育毛剤
【課題】育毛に関連するサイトカイン遺伝子、例えば、線維芽細胞増殖因子−７遺伝子および血管上皮細胞増殖因子遺伝子の発現促進剤とそれを含む育毛剤の提供。
【解決手段】６−アミノ−２−クロロ−９−［トランス−トランス−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］プリンや６−アミノ−２−チオメトキシ−９−［トランス−トランス−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］プリン等で代表されるシクロブチルプリン誘導体。
【解決手段】６−アミノ−２−クロロ−９−［トランス−トランス−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］プリンや６−アミノ−２−チオメトキシ−９−［トランス−トランス−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］プリン等で代表されるシクロブチルプリン誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、育毛剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
毛髪は、毛包を構成する外毛根鞘細胞等の毛包上皮系細胞、毛乳頭細胞等によって、発毛し、成長することが知られている。そして、発毛および毛髪の成長には、前記外毛根鞘細胞、毛乳頭細胞等から産生されるサイトカインが、重要な働きをしていることが知られている（非特許文献１〜５）。
【０００３】
前記サイトカインとして、例えば、線維芽細胞増殖因子−７（ＦＧＦ−７）、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）等が知られている。前記ＦＧＦ−７は、ケラチノサイト増殖因子（ＫＧＦ）ともいわれる。前記ＦＧＦ−７は、毛径を増大する太毛化因子であり（特許文献１および非特許文献１）、成長期の毛乳頭細胞で発現すること（非特許文献２）、マウスの器官培養でヒゲの成長を促進すること（非特許文献３）が報告されている。前記ＶＥＧＦは、前記外毛根鞘細胞における発現促進により、毛密度および毛径が増大することが報告されている（非特許文献４）。
【０００４】
前記ＦＧＦ−７の発現促進物質としては、アデノシン（特許文献１および非特許文献１）、ローヤルゼリーに含まれる糖タンパク質（特許文献２）等が知られており、前記ＶＥＧＦの発現促進物質としては、前記糖タンパク質（特許文献２）等が知られている。具体的には、前記アデノシンの投与により、ＦＧＦ−７の発現が促進されると、毛径が増大すること（特許文献１および非特許文献１）、女性型脱毛が改善すること（非特許文献５）が報告されている。また、前記糖タンパク質の投与により、男性型脱毛症および薄毛が改善することが報告されている（特許文献２）。このため、前記ＦＧＦ−７およびＶＥＧＦは、育毛剤のスクリーニング用マーカーとして、利用されている。
【０００５】
そして、近年、発毛および毛髪の成長に有効な新たな成分の提供が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００５／０４４２０５号公報
【特許文献２】特開２００３−１９２５４１号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】飯野ら、２００７年、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、Ｖｏｌ．１２７、ｐ．１３１８−１３２５
【非特許文献２】ＲｏｓｅｎｑｕｉｓｔおよびＭａｒｔｉｎ、１９９６年、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｄｙｎａｍｉｃｓ、Ｖｏｌ．２０５、ｐ．３７９−３８６
【非特許文献３】岩渕およびＧｏｅｔｉｎｃｋ、２００６年、Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｖｏｌ．１２３、ｐ．８３１−８４１
【非特許文献４】矢野ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、２００１年、Ｖｏｌ．１０７、Ｎｏ．４、ｐ．４０９−４１７
【非特許文献５】大浦ら、２００８年、Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、Ｖｏｌ．３５、ｐ．７６３−７６７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、育毛効果の高い、新たな育毛剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の育毛剤は、下記一般式（１）に表されるシクロブチルプリン誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは水和物を含むことを特徴とする。
【化１】
前記一般式（１）中、
Ｘ１は、ハロゲノ基、アルキル基、アルキルチオ基、チオ基（チオール基）、アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキニル基またはシアノ基であり、
Ｘ２は、ハロゲノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、チオ基（チオール基）またはアルキルチオ基であり、
Ｘ３は、水素原子、ハロゲノ基、アルキル基、アルキルチオ基、アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ヒドロキシフェニル基またはカルバモイル基であり、
Ｒ１およびＲ２は、同一であるかまたは異なり、それぞれ、水素原子、ハロゲノ基、カルボキシル基、アルキル基、アシル基、カルバモイル基、アシルオキシ基、ヒドロキシアルキル基、アシルオキシアルキル基、アルコキシアルキル基、ハロアルキル基またはホスホノオキシアルキル基であり、
Ｘ１がアミノ基かつＸ３が水素原子である場合は、Ｒ１およびＲ２は、ヒドロキシアルキル基以外の原子または置換基であり、
前記Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１およびＲ２において、前記アルキル基、前記アルキルチオ基、前記チオ基（チオール基）、前記ヒドロキシ基、前記アルコキシ基、前記アルキニル基、前記アミノ基、前記ヒドロキシフェニル基、前記カルバモイル基、前記カルボキシル基、前記アシル基、前記アシルオキシ基、前記ヒドロキシアルキル基、前記アシルオキシアルキル基、前記アルコキシアルキル基および前記ホスホノオキシアルキル基は、それぞれの一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、育毛に関連するサイトカイン遺伝子、例えば、線維芽細胞増殖因子−７遺伝子および血管上皮細胞増殖因子遺伝子等の発現を促進できる。このため、本発明の育毛剤は、育毛効果に優れる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、実施例１における、ＦＧＦ−７遺伝子の発現測定結果を示すグラフである。
【図２】図２は、実施例２における、ＶＥＧＦ遺伝子の発現測定結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の育毛剤は、前記一般式（１）において、前記Ｘ１が、クロロ基またはチオメトキシ基であるのが好ましい。
【００１３】
本発明の育毛剤は、前記一般式（１）において、前記Ｘ２が、アミノ基であるのが好ましい。
【００１４】
本発明の育毛剤は、前記一般式（１）において、前記Ｘ３が、水素原子、ハロゲノ基またはアルコキシ基であるのが好ましい。
【００１５】
本発明の育毛剤は、前記一般式（１）において、前記Ｒ１およびＲ２が、ヒドロキシメチル基であるのが好ましい。
【００１６】
本発明の育毛剤は、前記一般式（１）において、前記Ｘ１が、クロロ基またはチオメトキシ基であり、前記Ｘ２が、アミノ基であり、前記Ｘ３が、水素原子であり、前記Ｒ１およびＲ２が、ヒドロキシメチル基であるのが好ましい。
【００１７】
本発明の育毛剤は、前記シクロブチルプリン誘導体が、６−アミノ−２−クロロ−９−［トランス−トランス−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］プリンもしくは６−アミノ−２−チオメトキシ−９−［トランス−トランス−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］プリンであるのが好ましい。
【００１８】
本発明の線維芽細胞増殖因子−７遺伝子の発現促進剤および血管内皮細胞増殖因子遺伝子の発現促進剤は、それぞれ、前記一般式（１）に表されるシクロブチルプリン誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは水和物を含むことを特徴とする。なお、本発明の線維芽細胞増殖因子−７遺伝子の発現促進剤および血管内皮細胞増殖因子遺伝子の発現促進剤において、前記一般式（１）に表されるシクロブチルプリン誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは水和物は、本発明の育毛剤と同様である。
【００１９】
つぎに、本発明について、さらに詳しく説明する。
【００２０】
本発明において、育毛は、例えば、育毛、発毛の促進および脱毛の予防の少なくとも一つを意味する。育毛の対象は、例えば、頭髪、まつ毛等が挙げられる。
【００２１】
本発明において、ハロゲノ基とは、特に限定されないが、例えば、フルオロ基（フッ素原子）、クロロ基（塩素原子）、ブロモ基（臭素原子）およびヨード基（ヨウ素原子）等が挙げられる。なお、前記ハロゲノ基とは、置換基としてのハロゲン原子の名称である。
【００２２】
本発明において、アルキル基としては、特に限定されないが、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基等が挙げられ、アルキルアミノ基、アルコキシ基等のアルキル基を構造中に含む基においても同様である。本発明において、前記アルキル基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記アルキル基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、ヒドロキシ基、ハロゲノ基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシ基、カルバモイル基等が挙げられる。
【００２３】
本発明において、アルキルチオ基としては、特に制限されないが、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基等が挙げられる。本発明において、前記アルキルチオ基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記アルキルチオ基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、ヒドロキシ基、ハロゲノ基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシ基等が挙げられる。
【００２４】
本発明において、チオ基（チオール基）は、例えば、水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記チオ基（チオール基）における置換基としては、特に制限されないが、例えば、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、メトキシメチル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ジメトキシトリチル基、モノメトキシトリチル基、ピクシル基等が挙げられる。
【００２５】
本発明において、ヒドロキシ基は、例えば、異性化し、オキソ基（＝Ｏ）として存在してもよく、水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記ヒドロキシ基における置換基としては、酸で脱保護することが可能なものを含み、特に制限されないが、例えば、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、メトキシメチル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ジメトキシトリチル基、モノメトキシトリチル基、ピクシル基等が挙げられる。
【００２６】
本発明において、アルコキシ基としては、特に制限されないが、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等が挙げられる。本発明において、前記アルコキシ基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記アルコキシ基における置換基としても、特に制限されないが、例えば、ヒドロキシ基、ハロゲノ基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシ基、カルバモイル基等が挙げられる。
【００２７】
本発明において、アルキニル基としては、特に制限されないが、例えば、下記一般式（２）で表される置換基（式中のＲは、水素原子または直鎖もしくは分枝アルキル基）等が挙げられ、具体的には、例えば、エチニル基、プロパルギル基等が挙げられる。本発明において、前記アルキニル基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記アルキニル基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、ヒドロキシ基、ハロゲノ基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシ基等が挙げられる。
【００２８】
【化２】
【００２９】
本発明において、アミノ基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記アミノ基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、メチル基、エチル基等のアルキル基；アセチル基、エチルカルボニル等の炭素数が１〜６のアルキルカルボニル基；炭素数が１〜６のアルキルスルホニル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等の炭素数が１〜６のアルコキシカルボニル基；フェニルカルボニル基、ナフチルカルボニル基等のアリールカルボニル基；フェニルスルホニル基、ナフチルスルホニル基等のアリールスルホニル基；ベンジルカルボニル基等の炭素数が７〜１０のアラルキルカルボニル基；ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリチル基等のアラルキル基；オキシカルボニル基；ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基；アリルオキシカルボニル基；フルオレニルメチルオキシカルボニル基；トリフルオロアセチル基；ホルミル基等が挙げられる。これらの置換基は、１〜３個のハロゲノ基、ニトロ基等で置換されていてもよい。その具体例としては、例えば、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル基、ｍ−クロロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【００３０】
本発明において、カルボキシル基は、例えば、水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記カルボキシル基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、メトキシメチル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ジメトキシトリチル基、モノメトキシトリチル基、ピクシル基等が挙げられる。
【００３１】
本発明において、アシル基としては、特に限定されないが、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、シクロヘキサノイル基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基等が挙げられ、アシル基を構造中に含む基（アシルオキシ基、アルカノイルオキシ基等）においても同様である。また、本発明において、アシル基の炭素数にはカルボニル炭素を含み、例えば、炭素数１のアシル基とはホルミル基を指すものとする。本発明において、前記アシル基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記アシル基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、ヒドロキシ基、ハロゲノ基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシ基、カルバモイル基等が挙げられる。
【００３２】
本発明において、カルバモイル基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記カルバモイル基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、メチル基、エチル基等のアルキル基；アセチル基、エチルカルボニル等の炭素数が１〜６のアルキルカルボニル基；炭素数が１〜６のアルキルスルホニル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等の炭素数が１〜６のアルコキシカルボニル基；フェニルカルボニル基、ナフチルカルボニル基等のアリールカルボニル基；フェニルスルホニル基、ナフチルスルホニル基等のアリールスルホニル基；ベンジルカルボニル基等の炭素数が７〜１０のアラルキルカルボニル基；ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリチル基等のアラルキル基；オキシカルボニル基；ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基；アリルオキシカルボニル基；フルオレニルメチルオキシカルボニル基；トリフルオロアセチル基；ホルミル基等が挙げられる。これらの置換基は、１〜３個のハロゲノ基、ニトロ基等で置換されていてもよい。その具体例としては、例えば、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル基、ｍ−クロロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【００３３】
本発明において、アシルオキシ基としては、特に限定されないが、例えば、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブタノイルオキシ基、３−クロロブチリルオキシ基等が挙げられる。本発明において、前記アシルオキシ基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記アシルオキシ基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、ヒドロキシ基、ハロゲノ基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシ基、カルバモイル基が挙げられる。
【００３４】
本発明において、ヒドロキシアルキル基としては、特に限定されないが、例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。本発明において、前記ヒドロキシアルキル基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記ヒドロキシアルキル基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、ヒドロキシ基、ハロゲノ基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシ基、カルバモイル基等が挙げられる。
【００３５】
本発明において、アシルオキシアルキル基としては、特に限定されないが、例えば、前記アシルオキシ基で置換した前記アルキル基等が挙げられる。前記アシルオキシアルキル基としては、例えば、アセトキシエチル基、プロピオニルオキシエチル基、ブタノイルオキシエチル基、３−クロロブチリルオキシエチル基等が挙げられる。本発明において、前記アシルオキシアルキル基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記アシルオキシアルキル基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、ヒドロキシ基、ハロゲノ基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシ基、カルバモイル基等が挙げられる。
【００３６】
本発明において、アルコキシアルキル基としては、特に限定されないが、例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、プロポキシエチル基等が挙げられる。本発明において、前記アルコキシアルキル基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記アルコキシアルキル基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、ヒドロキシ基、ハロゲノ基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシ基、カルバモイル基等が挙げられる。
【００３７】
本発明において、ハロアルキル基としては、特に限定されないが、例えば、前記ハロゲノ基で置換した前記アルキル基等が挙げられる。前記ハロアルキル基としては、具体的には、例えば、クロロメチル基、クロロエチル基、クロロブチル基、ジクロロメチル基、トリフルオロメチル基、ブロモメチル基、ブロモエチル基、フルオロメチル基、トリフルオロエチル基等が挙げられる。
【００３８】
本発明において、ホスホノオキシアルキル基としては、特に限定されないが、例えば、ホスホノオキシメチル基、ホスホノオキシエチル基、ホスホノオキシプロピル基等が挙げられる。本発明において、前記ホスホノオキシアルキル基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記ホスホノオキシアルキル基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、ヒドロキシ基、ハロゲノ基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシ基、カルバモイル基等が挙げられる。
【００３９】
本発明において、ヒドロキシフェニル基は、例えば、ヒドロキシ基が、異性化し、オキソ基（＝Ｏ）として存在してもよく、水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記ヒドロキシフェニル基における置換基としては、酸で脱保護することが可能なものを含み、特に制限されないが、例えば、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、メトキシメチル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ジメトキシトリチル基、モノメトキシトリチル基、ピクシル基等が挙げられる。
【００４０】
本発明の育毛剤は、前述のように、前記一般式（１）に表されるシクロブチルプリン誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは水和物を含むことを特徴とする。
【化３】
【００４１】
前記一般式（１）中の前記Ｘ１は、ハロゲノ基、アルキル基、アルキルチオ基、チオ基（チオール基）、アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキニル基またはシアノ基であり、好ましくは、ハロゲノ基またはチオ基（チオール基）である。
【００４２】
前記Ｘ１が前記ハロゲノ基である場合、前記ハロゲノ基としては、特に制限されないが、例えば、フルオロ基（フッ素原子）、クロロ基（塩素原子）、ブロモ基（臭素原子）およびヨード基（ヨウ素原子）等が挙げられ、好ましくは、クロロ基（塩素原子）である。
【００４３】
前記Ｘ１が前記アルキル基である場合、前記アルキル基としては、特に制限されないが、例えば、炭素数が１〜８の直鎖もしくは分枝アルキル基等が挙げられる。前記アルキル基としては、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基等が挙げられ、好ましくは、メチル基である。また、前記アルキル基は、例えば、その一つ以上の水素原子が、任意の置換基に置換されていてもよい。アルキル基における前記置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のアルキル基における置換基等が挙げられる。
【００４４】
