胃腸管保護および治療活性増強のためのレシチン油およびＮＳＡＩＤＳの製剤を用いる方法および組成物
【課題】
低い胃腸（ＧＩ）毒性ならびに炎症、疼痛、発熱、血小板凝集、組織の潰瘍形成および／または他の組織の障害を治療するための高い治療活性を有する非ステロイド性抗炎症薬含有製剤の開発。
【解決手段】
非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）をレシチン油などのリン脂質含有油またはリン脂質が加えられている生体適合性油に直接加えて、低い胃腸（ＧＩ）毒性ならびに炎症、疼痛、発熱、血小板凝集、組織の潰瘍形成および／または他の組織の障害を治療するための高い治療活性を有する、ＮＳＡＩＤ含有製剤を製造する、新規医薬組成物が提供される。本発明の組成物は、内部、経口、直接または局所投与のための、非水性溶液、ペースト、懸濁液、分散液、コロイド懸濁液の形、または水性乳濁液もしくはマイクロエマルジョンの形である。
低い胃腸（ＧＩ）毒性ならびに炎症、疼痛、発熱、血小板凝集、組織の潰瘍形成および／または他の組織の障害を治療するための高い治療活性を有する非ステロイド性抗炎症薬含有製剤の開発。
【解決手段】
非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）をレシチン油などのリン脂質含有油またはリン脂質が加えられている生体適合性油に直接加えて、低い胃腸（ＧＩ）毒性ならびに炎症、疼痛、発熱、血小板凝集、組織の潰瘍形成および／または他の組織の障害を治療するための高い治療活性を有する、ＮＳＡＩＤ含有製剤を製造する、新規医薬組成物が提供される。本発明の組成物は、内部、経口、直接または局所投与のための、非水性溶液、ペースト、懸濁液、分散液、コロイド懸濁液の形、または水性乳濁液もしくはマイクロエマルジョンの形である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体適合性油および非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含む独特の組成物であって、油またはその成分がＮＳＡＩＤのＧＩ(胃腸）毒性を軽減し、かつ炎症、疼痛、発熱および血栓症ならびに卒中、外傷性脳損傷、脊髄損傷、心血管疾患、卵巣癌、大腸癌(colon cancer)、アルツハイマー病、関節炎、ブドウ膜炎、および粘膜炎などの他の疾患を治療する薬物の治療活性を増強する際に有効である組成物に関する。
【０００２】
特に、本発明は、内部、経口および／または局所投与することができ、溶液、ペースト、半固体、分散液、懸濁液、コロイドまたはその混合物であってもよい医薬品を形成するために、ＮＳＡＩＤを粉末で、リン脂質を含む生体適合性油に直接混合する製剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＮＳＡＩＤは、発熱、炎症、疼痛、血栓症および発癌を含むいくつかの生体発病過程を阻害する能力を有する化合物群を構成し、その中で最初に発見されたものはアスピリンである1。その高い治療能力のゆえに、ＮＳＡＩＤは世界中の一般大衆の間で、一般大衆薬および処方薬の両方で大量に消費されている。有用性が高いため、慢性関節リウマチおよび骨関節症に苦しむ３０００万〜４０００万人の米国人、ならびに他の炎症性状態または損傷が原因の炎症および疼痛、月経困難の疼痛；発熱；血栓症および関連する心血管疾患の発症；卵巣癌、大腸癌およびアルツハイマー病を治療／予防するために医薬品を使用している数え切れない他の人々を含む、かなりのパーセンテージの大衆が定期的にＮＳＡＩＤを消費している1,2。常に増え続けるＮＳＡＩＤ使用の傾向に伴う問題、特に高齢者における問題は、これらの薬物が一般に胃腸（ＧＩ）副作用を引き起こすということである3~6。
【０００４】
胃および小腸で、薬物が消化不良（胃障害、胸やけ、胃内ガス貯留、または悪心）、びらん、胃炎／十二指腸炎および潰瘍を引き起こす者もある。ＮＳＡＩＤ使用者では胃腸出血も起こることがあり、（様々な重症度の）貧血、または最も重篤な症例では生命を脅かすこともある出血をきたしうる7,8。一つまたは複数のこれらのＧＩ合併症は、定期的ＮＳＡＩＤ使用者の２０〜４０％で起こると推定されている。ＮＳＡＩＤの市場が大きいことを考慮すれば、頻度の低いＧＩ合併症でも、年間推定７６，０００人の米国人を病院送りにし、推定７，６００人が死亡している。
【０００５】
ＮＳＡＩＤ作用の理解に役立つ重要な研究の一つは１９７０年代前半のＶａｎｅらの先駆的研究で、ＮＳＡＩＤファミリーの化学的に異なるメンバーが、アラキドン酸からプロスタグランジンＧ2およびＨ2への酸化および過酸化の連続的段階による変換を触媒する酵素、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）の活性を阻害する能力を共有することを報告している9~11。プロスタグランジンＨ2は、特定のプロスタグランジン合成酵素によって触媒される過程により、標的細胞でいくつかのエイコサノイドの一つに変換されることになる。したがって、可逆的または不可逆的にＣＯＸ活性を阻害することにより、ＮＳＡＩＤは特定の組織または細胞液からプロスタグランジンを枯渇させると考えられ、これは組織の炎症を促進することが明らかにされている12。これらが判明した直後、Ｕｐｊｏｈｎ ＣｏｍｐａｎｙのＲｏｂｅｒｔらは特定のプロスタグランジン類がいくつかの潰瘍発生性化合物および／または状態からＧＩ上皮を保護する顕著な性質を共有することを示し、これらの脂質メディエーターの「細胞保護」特性を示した13。これら二つの重要な研究に基づき、ＮＳＡＩＤは粘膜ＣＯＸ活性を阻害し、組織から「細胞保護性」プロスタグランジンを枯渇させることにより、ＧＩ上皮の損傷および潰瘍形成を引き起こすと結論づけられた。
【０００６】
アラキドン酸代謝についての我々の理解における次の最も最近の発展は１９９０年代前半に訪れ、当時、何人かの研究者14~18が、最初に記載された酵素（現在ではＣＯＸ−１と呼ばれている）に構造および機能的に関連している第二のＣＯＸアイソザイム（現在ではＣＯＸ−２と呼ばれている）を同定およびクローニングした。ＧＩ粘膜を含むほとんどの組織で構成的に発現されるＣＯＸ−１とは対照的に、ＣＯＸ−２は主にサイトカインおよび他の炎症メディエーターによって誘導されることが判明した。これらの知見、およびＣＯＸ−２が炎症部位で選択的に発現され、非炎症性ＧＩ粘膜では低レベルまたは検出できないレベルでしか発現されないという証拠19~23に基づき、いくつかの製薬会社がＣＯＸ−２を選択的に阻害する化合物の開発を開始した。
【０００７】
この努力はついに、最初の二つのＣＯＸ−２選択的阻害剤、セレブレックス（セレコキシブ）およびビオックス（ロフェコキシブ）の発売に結びついた。これまでに発表されている前臨床および臨床データより、これらの化合物は治療上有効であり、ＧＩ粘膜への毒性が低いことが明らかにされている。このニュースは医学界および一般地域社会両方において大きな興奮をもたらし、セレブレックスおよびビオックスが市場に出されて最初の二年間に調合されたこれら薬剤の処方は記録的な数となった24。
【０００８】
本発明者およびＮＳＡＩＤによるＧＩ損傷を研究している他の研究者の幾人かの主な関心は、ＣＯＸ阻害とＧＩ損傷および出血との間のつながりはあまり強くないということである。例えば、Ｌｉｇｕｍｓｋｙらは１９８０年代前半に、ＣＯＸ阻害を粘膜損傷から切り離したように見えるラットおよびイヌでの一連の論文を発表した25~27。当初、彼らは、アスピリンは組織から「細胞保護性」のプロスタグランジンを枯渇させる一方、その代謝物であるサリチル酸はＣＯＸ阻害活性をまったく示さないが、アスピリンとサリチル酸はイヌの胃粘膜への損傷を引き起こす同等の能力を有していることを示した25。続く齧歯類での試験で、アスピリンを皮下または胃内のいずれに投与したかに関わらず、粘膜のＣＯＸ活性は＞９０％阻害されるが、ＮＳＡＩＤを胃内に投与すると、潰瘍はラットの胃でのみ形成されることが判明した26,27。Ｗｈｉｔｔｌｅも、小腸の損傷はインドメタシン投与の４８時間後、すなわちＣＯＸ活性（活性はインドメタシン投与後＜３時間で完全に阻害される）が正常に戻った時点でしか生じ始めなかったため、インドメタシンのＣＯＸ阻害を誘導する効果と、小腸の粘膜損傷とは別物であると報告した28。
【０００９】
粘膜ＣＯＸの阻害はＮＳＡＩＤによる腸疾患の病因に直接関与していないことを示唆する証拠はいくつかの臨床試験によっても支持されていることを指摘しておくべきで、これらはアスピリンをｉ．ｖ．投与しても、ＮＳＡＩＤの経口投与とは対照的に、ヒト胃粘膜に対して検出できる組織学的損傷を引き起こさないことを報告している29。また、ＮＳＡＩＤ治療の２〜４週間後、ヒトの胃粘膜は経口アスピリンまたはインドメタシンの有害な作用に対して抵抗性となり、この適応反応はＣＯＸ活性の回復とつながっておらず、ＣＯＸ活性は試験期間中完全に阻害されたままであることも報告された30。
【００１０】
最後に、ＮＳＡＩＤが主に粘膜ＣＯＸ−１を阻害することによってＧＩ損傷を引き起こすとの仮説から、標的指向遺伝子破壊によりアイソザイムが欠損しているマウスは、自発粘膜潰瘍を発生しやすく、その野生型同腹仔に比べてＮＳＡＩＤに対する感受性が高いと予測される。Ｌａｎｇｅｎｂａｃｈら31は、ＣＯＸ−１を持たない動物は検出可能なＧＩ疾患を持たず、むしろインドメタシンによる潰瘍発生に対して抵抗性であると報告している。さらに混乱することには、Ｍｏｒｈａｍら32はその後の試験で、ＣＯＸ−２ノックアウトマウスは生存不可能で、腹膜炎ならびに腎疾患で死ぬことが多いことを報告している。ＣＯＸ−２阻害が有害である可能性は、動物を選択的ＣＯＸ−２阻害剤で治療した場合に、近位および遠位の腸の潰瘍治癒が悪化することを示すいくつかの動物試験によっても支持されている33,34。ヒトにおける類似の合併症はこれまでのところ報告されていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
前述の証拠に基づき、ＮＳＡＩＤがＧＩ粘膜損傷を引き起こす他のメカニズムを研究し、これらの化合物のＧＩ毒性を軽減または予防するための代替戦略開発において、この情報をいかに利用することができるかを調べるための説得力のある主張を行うことができる。ＮＳＡＩＤによる胃腸疾患に対し可能性のある他の標的は、これらの薬物の以下の能力である：粘膜血流量を低下させ、血管壁への白血球の付着を引き起こす能力；酸化的リン酸化を脱共役させる能力；そのプロトノフォア特性により細胞酸性化を引き起こす能力；および粘膜の疎水性、すなわち非湿潤性の特徴を弱め、それにより管腔の酸に対する組織の感受性を増大させる能力35~40。発明者の研究室では過去１５〜２０年間、この最後の性質に焦点を合わせている。
【００１２】
１９８３年に、発明者の研究室は、イヌの胃粘膜を接触角分析により調べて、これが独特の疎水性表面を有するという初の知見を得た41,42。それ以来、発明者および他の研究室では、胃粘膜のこの非湿潤性表面特性が、齧歯類およびヒトを含む他のいくつかの種で見いだされることを明らかにしてきた40,43,44。さらに、生化学的技法と形態学的技法の両方を用いて、この性質は粘膜ゲル層内および層をコーティングしている界面活性剤様のリン脂質の細胞外ライニングに起因しうることが示された45~47。発明者の研究室でも、ＮＳＡＩＤを含む、胃粘膜に損傷を与える多くの物質が、組織を非湿潤性（疎水性）から湿潤性（親水性）の状態に速やかに転換する能力を有しており、この有害な作用は合成または精製リン脂質の投与によって軽減しうることを見いだした48~51。
【００１３】
近年、研究の焦点は、ＮＳＡＩＤ−リン脂質相互作用のメカニズムにあてられている。これらの試験において、発明者の研究室では、ＮＳＡＩＤが粘膜ゲル層の内部および表面上のホスファチジルコリン（ＰＣ）などの双性イオンと化学的に結合することによって粘膜損傷を引き起こすと考えられ、静電結合部位は双性イオンリン脂質であるホスファチジルコリン（ＰＣ）の正に荷電したコリンヘッド基と、ＮＳＡＩＤの負に荷電した（カルボキシルまたはスルホニル）基との間であるという、説得力のある証拠を得ている52。この情報に基づき、発明者らのグループはラットで、投与前に合成または精製ＰＣとあらかじめ化学的に結合させたいくつかのＮＳＡＩＤのＧＩ（胃腸）毒性を評価し、ＧＩ損傷形成および出血に関して、これらの新規薬物が非修飾ＮＳＡＩＤに比べてはるかに有害性が低いという証拠を得た。最近行われた予備的二重盲検交差試験において、四日間でヒト被検者に生じる胃損傷を比べると、精製（純度９３％）ＰＣを用いてのＰＣ−アスピリンでは非修飾アスピリンよりも胃損傷が有意に少ないことが判明し、このアプローチのヒト疾患への適用性が確認された53。
【００１４】
興味深いことに、発明者の研究室では、発熱、炎症／疼痛、血栓症および骨粗鬆症の動物モデルにおいて、ＰＣ−ＮＳＡＩＤが非修飾薬物よりもすぐれた治療上の最大効力および用量効力を有することを見いだし、これはその胃への低毒性がバイオアベイラビリティの低下では単純に説明できないことを示している52,54。
【００１５】
ＰＣ（他の類似のリン脂質）およびＮＳＡＩＤの組み合わせはＮＳＡＩＤ投与の病因効果（pathogeni ceffect, 病原作用、発病作用）を軽減することになるが、これらの組み合わせの経口投与では、ＮＳＡＩＤ単独に比べて有効用量あたりの必要量が大量となるため、十分とは言えない。したがって、当技術分野において、組成物中の高いＮＳＡＩＤ濃度を可能にするＮＳＡＩＤおよび担体の組成物であって、担体がＮＳＡＩＤの病因効果を軽減し、経口、内部または局所投与に適した形態である組成物が必要とされている。さらに、当技術分野において、特にアスピリン含有医薬品について、経年変化（ｓｅｌｆ−ｌｉｆｅ）が改善されたＮＳＡＩＤ組成物が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
一般組成物
本発明は、非水性液体担体中に比較的高濃度の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含む組成物を提供する。
【００１７】
本発明は、非水性液体担体中のＮＳＡＩＤ組成物であって、担体が生体適合性油およびリン脂質を含む組成物を提供する。
【００１８】
本発明は、非水性液体担体中のＮＳＡＩＤ組成物であって、担体がリン脂質に富む生体適合性油を含む組成物を提供する。
【００１９】
本発明は、非水性液体担体中に比較的高濃度のＮＳＡＩＤを含む組成物であって、ヒトを含む動物において、担体またはその成分がＮＳＡＩＤの病因効果を軽減し、ＮＳＡＩＤのバイオアベイラビリティを高め、かつ比較的疎水性の関門を通過してのＮＳＡＩＤの有効性を高める作用をする組成物も提供する。
【００２０】
本発明は、非水性液体担体中に比較的高濃度のＮＳＡＩＤ、リン脂質を含む組成物であって、ヒトを含む動物において、リン脂質がＮＳＡＩＤの病因効果を軽減し、ＮＳＡＩＤのバイオアベイラビリティを高め、かつ比較的疎水性の関門を通過してのＮＳＡＩＤの有効性を高めるのに十分な量で存在する組成物も提供する。
【００２１】
本発明は、リン脂質および生体適合性油を含む非水性液体担体中に比較的高濃度のＮＳＡＩＤを含む組成物であって、ヒトを含む動物において、リン脂質がＮＳＡＩＤの病因効果を軽減し、ＮＳＡＩＤのバイオアベイラビリティを高め、かつ比較的疎水性の関門を通過してのＮＳＡＩＤの有効性を高めるのに十分な量で存在する組成物も提供する。
【００２２】
リン脂質の存在はＮＳＡＩＤの一般病因性および／または毒性も軽減する。したがって、リン脂質はアセトアミノフェンの投与による肝損傷ならびに／またはイブプロフェンもしくはＣＯＸ−２阻害剤などの他のＮＳＡＩＤの投与による腎および／もしくは心血管副作用を軽減ならびに／または予防する。
【００２３】
一般組成物の一般製造法
本発明は、非水性液体担体中にＮＳＡＩＤを含む組成物の製造法であって、ＮＳＡＩＤを担体と混合して溶液、ペースト、半固体、分散液、懸濁液、コロイド懸濁液またはその混合物を形成する段階を含む方法も提供する。
【００２４】
本発明は、リン脂質を含む非水性液体担体中にＮＳＡＩＤを含む組成物の製造法であって、ＮＳＡＩＤを担体と混合してリン脂質−ＮＳＡＩＤ結合複合体を含む溶液、ペースト、半固体、分散液、懸濁液、コロイド懸濁液またはその混合物を形成する段階を含む方法も提供する。
【００２５】
本発明は、ホスファチジルコリン含有生体適合性油を含む非水性液体担体中にＮＳＡＩＤを含む組成物の製造法であって、ＮＳＡＩＤを担体と混合してホスファチジルコリン−ＮＳＡＩＤ結合複合体を含む溶液、ペースト、半固体、分散液、懸濁液、コロイド懸濁液またはその混合物を形成する段階を含む方法も提供する。
【００２６】
本発明は、非水性液体担体中にＮＳＡＩＤを含む組成物の製造法であって、ＮＳＡＩＤを担体と混合して、担体がリン脂質含有生体適合性油もしくは生体適合性油およびリン脂質またはその混合物を含む、溶液、ペースト、半固体、分散液、懸濁液、コロイド懸濁液またはその混合物を形成する段階を含む方法も提供する。
【００２７】
乳化組成物
本発明は、非水性担体を含む組成物の水性乳濁液であって、担体が生体適合性油、治療上有益な効果を生じるのに十分な量のリン脂質、およびゼロから治療上有効な量のＮＳＡＩＤを含み、ＮＳＡＩＤが存在する場合にはリン脂質の量はＮＳＡＩＤの病因効果を軽減するのに十分でもある組成物も提供する。水性乳濁液は、組成物を長期間乳濁液の状態に保つための生体適合性乳化剤を含むこともできる。好ましくは、乳化組成物の粒径は、有害作用を引き起こすことなく組成物の経口服用または組織もしくは臓器部位への注射を可能にするのに十分小さい。静脈内または動脈内注射剤形のためには、マイクロエマルジョンが好ましく、平均粒径は０．５から約１０μｍの間まで下げることができ、好ましくは約１から５μｍの間である。
【００２８】
本発明は、非水性担体を含む組成物の水性マイクロエマルジョンであって、担体が生体適合性油、治療上有益な効果を生じるのに十分な量のリン脂質、およびゼロから治療上有効な量のＮＳＡＩＤを含み、ＮＳＡＩＤが存在する場合にはリン脂質の量はＮＳＡＩＤの病因効果を軽減するのに十分でもあるマイクロエマルジョンも提供する。水性乳濁液は、組成物を長期間乳濁液の状態に保つための生体適合性乳化剤を含むこともできる。
【００２９】
乳化組成物の製造法
本発明は、本発明の水性乳濁液の製造法であって、所与の量の本発明の望ましい非水性組成物を水性溶液に、乳化剤非存在下または存在下で加え、組成物および溶液を乳濁液を生成するのに十分な時間撹拌する段階を含み、乳化剤は、存在する場合には、安定な乳濁液を生成するのに十分な量で存在する方法も提供する。
【００３０】
本発明は、本発明の水性マイクロエマルジョンの製造法であって、所与の量の本発明の望ましい非水性組成物を水性溶液に、乳化剤非存在下または存在下で加え、組成物および溶液を乳濁液を生成するのに十分な時間撹拌し、乳濁液をマイクロエマルジョン生成（ｍｉｃｒｏｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ）条件下で剪断してマイクロエマルジョンを生成する段階を含み、乳化剤は、存在する場合には、安定なマイクロエマルジョンを生成するのに十分な量で存在する方法も提供する。
【００３１】
乳化剤が存在しても存在しなくてもよい理由は、リン脂質自体がある程度の乳化性を有しているからである。
【００３２】
炎症を治療するための組成物
本発明は、治療上有効な量のＮＳＡＩＤおよびＮＳＡＩＤの病因効果を軽減するのに十分な量のリン脂質を含む非水性担体を含む、組織の炎症を軽減するための組成物であって、リン脂質非存在下で同等の治療反応をイリシット（ｉｌｌｉｃｉｔ）するのに典型的に必要とされる用量よりも低いＮＳＡＩＤ用量で組織の炎症を軽減し、粘膜毒性および／または刺激が低い組成物も提供する。
【００３３】
本発明は、組織、臓器および／または切開部の炎症ならびに他の結果を軽減するための術後治療であって、組成物が治療上有効な量のＮＳＡＩＤおよびＮＳＡＩＤの病因効果を軽減するのに十分な量のリン脂質を含む非水性担体を含むか、または組成物がその中に非水性担体組成物が分散されている水性溶液（例えば、乳濁液またはマイクロエマルジョン）を含み、組成物がリン脂質非存在下で同等の治療反応をイリシットするのに典型的に必要とされる用量よりも低いＮＳＡＩＤ用量で組織の炎症を軽減し、粘膜毒性および／または刺激が低い治療も提供する。当然のことながら、組成物は軟膏、噴霧剤、拭き取り布など（ｗｉｐｅ）にコーティングしたもの、生体分解性の基板にコーティングしたものなどであってもよい。
【００３４】
血小板凝集を治療するための組成物
本発明は、治療上有効な量のＮＳＡＩＤおよびＮＳＡＩＤの病因効果を軽減するのに十分な量のリン脂質を含む非水性担体、またはその中に非水性担体組成物が分散されている水性溶液（例えば、乳濁液またはマイクロエマルジョン）を含む、血小板凝集を軽減するための組成物であって、リン脂質非存在下で同等の治療反応をイリシットするのに典型的に必要とされる用量よりも低いＮＳＡＩＤ用量で血小板凝集を軽減し、粘膜毒性および／または刺激が低い組成物も提供する。
【００３５】
発熱状態を治療するための組成物
本発明は、治療上有効な量のＮＳＡＩＤおよびＮＳＡＩＤの病因効果を軽減するのに十分な量のリン脂質を含む非水性担体、またはその中に非水性担体組成物が分散されている水性溶液（例えば、乳濁液またはマイクロエマルジョン）を含む、抗発熱活性のための組成物であって、リン脂質非存在下で同等の治療反応をイリシットするのに典型的に必要とされる用量よりも低いＮＳＡＩＤ用量で抗発熱活性を有し、粘膜毒性および／または刺激が低い組成物も提供する。
【００３６】
潰瘍化組織を治療するための組成物
本発明は、リン脂質、生体適合性油およびゼロから治療上有効な量のＮＳＡＩＤを含む水性乳濁液もしくはマイクロエマルジョン、またはリン脂質、生体適合性油およびゼロから治療上有効な量のＮＳＡＩＤを含む非水性ｉｎｃｌｕｄｉｎｇを含む潰瘍化組織を治療するための組成物であって、リン脂質は組織の潰瘍形成を軽減するのに十分な量で存在し、ＮＳＡＩＤは、存在する場合には、組織の潰瘍化領域の炎症を軽減する組成物も提供する。
【００３７】
口の潰瘍形成を治療するための組成物
本発明は、リン脂質、生体適合性油およびゼロから治療上有効な量のＮＳＡＩＤを含む水性乳濁液またはマイクロエマルジョンを含む含嗽剤であって、リン脂質は口の潰瘍形成を軽減するのに十分な量で存在し、ＮＳＡＩＤは、存在する場合には、口の潰瘍化領域の炎症を軽減し、リン脂質の量は口の潰瘍形成を軽減するのに十分であるのみならず、ＮＳＡＩＤによる組織損傷を軽減または提示するのにも十分である組成物も提供する。
【００３８】
口、食道およびＧＩ管潰瘍形成を治療するための組成物
本発明は、リン脂質、生体適合性油およびゼロから治療上有効な量のＮＳＡＩＤを含む水性乳濁液またはマイクロエマルジョンを含む飲用医薬品であって、リン脂質は口、食道、および／またはＧＩ管潰瘍形成を軽減するのに十分な量で存在し、ＮＳＡＩＤは、存在する場合には、口、食道、および／またはＧＩ管の潰瘍化領域の炎症を軽減し、リン脂質の量は口、食道、および／またはＧＩ管潰瘍形成を軽減するのに十分であるのみならず、ＮＳＡＩＤが存在する場合にはそれによる組織損傷を軽減するのにも十分である医薬品も提供する。
【００３９】
眼の炎症を治療するための組成物
本発明は、水性溶液中にリン脂質、生体適合性油およびゼロから治療上有効な量のＮＳＡＩＤを含む水性乳濁液またはマイクロエマルジョンを含む点眼剤であって、リン脂質は眼の炎症および／または潰瘍形成もしくは刺激を軽減するのに十分な量で存在し、ＮＳＡＩＤは、存在する場合には、眼の強膜、ブドウ膜、水晶体または脈絡網膜領域の炎症を軽減し、リン脂質の量は眼の炎症を軽減するのに十分であるのみならず、ＮＳＡＩＤによる組織損傷を軽減または提示するのにも十分である薬剤も提供する。
【００４０】
潰瘍化組織の治療法
本発明は、本発明の乳濁液またはマイクロエマルジョンの投与による、口、食道、ＧＩ管、および／または眼の炎症および／または潰瘍形成障害の治療法も提供する。
【００４１】
中枢および／または末梢神経系の外傷を治療するための組成物
本発明は、リン脂質および治療上有効な量のＮＳＡＩＤを含む非水性担体またはリン脂質、生体適合性油およびゼロから治療上有効な量のＮＳＡＩＤを含む非水性封入物（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）を含む、脊髄損傷、卒中および／または外傷性脳損傷を経口または内部治療するための組成物であって、リン脂質が血液脳関門を通過しての、または中枢神経系（ＣＮＳ）もしくは末梢神経系（ＰＮＳ）内へのＮＳＡＩＤの輸送を増大させて、より多くのＮＳＡＩＤが外傷部位に到達し、炎症を軽減することを可能にし、ＮＳＡＩＤが炎症、血小板凝集、疼痛（侵害受容）感覚、細胞死および／または炎症によるアポトーシスを軽減する組成物も提供する。
【００４２】
中枢および／または末梢神経系の外傷の治療法
本発明は、本発明の組成物の経口投与および／または注射による直接投与によって、脊髄損傷、卒中および／または外傷性脳損傷を治療する方法であって、直接投与は静脈内（ｉ．ｖ．投与）、動脈内（ｉ．ａ．投与）または外傷部位に直接（直接投与）のいずれであってもよく、ｉ．ｖ．およびｉ．ａ．投与については、リン脂質が血液脳関門を通過してのＮＳＡＩＤの輸送を増大させて、より多くのＮＳＡＩＤが外傷部位に到達し、炎症を軽減することを可能にし、すべての投与様式において、リン脂質がＮＳＡＩＤの病因効果を軽減する方法も提供する。
【００４３】
本発明は、リン脂質を含む油性担体中に比較的高濃度のＮＳＡＩＤを含む水性乳濁液またはマイクロエマルジョンである、脊髄損傷（例えば、慢性疼痛症候群）、卒中および／または外傷性脳損傷の症状を改善するための医薬品であって、ＮＳＡＩＤおよびリン脂質が医薬品中で結合複合体を形成し、組成物が外傷組織上で外傷組織の腫脹を軽減するのに十分な濃度のＮＳＡＩＤおよびＮＳＡＩＤの病因効果を軽減するのに十分な濃度のリン脂質を含む医薬品も提供する。
【００４４】
アルツハイマー病を治療するための組成物
本発明は、生体適合性油、リン脂質および治療上有効な量のＮＳＡＩＤを含む、アルツハイマー病に関連する症状を予防、治療または改善するための組成物であって、ＮＳＡＩＤおよびリン脂質がアルツハイマー病の症状の発現を予防するか、またはアルツハイマー病の症状を改善する作用をする組成物も提供する。
【００４５】
アルツハイマー病の治療法
本発明は、アルツハイマー病に関連する症状の予防、治療または改善法であって、治療プロトコルに従い経口および／または内部に本発明の組成物を経口または内部投与する段階を含む方法も提供する。
【００４６】
