説明

肺癌および食道癌関連遺伝子ADAMTS18

本発明は、ADAMTS18遺伝子の発現レベルの決定を伴う、癌を検出および診断するための方法を提供する。この遺伝子は、癌細胞と正常細胞を区別することが発見された。さらに本発明は、癌の治療に有用な治療剤をスクリーニングする方法、および癌を治療する方法を提供する。加えて本発明は、癌の治療において有用であることが示唆される、ADAMTS18を標的化する二本鎖分子を提供する。


Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298

【特許請求の範囲】
【請求項1】
対象由来の生体試料におけるADAMTS18遺伝子の発現レベルを決定する段階を含む、対象における癌または癌発症の素因を検出または診断するための方法であって、該遺伝子の正常対照レベルと比較した該発現レベルの増大が、該対象が癌に罹患しているまたは癌を発症するリスクがあることを示し、該発現レベルが、以下からなる群より選択される任意の方法によって決定される、方法:
(a)ADAMTS18遺伝子のmRNAを検出する方法;
(b)ADAMTS18遺伝子によってコードされるタンパク質を検出する方法;および
(c)ADAMTS18遺伝子によってコードされるタンパク質の生物学的活性を検出する方法。
【請求項2】
前記発現レベルが正常対照レベルよりも少なくとも10%高い、請求項1記載の方法。
【請求項3】
生物学的活性が、細胞増殖活性、N−グリコシル化活性、浸潤活性、またはマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)活性である、請求項1または2記載の方法。
【請求項4】
以下の段階を含む、癌を治療または予防するための候補物質をスクリーニングする方法:
(a)ADAMTS18ポリペプチドまたはその断片と試験物質とを接触させる段階;
(b)前記ポリペプチドまたは断片と試験物質との間の結合を検出する段階;および
(c)前記ポリペプチドまたは断片に結合する試験物質を、癌を治療または予防するための候補物質として、選択する段階。
【請求項5】
以下の段階を含む、癌を治療または予防するための候補物質をスクリーニングする方法:
(a)ADAMTS18ポリペプチドまたはその断片と試験物質とを接触させる段階;
(b)前記ポリペプチドまたは断片の生物学的活性を検出する段階;
(c)前記ポリペプチドまたは断片の生物学的活性を、前記物質の非存在下で検出された生物学的活性と比較する段階;および
(d)前記ポリペプチドの生物学的活性を抑制する試験物質を、癌を治療または予防するための候補物質として選択する段階。
【請求項6】
生物学的活性が、細胞増殖活性、N−グリコシル化活性、浸潤活性、またはマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)活性である、請求項5記載の方法。
【請求項7】
以下の段階を含む、癌を治療または予防するための候補物質をスクリーニングする方法:
(a)ADAMTS18遺伝子を発現する細胞と試験物質とを接触させる段階;
(b)ADAMTS18遺伝子の発現レベルを検出する段階;
(c)前記発現レベルを、試験物質の非存在下で検出された発現レベルと比較する段階;および
(d)前記発現レベルを低減する試験物質を、癌を治療または予防するための候補物質として選択する段階。
【請求項8】
以下の段階を含む、癌を治療または予防するための候補物質をスクリーニングする方法:
(a)ADAMTS18遺伝子の転写調節領域および該転写調節領域の制御下で発現されるレポーター遺伝子を含むベクターを導入した細胞と試験物質とを接触させる段階;
(b)前記レポーター遺伝子の発現レベルまたは活性を測定する段階;
(c)前記発現レベルまたは活性を、試験物質の非存在下で検出された発現レベルまたは活性と比較する段階;ならびに
(d)前記発現レベルまたは活性を低減する試験物質を、癌を治療または予防するための候補物質として選択する段階。
【請求項9】
センス鎖およびアンチセンス鎖を含む二本鎖分子であって、該二本鎖分子が、ADAMTS18遺伝子を発現する細胞に導入された場合に該遺伝子の発現を阻害し、該センス鎖が、SEQ ID NO: 11および12からなる群より選択される標的配列に対応するヌクレオチド配列を含み、該アンチセンス鎖が該センス鎖の該標的配列に相補的なヌクレオチド配列を含み、その結果、該センス鎖および該アンチセンス鎖が互いにハイブリダイズして該二本鎖分子を形成する、二本鎖分子。