前記Ｘ１が前記アルキルチオ基である場合、前記アルキルチオ基としては、特に制限されないが、例えば、炭素数が１〜８の直鎖もしくは分枝アルキルチオ基等が挙げられる。前記アルキルチオ基としては、具体的には、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基等が挙げられ、好ましくは、メチルチオ基である。前記アルキルチオ基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記アルキルチオ基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のアルキルチオ基における置換基等が挙げられる。
【００４５】
前記Ｘ１が前記チオ基（チオール基）である場合、前記チオ基（チオール基）は、例えば、水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記チオ基（チオール基）における置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のチオ基（チオール基）における置換基等が挙げられ、好ましくは、アルキル基である。前記チオ基（チオール基）は、具体的には、例えば、チオメトキシ基が好ましい。
【００４６】
前記Ｘ１が前記アミノ基である場合、前記アミノ基は、例えば、その一つ以上の水素原子が、任意の置換基に置換されていてもよい。アミノ基における前記置換基としては、特に制限されず、例えば、前述のアミノ基における置換基等が挙げられる。前記Ｘ１がアミノ基である場合は、例えば、Ｘ２およびＸ３がともにハロゲノ基であるか、Ｘ２およびＸ３がともにアルコキシ基であるか、または、Ｘ２がヒドロキシ基であり、Ｘ３がハロゲノ基であり、かつ、Ｒ１およびＲ２がともにアシルオキシアルキル基であるのが好ましい。
【００４７】
前記Ｘ１が前記ヒドロキシ基である場合、前記ヒドロキシ基は、例えば、異性化し、オキソ基（＝Ｏ）として存在してもよく、水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記ヒドロキシ基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のヒドロキシ基における置換基等が挙げられる。
【００４８】
前記Ｘ１が前記アルコキシ基である場合、前記アルコキシ基としては、特に制限されないが、例えば、炭素数が１〜８の直鎖もしくは分枝アルコキシ基等が挙げられる。前記アルコキシ基としては、具体的には、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等が挙げられる。前記アルコキシ基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記アルコキシ基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のアルコキシ基における置換基等が挙げられる。
【００４９】
前記Ｘ１が前記アルキニル基である場合、前記アルキニル基としては、特に制限されないが、例えば、炭素数が１〜８の直鎖もしくは分枝アルキニル基等が挙げられる。前記アルキニル基としては、具体的には、例えば、エチニル基、プロパルギル基等が挙げられる。前記アルキニル基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記アルキニル基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のアルキニル基における置換基等が挙げられる。
【００５０】
前記一般式（１）中のＸ２は、ハロゲノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、チオ基（チオール基）またはアルキルチオ基であり、好ましくは、アミノ基である。
【００５１】
前記Ｘ２が前記ハロゲノ基である場合、前記ハロゲノ基としては、特に制限されないが、例えば、フルオロ基（フッ素原子）、クロロ基（塩素原子）、ブロモ基（臭素原子）、ヨード基（ヨウ素原子）等が挙げられ、好ましくは、クロロ基（塩素原子）である。
【００５２】
前記Ｘ２が前記アミノ基である場合、前記アミノ基は、例えば、その一つ以上の水素原子が、任意の置換基に置換されていてもよい。前記アミノ基における前記置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のアミノ基における置換基等が挙げられる。
【００５３】
前記Ｘ２が前記ヒドロキシ基である場合、前記ヒドロキシ基は、例えば、異性化し、オキソ基（＝Ｏ）として存在してもよく、水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記ヒドロキシ基における前記置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のヒドロキシ基における置換基等が挙げられる。
【００５４】
前記Ｘ２が前記アルコキシ基である場合、前記アルコキシ基としては、特に制限されないが、例えば、炭素数が１〜８の直鎖もしくは分枝アルコキシ基等が挙げられる。前記アルコキシ基としては、具体的には、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等が挙げられる。前記アルコキシ基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記アルコキシ基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のアルコキシ基における置換基等が挙げられる。
【００５５】
前記Ｘ２が前記チオ基（チオール基）である場合、前記チオ基（チオール基）は、例えば、水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記チオ基（チオール基）における置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のチオ基（チオール基）における置換基等が挙げられる。
【００５６】
前記Ｘ２が前記アルキルチオ基である場合、前記アルキルチオ基としては、特に制限されないが、例えば、炭素数が１〜８の直鎖もしくは分枝アルキルチオ基等が挙げられる。前記アルキルチオ基としては、具体的には、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基等が挙げられ、好ましくは、メチルチオ基である。前記アルキルチオ基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記アルキルチオ基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のアルキルチオ基における置換基等が挙げられる。
【００５７】
前記一般式（１）中のＸ３は、水素原子、ハロゲノ基、アルキル基、アルキルチオ基、アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ヒドロキシフェニル基またはカルバモイル基であり、好ましくは、水素原子、ハロゲノ基またはアルコキシ基である。
【００５８】
前記Ｘ３が前記ハロゲノ基である場合、前記ハロゲノ基としては、特に制限されず、例えば、フルオロ基（フッ素原子）、クロロ基（塩素原子）、ブロモ基（臭素原子）およびヨード基（ヨウ素原子）等が挙げられる。
【００５９】
前記Ｘ３が前記アルキル基である場合、前記アルキル基としては、特に制限されないが、例えば、炭素数が１〜８の直鎖もしくは分枝アルキル基等が挙げられる。前記アルキル基としては、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基等が挙げられ、好ましくは、メチル基である。また、前記アルキル基は、例えば、その一つ以上の水素原子が、任意の置換基に置換されていてもよい。前記アルキル基における前記置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のアルキル基における置換基等が挙げられる。
【００６０】
前記Ｘ３が前記アルキルチオ基である場合、前記アルキルチオ基としては、特に制限されないが、例えば、炭素数が１〜８の直鎖もしくは分枝アルキルチオ基等が挙げられる。前記アルキルチオ基としては、具体的には、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基等が挙げられる。前記アルキルチオ基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記アルキルチオ基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のアルキルチオ基における置換基等が挙げられる。
【００６１】
前記Ｘ３が前記アミノ基である場合、前記アミノ基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記アミノ基における前記置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のアミノ基における置換基等が挙げられる。
【００６２】
前記Ｘ３が前記ヒドロキシ基である場合、前記ヒドロキシ基は、例えば、異性化し、オキソ基（＝Ｏ）として存在してもよく、水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記ヒドロキシ基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のヒドロキシ基における置換基等が挙げられる。
【００６３】
前記Ｘ３が前記アルコキシ基である場合、前記アルコキシ基としては、特に制限されないが、例えば、炭素数が１〜８の直鎖もしくは分枝アルコキシ基等が挙げられる。前記アルコキシ基としては、具体的には、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等が挙げられる。前記アルコキシ基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記アルコキシ基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のアルコキシ基における置換基等が挙げられる。
【００６４】
前記Ｘ３が前記ヒドロキシフェニル基である場合、前記ヒドロキシフェニル基内のヒドロキシ基は、例えば、異性化し、オキソ基（＝Ｏ）として存在してもよく、水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記ヒドロキシフェニル基における置換基としては、酸で脱保護することが可能なものを含み、特に制限されないが、例えば、前述のヒドロキシフェニル基における置換基等が挙げられる。
【００６５】
前記Ｘ３が前記カルバモイル基である場合、前記カルバモイル基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記カルバモイル基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のカルバモイル基における置換基等が挙げられる。前記水素原子が置換基に置換されたカルバモイル基としては、具体的には、例えば、前述の置換カルバモイル基等が挙げられる。
【００６６】
前記一般式（１）中のＲ１およびＲ２は、同一であるかまたは異なり、それぞれ、水素原子、ハロゲノ基、カルボキシル基、アルキル基、アシル基、カルバモイル基、アシルオキシ基、ヒドロキシアルキル基、アシルオキシアルキル基、アルコキシアルキル基、ハロアルキル基またはホスホノオキシアルキル基であり、好ましくは、ヒドロキシアルキル基である。
【００６７】
前記Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方が、前記ハロゲノ基である場合、前記ハロゲノ基としては、特に制限されないが、例えば、フルオロ基（フッ素原子）、クロロ基（塩素原子）、ブロモ基（臭素原子）およびヨード基（ヨウ素原子）等が挙げられる。
【００６８】
前記Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方が、前記カルボキシル基である場合、前記カルボキシル基は、例えば、水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記カルボキシル基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のカルボキシル基における置換基等が挙げられる。
【００６９】
前記Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方が、前記アルキル基である場合、前記アルキル基としては、特に制限されないが、例えば、炭素数が１〜８の直鎖もしくは分枝アルキル基等が挙げられる。前記アルキル基としては、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基等が挙げられ、好ましくは、メチル基である。また、前記アルキル基は、例えば、その一つ以上の水素原子が、任意の置換基に置換されていてもよい。アルキル基における前記置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のアルキル基における置換基等が挙げられる。
【００７０】
前記Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方が、前記アシル基である場合、前記アシル基としては、特に制限されないが、例えば、炭素数が１〜８の直鎖または分枝アシル基等が挙げられる。前記アシル基としては、具体的には、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、シクロヘキサノイル基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基等が挙げられる。また、前記アシル基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。アシル基における前記置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のアシル基における置換基等が挙げられる。
【００７１】
前記Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方が、前記カルバモイル基である場合、前記カルバモイル基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記カルバモイル基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のカルバモイル基における置換基等が挙げられる。前記水素原子が置換基に置換されたカルバモイル基としては、具体的には、例えば、前述の置換カルバモイル基等が挙げられる。
【００７２】
前記Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方が、前記アシルオキシ基である場合、前記アシルオキシ基としては、特に制限されないが、例えば、炭素数が１〜８の直鎖または分枝アシルオキシ基等が挙げられる。前記アシルオキシ基としては、具体的には、例えば、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブタノイルオキシ基、３−クロロブチリルオキシ基等が挙げられる。また、前記アシルオキシ基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記アシルオキシ基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のアシルオキシ基における置換基等が挙げられる。
【００７３】
前記Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方が、前記ヒドロキシアルキル基である場合、前記ヒドロキシアルキル基としては、特に制限されないが、例えば、炭素数が１〜８の直鎖または分枝ヒドロキシアルキル基等が挙げられる。前記ヒドロキシアルキル基としては、具体的には、例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基等が挙げられ、好ましくは、ヒドロキシメチル基である。また、前記ヒドロキシアルキル基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記ヒドロキシアルキル基における前記置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のヒドロキシアルキル基における置換基等が挙げられる。
【００７４】
前記Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方が、前記アシルオキシアルキル基である場合、前記アシルオキシアルキル基としては、特に制限されないが、例えば、炭素数が２〜８の直鎖または分枝アシルオキシアルキル基等が挙げられる。前記アシルオキシアルキル基としては、例えば、前記アシルオキシ基で置換した前記アルキル基等が挙げられる。前記アシルオキシアルキル基としては、具体的には、例えば、アセトキシエチル基、プロピオニルオキシエチル基、ブタノイルオキシエチル基、３−クロロブチリルオキシエチル基等が挙げられる。また、前記アシルオキシアルキル基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記アシルオキシアルキル基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のアシルオキシアルキル基における置換基等が挙げられる。
【００７５】
前記Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方が、前記アルコキシアルキル基である場合、前記アルコキシアルキル基としては、特に制限されないが、例えば、炭素数が２〜８の直鎖または分枝アルコキシアルキル基等が挙げられる。前記アルコキシアルキル基としては、具体的には、例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、プロポキシエチル基等のアルコキシ基で置換した前記アルキル基等が挙げられる。また、前記アルコキシアルキル基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記アルコキシアルキル基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のアルコキシアルキル基における置換基等が挙げられる。
【００７６】
前記Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方が、前記ハロアルキル基である場合、前記ハロアルキル基としては、特に制限されないが、例えば、炭素数が１〜８の直鎖または分枝ハロアルキル基等が挙げられる。前記ハロアルキル基としては、具体的には、例えば、クロロメチル基、クロロエチル基、クロロブチル基、ジクロロメチル基、トリフルオロメチル基、ブロモメチル基、ブロモエチル基、フルオロメチル基、トリフルオロエチル基等の前記ハロゲノ基で置換したアルキル基等が挙げられる。
【００７７】
前記Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方が、前記ホスホノオキシアルキル基である場合、前記ホスホノオキシアルキル基としては、特に制限されないが、例えば、炭素数が１〜８の直鎖または分枝ホスホノオキシアルキル基等が挙げられる。前記ホスホノオキシアルキル基としては、具体的には、例えば、ホスホノオキシメチル基、ホスホノオキシエチル基、ホスホノオキシプロピル基等が挙げられる。また、前記ホスホノオキシアルキル基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記ホスホノオキシアルキル基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のホスホノオキシアルキル基における置換基等が挙げられる。
【００７８】
なお、Ｘ１がアミノ基かつＸ３が水素原子である場合は、Ｒ１およびＲ２は、ヒドロキシアルキル基以外の原子または置換基である。
【００７９】
本発明において、前記シクロブチルプリン誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは水和物は、前記一般式（１）において、例えば、前記Ｘ１が、クロロ基またはチオメトキシ基であり、前記Ｘ２が、アミノ基であり、前記Ｘ３が、水素原子であり、前記Ｒ１およびＲ２が、ヒドロキシメチル基であってもよい。このようなシクロブチルプリン誘導体としては、例えば、６−アミノ−２−クロロ−９−［トランス−トランス−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］プリンもしくは６−アミノ−２−チオメトキシ−９−［トランス−トランス−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］プリン等が挙げられる。
【００８０】
本発明において、前記一般式（１）で表されるシクロブチルプリン誘導体の理論上可能なすべての互変異性体もしくは立体異性体は、本発明の範囲内である。
【００８１】
本発明において、前記一般式（１）で表されるシクロブチルプリン誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体の塩としては、特に制限されないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩等の脂肪族アミン塩；Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等のアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等の複素環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等のアミノ酸塩；塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。また、本発明において、前記一般式（１）で表されるシクロブチルプリン誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体の溶媒和物もしくは水和物も、本発明の範囲内である。
【００８２】
以下、本明細書においては、前記一般式（１）で表されるシクロブチルプリン誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは水和物を総称して、前記一般式（１）で表されるシクロブチルプリン誘導体ということもある。
【００８３】
前記一般式（１）で表されるシクロブチルプリン誘導体の製造方法は、特に限定されないが、例えば、以下のとおりである。
【００８４】
＜製造例１＞
前記Ｘ１がハロゲノ基の場合、前記一般式（１）で表されるシクロブチルプリン誘導体の製造方法は、特に限定されないが、例えば、下記（ａ）および（ｂ）工程を含む製造方法等が挙げられる。
【００８５】
（ａ）まず、Ｂａｓａｃｃｈｉらの方法（Ｇ．Ｓ．Ｂａｓａｃｃｈｉ，Ａ．Ｂｒａｉｔｍａｎ，Ｃ．Ｗ．Ｃｉａｎｃｉ，Ｊ．Ｍ．Ｃｌａｒｋ，Ａ．Ｋ．Ｆｉｅｌｄ，Ｍ．Ｅ．Ｈａｇｅｎ，Ｄ．Ｒ．Ｈｏｃｋｓｔｅｉｎ，Ｍ．Ｆ．Ｍａｌｌｅｙ，Ｔ．Ｍｉｔｔ，Ｗ．Ａ．Ｓｌｕｓａｒｃｈｙｋ，Ｊ．Ｅ．Ｓｕｎｄｅｅｎ，Ｂ．Ｊ．Ｔｅｒｒｙ，Ａ．Ｖ．Ｔｕｏｍａｒｉ，Ｅ．Ｒ．Ｗｅａｖｅｒ，Ｍ．Ｇ．Ｙｏｕｎｇ ａｎｄ Ｒ．Ｚａｈｌｅｒ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，３４，１４１５）等により、下記一般式（３）に示すシクロブタノール誘導体を合成する。
【００８６】
（ｂ）つぎに、前記シクロブタノール誘導体に、下記一般式（４）で表されるプリン誘導体（Ｈａｌｏはハロゲノ基）を反応させ、さらに、前記Ｘ２の置換基に応じた置換反応を実施し、下記一般式（５）で表される前記Ｘ１がハロゲノ基である化合物（Ｈａｌｏはハロゲノ基）を得る。前記プリン誘導体の反応に用いる溶媒としては、特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、トルエン、ジクロルメタン等が挙げられ、好ましくは、ＴＨＦである。そして、前記プリン誘導体の反応温度としては、特に制限されないが、例えば、３０〜１００℃の範囲が挙げられ、好ましくは、４５〜５５℃の範囲である。また、前記プリン誘導体の反応時間としては、特に制限されないが、例えば、５〜５０時間の範囲であり、好ましくは、１２〜１８時間の範囲である。前記Ｘ２の置換基に応じた置換反応における前記置換基としては、前述のＸ２の置換基であれば、特に制限されない。また、前記Ｘ２の置換基に応じた置換反応における溶媒、反応温度および反応時間は、前記置換基により適宜設定でき、特に制限されない。例えば、前記Ｘ２の置換基がアミノ基の場合には、前記プリン誘導体の反応後に、アンモニアで飽和したメタノールを反応させてもよい。なお、これらの反応前には、例えば、官能基Ｒ１およびＲ２に対する保護反応を適宜実施し、反応後には、脱保護反応、脱水反応等の反応を適宜実施してもよい。
【００８７】
下記工程反応式１に、前記（ｂ）工程のスキームを示す。
（工程反応式１）
【化４】
【００８８】
本製造例により製造されるシクロブチルプリン誘導体としては、特に限定されないが、例えば、下記化学式（６）に示す６−アミノ−２−クロロ−９−［トランス−トランス−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］プリン（Ｃ１１Ｈ１４ＣｌＮ５Ｏ２）等が挙げられる。
【化５】
【００８９】
＜製造例２＞