本発明は、同様の要素は同じ番号が付されている添付の例示的図面と共に、下記の詳細な説明を参照すればより十分に理解することができる。
【００４７】
語句の定義
下記の語句は以下に示す意味を有し、これらの意味はその一般的に受け入れられている意味に対応しても、しなくてもよい。
【００４８】
「ＮＳＡＩＤ」なる語句は、非ステロイド性抗炎症薬として一般に分類される薬物のいかなる変種も意味し、イブプロフェン、ピロキシカム、サリチル酸塩、アスピリン、ナプロキセン、インドメタシン、ジクロフェナク、アセトアミノフェン、ＣＯＸ２阻害剤またはそのいかなる混合物も含まれるが、これらに限定されることはない。
【００４９】
「本質的に含まない」なる語句は、所与の成分を生物学的に不活性および／または活性でない量で含む組成物を意味し、好ましくは成分は約０．１０重量％未満の所与の成分量で存在し、特に約０．０１重量％未満が好ましい。
【００５０】
「比較的高濃度」なる語句は、ＮＳＡＩＤの担体に対する重量比が約１０：１から約１：１０であることを意味する。好ましくは、ＮＳＡＩＤの担体に対する重量比は約５：１から約１：５、特に約２：１から１：２、とりわけ約２：１から１：１である。
【００５１】
双性イオンリン脂質なる語句は広範なリン脂質を意味し、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、スフィンゴミエリンおよび他のセラミド、ならびに様々な他の双性イオンリン脂質が含まれるが、これらに限定されることはない。
【００５２】
「生体適合性油」なる語句は、動物の消費またはＦＤＡによってヒトの消費が承認されている、いかなる油も意味する。
【００５３】
「内部投与」または「内部投与した」なる語句は、最初に消化管を通過することなく、組成物を血流、組織部位、臓器などに直接提供する、いかなる技法による投与も意味する。
【００５４】
「経口投与」または「経口投与した」なる語句は、口からの投与を意味する。
【００５５】
「局所投与」または「局所投与した」なる語句は、皮膚、粘膜ゲル層、眼、組織および／または外科処置中に曝露される臓器、もしくは任意の他の曝露される体組織などの表面上への投与を意味する。
【００５６】
「結合複合体」なる語句は、ＮＳＡＩＤおよび双性イオンリン脂質の間の相互作用などの、ＮＳＡＩＤおよびリン脂質の間の非共有結合による化学的および／または物理的相互作用を意味する。
【００５７】
「双性イオン（zwitter ion)」なる語句は、生理的ｐＨで分子が正に荷電した官能基および負に荷電した官能基の両方を含むことを意味する。
【００５８】
「陰イオン性リン脂質」なる語句は、生理的ｐＨで全体に負の電荷を有するリン脂質を意味する。
【００５９】
「中性リン脂質」なる語句は、非荷電脂質を意味する。
【００６０】
「乳濁液」なる語句は、一つの不混和相のもう一つの不混和相中の懸濁液であって、第二相中の第一相の小滴の形での懸濁液を意味する。本明細書において用いられる乳濁液なる語句は、速やかに分離するか、または全く分離しない懸濁液を含み、したがって、安定および不安定乳濁液を含む。
【００６１】
「安定乳濁液」なる語句は、調整後少なくとも１日は分離せず、好ましくは少なくとも１週間は分離せず、特に少なくとも１ヶ月後まで分離せず、とりわけ無期限に乳濁液のままである、水中油混合物を意味する。
【００６２】
「安定マイクロエマルジョン」なる語句は、調整後少なくとも１日は分離せず、好ましくは少なくとも１週間は分離せず、特に少なくとも１ヶ月後まで分離せず、とりわけ無期限に乳濁液のままである、水中油混合物を意味する。
【００６３】
「比較的疎水性の関門」なる語句は、疎水性を有し、関門を通過しての親水性試薬の輸送を一般に阻止するか、または低減する、いかなる外部、内部、細胞性または細胞下関門も意味する。そのような関門には、親水性物質よりも疎水性物質をより容易にそれを通して輸送する、ヒトを含む動物の粘膜ゲル層、原形質膜（細胞膜）、血液脳関門、またはいかなる他の関門も含まれるが、これらに限定されることはない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６４】
発明者は、リン脂質および場合によりＮＳＡＩＤを含む非水性液体生体適合性担体を含む独特の医薬製剤を製造して、粘膜組織潰瘍化の修復を改善し、かつ／またはＮＳＡＩＤ投与の病因効果を軽減しうることを見いだした。ＮＳＡＩＤが存在する場合には、ＮＳＡＩＤの担体に対する重量比は一般に約１０：１から約１：１０であり、これはＮＳＡＩＤとしては低いＧＩ毒性および高い治療活性の予想外の性質を有する、担体中に高度に濃縮されたＮＳＡＩＤ混合物となる。好ましくは、ＮＳＡＩＤの担体に対する重量比は約５：１から約１：５、特に約２：１から１：２、とりわけ約２：１から１：１である。
【００６５】
ＮＳＡＩＤを含む組成物について、本発明を縮小してＮＳＡＩＤによる潰瘍疾患、および後足の急性炎症の齧歯類モデルで実施した。製剤は溶液、ペースト、半固体、分散液、懸濁液、コロイド懸濁液またはその混合物の形であってもよい。
【００６６】
ＮＳＡＩＤを含まない組成物について、リン脂質自体が組織の潰瘍形成、特に放射線療法および／または化学療法が原因の組織潰瘍形成の予防および／または軽減において治療上有益な効果を付与することができる。
【００６７】
非水性液体生体適合性担体は生体適合性油または生体適合性油もしくは油様物質の混合物を含む。生体適合性油または油混合物はリン脂質を元々含んでいてもよく、またはそれにリン脂質が加えられていてもよい。元々または担体への添加により存在するリン脂質の量は、組織の潰瘍形成を予防、軽減または治療するために十分であるか、あるいは製剤がＮＳＡＩＤを含む場合には、ＧＩ潰瘍形成、出血、肝損傷、腎損傷、および／もしくは心血管疾患などのＮＳＡＩＤの病因効果、ならびに／または高血圧、アテローム性動脈硬化症、血栓症、狭心症、卒中および心筋梗塞などの副作用を軽減するのに十分である。
【００６８】
発明者は、前述の組成物の水性乳濁液またはマイクロエマルジョンを生成して、様々な型の癌の放射線療法および／または化学療法の結果生じる、またはこれらが原因の口、食道およびＧＩ潰瘍形成を治療しうることも見いだした。乳濁液またはマイクロエマルジョンは、放射線療法および／もしくは化学療法の後、最中、前に投与してもよく、またはその前、最中、および／もしくは後の投与を含む混合プロトコルで投与してもよい。
【００６９】
発明者および他の研究者らによる以前の出版物および特許において、リン脂質およびＮＳＡＩＤを含む組成物は、成分をメタノール、エタノールもしくはクロロホルムなどの有機溶媒にまず溶解し、蒸留もしくは蒸発によって溶媒を除去することにより生成するか、またはＮＳＡＩＤをリン脂質を加えた水性溶液に溶解した後、凍結乾燥した。これらの工程は二つの成分を化学的に相互作用させて複合体を形成させる。これらの工程は、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）などの合成的に製造されたリン脂質として、または精製もしくは半精製化合物としてホスファチジルコリンを用いることが最も多かった。
【００７０】
本発明は、概括的には、リン脂質および場合によりＮＳＡＩＤを含む非水性液体生体適合性担体を含む医薬製剤または組成物であって、リン脂質は組織の潰瘍形成および／または炎症を予防、軽減または治療するために十分な量であり、ＮＳＡＩＤが存在する場合には、リン脂質はＮＳＡＩＤの病因効果を軽減することができる量で存在する医薬製剤または組成物に関する。製剤は一般に、粘稠溶液、ペースト、半固体、分散液、懸濁液、コロイド懸濁液またはその混合物であり、経口投与、直接投与、内部投与または局所投与することができる。
【００７１】
本発明は、概括的には、リン脂質およびＮＳＡＩＤを含む非水性液体生体適合性担体を含む医薬製剤または組成物であって、リン脂質は組織の潰瘍形成を予防、軽減または治療し、ＮＳＡＩＤのＧＩ毒性を軽減するために十分な量である医薬製剤または組成物に関する。非水性液体を使用すると、ＮＳＡＩＤの有効治療量の体積を下げるための高濃度のＮＳＡＩＤを有する組成物を生成することができる。製剤は一般に、粘稠溶液、ペースト、半固体、分散液、懸濁液、コロイド懸濁液またはその混合物であり、経口投与、内部投与または局所投与することができる。
【００７２】
本発明は、概括的には、ＮＳＡＩＤの病因効果が軽減された高濃縮ＮＳＡＩＤ組成物を生成するための医薬製剤の製造法であって、固体ＮＳＡＩＤを非水性担体と混合する段階を含み、担体がリン脂質含有生体適合性油もしくは生体適合性油およびリン脂質、またはその混合物を含む方法にも関する。
【００７３】
本発明は、概括的には、ＮＳＡＩＤおよびリン脂質を含む非水性液体担体を含む医薬製剤の有効量を投与することによる炎症、疼痛または他のＮＳＡＩＤで治療可能な病態の治療法であって、リン脂質はＮＳＡＩＤによる病態を軽減するのに十分な量で存在し、ＮＳＡＩＤは治療上有効な量で存在し、リン脂質−ＮＳＡＩＤの組み合わせによって一用量あたりのＮＳＡＩＤ投与量をリン脂質非存在下で同じ治療効果をイリシットするＮＳＡＩＤの等価の量よりも少なくすることができる方法にも関する。
【００７４】
本発明は、概括的には、非水性担体中にリン脂質および場合によりＮＳＡＩＤを含む医薬製剤の有効量を投与することにより潰瘍化組織を予防、軽減および／もしくは治療する、ならびに／あるいは炎症、疼痛、または組織の炎症および／もしくは潰瘍形成に関連するＮＳＡＩＤで治療可能な他の病態を軽減する方法であって、担体が生体適合性油またはその混合物である方法にも関する。
【００７５】
特に、発明者は、リン脂質を元々含む非精製レシチン油などのリン脂質を含む生体適合性油を含む独特の医薬製剤であって、得られる製剤が低いＧＩ毒性および高い治療活性の予想外の性質を有する、溶液、ペースト、半固体、分散液、懸濁液、コロイド懸濁液もしくはその混合物または組成物である医薬製剤を見いだした。
【００７６】
組成物は生体適合性油とリン脂質および場合によりＮＳＡＩＤとを混合することによって容易に製造され、ここでＮＳＡＩＤを粉末で粗製または半粗製レシチン油に直接加えて、経口投与のためにゼラチン軟もしくは硬カプセルまたはカリフォルニア州のVitaHerb Nutraceuticals of Placentiaから入手できるベジキャップ（ｖｅｇｉｃａｐ）に加えるか、内部投与のために注射するか、あるいは局所投与のために皮膚に塗布することができる、ペースト、半固体、分散液もしくはコロイド懸濁液または同様の組成物を生成する。予想外の知見は、図１、２および１５に示すとおり、この単純な製剤は前述の通常の方法で製造されるＰＣ−ＮＳＡＩＤと同様、ＮＳＡＩＤによる潰瘍疾患の齧歯類モデルにおいて著しく低い胃腸（ＧＩ）毒性を有し、図３および４に示すとおり、足の炎症の急性モデルにおいて、ならびに図７および８に示すとおり、脊髄損傷の慢性モデルにおいて、炎症／疼痛を治療する高い治療活性も有することであった。
【００７７】
一般に、ＮＳＡＩＤのリン脂質含有油に対する重量比は約１０：１から約１：１０、好ましくは約４：１から約１：４、特に約２：１から約１：２、とりわけ約２：１から約１：１の範囲である。リン脂質を元々含む、本発明の実施において有用な油について、油は一般に約１０から約１５重量％のリン脂質、好ましくは約１０重量％から約２０重量％のリン脂質、特に約１０重量％から約４０重量％のリン脂質を含む。しかし、これよりも多い量および少ない量のリン脂質も同様に用いることができる。しかし、約１０重量％よりもはるかに少ない重量％では、有効治療量またはいかなる添加ＮＳＡＩＤとも結合するために十分な量が問題となり、その一方で約４０重量％よりも高い重量％では、レシチン油などのリン脂質を元々含む生体適合性油に精製リン脂質を加えなければならないこともある。少量のリン脂質（約１０重量％未満）を含む生体適合性油に対しては、油にリン脂質を加える。そのような油−リン脂質の組み合わせは、約９０重量％という高いリン脂質濃度で製造することができる。しかし、好ましい組み合わせは約１０重量％から約９０重量％の間、特に約２０重量％から約８０重量％の間、特に約２０重量％から約６０重量％の間、とりわけ約２０重量％から約４０重量％の間の量のリン脂質を含む。
【００７８】
一般に、一般用途のための本発明の組成物を含むＮＳＡＩＤの用量は、一用量あたり５ｍｇから一用量あたり５００ｍｇの範囲である。当然のことながら、これよりも低用量および高用量の製剤を製造することもできる。しかし、この用量範囲は市販のＮＳＡＩＤで典型的に見られる範囲を含む。好ましくは、ＮＳＡＩＤの用量範囲は一用量あたり約１０ｍｇから約３２５ｍｇ、特に一用量あたり約２５ｍｇから約２００ｍｇ、とりわけ一用量あたり約５０ｍｇから約１００ｍｇである。各ＮＳＡＩＤは錠剤または類似のもの一つあたり異なる用量範囲を有し、これらの範囲は、患者がその語句が本明細書において用いられるとおりのＮＳＡＩＤを含む製剤を用いる場合に、一般に投与されることになるすべての範囲を含むことを意味することが理解されるべきである。また、本発明の組成物はＮＳＡＩＤを単に含むのではなく、リン脂質を含む非水性液体担体中にＮＳＡＩＤを含み、リン脂質の量は、ＮＳＡＩＤが存在する場合には、ＮＳＡＩＤの治療効果を増強する一方で、ＮＳＡＩＤの病因効果を軽減するのに十分であることも理解されるべきである。これらのＮＳＡＩＤの病因効果は、当然のことながら、ＮＳＡＩＤに特有であるが、潰瘍形成、出血などのＧＩ損傷（全てではないにしてもほとんどのＮＳＡＩＤ）、肝損傷（例えばアセトアミノフェン）、腎損傷（例えばイブプロフェン、アセトアミノフェン、ＣＯＸ−２阻害剤）、心損傷（例えばＣＯＸ−２阻害剤）などが含まれ、これらに限定されることはない。ＮＳＡＩＤ−リン脂質結合複合体のため、所与の治療効果または反応（熱の低下、炎症の軽減、血小板凝集の軽減など）をイリシットするのに必要とされるＮＳＡＩＤの用量（ｍｇ）が低下する。低下は用量（ｍｇ）の１倍低下から用量（ｍｇ）の１５分の１への低下の範囲でありうる。好ましくは、範囲はＮＳＡＩＤ用量（ｍｇ）の約１倍低下から約１０分の１への低下である。リン脂質−ＮＳＡＩＤの組み合わせを含む組成物によって増大した生物活性は、ＮＳＡＩＤの毒性の同等の増大をきたすことはないが、驚くべきことに、本明細書に示すデータが証明するとおり、ＮＳＡＩＤの毒性の低下を引き起こす。
【００７９】
慢性関節リウマチ、アルツハイマー病、ＣＮＳおよびＰＮＳ外傷などのより重度の状態、またはＮＳＡＩＤおよび／またはリン脂質で治療可能な他のより重度の状態に対しては、ＮＳＡＩＤの必要一日用量は一般にはるかに高い。典型的には、一日用量は一日あたり約１００ｍｇから約５０００ｍｇ、好ましくは一日あたり約５００ｍｇから約３０００ｍｇ、特に一日あたり約７５０ｍｇから約３０００ｍｇ、とりわけ一日あたり約１０００ｍｇから約３０００ｍｇの範囲である。さらに、リン脂質−ＮＳＡＩＤの組み合わせの有効性が高まったことにより、ＮＳＡＩＤの病因性または毒性が同時に高まることなく、より高い治療効果をイリシットすることが可能となる。当然のことながら、ＮＳＡＩＤのこの生体活性の増大によって、投与するＮＳＡＩＤの用量を引き下げることが可能となる。
【００８０】
一般的な経験により、ＮＳＡＩＤ活性を増強するのに十分な量のリン脂質を含む一方で、ＮＳＡＩＤ毒性を軽減する、非水性担体、生体適合性油にＮＳＡＩＤが溶解、分散、懸濁または他の方法により混合されている、本発明の製剤でＮＳＡＩＤを投与する場合、必要投与量は患者、特定の状態および他の要因に応じて、その状態を治療するのに必要とされる推奨用量の５％という低い量からその用量の１００％まででありうる。好ましくは、投与量は特定の状態を治療するのに必要とされる推奨用量の約１０％から約９０％、特に特定の状態を治療するのに必要とされる推奨用量の約１０％から約５０％である。所与の状態のための所与のＮＳＡＩＤに対する必要推奨投与量は、Physicians Desk Reference (PDR)、ＡＭＡの出版物、ＦＤＡの出版物などの出版物中に見いだされ、これらは十分に確立された基準である。
【００８１】
本発明の組成物は以下も含むことができる：（１）医薬品として許容される量のビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥまたはＦＤＡによってヒトおよび動物の消費が承認されている他の抗酸化剤、ならびにその混合物または組み合わせからなる群より選択される抗酸化剤；（２）医薬品として許容される量の銅、亜鉛、金、アルミニウムおよびカルシウムならびにその混合物または組み合わせからなる群より選択される多価陽イオン；（３）医薬品として許容される量のジメチルスルホキシド／ＤＭＳＯ、プロピレングリコール／ＰＰＧ、および中鎖トリグリセリド／ＭＣＴならびにその混合物または組み合わせからなる群より選択される流動性、拡散性、または浸透性促進剤；（４）医薬品として許容される量の食品着色料または非毒性色素；（５）医薬品として許容される量の香味増強剤；（６）賦形剤；および／または（７）補助剤。
【００８２】
一般組成物
本発明は、非水性液体担体中に比較的高濃度の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含む組成物に関する。好ましくは、担体は生体適合性油およびリン脂質またはリン脂質に富む生体適合性油を含む。担体は元々および／または添加により、ヒトの体を含む動物の体内で、ＮＳＡＩＤの病因効果を軽減し、ＮＳＡＩＤのバイオアベイラビリティを高め、かつ比較的疎水性の関門を通過してのＮＳＡＩＤの有効性を高めるのに十分な量のリン脂質を含む。好ましくは、得られる組成物は比較的高濃度のリン脂質−ＮＳＡＩＤ結合複合体を含む。特に、得られる組成物は比較的高濃度のホスファチジルコリン−ＮＳＡＩＤ結合複合体を含む。
【００８３】
本発明は、リン脂質および生体適合性油を含む非水性液体担体中に比較的高濃度のＮＳＡＩＤを含む組成物であって、リン脂質がヒトの体を含む動物の体内で、ＮＳＡＩＤの病因効果を軽減し、ＮＳＡＩＤのバイオアベイラビリティを高め、かつ比較的疎水性の関門を通過してのＮＳＡＩＤの有効性を高めるのに十分な量で存在し、組成物用量がＮＳＡＩＤおよび／またはリン脂質の治療上有効な量を送達するのに十分であり、ＮＳＡＩＤの量がリン脂質非存在下で同等の治療効果をイリシットするのに必要とされるＮＳＡＩＤの量の１〜１０分の１である組成物に関する。好ましくは、得られる組成物は比較的高濃度のリン脂質−ＮＳＡＩＤ結合複合体を含む。特に、得られる組成物は比較的高濃度のホスファチジルコリン−ＮＳＡＩＤ結合複合体を含む。
【００８４】
本発明の組成物中のリン脂質の存在はＮＳＡＩＤの一般および特定の病因性および／または毒性も軽減する。したがって、リン脂質はアセトアミノフェンの投与による肝損傷ならびに／またはイブプロフェンもしくはＣＯＸ−２阻害剤などの他のＮＳＡＩＤの投与による腎および／もしくは心損傷を軽減ならびに／または予防する。
【００８５】
一般組成物の一般製造法
本発明は、非水性液体担体中にＮＳＡＩＤを含む組成物の製造法であって、ＮＳＡＩＤを担体と混合して、比較的高濃度のＮＳＡＩＤを含む溶液、ペースト、半固体、分散液、懸濁液、コロイド懸濁液またはその混合物を形成する段階を含む方法にも関する。好ましくは、担体はリン脂質含有生体適合性油または生体適合性油およびリン脂質を含む。好ましくは、得られる組成物は比較的高濃度のリン脂質−ＮＳＡＩＤ結合複合体を含む。特に、得られる組成物は比較的高濃度のホスファチジルコリン−ＮＳＡＩＤ結合複合体を含む。
【００８６】
乳化組成物
本発明は、非水性担体を含む組成物の水性乳濁液であって、担体が生体適合性油、治療上有益な効果を生じるのに十分な量のリン脂質、およびゼロから治療上有効な量のＮＳＡＩＤを含み、ＮＳＡＩＤが存在する場合にはリン脂質の量はＮＳＡＩＤの病因効果を軽減するのに十分でもある組成物にも関する。水性乳濁液は、組成物を長期間乳濁液の状態に保つための生体適合性乳化剤を含むこともできる。好ましくは、担体はリン脂質含有生体適合性油または生体適合性油およびリン脂質を含む。好ましくは、得られる乳濁液は比較的高濃度のリン脂質−ＮＳＡＩＤ結合複合体を有する組成物を含む。特に、得られる組成物は比較的高濃度のホスファチジルコリン−ＮＳＡＩＤ結合複合体を含む。
【００８７】
本発明は、非水性担体を含む組成物の水性マイクロエマルジョンであって、担体が生体適合性油、治療上有益な効果を生じるのに十分な量のリン脂質、およびゼロから治療上有効な量のＮＳＡＩＤを含み、ＮＳＡＩＤが存在する場合にはリン脂質の量はＮＳＡＩＤの病因効果を軽減するのに十分でもあるマイクロエマルジョンにも関する。水性乳濁液は、組成物を長期間乳濁液の状態に保つための生体適合性乳化剤を含むこともできる。水性マイクロエマルジョンは、組成物を長期間マイクロエマルジョンの状態に保つための生体適合性乳化剤を含むこともできる。好ましくは、担体はリン脂質含有生体適合性油または生体適合性油およびリン脂質を含む。好ましくは、得られる乳濁液は比較的高濃度のリン脂質−ＮＳＡＩＤ結合複合体を有する組成物を含む。特に、得られる組成物は比較的高濃度のホスファチジルコリン−ＮＳＡＩＤ結合複合体を含む。
【００８８】
乳化組成物の製造法
本発明は、本発明の水性乳濁液の製造法であって、所与の量の本発明の望ましい非水性組成物を水性溶液に、乳化剤非存在下または存在下で加え、組成物および溶液を乳濁液を生成するのに十分な時間撹拌する段階を含み、乳化剤は、存在する場合には、安定な乳濁液を生成するのに十分な量で存在する方法にも関する。
【００８９】
本発明は、本発明の水性マイクロエマルジョンの製造法であって、所与の量の本発明の望ましい非水性組成物を水性溶液に、乳化剤非存在下または存在下で加え、組成物および溶液を乳濁液を生成するのに十分な時間撹拌し、乳濁液をマイクロエマルジョン生成（ｍｉｃｒｏｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ）条件下で剪断してマイクロエマルジョンを生成する段階を含み、乳化剤は、存在する場合には、安定なマイクロエマルジョンを生成するのに十分な量で存在する方法にも関する。
【００９０】
乳化剤が存在しても存在しなくてもよい理由は、リン脂質自体がある程度の乳化性を有しているからである。
【００９１】
炎症を治療するための組成物
本発明は、治療上有効な量のＮＳＡＩＤおよびＮＳＡＩＤの病因効果を軽減するのに十分な量のリン脂質を含む非水性担体を含む、組織の炎症を軽減するための組成物であって、リン脂質非存在下で同等の治療反応をイリシットするのに典型的に必要とされる用量よりも低いＮＳＡＩＤ用量で組織の炎症を軽減し、粘膜毒性および／または刺激が低い組成物にも関する。
【００９２】
血小板凝集を治療するための組成物
本発明は、治療上有効な量のＮＳＡＩＤおよびＮＳＡＩＤの病因効果を軽減するのに十分な量のリン脂質を含む非水性担体を含む、血小板凝集を軽減するための組成物であって、リン脂質非存在下で同等の治療反応をイリシットするのに典型的に必要とされる用量よりも低いＮＳＡＩＤ用量で血小板凝集を軽減し、粘膜毒性および／または刺激が低い組成物にも関する。
【００９３】
発熱状態を治療するための組成物
本発明は、治療上有効な量のＮＳＡＩＤおよびＮＳＡＩＤの病因効果を軽減するのに十分な量のリン脂質を含む非水性担体を含む、抗発熱活性のための組成物であって、リン脂質非存在下で同等の治療反応をｉｌｌｉｃｉｔ(イリシット）するのに典型的に必要とされる用量よりも低いＮＳＡＩＤ用量で抗発熱活性を有し、粘膜毒性および／または刺激が低い組成物にも関する。
【００９４】
潰瘍化および／または炎症組織を治療するための組成物
本発明は、リン脂質、生体適合性油およびゼロから治療上有効な量のＮＳＡＩＤを含む水性乳濁液またはマイクロエマルジョンを含む潰瘍化組織を治療するための組成物であって、リン脂質は組織の炎症および／または潰瘍形成を軽減するのに十分な量で存在し、ＮＳＡＩＤは、存在する場合には、組織の患部領域の炎症を軽減する組成物にも関する。
【００９５】
口の潰瘍形成および／または炎症を治療するための組成物
本発明は、リン脂質、生体適合性油およびゼロから治療上有効な量のＮＳＡＩＤを含む水性乳濁液またはマイクロエマルジョンを含む含嗽剤であって、リン脂質は口潰瘍形成および／または炎症を軽減するのに十分な量で存在し、ＮＳＡＩＤは、存在する場合には、口の患部領域の炎症を軽減する組成物にも関する。
【００９６】
口、食道およびＧＩ管潰瘍形成を治療するための組成物
本発明は、リン脂質、生体適合性油およびゼロから治療上有効な量のＮＳＡＩＤを含む水性乳濁液またはマイクロエマルジョンを含む飲用医薬品であって、リン脂質は口、食道、および／またはＧＩ管の炎症および／または潰瘍形成を軽減するのに十分な量で存在し、ＮＳＡＩＤは、存在する場合には、口、食道、および／またはＧＩ路の患部領域の炎症を軽減する医薬品にも関する。
【００９７】
眼の炎症を治療するための組成物
本発明は、水性溶液中にリン脂質、生体適合性油およびゼロから治療上有効な量のＮＳＡＩＤを含む水性乳濁液またはマイクロエマルジョンを含む点眼剤であって、リン脂質は眼の炎症または刺激を軽減するのに十分な量で存在し、ＮＳＡＩＤは、存在する場合には、ブドウ膜炎または関連眼障害に関連する眼の炎症を軽減する薬剤にも関する。
【００９８】
潰瘍化および／または炎症組織の治療法
本発明は、本発明の乳濁液またはマイクロエマルジョンの投与による、口、食道、ＧＩ管、眼および／または他の炎症および／または潰瘍化組織部位の炎症性および／または潰瘍性障害の治療法にも関する。
【００９９】
中枢および／または末梢神経系の外傷を治療するための組成物
本発明は、リン脂質および治療上有効な量のＮＳＡＩＤを含む非水性担体またはその中にリン脂質および治療上有効な量のＮＳＡＩＤを含む非水性担体が分散されている水性溶液（例えば、乳濁液またはマイクロエマルジョン）を含む、脊髄損傷、卒中および／または外傷性脳損傷を経口または内部治療するための組成物であって、リン脂質が血液脳関門を通過してのＮＳＡＩＤの輸送を増大させて、より多くのＮＳＡＩＤが外傷部位に到達し、炎症を軽減することを可能にし、ＮＳＡＩＤが炎症、血小板凝集、抗発熱活性および／または炎症による細胞死を軽減する組成物にも関する。
【０１００】
中枢および／または末梢神経系の外傷の治療法
本発明は、本発明の組成物を静脈内（ｉ．ｖ．投与）、動脈内（ｉ．ａ．投与）または外傷部位に直接（直接投与）注射することによって、脊髄損傷、卒中および／または外傷性脳損傷を治療する方法であって、ｉ．ｖ．およびｉ．ａ．投与については、リン脂質が血液脳関門または他の神経性関門を通過してのＮＳＡＩＤの輸送を増大させて、より多くのＮＳＡＩＤが外傷部位に到達し、炎症を軽減することを可能にし、すべての投与様式において、リン脂質がＮＳＡＩＤの病因効果を軽減する方法にも関する。
