なＧＬＰ−１分泌促進物質又は化合物、或いは血中ＧＬＰ−１レベルを増大させることによって緩和される病態を処置又は予防するのに有用な化合物を同定する方法であって、請求項５８又は請求項５８に記載の方法の手順を含み、更に：
（ｄ）その存在下の方が（ｃ）において形成される前記複合体が少ない化合物を、哺乳動物の腸内分泌細胞とｉｎ ｖｉｔｒｏで接触させる手順；及び
（ｅ）該化合物が該哺乳動物の腸内分泌細胞によるＧＬＰ−１の分泌を刺激するか否かを判定する手順、を含み；
該哺乳動物の腸内分泌細胞からのＧＬＰ−１の分泌を刺激する能力は、該試験化合物が、ボディマスを減少させるのに有用なＧＬＰ−１分泌促進物質又は化合物であるか、或いは血中ＧＬＰ−１レベルを増大させることによって緩和される病態を処置又は予防するのに有効な化合物であることを表す、方法。
【請求項６０】
ボディマスを減少させるのに有用なＧＬＰ−１分泌促進物質又は化合物、或いは血中ＧＬＰ−１レベルを増大させることによって緩和される病態を処置又は予防するのに有用な化合物を同定する方法であって、請求項５８又は請求項５８に記載の方法の手順を含み、更に：
（ｄ）その存在下の方が（ｃ）において形成される前記複合体が少ない化合物を哺乳動物に投与する手順；及び
（ｅ）該化合物が該哺乳動物の血中ＧＬＰ−１レベルを増大させるか否かを判定する手順、を含み；
該哺乳動物の腸内分泌細胞からのＧＬＰ−１の分泌を刺激する能力は、該試験化合物が、ボディマスを減少させるのに有用なＧＬＰ−１分泌促進物質又は化合物であるか、或いは血中ＧＬＰ−１レベルを増大させることによって緩和される病態を処置又は予防するのに有効な化合物であることを表す、方法。
【請求項６１】
前記哺乳動物が非ヒト哺乳動物である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記受容体が組換え体である、請求項５７〜６１の何れか１項に記載の方法。
【請求項１】
糖尿病又はそれに関連する病態を処置又は予防する方法であって、ＢＲＳ−３作動薬及びＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含む治療上有効量の組成物を、糖尿病又はそれに関連する病態の処置又は予防を必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記ＢＲＳ−３作動薬及びＤＤＰ−ＩＶ阻害剤が、前記対象における血中グルコースレベルを低下させるのに十分な量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ボディマスを減少させる方法であって、ＢＲＳ−３作動薬及びＤＤＰ−ＩＶ阻害剤を含む治療上有効量の組成物を、ボディマスを減少させる必要のある対象に投与することを含む、方法。
【請求項４】
前記ＢＲＳ−３作動薬及びＤＤＰ−ＩＶ阻害剤が、前記対象における血中ＧＬＰ−１レベルを増大させるのに十分な量で投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
肥満病又はそれに関連する病態を処置又は予防する方法であって、ＢＲＳ−３作動薬及びＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含む治療上有効量の組成物を、肥満病又はそれに関連する病態の処置又は予防を必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項６】
前記ＢＲＳ−３作動薬及びＤＤＰ−ＩＶ阻害剤が、前記対象における血中ＧＬＰ−１レベルを増大させるのに十分な量で投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
血中ＧＬＰ−１レベルを増大させることによって緩和される病態を処置又は予防する方法であって、ＢＲＳ−３作動薬及びＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含む治療上有効量の組成物を、血中ＧＬＰ−１レベルを増大させることによって緩和される病態の処置又は予防を必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項８】
前記ＢＲＳ−３作動薬及びＤＤＰ−ＩＶ阻害剤が、前記対象における血中ＧＬＰ−１レベルを増大させるのに十分な量で投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
血中ＧＬＰ−１レベルを増大させる方法であって、ＢＲＳ−３作動薬及びＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含む治療上有効量の組成物を、ＧＬＰ−１が欠損している対象に投与することを含む、方法。
【請求項１０】
前記ＢＲＳ−３作動薬及びＤＤＰ−ＩＶ阻害剤が、前記対象における血中ＧＬＰ−１レベルを増大させるのに十分な量で投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
糖尿病が２型糖尿病である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項１２】
糖尿病に関連する前記病態が、高血糖症、グルコース耐性度の低下、インスリン抵抗性、膵臓β細胞不全、腸内分泌細胞不全、糖尿、代謝性アシドーシス、白内障、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症状、糖尿病性冠状動脈疾患、糖尿病性脳血管性疾患、糖尿性抹消血管性疾患、代謝症候群、高脂血症、アテローム性粥状硬化症、脳卒中、高血圧症、及び肥満症からなる群から選択される、請求項１又は請求項２に記載の方法。