【請求項10】
前記センス鎖が前記標的配列において前記アンチセンス鎖とハイブリダイズして、19〜25ヌクレオチド対の長さを有する二本鎖分子を形成する、請求項9記載の二本鎖分子。
【請求項11】
一本鎖によって連結された前記センス鎖および前記アンチセンス鎖を含む単一ポリヌクレオチド構築物である、請求項9または10記載の二本鎖分子。
【請求項12】
二本鎖分子が一般式5'−[A]−[B]−[A']−3'を有し、[A]は、SEQ ID NO: 11および12からなる群より選択される標的配列に対応するヌクレオチド配列を含むセンス鎖であり、[B]は一本鎖でありかつ3〜23個のヌクレオチドからなり、かつ[A']は、SEQ ID NO: 11および12より選択される標的配列に相補的なヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖である、請求項11記載の二本鎖分子。
【請求項13】
請求項9〜12のいずれか一項記載の二本鎖分子をコードするベクター。
【請求項14】
センス鎖核酸およびアンチセンス鎖核酸を含むポリヌクレオチドの組み合わせのそれぞれを含むベクターであって、該センス鎖核酸がSEQ ID NO: 11または12に対応するヌクレオチド配列を含み、かつ該アンチセンス鎖核酸が該センス鎖に相補的な配列からなり、該センス鎖および該アンチセンス鎖の転写物が互いにハイブリダイズして二本鎖分子を形成し、該ベクターが、ADAMTS18遺伝子を発現する細胞に導入された場合に細胞増殖を阻害する、ベクター。
【請求項15】
ADAMTS18遺伝子に対する二本鎖分子または該二本鎖分子をコードするベクターの薬学的有効量を対象に投与する段階を含み、該二本鎖分子がADAMTS18遺伝子の発現を阻害する、対象において癌を治療または予防する方法。
【請求項16】
前記二本鎖分子が請求項9〜12のいずれか一項記載のものである、請求項15記載の方法。
【請求項17】
ベクターが請求項13または14記載のものである、請求項15記載の方法。
【請求項18】
癌が、肺癌および食道癌からなる群より選択される、請求項1〜8、および請求項15〜17のいずれか一項記載の方法。
【請求項19】
ADAMTS18遺伝子の発現を阻害する、ADAMTS18遺伝子に対する二本鎖分子、または該二本鎖分子を含むベクターの薬学的有効量と、薬学的に許容される担体とを含む、癌を治療または予防するための組成物。
【請求項20】
二本鎖分子が請求項9〜12のいずれか一項記載のものである、請求項19記載の組成物。
【請求項21】
ベクターが請求項13または14記載のものである、請求項19記載の組成物。
【請求項22】
癌が、肺癌および食道癌からなる群より選択される、請求項19〜21のいずれか一項記載の組成物。
【請求項23】
ADAMTS18遺伝子の転写産物または翻訳産物を検出するための試薬を含む、癌を診断または検出するためのキット。
【請求項24】
試薬が、ADAMTS18遺伝子の転写産物に結合する核酸、またはADAMTS18遺伝子の翻訳産物に結合する抗体を含む、請求項23記載のキット。
【請求項25】
ADAMTS18遺伝子の転写産物に結合する核酸、またはADAMTS18遺伝子の翻訳産物に結合する抗体を含む、癌を診断または検出するための試薬。
【請求項26】
癌が、肺癌および食道癌からなる群より選択される、請求項23もしくは24記載のキット、または請求項25記載の試薬。

【図1a−b】
image rotate

【図1c−d】
image rotate

【図2】
image rotate

【図3a】
image rotate

【図3b】
image rotate

【図4a−b】
image rotate

【図4c−d】
image rotate

【図5a】
image rotate

【図5b−d】
image rotate


【公表番号】特表2013−502203(P2013−502203A)
【公表日】平成25年1月24日(2013.1.24)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−510050(P2012−510050)
【出願日】平成22年8月23日(2010.8.23)
【国際出願番号】PCT/JP2010/005185
【国際公開番号】WO2011/024433
【国際公開日】平成23年3月3日(2011.3.3)
【出願人】(502240113)オンコセラピー・サイエンス株式会社 (142)
【Fターム(参考)】