【０１０１】
本発明は、リン脂質を含む油性または水性担体中に比較的高濃度のＮＳＡＩＤを含む、脊髄損傷、卒中および／または外傷性脳損傷の症状を改善するための医薬品であって、ＮＳＡＩＤおよびリン脂質が医薬品中で結合複合体を形成し、組成物が外傷組織上で外傷組織の腫脹を軽減するのに十分な濃度のＮＳＡＩＤおよびＮＳＡＩＤの病因効果を軽減するのに十分な濃度のリン脂質を含む医薬品にも関する。
【０１０２】
アルツハイマー病を治療するための組成物
本発明は、生体適合性油、リン脂質および治療上有効な量のＮＳＡＩＤを含む、アルツハイマー病に関連する症状を予防、治療または改善するための組成物であって、ＮＳＡＩＤおよびリン脂質がアルツハイマー病の症状の発現を予防するか、またはアルツハイマー病の症状を改善する作用をする組成物にも関する。
【０１０３】
アルツハイマー病の治療法
本発明は、アルツハイマー病に関連する症状の予防、治療または改善法であって、治療プロトコルに従い経口および／または内部に本発明の組成物を経口または内部投与する段階を含む方法にも関する。
【０１０４】
切開部を治療するための組成物
本発明は、生体適合性油、リン脂質および治療上有効な量のＮＳＡＩＤを含む、切開の結果生じる手術による局所炎症を軽減し、治癒を促進するための、切開部を治療するための組成物であって、ＮＳＡＩＤおよびリン脂質が炎症および関連症状を軽減し、治癒を促進する作用をする組成物にも関する。
【０１０５】
切開部の治療法
本発明は、切開の結果生じる手術による局所炎症を軽減し、治癒を促進するための、切開部の治療法であって、手術中および手術後であるが、縫合前に、生体適合性油、リン脂質および治療上有効な量のＮＳＡＩＤを含む組成物を手術部位に適用することを含み、ＮＳＡＩＤおよびリン脂質が炎症および関連症状を軽減し、治癒を促進する作用をする方法にも関する。本発明の好ましい治療製剤には、乳濁液もしくはマイクロエマルジョンまたは本発明の組成物の類似の製剤の噴霧適用が含まれる。
【０１０６】
放射線療法および／または化学療法が原因の潰瘍形成および／または炎症を改善するための組成物
本発明は、生体適合性油、リン脂質および場合により治療上有効な量のＮＳＡＩＤを含む、粘膜炎または関連状態などの、特定の癌の放射線療法および／または化学療法によって引き起こされる組織の潰瘍形成を改善するための組成物であって、リン脂質は粘膜炎に関連する潰瘍形成または炎症を予防および／または軽減するのに十分な量で存在し、ＮＳＡＩＤが存在する場合には、リン脂質は潰瘍形成または炎症を予防および／または軽減するのみならず、ＮＳＡＩＤが確実に状態をさらに悪化させないようにするのにも十分な量で存在する組成物にも関する。好ましくは、化学療法に対しては、化学療法剤を適当に製剤した本発明の組成物と共に投与する。したがって、化学療法剤を経口投与する場合、化学療法剤と本発明の組成物の成分との間に有害相互作用が起こらないならば、化学療法剤を適当に製剤した本発明の組成物と混合して、患者に投与してもよい。化学療法剤と本発明の組成物の成分との間に有害相互作用が起こる場合、または化学療法剤を注射によって投与する場合、本発明の組成物を化学療法剤と共に、および十分な時間の後に経口投与し、粘膜炎発現を予防または期間短縮する。
【０１０７】
放射線療法および／または化学療法が原因の潰瘍形成および／または炎症の改善法
本発明は、放射線療法および／または化学療法などの医学的治療によって引き起こされる粘膜炎または他の潰瘍形成状態を予防および／または治療する方法であって、生体適合性油、リン脂質および場合により治療上有効な量のＮＳＡＩＤを含み、リン脂質は粘膜炎に関連する潰瘍形成および／または炎症を予防および／または軽減するのに十分な量で存在し、ＮＳＡＩＤが存在する場合には、リン脂質は潰瘍形成を予防および／または軽減するのみならず、ＮＳＡＩＤが確実に状態をさらに悪化させないようにするのにも十分な量で存在する、本発明の組成物の治療上有効な量を、放射線療法または化学療法の前、同時、および／または後に体の患部に投与する段階を含む方法にも関する。好ましくは、組成物は経口投与用に設計され、放射線療法および／または化学療法の前および同時に投与して、粘膜炎発現を予防および／または治療および／または期間短縮する。
【０１０８】
本発明の組成物の経口投与のために、組成物を好ましくは乳濁液、マイクロエマルジョンなどの形で水性溶液中に小滴として分散する。小滴は、乳化剤、懸濁化剤、および含嗽剤などで一般に見られる他の成分を含んでいてもよい。本発明の組成物は、米国特許第5,407,663号、第5,236,699号、第5,130,146号、第5,085,850号に記載の製剤を含む含嗽剤または口腔衛生製剤と共に用いることもでき、前述の開示は参照として本明細書に組み入れられる。本発明の組成物は、ペースト、ロゼンジ、または経口投与用に一般に用いられるいかなる他の様式で経口投与することもできる。当然のことながら、組成物はカプセル、ゲルカプセルなどに含まれていてもよい。
【０１０９】
局所投与のために、本発明の組成物は、軟膏、ペースト、油、乳濁液、マイクロエマルジョン、またはその混合物もしくは組み合わせの形であってもよい。さらに、組成物は、軟膏および美容産業で一般に用いられる他の成分と混合することもできる。
【０１１０】
乳濁液
本発明の組成物は、乳濁液として製造および製剤することができる。乳濁液は典型的には一つの液体のもう一つの液体中の、通常は直径０．１μｍを越える液滴の形での不均質系である。（Idson, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, RiegerおよびBanker (編), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N. Y., 第1巻, p. 199; Rosoff, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, RiegerおよびBanker (編), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N. Y., 第1巻, p. 245; Block in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, RiegerおよびBanker (編), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N. Y., 第2巻, p. 335; Higuchiら, in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1985, p. 301）。乳濁液は、十分に混合し、互いに分散した二つの不混和性の液相からなる二相系であることが多い。一般に、乳濁液は油中水（ｗ／ｏ）または水中油（ｏ／ｗ）のいずれかでありうる。水相が細かく分割され、微小液滴として大量の油相中に分散されている場合、得られる組成物は油中水（ｗ／ｏ）乳濁液と呼ばれる。あるいは、油相が細かく分割され、微小液滴として大量の水相中に分散されている場合、得られる組成物は水中油（ｏ／ｗ）乳濁液と呼ばれる。乳濁液は分散相および水相、油相いずれかの溶液として、またはそれ自体分離相として存在しうる活性薬物に加えて、追加の成分を含んでいてもよい。乳化剤、安定化剤、色素、および抗酸化剤などの医薬品賦形剤も、必要に応じて乳濁液中に存在してもよい。医薬品乳濁液は、例えば油中水中油（ｏ／ｗ／ｏ）および水中油中水（ｗ／ｏ／ｗ）乳濁液の場合などの、三相以上からなる多相乳剤であってもよい。そのような複雑な製剤は、単純な二成分乳濁液にはない特定の利点を提供することが多い。ｏ／ｗ乳濁液の個々の油滴が小さい水滴を封入している多相乳濁液はｗ／ｏ／ｗ乳濁液を構成する。同様に、油性連続相中に安定化された水滴中に封入された油滴系は、ｏ／ｗ／ｏ乳濁液を提供する。
【０１１１】
乳濁液は熱力学的安定性が非常に小さいか、またはないことによって特徴付けられる。しばしば、乳濁液の分散または不連続相が外側または連続相に十分に分散し、乳化剤または製剤の粘性によりこの形に維持される。乳濁液型の軟膏基剤およびクリームの場合のように、乳濁液の相のいずれかは半固体または固体であってもよい。乳濁液を安定化する他の手段は、乳濁液のいずれかの相に取り込むことができる乳化剤の使用を必要とする。乳化剤は次の四つの範疇に広く分類される：合成界面活性剤、天然乳化剤、吸収基剤、および細かく分散された固体（Idson, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, RiegerおよびBanker (編), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N. Y., 第1巻, p. 199）。
【０１１２】
合成界面活性剤は表面活性剤としても知られ、乳濁液の製剤において広範に適用されており、文献に総説が掲載されている（Rieger, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, RiegerおよびBanker (編), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N. Y., 第1巻, p. 285 ; Idson, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, RiegerおよびBanker (編), Marcel Dekker, Inc., New York, N. Y., 1988, 第1巻, p. 199）。界面活性剤は典型的には両親媒性で、親水性および疎水性部分を含む。界面活性剤の親水性と疎水性との比は親水性−親油性バランスと呼ばれ、製剤を製造する際に界面活性剤を分類および選択するための有用な道具である。界面活性剤は親油性基の性質に基づいて次の異なるクラスに分類することができる：非イオン性、陰イオン性、陽イオン性および両性（Rieger, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, RiegerおよびBanker (編), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N. Y., 第1巻, p. 285）。
【０１１３】
乳濁液製剤において用いられる天然乳化剤には、ラノリン、蜜蝋、ホスファチド、レシチンおよびアラビアゴムが含まれる。吸収基剤は、無水ラノリンおよび親水性ワセリンなどの、水を吸収してｗ／ｏ乳濁液を形成するが、その半固体の稠性を保持するような親水性を有する。細かく分割された固体も、特に複数の界面活性剤の組み合わせおよび粘稠製剤において、良好な乳化剤として用いられている。これらには、重金属水酸化物などの極性無機固体、ベントナイト、アタパルジャイト、ヘクトライト、カオリン、モンモリロナイト、コロイド状ケイ酸アルミニウムおよびコロイド状ケイ酸アルミニウムマグネシウムなどの非膨潤性クレー、色素ならびに炭素またはトリステアリン酸グリセリルなどの非極性固体が含まれる。
【０１１４】
多様な非乳化物質も乳濁液製剤に含まれ、乳濁液の性質に寄与する。これらには、脂肪、油、ワックス、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、湿潤剤、親水性コロイド、保存剤および抗酸化剤が含まれる（Block, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, RiegerおよびBanker (編), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N. Y., 第1巻, p. 335 ; Idson, in Pharmaceutical
Dosage Forms, Lieberman, RiegerおよびBanker (編), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York,
N. Y., 第1巻, p. 199）。
【０１１５】
親水性コロイドまたはハイドロコロイドには、天然ゴムおよび多糖などの合成ポリマー（例えば、アラビアゴム、寒天、アルギン酸、カラゲナン、グアーゴム、カラヤゴム、およびトラガカント）、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースおよびカルボキシプロピルセルロース）、ならびに合成ポリマー（例えば、カルボマー、セルロースエーテル、およびカルボキシビニルポリマー）が含まれる。これらは水中で分散または膨潤して、分散相の液滴周囲に強い界面フィルムを生成すること、および外側の相の粘度を高めることにより乳濁液を安定化するコロイド溶液を生成する。
【０１１６】
乳濁液は、微生物の増殖を容易に支持しうる、炭水化物、蛋白質、明らかにされているステロールおよびホスファチドなどのいくつかの成分を含むことが多いため、これらの製剤は保存剤を組み入れることが多い。乳濁液製剤に含まれて一般的に用いられる保存剤には、メチルパラベン、プロピルパラベン、四級アンモニウム塩、塩化ベンザルコニウム、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルおよびホウ酸が含まれる。製剤の劣化を防ぐために、抗酸化剤も乳濁液製剤に一般に加えられる。用いられる抗酸化剤は、トコフェロール、没食子酸アルキル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエンなどのフリーラジカル捕捉剤、またはアスコルビン酸およびメタ重亜硫酸ナトリウムなどの還元剤、ならびにクエン酸、酒石酸、およびレシチンなどの抗酸化剤相乗剤であってもよい。
【０１１７】
乳濁液製剤の経皮、経口および非経口経路による適用、ならびにそれらの製造法は文献に総説が掲載されている（Idson, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, RiegerおよびBanker (編), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N. Y., 第1巻, p. 199）。経口送達用の乳濁液製剤は、製剤の容易さ、吸収およびバイオアベイラビリティの見地からの有効性といった理由により、非常に広く用いられている。（Rosoff, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, RiegerおよびBanker (編), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N. Y., 第1巻, p. 245 ; Idson, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, RiegerおよびBanker (編), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N. Y., 第1巻, p. 199）。鉱油を基剤とする緩下剤、油溶性ビタミンおよび高脂栄養製剤も、ｏ／ｗ乳濁液として一般に経口投与されている物質に含まれる。
【０１１８】
マイクロエマルジョン
本発明の一つの態様において、本発明の組成物をマイクロエマルジョンとして製剤する。マイクロエマルジョンは、単一の光学的等方で、熱力学的に安定な液体溶液である、水、油および両親媒性物質の系と定義することができる（Rosoff, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, RiegerおよびBanker (編), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N. Y., 第1巻, p. 245）。典型的には、マイクロエマルジョンはまず油を水性界面活性剤溶液に分散させ、次いで十分な量の第四の成分、一般には中鎖アルコールを加えて、透明な系を生成することによって調製される系である。したがって、マイクロエマルジョンは、界面活性分子の界面フィルムによって安定化される、二つの不混和性の液体の、熱力学的に安定で、等方性の透明分散液とも記載されている（LeungおよびShah, in: Controlled Release of Drugs: Polymers and Aggregate Systems, Rosoff, M., 編, 1989, VCH Publishers, New York, pages 185-215）。マイクロエマルジョンは一般に、油、水、界面活性剤および電解質を含む三つから五つの成分の組み合わせによって調製する。マイクロエマルジョンが油中水（ｗ／ｏ）または水中油（ｏ／ｗ）型のいずれであるかは、用いる油および界面活性剤の性質、ならびに界面活性剤分子の極性頭部および炭化水素尾部の構造および幾何学的充填に依存する（Schott, in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1985, p. 271）。
【０１１９】
相図を用いる現象学的アプローチは広く研究されており、マイクロエマルジョンをどのようにして製剤するかについての包括的知識を当業者にもたらしている（Rosoff, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, RiegerおよびBanker (編), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N. Y., 第1巻, p. 245 ; Block, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, RiegerおよびBanker (編), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N. Y., 第1巻, p. 335）。通常の乳濁液と比べて、マイクロエマルジョンは、自然に生成する熱力学的に安定な液滴の製剤中に、水不溶性薬物を可溶化する利点を提供する。
【０１２０】
マイクロエマルジョンの調製に用いられる界面活性剤には、イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、Ｂｒｉｊ ９６、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリグリセロール脂肪酸エステル、テトラグリセロールモノラウレート（ＭＬ３１０）、テトラグリセロールモノオレエート（ＭＯ３１０）、ヘキサグリセロールモノオレエート（ＰＯ３１０）、ヘキサグリセロールペンタオレエート（ＰＯ５００）、デカグリセロールモノカプレート（ＭＣＡ７５０）、デカグリセロールモノオレエート（ＭＯ７５０）、デカグリセロールセキオレエート（Ｓ０７５０）、デカグリセロールデカオレエート（ＤＡＯ７５０）単独またはコサーファクタントとの組み合わせで含まれるが、これらに限定されることはない。コサーファクタントは通常はエタノール、１−プロパノール、および１−ブタノールなどの短鎖アルコールで、界面活性剤フィルム中に浸透し、したがって界面活性剤分子の間に生じた空隙のために無秩序なフィルムを生成することによって、界面の流動性を高める作用をする。しかし、マイクロエマルジョンはコサーファクタントを使用せずに調製することもでき、アルコールを含まない自己乳化マイクロエマルジョン系が当技術分野において知られている。水相は典型的には水、薬物の水溶液、グリセロール、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ポリグリセロール、プロピレングリコール、およびエチレングリコールの誘導体であってもよいが、これらに限定されることはない。油相にはＣａｐｔｅｘ ３００、Ｃａｐｔｅｘ ３５５、Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ、脂肪酸エステル、中鎖（Ｃ８〜Ｃ１２）モノ、ジ、およびトリグリセリド、ポリオキシエチル化グリセリル脂肪酸エステル、脂肪アルコール、ポリグリコール化グリセリド、飽和ポリグリコール化Ｃ８〜Ｃ１０グリセリド、植物油ならびにシリコーン油等の物質が含まれるが、これらに限定されることはない。
【０１２１】
マイクロエマルジョンは、薬物の可溶化および薬物の吸収促進の見地から特に興味が持たれる。脂質を基剤とするマイクロエマルジョン（ｏ／ｗおよびｗ／ｏの両方）は、ペプチドを含む薬物の経口バイオアベイラビリティを高めることが提唱されている（Constantinidesら, Pharmaceutical Research, 1994,11,1385-1390; Ritschel, Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol., 1993,13,205）。マイクロエマルジョンは改善された薬物の可溶性、酵素加水分解からの薬物の保護、界面活性剤が引き起こす膜の流動性および浸透性変更による薬物吸収促進の可能性、調製の容易さ、固体剤形に比べての経口投与の容易さ、改善された臨床効力、および低毒性なる利点を提供する（Constantinidesら, Pharmaceutical Research, 1994,11, 1385 ; Hoら, J. Pharm. Sci., 1996,85,138-143）。マイクロエマルジョンは、その成分が室温で混合すると、自然に生成することが多い。マイクロエマルジョンは、美容および医薬両方の適用における活性成分の経皮送達でも有効である。本発明のマイクロエマルジョン組成物および製剤は、胃腸管を介しての経口投与では、リン脂質および／またはＮＳＡＩＤ−リン脂質の組み合わせからの治療反応の増大を促進し、同様に胃腸管、ＣＮＳ、ＰＮＳ、膣、口、食道、頬腔、鼻腔、副鼻洞および他の投与領域内の関門などの疎水性の関門を通過しての、リン脂質および／またはＮＳＡＩＤ−リン脂質の組み合わせの局所細胞の治療反応および取り込みの改善を促進すると予想される。
【０１２２】
本発明のマイクロエマルジョンは、製剤の性質を改善し、本発明の製剤を含むリン脂質および／またはＮＳＡＩＤ−リン脂質の組み合わせの吸収を促進するために、モノステアリン酸ソルビタン（Ｇｒｉｌｌ ３）、ラブラソル（Ｌａｂｒａｓｏｌ）、および浸透性促進剤などの追加の成分および添加物を含むこともできる。本発明のマイクロエマルジョンにおいて用いられる浸透性促進剤は、次の広く五つに分けた範疇の一つに属するとして分類することができる：界面活性剤、脂肪酸、胆汁酸、キレート剤、および非キレート非界面活性剤（Leeら, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1991, p. 92）。これらのクラスはそれぞれ前述されている。
【０１２３】
本発明において用いるのに適したリン脂質には、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジリノレオイル−ホスファチジルコリン（ＤＬＬ−ＰＣ）、ジパルミトイル−ホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ダイズホスファチジルコリン（ダイズ−ＰＣまたはＰＣS）、および卵ホスファチジルコリン（卵−ＰＣまたはＰＣE）が含まれるが、これらに限定されることはない。飽和リン脂質であるＤＰＰＣにおいて、飽和脂肪族置換基Ｒ1およびＲ2はＣＨ3−（ＣＨ2）14であり、Ｒ3はＣＨ3であり、ＸはＨである。不飽和リン脂質であるＤＬＬ−ＰＣにおいて、Ｒ1およびＲ2はＣＨ3−（ＣＨ2）4−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）7であり、Ｒ3はＣＨ3であり、ＸｈａＨである。不飽和リン脂質の混合物である卵ＰＣにおいて、Ｒ1は主に飽和脂肪族置換基（例えば、パルミチン酸またはステアリン酸）を含み、Ｒ2は主に不飽和脂肪族置換基（例えば、オレイン酸またはアラキドン酸）である。ダイズ−ＰＣ(Soy-PC)中では、飽和リン脂質（パルミチン酸およびステアリン酸）に加えて不飽和リン脂質の混合物（オレイン酸、リノール酸、およびリノレン酸）である。好ましい双性イオンリン脂質には、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ホスファチジルコリン、またはその混合物が含まれるが、これらに限定されることはない。
【０１２４】
適当なＮＳＡＩＤには、フェノプロフェンカルシウム（登録商標Ｎａｌｆｏｎ）、フルルビプロフェン（登録商標Ａｎｓａｉｄ）、スプロフェン。ベノキサプロフェン、イブプロフェン（処方薬、登録商標Ｍｏｔｒｉｎ）、イブプロフェン（２００ｍｇ一般薬、登録商標Ｎｕｐｒｉｎ、Ｍｏｔｒｉｎ １Ｂ）、ケトプロフェン（登録商標Ｏｒｄｕｉｓ、Ｏｒｕｖａｌｌ）、ナプロキセン（登録商標Ｎａｐｒｏｓｙｎ）、ナプロキセンナトリウム（登録商標Ａｌｅｖｅ、Ａｎａｐｒｏｘ、Ａｆｌａｘｅｎ）、オキサプロジン（登録商標Ｄａｙｐｒｏ）などのプロピオン酸薬；ジクロフェナクナトリウム（登録商標Ｖｏｌｔａｒｅｎ）、ジクロフェナクカリウム（登録商標Ｃａｔａｆｌａｍ）、エトドラク（登録商標Ｌｏｄｉｎｅ）、インドメタシン（登録商標Ｉｎｄｏｃｉｎ）、ケトロラクトロメタミン（筋肉内注射用登録商標Ａｃｕｌａｒ、Ｔｏｒａｄｏｌ）、ケトロラク（経口用登録商標Ｔｏｒａｄｏｌ）などの酢酸薬；ナブメトン（登録商標Ｒｅｌａｆｅｎ）、スリンダク（登録商標Ｃｌｉｎｏｒｉｌ）、トルメチンナトリウム（登録商標Ｔｏｌｅｃｔｉｎ）などのケトン薬；メクロフェナメートナトリウム（登録商標Ｍｅｃｌｏｍｅｎ）、メフェナム酸（登録商標Ｐｏｎｓｔｅｌ）などのフェナメート薬；ピロキシカム（登録商標Ｄｏｌｉｂｉｄ）などのオキシカム薬；ジフルニサル（登録商標Ｆｅｌｄｅｎｅ）、アスピリンなどのサリチル酸薬；オキシフェンブタゾン（登録商標Ｔａｎｄｅａｒｉｌ）、フェニルブタゾン（登録商標Ｂｕｔａｚｏｌｉｄｉｎ）などのピラゾリン酸薬；アセトアミノフェン（登録商標Ｔｙｌｅｎｏｌ）など；セレブレックス、ビオックスなどのＣＯＸ−２阻害剤またはその混合物もしくは組み合わせが含まれるが、これらに限定されることはない。
【０１２５】