【請求項１３】
肥満症に関連する前記病態が、高血圧症、うっ血性心筋症、冠状動脈心疾患、脳卒中、脂質異常症、代謝症候群、及び２型糖尿病からなる群から選択される、請求項５又は請求項６に記載の方法。
【請求項１４】
血中ＧＬＰ−１レベルを増大させることによって緩和される前記病態が、糖尿病、糖尿病に関連する病態、心筋梗塞、学習障害、記憶障害、及び神経変性障害からなる群から選択される、請求項７又は請求項８に記載の方法。
【請求項１５】
血中ＧＬＰ−１レベルを増大させることによって緩和される前記病態が、重度のてんかん性発作によって生じる興奮毒性脳障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン関連疾患、脳卒中、運動ニューロン疾患、学習障害又は記憶障害、外傷性脳傷害、脊髄損傷、及び抹消神経障害からなる群から選択される神経変性障害である、請求項７又は請求項８に記載の方法。
【請求項１６】
前記対象がヒトである、請求項１〜１５の何れか１項に記載の方法。
【請求項１７】
ＢＲＳ−３作動薬及びＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含む、組成物。
【請求項１８】
前記ＢＲＳ−３作動薬及びＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、対象における血中グルコースレベルを低下させるのに十分な量である、請求項１７に記載の組成物の投与形態。
【請求項１９】
前記ＢＲＳ−３作動薬及びＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、対象における血中ＧＬＰ−１レベルを増大させるのに十分な量である、請求項１７に記載の組成物の投与形態。
【請求項２０】
治療による、ヒト又は動物の身体の処置方法における使用のための、ＢＲＳ−３作動薬及びＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含む、組成物。
【請求項２１】
治療による、ヒト又は動物の身体の糖尿病又はそれに関連する病態の処置又は予防方法における使用のための、ＢＲＳ−３作動薬及びＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含む、組成物。
【請求項２２】
治療による、ヒト又は動物の身体のボディマスを減少させる方法における使用のための、ＢＲＳ−３作動薬及びＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含む、組成物。
【請求項２３】
治療による、ヒト又は動物の身体の肥満症又はそれに関連する病態の処置又は予防方法における使用のための、ＢＲＳ−３作動薬及びＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含む、組成物。
【請求項２４】
治療による、ヒト又は動物の身体の血中ＧＬＰ−１レベルを増大させることによって緩和される病態の処置又は予防方法における使用のための、ＢＲＳ−３作動薬及びＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含む、組成物。
【請求項２５】
治療による、ヒト又は動物のＧＬＰ−１の欠損を処置又は予防する方法における使用のための、ＢＲＳ−３作動薬及びＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含む、組成物。
【請求項２６】
前記ＢＲＳ−３作動薬及びＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、前記対象における血中グルコースレベルを低下させるのに十分な量である、請求項２０又は請求項２１に記載の組成物。
【請求項２７】
前記ＢＲＳ−３作動薬及びＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、前記対象における血中ＧＬＰ−１レベルを増大させるのに十分な量である、請求項２０〜２５の何れか１項に記載の組成物。
【請求項２８】
薬学的組成物を調製する方法であって、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と共に、ＢＲＳ−３作動薬及びＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を混和することを含む、方法。
【請求項２９】
更に、前記薬学的組成物の投与形態を調製する手順を含み、前記ＢＲＳ−３作動薬及びＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、前記対象における血中グルコースレベルを低下させるのに十分な量である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
更に、前記薬学的組成物の投与形態を調製する手順を含み、前記ＢＲＳ−３作動薬及びＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、前記対象における血中ＧＬＰ−１レベルを増大させるのに十分な量である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
少なくとも１つの薬学的に許容される担体と共に、ＢＲＳ−３作動薬及びＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含む、薬学的組成物。