前記シクロブチルプリン誘導体の製造方法において、前記Ｘ１は、前記製造例１のように、最初から導入してもよいが、例えば、前記製造例１のような方法が困難である場合等には、目的のＸ１とは別の置換基をカップリング反応後にＸ１に変換してもよい。例えば、前記Ｘ１がアルキルチオ基の場合、前記一般式（１）で表されるシクロブチルプリン誘導体の製造方法は、特に限定されないが、例えば、以下の工程を含む製造方法等が挙げられる。下記工程反応式２に、本製造例のスキームを示す。なお、下記工程反応式２において、Ｈａｌｏは、ハロゲノ基であり、Ｒ３は、アルキル基である。
（工程反応式２）
【化６】
【００９０】
まず、製造例１の製造方法を用いて、前記Ｘ１がハロゲノ基である前記一般式（７）で表される化合物を得る。そして、前記化合物を、溶媒存在下で、チオアルキル化剤と反応させ、前記一般式（８）で表される化合物（Ｒ３はアルキル基）を得る。前記チオアルキル化剤としては、特に制限されないが、例えば、チオメトキシドナトリウム、チオエトキシドナトリウム、チオフェノキシドナトリウム等が挙げられ、好ましくは、チオメトキシドナトリウムである。前記溶媒としては、特に限定されないが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１、４−ジオキサン等が挙げられ、好ましくは、ＤＭＦである。そして、前記反応温度としては、特に制限されないが、例えば、１０〜８０℃の範囲が挙げられ、好ましくは、１５〜２５℃の範囲である。また、前記反応時間としては、特に制限されないが、例えば、１０〜４８時間の範囲であり、好ましくは、１２〜１８時間の範囲である。なお、前記反応前には、例えば、官能基Ｒ１およびＲ２に対する保護反応を適宜実施し、前記反応後には、脱保護反応、脱水反応等の反応を適宜実施してもよい。
【００９１】
本製造例により製造されるシクロブチルプリン誘導体としては、特に限定されないが、例えば、下記化学式（９）に示す６−アミノ−２−チオメトキシ−９−［トランス−トランス−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］プリン（Ｃ１２Ｈ１７Ｎ５Ｏ２Ｓ）等が挙げられる。
【化７】
【００９２】
前記シクロブチルプリン誘導体の製造方法は、例えば、前記製造例の工程に加えて、さらに、各工程で得られた反応生成物の分離工程、精製工程等の他の工程を含んでいてもよい。前記分離工程および前記精製工程としては、特に制限されず、例えば、カラムクロマトグラフィー、ゲル浸透クロマトグラフィー等の従来公知の方法を適宜用いることができる。このように、前記シクロブチルプリン誘導体は、工業的に生産可能であり、かつ低分子であるため、安価に安定して供給できる。
【００９３】
本発明において、前記一般式（１）で表されるシクロブチルプリン誘導体の塩、溶媒和物もしくは水和物の製造方法としては、特に制限されず、前述の製造方法例等により得られたシクロブチルプリン誘導体等を用いて、従来公知の方法を適宜使用できる。
【００９４】
本発明の育毛剤において、前記一般式（１）で表されるシクロブチルプリン誘導体の含有量は、特に制限されないが、例えば、５〜２００ｍｍｏｌ／Ｌであり、好ましくは、１０〜１００ｍｍｏｌ／Ｌである。
【００９５】
本発明の育毛剤は、前記一般式（１）で表されるシクロブチルプリン誘導体に加えて、さらに、他の成分を含んでもよい。前記成分としては、特に制限されず、例えば、育毛効果を有する成分等、従来公知の成分が挙げられる。前記育毛効果を奏する成分としては、例えば、アデノシン、ミノキシジル、サイクロスポリン、パナックスジンセンエキス、β−グリチルレチン酸、ソフォラ抽出エキス、パントテニールエチルエーテル、ｌ−メントール等が挙げられる。
【００９６】
本発明の育毛剤の使用方法は、特に制限されないが、例えば、頭皮等の皮膚または毛髪等の毛への塗布または散布が挙げられる。本発明の育毛剤は、例えば、１日あたり、前記一般式（１）で表されるシクロブチルプリン誘導体を、頭皮１００ｃｍ２あたり０．００１〜０．０５ｍｇ投与することが好ましく、より好ましくは、頭皮１００ｃｍ２あたり０．０１〜０．０３ｍｇである。また、本発明の育毛剤は、例えば、前記一般式（１）で表されるシクロブチルプリン誘導体を、例えば、１日１〜３回に分けて投与することが好ましい。
【００９７】
本発明の育毛剤の製品形態は、例えば、化粧品であってもよいし、医薬部外品であってもよいし、医薬品であってもよい。
【００９８】
前記化粧品の剤型は、例えば、液状、ジェル、乳液、クリーム、軟膏等が挙げられ、特に制限されない。前記化粧品の形態は、特に制限されず、例えば、トニック、ヘアクリーム、ムース、シャンプー、リンス、クリーム、ジェル、乳液、化粧水、パック等を採用できる。また、前記化粧品の組成は、特に制限されず、例えば、前記一般式（１）で表されるシクロブチルプリン誘導体に加えて、他の成分を含んでもよい。前記成分としては、特に制限されないが、例えば、水性成分、油性成分、界面活性剤、保湿剤、増粘剤、防腐剤、各種薬剤等が挙げられる。
【００９９】
前記水性成分としては、例えば、水等が挙げられる。前記油性成分としては、例えば、高級飽和脂肪酸、固形パラフィン、流動パラフィン、シリコーン油、スクワラン、モノオレイン酸グリセリル、オリーブ油、高級アルコール等が挙げられる。前記界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。前記保湿剤としては、例えば、グリセリン、ヒアルロン酸、プロピレングリコール、マルチトール、アテロコラーゲン、乳酸ナトリウム等が挙げられる。前記増粘剤としては、例えば、マルメロ粘質物、カルボキシビニルポリマー、キサンタンガム等が挙げられる。前記防腐剤としては、例えば、サリチル酸等が挙げられる。前記各種薬剤としては、例えば、ニコチン酸アミド、ニコチン酸ベンジル、ビタミンＥアセテート、センブリ抽出物、塩化カルプロニウム、アセチルコリン誘導体等の血管拡張剤；セリン、メチオニン、アルギニン等のアミノ酸類；ビタミンＢ６、ビタミンＥもしくはその誘導体、ビオチン、パントテン酸もしくはその誘導体等のビタミン類；ニコチン酸、ニコチン酸メチル、ニコチン酸トコフェロール等のニコチン酸エステル類；セファランチン等の皮膚機能亢進剤；エストラジオール等の女性ホルモン剤；グリチルレチン酸もしくはその誘導体等の消炎剤；ヒノキチオール、ヘキサクロロフェン、ベンザルコニウムクロリド、ビチオノール等の抗菌剤；メントール等の清涼剤；亜鉛もしくはその誘導体；乳酸もしくはそのアルキルエステル、クエン酸等の有機酸類等が挙げられる。
【０１００】
前記化粧品の製造方法は、前記一般式（１）に表されるシクロブチルプリン誘導体を用いる以外は、例えば、従来公知の方法を採用できる。前記化粧品は、例えば、前記剤型、形態等に応じた、従来公知の方法で使用できる。
【０１０１】
前記医薬部外品の剤型、形態、組成、成分、製造方法および使用方法は、特に制限されず、例えば、前述の化粧品と同様である。
【０１０２】
前記医薬品の投与方法は、例えば、経皮投与が挙げられる。前記医薬品の剤型としては、特に制限されないが、例えば、液剤、ローション剤等が挙げられる。また、前記医薬品は、経口的または非経口的に投与可能である。経口的に投与する場合、前記医薬品の剤型としては、特に限定されないが、例えば、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、トローチ剤、液剤等が挙げられる。非経口的に投与する場合、前記医薬品の剤型としては、特に限定されないが、例えば、注射剤、ローション剤、坐剤等が挙げられる。また、前記医薬品の組成は、特に制限されず、前記育毛剤以外に、例えば、賦形剤、吸収促進剤、乳化剤、安定化剤、防腐剤等の各種添加剤等を含んでもよい。また、前記医薬品は、通常用いられる製剤化技術等により製造可能である。
【０１０３】
前記医薬品において、前記一般式（１）に表されるシクロブチルプリン誘導体の投与量は、例えば、剤形、投与方法、対象疾患、投与する患者等により適宜設定でき、特に制限されない。
【０１０４】
本発明の育毛剤は、例えば、ヒトまたは非ヒトの哺乳類動物等の動物に使用できる。前記非ヒトの哺乳類動物は、特に制限されないが、例えば、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウサギ等が挙げられる。
【０１０５】
本発明の育毛剤は、発毛促進、育毛促進および脱毛予防からなる群から選択される少なくとも一つの効果を有する。前記発毛促進効果としては、例えば、成長期誘導効果等の発毛誘導、毛密度の増加等の効果が挙げられる。前記育毛促進効果としては、例えば、太毛化、成長期延長等の効果が挙げられる。前記太毛化とは、一般に、例えば、毛根の矮小化によるうぶ毛化の抑制により、毛径が維持または増大することをいう。前記脱毛予防効果としては、例えば、５α−レダクターゼ阻害等の効果が挙げられる。本発明の育毛剤は、例えば、発毛剤、脱毛予防剤ということもできる。
【０１０６】
本発明の育毛剤は、例えば、発毛促進、育毛促進および脱毛予防等に影響する効果を有するのが好ましい。前記効果としては、例えば、毛包等を構成する細胞の活性化等が挙げられる。前記細胞としては、特に制限されないが、例えば、毛乳頭細胞、毛母細胞、外毛根鞘細胞、内毛根鞘細胞等が挙げられる。本発明の育毛剤は、例えば、前記細胞の活性化により、育毛に関連する因子の発現を促進するのが好ましい。前記因子としては、例えば、線維芽細胞増殖因子−７（以下、「ＦＧＦ−７」または「ＫＧＦ」という場合もある。）、血管内皮細胞増殖因子（以下、「ＶＥＧＦ」という場合もある。）、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ−１）、インスリン等のサイトカインが挙げられ、好ましくは、ＦＧＦ−７またはＶＥＧＦである。
【０１０７】
本発明の育毛方法は、前記本発明の育毛剤を、皮膚または毛に投与することを特徴とする。前記毛としては、例えば、前述の頭髪、まつ毛等が挙げられる。前記育毛方法は、前記本発明の育毛剤を投与すること以外は、何ら制限されない。前記投与方法としては、特に制限されず、例えば、塗布、噴霧、貼付等が挙げられる。前記育毛方法において、前記一般式（１）に表されるシクロブチルプリン誘導体の投与量は、例えば、剤形、投与方法、毛の生育状態、投与する動物等により適宜設定でき、特に制限されない。前記動物としては、例えば、前述の動物等が挙げられる。前述のように、前記本発明の育毛剤は、例えば、発毛促進、育毛促進および脱毛予防からなる群から選択される少なくとも一つの効果を有する。したがって、本発明の育毛方法は、例えば、発毛方法、脱毛予防方法ということもできる。
【０１０８】
本発明の育毛剤は、前述のように、前記一般式（１）に表されるシクロブチルプリン誘導体を含み、前記一般式（１）に表されるシクロブチルプリン誘導体は、例えば、ＦＧＦ−７またはＶＥＧＦの発現を促進することから、ＦＧＦ−７発現促進剤またはＶＥＧＦ発現促進剤として使用できる。なお、前記ＦＧＦ−７発現促進剤およびＶＥＧＦ発現促進剤の形態、使用方法等は、前記本発明の育毛剤と同様である。
【実施例】
【０１０９】
つぎに、本発明の実施例について説明する。ただし、本発明は、下記の実施例により限定および制限されない。
【０１１０】
（実施例１）
本例では、前記化学式（６）に示す６−アミノ−２−クロロ−９−［トランス−トランス−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］プリン（Ｃ１１Ｈ１４ＣｌＮ５Ｏ２、以下、「２−Ｃｌ−Ｃ．ＯＸＴ−Ａ」という。）が、不死化ヒト毛乳頭細胞におけるＦＧＦ−７遺伝子の発現に与える影響を調べた。
【０１１１】
［２−Ｃｌ−Ｃ．ＯＸＴ．Ａの合成］
前記２−Ｃｌ−Ｃ．ＯＸＴ．Ａは、以下の工程１〜３により合成した。なお、本例において、１Ｈ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、ＵｌｔｒａｓｈｉｅｌｄＴＭ ４００ Ｐｌｕｓ ＦＴ ＮＭＲ Ｓｙｓｔｅｍ（ＢＲＵＫＥＲ社製）を用いて測定した。ケミカルシフトは、δで表し、カップリング定数（Ｊ）は、Ｈｚで表した。融点は、微量融点測定装置ＭＰ−５００Ｄ（ヤナコ機器開発研究所製）により測定した。元素分析は、２４００ Ｓｅｒｉｅｓ ＩＩ ＣＨＮＳ／Ｏ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社製）を用いて測定した。高分解能質量分析は、ＡＰＥＸ ＩＶ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（ＢＲＵＫＥＲ社製）を用い、エレクトロスプレイイオン化質量分析（ＥＳＩ−ＭＳ）法により測定した。
【０１１２】
（工程１：シス−トランス−２，３−ビス(ベンゾイルオキシメチル)−１−シクロブタノールの合成）
本例において、シス−トランス−２，３−ビス(ベンゾイルオキシメチル)−１−シクロブタノールは、前記Ｂａｓａｃｃｈｉらの方法（Ｇ．Ｓ．Ｂａｓａｃｃｈｉ，Ａ．Ｂｒａｉｔｍａｎ，Ｃ．Ｗ．Ｃｉａｎｃｉ，Ｊ．Ｍ．Ｃｌａｒｋ，Ａ．Ｋ．Ｆｉｅｌｄ，Ｍ．Ｅ．Ｈａｇｅｎ，Ｄ．Ｒ．Ｈｏｃｋｓｔｅｉｎ，Ｍ．Ｆ．Ｍａｌｌｅｙ，Ｔ．Ｍｉｔｔ，Ｗ．Ａ．Ｓｌｕｓａｒｃｈｙｋ，Ｊ．Ｅ．Ｓｕｎｄｅｅｎ，Ｂ．Ｊ．Ｔｅｒｒｙ，Ａ．Ｖ．Ｔｕｏｍａｒｉ，Ｅ．Ｒ．Ｗｅａｖｅｒ，Ｍ．Ｇ．Ｙｏｕｎｇ ａｎｄ Ｒ．Ｚａｈｌｅｒ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，３４，１４１５）に基づき、以下のようにして合成した。まず、トランス−２，３−ビス(ベンゾイルオキシメチル)−１−シクロブタノン １４．００ｇ（４１．４０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ３５０ｍＬに溶解し、窒素気流下で−７８℃に冷却した。冷却後、撹拌しながら、１ｍｍｏｌ／ＬのＬＳ−セレクトリドＴＨＦ溶液４２ｍＬを前記溶液に滴下し、２時間後、さらに酢酸６ｍＬを滴下した。この溶液を、室温に戻るまで静置後、２０ｍＬに濃縮した。前記濃縮液に、トルエン２５０ｍＬおよび水１００ｍＬを加え、分液ロート中で震盪した。得られた有機層を水１００ｍＬで洗浄後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。乾燥後、ろ過により固形物を除き、ろ液を２０ｍＬに濃縮した。この濃縮液（残渣液）を、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィー法により分離し、あめ状のシス−トランス−２，３−ビス(ベンゾイルオキシメチル)−１−シクロブタノール（１０．１５ｇ、収率７２％）を得た。
【０１１３】
（工程２：２，６−ジクロロ−９−［トランス−トランス−２，３−ビス（ベンゾイルオキシメチル）シクロブチル］プリンの合成）
つぎに、前記シス−トランス−２，３−ビス(ベンゾイルオキシメチル)−１−シクロブタノール（５．２０ｇ、１５．２８ｍｍｏｌ）および２，６−ジクロロプリン（４．３３ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１００ｍＬに溶解し、氷冷下、トリフェニルフォスフィリン（７．８７ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、さらに、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（５．９ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を加え、一晩、５０℃に保持した。この溶液を濃縮した後、残渣液を、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィー法により分離し、下記化学式（１０）に示す２，６−ジクロロ−９−［トランス−トランス−２，３−ビス（ベンゾイルオキシメチル）シクロブチル］プリンの白い結晶（４．４４ｇ、収率５７％）を得た。
【０１１４】
【化８】
【０１１５】
以下に、この化合物の物性値を示す。
【０１１６】
Ｍｐ １４６．８−１４７．４℃，ＭＳ ｍ／ｚ＝５１０，５１２，５１４（Ｍ＋）．ＨＲ−ＭＳ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４：５１０．０８６２．Ｆｏｕｎｄ；５１０．０８４６．Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４・０．３Ｈ２Ｏ．Ｃ；５８．１１，Ｈ；４．０２，Ｎ；１０．８４．Ｆｏｕｎｄ．Ｃ；５７．７９，Ｈ；３．９４，Ｎ；１０．８７．
【０１１７】
（工程３：６−アミノ−２−クロロ−９−［トランス−トランス−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］プリンの合成）
前記２，６−ジクロロ−９−［トランス−トランス−２，３−ビス（ベンゾイルオキシメチル）シクロブチル］プリン（３．７３ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ５０ｍＬに懸濁し、アンモニアで飽和させた。この溶液を、２００ｍＬの鋼鉄製封菅内で、一晩、１００℃に加熱した。加熱終了後、溶液を氷冷し、エバポレーターを用いて減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣に水５０ｍＬを加え、ＣＨＣｌ３３０ｍＬで２度洗浄した。洗浄後、水層を採取し、１０ｍＬに濃縮し、前記化学式（６）に示す６−アミノ−２−クロロ−９−［トランス−トランス−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］プリン（２−Ｃｌ−Ｃ．ＯＸＴ−Ａ）の白い結晶（１．４９ｇ、７２％）を得た。
【０１１８】
以下に、この化合物の物性値を示す。
【０１１９】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．２５（１ Ｈ，ｓ），７．６８（２ Ｈ，ｂｒ ｓ），４．６３（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ ５．２ ａｎｄ ４．６），４．５３−４．６０（２ Ｈ，ｍ），３．４６−３．５６（４ Ｈ，ｍ），２．７２−２．８２（１ Ｈ，ｍ），２．３８−２．４６（１ Ｈ，ｍ），２．１４（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ １９．２ ａｎｄ ９．６），２．０３−２．１２（１ Ｈ，ｍ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １５６．７，１５２．６，１５０．４，１４０．２，１１８．０，６３．５，６１．４，４７．６，４７．３，３３．０，２９．４．Ｍｐ １７２−１７３．５℃．Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１４ＣｌＮ５Ｏ２・０．２Ｈ２Ｏ．Ｃ；４５．９８，Ｈ；５．０５，Ｎ；２４．３７．Ｆｏｕｎｄ．Ｃ；４５．８３，Ｈ；５．０１，Ｎ；２４．２３．
【０１２０】
［ＦＧＦ−７発現測定］
まず、前記不死化ヒト毛乳頭細胞を、特開平１１−８９５６５号公報記載の方法に基づいて作製した。
【０１２１】
つぎに、ウシ胎児血清（ＦＢＳ）無添加のＤＭＥＭ（インビトロジェン社製）に、所定濃度（５０および１００μｍｏｌ／Ｌ）になるように、前記２−Ｃｌ−Ｃ．ＯＸＴ−Ａを添加し、実施例のサンプルを調製した。また、前記ＤＭＥＭに前記ＦＢＳを１０ｖ／ｖ％となるように添加し、ＦＢＳ−ＤＭＥＭ培地を調製した。
【０１２２】
そして、２４ウェルプレートに、前記不死化ヒト毛乳頭細胞を３×１０４細胞／ウェルとなるように播種し、前記ＦＢＳ−ＤＭＥＭ培地を用いて、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で、３日間培養した。培養後、前記培地を除去し、ＰＢＳを用いて、各ウェルを洗浄した。洗浄後、速やかに、各ウェルに前記実施例のサンプルを加え、同条件下で、２時間培養した（ｎ＝４）。
【０１２３】
培養後、各ウェル中の細胞を回収し、ＭａｇＮＡ Ｐｕｒｅ ＬＣ ｍＲＮＡアイソレーションキットＩ（ロシュ・ダイアグノスティックス社製）の細胞溶解液を用いて、細胞を溶解した。得られた細胞溶解液を、自動核酸精製装置（商品名：ＭａｇＮＡ Ｐｕｒｅ ＬＣ、ロシュ・ダイアグノスティックス社製）に供し、ｍＲＮＡ液２０μＬを得た。前記ｍＲＮＡ液７μＬを逆転写反応に供した。なお、前記逆転写反応において、逆転写酵素は、ＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔＩＩ（インビトロジェン社製）を用いた。合成したｃＤＮＡ液１００μＬのうち５μＬを鋳型とし、リアルタイムＰＣＲ装置（商品名：ライトサイクラー、ロシュ・ダイアグノスティックス社製）を用いてリアルタイムＰＣＲを行い、ＦＧＦ−７遺伝子の発現量（Ｆ）を測定した。そして、内部標準因子として、Ｇ３ＰＤＨ遺伝子の発現量（Ｇ）を同時に測定した。なお、前記リアルタイムＰＣＲにおいて、蛍光色素として、ＳＹＢＲ（登録商標）Ｇｒｅｅｎ（モルキュラープローブ社製)を用い、プライマーとして、下記配列のプライマーを用いた。
【０１２４】
（プライマー）
ＦＧＦ−７用プライマー
フォワードプライマー（配列番号１）
５’−ｃａｔｇａａｃａｃｃｃｇｇａｇｃａｃｔａｃ−３’
リバースプライマー（配列番号２）
５’−ｃａｃｔｇｔｇｔｔｃｇａｃａｇａａｇａｇｔｃｔｔｃ−３’
Ｇ３ＰＤＨ用プライマー
フォワードプライマー（配列番号３）
５’−ｇａｇｔｃａａｃｇｇａｔｔｔｇｇｔｃｇｔ−３’
リバースプライマー（配列番号４）
５’−ｔｇｇｇａｔｔｔｃｃａｔｔｇａｔｇａｃａ−３’
【０１２５】
陰性コントロールとして、前記２−Ｃｌ−Ｃ．ＯＸＴ−Ａ無添加の前記ＤＭＥＭ（陰性コントロールサンプル）を用いて、同様にして、前記ＦＧＦ−７遺伝子の発現量および前記Ｇ３ＰＤＨ遺伝子の発現量を測定した。さらに、陽性コントロールとして、前記２−Ｃｌ−Ｃ．ＯＸＴ−Ａに代えて、所定濃度（５０および１００μｍｏｌ／Ｌ）のアデノシンを添加した前記ＤＭＥＭ（陽性コントロールサンプル）を用いて、同様にして、前記ＦＧＦ−７遺伝子および前記Ｇ３ＰＤＨ遺伝子の発現量を測定した。
【０１２６】
各サンプルについて、前記ＦＧＦ−７遺伝子および前記内部標準遺伝子（Ｇ３ＰＤＨ遺伝子）の発現量を下記式（１）に代入し、前記内部標準遺伝子で補正した前記ＦＧＦ−７遺伝子の発現量を求めた。そして、前記陰性コントロールサンプルの前記ＦＧＦ−７遺伝子の補正発現量を１００％として、前記実施例サンプルおよび前記陽性コントロールサンプルの前記ＦＧＦ−７遺伝子の補正発現量の相対値（％）を求めた。これらを、各サンプルの前記ＦＧＦ−７遺伝子の相対発現量（％）として、比較した。
ＦＧＦ−７遺伝子の補正発現量（％）＝１００×Ｆ／Ｇ ・・・（１）
Ｆ＝ＦＧＦ−７遺伝子発現量
Ｇ＝Ｇ３ＰＤＨ遺伝子発現量
【０１２７】
図１に、前記２−Ｃｌ−Ｃ．ＯＸＴ−Ａまたは前記アデノシン存在下で培養した不死化ヒト毛乳頭細胞における、前記ＦＧＦ−７遺伝子の相対発現量（％）を示す。図１において、縦軸は、前記ＦＧＦ−７遺伝子の相対発現量（％）であり、各バーは、左から順に、前記陰性コントロールサンプル、前記アデノシン（５０および１００μｍｏｌ／Ｌ）を含む前記陽性コントロールサンプル、前記２−Ｃｌ−Ｃ．ＯＸＴ−Ａ（５０および１００μｍｏｌ／Ｌ）を含む前記実施例サンプルの結果である。また、図１において、アスタリスクは、前記陰性コントロールサンプルと、前記実施例サンプルまたは前記陽性コントロールサンプルとの間における有意差（ｐ＜０．０１）が認められたことを示す。図１に示すように、前記２Ｃｌ−Ｃ．ＯＸＴ−Ａによれば、前記陽性コントロールサンプルのアデノシンと同様に、前記不死化ヒト毛乳頭細胞において、前記ＦＧＦ−７遺伝子の発現が促進された（ｐ＜０．０１）。また、５０μｍｏｌ／Ｌの濃度では、前記陽性コントロールサンプルのアデノシンが、前記２−Ｃｌ−Ｃ．ＯＸＴ−Ａに対して、有意差を示したが（Ｐ＜０．０１）、１００μｍｏｌ／Ｌの濃度では、両者間に有意差はなかった。このことから、前記２−Ｃｌ−Ｃ．ＯＸＴ−Ａは、最終的なポテンシャルは、前記アデノシンと同程度であることがわかった。
【０１２８】
（実施例２）
本例では、前記実施例１の２−Ｃｌ−Ｃ．ＯＸＴ−Ａが、不死化ヒト外毛根鞘細胞におけるＶＥＧＦ遺伝子の発現に与える影響を調べた。
【０１２９】
［不死化ヒト外毛根鞘細胞の作製］
まず、不死化ヒト外毛根鞘細胞を、特開２０００−８９号公報記載の方法に基づいて作製した。
【０１３０】
［ＶＥＧＦ発現測定］
基礎培地（商品名：ＥｐｉＬｉｆｅ（登録商標）−ＫＧ２培地、カスケード・バイオロジクス社製）に、所定濃度（５０および１００μｍｏｌ／Ｌ）になるように、前記２−Ｃｌ−Ｃ．ＯＸＴ−Ａを添加し、実施例のサンプルを調製した。
【０１３１】
前記不死化ヒト毛乳頭細胞に代えて、前記不死化ヒト外毛根鞘細胞を用い、前記ＦＢＳ−ＤＭＥＭ培地に代えて、前記基礎培地に添加剤（商品名：ＥＤＧＳ、カスケード・バイオロジクス社製）を全量加えた培地を用い、前記ＦＧＦ−７遺伝子に代えて、前記ＶＥＧＦ遺伝子を測定し、前記ＦＧＦ用プライマーに代えて、下記ＶＥＧＦ用プライマーを用いた以外は、前記実施例１と同様にして、遺伝子の発現量を測定し、相対発現量（％）を算出した。
【０１３２】
（プライマー）
ＶＥＧＦ用プライマー
フォワードプライマー（配列番号５）
５’−ｃｔｔｇｃｔｇｃｔｃｔａｃｃｔｃｃａ−３’
リバースプライマー（配列番号６）
５’−ｔｇｔｔｇｔｇｃｔｇｔａｇｇａａｇｃ−３’
【０１３３】