適当な生体適合性乳化剤には、ヒトまたは動物の消費または体内での使用が承認されている、いかなるイオン性または非イオン性乳化剤または界面活性剤も含まれるが、これらに限定されることはない。典型例には、アセチル化モノグリセリド、脂肪酸のアルミニウム塩、アラビノガラクタン、パン酵母グリカン、炭酸カルシウム、脂肪酸のカルシウム塩、イナゴマメガム（ローカストビーンガム）、カードラン、食用油脂または食用脂生成脂肪酸のモノおよびジグリセチドのジアセチル酒石酸エステル、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、リン酸２ナトリウム（相互参照（Ｘ−ｒｅｆ）−１、２および３ナトリウムリン酸塩）、エトキシル化モノおよびジグリセリド、キリンサイＥｕｃｈｅｕｍａ ｃｏｔｔｏｎｉｉ抽出物、キリンサイＥｕｃｈｅｕｍａ ｓｐｉｎｏｓｕｍ抽出物、脂肪酸、（アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウム）の塩、ベータ−アミラーゼ処理したｎ−オクチルコハク酸無水物でエステル化した食用デンプン、フラゾリドン、フルセレラン、フルセレラン、アンモニウム、カルシウム、カリウム、またはナトリウム塩、ガッチゴム、スギノリ抽出物、脂肪酸のグリセリル−ラクトエステル、ヘキシトールオレエート、ヒドロキシル化レシチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、グリセロールおよびプロピレングリコールのラクチル化脂肪酸エステル、脂肪酸のラクチル（Ｌａｃｔｙｌｉｃ）エステル、レシチン、ヒドロキシル化レシチン、メチルエチルセルロース、食用油脂または食用脂生成酸のモノおよびジグリセリド、クエン酸モノイソプロピル、食用油脂または食用脂生成脂肪酸のモノおよびジグリセチドのリン酸１ナトリウム誘導体、Ｍｙｒｊ４５（８−ステアリン酸ポリオキシエチレン）、ウシ胆汁酸抽出物、ペクチン（修飾ペクチンを含む）、ポリエチレングリコール（４００）ジオレエート、脂肪酸のポリグリセロールエステル、ポリオキシエチレングリコール（４００）モノおよびジオレエート、ポリソルベート６０（モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン）、ポリソルベート６５（トリステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン）、ポリソルベート８０（モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン）、脂肪酸のカリウム塩、プロピレングリコールアルギネーｙト（アルギン酸のプロピレングリコールエステル）、脂肪および脂肪酸のプロピレングリコールモノおよびジエステル、ナタネ油、完全硬化、過グリセリン化ピロリン酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウムアルミニウム、次亜リン酸ナトリウム、メチル硫酸ナトリウム、ペクチニン酸ナトリウム、脂肪酸のナトリウム塩、ステアロイルラクチレートナトリウム、スルホ酢酸ナトリウム誘導体（モノおよびジグリセリド）、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノステアレート、サクシニル化モノグリセリド、サクシステアリン（コハク酸水素ステアロイルプロピレングリコール）、ショ糖酢酸イソ酪酸エステル（ＳＡＩＢ）、ショ糖脂肪酸エステル、硫酸化オレイン酸ブチル、リン酸３ナトリウム、ザンサンガムなど、またはその混合物もしくは組み合わせが含まれるが、これらに限定されることはない。
【０１２６】
適当な中性脂質には、トリグリセリドなどのいかなる中性脂質も含まれるが、これらに限定されることはない。トリグリセリドなどの代表的中性脂質を部分的一覧のために、米国特許第4,950,656号および第5,043,329号を特に参照する。飽和および不飽和両方のトリグリセリドを本発明の組成物において用いることができ、トリパルミチン（飽和）、トリオレインおよびトリリノレイン（不飽和）などのトリグリセリドが含まれる。しかし、これらの特定のトリグリセリドは便宜上本明細書に記載するにすぎず、様々な有用なトリグリセリドの単なる具体例で、包括的であることをさらに意図するものではない。
【０１２７】
適当な生体適合性、生体分解性ポリマーの非限定例には、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリ酸無水物、ポリアミド、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリオルトカーボネート、ポリフォスファーゼン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリヒドロキシ吉草酸、ポリアルキレンオキザレート、ポリアルキレンサクシネート、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリ（メチルビニルエーテル）、ポリ（マレイン酸無水物）、キチン、キトサン、およびそのコポリマー、ターポリマー、もしくは高級モノマー重合体（higher poly-monomer polymers）、またはその組み合わせもしくは混合物が含まれる。好ましい生体分解性ポリマーはすべて加水分解によって分解される。
【０１２８】
典型的には、ポリマーはポリ酸無水物などの表面侵食性ポリマーまたはポリオルトエステルなどの塊状侵食性ポリマーのいずれかとなる。ポリ（ｌ−乳酸）（ＰＩＬＡ）、ポリ（ｄｌ−乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ポリカプロラクトン、そのコポリマー、ターポリマー、もしくは高級モノマー重合体、またはその組み合わせもしくは混合物が好ましい生体適合性、生体分解性ポリマーである。好ましい生体分解性コポリマーは、乳酸およびグリコール酸のコポリマーで、ポリ（ｄｌ−乳酸−グリコール酸）コポリマー（ＰＬＧ）と呼ばれることもある。ポリ（ｄｌ−乳酸−グリコール酸）コポリマーの共重合モノマー（乳酸：グリコール酸）の比は、好ましくは乳酸：グリコール酸が約１００：０から約５０：５０の間である。最も好ましくは、共重合モノマーの比は乳酸：グリコール酸が約８５：１５から約５０：５０の間である。ＰＬＧ：ＰＬＡが、好ましくは約８５：１５から約５０：５０のＰＬＡとＰＬＧの配合物（ｂｌｅｎｄ）を用いて、ポリマー物質を調製することもある。
【０１２９】
ＰＬＡ，ＰＩＬＡ、ＰＧＡ、ＰＬＧおよびその組み合わせまたは混合物または配合物は、ヒトの臨床使用が承認されている合成ポリマーに含まれる。これらは現在、手術の縫合材料として、および制御放出装置において、ならびに他の医学および薬学上の適用において用いられている。これらは生体適合性で、その分解産物は乳酸およびグリコール酸などの、通常の代謝経路に入る低分子量化合物である。さらに、ポリ（乳酸−グリコール酸）コポリマーは、乳酸とグリコール酸のコポリマー比を単に変動させることにより、分解速度が数日から数年までの広範囲に及ぶという利点を提供する。
【０１３０】
生物学的適用において用いられるポリマーの生体分解を促進するために、本発明の組成物は組成物において用いられるポリマーの生体分解を助けうる酵素の添加も含むことができる。好ましい酵素または類似の試薬は、エステル加水分解能力を有するプロテアーゼまたは加水分解酵素である。そのような酵素には、プロテイナーゼＫ、ブロメライン、プロナーゼＥ、セルラーゼ、デキストラナーゼ、エラスターゼ、プラスミンストレプトキナーゼ、トリプシン、キモトリプシン、パパイン、キモパパイン、コラゲナーゼ、スブチリシン、クロストリドペプチダーゼＡ、フィシン、カルボキシペプチダーゼＡ、ペクチナーゼ、ペクチンエステラーゼ、酸化還元酵素、酸化酵素などが含まれるが、これらに限定されることはない。
【０１３１】
適当な化学および／または放射線療法剤（商品名）には、白金錯体、金（ＩＩＩ）錯体、パラジウム錯体、アリトレチノイン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ）、アロプリノール（Ｚｙｌｏｐｒｉｍ）、アルトレタミン（Ｈｅｘａｌｅｎ）、アミフォスチン（Ｅｔｈｙｏｌ）、アミフォスチン（Ｅｔｈｙｏｌ）、アミフォスチン（Ｅｔｈｙｏｌ）、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）、三酸化二ヒ素（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ）、ベキサロテン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ）、ベキサロテン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ）、ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ）、静注用ブスルファン（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ）、経口用ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａｎ）、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ）、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ）、植込用カルムスチン＋ポリフェプロサン２０（Ｇｌｉａｄｅｌ Ｗａｆｅｒ）、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）、クロランブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ）、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ）、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ）、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ）、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（２−ＣｄＡ）、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ）、シタラビンリポソーム（ＤｅｐｏＣｙｔ）、ダウノルビシンリポソーム（ＤａｎｕｏＸｏｍｅ）、ダウノルビシンダウノマイシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ダウノルビシン（ダウノマイシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ）、デクスラゾキサン（Ｚｉｎｅｃａｒｄ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ ＰＦＳ注射剤）、ドキソルビシンリポソーム（Ｄｏｘｉｌ）、ドキソルビシンリポソーム（Ｄｏｘｉｌ）、エリオットＢ溶液（Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ Ｂ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ）、エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ）、リン酸エトポシド（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ）、リン酸エトポシド（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ）、リン酸エトポシド（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ）、エトポシド（ＶＰ−１６ （Ｖｅｐｅｓｉｄ）、エトポシド（ＶＰ−１６ （Ｖｅｐｅｓｉｄ）、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ）、フルオロウラシル（５−ＦＵ （Ａｄｒｕｃｉｌ）、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ）、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ）、ゲムツズマブ−オゾガミシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ）、酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ植込剤）、ヒドロキシ尿素（Ｈｙｄｒｅａカプセル）、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ）、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ）、イフォスファミド（ＩＦＥＸ）、メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ）、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ）、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ）ロイコボリン（Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ）、レバミソール（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ）、メルファランＬ−ＰＡＭ（Ａｌｋｅｒａｎ）、メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ）、メトトレキセート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、メトキシサレン（Ｕｖａｄｅｘ）、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ）、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ）、パクリタキセル（Ｐａｘｅｎｅ）、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ）、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ）、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ）、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ）、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ）、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ）、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ）、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ）、パラメーター深泥ネート（Ａｒｅｄｉａ）、ペガデマーゼ（Ａｄａｇｅｎ（ウシメガデマーゼ））、ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ）、ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ）、ポルフィマーナトリウム（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ）、ポルフィマーナトリウム（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ）、ポルフィマーナトリウム（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ）、ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ）、タルク（Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ）、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ）、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ）、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ）、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ）、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ）、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ）、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ）、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ）、テモゾラミド（Ｔｅｍｏｄａｒ）、テニポシドＶＭ−２６（Ｖｕｍｏｎ）、トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ）、トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ）、トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）、トレチノインＡＴＲＡ（Ｖｅｓａｎｏｉｄ）、バルルビシン（Ｖａｌｓｔａｒ）、ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）、またはその混合物もしくは組み合わせが含まれるが、これらに限定されることはない。
【０１３２】
本発明は好ましくは未精製レシチン油の使用に関するが、本発明は、リン脂質を含むヒトが消費可能ないかなる油も含むが、これらに限定されることはない、リン脂質を含むいかなる生体適合性油も使用することができる。
【０１３３】
適当な生体適合性には、植物もしくは動物油またはそれらの誘導体などの天然油あるいは合成油、特にダイズ由来のレシチン油などのリン脂質に富む天然油を含む、ＦＤＡによってヒトまたは動物の消費が承認されているいかなる油も含まれるが、これらに限定されることはない。そのような油の典型例には、落花生油、ナタネ油、アボカド油、ベニバナ油、オリーブ油、トウモロコシ油、ダイズ油、ゴマ油、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、魚油などの精油、植物油、硬化植物油、動物油が含まれる。
【０１３４】
本発明の製剤または組成物は、抗酸化剤（例えば、ビタミンＡ、Ｃ、Ｄ、Ｅなど）、微量金属および／または多価陽イオン（アルミニウム、金、銅、亜鉛、カルシウムなど）、界面活性剤および／または溶媒（例えば、プロピレングリコール／ＰＰＧ、ジメチルスルホキシド／ＤＭＳＯ、中鎖トリグリセリド／ＭＣＴなど）、非毒性色素、ならびに香味増強剤などの他の化学物質も含むことができ、これらはアンテ遺影、流動性／拡散性、浸透性、有効性および消費者の認容性を改善するために製造されているため、これらを製剤に加えることができる。
【０１３５】
リン脂質、好ましくはＰＣおよびＮＳＡＩＤを含む本発明の製剤は、経口投与用のゼラチン軟カプセルもしくは硬カプセルまたはベジキャップに充填するために用いることができ、あるいは炎症、潰瘍化および／または被刺激組織または皮膚に局所適用するために、そのまま溶液、ペースト、半固体、分散液、懸濁液、コロイド懸濁液、またはその混合物として用いることもできる。
【０１３６】
本製剤の一つの好ましい態様はレシチン油を基剤とするＰＣ−ＮＳＡＩＤ組成物で、これはＧＩ毒性について試験されている。試験された三つの製剤には、アスピリン、インドメタシンおよびイブプロフェンと組み合わせたレシチン油が含まれる。この試験において、アスピリンを３５％ＰＣを含むダイズレシチン油、Ｐｈｏｓａｌ ３５ ＳＢと組み合わせ、アスピリン用量１８ｍｇ／ｋｇ（ＮＳＡＩＤ：レシチン油の重量比を１：０．５から１：１、１：２まで系統的に変動させた）で絶食ラットに胃内投与した。加えて、他のラット群に等用量のアスピリンをレシチン油非存在下で投与するか、または等しい体積の生理食塩水（以下、「食塩水」とも記載する）を投与した。４５分後、すべてのラットを１ｍｌの０．６Ｎ ＨＣｌで胃内攻撃（チャレンジ）し、１５分後、ラットを安楽死させ、胃を切開して、確立された方法50-52によって胃損傷を評価した。
【０１３７】
図１に示すとおり、データはアスピリンを単独投与したラットで観察された多数の胃損傷とは対照的に、三種すべてのアスピリン：レシチン製剤で治療したラットはすべて、胃損傷が有意に少なかったことを示していた。
【０１３８】
非アスピリンＮＳＡＩＤであるインドメタシンおよびイブプロフェンの胃毒性を評価するために、もう一つの潰瘍モデルを用いた。すなわち、以前に記載されているとおり52、ＧＩ出血が終点であった。このモデルにおいて、ＮＳＡＩＤを絶食ラットに単独またはレシチン油Ｐｈｏｓａｌ ３５ ＳＢとの組み合わせ（ＮＳＡＩＤ：レシチンの重量比１：１）のいずれかで胃内投与した。対照ラットには等しい体積の食塩水を投与した。ラットをＮＳＡＩＤのＧＩ損傷効果に対してより敏感にするために、すべてのラットに酸化窒素（ＮＯ）合成酵素阻害剤であるＬ−ＮＡＭＥ（２０ｍｇ／ｋｇ）も、１８〜２０時間の試験期間中に三回注射し、その後ラットを安楽死させ、ＧＩ管の遠位２０ｃｍに２ｍｌの食塩水を流し、ＧＩ出血の指標としてのヘモグロビン分析のために流出液を回収した。これらの実験の結果を下記の図２および３に示している。
【０１３９】
図２を参照すると、データはインドメタシンは１０ｍｇ／ｋｇの用量でＧＩ出血の重度の増大を引き起こし、これは等用量のインドメタシンをＰｈｏｓａｌ ３５ ＳＢとの組み合わせ（ＮＳＡＩＤ：レシチン重量比１：１）で胃内投与したラットでは顕著かつ有意に軽減されたことを示していた。
【０１４０】
図３を参照すると、データはイブプロフェン（齧歯類モデル系において通常のＮＳＡＩＤの中では最も毒性が低いものの一つと考えられている）は１００ｍｇ／ｋｇの用量でＧＩ出血の適度の増大を引き起こし、これは等用量のイブプロフェンをＰｈｏｓａｌ ３５ ＳＢとの組み合わせ（ＮＳＡＩＤ：レシチン重量比１：１）で胃内投与したラットでは有意に軽減されたことを示していた。
【０１４１】
次いで、前述の方法を用いて、ＮＳＡＩＤ−レシチン製剤の抗炎症／鎮痛活性を（ＮＳＡＩＤ単独と比べて）評価した。これは、完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）０．１ｍｌをラットの左後足に注射して急性炎症反応を誘導することにより達成した。四日後、終夜絶食させたラットに、ＮＳＡＩＤ（アスピリン、インドメタシンまたはイブプロフェンのいずれか）単独またはＰｈｏｓａｌ ３５ ＳＢとの組み合わせ（ＮＳＡＩＤ：レシチン重量比１：１）（アスピリンだけは他の比も評価した）を胃内投与した。２時間後、ラットの圧に対する疼痛感度を、ランダル−セリート法（５５）を用いて測定した。これは、炎症足または対側の非炎症足に適用した圧を、ラットが疼痛感覚の最初の徴候（発声または試験中の後足の指の伸展）を示すまで漸増させることにより達成し、この値をラットの疼痛閾値として記した。したがって、低い疼痛閾値は炎症足が圧に対して非常に敏感であることを示す一方で、高い疼痛閾値は低い疼痛感度または鎮痛を意味する。結果を図４〜６に示している。
【０１４２】
図４を参照すると、データはアスピリンは１０ｍｇ／ｋｇの用量でラットの患側の足の疼痛閾値を高める適度の能力を有するが、等用量のアスピリンをレシチン油との組み合わせで投与した場合には、試験したすべての重量比で鎮痛活性が有意に増強されたことを示していた。
【０１４３】
図５を参照すると、データはイブプロフェンは２５ｍｇ／ｋｇの用量でラットの炎症足の疼痛圧閾値を高める、有意ではないが適度の能力を有するが、等用量のイブプロフェンをレシチン油と重量比１：１の組み合わせで投与した場合には、鎮痛活性が有意に増強されたことを示していた。
【０１４４】
図６を参照すると、データはインドメタシンは４ｍｇ／ｋｇの用量でを示していた。データは、ペースト様組成物が非修飾ＩＮＤＯに比べて疼痛処理活性を改善し、対照食塩水に比べて疼痛処理活性を非常に改善することを示している。
【０１４５】
ＮＳＡＩＤと中枢および末梢神経系外傷および損傷
炎症の過程は、脊髄損傷（ＳＣＩ）などのＣＮＳへの急性外傷性損傷［Ａ１］ならびにアルツハイマー病（ＡＤ）などの遅延型神経変性疾患［Ａ２］両方に関連する進行性病態生理における主要な成分である。炎症の過程は、ＳＣＩで一般に観察される運動機能の進行性の劣化および慢性疼痛の発生、ならびにＡＤで観察される記憶および認知機能の損失を直接引き起こすか、またはそれらに寄与すると考えられる。最近、抗炎症薬の使用が外傷性ＳＣＩの齧歯類モデルで組織損失および機能欠損の減弱において効果を示している［Ａ３］。
【０１４６】
さらに重要なことには、いくつかの最近の疫学調査は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の長期消費がＡＤのリスクを５０％まで低下させる可能性を示唆している［Ａ４］。炎症状態の性質に応じて短期または長期いずれかのＮＳＡＩＤ治療戦略を用いうることが予想されるため、ＮＳＡＩＤが低用量で有効であり、かつその耐容性が高く、副作用が最小であることは極めて重要である。一般大衆の約４０％が長期ＮＳＡＩＤ消費に反応して、消化不良から生命を脅かす消化性潰瘍および出血の発現誘導に及ぶ胃腸（ＧＩ）症状を発症することはよく確立されている［Ａ５］。
【０１４７】
１９９５年に、ＰＩの研究室は、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）活性の阻害に加えて、ＮＳＡＩＤが上部ＧＩ管の表面疎水性関門を、おそらくはリン脂質の表面ライニングに化学的に結合することによって、減弱させる能力を有すると報告した［Ａ６］。さらに、発明者らは、実験動物とヒトの両方で、合成種または精製抽出物（例えば、ダイズレシチン由来）のいずれかとして存在する最も有名なリン脂質、ホスファチジルコリン（ＰＣ）とＮＳＡＩＤが化学的に結合している場合には、ＮＳＡＩＤの有害作用を防止しうることを示した［Ａ６、Ａ７］。興味深いことに、ＰＣ−ＮＳＡＩＤは、低いＧＩ毒性に加え、おそらくＰＣ−ＮＳＡＩＤの高い膜浸透性とＣＯＸ阻害活性に起因する、発熱、炎症および疼痛を阻害する高い治療活性も有していることが明らかにされた［Ａ６、Ａ８、Ａ９］。
【０１４８】
したがって、本発明の組成物は神経の炎症を減弱し、ＳＣＩおよびＡＤを含むいくつかの神経学的状態に関連する病態生理を軽減する。