【請求項３２】
前記ＢＲＳ−３作動薬及びＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、前記対象における血中グルコースレベルを低下させるのに十分な量である、請求項３１に記載の薬学的組成物の投与形態。
【請求項３３】
前記ＢＲＳ−３作動薬及びＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、前記対象における血中ＧＬＰ−１レベルを増大させるのに十分な量である、請求項３１に記載の薬学的組成物の投与形態。
【請求項３４】
糖尿病又はそれに関連する病態を処置又は予防する方法であって、請求項３１〜３３の何れか１項に記載の薬学的組成物の治療上有効量を、糖尿病又はそれに関連する病態の処置又は予防を必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項３５】
ボディマスを減少させる方法であって、請求項３１〜３３の何れか１項に記載の薬学的組成物の治療上有効量を、ボディマスを減少させる必要のある対象に投与することを含む、方法。
【請求項３６】
肥満病又はそれに関連する病態を処置又は予防する方法であって、請求項３１〜３３の何れか１項に記載の薬学的組成物の治療上有効量を、肥満病又はそれに関連する病態の処置又は予防を必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項３７】
血中ＧＬＰ−１レベルを増大させることによって緩和される病態を処置又は予防する方法であって、請求項３１〜３３の何れか１項に記載の薬学的組成物の治療上有効量を、血中ＧＬＰ−１レベルを増大させることによって緩和される病態の処置又は予防を必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項３８】
血中ＧＬＰ−１レベルを増大させる方法であって、請求項３１〜３３の何れか１項に記載の薬学的組成物の治療上有効量を、ＧＬＰ−１が欠損している対象に投与することを含む、方法。
【請求項３９】
前記対象がヒトである、請求項３４〜３８の何れか１項に記載の方法。
【請求項４０】
糖尿病又はそれに関連する病態を処置又は予防する医薬品の製造のための、ＢＲＳ−３作動薬及びＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含む組成物の、使用。
【請求項４１】
前記ＢＲＳ−３作動薬及びＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、血中グルコースレベルを低下させるのに十分な量で提供される、請求項４０に記載の使用。
【請求項４２】
ボディマスを減少させる医薬品の製造のための、ＢＲＳ−３作動薬及びＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含む組成物の、使用。
【請求項４３】
肥満病又はそれに関連する病態を処置又は予防する医薬品の製造のための、ＢＲＳ−３作動薬及びＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含む組成物の、使用。
【請求項４４】
血中ＧＬＰ−１レベルを増大させることによって緩和される病態を処置又は予防する医薬品の製造のための、ＢＲＳ−３作動薬及びＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含む組成物の、使用。
【請求項４５】
ＧＬＰ−１の欠損を処置又は予防する医薬品の製造のための、ＢＲＳ−３作動薬及びＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含む組成物の、使用。
【請求項４６】
前記ＢＲＳ−３作動薬及びＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、血中ＧＬＰ−１レベルを増大させるのに十分な量である、請求項４０〜４５の何れか１項に記載の使用。
【請求項４７】
ボディマスを減少させるのに有用なＧＬＰ−１分泌促進物質又は化合物、或いは血中ＧＬＰ−１レベルを増大させることによって緩和される病態を処置又は予防するのに有用な化合物を同定する方法であって、
（ａ）Ｇタンパク質共役受容体を発現する宿主細胞又は該宿主細胞の膜と、試験化合物とを接触させる手順であって、該Ｇタンパク質共役受容体が、
（ｉ）配列番号２のアミノ酸１〜３３５；
（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸１〜３９９；
（ｉｉｉ）配列番号２のアミノ酸２〜３３５；
（ｉｖ）配列番号２のアミノ酸２〜３９９；
（ｖ）配列番号２のアミノ酸２〜３３５（但し、該受容体が配列番号２のアミノ酸位置１においてメチオニン残基を含まないことを条件とする）；
（ｖｉ）配列番号２のアミノ酸２〜３９９（但し、該受容体が配列番号２のアミノ酸位置１においてメチオニン残基を含まないことを条件とする）；
（ｖｉｉ）ヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによってコードされるＧタンパク質共役受容体のアミノ酸配列であって、該ヌクレオチド配列は、特異的プライマーである配列番号３及び配列番号４を使用して、ヒトＤＮＡサンプルにおいてポリメラーゼ鎖反応（ＰＣＲ）を実施することを含むプロセスによって得ることができる配列である、アミノ酸配列；