図２に、前記２−Ｃｌ−Ｃ．ＯＸＴ−Ａまたは前記アデノシン存在下で培養した前記不死化ヒト外毛根鞘細胞における、前記ＶＥＧＦ遺伝子の相対発現量（％）を示す。図２において、縦軸は、前記ＶＥＧＦ遺伝子の相対発現量（％）であり、各バーは、左から順に、前記陰性コントロールサンプル、前記アデノシン（５０および１００μｍｏｌ／Ｌ）を含む前記陽性コントロールサンプル、前記２−Ｃｌ−Ｃ．ＯＸＴ−Ａ（５０および１００μｍｏｌ／Ｌ）を含む前記実施例サンプルの結果である。また、図２において、アスタリスクが１つは、前記陰性コントロールサンプルと前記実施例サンプルまたは前記陽性コントロールサンプルとの間における有意差が、有意水準ｐ＜０．０５で認められたことを示し、アスタリスクが２つは、前記有意差が、有意水準ｐ＜０．０１で認められたことを示す。図２に示すように、前記２−Ｃｌ−Ｃ．ＯＸＴ−Ａによれば、前記陽性コントロールのアデノシンと同様に、前記不死化ヒト外毛根鞘細胞において、前記ＶＥＧＦ遺伝子の発現が促進された。また、５０μｍｏｌ／Ｌの濃度では、前記陽性コントロールのアデノシンが、前記２−Ｃｌ−Ｃ．ＯＸＴ−Ａに対して有意差を示したが、１００μｍｏｌ／Ｌの濃度では、両者間に有意差はなかった。このことから、前記２−Ｃｌ−Ｃ．ＯＸＴ−Ａは、最終的なポテンシャルは、前記アデノシンと同程度であることがわかった。
【０１３４】
前記実施例１および実施例２に示すように、前記一般式（１）に示すシクロブチルプリン誘導体は、毛乳頭細胞における前記ＦＧＦ−７遺伝子の発現を促進し、外毛根鞘細胞における前記ＶＥＧＦ遺伝子の発現を促進することが示された。
【０１３５】
（実施例３）
本例では、前記化学式（９）に示す６−アミノ−２−チオメトキシ−９−［トランス−トランス−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］プリン（Ｃ１２Ｈ１７Ｎ５Ｏ２Ｓ、以下、「２−ＳＭｅ−Ｃ．ＯＸＴ−Ａ」という。）を合成した。なお、前記化学式（９）において、ＳＭｅは、メチルチオ基である。
【０１３６】
［２−ＳＭｅ−Ｃ．ＯＸＴ−Ａの合成］
本例では、前記実施例１と同様にして、前記工程１〜３を行い、６−アミノ−２−クロロ−９−［トランス−トランス−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］プリン（２−Ｃｌ−Ｃ．ＯＸＴ−Ａ）を合成した。そして、前記２−Ｃｌ−Ｃ．ＯＸＴ−Ａを用いて、さらに下記工程４〜６を実施し、前記２−ＳＭｅ−Ｃ．ＯＸＴ．Ａを合成した。なお、本例では、前記実施例１と同様にして、各化合物を測定した。
【０１３７】
（工程４：６−アミノ−２−クロロ−９−［トランス−トランス−２，３−ビス（トリフェニルメトキシメチル）シクロブチル］プリンの合成）
前記６−アミノ−２−クロロ−９−［トランス−トランス−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］プリン（１７０．４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）溶液、トリチルクロライド（５０１．８ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４ｍＬ）および４−ジメチルアミノピリジン（１１．６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２．０ｍＬに溶解させ、室温で一晩撹拌した。撹拌開始１２時間後、得られた黄濁液を、氷水に加え、酢酸エチルで抽出した。この有機抽出物を、飽和塩化アンモニウム溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、下記化学式（１１）に示す６−アミノ−２−クロロ−９−［トランス−トランス−２，３−ビス（トリフェニルメトキシメチル）シクロブチル］プリンの白い結晶（２７３．９ｍｇ、収率５９％）を得た。なお、下記化学式（１１）において、Ｔｒは、トリチル基である。
【０１３８】
【化９】
【０１３９】
以下に、この化合物の物性値を示す。
【０１４０】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．９１（１ Ｈ，ｓ），７．１５−７．４１（３０ Ｈ，ｍ），５．７０（２ Ｈ，ｂｒ ｓ），４．７３（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ １７．２ ａｎｄ ９．２），３．７０（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ １０．０ ａｎｄ ４．８），３．１８−３．３０（４ Ｈ，ｍ），２．８７−２．９０（１ Ｈ，ｍ），２．５３−２．６７（１ Ｈ，ｍ），２．２０−２．３３（２ Ｈ，ｍ）．
【０１４１】
（工程５：６−アミノ−２−チオメトキシ−９−［トランス−トランス−２，３−ビス（トリフェニルメトキシメチル）シクロブチル］プリンの合成）
前記６−アミノ−２−クロロ−９−［トランス−トランス−２，３−ビス（トリフェニルメトキシメチル）シクロブチル］プリン（９２．２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびチオメトキシドナトリウム（８４．１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３．１ｍＬに溶解し、１１０℃で３．５時間加熱した。加熱終了後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルで抽出した。得られた有機抽出物を、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ヘキサン＝１：１）により精製し、下記化学式（１２）に示す６−アミノ−２−チオメトキシ−９−［トランス−トランス−２，３−ビス（トリフェニルメトキシメチル）シクロブチル］プリンの黄色味を帯びた結晶（６６．３ｍｇ、収率７１％）を得た。なお、下記化学式（１２）において、ＳＭｅは、メチルチオ基であり、Ｔｒは、トリチル基である。
【０１４２】
【化１０】
【０１４３】
以下に、この化合物の物性値を示す。
【０１４４】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．６８（１ Ｈ，ｓ），７．１４−７．４１（３０ Ｈ，ｍ），５．４３（２ Ｈ，ｂｒ ｓ），４．７４（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ １７．６ ａｎｄ ８．８），３．１８−３．３３（４ Ｈ，ｍ），２．９０−３．０３（１ Ｈ，ｍ），２．５３−２．６５（１ Ｈ，ｍ），２．３３−２．４８（２ Ｈ，ｍ），２．２９（３ Ｈ，ｓ）．
【０１４５】
（工程６：２−ＳＭｅ−Ｃ．ＯＸＴ−Ａの合成）
前記６−アミノ−２−チオメトキシ−９−［トランス−トランス−２，３−ビス（トリフェニルメトキシメチル）シクロブチル］プリン（６５．０ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、ギ酸１．７ｍＬおよびジエチルエーテル１．７ｍＬの混合液に溶解し、室温で１５分間撹拌した。撹拌終了後、この混合液を酢酸エチルに溶解し、抽出した。得られた有機抽出物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機溶媒留去後、残渣を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：エタノール＝５：１）により精製し、前記化学式（９）に示す２−ＳＭｅ−Ｃ．ＯＸＴ−Ａ（６−アミノ−２−チオメトキシ−９−［トランス−トランス−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］プリン）の黄色味を帯びた結晶（９．４ｍｇ、収率３８％）を得た。
【０１４６】
以下に、この化合物の物性値を示す。
【０１４７】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ ８．０４（１ Ｈ，ｓ），４．６４（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ １７．６ ａｎｄ ８．８），３．６２−３．８７（４ Ｈ，ｍ），２．８５−３．００（１ Ｈ，ｍ），２．５４（１ Ｈ，ｓ），２．４２−２．６１（２ Ｈ，ｍ），２．１８−２．２４（１ Ｈ，ｍ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ１６７．５，１６５．５，１５５．２，１３８．９，１１８．２，６４．１，６２．２，４８．６，３３．５，２９．３，２８．２，１３．１．Ｍｐ ２０９．４−２１１．０℃．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１７Ｎ５ＮａＯ２Ｓ［Ｍ＋Ｎａ］＋：３１８．０９９５．Ｆｏｕｎｄ ３１８．１０５２．
【０１４８】
（実施例４）
本例では、下記化学式（１３）に示す９−［トランス−トランス−２，３−ビス（アセチルオキシメチル）シクロブチル］グアニンを合成した。
【０１４９】
【化１１】
【０１５０】
なお、前記化学式（１３）に示す９−［トランス−トランス−２，３−ビス（アセチルオキシメチル）シクロブチル］グアニンは、公知の方法により適宜合成できる。具体的には、例えば、下記化学式（１４）に示すＣ．ＯＸＴ−Ｇ（２−アミノ−９−［トランス−トランス−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−３Ｈ−プリン−６−オン、すなわち９−［トランス−トランス−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］グアニン）を、アセトニトリル溶媒中、トリエチルアミンおよび４−ジメチルアミノピリジンの存在下、無水酢酸でアセチル化して得ることができる。この合成方法は、例えば、特開平０３−０４７１６９号公報、米国特許第５１５３３５２号公報（ＵＳ５１５３３５２Ａ）、および欧州特許出願公開第０３６６０５９号明細書（ＥＰ０３６６０５９Ａ２）に記載されている。また、前記化学式（１４）のＣ．ＯＸＴ−Ｇ（２−アミノ−９−［トランス−トランス−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−３Ｈ−プリン−６−オン、すなわち９−［トランス−トランス−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］グアニン）も、公知の方法により適宜合成可能であり、例えば、前記特開平０３−０４７１６９号公報、米国特許第５１５３３５２号公報（ＵＳ５１５３３５２Ａ）、および欧州特許出願公開第０３６６０５９号明細書（ＥＰ０３６６０５９Ａ２）に合成法が記載されている。
【０１５１】
【化１２】
【０１５２】
（実施例５）
本例では、下記化学式（１５）に示す８−ブロモ−９−［トランス−トランス−２，３−ビス（アセチルオキシメチル）シクロブチル］グアニンを合成した。
【０１５３】
【化１３】
【０１５４】
まず、前記化学式（１３）で表される９−［トランス−トランス−２，３−ビス（アセチルオキシメチル）シクロブチル］グアニン１７５ｍｇ(０．５ｍｍｏｌ)を酢酸３．５ｍＬに溶かし、さらに酢酸ナトリウム１７５ｍｇを加えて溶かした。この溶液を、Ａ液とする。一方、Ｎ−ブロムコハク酸イミド１１０ｍｇ(０．６２ｍｍｏｌ)を酢酸２ｍＬに溶かした。この溶液をＢ液とする。前記Ａ液に、撹拌しながらＢ液を滴下した。この混合溶液を室温で３０分放置し、さらに４℃で一晩放置した。その後、溶媒を減圧下で留去し、残渣を酢酸エチル２０ｍＬと水１０ｍＬの混液に溶かした。この混合液から水層を分離し、有機層を濃縮し、結晶を析出させた。また、分離した水層からも結晶を析出させた。前記有機層および水相から析出した結晶を、それぞれろ過により採取し、乾燥させて、前記化学式（１５）に示す８−ブロモ−９−［トランス−トランス−２，３−ビス（アセチルオキシメチル）シクロブチル］グアニンを、収量１５４ｍｇ(０．４０ｍｍｏｌ、収率８０％)で得た。
【０１５５】
以下に、この化合物の物性値を示す。
【０１５６】
ＦＴ−ＭＳ ｍ／ｚ＝４５０、４５２（Ｍ＋＋Ｎａ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．７６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．４８（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．５８（１Ｈ，ｍ），４．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．４２（１Ｈ，ｍ），２．８１（１Ｈ，ｍ），２．３５（１Ｈ，ｍ），２．２２（１Ｈ，ｍ），２．０２（３Ｈ，ｓ），１．９２（３Ｈ，ｓ）
【０１５７】
（実施例６）
下記化学式（１６）で表される８−ブロモ−９−［トランス−トランス−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］グアニンを合成した。
【０１５８】
【化１４】
【０１５９】
前記化学式（１５）で表される８−ブロモ−９−［トランス−トランス−２，３−ビス（アセチルオキシメチル）シクロブチル］グアニン３９ｍｇ(０．０９１ｍｍｏｌ)を、２ｍｏｌ／Ｌアンモニアメタノール溶液５ｍＬに溶かし、２５℃で１日放置した。この溶液を濃縮し、前記化学式（１６）で表される８−ブロモ−９−［トランス−トランス−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］グアニンを、やや黄色みがかった結晶として得た。収量は、２１ｍｇ(０．０６１ｍｍｏｌ，収率６７％)であった。
【０１６０】
以下に、この化合物の物性値を示す。
【０１６１】
ＦＴ−ＭＳ ｍ／ｚ＝３６６、３６８（Ｍ＋＋Ｎａ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．４７（２ Ｈ，ｂｒ ｓ），４．６０（２Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｍ），２．５７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），２．２６（１Ｈ，ｍ），２．０２（１Ｈ，ｍ）．
【０１６２】
（実施例７）
下記化学式（１７）で表される２−アミノ−６，８−ジクロル−９−［トランス−トランス−２，３−ビス（アセチルオキシメチル）シクロブチル］プリンを合成した。
【０１６３】
【化１５】
【０１６４】
まず、前記化学式（１５）で表される８−ブロモ−９−［トランス−トランス−２，３−ビス（アセチルオキシメチル）シクロブチル］グアニン１５４ｍｇ(０．４ｍｍｏｌ)およびテトラエチルアンモニウムクロリド１５０ｍｇを、アセトニトリル５ｍＬに溶かした。この溶液に、さらにＮ，Ｎ−ジメチルアニリン０．１６ｍＬ(１．３ｍｍｏｌ)およびオキシ塩化リン０．７ｍＬ(７．７ｍｍｏｌ)を加え、室温で３０分放置後、１００℃で３０分加熱還流して反応させた。その後、前記反応溶液を氷水中に滴下し、１５分間撹拌した後、クロロホルムで目的物を抽出した。前記クロロホルム層を、５％炭酸水素ナトリウム水、および水で洗浄後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で分離し、前記化学式（１７）で表される２−アミノ−６，８−ジクロル−９−［トランス−トランス−２，３−ビス（アセチルオキシメチル）シクロブチル］プリンを白色結晶として得た。収量は８６ｍｇ(０．２１ｍｍｏｌ、収率５３％)であった。
【０１６５】
以下に、この化合物の物性値を示す。
【０１６６】
ＦＴ−ＭＳ ｍ／ｚ＝４２４，４２６，４２８（Ｍ＋＋Ｎａ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．１６（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．７０（１Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｍ），２．８９（１Ｈ，ｍ），２．５２（１Ｈ，ｍ），２．３３（１Ｈ，ｍ），２．１０（３Ｈ，ｓ），２．０２（３Ｈ，ｓ）．
【０１６７】
（実施例８）
下記化学式（１８）で表される２−アミノ−６，８−ジメトキシ−９−［トランス−トランス−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］プリンを合成した。
【０１６８】
【化１６】
【０１６９】
まず、前記化学式（１７）で表される２−アミノ−６，８−ジクロル−９−［トランス−トランス−２，３−ビス（アセチルオキシメチル）シクロブチル］プリン７５ｍｇ(０．１８６ｍｍｏｌ)を、メタノール６ｍＬに懸濁させた。この懸濁液に、さらに２３％ナトリウムメトキシド０．５ｍＬを加えて撹拌し、前記原料化合物（１７）をメタノールに溶解させた。この溶液を６０℃で一晩加熱し、反応させた。反応後、前記溶液を酢酸で中和し、濃縮後、シリカゲルカラム（酢酸エチル：メタノール＝１２：１）で分離し、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルから結晶化（再結晶）し、前記化学式（１８）で表される２−アミノ−６，８−ジメトキシ−９−［トランス−トランス−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］プリンを、白色結晶として得た。収量は、３４．４ｍｇ（０．１１１ｍｍｏｌ、収率６０％）であった。
【０１７０】
以下に、この化合物の物性値を示す。
【０１７１】
ＦＴ−ＭＳ ｍ／ｚ＝３１０（Ｍ＋＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．４４−４．５５（３Ｈ，ｍ），３．９９（３Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．０１（１Ｈ，ｍ），２．３１（１Ｈ，ｍ），２．２０（１Ｈ，ｍ），１．９８（１Ｈ，ｍ）．
【産業上の利用可能性】
【０１７２】
本発明によれば、例えば、線維芽細胞増殖因子−７遺伝子および血管上皮細胞増殖因子遺伝子の発現を促進できる。このため、本発明の育毛剤は、育毛効果に優れる。したがって、本発明は、例えば、医療、美容等の分野に有用であり、幅広い分野に適用可能である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、育毛剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
毛髪は、毛包を構成する外毛根鞘細胞等の毛包上皮系細胞、毛乳頭細胞等によって、発毛し、成長することが知られている。そして、発毛および毛髪の成長には、前記外毛根鞘細胞、毛乳頭細胞等から産生されるサイトカインが、重要な働きをしていることが知られている（非特許文献１〜５）。
【０００３】
前記サイトカインとして、例えば、線維芽細胞増殖因子−７（ＦＧＦ−７）、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）等が知られている。前記ＦＧＦ−７は、ケラチノサイト増殖因子（ＫＧＦ）ともいわれる。前記ＦＧＦ−７は、毛径を増大する太毛化因子であり（特許文献１および非特許文献１）、成長期の毛乳頭細胞で発現すること（非特許文献２）、マウスの器官培養でヒゲの成長を促進すること（非特許文献３）が報告されている。前記ＶＥＧＦは、前記外毛根鞘細胞における発現促進により、毛密度および毛径が増大することが報告されている（非特許文献４）。
【０００４】
前記ＦＧＦ−７の発現促進物質としては、アデノシン（特許文献１および非特許文献１）、ローヤルゼリーに含まれる糖タンパク質（特許文献２）等が知られており、前記ＶＥＧＦの発現促進物質としては、前記糖タンパク質（特許文献２）等が知られている。具体的には、前記アデノシンの投与により、ＦＧＦ−７の発現が促進されると、毛径が増大すること（特許文献１および非特許文献１）、女性型脱毛が改善すること（非特許文献５）が報告されている。また、前記糖タンパク質の投与により、男性型脱毛症および薄毛が改善することが報告されている（特許文献２）。このため、前記ＦＧＦ−７およびＶＥＧＦは、育毛剤のスクリーニング用マーカーとして、利用されている。
【０００５】
そして、近年、発毛および毛髪の成長に有効な新たな成分の提供が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００５／０４４２０５号公報
【特許文献２】特開２００３−１９２５４１号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】飯野ら、２００７年、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、Ｖｏｌ．１２７、ｐ．１３１８−１３２５
【非特許文献２】ＲｏｓｅｎｑｕｉｓｔおよびＭａｒｔｉｎ、１９９６年、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｄｙｎａｍｉｃｓ、Ｖｏｌ．２０５、ｐ．３７９−３８６
【非特許文献３】岩渕およびＧｏｅｔｉｎｃｋ、２００６年、Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｖｏｌ．１２３、ｐ．８３１−８４１
【非特許文献４】矢野ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、２００１年、Ｖｏｌ．１０７、Ｎｏ．４、ｐ．４０９−４１７
【非特許文献５】大浦ら、２００８年、Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、Ｖｏｌ．３５、ｐ．７６３−７６７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、育毛効果の高い、新たな育毛剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の育毛剤は、下記一般式（１）に表されるシクロブチルプリン誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは水和物を含むことを特徴とする。
【化１】
前記一般式（１）中、
Ｘ１は、ハロゲノ基、アルキル基、アルキルチオ基、チオ基（チオール基）、アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキニル基またはシアノ基であり、
Ｘ２は、ハロゲノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、チオ基（チオール基）またはアルキルチオ基であり、
Ｘ３は、水素原子、ハロゲノ基、アルキル基、アルキルチオ基、アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ヒドロキシフェニル基またはカルバモイル基であり、
Ｒ１およびＲ２は、同一であるかまたは異なり、それぞれ、水素原子、ハロゲノ基、カルボキシル基、アルキル基、アシル基、カルバモイル基、アシルオキシ基、ヒドロキシアルキル基、アシルオキシアルキル基、アルコキシアルキル基、ハロアルキル基またはホスホノオキシアルキル基であり、
Ｘ１がアミノ基かつＸ３が水素原子である場合は、Ｒ１およびＲ２は、ヒドロキシアルキル基以外の原子または置換基であり、
前記Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１およびＲ２において、前記アルキル基、前記アルキルチオ基、前記チオ基（チオール基）、前記ヒドロキシ基、前記アルコキシ基、前記アルキニル基、前記アミノ基、前記ヒドロキシフェニル基、前記カルバモイル基、前記カルボキシル基、前記アシル基、前記アシルオキシ基、前記ヒドロキシアルキル基、前記アシルオキシアルキル基、前記アルコキシアルキル基および前記ホスホノオキシアルキル基は、それぞれの一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、育毛に関連するサイトカイン遺伝子、例えば、線維芽細胞増殖因子−７遺伝子および血管上皮細胞増殖因子遺伝子等の発現を促進できる。このため、本発明の育毛剤は、育毛効果に優れる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、実施例１における、ＦＧＦ−７遺伝子の発現測定結果を示すグラフである。
【図２】図２は、実施例２における、ＶＥＧＦ遺伝子の発現測定結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の育毛剤は、前記一般式（１）において、前記Ｘ１が、クロロ基またはチオメトキシ基であるのが好ましい。
【００１３】
本発明の育毛剤は、前記一般式（１）において、前記Ｘ２が、アミノ基であるのが好ましい。
【００１４】
本発明の育毛剤は、前記一般式（１）において、前記Ｘ３が、水素原子、ハロゲノ基またはアルコキシ基であるのが好ましい。
【００１５】
本発明の育毛剤は、前記一般式（１）において、前記Ｒ１およびＲ２が、ヒドロキシメチル基であるのが好ましい。
【００１６】
本発明の育毛剤は、前記一般式（１）において、前記Ｘ１が、クロロ基またはチオメトキシ基であり、前記Ｘ２が、アミノ基であり、前記Ｘ３が、水素原子であり、前記Ｒ１およびＲ２が、ヒドロキシメチル基であるのが好ましい。
【００１７】
本発明の育毛剤は、前記シクロブチルプリン誘導体が、６−アミノ−２−クロロ−９−［トランス−トランス−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］プリンもしくは６−アミノ−２−チオメトキシ−９−［トランス−トランス−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］プリンであるのが好ましい。
【００１８】