【０１４９】
経口投与したＰＣ−イブプロフェンは末梢神経結紮に関連する炎症依存性痛覚過敏の発生を低下させる
坐骨神経周囲を４本のクロミックグット縫合糸で緩く結紮すると、手術の２〜４日後に、同側後足に適用した圧または熱に対する痛覚過敏反応によって示されるとおり、患部神経の重度の末梢神経炎症および神経障害性疼痛の誘導を引き起こすことが報告されている［Ａ１０、Ａ１１］。ラットにおけるこの誘導法を用いた末梢神経炎症のＰＣ−ＮＳＡＩＤ治療の効果および痛覚過敏の軽減。この齧歯類モデルを用いて、右または左いずれかの坐骨神経の神経炎症を誘導した。擬似手術を対側に実施した。手術の２日後、ラットを次の実験群に無作為に分類した（ラット１２匹／群）：食塩水対照；イブプロフェン（１５ｍｇ／ｋｇ）；およびＰＣ−イブプロフェン（等用量のＮＳＡＩＤ）。次の２日間、ラットに試験ＮＳＡＩＤ製剤を１日２回投与し、疼痛感覚のいくつかの行動指標を、２日間の投与期間の前後両方の後足で評価した。有効性を評価するために用いた行動解析は次のとおりであった：患部後足の保護行動；熱に対する後足引っ込め潜時；フォイの毛刺激に対する足引っ込め反応；および後足への圧適用に対する疼痛反応［Ａ８］。安楽死にあたり、結紮および対照神経を摘出して、炎症の指標について肉眼検査および組織検査の両方を行った。これらの試験の結果は、後足炎症のモデル（フロイントアジュバントで誘導）においてＰＣ−イブプロフェンの鎮痛活性はイブプロフェン単独よりも著しく高く、またＰＣ−イブプロフェンは坐骨神経結紮による疼痛感覚の緩和においても、フォイの毛刺激および熱の両方に対する足引っ込め反応を測定することにより評価して、より有効であることを示している。
【０１５０】
経口投与したＰＣ−イブプロフェンは挫傷性ＳＣＩのラットモデルにおける組織損失、移動運動機能を低下させ、慢性疼痛症候群の発生を減弱する
最近、ラット成獣において抗炎症薬の単回用量送達が脊髄傷害のサイズを低下させることが明らかにされた［Ａ３］。これらのＮＳＡＩＤ治療ラットは治療していないラットに比べてより大きい移動運動活性と、神経障害性疼痛に特徴的な痛覚過敏および機械的異痛症（接触による疼痛）の症状軽減を示した。慢性神経障害性疼痛の発生は、脊髄損傷後に非常に頻繁に起こり、患者の永久的な負担になりうる。慢性中枢疼痛の発生を防止または減弱するための耐容性が高く、有効な治療法の開発が痛切に必要とされている。経口投与したＰＣ−ＮＳＡＩＤはＳＣＩに関連する組織損傷を軽減し、移動運動の転帰を改善し、慢性疼痛症候群を予防する。
【０１５１】
ＰＣ−イブプロフェンはＡＤのトランスジェニックマウスモデルにおけるアルツハイマー様病態生理の発生低減においてイブプロフェンよりも有効である
最近の臨床での証拠は、ＮＳＡＩＤがＡＤ発症のリスクを著しく低下させる可能性を示唆している。主な問題は、ＡＤに対する治療戦略の設計に十分な動物モデルが不足しているということである。最近確立されたヒトβ−アミロイド過剰発現Ｔｇ２５７６マウスは、年齢依存性記憶および認知欠損、ならびにアミロイド斑形成、小膠細胞活性化、星状細胞反応性および異栄養性神経突起を含む組織病理学的欠損を示す、都合のよい齧歯類モデルを提供する［Ａ１９〜Ａ２１］。イブプロフェンは最近、Ｔｇ２５７６マウスＡＤモデルにおいてアミロイド斑、異栄養性神経突起および活性化小膠細胞の数を減少させることが明らかにされた［Ａ２１］。
【０１５２】
ＰＣ−ＮＳＡＩＤの貯蔵寿命最適化
ＰＣ−ＮＳＡＩＤの商品化成功には、室温条件下で長期間安定なままである製剤が必要とされる。これはイブプロフェンのようなほとんどのＮＳＡＩＤにとっては問題ではないが、水に曝露されると速やかに水解されてサリチル酸となるアスピリンにとってはまだ問題である。レシチン油またはリン脂質を含む任意の他の生体適合性油などの非水性担体中に溶解および／または分散されたＮＳＡＩＤを主薬とする本発明の製剤。そのような環境は疎水性であるため、これらはアスピリンを主薬とする製剤におけるアスピリンの安定性を増強することになりうる。
【０１５３】
中枢および末梢神経系の外傷および損傷についての実験結果
これらの実験は、ＰＣ−イブプロフェンが脊髄損傷（ＳＣＩ）の有用な治療薬であることを示している。結果は、ラットの脊髄損傷（ＳＣＩ）後に、体重１ｋｇあたり２５ｍｇのＮＳＡＩＤで１日２回６週間治療した際の効果を、ＰＣ−イブプロフェン、イブプロフェンおよび食塩水を比較して証明している。
【０１５４】
図７Ａおよび７Ｂを参照すると、グラフ化されたデータは、ランダル−セリート法を用い、食塩水で治療したＳＣＩラットの疼痛圧閾値の低下によって証明されるとおり、ＳＣＩがラットで痛覚過敏を引き起こしたことを示している。これとは対照的に、ＳＣＩによる痛覚過敏は、イブプロフェンまたはＰＣ−イブプロフェンのいずれかで治療したＳＣＩラットでは見られず、ＰＣ−イブプロフェンは非修飾イブプロフェンよりも優れているようであった。このデータを二つの様式で示している。図７Ａでは、データを記録されたまま直接プロット（正規化せずに）した一方で、図７Ｂでは、各ラットのデータ値を、それ自体の術前基準値と比較している。このデータのグラフはおそらく、ＳＣＩ後のＮＳＡＩＤ投与の有益な効果について最も説得力のあるものである。
【０１５５】
図８を参照すると、ＳＣＩラットにおけるＰＣ−イブプロフェンの優れた鎮痛活性が、漸増する直径（力に相当する）を有するフォイの毛への後足の刺激に対する後足反応の％を測定する、第二の行動試験でも示されている。ランダル−セリート試験では、高い疼痛圧閾値が鎮痛の指標であるのに対し、この場合、低い数値が鎮痛の指標であることに留意されたい。
【０１５６】
図９を参照すると、食塩水またはＰＣ−イブプロフェンで治療したラットとは対照的に、イブプロフェンで治療したＳＣＩラットでは、６週間の試験期間中に体重が増加しないという証拠。ＳＣＩラットはイブプロフェン単独に対して軽度の中毒反応を有するというこの示唆は、血液尿素窒素（腎毒性の証拠）および乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ、肝毒性の証拠）のわずかな上昇によっても示されている。
【０１５７】
図１０を参照すると、確立されたＢＢＢ試験により評価した、ＳＣＩ後の運動機能の回復は、非修飾イブプロフェンで治療したラットでは低下するが、この運動機能回復の指標において、食塩水とＰＣ−イブプロフェンとの間には差がなかったという証拠。
【０１５８】
血栓性障害治療用の有効な製剤としてのＰＣ−ＮＳＡＩＤ
生体適合性油中にホスファチジルコリン（ＰＣ）などのリン脂質およびＮＳＡＩＤ、特にアスピリンを含む、本発明の製剤は、血栓症、卒中、および心筋梗塞を含む血栓性障害治療用の有効な製剤である。改善されたＧＩ安全性に加えて、ＰＣ−アスピリンは通常のアスピリンよりも強力な血小板凝集および血栓形成阻害剤である。アスピリン（ＡＳＡ）は双性イオンリン脂質と化学的に結合して、天然アスピリンに比べて同等または高い発熱、疼痛および炎症軽減活性を有するが、潰瘍および出血といったアスピリンの重篤な胃腸副作用は持たない結合複合体を形成する。リン脂質複合アスピリンが、動脈血栓症のインビボモデルで血栓形成を防止する際に、アスピリン単独よりも強力であることは興味深い。したがって、本発明のＰＣ−アスピリン製剤は血小板凝集および血栓形成を阻害して、血栓性障害の症状を軽減する。
【０１５９】
心筋梗塞（ＭＩ）および卒中などの血栓性動脈閉塞性疾患は、米国および西洋社会における死亡の第一の原因である。米国心臓学会（American Heart Association）によれば、来る一年間に１００万人を越える米国人が急性心筋梗塞を患うことになる。動脈血栓症の発生率を効果的に低下させうる薬物は、臨床上非常に重要である。血栓症は動脈閉塞性疾患の開始および拡大における重大な過程であるため、新規な特定の抗血栓薬を開発する説得力のある理由がある。動脈血栓症は、血球、血管壁および血漿蛋白質の間の一連の細胞および生化学的相互作用を含む複雑な過程である（Ｂ１）。血小板はこれらの相互作用において中心的役割を果たす（Ｂ２）。血小板は損傷血管壁に接着し、細胞の活性化、分泌および凝集を起こす。活性化された血小板は血液凝固を加速し、その分泌された分子は血管平滑筋の細胞増殖を促進する。血小板が動脈血栓症で果たす中心的役割を考慮して、血小板機能の阻害に基づく抗血栓症薬を開発するため、長年にわたって多大な努力が払われてきた（Ｂ３）。しかし、臨床上有用な化合物はほとんどない。事実、アスピリンはその有効性と費用を考慮することにより、いまだに臨床で用いられる抗血小板薬の主な薬剤であり、原型である。アスピリンはＭＩおよび卒中の一次および二次予防において有効である（Ｂ４〜Ｂ７）。しかし、アスピリンの最適な治療用量については不確実な点が残り、４０％を越える患者が胃腸毒性のためにアスピリンまたは腸溶アスピリンでさえも使用することができない。特に関連があるのは、非常に低用量のアスピリン（１０〜８０ｍｇ）でさえもかなりの数のヒト被検者で胃のびらん性損傷および出血を引き起こしたという最近の報告である。このことは、現在のところＧＩ出血のために入院する最大の患者群は、心血管リスク低下のために低用量アスピリンを長期服用している個人であることの説明となりうる（Ｂ８）。
【０１６０】
アスピリンおよび他の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の主な作用機序は、それらのプロスタグランジン合成を阻害する能力を通じてであることがかなり前から知られている。シクロオキシゲナーゼの二つのアイソザイム、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２が記載されており、ＮＳＡＩＤは両方のＣＯＸイソ型の活性を阻止する（Ｂ９〜Ｂ１２）。アスピリンはその抗血小板作用を、血小板のＣＯＸ−１活性を阻害することによりトロンボキサンＡ2（ＴＸＡ2）産生を阻止することで発揮する。しかし、アスピリンは血管内皮細胞でも同じ酵素を阻害し、したがってプロスタサイクリン（ＰＧＩ2）の産生を防止する（Ｂ１３、Ｂ１４）。この内皮ＣＯＸの阻害は血栓症またはアテローム性動脈硬化症の進行を促進することもあり、「アスピリンジレンマ」と呼ばれ、アスピリンの臨床での有用性における欠点である。このジレンマが低用量アスピリンの使用につながり、ＴＸＡ2の産生を阻害しながらＰＧＩ2を残すことで、血小板凝集を低減しながら血管拡張を維持するための最適な抗血栓状態が得られることを示唆している。したがって、好ましいＰＧＩ2とＴＸＡ2の比は、不安定狭心症、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、および卒中の治療および予防において深い意味を有すると考えられる。適当な投与処方、製剤、および送達速度により、アスピリンはおそらく血管ＰＧＩ2産生の妨害を最小限に抑えて、血小板ＴＸＡ2精製を防止することができる（Ｂ１５〜Ｂ１７）。
【０１６１】
血栓症の治療および／または予防におけるＮＳＡＩＤの使用
アスピリンを含むＮＳＡＩＤは一般大衆の間で最も大量に消費される薬物であり、発熱、疼痛および炎症の治療においてこの薬物群が高い効力を有するため、その使用は過去１０年間に指数関数的速度で増大している（Ｂ１８）。アスピリンを長期服用している個人では一般母集団に比べて心血管疾患（狭心症、心筋梗塞、血栓症、および卒中）の発生率が低いという最近の証拠により、この薬物を自身で処方する人の数が増え続けることになり、アスピリンの年間総売上高の３５〜４０％を占めている（Ｂ１９）。その結果、我々の母集団の約１％が毎日アスピリンを服用していると推定されている。その結果、ＦＤＡは卒中、狭心症および心臓発作のリスク低下のためのアスピリンの使用を承認した。しかし、アスピリンの最適な治療用量については不確実な点が残っている。我々の母集団の平均年齢が上がるため増え続けると予想される、ＮＳＡＩＤの使用の指数関数的増加を妨害する一つの局面は、この化合物群が使用者のかなりのパーセンテージで重篤な副作用を引き起こし、最も顕著な副作用は胃腸出血および潰瘍形成であるということである（Ｂ２０）。特に関連があるのは、非常に低用量のアスピリン（１０〜７５ｍｇ）でさえもヒト被検者で著しい胃のびらん性損傷および出血を引き起こしたという最近の報告である（Ｂ８）。
【０１６２】
アスピリン用量はＰＣなどの双性イオンリン脂質との結合によってかなり下げることができ、薬物の利益：危険比の著しい改善が得られる。リン脂質複合アスピリンは血管ＰＧＩ2に対して血小板ＴＸＡ2産生を選択的に阻害し、リン脂質／アスピリン複合体では、複合していないアスピリンの作用に比べて、血小板および内皮ＣＯＸ活性を区別する作用があることは、その高い抗血栓活性にとって重要であると考えられる。この知見は、動脈血栓症のインビボモデルにおいて、低用量のリン脂質複合アスピリンは実験期間中を通して血栓形成および血管閉塞を防止したが、この閾値よりも低い用量のアスピリン単独では、血栓形成を防止することができず、１時間以内に血管が閉塞したという事実によってさらに裏付けられる。ＰＣ−アスピリンの追加の利点は、これにより生じる胃粘膜損傷が通常のアスピリンよりも著しく少ないことで、したがってＰＣ−アスピリン複合体を胃腸への副作用がない有効な抗血栓薬として開発することで、広範な費用効果の高い臨床適用が可能になることも強調すべきである。
【０１６３】
主な研究者による結果
１９９５年に、Ｌｉｃｈｔｅｎｂｅｒｇｅｒら（Ｂ２１）は、ラットで経口投与したアスピリンおよびいくつかの他のＮＳＡＩＤ（ジクロフェナク、インドメタシンナプロキセンを含む）の急性ＧＩ有害作用は、薬物を合成ＰＣのジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）またはダイズレシチンの精製抽出物とあらかじめ結合させれば、著しく軽減しうることを報告した。最近、発明者は、１６名の健常志願者に４日間の試験期間中アスピリンまたはＰＣと複合したアスピリン（１日３回６５０ｍｇ）のいずれかを経口投与し、粘膜損傷をビデオ内視鏡検査によって評価した、試験的二重盲検交叉臨床試験の結果を報告した（Ｂ２２）。図１１に示すとおり、ＰＣ−アスピリン複合体は等用量の非修飾アスピリンに比べて、感受性の高い個人において胃のびらんの数を有意に７０％減少させた。図１２に示すとおり、アスピリンおよびＰＣ−アスピリンはいずれも洞のＣＯＸ活性を＞８５％阻害する同等の能力を有していたため、この胃毒性の低減は薬物のＣＯＸ阻害活性の変化には関係していなかった。
【０１６４】
発明者の研究室では、ラットの発熱、疼痛および炎症を阻害するアスピリンの治療活性は、ＮＳＡＩＤをＰＣと化学的に結合させて投与した場合に一貫して増強され、その治療効力は非修飾ＮＳＡＩＤの５〜１０倍に増大することも報告した（Ｂ２３）。関節炎の齧歯類モデルを用いた他の試験でも、関節の炎症および疼痛を阻害するＮＳＡＩＤの効力が、薬物をＰＣと化学的に結合させて胃内投与した場合に増強される、確証的な証拠が得られた。
【０１６５】
血小板および血管組織においてそれぞれＴＸＡ2およびＰＧＩ2を産生する能力に対するリン脂質−アスピリン複合体（等モル濃度の二つの物質を含む）の効果のエクスビボ動物試験を調べた。ラットに非修飾またはＤＰＰＣ結合アスピリン（２０ｍｇ／ｋｇ用量）のいずれかを胃内投与し、３０分後、血液を採取し、血小板に富む血漿を調製し、アラキドン酸により凝集を誘導した。非修飾アスピリンまたはＤＰＰＣ−アスピリンで個々に治療したラットの血小板では、食塩水対照に比べてＴＸＢ2（ＴＸＡ2の安定代謝物）産生の低下が見られた。図１３Ａに示すとおり、ＰＣ−アスピリンはＴＸＢ2の産生をさらに抑制した。
【０１６６】
次いで、このエクスビボアプローチを用いて、血管（内皮）ＰＧＩ2を測定した。薬物投与の１時間後に摘出した腹部大動脈を、アラキドン酸（ＡＡ、２５ｍＭ）と共にインキュベートすることにより、６−ケトＰＧＦ1α（ＰＧＩ2の安定代謝物）を産生する能力について評価した。図１３Ｂに示すとおり、アスピリンは対照に比べて６−ケトＰＧＦ1αの産生を有意に阻害したが、ＤＰＰＣ単独およびＡＳＡと複合したＤＰＰＣは効果を示さなかった。したがって、ＰＣ−アスピリンの投与によって、血小板シクロオキシゲナーゼの選択的阻害を達成し、血管プロスタサイクリン生合成を保存することが可能である。
【０１６７】
ＰＣと複合した、または複合していないアスピリンの抗血栓効果を、動脈血栓形成のインビボモデルにおいて評価した。プロトコル（Ｂ２４）に従い、麻酔したウサギの左頚動脈に、平均頚動脈血流速度が対照値よりも５０％高くなる点（これは形成した血栓による血管の５０％閉塞に対応する）まで陽極電流をかけた。この点で、電流を止め、その後２〜３時間にわたり血流をモニターしながら試験薬物を静脈内投与した。図１４Ａから、食塩水またはリン脂質単独で治療した対照ウサギでは、＜６０分で頚動脈の血流速度はゼロ（血管の完全な血栓閉塞を示す）に低下したことが認められる（閉鎖までの平均時間＝４０±１７）。これに対して、非修飾アスピリンを５〜２０ｍｇ／ｋｇの用量範囲で投与したウサギは、２〜３時間の実験期間を通して、血管閉塞を全く示さなかった（データは示していない）。興味深いことに、アスピリンの用量を２．５ｍｇ／ｋｇに下げると、図１４Ａに示すとおり、リン脂質と複合したアスピリンはまだ血栓形成の防止において有効である（複合体投与の＞１８０分後）が、アスピリン単独（この閾値よりも低い用量で）では血栓形成を防止することはできず、血管は６１±１５分胃内に閉塞する（ｎ＝４）ことが観察された。さらに、図１４Ｂに示すとおり、アスピリン−リン脂質複合体を２．５ｍｇ／ｋｇ用量で投与したウサギで形成された血栓の重量は、天然アスピリン、食塩水またはリン脂質単独で治療したウサギに比べて有意に小さかった。
【０１６８】
６−ケトＰＧＦ1α（ＰＧＩ2の代謝物）およびＴＸＡ2濃度も患部頚動脈で測定した。食塩水対照ウサギにおいて、血栓が形成されている患部動脈におけるＰＧＩ2のＴＸＡ2に対する比は、血栓が精製していない非患部（正常）頚動脈よりも有意に低かった（ＴＸＢ2産生の増加のため）。このＰＧＩ2のＴＸＡ2に対する比は、ウサギをアスピリン（２．５ｍｇ／ｋｇ）またはリン脂質単独で治療した場合には、わずかに改善されたが、血栓形成を阻止するのに十分ではなかった。これに対して、図１４Ｃに示すとおり、同じ用量のＰＣ−アスピリンを投与したウサギのＰＧＩ2／ＴＸＡ2比は、有意に改善され、食塩水で治療したウサギの正常動脈（陽極電流に曝露していない）で求めた比と有意な差はなかった。
【０１６９】
ＰＣ−アセトアミノフェン製剤
図１５は、絶食Sprague Dawleyラットにアセトアミノフェン（Ｔｙｌｅｎｏｌ）単独またはＴｙｌｅｎｏｌ：Ｐ３５ＳＢの組み合わせで経口攻撃した（経口チャレンジ）２４時間後に、Ｔｙｌｅｎｏｌ：Ｐ３５ＳＢ（１：２）がラットに肝酵素アスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＡＳＴ）の上昇によって示される肝損傷からの保護を提供することを示すデータを示している。データは、いくつかの統計検定を用いることによって、ＡＳＴレベルがＴｙｌｅｎｏｌで治療したラットでは食塩水対照値に対して有意に上昇するが、Ｔｙｌｅｎｏｌ：Ｐ３５ＳＢの組み合わせ（重量比１：２）を投与したラットでは上昇しないと思われることを示している。
【０１７０】
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【０１７１】
結び
本明細書において引用するすべての文献は参照として本明細書に組み入れられる。本発明を十分かつ完全に記載してきたが、添付の特許請求の範囲内で、本発明を具体的に記載している以外の様式で実施しうることを理解すべきである。本発明をその好ましい態様を参照しながら開示してきたが、当業者であれば、本記載を読むことにより、上で記載し、添付の特許請求の範囲で主張する本発明の範囲および精神から逸脱することのない変更および改変を加えうることを理解すると思われる。
【図面の簡単な説明】
【０１７２】
【図１】図１は、アスピリン（ＡＳＡ）を単独投与したラットで観察された多数の胃損傷とは対照的に、アスピリン：レシチン（ＬＥＣ、レシチン油、Ｐｈｏｓａｌ ３５ ＳＢ使用）重量比が約１：０．５、１：１および約１：２である三種のＡＳＡ：ＬＥＣ製剤で治療したラットはすべて、胃損傷が有意に少なかったことを示す図である。
【図２】図２は、インドメタシンは１０ｍｇ／ｋｇの用量でＧＩ出血の重度の増大を引き起こし、これは等用量のインドメタシンをＰｈｏｓａｌ ３５ ＳＢとの組み合わせ（ＮＳＡＩＤ：レシチン重量比１：１）で胃内投与したラットでは顕著かつ有意に軽減されたことを示す図である。
【図３】図３は、イブプロフェン（ラットにおいて通常のＮＳＡＩＤの中では最も毒性が低いものの一つと考えられている）は１００ｍｇ／ｋｇの用量でＧＩ出血の適度の増大を引き起こし、これは等用量のイブプロフェンをＰｈｏｓａｌ ３５ ＳＢとの組み合わせ（ＮＳＡＩＤ：レシチン重量比１：１）で胃内投与したラットでは有意に軽減されたことを示す図である。
【図４】図４は、アスピリンは１０ｍｇ／ｋｇの用量でラットの患側の足の疼痛閾値を高める適度の能力を有するが、等用量のアスピリンをレシチン油との組み合わせで投与した場合には、試験したすべての重量比で鎮痛活性が有意に増強されたことを示す図である。
【図５】図５は、イブプロフェンは２５ｍｇ／ｋｇの用量でラットの炎症足の疼痛圧閾値を高める、有意ではないが適度の能力を有するが、等用量のイブプロフェンをレシチン油と重量比１：１の組み合わせで投与した場合には、鎮痛活性が有意に増強されたことを示す図である。
【図６】図６は、インドメタシンは４ｍｇ／ｋｇの用量でラットの炎症足の疼痛圧閾値を高める、有意ではないが適度の能力を有するが、等用量のインドメタシンをレシチン油と重量比１：１の組み合わせで投与した場合には、鎮痛活性が有意に増強されたことを示す図である。
【図７Ａ】図７Ａは、脊髄損傷（ＳＣＩ）によって誘導された痛覚過敏がＰＣ−イブプロフェンおよびイブプロフェンによる治療で逆転することに関するデータを示す図である。
【図７Ｂ】図７Ｂは、脊髄損傷（ＳＣＩ）によって誘導された痛覚過敏がＰＣ−イブプロフェンおよびイブプロフェンによる治療で逆転することに関するデータを示す図である。
【図８】図８は、脊髄損傷後５週間のラットにおけるＰＣ−イブプロフェンおよびイブプロフェンの鎮痛活性に関するデータを示す図である。
【図９】図９は、ＰＣ−イブプロフェンおよびイブプロフェンで治療した脊髄損傷ラットにおける６週間の間の体重増加に関するデータを示す図である。
【図１０】図１０は、ＰＣ−イブプロフェンおよびイブプロフェンで治療した脊髄損傷（ＰＣＩ）後の運動機能回復に関するデータを示す図である。
【図１１】図１１は、ＰＣ−アスピリン複合体は等用量の非修飾アスピリンに比べて、感受性の高い個人において胃のびらんの数を有意に７０％減少させ、この胃毒性の低減は薬物のＣＯＸ阻害活性の変化には関係していなかったことを示す図である。
【図１２】図１２は、アスピリンおよびＰＣ−アスピリンはいずれも洞のＣＯＸ活性を＞８５％阻害する同等の能力を有していたことを示す図である。
【図１３Ａ】図１３ＡおよびＢは、食塩水、ＤＰＰＣ、ＡＳＡ（２０ｍｇ／ｋｇ）、またはＤＰＰＣと複合したＡＳＡの経口投与後３０分のラット血小板におけるＴＸＢ2濃度を示す図である。ＰＲＰを調製し、ＡＡ（２ｍＭ）によって凝集を誘導した。ＴＸＢ2はＲＩＡによって測定した。結果は平均±ＳＥＭで表している（ｎ＝３）。＊＝ＡＳＡに対しｐ＜０．０５０。略語：ＤＰＰＣ＝ジパルミトイルホスファチジルコリン；ＡＡ＝アラキドン酸；ｐＲＰ＝血小板を多く含む血漿；ＴＸＢ＝トロンボキサン。
【図１３Ｂ】図１３Ｂは、２０ｍｇ／ｋｇのＡＳＡ単独またはＤＰＰＣとの複合体をラットに胃内投与した場合の、腹部大動脈による６ＫＰＧＦ１ａ産生に対する効果を示す図である。１時間後、大動脈を摘出し、各大動脈環を２５ｍＭのＡＡを含むトリス−ＨＣｌ緩衝液中、３７０Ｃで１０分間インキュベートした。６ＫＰＧＦ１ａはＲＩＡによって測定した。＊＝ＡＳＡに対しｐ＜０．０５０；＊＊＝食塩水に対しｐ＜０．００１；ｎ＝４。
【図１４Ａ】図１４Ａは、食塩水またはＰＣ対照ならびに２．５ｍｇ／ｋｇの非修飾アスピリンまたはＤＰＰＣと複合したアスピリンを投与したウサギの血栓形成中の血流速度（ｋＨｚ）の代表的記録を示す図である。
【図１４Ｂ】図１４Ｂは、ウサギ動脈血栓症モデルにおける２．５ｍｇ／ｋｇのアスピリン単独またはアスピリン−ＤＰＰＣの血栓重量に対する効果を示す図である。
【図１４Ｃ】図１４Ｃは、ウサギ動脈血栓症モデルにおける２．５ｍｇ／ｋｇのアスピリン単独またはアスピリン−ＤＰＰＣの頚動脈のＰＧＩ２対ＴＸＡ２比に対する効果を示す図である。
【図１５】図１５は、ラットにおける肝損傷に関するデータを、絶食ラットにアセトアミノフェン（８００ｍｇ／ｋｇ）単独またはＰ３５ＳＢとの重量比１：１および１：２の組み合わせを経口投与した後２４時間のアスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＡＳＴ）の血漿レベル上昇によって示す図である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体適合性油および非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含む独特の組成物であって、油またはその成分がＮＳＡＩＤのＧＩ(胃腸）毒性を軽減し、かつ炎症、疼痛、発熱および血栓症ならびに卒中、外傷性脳損傷、脊髄損傷、心血管疾患、卵巣癌、大腸癌(colon cancer)、アルツハイマー病、関節炎、ブドウ膜炎、および粘膜炎などの他の疾患を治療する薬物の治療活性を増強する際に有効である組成物に関する。
【０００２】
特に、本発明は、内部、経口および／または局所投与することができ、溶液、ペースト、半固体、分散液、懸濁液、コロイドまたはその混合物であってもよい医薬品を形成するために、ＮＳＡＩＤを粉末で、リン脂質を含む生体適合性油に直接混合する製剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＮＳＡＩＤは、発熱、炎症、疼痛、血栓症および発癌を含むいくつかの生体発病過程を阻害する能力を有する化合物群を構成し、その中で最初に発見されたものはアスピリンである1。その高い治療能力のゆえに、ＮＳＡＩＤは世界中の一般大衆の間で、一般大衆薬および処方薬の両方で大量に消費されている。有用性が高いため、慢性関節リウマチおよび骨関節症に苦しむ３０００万〜４０００万人の米国人、ならびに他の炎症性状態または損傷が原因の炎症および疼痛、月経困難の疼痛；発熱；血栓症および関連する心血管疾患の発症；卵巣癌、大腸癌およびアルツハイマー病を治療／予防するために医薬品を使用している数え切れない他の人々を含む、かなりのパーセンテージの大衆が定期的にＮＳＡＩＤを消費している1,2。常に増え続けるＮＳＡＩＤ使用の傾向に伴う問題、特に高齢者における問題は、これらの薬物が一般に胃腸（ＧＩ）副作用を引き起こすということである3~6。