（ｖｉｉｉ）ヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによってコードされるＧタンパク質共役受容体のアミノ酸配列であって、該ヌクレオチド配列は、配列番号１の相補体にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする配列である、アミノ酸配列；及び
（ｉｘ）（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）の何れか１つの生物学的活性フラグメント、
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、手順；並びに、
（ｂ）該受容体の機能性を刺激する該試験化合物の能力を判定する手順、
を含み；
該受容体の機能性を刺激する該試験化合物の能力は、該試験化合物がボディマスを減少させるのに有用なＧＬＰ−１分泌促進物質又は化合物であるか、或いは血中ＧＬＰ−１レベルを増大させることによって緩和される病態を予防又は処置するのに有用な化合物であることを表す、方法。
【請求項４８】
前記方法が、ＧＬＰ−１分泌促進物質を同定するためのものである、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
ボディマスを減少させるのに有用なＧＬＰ−１分泌促進物質又は化合物、或いは血中ＧＬＰ−１レベルを増大させることによって緩和される病態を処置又は予防するのに有用な化合物を同定する方法であって、請求項４７又は請求項４８に記載の方法の手順を含み、更に：
（ｃ）手順（ｂ）において前記受容体の機能性を刺激する化合物を、哺乳動物の腸内分泌細胞とｉｎ ｖｉｔｒｏで接触させる手順；及び
（ｄ）該化合物が該哺乳動物の腸内分泌細胞によるＧＬＰ−１の分泌を刺激するか否かを判定する手順、を含み；
該哺乳動物の腸内分泌細胞からのＧＬＰ−１の分泌を刺激する該試験化合物の能力は、該試験化合物が、ボディマスを減少させるに有用なＧＬＰ−１分泌促進物質又は化合物であるか、或いは血中ＧＬＰ−１レベルを増大させることによって緩和される病態を処置又は予防するのに有用な化合物であることを表す、方法。
【請求項５０】
ボディマスを減少させるのに有用なＧＬＰ−１分泌促進物質又は化合物、或いは血中ＧＬＰ−１レベルを増大させることによって緩和される病態を処置又は予防するのに有用な化合物を同定する方法であって、請求項４７又は請求項４８の方法の手順を含み、更に：
（ｃ）手順（ｂ）において前記受容体の機能性を刺激する化合物を哺乳動物に投与する手順；及び
（ｄ）該化合物が該哺乳動物の血中ＧＬＰ−１レベルを増大させるか否かを判定する手順、を含み；
該哺乳動物の血中ＧＬＰ−１レベルを増大させる該試験化合物の能力は、該試験化合物が、ボディマスを減少させるのに有用なＧＬＰ−１分泌促進物質又は化合物であるか、或いは血中ＧＬＰ−１レベルを増大させることによって緩和される病態を処置又は予防するのに有用な化合物であることを表す、方法。
【請求項５１】
前記哺乳動物が非ヒト哺乳動物である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記宿主細胞が発現ベクターを含み、該発現ベクターが、Ｇタンパク質共役受容体をコードするポリヌクレオチドを含む、請求項４７〜５１の何れか１項に記載の方法。
【請求項５３】
前記判定が、セカンドメッセンジャーのレベルを測定することにより行われる、請求項４７に記載の方法。
【請求項５４】
前記セカンドメッセンジャーが、サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）、サイクリックＧＭＰ（ｃＧＭＰ）、イノシトール １，４，５−三リン酸塩（ＩＰ３）、ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）、ＭＡＰキナーゼ活性、ＭＡＰＫ／ＥＲＫキナーゼキナーゼ−１（ＭＥＫＫ１）活性、及びＣａ２＋からなる群から選択される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
ｃＡＭＰのレベルが増大される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記判定が、メラニン保有細胞検定を使用することにより、又は前記ＧＰＣＲを含む膜へのＧＴＰγＳの結合を測定することにより行われる、請求項４７に記載の方法。
【請求項５７】
ボディマスを減少させるのに有用なＧＬＰ−１分泌促進物質又は化合物、或いは血中ＧＬＰ−１レベルを増大させることによって緩和される病態を処置又は予防するのに有用な化合物を同定する方法であって、
（ａ）試験化合物の存在下又は非存在下において、Ｇタンパク質共役受容体を、該受容体に対する必要に応じて標識された既知のリガンドと接触させる手順であって、該Ｇタンパク質共役受容体が、
（ｉ）配列番号２のアミノ酸１〜３３５；
（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸１〜３９９；
（ｉｉｉ）配列番号２のアミノ酸２〜３３５；
（ｉｖ）配列番号２のアミノ酸２〜３９９；
（ｖ）配列番号２のアミノ酸２〜３３５（但し、該受容体が配列番号２のアミノ酸位置１においてメチオニン残基を含まないことを条件とする）；
（ｖｉ）配列番号２のアミノ酸２〜３９９（但し、該受容体が配列番号２のアミノ酸位置１においてメチオニン残基を含まないことを条件とする）；