本発明の線維芽細胞増殖因子−７遺伝子の発現促進剤および血管内皮細胞増殖因子遺伝子の発現促進剤は、それぞれ、前記一般式（１）に表されるシクロブチルプリン誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは水和物を含むことを特徴とする。なお、本発明の線維芽細胞増殖因子−７遺伝子の発現促進剤および血管内皮細胞増殖因子遺伝子の発現促進剤において、前記一般式（１）に表されるシクロブチルプリン誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは水和物は、本発明の育毛剤と同様である。
【００１９】
つぎに、本発明について、さらに詳しく説明する。
【００２０】
本発明において、育毛は、例えば、育毛、発毛の促進および脱毛の予防の少なくとも一つを意味する。育毛の対象は、例えば、頭髪、まつ毛等が挙げられる。
【００２１】
本発明において、ハロゲノ基とは、特に限定されないが、例えば、フルオロ基（フッ素原子）、クロロ基（塩素原子）、ブロモ基（臭素原子）およびヨード基（ヨウ素原子）等が挙げられる。なお、前記ハロゲノ基とは、置換基としてのハロゲン原子の名称である。
【００２２】
本発明において、アルキル基としては、特に限定されないが、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基等が挙げられ、アルキルアミノ基、アルコキシ基等のアルキル基を構造中に含む基においても同様である。本発明において、前記アルキル基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記アルキル基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、ヒドロキシ基、ハロゲノ基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシ基、カルバモイル基等が挙げられる。
【００２３】
本発明において、アルキルチオ基としては、特に制限されないが、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基等が挙げられる。本発明において、前記アルキルチオ基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記アルキルチオ基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、ヒドロキシ基、ハロゲノ基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシ基等が挙げられる。
【００２４】
本発明において、チオ基（チオール基）は、例えば、水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記チオ基（チオール基）における置換基としては、特に制限されないが、例えば、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、メトキシメチル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ジメトキシトリチル基、モノメトキシトリチル基、ピクシル基等が挙げられる。
【００２５】
本発明において、ヒドロキシ基は、例えば、異性化し、オキソ基（＝Ｏ）として存在してもよく、水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記ヒドロキシ基における置換基としては、酸で脱保護することが可能なものを含み、特に制限されないが、例えば、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、メトキシメチル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ジメトキシトリチル基、モノメトキシトリチル基、ピクシル基等が挙げられる。
【００２６】
本発明において、アルコキシ基としては、特に制限されないが、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等が挙げられる。本発明において、前記アルコキシ基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記アルコキシ基における置換基としても、特に制限されないが、例えば、ヒドロキシ基、ハロゲノ基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシ基、カルバモイル基等が挙げられる。
【００２７】
本発明において、アルキニル基としては、特に制限されないが、例えば、下記一般式（２）で表される置換基（式中のＲは、水素原子または直鎖もしくは分枝アルキル基）等が挙げられ、具体的には、例えば、エチニル基、プロパルギル基等が挙げられる。本発明において、前記アルキニル基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記アルキニル基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、ヒドロキシ基、ハロゲノ基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシ基等が挙げられる。
【００２８】
【化２】
【００２９】
本発明において、アミノ基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記アミノ基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、メチル基、エチル基等のアルキル基；アセチル基、エチルカルボニル等の炭素数が１〜６のアルキルカルボニル基；炭素数が１〜６のアルキルスルホニル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等の炭素数が１〜６のアルコキシカルボニル基；フェニルカルボニル基、ナフチルカルボニル基等のアリールカルボニル基；フェニルスルホニル基、ナフチルスルホニル基等のアリールスルホニル基；ベンジルカルボニル基等の炭素数が７〜１０のアラルキルカルボニル基；ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリチル基等のアラルキル基；オキシカルボニル基；ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基；アリルオキシカルボニル基；フルオレニルメチルオキシカルボニル基；トリフルオロアセチル基；ホルミル基等が挙げられる。これらの置換基は、１〜３個のハロゲノ基、ニトロ基等で置換されていてもよい。その具体例としては、例えば、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル基、ｍ−クロロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【００３０】
本発明において、カルボキシル基は、例えば、水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記カルボキシル基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、メトキシメチル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ジメトキシトリチル基、モノメトキシトリチル基、ピクシル基等が挙げられる。
【００３１】
本発明において、アシル基としては、特に限定されないが、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、シクロヘキサノイル基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基等が挙げられ、アシル基を構造中に含む基（アシルオキシ基、アルカノイルオキシ基等）においても同様である。また、本発明において、アシル基の炭素数にはカルボニル炭素を含み、例えば、炭素数１のアシル基とはホルミル基を指すものとする。本発明において、前記アシル基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記アシル基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、ヒドロキシ基、ハロゲノ基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシ基、カルバモイル基等が挙げられる。
【００３２】
本発明において、カルバモイル基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記カルバモイル基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、メチル基、エチル基等のアルキル基；アセチル基、エチルカルボニル等の炭素数が１〜６のアルキルカルボニル基；炭素数が１〜６のアルキルスルホニル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等の炭素数が１〜６のアルコキシカルボニル基；フェニルカルボニル基、ナフチルカルボニル基等のアリールカルボニル基；フェニルスルホニル基、ナフチルスルホニル基等のアリールスルホニル基；ベンジルカルボニル基等の炭素数が７〜１０のアラルキルカルボニル基；ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリチル基等のアラルキル基；オキシカルボニル基；ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基；アリルオキシカルボニル基；フルオレニルメチルオキシカルボニル基；トリフルオロアセチル基；ホルミル基等が挙げられる。これらの置換基は、１〜３個のハロゲノ基、ニトロ基等で置換されていてもよい。その具体例としては、例えば、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル基、ｍ−クロロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【００３３】
本発明において、アシルオキシ基としては、特に限定されないが、例えば、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブタノイルオキシ基、３−クロロブチリルオキシ基等が挙げられる。本発明において、前記アシルオキシ基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記アシルオキシ基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、ヒドロキシ基、ハロゲノ基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシ基、カルバモイル基が挙げられる。
【００３４】
本発明において、ヒドロキシアルキル基としては、特に限定されないが、例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。本発明において、前記ヒドロキシアルキル基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記ヒドロキシアルキル基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、ヒドロキシ基、ハロゲノ基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシ基、カルバモイル基等が挙げられる。
【００３５】
本発明において、アシルオキシアルキル基としては、特に限定されないが、例えば、前記アシルオキシ基で置換した前記アルキル基等が挙げられる。前記アシルオキシアルキル基としては、例えば、アセトキシエチル基、プロピオニルオキシエチル基、ブタノイルオキシエチル基、３−クロロブチリルオキシエチル基等が挙げられる。本発明において、前記アシルオキシアルキル基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記アシルオキシアルキル基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、ヒドロキシ基、ハロゲノ基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシ基、カルバモイル基等が挙げられる。
【００３６】
本発明において、アルコキシアルキル基としては、特に限定されないが、例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、プロポキシエチル基等が挙げられる。本発明において、前記アルコキシアルキル基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記アルコキシアルキル基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、ヒドロキシ基、ハロゲノ基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシ基、カルバモイル基等が挙げられる。
【００３７】
本発明において、ハロアルキル基としては、特に限定されないが、例えば、前記ハロゲノ基で置換した前記アルキル基等が挙げられる。前記ハロアルキル基としては、具体的には、例えば、クロロメチル基、クロロエチル基、クロロブチル基、ジクロロメチル基、トリフルオロメチル基、ブロモメチル基、ブロモエチル基、フルオロメチル基、トリフルオロエチル基等が挙げられる。
【００３８】
本発明において、ホスホノオキシアルキル基としては、特に限定されないが、例えば、ホスホノオキシメチル基、ホスホノオキシエチル基、ホスホノオキシプロピル基等が挙げられる。本発明において、前記ホスホノオキシアルキル基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記ホスホノオキシアルキル基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、ヒドロキシ基、ハロゲノ基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシ基、カルバモイル基等が挙げられる。
【００３９】
本発明において、ヒドロキシフェニル基は、例えば、ヒドロキシ基が、異性化し、オキソ基（＝Ｏ）として存在してもよく、水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記ヒドロキシフェニル基における置換基としては、酸で脱保護することが可能なものを含み、特に制限されないが、例えば、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、メトキシメチル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ジメトキシトリチル基、モノメトキシトリチル基、ピクシル基等が挙げられる。
【００４０】
本発明の育毛剤は、前述のように、前記一般式（１）に表されるシクロブチルプリン誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは水和物を含むことを特徴とする。
【化３】
【００４１】
前記一般式（１）中の前記Ｘ１は、ハロゲノ基、アルキル基、アルキルチオ基、チオ基（チオール基）、アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキニル基またはシアノ基であり、好ましくは、ハロゲノ基またはチオ基（チオール基）である。
【００４２】
前記Ｘ１が前記ハロゲノ基である場合、前記ハロゲノ基としては、特に制限されないが、例えば、フルオロ基（フッ素原子）、クロロ基（塩素原子）、ブロモ基（臭素原子）およびヨード基（ヨウ素原子）等が挙げられ、好ましくは、クロロ基（塩素原子）である。
【００４３】
前記Ｘ１が前記アルキル基である場合、前記アルキル基としては、特に制限されないが、例えば、炭素数が１〜８の直鎖もしくは分枝アルキル基等が挙げられる。前記アルキル基としては、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基等が挙げられ、好ましくは、メチル基である。また、前記アルキル基は、例えば、その一つ以上の水素原子が、任意の置換基に置換されていてもよい。アルキル基における前記置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のアルキル基における置換基等が挙げられる。
【００４４】
前記Ｘ１が前記アルキルチオ基である場合、前記アルキルチオ基としては、特に制限されないが、例えば、炭素数が１〜８の直鎖もしくは分枝アルキルチオ基等が挙げられる。前記アルキルチオ基としては、具体的には、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基等が挙げられ、好ましくは、メチルチオ基である。前記アルキルチオ基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記アルキルチオ基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のアルキルチオ基における置換基等が挙げられる。
【００４５】
前記Ｘ１が前記チオ基（チオール基）である場合、前記チオ基（チオール基）は、例えば、水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記チオ基（チオール基）における置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のチオ基（チオール基）における置換基等が挙げられ、好ましくは、アルキル基である。前記チオ基（チオール基）は、具体的には、例えば、チオメトキシ基が好ましい。
【００４６】
前記Ｘ１が前記アミノ基である場合、前記アミノ基は、例えば、その一つ以上の水素原子が、任意の置換基に置換されていてもよい。アミノ基における前記置換基としては、特に制限されず、例えば、前述のアミノ基における置換基等が挙げられる。前記Ｘ１がアミノ基である場合は、例えば、Ｘ２およびＸ３がともにハロゲノ基であるか、Ｘ２およびＸ３がともにアルコキシ基であるか、または、Ｘ２がヒドロキシ基であり、Ｘ３がハロゲノ基であり、かつ、Ｒ１およびＲ２がともにアシルオキシアルキル基であるのが好ましい。
【００４７】
前記Ｘ１が前記ヒドロキシ基である場合、前記ヒドロキシ基は、例えば、異性化し、オキソ基（＝Ｏ）として存在してもよく、水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記ヒドロキシ基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のヒドロキシ基における置換基等が挙げられる。
【００４８】
前記Ｘ１が前記アルコキシ基である場合、前記アルコキシ基としては、特に制限されないが、例えば、炭素数が１〜８の直鎖もしくは分枝アルコキシ基等が挙げられる。前記アルコキシ基としては、具体的には、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等が挙げられる。前記アルコキシ基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記アルコキシ基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のアルコキシ基における置換基等が挙げられる。
【００４９】
前記Ｘ１が前記アルキニル基である場合、前記アルキニル基としては、特に制限されないが、例えば、炭素数が１〜８の直鎖もしくは分枝アルキニル基等が挙げられる。前記アルキニル基としては、具体的には、例えば、エチニル基、プロパルギル基等が挙げられる。前記アルキニル基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記アルキニル基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のアルキニル基における置換基等が挙げられる。
【００５０】
前記一般式（１）中のＸ２は、ハロゲノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、チオ基（チオール基）またはアルキルチオ基であり、好ましくは、アミノ基である。
【００５１】
前記Ｘ２が前記ハロゲノ基である場合、前記ハロゲノ基としては、特に制限されないが、例えば、フルオロ基（フッ素原子）、クロロ基（塩素原子）、ブロモ基（臭素原子）、ヨード基（ヨウ素原子）等が挙げられ、好ましくは、クロロ基（塩素原子）である。
【００５２】
前記Ｘ２が前記アミノ基である場合、前記アミノ基は、例えば、その一つ以上の水素原子が、任意の置換基に置換されていてもよい。前記アミノ基における前記置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のアミノ基における置換基等が挙げられる。
【００５３】
前記Ｘ２が前記ヒドロキシ基である場合、前記ヒドロキシ基は、例えば、異性化し、オキソ基（＝Ｏ）として存在してもよく、水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記ヒドロキシ基における前記置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のヒドロキシ基における置換基等が挙げられる。
【００５４】
前記Ｘ２が前記アルコキシ基である場合、前記アルコキシ基としては、特に制限されないが、例えば、炭素数が１〜８の直鎖もしくは分枝アルコキシ基等が挙げられる。前記アルコキシ基としては、具体的には、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等が挙げられる。前記アルコキシ基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記アルコキシ基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のアルコキシ基における置換基等が挙げられる。
【００５５】
前記Ｘ２が前記チオ基（チオール基）である場合、前記チオ基（チオール基）は、例えば、水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記チオ基（チオール基）における置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のチオ基（チオール基）における置換基等が挙げられる。
【００５６】
前記Ｘ２が前記アルキルチオ基である場合、前記アルキルチオ基としては、特に制限されないが、例えば、炭素数が１〜８の直鎖もしくは分枝アルキルチオ基等が挙げられる。前記アルキルチオ基としては、具体的には、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基等が挙げられ、好ましくは、メチルチオ基である。前記アルキルチオ基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記アルキルチオ基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のアルキルチオ基における置換基等が挙げられる。
【００５７】
前記一般式（１）中のＸ３は、水素原子、ハロゲノ基、アルキル基、アルキルチオ基、アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ヒドロキシフェニル基またはカルバモイル基であり、好ましくは、水素原子、ハロゲノ基またはアルコキシ基である。
【００５８】
前記Ｘ３が前記ハロゲノ基である場合、前記ハロゲノ基としては、特に制限されず、例えば、フルオロ基（フッ素原子）、クロロ基（塩素原子）、ブロモ基（臭素原子）およびヨード基（ヨウ素原子）等が挙げられる。
【００５９】
前記Ｘ３が前記アルキル基である場合、前記アルキル基としては、特に制限されないが、例えば、炭素数が１〜８の直鎖もしくは分枝アルキル基等が挙げられる。前記アルキル基としては、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基等が挙げられ、好ましくは、メチル基である。また、前記アルキル基は、例えば、その一つ以上の水素原子が、任意の置換基に置換されていてもよい。前記アルキル基における前記置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のアルキル基における置換基等が挙げられる。
【００６０】
前記Ｘ３が前記アルキルチオ基である場合、前記アルキルチオ基としては、特に制限されないが、例えば、炭素数が１〜８の直鎖もしくは分枝アルキルチオ基等が挙げられる。前記アルキルチオ基としては、具体的には、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基等が挙げられる。前記アルキルチオ基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記アルキルチオ基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のアルキルチオ基における置換基等が挙げられる。
【００６１】