【０００４】
胃および小腸で、薬物が消化不良（胃障害、胸やけ、胃内ガス貯留、または悪心）、びらん、胃炎／十二指腸炎および潰瘍を引き起こす者もある。ＮＳＡＩＤ使用者では胃腸出血も起こることがあり、（様々な重症度の）貧血、または最も重篤な症例では生命を脅かすこともある出血をきたしうる7,8。一つまたは複数のこれらのＧＩ合併症は、定期的ＮＳＡＩＤ使用者の２０〜４０％で起こると推定されている。ＮＳＡＩＤの市場が大きいことを考慮すれば、頻度の低いＧＩ合併症でも、年間推定７６，０００人の米国人を病院送りにし、推定７，６００人が死亡している。
【０００５】
ＮＳＡＩＤ作用の理解に役立つ重要な研究の一つは１９７０年代前半のＶａｎｅらの先駆的研究で、ＮＳＡＩＤファミリーの化学的に異なるメンバーが、アラキドン酸からプロスタグランジンＧ2およびＨ2への酸化および過酸化の連続的段階による変換を触媒する酵素、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）の活性を阻害する能力を共有することを報告している9~11。プロスタグランジンＨ2は、特定のプロスタグランジン合成酵素によって触媒される過程により、標的細胞でいくつかのエイコサノイドの一つに変換されることになる。したがって、可逆的または不可逆的にＣＯＸ活性を阻害することにより、ＮＳＡＩＤは特定の組織または細胞液からプロスタグランジンを枯渇させると考えられ、これは組織の炎症を促進することが明らかにされている12。これらが判明した直後、Ｕｐｊｏｈｎ ＣｏｍｐａｎｙのＲｏｂｅｒｔらは特定のプロスタグランジン類がいくつかの潰瘍発生性化合物および／または状態からＧＩ上皮を保護する顕著な性質を共有することを示し、これらの脂質メディエーターの「細胞保護」特性を示した13。これら二つの重要な研究に基づき、ＮＳＡＩＤは粘膜ＣＯＸ活性を阻害し、組織から「細胞保護性」プロスタグランジンを枯渇させることにより、ＧＩ上皮の損傷および潰瘍形成を引き起こすと結論づけられた。
【０００６】
アラキドン酸代謝についての我々の理解における次の最も最近の発展は１９９０年代前半に訪れ、当時、何人かの研究者14~18が、最初に記載された酵素（現在ではＣＯＸ−１と呼ばれている）に構造および機能的に関連している第二のＣＯＸアイソザイム（現在ではＣＯＸ−２と呼ばれている）を同定およびクローニングした。ＧＩ粘膜を含むほとんどの組織で構成的に発現されるＣＯＸ−１とは対照的に、ＣＯＸ−２は主にサイトカインおよび他の炎症メディエーターによって誘導されることが判明した。これらの知見、およびＣＯＸ−２が炎症部位で選択的に発現され、非炎症性ＧＩ粘膜では低レベルまたは検出できないレベルでしか発現されないという証拠19~23に基づき、いくつかの製薬会社がＣＯＸ−２を選択的に阻害する化合物の開発を開始した。
【０００７】
この努力はついに、最初の二つのＣＯＸ−２選択的阻害剤、セレブレックス（セレコキシブ）およびビオックス（ロフェコキシブ）の発売に結びついた。これまでに発表されている前臨床および臨床データより、これらの化合物は治療上有効であり、ＧＩ粘膜への毒性が低いことが明らかにされている。このニュースは医学界および一般地域社会両方において大きな興奮をもたらし、セレブレックスおよびビオックスが市場に出されて最初の二年間に調合されたこれら薬剤の処方は記録的な数となった24。
【０００８】
本発明者およびＮＳＡＩＤによるＧＩ損傷を研究している他の研究者の幾人かの主な関心は、ＣＯＸ阻害とＧＩ損傷および出血との間のつながりはあまり強くないということである。例えば、Ｌｉｇｕｍｓｋｙらは１９８０年代前半に、ＣＯＸ阻害を粘膜損傷から切り離したように見えるラットおよびイヌでの一連の論文を発表した25~27。当初、彼らは、アスピリンは組織から「細胞保護性」のプロスタグランジンを枯渇させる一方、その代謝物であるサリチル酸はＣＯＸ阻害活性をまったく示さないが、アスピリンとサリチル酸はイヌの胃粘膜への損傷を引き起こす同等の能力を有していることを示した25。続く齧歯類での試験で、アスピリンを皮下または胃内のいずれに投与したかに関わらず、粘膜のＣＯＸ活性は＞９０％阻害されるが、ＮＳＡＩＤを胃内に投与すると、潰瘍はラットの胃でのみ形成されることが判明した26,27。Ｗｈｉｔｔｌｅも、小腸の損傷はインドメタシン投与の４８時間後、すなわちＣＯＸ活性（活性はインドメタシン投与後＜３時間で完全に阻害される）が正常に戻った時点でしか生じ始めなかったため、インドメタシンのＣＯＸ阻害を誘導する効果と、小腸の粘膜損傷とは別物であると報告した28。
【０００９】
粘膜ＣＯＸの阻害はＮＳＡＩＤによる腸疾患の病因に直接関与していないことを示唆する証拠はいくつかの臨床試験によっても支持されていることを指摘しておくべきで、これらはアスピリンをｉ．ｖ．投与しても、ＮＳＡＩＤの経口投与とは対照的に、ヒト胃粘膜に対して検出できる組織学的損傷を引き起こさないことを報告している29。また、ＮＳＡＩＤ治療の２〜４週間後、ヒトの胃粘膜は経口アスピリンまたはインドメタシンの有害な作用に対して抵抗性となり、この適応反応はＣＯＸ活性の回復とつながっておらず、ＣＯＸ活性は試験期間中完全に阻害されたままであることも報告された30。
【００１０】
最後に、ＮＳＡＩＤが主に粘膜ＣＯＸ−１を阻害することによってＧＩ損傷を引き起こすとの仮説から、標的指向遺伝子破壊によりアイソザイムが欠損しているマウスは、自発粘膜潰瘍を発生しやすく、その野生型同腹仔に比べてＮＳＡＩＤに対する感受性が高いと予測される。Ｌａｎｇｅｎｂａｃｈら31は、ＣＯＸ−１を持たない動物は検出可能なＧＩ疾患を持たず、むしろインドメタシンによる潰瘍発生に対して抵抗性であると報告している。さらに混乱することには、Ｍｏｒｈａｍら32はその後の試験で、ＣＯＸ−２ノックアウトマウスは生存不可能で、腹膜炎ならびに腎疾患で死ぬことが多いことを報告している。ＣＯＸ−２阻害が有害である可能性は、動物を選択的ＣＯＸ−２阻害剤で治療した場合に、近位および遠位の腸の潰瘍治癒が悪化することを示すいくつかの動物試験によっても支持されている33,34。ヒトにおける類似の合併症はこれまでのところ報告されていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
前述の証拠に基づき、ＮＳＡＩＤがＧＩ粘膜損傷を引き起こす他のメカニズムを研究し、これらの化合物のＧＩ毒性を軽減または予防するための代替戦略開発において、この情報をいかに利用することができるかを調べるための説得力のある主張を行うことができる。ＮＳＡＩＤによる胃腸疾患に対し可能性のある他の標的は、これらの薬物の以下の能力である：粘膜血流量を低下させ、血管壁への白血球の付着を引き起こす能力；酸化的リン酸化を脱共役させる能力；そのプロトノフォア特性により細胞酸性化を引き起こす能力；および粘膜の疎水性、すなわち非湿潤性の特徴を弱め、それにより管腔の酸に対する組織の感受性を増大させる能力35~40。発明者の研究室では過去１５〜２０年間、この最後の性質に焦点を合わせている。
【００１２】
１９８３年に、発明者の研究室は、イヌの胃粘膜を接触角分析により調べて、これが独特の疎水性表面を有するという初の知見を得た41,42。それ以来、発明者および他の研究室では、胃粘膜のこの非湿潤性表面特性が、齧歯類およびヒトを含む他のいくつかの種で見いだされることを明らかにしてきた40,43,44。さらに、生化学的技法と形態学的技法の両方を用いて、この性質は粘膜ゲル層内および層をコーティングしている界面活性剤様のリン脂質の細胞外ライニングに起因しうることが示された45~47。発明者の研究室でも、ＮＳＡＩＤを含む、胃粘膜に損傷を与える多くの物質が、組織を非湿潤性（疎水性）から湿潤性（親水性）の状態に速やかに転換する能力を有しており、この有害な作用は合成または精製リン脂質の投与によって軽減しうることを見いだした48~51。
【００１３】
近年、研究の焦点は、ＮＳＡＩＤ−リン脂質相互作用のメカニズムにあてられている。これらの試験において、発明者の研究室では、ＮＳＡＩＤが粘膜ゲル層の内部および表面上のホスファチジルコリン（ＰＣ）などの双性イオンと化学的に結合することによって粘膜損傷を引き起こすと考えられ、静電結合部位は双性イオンリン脂質であるホスファチジルコリン（ＰＣ）の正に荷電したコリンヘッド基と、ＮＳＡＩＤの負に荷電した（カルボキシルまたはスルホニル）基との間であるという、説得力のある証拠を得ている52。この情報に基づき、発明者らのグループはラットで、投与前に合成または精製ＰＣとあらかじめ化学的に結合させたいくつかのＮＳＡＩＤのＧＩ（胃腸）毒性を評価し、ＧＩ損傷形成および出血に関して、これらの新規薬物が非修飾ＮＳＡＩＤに比べてはるかに有害性が低いという証拠を得た。最近行われた予備的二重盲検交差試験において、四日間でヒト被検者に生じる胃損傷を比べると、精製（純度９３％）ＰＣを用いてのＰＣ−アスピリンでは非修飾アスピリンよりも胃損傷が有意に少ないことが判明し、このアプローチのヒト疾患への適用性が確認された53。
【００１４】
興味深いことに、発明者の研究室では、発熱、炎症／疼痛、血栓症および骨粗鬆症の動物モデルにおいて、ＰＣ−ＮＳＡＩＤが非修飾薬物よりもすぐれた治療上の最大効力および用量効力を有することを見いだし、これはその胃への低毒性がバイオアベイラビリティの低下では単純に説明できないことを示している52,54。
【００１５】
ＰＣ（他の類似のリン脂質）およびＮＳＡＩＤの組み合わせはＮＳＡＩＤ投与の病因効果（pathogeni ceffect, 病原作用、発病作用）を軽減することになるが、これらの組み合わせの経口投与では、ＮＳＡＩＤ単独に比べて有効用量あたりの必要量が大量となるため、十分とは言えない。したがって、当技術分野において、組成物中の高いＮＳＡＩＤ濃度を可能にするＮＳＡＩＤおよび担体の組成物であって、担体がＮＳＡＩＤの病因効果を軽減し、経口、内部または局所投与に適した形態である組成物が必要とされている。さらに、当技術分野において、特にアスピリン含有医薬品について、経年変化（ｓｅｌｆ−ｌｉｆｅ）が改善されたＮＳＡＩＤ組成物が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
一般組成物
本発明は、非水性液体担体中に比較的高濃度の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含む組成物を提供する。
【００１７】
本発明は、非水性液体担体中のＮＳＡＩＤ組成物であって、担体が生体適合性油およびリン脂質を含む組成物を提供する。
【００１８】
本発明は、非水性液体担体中のＮＳＡＩＤ組成物であって、担体がリン脂質に富む生体適合性油を含む組成物を提供する。
【００１９】
本発明は、非水性液体担体中に比較的高濃度のＮＳＡＩＤを含む組成物であって、ヒトを含む動物において、担体またはその成分がＮＳＡＩＤの病因効果を軽減し、ＮＳＡＩＤのバイオアベイラビリティを高め、かつ比較的疎水性の関門を通過してのＮＳＡＩＤの有効性を高める作用をする組成物も提供する。
【００２０】
本発明は、非水性液体担体中に比較的高濃度のＮＳＡＩＤ、リン脂質を含む組成物であって、ヒトを含む動物において、リン脂質がＮＳＡＩＤの病因効果を軽減し、ＮＳＡＩＤのバイオアベイラビリティを高め、かつ比較的疎水性の関門を通過してのＮＳＡＩＤの有効性を高めるのに十分な量で存在する組成物も提供する。
【００２１】
本発明は、リン脂質および生体適合性油を含む非水性液体担体中に比較的高濃度のＮＳＡＩＤを含む組成物であって、ヒトを含む動物において、リン脂質がＮＳＡＩＤの病因効果を軽減し、ＮＳＡＩＤのバイオアベイラビリティを高め、かつ比較的疎水性の関門を通過してのＮＳＡＩＤの有効性を高めるのに十分な量で存在する組成物も提供する。
【００２２】
リン脂質の存在はＮＳＡＩＤの一般病因性および／または毒性も軽減する。したがって、リン脂質はアセトアミノフェンの投与による肝損傷ならびに／またはイブプロフェンもしくはＣＯＸ−２阻害剤などの他のＮＳＡＩＤの投与による腎および／もしくは心血管副作用を軽減ならびに／または予防する。
【００２３】
一般組成物の一般製造法
本発明は、非水性液体担体中にＮＳＡＩＤを含む組成物の製造法であって、ＮＳＡＩＤを担体と混合して溶液、ペースト、半固体、分散液、懸濁液、コロイド懸濁液またはその混合物を形成する段階を含む方法も提供する。
【００２４】
本発明は、リン脂質を含む非水性液体担体中にＮＳＡＩＤを含む組成物の製造法であって、ＮＳＡＩＤを担体と混合してリン脂質−ＮＳＡＩＤ結合複合体を含む溶液、ペースト、半固体、分散液、懸濁液、コロイド懸濁液またはその混合物を形成する段階を含む方法も提供する。
【００２５】
本発明は、ホスファチジルコリン含有生体適合性油を含む非水性液体担体中にＮＳＡＩＤを含む組成物の製造法であって、ＮＳＡＩＤを担体と混合してホスファチジルコリン−ＮＳＡＩＤ結合複合体を含む溶液、ペースト、半固体、分散液、懸濁液、コロイド懸濁液またはその混合物を形成する段階を含む方法も提供する。
【００２６】
本発明は、非水性液体担体中にＮＳＡＩＤを含む組成物の製造法であって、ＮＳＡＩＤを担体と混合して、担体がリン脂質含有生体適合性油もしくは生体適合性油およびリン脂質またはその混合物を含む、溶液、ペースト、半固体、分散液、懸濁液、コロイド懸濁液またはその混合物を形成する段階を含む方法も提供する。
【００２７】
乳化組成物
本発明は、非水性担体を含む組成物の水性乳濁液であって、担体が生体適合性油、治療上有益な効果を生じるのに十分な量のリン脂質、およびゼロから治療上有効な量のＮＳＡＩＤを含み、ＮＳＡＩＤが存在する場合にはリン脂質の量はＮＳＡＩＤの病因効果を軽減するのに十分でもある組成物も提供する。水性乳濁液は、組成物を長期間乳濁液の状態に保つための生体適合性乳化剤を含むこともできる。好ましくは、乳化組成物の粒径は、有害作用を引き起こすことなく組成物の経口服用または組織もしくは臓器部位への注射を可能にするのに十分小さい。静脈内または動脈内注射剤形のためには、マイクロエマルジョンが好ましく、平均粒径は０．５から約１０μｍの間まで下げることができ、好ましくは約１から５μｍの間である。
【００２８】
本発明は、非水性担体を含む組成物の水性マイクロエマルジョンであって、担体が生体適合性油、治療上有益な効果を生じるのに十分な量のリン脂質、およびゼロから治療上有効な量のＮＳＡＩＤを含み、ＮＳＡＩＤが存在する場合にはリン脂質の量はＮＳＡＩＤの病因効果を軽減するのに十分でもあるマイクロエマルジョンも提供する。水性乳濁液は、組成物を長期間乳濁液の状態に保つための生体適合性乳化剤を含むこともできる。
【００２９】
乳化組成物の製造法
本発明は、本発明の水性乳濁液の製造法であって、所与の量の本発明の望ましい非水性組成物を水性溶液に、乳化剤非存在下または存在下で加え、組成物および溶液を乳濁液を生成するのに十分な時間撹拌する段階を含み、乳化剤は、存在する場合には、安定な乳濁液を生成するのに十分な量で存在する方法も提供する。
【００３０】
本発明は、本発明の水性マイクロエマルジョンの製造法であって、所与の量の本発明の望ましい非水性組成物を水性溶液に、乳化剤非存在下または存在下で加え、組成物および溶液を乳濁液を生成するのに十分な時間撹拌し、乳濁液をマイクロエマルジョン生成（ｍｉｃｒｏｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ）条件下で剪断してマイクロエマルジョンを生成する段階を含み、乳化剤は、存在する場合には、安定なマイクロエマルジョンを生成するのに十分な量で存在する方法も提供する。
【００３１】
乳化剤が存在しても存在しなくてもよい理由は、リン脂質自体がある程度の乳化性を有しているからである。
【００３２】
炎症を治療するための組成物
本発明は、治療上有効な量のＮＳＡＩＤおよびＮＳＡＩＤの病因効果を軽減するのに十分な量のリン脂質を含む非水性担体を含む、組織の炎症を軽減するための組成物であって、リン脂質非存在下で同等の治療反応をイリシット（ｉｌｌｉｃｉｔ）するのに典型的に必要とされる用量よりも低いＮＳＡＩＤ用量で組織の炎症を軽減し、粘膜毒性および／または刺激が低い組成物も提供する。
【００３３】
本発明は、組織、臓器および／または切開部の炎症ならびに他の結果を軽減するための術後治療であって、組成物が治療上有効な量のＮＳＡＩＤおよびＮＳＡＩＤの病因効果を軽減するのに十分な量のリン脂質を含む非水性担体を含むか、または組成物がその中に非水性担体組成物が分散されている水性溶液（例えば、乳濁液またはマイクロエマルジョン）を含み、組成物がリン脂質非存在下で同等の治療反応をイリシットするのに典型的に必要とされる用量よりも低いＮＳＡＩＤ用量で組織の炎症を軽減し、粘膜毒性および／または刺激が低い治療も提供する。当然のことながら、組成物は軟膏、噴霧剤、拭き取り布など（ｗｉｐｅ）にコーティングしたもの、生体分解性の基板にコーティングしたものなどであってもよい。
【００３４】
血小板凝集を治療するための組成物
本発明は、治療上有効な量のＮＳＡＩＤおよびＮＳＡＩＤの病因効果を軽減するのに十分な量のリン脂質を含む非水性担体、またはその中に非水性担体組成物が分散されている水性溶液（例えば、乳濁液またはマイクロエマルジョン）を含む、血小板凝集を軽減するための組成物であって、リン脂質非存在下で同等の治療反応をイリシットするのに典型的に必要とされる用量よりも低いＮＳＡＩＤ用量で血小板凝集を軽減し、粘膜毒性および／または刺激が低い組成物も提供する。
【００３５】
発熱状態を治療するための組成物
本発明は、治療上有効な量のＮＳＡＩＤおよびＮＳＡＩＤの病因効果を軽減するのに十分な量のリン脂質を含む非水性担体、またはその中に非水性担体組成物が分散されている水性溶液（例えば、乳濁液またはマイクロエマルジョン）を含む、抗発熱活性のための組成物であって、リン脂質非存在下で同等の治療反応をイリシットするのに典型的に必要とされる用量よりも低いＮＳＡＩＤ用量で抗発熱活性を有し、粘膜毒性および／または刺激が低い組成物も提供する。
【００３６】
潰瘍化組織を治療するための組成物
本発明は、リン脂質、生体適合性油およびゼロから治療上有効な量のＮＳＡＩＤを含む水性乳濁液もしくはマイクロエマルジョン、またはリン脂質、生体適合性油およびゼロから治療上有効な量のＮＳＡＩＤを含む非水性ｉｎｃｌｕｄｉｎｇを含む潰瘍化組織を治療するための組成物であって、リン脂質は組織の潰瘍形成を軽減するのに十分な量で存在し、ＮＳＡＩＤは、存在する場合には、組織の潰瘍化領域の炎症を軽減する組成物も提供する。
【００３７】
口の潰瘍形成を治療するための組成物
本発明は、リン脂質、生体適合性油およびゼロから治療上有効な量のＮＳＡＩＤを含む水性乳濁液またはマイクロエマルジョンを含む含嗽剤であって、リン脂質は口の潰瘍形成を軽減するのに十分な量で存在し、ＮＳＡＩＤは、存在する場合には、口の潰瘍化領域の炎症を軽減し、リン脂質の量は口の潰瘍形成を軽減するのに十分であるのみならず、ＮＳＡＩＤによる組織損傷を軽減または提示するのにも十分である組成物も提供する。
【００３８】
口、食道およびＧＩ管潰瘍形成を治療するための組成物
本発明は、リン脂質、生体適合性油およびゼロから治療上有効な量のＮＳＡＩＤを含む水性乳濁液またはマイクロエマルジョンを含む飲用医薬品であって、リン脂質は口、食道、および／またはＧＩ管潰瘍形成を軽減するのに十分な量で存在し、ＮＳＡＩＤは、存在する場合には、口、食道、および／またはＧＩ管の潰瘍化領域の炎症を軽減し、リン脂質の量は口、食道、および／またはＧＩ管潰瘍形成を軽減するのに十分であるのみならず、ＮＳＡＩＤが存在する場合にはそれによる組織損傷を軽減するのにも十分である医薬品も提供する。
【００３９】
眼の炎症を治療するための組成物
本発明は、水性溶液中にリン脂質、生体適合性油およびゼロから治療上有効な量のＮＳＡＩＤを含む水性乳濁液またはマイクロエマルジョンを含む点眼剤であって、リン脂質は眼の炎症および／または潰瘍形成もしくは刺激を軽減するのに十分な量で存在し、ＮＳＡＩＤは、存在する場合には、眼の強膜、ブドウ膜、水晶体または脈絡網膜領域の炎症を軽減し、リン脂質の量は眼の炎症を軽減するのに十分であるのみならず、ＮＳＡＩＤによる組織損傷を軽減または提示するのにも十分である薬剤も提供する。
【００４０】
潰瘍化組織の治療法
本発明は、本発明の乳濁液またはマイクロエマルジョンの投与による、口、食道、ＧＩ管、および／または眼の炎症および／または潰瘍形成障害の治療法も提供する。
【００４１】
中枢および／または末梢神経系の外傷を治療するための組成物
本発明は、リン脂質および治療上有効な量のＮＳＡＩＤを含む非水性担体またはリン脂質、生体適合性油およびゼロから治療上有効な量のＮＳＡＩＤを含む非水性封入物（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）を含む、脊髄損傷、卒中および／または外傷性脳損傷を経口または内部治療するための組成物であって、リン脂質が血液脳関門を通過しての、または中枢神経系（ＣＮＳ）もしくは末梢神経系（ＰＮＳ）内へのＮＳＡＩＤの輸送を増大させて、より多くのＮＳＡＩＤが外傷部位に到達し、炎症を軽減することを可能にし、ＮＳＡＩＤが炎症、血小板凝集、疼痛（侵害受容）感覚、細胞死および／または炎症によるアポトーシスを軽減する組成物も提供する。
【００４２】
中枢および／または末梢神経系の外傷の治療法
本発明は、本発明の組成物の経口投与および／または注射による直接投与によって、脊髄損傷、卒中および／または外傷性脳損傷を治療する方法であって、直接投与は静脈内（ｉ．ｖ．投与）、動脈内（ｉ．ａ．投与）または外傷部位に直接（直接投与）のいずれであってもよく、ｉ．ｖ．およびｉ．ａ．投与については、リン脂質が血液脳関門を通過してのＮＳＡＩＤの輸送を増大させて、より多くのＮＳＡＩＤが外傷部位に到達し、炎症を軽減することを可能にし、すべての投与様式において、リン脂質がＮＳＡＩＤの病因効果を軽減する方法も提供する。
【００４３】
本発明は、リン脂質を含む油性担体中に比較的高濃度のＮＳＡＩＤを含む水性乳濁液またはマイクロエマルジョンである、脊髄損傷（例えば、慢性疼痛症候群）、卒中および／または外傷性脳損傷の症状を改善するための医薬品であって、ＮＳＡＩＤおよびリン脂質が医薬品中で結合複合体を形成し、組成物が外傷組織上で外傷組織の腫脹を軽減するのに十分な濃度のＮＳＡＩＤおよびＮＳＡＩＤの病因効果を軽減するのに十分な濃度のリン脂質を含む医薬品も提供する。
【００４４】
アルツハイマー病を治療するための組成物
本発明は、生体適合性油、リン脂質および治療上有効な量のＮＳＡＩＤを含む、アルツハイマー病に関連する症状を予防、治療または改善するための組成物であって、ＮＳＡＩＤおよびリン脂質がアルツハイマー病の症状の発現を予防するか、またはアルツハイマー病の症状を改善する作用をする組成物も提供する。
【００４５】
アルツハイマー病の治療法
本発明は、アルツハイマー病に関連する症状の予防、治療または改善法であって、治療プロトコルに従い経口および／または内部に本発明の組成物を経口または内部投与する段階を含む方法も提供する。
【００４６】
本発明は、同様の要素は同じ番号が付されている添付の例示的図面と共に、下記の詳細な説明を参照すればより十分に理解することができる。
【００４７】
語句の定義
下記の語句は以下に示す意味を有し、これらの意味はその一般的に受け入れられている意味に対応しても、しなくてもよい。
【００４８】
「ＮＳＡＩＤ」なる語句は、非ステロイド性抗炎症薬として一般に分類される薬物のいかなる変種も意味し、イブプロフェン、ピロキシカム、サリチル酸塩、アスピリン、ナプロキセン、インドメタシン、ジクロフェナク、アセトアミノフェン、ＣＯＸ２阻害剤またはそのいかなる混合物も含まれるが、これらに限定されることはない。
【００４９】
「本質的に含まない」なる語句は、所与の成分を生物学的に不活性および／または活性でない量で含む組成物を意味し、好ましくは成分は約０．１０重量％未満の所与の成分量で存在し、特に約０．０１重量％未満が好ましい。
【００５０】
「比較的高濃度」なる語句は、ＮＳＡＩＤの担体に対する重量比が約１０：１から約１：１０であることを意味する。好ましくは、ＮＳＡＩＤの担体に対する重量比は約５：１から約１：５、特に約２：１から１：２、とりわけ約２：１から１：１である。
【００５１】
双性イオンリン脂質なる語句は広範なリン脂質を意味し、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、スフィンゴミエリンおよび他のセラミド、ならびに様々な他の双性イオンリン脂質が含まれるが、これらに限定されることはない。
【００５２】
「生体適合性油」なる語句は、動物の消費またはＦＤＡによってヒトの消費が承認されている、いかなる油も意味する。
【００５３】
「内部投与」または「内部投与した」なる語句は、最初に消化管を通過することなく、組成物を血流、組織部位、臓器などに直接提供する、いかなる技法による投与も意味する。
【００５４】
「経口投与」または「経口投与した」なる語句は、口からの投与を意味する。
【００５５】
「局所投与」または「局所投与した」なる語句は、皮膚、粘膜ゲル層、眼、組織および／または外科処置中に曝露される臓器、もしくは任意の他の曝露される体組織などの表面上への投与を意味する。
【００５６】
「結合複合体」なる語句は、ＮＳＡＩＤおよび双性イオンリン脂質の間の相互作用などの、ＮＳＡＩＤおよびリン脂質の間の非共有結合による化学的および／または物理的相互作用を意味する。
【００５７】
「双性イオン（zwitter ion)」なる語句は、生理的ｐＨで分子が正に荷電した官能基および負に荷電した官能基の両方を含むことを意味する。
【００５８】
「陰イオン性リン脂質」なる語句は、生理的ｐＨで全体に負の電荷を有するリン脂質を意味する。
【００５９】
「中性リン脂質」なる語句は、非荷電脂質を意味する。
【００６０】
「乳濁液」なる語句は、一つの不混和相のもう一つの不混和相中の懸濁液であって、第二相中の第一相の小滴の形での懸濁液を意味する。本明細書において用いられる乳濁液なる語句は、速やかに分離するか、または全く分離しない懸濁液を含み、したがって、安定および不安定乳濁液を含む。
【００６１】
「安定乳濁液」なる語句は、調整後少なくとも１日は分離せず、好ましくは少なくとも１週間は分離せず、特に少なくとも１ヶ月後まで分離せず、とりわけ無期限に乳濁液のままである、水中油混合物を意味する。
【００６２】
「安定マイクロエマルジョン」なる語句は、調整後少なくとも１日は分離せず、好ましくは少なくとも１週間は分離せず、特に少なくとも１ヶ月後まで分離せず、とりわけ無期限に乳濁液のままである、水中油混合物を意味する。