（ｖｉｉ）ヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによってコードされるＧタンパク質共役受容体のアミノ酸配列であって、該ヌクレオチド配列は、特異的プライマーである配列番号３及び配列番号４を使用して、ヒトＤＮＡサンプルにおいてポリメラーゼ鎖反応（ＰＣＲ）を実施することからなるプロセスによって得ることができる配列である、アミノ酸配列；
（ｖｉｉｉ）ヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによってコードされるＧタンパク質共役受容体のアミノ酸配列であって、該ヌクレオチド配列は、配列番号１の相補体にストリンジェントな条件下でハイブリダイズされる配列である、アミノ酸配列；及び
（ｉｘ）（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）の何れか１つの生物学的活性フラグメント、
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、手順；並びに、
（ｂ）該既知のリガンドと該受容体との間の複合体を検出する手順；及び
（ｃ）該試験化合物の存在下で形成される該複合体が、該試験化合物の非存在下で形成されるよりも少ないか否かを判定する手順、
を含み、
該判定は、該試験化合物が、ボディマスを減少させるのに有用なＧＬＰ−１分泌促進物質又は化合物であるか、或いは血中ＧＬＰ−１レベルを増大させることによって緩和される病態を処置又は予防するのに有用な化合物であることを表す、方法。
【請求項５８】
前記方法が、ＧＬＰ−１分泌促進物質を同定するためのものである、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
ボディマスを減少させるのに有用なＧＬＰ−１分泌促進物質又は化合物、或いは血中ＧＬＰ−１レベルを増大させることによって緩和される病態を処置又は予防するのに有用な化合物を同定する方法であって、請求項５８又は請求項５８に記載の方法の手順を含み、更に：
（ｄ）その存在下の方が（ｃ）において形成される前記複合体が少ない化合物を、哺乳動物の腸内分泌細胞とｉｎ ｖｉｔｒｏで接触させる手順；及び
（ｅ）該化合物が該哺乳動物の腸内分泌細胞によるＧＬＰ−１の分泌を刺激するか否かを判定する手順、を含み；
該哺乳動物の腸内分泌細胞からのＧＬＰ−１の分泌を刺激する能力は、該試験化合物が、ボディマスを減少させるのに有用なＧＬＰ−１分泌促進物質又は化合物であるか、或いは血中ＧＬＰ−１レベルを増大させることによって緩和される病態を処置又は予防するのに有効な化合物であることを表す、方法。
【請求項６０】
ボディマスを減少させるのに有用なＧＬＰ−１分泌促進物質又は化合物、或いは血中ＧＬＰ−１レベルを増大させることによって緩和される病態を処置又は予防するのに有用な化合物を同定する方法であって、請求項５８又は請求項５８に記載の方法の手順を含み、更に：
（ｄ）その存在下の方が（ｃ）において形成される前記複合体が少ない化合物を哺乳動物に投与する手順；及び
（ｅ）該化合物が該哺乳動物の血中ＧＬＰ−１レベルを増大させるか否かを判定する手順、を含み；
該哺乳動物の腸内分泌細胞からのＧＬＰ−１の分泌を刺激する能力は、該試験化合物が、ボディマスを減少させるのに有用なＧＬＰ−１分泌促進物質又は化合物であるか、或いは血中ＧＬＰ−１レベルを増大させることによって緩和される病態を処置又は予防するのに有効な化合物であることを表す、方法。
【請求項６１】
前記哺乳動物が非ヒト哺乳動物である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記受容体が組換え体である、請求項５７〜６１の何れか１項に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２００８−５４０３３６（Ｐ２００８−５４０３３６Ａ）
【公表日】平成２０年１１月２０日（２００８．１１．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５０９１１９（Ｐ２００８−５０９１１９）
【出願日】平成１８年４月２６日（２００６．４．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１６０２４
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０２７２２５
【国際公開日】平成１９年３月８日（２００７．３．８）
【出願人】（５００４７８０９７）アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド (97)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１１月２０日（２００８．１１．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年４月２６日（２００６．４．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１６０２４
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０２７２２５
【国際公開日】平成１９年３月８日（２００７．３．８）
【出願人】（５００４７８０９７）アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド (97)
【Ｆターム（参考）】
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