前記Ｘ３が前記アミノ基である場合、前記アミノ基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記アミノ基における前記置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のアミノ基における置換基等が挙げられる。
【００６２】
前記Ｘ３が前記ヒドロキシ基である場合、前記ヒドロキシ基は、例えば、異性化し、オキソ基（＝Ｏ）として存在してもよく、水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記ヒドロキシ基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のヒドロキシ基における置換基等が挙げられる。
【００６３】
前記Ｘ３が前記アルコキシ基である場合、前記アルコキシ基としては、特に制限されないが、例えば、炭素数が１〜８の直鎖もしくは分枝アルコキシ基等が挙げられる。前記アルコキシ基としては、具体的には、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等が挙げられる。前記アルコキシ基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記アルコキシ基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のアルコキシ基における置換基等が挙げられる。
【００６４】
前記Ｘ３が前記ヒドロキシフェニル基である場合、前記ヒドロキシフェニル基内のヒドロキシ基は、例えば、異性化し、オキソ基（＝Ｏ）として存在してもよく、水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記ヒドロキシフェニル基における置換基としては、酸で脱保護することが可能なものを含み、特に制限されないが、例えば、前述のヒドロキシフェニル基における置換基等が挙げられる。
【００６５】
前記Ｘ３が前記カルバモイル基である場合、前記カルバモイル基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記カルバモイル基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のカルバモイル基における置換基等が挙げられる。前記水素原子が置換基に置換されたカルバモイル基としては、具体的には、例えば、前述の置換カルバモイル基等が挙げられる。
【００６６】
前記一般式（１）中のＲ１およびＲ２は、同一であるかまたは異なり、それぞれ、水素原子、ハロゲノ基、カルボキシル基、アルキル基、アシル基、カルバモイル基、アシルオキシ基、ヒドロキシアルキル基、アシルオキシアルキル基、アルコキシアルキル基、ハロアルキル基またはホスホノオキシアルキル基であり、好ましくは、ヒドロキシアルキル基である。
【００６７】
前記Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方が、前記ハロゲノ基である場合、前記ハロゲノ基としては、特に制限されないが、例えば、フルオロ基（フッ素原子）、クロロ基（塩素原子）、ブロモ基（臭素原子）およびヨード基（ヨウ素原子）等が挙げられる。
【００６８】
前記Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方が、前記カルボキシル基である場合、前記カルボキシル基は、例えば、水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記カルボキシル基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のカルボキシル基における置換基等が挙げられる。
【００６９】
前記Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方が、前記アルキル基である場合、前記アルキル基としては、特に制限されないが、例えば、炭素数が１〜８の直鎖もしくは分枝アルキル基等が挙げられる。前記アルキル基としては、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基等が挙げられ、好ましくは、メチル基である。また、前記アルキル基は、例えば、その一つ以上の水素原子が、任意の置換基に置換されていてもよい。アルキル基における前記置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のアルキル基における置換基等が挙げられる。
【００７０】
前記Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方が、前記アシル基である場合、前記アシル基としては、特に制限されないが、例えば、炭素数が１〜８の直鎖または分枝アシル基等が挙げられる。前記アシル基としては、具体的には、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、シクロヘキサノイル基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基等が挙げられる。また、前記アシル基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。アシル基における前記置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のアシル基における置換基等が挙げられる。
【００７１】
前記Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方が、前記カルバモイル基である場合、前記カルバモイル基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記カルバモイル基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のカルバモイル基における置換基等が挙げられる。前記水素原子が置換基に置換されたカルバモイル基としては、具体的には、例えば、前述の置換カルバモイル基等が挙げられる。
【００７２】
前記Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方が、前記アシルオキシ基である場合、前記アシルオキシ基としては、特に制限されないが、例えば、炭素数が１〜８の直鎖または分枝アシルオキシ基等が挙げられる。前記アシルオキシ基としては、具体的には、例えば、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブタノイルオキシ基、３−クロロブチリルオキシ基等が挙げられる。また、前記アシルオキシ基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記アシルオキシ基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のアシルオキシ基における置換基等が挙げられる。
【００７３】
前記Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方が、前記ヒドロキシアルキル基である場合、前記ヒドロキシアルキル基としては、特に制限されないが、例えば、炭素数が１〜８の直鎖または分枝ヒドロキシアルキル基等が挙げられる。前記ヒドロキシアルキル基としては、具体的には、例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基等が挙げられ、好ましくは、ヒドロキシメチル基である。また、前記ヒドロキシアルキル基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記ヒドロキシアルキル基における前記置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のヒドロキシアルキル基における置換基等が挙げられる。
【００７４】
前記Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方が、前記アシルオキシアルキル基である場合、前記アシルオキシアルキル基としては、特に制限されないが、例えば、炭素数が２〜８の直鎖または分枝アシルオキシアルキル基等が挙げられる。前記アシルオキシアルキル基としては、例えば、前記アシルオキシ基で置換した前記アルキル基等が挙げられる。前記アシルオキシアルキル基としては、具体的には、例えば、アセトキシエチル基、プロピオニルオキシエチル基、ブタノイルオキシエチル基、３−クロロブチリルオキシエチル基等が挙げられる。また、前記アシルオキシアルキル基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記アシルオキシアルキル基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のアシルオキシアルキル基における置換基等が挙げられる。
【００７５】
前記Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方が、前記アルコキシアルキル基である場合、前記アルコキシアルキル基としては、特に制限されないが、例えば、炭素数が２〜８の直鎖または分枝アルコキシアルキル基等が挙げられる。前記アルコキシアルキル基としては、具体的には、例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、プロポキシエチル基等のアルコキシ基で置換した前記アルキル基等が挙げられる。また、前記アルコキシアルキル基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記アルコキシアルキル基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のアルコキシアルキル基における置換基等が挙げられる。
【００７６】
前記Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方が、前記ハロアルキル基である場合、前記ハロアルキル基としては、特に制限されないが、例えば、炭素数が１〜８の直鎖または分枝ハロアルキル基等が挙げられる。前記ハロアルキル基としては、具体的には、例えば、クロロメチル基、クロロエチル基、クロロブチル基、ジクロロメチル基、トリフルオロメチル基、ブロモメチル基、ブロモエチル基、フルオロメチル基、トリフルオロエチル基等の前記ハロゲノ基で置換したアルキル基等が挙げられる。
【００７７】
前記Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方が、前記ホスホノオキシアルキル基である場合、前記ホスホノオキシアルキル基としては、特に制限されないが、例えば、炭素数が１〜８の直鎖または分枝ホスホノオキシアルキル基等が挙げられる。前記ホスホノオキシアルキル基としては、具体的には、例えば、ホスホノオキシメチル基、ホスホノオキシエチル基、ホスホノオキシプロピル基等が挙げられる。また、前記ホスホノオキシアルキル基は、例えば、その一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。前記ホスホノオキシアルキル基における置換基としては、特に制限されないが、例えば、前述のホスホノオキシアルキル基における置換基等が挙げられる。
【００７８】
なお、Ｘ１がアミノ基かつＸ３が水素原子である場合は、Ｒ１およびＲ２は、ヒドロキシアルキル基以外の原子または置換基である。
【００７９】
本発明において、前記シクロブチルプリン誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは水和物は、前記一般式（１）において、例えば、前記Ｘ１が、クロロ基またはチオメトキシ基であり、前記Ｘ２が、アミノ基であり、前記Ｘ３が、水素原子であり、前記Ｒ１およびＲ２が、ヒドロキシメチル基であってもよい。このようなシクロブチルプリン誘導体としては、例えば、６−アミノ−２−クロロ−９−［トランス−トランス−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］プリンもしくは６−アミノ−２−チオメトキシ−９−［トランス−トランス−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］プリン等が挙げられる。
【００８０】
本発明において、前記一般式（１）で表されるシクロブチルプリン誘導体の理論上可能なすべての互変異性体もしくは立体異性体は、本発明の範囲内である。
【００８１】
本発明において、前記一般式（１）で表されるシクロブチルプリン誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体の塩としては、特に制限されないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩等の脂肪族アミン塩；Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等のアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等の複素環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等のアミノ酸塩；塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。また、本発明において、前記一般式（１）で表されるシクロブチルプリン誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体の溶媒和物もしくは水和物も、本発明の範囲内である。
【００８２】
以下、本明細書においては、前記一般式（１）で表されるシクロブチルプリン誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは水和物を総称して、前記一般式（１）で表されるシクロブチルプリン誘導体ということもある。
【００８３】
前記一般式（１）で表されるシクロブチルプリン誘導体の製造方法は、特に限定されないが、例えば、以下のとおりである。
【００８４】
＜製造例１＞
前記Ｘ１がハロゲノ基の場合、前記一般式（１）で表されるシクロブチルプリン誘導体の製造方法は、特に限定されないが、例えば、下記（ａ）および（ｂ）工程を含む製造方法等が挙げられる。
【００８５】
（ａ）まず、Ｂａｓａｃｃｈｉらの方法（Ｇ．Ｓ．Ｂａｓａｃｃｈｉ，Ａ．Ｂｒａｉｔｍａｎ，Ｃ．Ｗ．Ｃｉａｎｃｉ，Ｊ．Ｍ．Ｃｌａｒｋ，Ａ．Ｋ．Ｆｉｅｌｄ，Ｍ．Ｅ．Ｈａｇｅｎ，Ｄ．Ｒ．Ｈｏｃｋｓｔｅｉｎ，Ｍ．Ｆ．Ｍａｌｌｅｙ，Ｔ．Ｍｉｔｔ，Ｗ．Ａ．Ｓｌｕｓａｒｃｈｙｋ，Ｊ．Ｅ．Ｓｕｎｄｅｅｎ，Ｂ．Ｊ．Ｔｅｒｒｙ，Ａ．Ｖ．Ｔｕｏｍａｒｉ，Ｅ．Ｒ．Ｗｅａｖｅｒ，Ｍ．Ｇ．Ｙｏｕｎｇ ａｎｄ Ｒ．Ｚａｈｌｅｒ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，３４，１４１５）等により、下記一般式（３）に示すシクロブタノール誘導体を合成する。
【００８６】
（ｂ）つぎに、前記シクロブタノール誘導体に、下記一般式（４）で表されるプリン誘導体（Ｈａｌｏはハロゲノ基）を反応させ、さらに、前記Ｘ２の置換基に応じた置換反応を実施し、下記一般式（５）で表される前記Ｘ１がハロゲノ基である化合物（Ｈａｌｏはハロゲノ基）を得る。前記プリン誘導体の反応に用いる溶媒としては、特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、トルエン、ジクロルメタン等が挙げられ、好ましくは、ＴＨＦである。そして、前記プリン誘導体の反応温度としては、特に制限されないが、例えば、３０〜１００℃の範囲が挙げられ、好ましくは、４５〜５５℃の範囲である。また、前記プリン誘導体の反応時間としては、特に制限されないが、例えば、５〜５０時間の範囲であり、好ましくは、１２〜１８時間の範囲である。前記Ｘ２の置換基に応じた置換反応における前記置換基としては、前述のＸ２の置換基であれば、特に制限されない。また、前記Ｘ２の置換基に応じた置換反応における溶媒、反応温度および反応時間は、前記置換基により適宜設定でき、特に制限されない。例えば、前記Ｘ２の置換基がアミノ基の場合には、前記プリン誘導体の反応後に、アンモニアで飽和したメタノールを反応させてもよい。なお、これらの反応前には、例えば、官能基Ｒ１およびＲ２に対する保護反応を適宜実施し、反応後には、脱保護反応、脱水反応等の反応を適宜実施してもよい。
【００８７】
下記工程反応式１に、前記（ｂ）工程のスキームを示す。
（工程反応式１）
【化４】
【００８８】
本製造例により製造されるシクロブチルプリン誘導体としては、特に限定されないが、例えば、下記化学式（６）に示す６−アミノ−２−クロロ−９−［トランス−トランス−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］プリン（Ｃ１１Ｈ１４ＣｌＮ５Ｏ２）等が挙げられる。
【化５】
【００８９】
＜製造例２＞
前記シクロブチルプリン誘導体の製造方法において、前記Ｘ１は、前記製造例１のように、最初から導入してもよいが、例えば、前記製造例１のような方法が困難である場合等には、目的のＸ１とは別の置換基をカップリング反応後にＸ１に変換してもよい。例えば、前記Ｘ１がアルキルチオ基の場合、前記一般式（１）で表されるシクロブチルプリン誘導体の製造方法は、特に限定されないが、例えば、以下の工程を含む製造方法等が挙げられる。下記工程反応式２に、本製造例のスキームを示す。なお、下記工程反応式２において、Ｈａｌｏは、ハロゲノ基であり、Ｒ３は、アルキル基である。
（工程反応式２）
【化６】
【００９０】
まず、製造例１の製造方法を用いて、前記Ｘ１がハロゲノ基である前記一般式（７）で表される化合物を得る。そして、前記化合物を、溶媒存在下で、チオアルキル化剤と反応させ、前記一般式（８）で表される化合物（Ｒ３はアルキル基）を得る。前記チオアルキル化剤としては、特に制限されないが、例えば、チオメトキシドナトリウム、チオエトキシドナトリウム、チオフェノキシドナトリウム等が挙げられ、好ましくは、チオメトキシドナトリウムである。前記溶媒としては、特に限定されないが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１、４−ジオキサン等が挙げられ、好ましくは、ＤＭＦである。そして、前記反応温度としては、特に制限されないが、例えば、１０〜８０℃の範囲が挙げられ、好ましくは、１５〜２５℃の範囲である。また、前記反応時間としては、特に制限されないが、例えば、１０〜４８時間の範囲であり、好ましくは、１２〜１８時間の範囲である。なお、前記反応前には、例えば、官能基Ｒ１およびＲ２に対する保護反応を適宜実施し、前記反応後には、脱保護反応、脱水反応等の反応を適宜実施してもよい。
【００９１】
本製造例により製造されるシクロブチルプリン誘導体としては、特に限定されないが、例えば、下記化学式（９）に示す６−アミノ−２−チオメトキシ−９−［トランス−トランス−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］プリン（Ｃ１２Ｈ１７Ｎ５Ｏ２Ｓ）等が挙げられる。
【化７】
【００９２】
前記シクロブチルプリン誘導体の製造方法は、例えば、前記製造例の工程に加えて、さらに、各工程で得られた反応生成物の分離工程、精製工程等の他の工程を含んでいてもよい。前記分離工程および前記精製工程としては、特に制限されず、例えば、カラムクロマトグラフィー、ゲル浸透クロマトグラフィー等の従来公知の方法を適宜用いることができる。このように、前記シクロブチルプリン誘導体は、工業的に生産可能であり、かつ低分子であるため、安価に安定して供給できる。
【００９３】
本発明において、前記一般式（１）で表されるシクロブチルプリン誘導体の塩、溶媒和物もしくは水和物の製造方法としては、特に制限されず、前述の製造方法例等により得られたシクロブチルプリン誘導体等を用いて、従来公知の方法を適宜使用できる。
【００９４】
本発明の育毛剤において、前記一般式（１）で表されるシクロブチルプリン誘導体の含有量は、特に制限されないが、例えば、５〜２００ｍｍｏｌ／Ｌであり、好ましくは、１０〜１００ｍｍｏｌ／Ｌである。
【００９５】
本発明の育毛剤は、前記一般式（１）で表されるシクロブチルプリン誘導体に加えて、さらに、他の成分を含んでもよい。前記成分としては、特に制限されず、例えば、育毛効果を有する成分等、従来公知の成分が挙げられる。前記育毛効果を奏する成分としては、例えば、アデノシン、ミノキシジル、サイクロスポリン、パナックスジンセンエキス、β−グリチルレチン酸、ソフォラ抽出エキス、パントテニールエチルエーテル、ｌ−メントール等が挙げられる。
【００９６】
本発明の育毛剤の使用方法は、特に制限されないが、例えば、頭皮等の皮膚または毛髪等の毛への塗布または散布が挙げられる。本発明の育毛剤は、例えば、１日あたり、前記一般式（１）で表されるシクロブチルプリン誘導体を、頭皮１００ｃｍ２あたり０．００１〜０．０５ｍｇ投与することが好ましく、より好ましくは、頭皮１００ｃｍ２あたり０．０１〜０．０３ｍｇである。また、本発明の育毛剤は、例えば、前記一般式（１）で表されるシクロブチルプリン誘導体を、例えば、１日１〜３回に分けて投与することが好ましい。
【００９７】
本発明の育毛剤の製品形態は、例えば、化粧品であってもよいし、医薬部外品であってもよいし、医薬品であってもよい。
【００９８】
前記化粧品の剤型は、例えば、液状、ジェル、乳液、クリーム、軟膏等が挙げられ、特に制限されない。前記化粧品の形態は、特に制限されず、例えば、トニック、ヘアクリーム、ムース、シャンプー、リンス、クリーム、ジェル、乳液、化粧水、パック等を採用できる。また、前記化粧品の組成は、特に制限されず、例えば、前記一般式（１）で表されるシクロブチルプリン誘導体に加えて、他の成分を含んでもよい。前記成分としては、特に制限されないが、例えば、水性成分、油性成分、界面活性剤、保湿剤、増粘剤、防腐剤、各種薬剤等が挙げられる。
【００９９】
前記水性成分としては、例えば、水等が挙げられる。前記油性成分としては、例えば、高級飽和脂肪酸、固形パラフィン、流動パラフィン、シリコーン油、スクワラン、モノオレイン酸グリセリル、オリーブ油、高級アルコール等が挙げられる。前記界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。前記保湿剤としては、例えば、グリセリン、ヒアルロン酸、プロピレングリコール、マルチトール、アテロコラーゲン、乳酸ナトリウム等が挙げられる。前記増粘剤としては、例えば、マルメロ粘質物、カルボキシビニルポリマー、キサンタンガム等が挙げられる。前記防腐剤としては、例えば、サリチル酸等が挙げられる。前記各種薬剤としては、例えば、ニコチン酸アミド、ニコチン酸ベンジル、ビタミンＥアセテート、センブリ抽出物、塩化カルプロニウム、アセチルコリン誘導体等の血管拡張剤；セリン、メチオニン、アルギニン等のアミノ酸類；ビタミンＢ６、ビタミンＥもしくはその誘導体、ビオチン、パントテン酸もしくはその誘導体等のビタミン類；ニコチン酸、ニコチン酸メチル、ニコチン酸トコフェロール等のニコチン酸エステル類；セファランチン等の皮膚機能亢進剤；エストラジオール等の女性ホルモン剤；グリチルレチン酸もしくはその誘導体等の消炎剤；ヒノキチオール、ヘキサクロロフェン、ベンザルコニウムクロリド、ビチオノール等の抗菌剤；メントール等の清涼剤；亜鉛もしくはその誘導体；乳酸もしくはそのアルキルエステル、クエン酸等の有機酸類等が挙げられる。
【０１００】
前記化粧品の製造方法は、前記一般式（１）に表されるシクロブチルプリン誘導体を用いる以外は、例えば、従来公知の方法を採用できる。前記化粧品は、例えば、前記剤型、形態等に応じた、従来公知の方法で使用できる。
【０１０１】
前記医薬部外品の剤型、形態、組成、成分、製造方法および使用方法は、特に制限されず、例えば、前述の化粧品と同様である。
【０１０２】
前記医薬品の投与方法は、例えば、経皮投与が挙げられる。前記医薬品の剤型としては、特に制限されないが、例えば、液剤、ローション剤等が挙げられる。また、前記医薬品は、経口的または非経口的に投与可能である。経口的に投与する場合、前記医薬品の剤型としては、特に限定されないが、例えば、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、トローチ剤、液剤等が挙げられる。非経口的に投与する場合、前記医薬品の剤型としては、特に限定されないが、例えば、注射剤、ローション剤、坐剤等が挙げられる。また、前記医薬品の組成は、特に制限されず、前記育毛剤以外に、例えば、賦形剤、吸収促進剤、乳化剤、安定化剤、防腐剤等の各種添加剤等を含んでもよい。また、前記医薬品は、通常用いられる製剤化技術等により製造可能である。
【０１０３】
前記医薬品において、前記一般式（１）に表されるシクロブチルプリン誘導体の投与量は、例えば、剤形、投与方法、対象疾患、投与する患者等により適宜設定でき、特に制限されない。
【０１０４】
本発明の育毛剤は、例えば、ヒトまたは非ヒトの哺乳類動物等の動物に使用できる。前記非ヒトの哺乳類動物は、特に制限されないが、例えば、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウサギ等が挙げられる。
【０１０５】
本発明の育毛剤は、発毛促進、育毛促進および脱毛予防からなる群から選択される少なくとも一つの効果を有する。前記発毛促進効果としては、例えば、成長期誘導効果等の発毛誘導、毛密度の増加等の効果が挙げられる。前記育毛促進効果としては、例えば、太毛化、成長期延長等の効果が挙げられる。前記太毛化とは、一般に、例えば、毛根の矮小化によるうぶ毛化の抑制により、毛径が維持または増大することをいう。前記脱毛予防効果としては、例えば、５α−レダクターゼ阻害等の効果が挙げられる。本発明の育毛剤は、例えば、発毛剤、脱毛予防剤ということもできる。