【００６３】
「比較的疎水性の関門」なる語句は、疎水性を有し、関門を通過しての親水性試薬の輸送を一般に阻止するか、または低減する、いかなる外部、内部、細胞性または細胞下関門も意味する。そのような関門には、親水性物質よりも疎水性物質をより容易にそれを通して輸送する、ヒトを含む動物の粘膜ゲル層、原形質膜（細胞膜）、血液脳関門、またはいかなる他の関門も含まれるが、これらに限定されることはない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６４】
発明者は、リン脂質および場合によりＮＳＡＩＤを含む非水性液体生体適合性担体を含む独特の医薬製剤を製造して、粘膜組織潰瘍化の修復を改善し、かつ／またはＮＳＡＩＤ投与の病因効果を軽減しうることを見いだした。ＮＳＡＩＤが存在する場合には、ＮＳＡＩＤの担体に対する重量比は一般に約１０：１から約１：１０であり、これはＮＳＡＩＤとしては低いＧＩ毒性および高い治療活性の予想外の性質を有する、担体中に高度に濃縮されたＮＳＡＩＤ混合物となる。好ましくは、ＮＳＡＩＤの担体に対する重量比は約５：１から約１：５、特に約２：１から１：２、とりわけ約２：１から１：１である。
【００６５】
ＮＳＡＩＤを含む組成物について、本発明を縮小してＮＳＡＩＤによる潰瘍疾患、および後足の急性炎症の齧歯類モデルで実施した。製剤は溶液、ペースト、半固体、分散液、懸濁液、コロイド懸濁液またはその混合物の形であってもよい。
【００６６】
ＮＳＡＩＤを含まない組成物について、リン脂質自体が組織の潰瘍形成、特に放射線療法および／または化学療法が原因の組織潰瘍形成の予防および／または軽減において治療上有益な効果を付与することができる。
【００６７】
非水性液体生体適合性担体は生体適合性油または生体適合性油もしくは油様物質の混合物を含む。生体適合性油または油混合物はリン脂質を元々含んでいてもよく、またはそれにリン脂質が加えられていてもよい。元々または担体への添加により存在するリン脂質の量は、組織の潰瘍形成を予防、軽減または治療するために十分であるか、あるいは製剤がＮＳＡＩＤを含む場合には、ＧＩ潰瘍形成、出血、肝損傷、腎損傷、および／もしくは心血管疾患などのＮＳＡＩＤの病因効果、ならびに／または高血圧、アテローム性動脈硬化症、血栓症、狭心症、卒中および心筋梗塞などの副作用を軽減するのに十分である。
【００６８】
発明者は、前述の組成物の水性乳濁液またはマイクロエマルジョンを生成して、様々な型の癌の放射線療法および／または化学療法の結果生じる、またはこれらが原因の口、食道およびＧＩ潰瘍形成を治療しうることも見いだした。乳濁液またはマイクロエマルジョンは、放射線療法および／もしくは化学療法の後、最中、前に投与してもよく、またはその前、最中、および／もしくは後の投与を含む混合プロトコルで投与してもよい。
【００６９】
発明者および他の研究者らによる以前の出版物および特許において、リン脂質およびＮＳＡＩＤを含む組成物は、成分をメタノール、エタノールもしくはクロロホルムなどの有機溶媒にまず溶解し、蒸留もしくは蒸発によって溶媒を除去することにより生成するか、またはＮＳＡＩＤをリン脂質を加えた水性溶液に溶解した後、凍結乾燥した。これらの工程は二つの成分を化学的に相互作用させて複合体を形成させる。これらの工程は、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）などの合成的に製造されたリン脂質として、または精製もしくは半精製化合物としてホスファチジルコリンを用いることが最も多かった。
【００７０】
本発明は、概括的には、リン脂質および場合によりＮＳＡＩＤを含む非水性液体生体適合性担体を含む医薬製剤または組成物であって、リン脂質は組織の潰瘍形成および／または炎症を予防、軽減または治療するために十分な量であり、ＮＳＡＩＤが存在する場合には、リン脂質はＮＳＡＩＤの病因効果を軽減することができる量で存在する医薬製剤または組成物に関する。製剤は一般に、粘稠溶液、ペースト、半固体、分散液、懸濁液、コロイド懸濁液またはその混合物であり、経口投与、直接投与、内部投与または局所投与することができる。
【００７１】
本発明は、概括的には、リン脂質およびＮＳＡＩＤを含む非水性液体生体適合性担体を含む医薬製剤または組成物であって、リン脂質は組織の潰瘍形成を予防、軽減または治療し、ＮＳＡＩＤのＧＩ毒性を軽減するために十分な量である医薬製剤または組成物に関する。非水性液体を使用すると、ＮＳＡＩＤの有効治療量の体積を下げるための高濃度のＮＳＡＩＤを有する組成物を生成することができる。製剤は一般に、粘稠溶液、ペースト、半固体、分散液、懸濁液、コロイド懸濁液またはその混合物であり、経口投与、内部投与または局所投与することができる。
【００７２】
本発明は、概括的には、ＮＳＡＩＤの病因効果が軽減された高濃縮ＮＳＡＩＤ組成物を生成するための医薬製剤の製造法であって、固体ＮＳＡＩＤを非水性担体と混合する段階を含み、担体がリン脂質含有生体適合性油もしくは生体適合性油およびリン脂質、またはその混合物を含む方法にも関する。
【００７３】
本発明は、概括的には、ＮＳＡＩＤおよびリン脂質を含む非水性液体担体を含む医薬製剤の有効量を投与することによる炎症、疼痛または他のＮＳＡＩＤで治療可能な病態の治療法であって、リン脂質はＮＳＡＩＤによる病態を軽減するのに十分な量で存在し、ＮＳＡＩＤは治療上有効な量で存在し、リン脂質−ＮＳＡＩＤの組み合わせによって一用量あたりのＮＳＡＩＤ投与量をリン脂質非存在下で同じ治療効果をイリシットするＮＳＡＩＤの等価の量よりも少なくすることができる方法にも関する。
【００７４】
本発明は、概括的には、非水性担体中にリン脂質および場合によりＮＳＡＩＤを含む医薬製剤の有効量を投与することにより潰瘍化組織を予防、軽減および／もしくは治療する、ならびに／あるいは炎症、疼痛、または組織の炎症および／もしくは潰瘍形成に関連するＮＳＡＩＤで治療可能な他の病態を軽減する方法であって、担体が生体適合性油またはその混合物である方法にも関する。
【００７５】
特に、発明者は、リン脂質を元々含む非精製レシチン油などのリン脂質を含む生体適合性油を含む独特の医薬製剤であって、得られる製剤が低いＧＩ毒性および高い治療活性の予想外の性質を有する、溶液、ペースト、半固体、分散液、懸濁液、コロイド懸濁液もしくはその混合物または組成物である医薬製剤を見いだした。
【００７６】
組成物は生体適合性油とリン脂質および場合によりＮＳＡＩＤとを混合することによって容易に製造され、ここでＮＳＡＩＤを粉末で粗製または半粗製レシチン油に直接加えて、経口投与のためにゼラチン軟もしくは硬カプセルまたはカリフォルニア州のVitaHerb Nutraceuticals of Placentiaから入手できるベジキャップ（ｖｅｇｉｃａｐ）に加えるか、内部投与のために注射するか、あるいは局所投与のために皮膚に塗布することができる、ペースト、半固体、分散液もしくはコロイド懸濁液または同様の組成物を生成する。予想外の知見は、図１、２および１５に示すとおり、この単純な製剤は前述の通常の方法で製造されるＰＣ−ＮＳＡＩＤと同様、ＮＳＡＩＤによる潰瘍疾患の齧歯類モデルにおいて著しく低い胃腸（ＧＩ）毒性を有し、図３および４に示すとおり、足の炎症の急性モデルにおいて、ならびに図７および８に示すとおり、脊髄損傷の慢性モデルにおいて、炎症／疼痛を治療する高い治療活性も有することであった。
【００７７】
一般に、ＮＳＡＩＤのリン脂質含有油に対する重量比は約１０：１から約１：１０、好ましくは約４：１から約１：４、特に約２：１から約１：２、とりわけ約２：１から約１：１の範囲である。リン脂質を元々含む、本発明の実施において有用な油について、油は一般に約１０から約１５重量％のリン脂質、好ましくは約１０重量％から約２０重量％のリン脂質、特に約１０重量％から約４０重量％のリン脂質を含む。しかし、これよりも多い量および少ない量のリン脂質も同様に用いることができる。しかし、約１０重量％よりもはるかに少ない重量％では、有効治療量またはいかなる添加ＮＳＡＩＤとも結合するために十分な量が問題となり、その一方で約４０重量％よりも高い重量％では、レシチン油などのリン脂質を元々含む生体適合性油に精製リン脂質を加えなければならないこともある。少量のリン脂質（約１０重量％未満）を含む生体適合性油に対しては、油にリン脂質を加える。そのような油−リン脂質の組み合わせは、約９０重量％という高いリン脂質濃度で製造することができる。しかし、好ましい組み合わせは約１０重量％から約９０重量％の間、特に約２０重量％から約８０重量％の間、特に約２０重量％から約６０重量％の間、とりわけ約２０重量％から約４０重量％の間の量のリン脂質を含む。
【００７８】
一般に、一般用途のための本発明の組成物を含むＮＳＡＩＤの用量は、一用量あたり５ｍｇから一用量あたり５００ｍｇの範囲である。当然のことながら、これよりも低用量および高用量の製剤を製造することもできる。しかし、この用量範囲は市販のＮＳＡＩＤで典型的に見られる範囲を含む。好ましくは、ＮＳＡＩＤの用量範囲は一用量あたり約１０ｍｇから約３２５ｍｇ、特に一用量あたり約２５ｍｇから約２００ｍｇ、とりわけ一用量あたり約５０ｍｇから約１００ｍｇである。各ＮＳＡＩＤは錠剤または類似のもの一つあたり異なる用量範囲を有し、これらの範囲は、患者がその語句が本明細書において用いられるとおりのＮＳＡＩＤを含む製剤を用いる場合に、一般に投与されることになるすべての範囲を含むことを意味することが理解されるべきである。また、本発明の組成物はＮＳＡＩＤを単に含むのではなく、リン脂質を含む非水性液体担体中にＮＳＡＩＤを含み、リン脂質の量は、ＮＳＡＩＤが存在する場合には、ＮＳＡＩＤの治療効果を増強する一方で、ＮＳＡＩＤの病因効果を軽減するのに十分であることも理解されるべきである。これらのＮＳＡＩＤの病因効果は、当然のことながら、ＮＳＡＩＤに特有であるが、潰瘍形成、出血などのＧＩ損傷（全てではないにしてもほとんどのＮＳＡＩＤ）、肝損傷（例えばアセトアミノフェン）、腎損傷（例えばイブプロフェン、アセトアミノフェン、ＣＯＸ−２阻害剤）、心損傷（例えばＣＯＸ−２阻害剤）などが含まれ、これらに限定されることはない。ＮＳＡＩＤ−リン脂質結合複合体のため、所与の治療効果または反応（熱の低下、炎症の軽減、血小板凝集の軽減など）をイリシットするのに必要とされるＮＳＡＩＤの用量（ｍｇ）が低下する。低下は用量（ｍｇ）の１倍低下から用量（ｍｇ）の１５分の１への低下の範囲でありうる。好ましくは、範囲はＮＳＡＩＤ用量（ｍｇ）の約１倍低下から約１０分の１への低下である。リン脂質−ＮＳＡＩＤの組み合わせを含む組成物によって増大した生物活性は、ＮＳＡＩＤの毒性の同等の増大をきたすことはないが、驚くべきことに、本明細書に示すデータが証明するとおり、ＮＳＡＩＤの毒性の低下を引き起こす。
【００７９】
慢性関節リウマチ、アルツハイマー病、ＣＮＳおよびＰＮＳ外傷などのより重度の状態、またはＮＳＡＩＤおよび／またはリン脂質で治療可能な他のより重度の状態に対しては、ＮＳＡＩＤの必要一日用量は一般にはるかに高い。典型的には、一日用量は一日あたり約１００ｍｇから約５０００ｍｇ、好ましくは一日あたり約５００ｍｇから約３０００ｍｇ、特に一日あたり約７５０ｍｇから約３０００ｍｇ、とりわけ一日あたり約１０００ｍｇから約３０００ｍｇの範囲である。さらに、リン脂質−ＮＳＡＩＤの組み合わせの有効性が高まったことにより、ＮＳＡＩＤの病因性または毒性が同時に高まることなく、より高い治療効果をイリシットすることが可能となる。当然のことながら、ＮＳＡＩＤのこの生体活性の増大によって、投与するＮＳＡＩＤの用量を引き下げることが可能となる。
【００８０】
一般的な経験により、ＮＳＡＩＤ活性を増強するのに十分な量のリン脂質を含む一方で、ＮＳＡＩＤ毒性を軽減する、非水性担体、生体適合性油にＮＳＡＩＤが溶解、分散、懸濁または他の方法により混合されている、本発明の製剤でＮＳＡＩＤを投与する場合、必要投与量は患者、特定の状態および他の要因に応じて、その状態を治療するのに必要とされる推奨用量の５％という低い量からその用量の１００％まででありうる。好ましくは、投与量は特定の状態を治療するのに必要とされる推奨用量の約１０％から約９０％、特に特定の状態を治療するのに必要とされる推奨用量の約１０％から約５０％である。所与の状態のための所与のＮＳＡＩＤに対する必要推奨投与量は、Physicians Desk Reference (PDR)、ＡＭＡの出版物、ＦＤＡの出版物などの出版物中に見いだされ、これらは十分に確立された基準である。
【００８１】
本発明の組成物は以下も含むことができる：（１）医薬品として許容される量のビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥまたはＦＤＡによってヒトおよび動物の消費が承認されている他の抗酸化剤、ならびにその混合物または組み合わせからなる群より選択される抗酸化剤；（２）医薬品として許容される量の銅、亜鉛、金、アルミニウムおよびカルシウムならびにその混合物または組み合わせからなる群より選択される多価陽イオン；（３）医薬品として許容される量のジメチルスルホキシド／ＤＭＳＯ、プロピレングリコール／ＰＰＧ、および中鎖トリグリセリド／ＭＣＴならびにその混合物または組み合わせからなる群より選択される流動性、拡散性、または浸透性促進剤；（４）医薬品として許容される量の食品着色料または非毒性色素；（５）医薬品として許容される量の香味増強剤；（６）賦形剤；および／または（７）補助剤。
【００８２】
一般組成物
本発明は、非水性液体担体中に比較的高濃度の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含む組成物に関する。好ましくは、担体は生体適合性油およびリン脂質またはリン脂質に富む生体適合性油を含む。担体は元々および／または添加により、ヒトの体を含む動物の体内で、ＮＳＡＩＤの病因効果を軽減し、ＮＳＡＩＤのバイオアベイラビリティを高め、かつ比較的疎水性の関門を通過してのＮＳＡＩＤの有効性を高めるのに十分な量のリン脂質を含む。好ましくは、得られる組成物は比較的高濃度のリン脂質−ＮＳＡＩＤ結合複合体を含む。特に、得られる組成物は比較的高濃度のホスファチジルコリン−ＮＳＡＩＤ結合複合体を含む。
【００８３】
本発明は、リン脂質および生体適合性油を含む非水性液体担体中に比較的高濃度のＮＳＡＩＤを含む組成物であって、リン脂質がヒトの体を含む動物の体内で、ＮＳＡＩＤの病因効果を軽減し、ＮＳＡＩＤのバイオアベイラビリティを高め、かつ比較的疎水性の関門を通過してのＮＳＡＩＤの有効性を高めるのに十分な量で存在し、組成物用量がＮＳＡＩＤおよび／またはリン脂質の治療上有効な量を送達するのに十分であり、ＮＳＡＩＤの量がリン脂質非存在下で同等の治療効果をイリシットするのに必要とされるＮＳＡＩＤの量の１〜１０分の１である組成物に関する。好ましくは、得られる組成物は比較的高濃度のリン脂質−ＮＳＡＩＤ結合複合体を含む。特に、得られる組成物は比較的高濃度のホスファチジルコリン−ＮＳＡＩＤ結合複合体を含む。
【００８４】
本発明の組成物中のリン脂質の存在はＮＳＡＩＤの一般および特定の病因性および／または毒性も軽減する。したがって、リン脂質はアセトアミノフェンの投与による肝損傷ならびに／またはイブプロフェンもしくはＣＯＸ−２阻害剤などの他のＮＳＡＩＤの投与による腎および／もしくは心損傷を軽減ならびに／または予防する。
【００８５】
一般組成物の一般製造法
本発明は、非水性液体担体中にＮＳＡＩＤを含む組成物の製造法であって、ＮＳＡＩＤを担体と混合して、比較的高濃度のＮＳＡＩＤを含む溶液、ペースト、半固体、分散液、懸濁液、コロイド懸濁液またはその混合物を形成する段階を含む方法にも関する。好ましくは、担体はリン脂質含有生体適合性油または生体適合性油およびリン脂質を含む。好ましくは、得られる組成物は比較的高濃度のリン脂質−ＮＳＡＩＤ結合複合体を含む。特に、得られる組成物は比較的高濃度のホスファチジルコリン−ＮＳＡＩＤ結合複合体を含む。
【００８６】
乳化組成物
本発明は、非水性担体を含む組成物の水性乳濁液であって、担体が生体適合性油、治療上有益な効果を生じるのに十分な量のリン脂質、およびゼロから治療上有効な量のＮＳＡＩＤを含み、ＮＳＡＩＤが存在する場合にはリン脂質の量はＮＳＡＩＤの病因効果を軽減するのに十分でもある組成物にも関する。水性乳濁液は、組成物を長期間乳濁液の状態に保つための生体適合性乳化剤を含むこともできる。好ましくは、担体はリン脂質含有生体適合性油または生体適合性油およびリン脂質を含む。好ましくは、得られる乳濁液は比較的高濃度のリン脂質−ＮＳＡＩＤ結合複合体を有する組成物を含む。特に、得られる組成物は比較的高濃度のホスファチジルコリン−ＮＳＡＩＤ結合複合体を含む。
【００８７】
本発明は、非水性担体を含む組成物の水性マイクロエマルジョンであって、担体が生体適合性油、治療上有益な効果を生じるのに十分な量のリン脂質、およびゼロから治療上有効な量のＮＳＡＩＤを含み、ＮＳＡＩＤが存在する場合にはリン脂質の量はＮＳＡＩＤの病因効果を軽減するのに十分でもあるマイクロエマルジョンにも関する。水性乳濁液は、組成物を長期間乳濁液の状態に保つための生体適合性乳化剤を含むこともできる。水性マイクロエマルジョンは、組成物を長期間マイクロエマルジョンの状態に保つための生体適合性乳化剤を含むこともできる。好ましくは、担体はリン脂質含有生体適合性油または生体適合性油およびリン脂質を含む。好ましくは、得られる乳濁液は比較的高濃度のリン脂質−ＮＳＡＩＤ結合複合体を有する組成物を含む。特に、得られる組成物は比較的高濃度のホスファチジルコリン−ＮＳＡＩＤ結合複合体を含む。
【００８８】
乳化組成物の製造法
本発明は、本発明の水性乳濁液の製造法であって、所与の量の本発明の望ましい非水性組成物を水性溶液に、乳化剤非存在下または存在下で加え、組成物および溶液を乳濁液を生成するのに十分な時間撹拌する段階を含み、乳化剤は、存在する場合には、安定な乳濁液を生成するのに十分な量で存在する方法にも関する。
【００８９】
本発明は、本発明の水性マイクロエマルジョンの製造法であって、所与の量の本発明の望ましい非水性組成物を水性溶液に、乳化剤非存在下または存在下で加え、組成物および溶液を乳濁液を生成するのに十分な時間撹拌し、乳濁液をマイクロエマルジョン生成（ｍｉｃｒｏｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ）条件下で剪断してマイクロエマルジョンを生成する段階を含み、乳化剤は、存在する場合には、安定なマイクロエマルジョンを生成するのに十分な量で存在する方法にも関する。
【００９０】
乳化剤が存在しても存在しなくてもよい理由は、リン脂質自体がある程度の乳化性を有しているからである。
【００９１】
炎症を治療するための組成物
本発明は、治療上有効な量のＮＳＡＩＤおよびＮＳＡＩＤの病因効果を軽減するのに十分な量のリン脂質を含む非水性担体を含む、組織の炎症を軽減するための組成物であって、リン脂質非存在下で同等の治療反応をイリシットするのに典型的に必要とされる用量よりも低いＮＳＡＩＤ用量で組織の炎症を軽減し、粘膜毒性および／または刺激が低い組成物にも関する。
【００９２】
血小板凝集を治療するための組成物
本発明は、治療上有効な量のＮＳＡＩＤおよびＮＳＡＩＤの病因効果を軽減するのに十分な量のリン脂質を含む非水性担体を含む、血小板凝集を軽減するための組成物であって、リン脂質非存在下で同等の治療反応をイリシットするのに典型的に必要とされる用量よりも低いＮＳＡＩＤ用量で血小板凝集を軽減し、粘膜毒性および／または刺激が低い組成物にも関する。
【００９３】
発熱状態を治療するための組成物
本発明は、治療上有効な量のＮＳＡＩＤおよびＮＳＡＩＤの病因効果を軽減するのに十分な量のリン脂質を含む非水性担体を含む、抗発熱活性のための組成物であって、リン脂質非存在下で同等の治療反応をｉｌｌｉｃｉｔ(イリシット）するのに典型的に必要とされる用量よりも低いＮＳＡＩＤ用量で抗発熱活性を有し、粘膜毒性および／または刺激が低い組成物にも関する。
【００９４】
潰瘍化および／または炎症組織を治療するための組成物
本発明は、リン脂質、生体適合性油およびゼロから治療上有効な量のＮＳＡＩＤを含む水性乳濁液またはマイクロエマルジョンを含む潰瘍化組織を治療するための組成物であって、リン脂質は組織の炎症および／または潰瘍形成を軽減するのに十分な量で存在し、ＮＳＡＩＤは、存在する場合には、組織の患部領域の炎症を軽減する組成物にも関する。
【００９５】
口の潰瘍形成および／または炎症を治療するための組成物
本発明は、リン脂質、生体適合性油およびゼロから治療上有効な量のＮＳＡＩＤを含む水性乳濁液またはマイクロエマルジョンを含む含嗽剤であって、リン脂質は口潰瘍形成および／または炎症を軽減するのに十分な量で存在し、ＮＳＡＩＤは、存在する場合には、口の患部領域の炎症を軽減する組成物にも関する。
【００９６】
口、食道およびＧＩ管潰瘍形成を治療するための組成物
本発明は、リン脂質、生体適合性油およびゼロから治療上有効な量のＮＳＡＩＤを含む水性乳濁液またはマイクロエマルジョンを含む飲用医薬品であって、リン脂質は口、食道、および／またはＧＩ管の炎症および／または潰瘍形成を軽減するのに十分な量で存在し、ＮＳＡＩＤは、存在する場合には、口、食道、および／またはＧＩ路の患部領域の炎症を軽減する医薬品にも関する。
【００９７】
眼の炎症を治療するための組成物
本発明は、水性溶液中にリン脂質、生体適合性油およびゼロから治療上有効な量のＮＳＡＩＤを含む水性乳濁液またはマイクロエマルジョンを含む点眼剤であって、リン脂質は眼の炎症または刺激を軽減するのに十分な量で存在し、ＮＳＡＩＤは、存在する場合には、ブドウ膜炎または関連眼障害に関連する眼の炎症を軽減する薬剤にも関する。
【００９８】
潰瘍化および／または炎症組織の治療法
本発明は、本発明の乳濁液またはマイクロエマルジョンの投与による、口、食道、ＧＩ管、眼および／または他の炎症および／または潰瘍化組織部位の炎症性および／または潰瘍性障害の治療法にも関する。
【００９９】
中枢および／または末梢神経系の外傷を治療するための組成物
本発明は、リン脂質および治療上有効な量のＮＳＡＩＤを含む非水性担体またはその中にリン脂質および治療上有効な量のＮＳＡＩＤを含む非水性担体が分散されている水性溶液（例えば、乳濁液またはマイクロエマルジョン）を含む、脊髄損傷、卒中および／または外傷性脳損傷を経口または内部治療するための組成物であって、リン脂質が血液脳関門を通過してのＮＳＡＩＤの輸送を増大させて、より多くのＮＳＡＩＤが外傷部位に到達し、炎症を軽減することを可能にし、ＮＳＡＩＤが炎症、血小板凝集、抗発熱活性および／または炎症による細胞死を軽減する組成物にも関する。
【０１００】
中枢および／または末梢神経系の外傷の治療法
本発明は、本発明の組成物を静脈内（ｉ．ｖ．投与）、動脈内（ｉ．ａ．投与）または外傷部位に直接（直接投与）注射することによって、脊髄損傷、卒中および／または外傷性脳損傷を治療する方法であって、ｉ．ｖ．およびｉ．ａ．投与については、リン脂質が血液脳関門または他の神経性関門を通過してのＮＳＡＩＤの輸送を増大させて、より多くのＮＳＡＩＤが外傷部位に到達し、炎症を軽減することを可能にし、すべての投与様式において、リン脂質がＮＳＡＩＤの病因効果を軽減する方法にも関する。
【０１０１】
本発明は、リン脂質を含む油性または水性担体中に比較的高濃度のＮＳＡＩＤを含む、脊髄損傷、卒中および／または外傷性脳損傷の症状を改善するための医薬品であって、ＮＳＡＩＤおよびリン脂質が医薬品中で結合複合体を形成し、組成物が外傷組織上で外傷組織の腫脹を軽減するのに十分な濃度のＮＳＡＩＤおよびＮＳＡＩＤの病因効果を軽減するのに十分な濃度のリン脂質を含む医薬品にも関する。
【０１０２】
アルツハイマー病を治療するための組成物
本発明は、生体適合性油、リン脂質および治療上有効な量のＮＳＡＩＤを含む、アルツハイマー病に関連する症状を予防、治療または改善するための組成物であって、ＮＳＡＩＤおよびリン脂質がアルツハイマー病の症状の発現を予防するか、またはアルツハイマー病の症状を改善する作用をする組成物にも関する。
【０１０３】
アルツハイマー病の治療法
本発明は、アルツハイマー病に関連する症状の予防、治療または改善法であって、治療プロトコルに従い経口および／または内部に本発明の組成物を経口または内部投与する段階を含む方法にも関する。
【０１０４】
切開部を治療するための組成物
本発明は、生体適合性油、リン脂質および治療上有効な量のＮＳＡＩＤを含む、切開の結果生じる手術による局所炎症を軽減し、治癒を促進するための、切開部を治療するための組成物であって、ＮＳＡＩＤおよびリン脂質が炎症および関連症状を軽減し、治癒を促進する作用をする組成物にも関する。
【０１０５】
切開部の治療法
本発明は、切開の結果生じる手術による局所炎症を軽減し、治癒を促進するための、切開部の治療法であって、手術中および手術後であるが、縫合前に、生体適合性油、リン脂質および治療上有効な量のＮＳＡＩＤを含む組成物を手術部位に適用することを含み、ＮＳＡＩＤおよびリン脂質が炎症および関連症状を軽減し、治癒を促進する作用をする方法にも関する。本発明の好ましい治療製剤には、乳濁液もしくはマイクロエマルジョンまたは本発明の組成物の類似の製剤の噴霧適用が含まれる。
【０１０６】
放射線療法および／または化学療法が原因の潰瘍形成および／または炎症を改善するための組成物
本発明は、生体適合性油、リン脂質および場合により治療上有効な量のＮＳＡＩＤを含む、粘膜炎または関連状態などの、特定の癌の放射線療法および／または化学療法によって引き起こされる組織の潰瘍形成を改善するための組成物であって、リン脂質は粘膜炎に関連する潰瘍形成または炎症を予防および／または軽減するのに十分な量で存在し、ＮＳＡＩＤが存在する場合には、リン脂質は潰瘍形成または炎症を予防および／または軽減するのみならず、ＮＳＡＩＤが確実に状態をさらに悪化させないようにするのにも十分な量で存在する組成物にも関する。好ましくは、化学療法に対しては、化学療法剤を適当に製剤した本発明の組成物と共に投与する。したがって、化学療法剤を経口投与する場合、化学療法剤と本発明の組成物の成分との間に有害相互作用が起こらないならば、化学療法剤を適当に製剤した本発明の組成物と混合して、患者に投与してもよい。化学療法剤と本発明の組成物の成分との間に有害相互作用が起こる場合、または化学療法剤を注射によって投与する場合、本発明の組成物を化学療法剤と共に、および十分な時間の後に経口投与し、粘膜炎発現を予防または期間短縮する。
【０１０７】
放射線療法および／または化学療法が原因の潰瘍形成および／または炎症の改善法