【０１０６】
本発明の育毛剤は、例えば、発毛促進、育毛促進および脱毛予防等に影響する効果を有するのが好ましい。前記効果としては、例えば、毛包等を構成する細胞の活性化等が挙げられる。前記細胞としては、特に制限されないが、例えば、毛乳頭細胞、毛母細胞、外毛根鞘細胞、内毛根鞘細胞等が挙げられる。本発明の育毛剤は、例えば、前記細胞の活性化により、育毛に関連する因子の発現を促進するのが好ましい。前記因子としては、例えば、線維芽細胞増殖因子−７（以下、「ＦＧＦ−７」または「ＫＧＦ」という場合もある。）、血管内皮細胞増殖因子（以下、「ＶＥＧＦ」という場合もある。）、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ−１）、インスリン等のサイトカインが挙げられ、好ましくは、ＦＧＦ−７またはＶＥＧＦである。
【０１０７】
本発明の育毛方法は、前記本発明の育毛剤を、皮膚または毛に投与することを特徴とする。前記毛としては、例えば、前述の頭髪、まつ毛等が挙げられる。前記育毛方法は、前記本発明の育毛剤を投与すること以外は、何ら制限されない。前記投与方法としては、特に制限されず、例えば、塗布、噴霧、貼付等が挙げられる。前記育毛方法において、前記一般式（１）に表されるシクロブチルプリン誘導体の投与量は、例えば、剤形、投与方法、毛の生育状態、投与する動物等により適宜設定でき、特に制限されない。前記動物としては、例えば、前述の動物等が挙げられる。前述のように、前記本発明の育毛剤は、例えば、発毛促進、育毛促進および脱毛予防からなる群から選択される少なくとも一つの効果を有する。したがって、本発明の育毛方法は、例えば、発毛方法、脱毛予防方法ということもできる。
【０１０８】
本発明の育毛剤は、前述のように、前記一般式（１）に表されるシクロブチルプリン誘導体を含み、前記一般式（１）に表されるシクロブチルプリン誘導体は、例えば、ＦＧＦ−７またはＶＥＧＦの発現を促進することから、ＦＧＦ−７発現促進剤またはＶＥＧＦ発現促進剤として使用できる。なお、前記ＦＧＦ−７発現促進剤およびＶＥＧＦ発現促進剤の形態、使用方法等は、前記本発明の育毛剤と同様である。
【実施例】
【０１０９】
つぎに、本発明の実施例について説明する。ただし、本発明は、下記の実施例により限定および制限されない。
【０１１０】
（実施例１）
本例では、前記化学式（６）に示す６−アミノ−２−クロロ−９−［トランス−トランス−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］プリン（Ｃ１１Ｈ１４ＣｌＮ５Ｏ２、以下、「２−Ｃｌ−Ｃ．ＯＸＴ−Ａ」という。）が、不死化ヒト毛乳頭細胞におけるＦＧＦ−７遺伝子の発現に与える影響を調べた。
【０１１１】
［２−Ｃｌ−Ｃ．ＯＸＴ．Ａの合成］
前記２−Ｃｌ−Ｃ．ＯＸＴ．Ａは、以下の工程１〜３により合成した。なお、本例において、１Ｈ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、ＵｌｔｒａｓｈｉｅｌｄＴＭ ４００ Ｐｌｕｓ ＦＴ ＮＭＲ Ｓｙｓｔｅｍ（ＢＲＵＫＥＲ社製）を用いて測定した。ケミカルシフトは、δで表し、カップリング定数（Ｊ）は、Ｈｚで表した。融点は、微量融点測定装置ＭＰ−５００Ｄ（ヤナコ機器開発研究所製）により測定した。元素分析は、２４００ Ｓｅｒｉｅｓ ＩＩ ＣＨＮＳ／Ｏ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社製）を用いて測定した。高分解能質量分析は、ＡＰＥＸ ＩＶ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（ＢＲＵＫＥＲ社製）を用い、エレクトロスプレイイオン化質量分析（ＥＳＩ−ＭＳ）法により測定した。
【０１１２】
（工程１：シス−トランス−２，３−ビス(ベンゾイルオキシメチル)−１−シクロブタノールの合成）
本例において、シス−トランス−２，３−ビス(ベンゾイルオキシメチル)−１−シクロブタノールは、前記Ｂａｓａｃｃｈｉらの方法（Ｇ．Ｓ．Ｂａｓａｃｃｈｉ，Ａ．Ｂｒａｉｔｍａｎ，Ｃ．Ｗ．Ｃｉａｎｃｉ，Ｊ．Ｍ．Ｃｌａｒｋ，Ａ．Ｋ．Ｆｉｅｌｄ，Ｍ．Ｅ．Ｈａｇｅｎ，Ｄ．Ｒ．Ｈｏｃｋｓｔｅｉｎ，Ｍ．Ｆ．Ｍａｌｌｅｙ，Ｔ．Ｍｉｔｔ，Ｗ．Ａ．Ｓｌｕｓａｒｃｈｙｋ，Ｊ．Ｅ．Ｓｕｎｄｅｅｎ，Ｂ．Ｊ．Ｔｅｒｒｙ，Ａ．Ｖ．Ｔｕｏｍａｒｉ，Ｅ．Ｒ．Ｗｅａｖｅｒ，Ｍ．Ｇ．Ｙｏｕｎｇ ａｎｄ Ｒ．Ｚａｈｌｅｒ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，３４，１４１５）に基づき、以下のようにして合成した。まず、トランス−２，３−ビス(ベンゾイルオキシメチル)−１−シクロブタノン １４．００ｇ（４１．４０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ３５０ｍＬに溶解し、窒素気流下で−７８℃に冷却した。冷却後、撹拌しながら、１ｍｍｏｌ／ＬのＬＳ−セレクトリドＴＨＦ溶液４２ｍＬを前記溶液に滴下し、２時間後、さらに酢酸６ｍＬを滴下した。この溶液を、室温に戻るまで静置後、２０ｍＬに濃縮した。前記濃縮液に、トルエン２５０ｍＬおよび水１００ｍＬを加え、分液ロート中で震盪した。得られた有機層を水１００ｍＬで洗浄後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。乾燥後、ろ過により固形物を除き、ろ液を２０ｍＬに濃縮した。この濃縮液（残渣液）を、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィー法により分離し、あめ状のシス−トランス−２，３−ビス(ベンゾイルオキシメチル)−１−シクロブタノール（１０．１５ｇ、収率７２％）を得た。
【０１１３】
（工程２：２，６−ジクロロ−９−［トランス−トランス−２，３−ビス（ベンゾイルオキシメチル）シクロブチル］プリンの合成）
つぎに、前記シス−トランス−２，３−ビス(ベンゾイルオキシメチル)−１−シクロブタノール（５．２０ｇ、１５．２８ｍｍｏｌ）および２，６−ジクロロプリン（４．３３ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１００ｍＬに溶解し、氷冷下、トリフェニルフォスフィリン（７．８７ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、さらに、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（５．９ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を加え、一晩、５０℃に保持した。この溶液を濃縮した後、残渣液を、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィー法により分離し、下記化学式（１０）に示す２，６−ジクロロ−９−［トランス−トランス−２，３−ビス（ベンゾイルオキシメチル）シクロブチル］プリンの白い結晶（４．４４ｇ、収率５７％）を得た。
【０１１４】
【化８】
【０１１５】
以下に、この化合物の物性値を示す。
【０１１６】
Ｍｐ １４６．８−１４７．４℃，ＭＳ ｍ／ｚ＝５１０，５１２，５１４（Ｍ＋）．ＨＲ−ＭＳ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４：５１０．０８６２．Ｆｏｕｎｄ；５１０．０８４６．Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４・０．３Ｈ２Ｏ．Ｃ；５８．１１，Ｈ；４．０２，Ｎ；１０．８４．Ｆｏｕｎｄ．Ｃ；５７．７９，Ｈ；３．９４，Ｎ；１０．８７．
【０１１７】
（工程３：６−アミノ−２−クロロ−９−［トランス−トランス−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］プリンの合成）
前記２，６−ジクロロ−９−［トランス−トランス−２，３−ビス（ベンゾイルオキシメチル）シクロブチル］プリン（３．７３ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ５０ｍＬに懸濁し、アンモニアで飽和させた。この溶液を、２００ｍＬの鋼鉄製封菅内で、一晩、１００℃に加熱した。加熱終了後、溶液を氷冷し、エバポレーターを用いて減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣に水５０ｍＬを加え、ＣＨＣｌ３３０ｍＬで２度洗浄した。洗浄後、水層を採取し、１０ｍＬに濃縮し、前記化学式（６）に示す６−アミノ−２−クロロ−９−［トランス−トランス−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］プリン（２−Ｃｌ−Ｃ．ＯＸＴ−Ａ）の白い結晶（１．４９ｇ、７２％）を得た。
【０１１８】
以下に、この化合物の物性値を示す。
【０１１９】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．２５（１ Ｈ，ｓ），７．６８（２ Ｈ，ｂｒ ｓ），４．６３（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ ５．２ ａｎｄ ４．６），４．５３−４．６０（２ Ｈ，ｍ），３．４６−３．５６（４ Ｈ，ｍ），２．７２−２．８２（１ Ｈ，ｍ），２．３８−２．４６（１ Ｈ，ｍ），２．１４（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ １９．２ ａｎｄ ９．６），２．０３−２．１２（１ Ｈ，ｍ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １５６．７，１５２．６，１５０．４，１４０．２，１１８．０，６３．５，６１．４，４７．６，４７．３，３３．０，２９．４．Ｍｐ １７２−１７３．５℃．Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１４ＣｌＮ５Ｏ２・０．２Ｈ２Ｏ．Ｃ；４５．９８，Ｈ；５．０５，Ｎ；２４．３７．Ｆｏｕｎｄ．Ｃ；４５．８３，Ｈ；５．０１，Ｎ；２４．２３．
【０１２０】
［ＦＧＦ−７発現測定］
まず、前記不死化ヒト毛乳頭細胞を、特開平１１−８９５６５号公報記載の方法に基づいて作製した。
【０１２１】
つぎに、ウシ胎児血清（ＦＢＳ）無添加のＤＭＥＭ（インビトロジェン社製）に、所定濃度（５０および１００μｍｏｌ／Ｌ）になるように、前記２−Ｃｌ−Ｃ．ＯＸＴ−Ａを添加し、実施例のサンプルを調製した。また、前記ＤＭＥＭに前記ＦＢＳを１０ｖ／ｖ％となるように添加し、ＦＢＳ−ＤＭＥＭ培地を調製した。
【０１２２】
そして、２４ウェルプレートに、前記不死化ヒト毛乳頭細胞を３×１０４細胞／ウェルとなるように播種し、前記ＦＢＳ−ＤＭＥＭ培地を用いて、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で、３日間培養した。培養後、前記培地を除去し、ＰＢＳを用いて、各ウェルを洗浄した。洗浄後、速やかに、各ウェルに前記実施例のサンプルを加え、同条件下で、２時間培養した（ｎ＝４）。
【０１２３】
培養後、各ウェル中の細胞を回収し、ＭａｇＮＡ Ｐｕｒｅ ＬＣ ｍＲＮＡアイソレーションキットＩ（ロシュ・ダイアグノスティックス社製）の細胞溶解液を用いて、細胞を溶解した。得られた細胞溶解液を、自動核酸精製装置（商品名：ＭａｇＮＡ Ｐｕｒｅ ＬＣ、ロシュ・ダイアグノスティックス社製）に供し、ｍＲＮＡ液２０μＬを得た。前記ｍＲＮＡ液７μＬを逆転写反応に供した。なお、前記逆転写反応において、逆転写酵素は、ＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔＩＩ（インビトロジェン社製）を用いた。合成したｃＤＮＡ液１００μＬのうち５μＬを鋳型とし、リアルタイムＰＣＲ装置（商品名：ライトサイクラー、ロシュ・ダイアグノスティックス社製）を用いてリアルタイムＰＣＲを行い、ＦＧＦ−７遺伝子の発現量（Ｆ）を測定した。そして、内部標準因子として、Ｇ３ＰＤＨ遺伝子の発現量（Ｇ）を同時に測定した。なお、前記リアルタイムＰＣＲにおいて、蛍光色素として、ＳＹＢＲ（登録商標）Ｇｒｅｅｎ（モルキュラープローブ社製)を用い、プライマーとして、下記配列のプライマーを用いた。
【０１２４】
（プライマー）
ＦＧＦ−７用プライマー
フォワードプライマー（配列番号１）
５’−ｃａｔｇａａｃａｃｃｃｇｇａｇｃａｃｔａｃ−３’
リバースプライマー（配列番号２）
５’−ｃａｃｔｇｔｇｔｔｃｇａｃａｇａａｇａｇｔｃｔｔｃ−３’
Ｇ３ＰＤＨ用プライマー
フォワードプライマー（配列番号３）
５’−ｇａｇｔｃａａｃｇｇａｔｔｔｇｇｔｃｇｔ−３’
リバースプライマー（配列番号４）
５’−ｔｇｇｇａｔｔｔｃｃａｔｔｇａｔｇａｃａ−３’
【０１２５】
陰性コントロールとして、前記２−Ｃｌ−Ｃ．ＯＸＴ−Ａ無添加の前記ＤＭＥＭ（陰性コントロールサンプル）を用いて、同様にして、前記ＦＧＦ−７遺伝子の発現量および前記Ｇ３ＰＤＨ遺伝子の発現量を測定した。さらに、陽性コントロールとして、前記２−Ｃｌ−Ｃ．ＯＸＴ−Ａに代えて、所定濃度（５０および１００μｍｏｌ／Ｌ）のアデノシンを添加した前記ＤＭＥＭ（陽性コントロールサンプル）を用いて、同様にして、前記ＦＧＦ−７遺伝子および前記Ｇ３ＰＤＨ遺伝子の発現量を測定した。
【０１２６】
各サンプルについて、前記ＦＧＦ−７遺伝子および前記内部標準遺伝子（Ｇ３ＰＤＨ遺伝子）の発現量を下記式（１）に代入し、前記内部標準遺伝子で補正した前記ＦＧＦ−７遺伝子の発現量を求めた。そして、前記陰性コントロールサンプルの前記ＦＧＦ−７遺伝子の補正発現量を１００％として、前記実施例サンプルおよび前記陽性コントロールサンプルの前記ＦＧＦ−７遺伝子の補正発現量の相対値（％）を求めた。これらを、各サンプルの前記ＦＧＦ−７遺伝子の相対発現量（％）として、比較した。
ＦＧＦ−７遺伝子の補正発現量（％）＝１００×Ｆ／Ｇ ・・・（１）
Ｆ＝ＦＧＦ−７遺伝子発現量
Ｇ＝Ｇ３ＰＤＨ遺伝子発現量
【０１２７】
図１に、前記２−Ｃｌ−Ｃ．ＯＸＴ−Ａまたは前記アデノシン存在下で培養した不死化ヒト毛乳頭細胞における、前記ＦＧＦ−７遺伝子の相対発現量（％）を示す。図１において、縦軸は、前記ＦＧＦ−７遺伝子の相対発現量（％）であり、各バーは、左から順に、前記陰性コントロールサンプル、前記アデノシン（５０および１００μｍｏｌ／Ｌ）を含む前記陽性コントロールサンプル、前記２−Ｃｌ−Ｃ．ＯＸＴ−Ａ（５０および１００μｍｏｌ／Ｌ）を含む前記実施例サンプルの結果である。また、図１において、アスタリスクは、前記陰性コントロールサンプルと、前記実施例サンプルまたは前記陽性コントロールサンプルとの間における有意差（ｐ＜０．０１）が認められたことを示す。図１に示すように、前記２Ｃｌ−Ｃ．ＯＸＴ−Ａによれば、前記陽性コントロールサンプルのアデノシンと同様に、前記不死化ヒト毛乳頭細胞において、前記ＦＧＦ−７遺伝子の発現が促進された（ｐ＜０．０１）。また、５０μｍｏｌ／Ｌの濃度では、前記陽性コントロールサンプルのアデノシンが、前記２−Ｃｌ−Ｃ．ＯＸＴ−Ａに対して、有意差を示したが（Ｐ＜０．０１）、１００μｍｏｌ／Ｌの濃度では、両者間に有意差はなかった。このことから、前記２−Ｃｌ−Ｃ．ＯＸＴ−Ａは、最終的なポテンシャルは、前記アデノシンと同程度であることがわかった。
【０１２８】
（実施例２）
本例では、前記実施例１の２−Ｃｌ−Ｃ．ＯＸＴ−Ａが、不死化ヒト外毛根鞘細胞におけるＶＥＧＦ遺伝子の発現に与える影響を調べた。
【０１２９】
［不死化ヒト外毛根鞘細胞の作製］
まず、不死化ヒト外毛根鞘細胞を、特開２０００−８９号公報記載の方法に基づいて作製した。
【０１３０】
［ＶＥＧＦ発現測定］
基礎培地（商品名：ＥｐｉＬｉｆｅ（登録商標）−ＫＧ２培地、カスケード・バイオロジクス社製）に、所定濃度（５０および１００μｍｏｌ／Ｌ）になるように、前記２−Ｃｌ−Ｃ．ＯＸＴ−Ａを添加し、実施例のサンプルを調製した。
【０１３１】
前記不死化ヒト毛乳頭細胞に代えて、前記不死化ヒト外毛根鞘細胞を用い、前記ＦＢＳ−ＤＭＥＭ培地に代えて、前記基礎培地に添加剤（商品名：ＥＤＧＳ、カスケード・バイオロジクス社製）を全量加えた培地を用い、前記ＦＧＦ−７遺伝子に代えて、前記ＶＥＧＦ遺伝子を測定し、前記ＦＧＦ用プライマーに代えて、下記ＶＥＧＦ用プライマーを用いた以外は、前記実施例１と同様にして、遺伝子の発現量を測定し、相対発現量（％）を算出した。
【０１３２】
（プライマー）
ＶＥＧＦ用プライマー
フォワードプライマー（配列番号５）
５’−ｃｔｔｇｃｔｇｃｔｃｔａｃｃｔｃｃａ−３’
リバースプライマー（配列番号６）
５’−ｔｇｔｔｇｔｇｃｔｇｔａｇｇａａｇｃ−３’
【０１３３】
図２に、前記２−Ｃｌ−Ｃ．ＯＸＴ−Ａまたは前記アデノシン存在下で培養した前記不死化ヒト外毛根鞘細胞における、前記ＶＥＧＦ遺伝子の相対発現量（％）を示す。図２において、縦軸は、前記ＶＥＧＦ遺伝子の相対発現量（％）であり、各バーは、左から順に、前記陰性コントロールサンプル、前記アデノシン（５０および１００μｍｏｌ／Ｌ）を含む前記陽性コントロールサンプル、前記２−Ｃｌ−Ｃ．ＯＸＴ−Ａ（５０および１００μｍｏｌ／Ｌ）を含む前記実施例サンプルの結果である。また、図２において、アスタリスクが１つは、前記陰性コントロールサンプルと前記実施例サンプルまたは前記陽性コントロールサンプルとの間における有意差が、有意水準ｐ＜０．０５で認められたことを示し、アスタリスクが２つは、前記有意差が、有意水準ｐ＜０．０１で認められたことを示す。図２に示すように、前記２−Ｃｌ−Ｃ．ＯＸＴ−Ａによれば、前記陽性コントロールのアデノシンと同様に、前記不死化ヒト外毛根鞘細胞において、前記ＶＥＧＦ遺伝子の発現が促進された。また、５０μｍｏｌ／Ｌの濃度では、前記陽性コントロールのアデノシンが、前記２−Ｃｌ−Ｃ．ＯＸＴ−Ａに対して有意差を示したが、１００μｍｏｌ／Ｌの濃度では、両者間に有意差はなかった。このことから、前記２−Ｃｌ−Ｃ．ＯＸＴ−Ａは、最終的なポテンシャルは、前記アデノシンと同程度であることがわかった。
【０１３４】
前記実施例１および実施例２に示すように、前記一般式（１）に示すシクロブチルプリン誘導体は、毛乳頭細胞における前記ＦＧＦ−７遺伝子の発現を促進し、外毛根鞘細胞における前記ＶＥＧＦ遺伝子の発現を促進することが示された。
【０１３５】
（実施例３）
本例では、前記化学式（９）に示す６−アミノ−２−チオメトキシ−９−［トランス−トランス−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］プリン（Ｃ１２Ｈ１７Ｎ５Ｏ２Ｓ、以下、「２−ＳＭｅ−Ｃ．ＯＸＴ−Ａ」という。）を合成した。なお、前記化学式（９）において、ＳＭｅは、メチルチオ基である。
【０１３６】
［２−ＳＭｅ−Ｃ．ＯＸＴ−Ａの合成］
本例では、前記実施例１と同様にして、前記工程１〜３を行い、６−アミノ−２−クロロ−９−［トランス−トランス−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］プリン（２−Ｃｌ−Ｃ．ＯＸＴ−Ａ）を合成した。そして、前記２−Ｃｌ−Ｃ．ＯＸＴ−Ａを用いて、さらに下記工程４〜６を実施し、前記２−ＳＭｅ−Ｃ．ＯＸＴ．Ａを合成した。なお、本例では、前記実施例１と同様にして、各化合物を測定した。
【０１３７】
（工程４：６−アミノ−２−クロロ−９−［トランス−トランス−２，３−ビス（トリフェニルメトキシメチル）シクロブチル］プリンの合成）
前記６−アミノ−２−クロロ−９−［トランス−トランス−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］プリン（１７０．４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）溶液、トリチルクロライド（５０１．８ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４ｍＬ）および４−ジメチルアミノピリジン（１１．６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２．０ｍＬに溶解させ、室温で一晩撹拌した。撹拌開始１２時間後、得られた黄濁液を、氷水に加え、酢酸エチルで抽出した。この有機抽出物を、飽和塩化アンモニウム溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、下記化学式（１１）に示す６−アミノ−２−クロロ−９−［トランス−トランス−２，３−ビス（トリフェニルメトキシメチル）シクロブチル］プリンの白い結晶（２７３．９ｍｇ、収率５９％）を得た。なお、下記化学式（１１）において、Ｔｒは、トリチル基である。
【０１３８】
【化９】
【０１３９】
以下に、この化合物の物性値を示す。
【０１４０】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．９１（１ Ｈ，ｓ），７．１５−７．４１（３０ Ｈ，ｍ），５．７０（２ Ｈ，ｂｒ ｓ），４．７３（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ １７．２ ａｎｄ ９．２），３．７０（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ １０．０ ａｎｄ ４．８），３．１８−３．３０（４ Ｈ，ｍ），２．８７−２．９０（１ Ｈ，ｍ），２．５３−２．６７（１ Ｈ，ｍ），２．２０−２．３３（２ Ｈ，ｍ）．
【０１４１】
（工程５：６−アミノ−２−チオメトキシ−９−［トランス−トランス−２，３−ビス（トリフェニルメトキシメチル）シクロブチル］プリンの合成）
前記６−アミノ−２−クロロ−９−［トランス−トランス−２，３−ビス（トリフェニルメトキシメチル）シクロブチル］プリン（９２．２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびチオメトキシドナトリウム（８４．１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３．１ｍＬに溶解し、１１０℃で３．５時間加熱した。加熱終了後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルで抽出した。得られた有機抽出物を、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ヘキサン＝１：１）により精製し、下記化学式（１２）に示す６−アミノ−２−チオメトキシ−９−［トランス−トランス−２，３−ビス（トリフェニルメトキシメチル）シクロブチル］プリンの黄色味を帯びた結晶（６６．３ｍｇ、収率７１％）を得た。なお、下記化学式（１２）において、ＳＭｅは、メチルチオ基であり、Ｔｒは、トリチル基である。
【０１４２】
【化１０】
【０１４３】
以下に、この化合物の物性値を示す。
【０１４４】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．６８（１ Ｈ，ｓ），７．１４−７．４１（３０ Ｈ，ｍ），５．４３（２ Ｈ，ｂｒ ｓ），４．７４（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ １７．６ ａｎｄ ８．８），３．１８−３．３３（４ Ｈ，ｍ），２．９０−３．０３（１ Ｈ，ｍ），２．５３−２．６５（１ Ｈ，ｍ），２．３３−２．４８（２ Ｈ，ｍ），２．２９（３ Ｈ，ｓ）．
【０１４５】
（工程６：２−ＳＭｅ−Ｃ．ＯＸＴ−Ａの合成）
前記６−アミノ−２−チオメトキシ−９−［トランス−トランス−２，３−ビス（トリフェニルメトキシメチル）シクロブチル］プリン（６５．０ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、ギ酸１．７ｍＬおよびジエチルエーテル１．７ｍＬの混合液に溶解し、室温で１５分間撹拌した。撹拌終了後、この混合液を酢酸エチルに溶解し、抽出した。得られた有機抽出物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機溶媒留去後、残渣を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：エタノール＝５：１）により精製し、前記化学式（９）に示す２−ＳＭｅ−Ｃ．ＯＸＴ−Ａ（６−アミノ−２−チオメトキシ−９−［トランス−トランス−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］プリン）の黄色味を帯びた結晶（９．４ｍｇ、収率３８％）を得た。
【０１４６】
以下に、この化合物の物性値を示す。
【０１４７】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ ８．０４（１ Ｈ，ｓ），４．６４（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ １７．６ ａｎｄ ８．８），３．６２−３．８７（４ Ｈ，ｍ），２．８５−３．００（１ Ｈ，ｍ），２．５４（１ Ｈ，ｓ），２．４２−２．６１（２ Ｈ，ｍ），２．１８−２．２４（１ Ｈ，ｍ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ１６７．５，１６５．５，１５５．２，１３８．９，１１８．２，６４．１，６２．２，４８．６，３３．５，２９．３，２８．２，１３．１．Ｍｐ ２０９．４−２１１．０℃．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１７Ｎ５ＮａＯ２Ｓ［Ｍ＋Ｎａ］＋：３１８．０９９５．Ｆｏｕｎｄ ３１８．１０５２．
【０１４８】
（実施例４）
本例では、下記化学式（１３）に示す９−［トランス−トランス−２，３−ビス（アセチルオキシメチル）シクロブチル］グアニンを合成した。
【０１４９】
【化１１】
【０１５０】
なお、前記化学式（１３）に示す９−［トランス−トランス−２，３−ビス（アセチルオキシメチル）シクロブチル］グアニンは、公知の方法により適宜合成できる。具体的には、例えば、下記化学式（１４）に示すＣ．ＯＸＴ−Ｇ（２−アミノ−９−［トランス−トランス−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−３Ｈ−プリン−６−オン、すなわち９−［トランス−トランス−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］グアニン）を、アセトニトリル溶媒中、トリエチルアミンおよび４−ジメチルアミノピリジンの存在下、無水酢酸でアセチル化して得ることができる。この合成方法は、例えば、特開平０３−０４７１６９号公報、米国特許第５１５３３５２号公報（ＵＳ５１５３３５２Ａ）、および欧州特許出願公開第０３６６０５９号明細書（ＥＰ０３６６０５９Ａ２）に記載されている。また、前記化学式（１４）のＣ．ＯＸＴ−Ｇ（２−アミノ−９−［トランス−トランス−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−３Ｈ−プリン−６−オン、すなわち９−［トランス−トランス−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］グアニン）も、公知の方法により適宜合成可能であり、例えば、前記特開平０３−０４７１６９号公報、米国特許第５１５３３５２号公報（ＵＳ５１５３３５２Ａ）、および欧州特許出願公開第０３６６０５９号明細書（ＥＰ０３６６０５９Ａ２）に合成法が記載されている。
【０１５１】
【化１２】
【０１５２】
（実施例５）
本例では、下記化学式（１５）に示す８−ブロモ−９−［トランス−トランス−２，３−ビス（アセチルオキシメチル）シクロブチル］グアニンを合成した。
【０１５３】
【化１３】
【０１５４】
まず、前記化学式（１３）で表される９−［トランス−トランス−２，３−ビス（アセチルオキシメチル）シクロブチル］グアニン１７５ｍｇ(０．５ｍｍｏｌ)を酢酸３．５ｍＬに溶かし、さらに酢酸ナトリウム１７５ｍｇを加えて溶かした。この溶液を、Ａ液とする。一方、Ｎ−ブロムコハク酸イミド１１０ｍｇ(０．６２ｍｍｏｌ)を酢酸２ｍＬに溶かした。この溶液をＢ液とする。前記Ａ液に、撹拌しながらＢ液を滴下した。この混合溶液を室温で３０分放置し、さらに４℃で一晩放置した。その後、溶媒を減圧下で留去し、残渣を酢酸エチル２０ｍＬと水１０ｍＬの混液に溶かした。この混合液から水層を分離し、有機層を濃縮し、結晶を析出させた。また、分離した水層からも結晶を析出させた。前記有機層および水相から析出した結晶を、それぞれろ過により採取し、乾燥させて、前記化学式（１５）に示す８−ブロモ−９−［トランス−トランス−２，３−ビス（アセチルオキシメチル）シクロブチル］グアニンを、収量１５４ｍｇ(０．４０ｍｍｏｌ、収率８０％)で得た。
【０１５５】
以下に、この化合物の物性値を示す。
【０１５６】
ＦＴ−ＭＳ ｍ／ｚ＝４５０、４５２（Ｍ＋＋Ｎａ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．７６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．４８（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．５８（１Ｈ，ｍ），４．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．４２（１Ｈ，ｍ），２．８１（１Ｈ，ｍ），２．３５（１Ｈ，ｍ），２．２２（１Ｈ，ｍ），２．０２（３Ｈ，ｓ），１．９２（３Ｈ，ｓ）
【０１５７】
（実施例６）
下記化学式（１６）で表される８−ブロモ−９−［トランス−トランス−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］グアニンを合成した。
【０１５８】
【化１４】
【０１５９】
前記化学式（１５）で表される８−ブロモ−９−［トランス−トランス−２，３−ビス（アセチルオキシメチル）シクロブチル］グアニン３９ｍｇ(０．０９１ｍｍｏｌ)を、２ｍｏｌ／Ｌアンモニアメタノール溶液５ｍＬに溶かし、２５℃で１日放置した。この溶液を濃縮し、前記化学式（１６）で表される８−ブロモ−９−［トランス−トランス−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］グアニンを、やや黄色みがかった結晶として得た。収量は、２１ｍｇ(０．０６１ｍｍｏｌ，収率６７％)であった。
【０１６０】
以下に、この化合物の物性値を示す。
【０１６１】
ＦＴ−ＭＳ ｍ／ｚ＝３６６、３６８（Ｍ＋＋Ｎａ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．４７（２ Ｈ，ｂｒ ｓ），４．６０（２Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｍ），２．５７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），２．２６（１Ｈ，ｍ），２．０２（１Ｈ，ｍ）．
【０１６２】
（実施例７）
下記化学式（１７）で表される２−アミノ−６，８−ジクロル−９−［トランス−トランス−２，３−ビス（アセチルオキシメチル）シクロブチル］プリンを合成した。
【０１６３】
【化１５】
【０１６４】
まず、前記化学式（１５）で表される８−ブロモ−９−［トランス−トランス−２，３−ビス（アセチルオキシメチル）シクロブチル］グアニン１５４ｍｇ(０．４ｍｍｏｌ)およびテトラエチルアンモニウムクロリド１５０ｍｇを、アセトニトリル５ｍＬに溶かした。この溶液に、さらにＮ，Ｎ−ジメチルアニリン０．１６ｍＬ(１．３ｍｍｏｌ)およびオキシ塩化リン０．７ｍＬ(７．７ｍｍｏｌ)を加え、室温で３０分放置後、１００℃で３０分加熱還流して反応させた。その後、前記反応溶液を氷水中に滴下し、１５分間撹拌した後、クロロホルムで目的物を抽出した。前記クロロホルム層を、５％炭酸水素ナトリウム水、および水で洗浄後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で分離し、前記化学式（１７）で表される２−アミノ−６，８−ジクロル−９−［トランス−トランス−２，３−ビス（アセチルオキシメチル）シクロブチル］プリンを白色結晶として得た。収量は８６ｍｇ(０．２１ｍｍｏｌ、収率５３％)であった。
【０１６５】
以下に、この化合物の物性値を示す。
【０１６６】
ＦＴ−ＭＳ ｍ／ｚ＝４２４，４２６，４２８（Ｍ＋＋Ｎａ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．１６（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．７０（１Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｍ），２．８９（１Ｈ，ｍ），２．５２（１Ｈ，ｍ），２．３３（１Ｈ，ｍ），２．１０（３Ｈ，ｓ），２．０２（３Ｈ，ｓ）．
【０１６７】
（実施例８）
下記化学式（１８）で表される２−アミノ−６，８−ジメトキシ−９−［トランス−トランス−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］プリンを合成した。
【０１６８】
【化１６】
【０１６９】
まず、前記化学式（１７）で表される２−アミノ−６，８−ジクロル−９−［トランス−トランス−２，３−ビス（アセチルオキシメチル）シクロブチル］プリン７５ｍｇ(０．１８６ｍｍｏｌ)を、メタノール６ｍＬに懸濁させた。この懸濁液に、さらに２３％ナトリウムメトキシド０．５ｍＬを加えて撹拌し、前記原料化合物（１７）をメタノールに溶解させた。この溶液を６０℃で一晩加熱し、反応させた。反応後、前記溶液を酢酸で中和し、濃縮後、シリカゲルカラム（酢酸エチル：メタノール＝１２：１）で分離し、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルから結晶化（再結晶）し、前記化学式（１８）で表される２−アミノ−６，８−ジメトキシ−９−［トランス−トランス−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］プリンを、白色結晶として得た。収量は、３４．４ｍｇ（０．１１１ｍｍｏｌ、収率６０％）であった。
【０１７０】
以下に、この化合物の物性値を示す。
【０１７１】
ＦＴ−ＭＳ ｍ／ｚ＝３１０（Ｍ＋＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．４４−４．５５（３Ｈ，ｍ），３．９９（３Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．０１（１Ｈ，ｍ），２．３１（１Ｈ，ｍ），２．２０（１Ｈ，ｍ），１．９８（１Ｈ，ｍ）．
【産業上の利用可能性】
【０１７２】
本発明によれば、例えば、線維芽細胞増殖因子−７遺伝子および血管上皮細胞増殖因子遺伝子の発現を促進できる。このため、本発明の育毛剤は、育毛効果に優れる。したがって、本発明は、例えば、医療、美容等の分野に有用であり、幅広い分野に適用可能である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）に表されるシクロブチルプリン誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは水和物を含むことを特徴とする育毛剤。
【化１７】
前記一般式（１）中、
Ｘ１は、ハロゲノ基、アルキル基、アルキルチオ基、チオ基（チオール基）、アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキニル基またはシアノ基であり、
Ｘ２は、ハロゲノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、チオ基（チオール基）またはアルキルチオ基であり、
Ｘ３は、水素原子、ハロゲノ基、アルキル基、アルキルチオ基、アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ヒドロキシフェニル基またはカルバモイル基であり、
Ｒ１およびＲ２は、同一であるかまたは異なり、それぞれ、水素原子、ハロゲノ基、カルボキシル基、アルキル基、アシル基、カルバモイル基、アシルオキシ基、ヒドロキシアルキル基、アシルオキシアルキル基、アルコキシアルキル基、ハロアルキル基またはホスホノオキシアルキル基であり、
Ｘ１がアミノ基かつＸ３が水素原子である場合は、Ｒ１およびＲ２は、ヒドロキシアルキル基以外の原子または置換基であり、
前記Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１およびＲ２において、前記アルキル基、前記アルキルチオ基、前記チオ基（チオール基）、前記ヒドロキシ基、前記アルコキシ基、前記アルキニル基、前記アミノ基、前記ヒドロキシフェニル基、前記カルバモイル基、前記カルボキシル基、前記アシル基、前記アシルオキシ基、前記ヒドロキシアルキル基、前記アシルオキシアルキル基、前記アルコキシアルキル基および前記ホスホノオキシアルキル基は、それぞれの一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。
【請求項２】
前記一般式（１）において、前記Ｘ１が、クロロ基またはチオメトキシ基である請求項１記載の育毛剤。
【請求項３】
前記一般式（１）において、前記Ｘ２が、アミノ基である請求項１または２記載の育毛剤。
【請求項４】
前記一般式（１）において、前記Ｘ３が、水素原子、ハロゲノ基またはアルコキシ基である請求項１から３のいずれか一項に記載の育毛剤。
【請求項５】
前記一般式（１）において、前記Ｒ１およびＲ２が、ヒドロキシメチル基である請求項１から４のいずれか一項に記載の育毛剤。
【請求項６】
前記一般式（１）において、
前記Ｘ１が、クロロ基またはチオメトキシ基であり、
前記Ｘ２が、アミノ基であり、
前記Ｘ３が、水素原子であり、
前記Ｒ１およびＲ２が、ヒドロキシメチル基である、請求項１から５のいずれか一項に記載の育毛剤。
【請求項７】
前記シクロブチルプリン誘導体が、６−アミノ−２−クロロ−９−［トランス−トランス−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］プリンもしくは６−アミノ−２−チオメトキシ−９−［トランス−トランス−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］プリンである請求項１から６のいずれか一項に記載の育毛剤。
【請求項８】
下記一般式（１）に表されるシクロブチルプリン誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは水和物を含むことを特徴とする線維芽細胞増殖因子−７遺伝子の発現促進剤。
【化１８】
前記一般式（１）中、
Ｘ１は、ハロゲノ基、アルキル基、アルキルチオ基、チオ基（チオール基）、アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキニル基またはシアノ基であり、
Ｘ２は、ハロゲノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、チオ基（チオール基）またはアルキルチオ基であり、
Ｘ３は、水素原子、ハロゲノ基、アルキル基、アルキルチオ基、アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ヒドロキシフェニル基またはカルバモイル基であり、
Ｒ１およびＲ２は、同一であるかまたは異なり、それぞれ、水素原子、ハロゲノ基、カルボキシル基、アルキル基、アシル基、カルバモイル基、アシルオキシ基、ヒドロキシアルキル基、アシルオキシアルキル基、アルコキシアルキル基、ハロアルキル基またはホスホノオキシアルキル基であり、
Ｘ１がアミノ基かつＸ３が水素原子である場合は、Ｒ１およびＲ２は、ヒドロキシアルキル基以外の原子または置換基であり、
前記Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１およびＲ２において、前記アルキル基、前記アルキルチオ基、前記チオ基（チオール基）、前記ヒドロキシ基、前記アルコキシ基、前記アルキニル基、前記アミノ基、前記ヒドロキシフェニル基、前記カルバモイル基、前記カルボキシル基、前記アシル基、前記アシルオキシ基、前記ヒドロキシアルキル基、前記アシルオキシアルキル基、前記アルコキシアルキル基および前記ホスホノオキシアルキル基は、それぞれの一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。
【請求項９】
下記一般式（１）に表されるシクロブチルプリン誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは水和物を含むことを特徴とする血管内皮細胞増殖因子遺伝子の発現促進剤。
【化１９】
前記一般式（１）中、
Ｘ１は、ハロゲノ基、アルキル基、アルキルチオ基、チオ基（チオール基）、アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキニル基またはシアノ基であり、
Ｘ２は、ハロゲノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、チオ基（チオール基）またはアルキルチオ基であり、
Ｘ３は、水素原子、ハロゲノ基、アルキル基、アルキルチオ基、アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ヒドロキシフェニル基またはカルバモイル基であり、
Ｒ１およびＲ２は、同一であるかまたは異なり、それぞれ、水素原子、ハロゲノ基、カルボキシル基、アルキル基、アシル基、カルバモイル基、アシルオキシ基、ヒドロキシアルキル基、アシルオキシアルキル基、アルコキシアルキル基、ハロアルキル基またはホスホノオキシアルキル基であり、
Ｘ１がアミノ基かつＸ３が水素原子である場合は、Ｒ１およびＲ２は、ヒドロキシアルキル基以外の原子または置換基であり、
前記Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１およびＲ２において、前記アルキル基、前記アルキルチオ基、前記チオ基（チオール基）、前記ヒドロキシ基、前記アルコキシ基、前記アルキニル基、前記アミノ基、前記ヒドロキシフェニル基、前記カルバモイル基、前記カルボキシル基、前記アシル基、前記アシルオキシ基、前記ヒドロキシアルキル基、前記アシルオキシアルキル基、前記アルコキシアルキル基および前記ホスホノオキシアルキル基は、それぞれの一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。
【請求項１】
下記一般式（１）に表されるシクロブチルプリン誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは水和物を含むことを特徴とする育毛剤。
【化１７】
前記一般式（１）中、
Ｘ１は、ハロゲノ基、アルキル基、アルキルチオ基、チオ基（チオール基）、アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキニル基またはシアノ基であり、
Ｘ２は、ハロゲノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、チオ基（チオール基）またはアルキルチオ基であり、
Ｘ３は、水素原子、ハロゲノ基、アルキル基、アルキルチオ基、アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ヒドロキシフェニル基またはカルバモイル基であり、
Ｒ１およびＲ２は、同一であるかまたは異なり、それぞれ、水素原子、ハロゲノ基、カルボキシル基、アルキル基、アシル基、カルバモイル基、アシルオキシ基、ヒドロキシアルキル基、アシルオキシアルキル基、アルコキシアルキル基、ハロアルキル基またはホスホノオキシアルキル基であり、
Ｘ１がアミノ基かつＸ３が水素原子である場合は、Ｒ１およびＲ２は、ヒドロキシアルキル基以外の原子または置換基であり、
前記Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１およびＲ２において、前記アルキル基、前記アルキルチオ基、前記チオ基（チオール基）、前記ヒドロキシ基、前記アルコキシ基、前記アルキニル基、前記アミノ基、前記ヒドロキシフェニル基、前記カルバモイル基、前記カルボキシル基、前記アシル基、前記アシルオキシ基、前記ヒドロキシアルキル基、前記アシルオキシアルキル基、前記アルコキシアルキル基および前記ホスホノオキシアルキル基は、それぞれの一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。
【請求項２】
前記一般式（１）において、前記Ｘ１が、クロロ基またはチオメトキシ基である請求項１記載の育毛剤。
【請求項３】
前記一般式（１）において、前記Ｘ２が、アミノ基である請求項１または２記載の育毛剤。
【請求項４】
前記一般式（１）において、前記Ｘ３が、水素原子、ハロゲノ基またはアルコキシ基である請求項１から３のいずれか一項に記載の育毛剤。
【請求項５】
前記一般式（１）において、前記Ｒ１およびＲ２が、ヒドロキシメチル基である請求項１から４のいずれか一項に記載の育毛剤。
【請求項６】
前記一般式（１）において、
前記Ｘ１が、クロロ基またはチオメトキシ基であり、
前記Ｘ２が、アミノ基であり、
前記Ｘ３が、水素原子であり、
前記Ｒ１およびＲ２が、ヒドロキシメチル基である、請求項１から５のいずれか一項に記載の育毛剤。
【請求項７】
前記シクロブチルプリン誘導体が、６−アミノ−２−クロロ−９−［トランス−トランス−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］プリンもしくは６−アミノ−２−チオメトキシ−９−［トランス−トランス−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］プリンである請求項１から６のいずれか一項に記載の育毛剤。
【請求項８】
下記一般式（１）に表されるシクロブチルプリン誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは水和物を含むことを特徴とする線維芽細胞増殖因子−７遺伝子の発現促進剤。
【化１８】
前記一般式（１）中、
Ｘ１は、ハロゲノ基、アルキル基、アルキルチオ基、チオ基（チオール基）、アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキニル基またはシアノ基であり、
Ｘ２は、ハロゲノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、チオ基（チオール基）またはアルキルチオ基であり、
Ｘ３は、水素原子、ハロゲノ基、アルキル基、アルキルチオ基、アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ヒドロキシフェニル基またはカルバモイル基であり、
Ｒ１およびＲ２は、同一であるかまたは異なり、それぞれ、水素原子、ハロゲノ基、カルボキシル基、アルキル基、アシル基、カルバモイル基、アシルオキシ基、ヒドロキシアルキル基、アシルオキシアルキル基、アルコキシアルキル基、ハロアルキル基またはホスホノオキシアルキル基であり、
Ｘ１がアミノ基かつＸ３が水素原子である場合は、Ｒ１およびＲ２は、ヒドロキシアルキル基以外の原子または置換基であり、
前記Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１およびＲ２において、前記アルキル基、前記アルキルチオ基、前記チオ基（チオール基）、前記ヒドロキシ基、前記アルコキシ基、前記アルキニル基、前記アミノ基、前記ヒドロキシフェニル基、前記カルバモイル基、前記カルボキシル基、前記アシル基、前記アシルオキシ基、前記ヒドロキシアルキル基、前記アシルオキシアルキル基、前記アルコキシアルキル基および前記ホスホノオキシアルキル基は、それぞれの一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。
【請求項９】
下記一般式（１）に表されるシクロブチルプリン誘導体、その互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは水和物を含むことを特徴とする血管内皮細胞増殖因子遺伝子の発現促進剤。
【化１９】
前記一般式（１）中、
Ｘ１は、ハロゲノ基、アルキル基、アルキルチオ基、チオ基（チオール基）、アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキニル基またはシアノ基であり、
Ｘ２は、ハロゲノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、チオ基（チオール基）またはアルキルチオ基であり、
Ｘ３は、水素原子、ハロゲノ基、アルキル基、アルキルチオ基、アミノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ヒドロキシフェニル基またはカルバモイル基であり、
Ｒ１およびＲ２は、同一であるかまたは異なり、それぞれ、水素原子、ハロゲノ基、カルボキシル基、アルキル基、アシル基、カルバモイル基、アシルオキシ基、ヒドロキシアルキル基、アシルオキシアルキル基、アルコキシアルキル基、ハロアルキル基またはホスホノオキシアルキル基であり、
Ｘ１がアミノ基かつＸ３が水素原子である場合は、Ｒ１およびＲ２は、ヒドロキシアルキル基以外の原子または置換基であり、
前記Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１およびＲ２において、前記アルキル基、前記アルキルチオ基、前記チオ基（チオール基）、前記ヒドロキシ基、前記アルコキシ基、前記アルキニル基、前記アミノ基、前記ヒドロキシフェニル基、前記カルバモイル基、前記カルボキシル基、前記アシル基、前記アシルオキシ基、前記ヒドロキシアルキル基、前記アシルオキシアルキル基、前記アルコキシアルキル基および前記ホスホノオキシアルキル基は、それぞれの一つ以上の水素原子が任意の置換基に置換されていてもよい。
【図１】
【図２】
【図２】
【公開番号】特開２０１１−２４６３７７（Ｐ２０１１−２４６３７７Ａ）
【公開日】平成２３年１２月８日（２０１１．１２．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１２０１４３（Ｐ２０１０−１２０１４３）
【出願日】平成２２年５月２６日（２０１０．５．２６）
【出願人】（３０４０２８３４６）国立大学法人 香川大学 (285)
【出願人】（０００００１９５９）株式会社 資生堂 (1,748)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年１２月８日（２０１１．１２．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年５月２６日（２０１０．５．２６）
【出願人】（３０４０２８３４６）国立大学法人 香川大学 (285)
【出願人】（０００００１９５９）株式会社 資生堂 (1,748)
【Ｆターム（参考）】
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