本発明は、放射線療法および／または化学療法などの医学的治療によって引き起こされる粘膜炎または他の潰瘍形成状態を予防および／または治療する方法であって、生体適合性油、リン脂質および場合により治療上有効な量のＮＳＡＩＤを含み、リン脂質は粘膜炎に関連する潰瘍形成および／または炎症を予防および／または軽減するのに十分な量で存在し、ＮＳＡＩＤが存在する場合には、リン脂質は潰瘍形成を予防および／または軽減するのみならず、ＮＳＡＩＤが確実に状態をさらに悪化させないようにするのにも十分な量で存在する、本発明の組成物の治療上有効な量を、放射線療法または化学療法の前、同時、および／または後に体の患部に投与する段階を含む方法にも関する。好ましくは、組成物は経口投与用に設計され、放射線療法および／または化学療法の前および同時に投与して、粘膜炎発現を予防および／または治療および／または期間短縮する。
【０１０８】
本発明の組成物の経口投与のために、組成物を好ましくは乳濁液、マイクロエマルジョンなどの形で水性溶液中に小滴として分散する。小滴は、乳化剤、懸濁化剤、および含嗽剤などで一般に見られる他の成分を含んでいてもよい。本発明の組成物は、米国特許第5,407,663号、第5,236,699号、第5,130,146号、第5,085,850号に記載の製剤を含む含嗽剤または口腔衛生製剤と共に用いることもでき、前述の開示は参照として本明細書に組み入れられる。本発明の組成物は、ペースト、ロゼンジ、または経口投与用に一般に用いられるいかなる他の様式で経口投与することもできる。当然のことながら、組成物はカプセル、ゲルカプセルなどに含まれていてもよい。
【０１０９】
局所投与のために、本発明の組成物は、軟膏、ペースト、油、乳濁液、マイクロエマルジョン、またはその混合物もしくは組み合わせの形であってもよい。さらに、組成物は、軟膏および美容産業で一般に用いられる他の成分と混合することもできる。
【０１１０】
乳濁液
本発明の組成物は、乳濁液として製造および製剤することができる。乳濁液は典型的には一つの液体のもう一つの液体中の、通常は直径０．１μｍを越える液滴の形での不均質系である。（Idson, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, RiegerおよびBanker (編), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N. Y., 第1巻, p. 199; Rosoff, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, RiegerおよびBanker (編), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N. Y., 第1巻, p. 245; Block in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, RiegerおよびBanker (編), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N. Y., 第2巻, p. 335; Higuchiら, in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1985, p. 301）。乳濁液は、十分に混合し、互いに分散した二つの不混和性の液相からなる二相系であることが多い。一般に、乳濁液は油中水（ｗ／ｏ）または水中油（ｏ／ｗ）のいずれかでありうる。水相が細かく分割され、微小液滴として大量の油相中に分散されている場合、得られる組成物は油中水（ｗ／ｏ）乳濁液と呼ばれる。あるいは、油相が細かく分割され、微小液滴として大量の水相中に分散されている場合、得られる組成物は水中油（ｏ／ｗ）乳濁液と呼ばれる。乳濁液は分散相および水相、油相いずれかの溶液として、またはそれ自体分離相として存在しうる活性薬物に加えて、追加の成分を含んでいてもよい。乳化剤、安定化剤、色素、および抗酸化剤などの医薬品賦形剤も、必要に応じて乳濁液中に存在してもよい。医薬品乳濁液は、例えば油中水中油（ｏ／ｗ／ｏ）および水中油中水（ｗ／ｏ／ｗ）乳濁液の場合などの、三相以上からなる多相乳剤であってもよい。そのような複雑な製剤は、単純な二成分乳濁液にはない特定の利点を提供することが多い。ｏ／ｗ乳濁液の個々の油滴が小さい水滴を封入している多相乳濁液はｗ／ｏ／ｗ乳濁液を構成する。同様に、油性連続相中に安定化された水滴中に封入された油滴系は、ｏ／ｗ／ｏ乳濁液を提供する。
【０１１１】
乳濁液は熱力学的安定性が非常に小さいか、またはないことによって特徴付けられる。しばしば、乳濁液の分散または不連続相が外側または連続相に十分に分散し、乳化剤または製剤の粘性によりこの形に維持される。乳濁液型の軟膏基剤およびクリームの場合のように、乳濁液の相のいずれかは半固体または固体であってもよい。乳濁液を安定化する他の手段は、乳濁液のいずれかの相に取り込むことができる乳化剤の使用を必要とする。乳化剤は次の四つの範疇に広く分類される：合成界面活性剤、天然乳化剤、吸収基剤、および細かく分散された固体（Idson, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, RiegerおよびBanker (編), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N. Y., 第1巻, p. 199）。
【０１１２】
合成界面活性剤は表面活性剤としても知られ、乳濁液の製剤において広範に適用されており、文献に総説が掲載されている（Rieger, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, RiegerおよびBanker (編), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N. Y., 第1巻, p. 285 ; Idson, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, RiegerおよびBanker (編), Marcel Dekker, Inc., New York, N. Y., 1988, 第1巻, p. 199）。界面活性剤は典型的には両親媒性で、親水性および疎水性部分を含む。界面活性剤の親水性と疎水性との比は親水性−親油性バランスと呼ばれ、製剤を製造する際に界面活性剤を分類および選択するための有用な道具である。界面活性剤は親油性基の性質に基づいて次の異なるクラスに分類することができる：非イオン性、陰イオン性、陽イオン性および両性（Rieger, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, RiegerおよびBanker (編), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N. Y., 第1巻, p. 285）。
【０１１３】
乳濁液製剤において用いられる天然乳化剤には、ラノリン、蜜蝋、ホスファチド、レシチンおよびアラビアゴムが含まれる。吸収基剤は、無水ラノリンおよび親水性ワセリンなどの、水を吸収してｗ／ｏ乳濁液を形成するが、その半固体の稠性を保持するような親水性を有する。細かく分割された固体も、特に複数の界面活性剤の組み合わせおよび粘稠製剤において、良好な乳化剤として用いられている。これらには、重金属水酸化物などの極性無機固体、ベントナイト、アタパルジャイト、ヘクトライト、カオリン、モンモリロナイト、コロイド状ケイ酸アルミニウムおよびコロイド状ケイ酸アルミニウムマグネシウムなどの非膨潤性クレー、色素ならびに炭素またはトリステアリン酸グリセリルなどの非極性固体が含まれる。
【０１１４】
多様な非乳化物質も乳濁液製剤に含まれ、乳濁液の性質に寄与する。これらには、脂肪、油、ワックス、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、湿潤剤、親水性コロイド、保存剤および抗酸化剤が含まれる（Block, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, RiegerおよびBanker (編), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N. Y., 第1巻, p. 335 ; Idson, in Pharmaceutical
Dosage Forms, Lieberman, RiegerおよびBanker (編), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York,
N. Y., 第1巻, p. 199）。
【０１１５】
親水性コロイドまたはハイドロコロイドには、天然ゴムおよび多糖などの合成ポリマー（例えば、アラビアゴム、寒天、アルギン酸、カラゲナン、グアーゴム、カラヤゴム、およびトラガカント）、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースおよびカルボキシプロピルセルロース）、ならびに合成ポリマー（例えば、カルボマー、セルロースエーテル、およびカルボキシビニルポリマー）が含まれる。これらは水中で分散または膨潤して、分散相の液滴周囲に強い界面フィルムを生成すること、および外側の相の粘度を高めることにより乳濁液を安定化するコロイド溶液を生成する。
【０１１６】
乳濁液は、微生物の増殖を容易に支持しうる、炭水化物、蛋白質、明らかにされているステロールおよびホスファチドなどのいくつかの成分を含むことが多いため、これらの製剤は保存剤を組み入れることが多い。乳濁液製剤に含まれて一般的に用いられる保存剤には、メチルパラベン、プロピルパラベン、四級アンモニウム塩、塩化ベンザルコニウム、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルおよびホウ酸が含まれる。製剤の劣化を防ぐために、抗酸化剤も乳濁液製剤に一般に加えられる。用いられる抗酸化剤は、トコフェロール、没食子酸アルキル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエンなどのフリーラジカル捕捉剤、またはアスコルビン酸およびメタ重亜硫酸ナトリウムなどの還元剤、ならびにクエン酸、酒石酸、およびレシチンなどの抗酸化剤相乗剤であってもよい。
【０１１７】
乳濁液製剤の経皮、経口および非経口経路による適用、ならびにそれらの製造法は文献に総説が掲載されている（Idson, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, RiegerおよびBanker (編), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N. Y., 第1巻, p. 199）。経口送達用の乳濁液製剤は、製剤の容易さ、吸収およびバイオアベイラビリティの見地からの有効性といった理由により、非常に広く用いられている。（Rosoff, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, RiegerおよびBanker (編), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N. Y., 第1巻, p. 245 ; Idson, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, RiegerおよびBanker (編), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N. Y., 第1巻, p. 199）。鉱油を基剤とする緩下剤、油溶性ビタミンおよび高脂栄養製剤も、ｏ／ｗ乳濁液として一般に経口投与されている物質に含まれる。
【０１１８】
マイクロエマルジョン
本発明の一つの態様において、本発明の組成物をマイクロエマルジョンとして製剤する。マイクロエマルジョンは、単一の光学的等方で、熱力学的に安定な液体溶液である、水、油および両親媒性物質の系と定義することができる（Rosoff, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, RiegerおよびBanker (編), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N. Y., 第1巻, p. 245）。典型的には、マイクロエマルジョンはまず油を水性界面活性剤溶液に分散させ、次いで十分な量の第四の成分、一般には中鎖アルコールを加えて、透明な系を生成することによって調製される系である。したがって、マイクロエマルジョンは、界面活性分子の界面フィルムによって安定化される、二つの不混和性の液体の、熱力学的に安定で、等方性の透明分散液とも記載されている（LeungおよびShah, in: Controlled Release of Drugs: Polymers and Aggregate Systems, Rosoff, M., 編, 1989, VCH Publishers, New York, pages 185-215）。マイクロエマルジョンは一般に、油、水、界面活性剤および電解質を含む三つから五つの成分の組み合わせによって調製する。マイクロエマルジョンが油中水（ｗ／ｏ）または水中油（ｏ／ｗ）型のいずれであるかは、用いる油および界面活性剤の性質、ならびに界面活性剤分子の極性頭部および炭化水素尾部の構造および幾何学的充填に依存する（Schott, in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1985, p. 271）。
【０１１９】
相図を用いる現象学的アプローチは広く研究されており、マイクロエマルジョンをどのようにして製剤するかについての包括的知識を当業者にもたらしている（Rosoff, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, RiegerおよびBanker (編), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N. Y., 第1巻, p. 245 ; Block, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, RiegerおよびBanker (編), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N. Y., 第1巻, p. 335）。通常の乳濁液と比べて、マイクロエマルジョンは、自然に生成する熱力学的に安定な液滴の製剤中に、水不溶性薬物を可溶化する利点を提供する。
【０１２０】
マイクロエマルジョンの調製に用いられる界面活性剤には、イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、Ｂｒｉｊ ９６、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリグリセロール脂肪酸エステル、テトラグリセロールモノラウレート（ＭＬ３１０）、テトラグリセロールモノオレエート（ＭＯ３１０）、ヘキサグリセロールモノオレエート（ＰＯ３１０）、ヘキサグリセロールペンタオレエート（ＰＯ５００）、デカグリセロールモノカプレート（ＭＣＡ７５０）、デカグリセロールモノオレエート（ＭＯ７５０）、デカグリセロールセキオレエート（Ｓ０７５０）、デカグリセロールデカオレエート（ＤＡＯ７５０）単独またはコサーファクタントとの組み合わせで含まれるが、これらに限定されることはない。コサーファクタントは通常はエタノール、１−プロパノール、および１−ブタノールなどの短鎖アルコールで、界面活性剤フィルム中に浸透し、したがって界面活性剤分子の間に生じた空隙のために無秩序なフィルムを生成することによって、界面の流動性を高める作用をする。しかし、マイクロエマルジョンはコサーファクタントを使用せずに調製することもでき、アルコールを含まない自己乳化マイクロエマルジョン系が当技術分野において知られている。水相は典型的には水、薬物の水溶液、グリセロール、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ポリグリセロール、プロピレングリコール、およびエチレングリコールの誘導体であってもよいが、これらに限定されることはない。油相にはＣａｐｔｅｘ ３００、Ｃａｐｔｅｘ ３５５、Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ、脂肪酸エステル、中鎖（Ｃ８〜Ｃ１２）モノ、ジ、およびトリグリセリド、ポリオキシエチル化グリセリル脂肪酸エステル、脂肪アルコール、ポリグリコール化グリセリド、飽和ポリグリコール化Ｃ８〜Ｃ１０グリセリド、植物油ならびにシリコーン油等の物質が含まれるが、これらに限定されることはない。
【０１２１】
マイクロエマルジョンは、薬物の可溶化および薬物の吸収促進の見地から特に興味が持たれる。脂質を基剤とするマイクロエマルジョン（ｏ／ｗおよびｗ／ｏの両方）は、ペプチドを含む薬物の経口バイオアベイラビリティを高めることが提唱されている（Constantinidesら, Pharmaceutical Research, 1994,11,1385-1390; Ritschel, Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol., 1993,13,205）。マイクロエマルジョンは改善された薬物の可溶性、酵素加水分解からの薬物の保護、界面活性剤が引き起こす膜の流動性および浸透性変更による薬物吸収促進の可能性、調製の容易さ、固体剤形に比べての経口投与の容易さ、改善された臨床効力、および低毒性なる利点を提供する（Constantinidesら, Pharmaceutical Research, 1994,11, 1385 ; Hoら, J. Pharm. Sci., 1996,85,138-143）。マイクロエマルジョンは、その成分が室温で混合すると、自然に生成することが多い。マイクロエマルジョンは、美容および医薬両方の適用における活性成分の経皮送達でも有効である。本発明のマイクロエマルジョン組成物および製剤は、胃腸管を介しての経口投与では、リン脂質および／またはＮＳＡＩＤ−リン脂質の組み合わせからの治療反応の増大を促進し、同様に胃腸管、ＣＮＳ、ＰＮＳ、膣、口、食道、頬腔、鼻腔、副鼻洞および他の投与領域内の関門などの疎水性の関門を通過しての、リン脂質および／またはＮＳＡＩＤ−リン脂質の組み合わせの局所細胞の治療反応および取り込みの改善を促進すると予想される。
【０１２２】
本発明のマイクロエマルジョンは、製剤の性質を改善し、本発明の製剤を含むリン脂質および／またはＮＳＡＩＤ−リン脂質の組み合わせの吸収を促進するために、モノステアリン酸ソルビタン（Ｇｒｉｌｌ ３）、ラブラソル（Ｌａｂｒａｓｏｌ）、および浸透性促進剤などの追加の成分および添加物を含むこともできる。本発明のマイクロエマルジョンにおいて用いられる浸透性促進剤は、次の広く五つに分けた範疇の一つに属するとして分類することができる：界面活性剤、脂肪酸、胆汁酸、キレート剤、および非キレート非界面活性剤（Leeら, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1991, p. 92）。これらのクラスはそれぞれ前述されている。
【０１２３】
本発明において用いるのに適したリン脂質には、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジリノレオイル−ホスファチジルコリン（ＤＬＬ−ＰＣ）、ジパルミトイル−ホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ダイズホスファチジルコリン（ダイズ−ＰＣまたはＰＣS）、および卵ホスファチジルコリン（卵−ＰＣまたはＰＣE）が含まれるが、これらに限定されることはない。飽和リン脂質であるＤＰＰＣにおいて、飽和脂肪族置換基Ｒ1およびＲ2はＣＨ3−（ＣＨ2）14であり、Ｒ3はＣＨ3であり、ＸはＨである。不飽和リン脂質であるＤＬＬ−ＰＣにおいて、Ｒ1およびＲ2はＣＨ3−（ＣＨ2）4−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）7であり、Ｒ3はＣＨ3であり、ＸｈａＨである。不飽和リン脂質の混合物である卵ＰＣにおいて、Ｒ1は主に飽和脂肪族置換基（例えば、パルミチン酸またはステアリン酸）を含み、Ｒ2は主に不飽和脂肪族置換基（例えば、オレイン酸またはアラキドン酸）である。ダイズ−ＰＣ(Soy-PC)中では、飽和リン脂質（パルミチン酸およびステアリン酸）に加えて不飽和リン脂質の混合物（オレイン酸、リノール酸、およびリノレン酸）である。好ましい双性イオンリン脂質には、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ホスファチジルコリン、またはその混合物が含まれるが、これらに限定されることはない。
【０１２４】
適当なＮＳＡＩＤには、フェノプロフェンカルシウム（登録商標Ｎａｌｆｏｎ）、フルルビプロフェン（登録商標Ａｎｓａｉｄ）、スプロフェン。ベノキサプロフェン、イブプロフェン（処方薬、登録商標Ｍｏｔｒｉｎ）、イブプロフェン（２００ｍｇ一般薬、登録商標Ｎｕｐｒｉｎ、Ｍｏｔｒｉｎ １Ｂ）、ケトプロフェン（登録商標Ｏｒｄｕｉｓ、Ｏｒｕｖａｌｌ）、ナプロキセン（登録商標Ｎａｐｒｏｓｙｎ）、ナプロキセンナトリウム（登録商標Ａｌｅｖｅ、Ａｎａｐｒｏｘ、Ａｆｌａｘｅｎ）、オキサプロジン（登録商標Ｄａｙｐｒｏ）などのプロピオン酸薬；ジクロフェナクナトリウム（登録商標Ｖｏｌｔａｒｅｎ）、ジクロフェナクカリウム（登録商標Ｃａｔａｆｌａｍ）、エトドラク（登録商標Ｌｏｄｉｎｅ）、インドメタシン（登録商標Ｉｎｄｏｃｉｎ）、ケトロラクトロメタミン（筋肉内注射用登録商標Ａｃｕｌａｒ、Ｔｏｒａｄｏｌ）、ケトロラク（経口用登録商標Ｔｏｒａｄｏｌ）などの酢酸薬；ナブメトン（登録商標Ｒｅｌａｆｅｎ）、スリンダク（登録商標Ｃｌｉｎｏｒｉｌ）、トルメチンナトリウム（登録商標Ｔｏｌｅｃｔｉｎ）などのケトン薬；メクロフェナメートナトリウム（登録商標Ｍｅｃｌｏｍｅｎ）、メフェナム酸（登録商標Ｐｏｎｓｔｅｌ）などのフェナメート薬；ピロキシカム（登録商標Ｄｏｌｉｂｉｄ）などのオキシカム薬；ジフルニサル（登録商標Ｆｅｌｄｅｎｅ）、アスピリンなどのサリチル酸薬；オキシフェンブタゾン（登録商標Ｔａｎｄｅａｒｉｌ）、フェニルブタゾン（登録商標Ｂｕｔａｚｏｌｉｄｉｎ）などのピラゾリン酸薬；アセトアミノフェン（登録商標Ｔｙｌｅｎｏｌ）など；セレブレックス、ビオックスなどのＣＯＸ−２阻害剤またはその混合物もしくは組み合わせが含まれるが、これらに限定されることはない。
【０１２５】
適当な生体適合性乳化剤には、ヒトまたは動物の消費または体内での使用が承認されている、いかなるイオン性または非イオン性乳化剤または界面活性剤も含まれるが、これらに限定されることはない。典型例には、アセチル化モノグリセリド、脂肪酸のアルミニウム塩、アラビノガラクタン、パン酵母グリカン、炭酸カルシウム、脂肪酸のカルシウム塩、イナゴマメガム（ローカストビーンガム）、カードラン、食用油脂または食用脂生成脂肪酸のモノおよびジグリセチドのジアセチル酒石酸エステル、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、リン酸２ナトリウム（相互参照（Ｘ−ｒｅｆ）−１、２および３ナトリウムリン酸塩）、エトキシル化モノおよびジグリセリド、キリンサイＥｕｃｈｅｕｍａ ｃｏｔｔｏｎｉｉ抽出物、キリンサイＥｕｃｈｅｕｍａ ｓｐｉｎｏｓｕｍ抽出物、脂肪酸、（アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウム）の塩、ベータ−アミラーゼ処理したｎ−オクチルコハク酸無水物でエステル化した食用デンプン、フラゾリドン、フルセレラン、フルセレラン、アンモニウム、カルシウム、カリウム、またはナトリウム塩、ガッチゴム、スギノリ抽出物、脂肪酸のグリセリル−ラクトエステル、ヘキシトールオレエート、ヒドロキシル化レシチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、グリセロールおよびプロピレングリコールのラクチル化脂肪酸エステル、脂肪酸のラクチル（Ｌａｃｔｙｌｉｃ）エステル、レシチン、ヒドロキシル化レシチン、メチルエチルセルロース、食用油脂または食用脂生成酸のモノおよびジグリセリド、クエン酸モノイソプロピル、食用油脂または食用脂生成脂肪酸のモノおよびジグリセチドのリン酸１ナトリウム誘導体、Ｍｙｒｊ４５（８−ステアリン酸ポリオキシエチレン）、ウシ胆汁酸抽出物、ペクチン（修飾ペクチンを含む）、ポリエチレングリコール（４００）ジオレエート、脂肪酸のポリグリセロールエステル、ポリオキシエチレングリコール（４００）モノおよびジオレエート、ポリソルベート６０（モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン）、ポリソルベート６５（トリステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン）、ポリソルベート８０（モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン）、脂肪酸のカリウム塩、プロピレングリコールアルギネーｙト（アルギン酸のプロピレングリコールエステル）、脂肪および脂肪酸のプロピレングリコールモノおよびジエステル、ナタネ油、完全硬化、過グリセリン化ピロリン酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウムアルミニウム、次亜リン酸ナトリウム、メチル硫酸ナトリウム、ペクチニン酸ナトリウム、脂肪酸のナトリウム塩、ステアロイルラクチレートナトリウム、スルホ酢酸ナトリウム誘導体（モノおよびジグリセリド）、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノステアレート、サクシニル化モノグリセリド、サクシステアリン（コハク酸水素ステアロイルプロピレングリコール）、ショ糖酢酸イソ酪酸エステル（ＳＡＩＢ）、ショ糖脂肪酸エステル、硫酸化オレイン酸ブチル、リン酸３ナトリウム、ザンサンガムなど、またはその混合物もしくは組み合わせが含まれるが、これらに限定されることはない。
【０１２６】
適当な中性脂質には、トリグリセリドなどのいかなる中性脂質も含まれるが、これらに限定されることはない。トリグリセリドなどの代表的中性脂質を部分的一覧のために、米国特許第4,950,656号および第5,043,329号を特に参照する。飽和および不飽和両方のトリグリセリドを本発明の組成物において用いることができ、トリパルミチン（飽和）、トリオレインおよびトリリノレイン（不飽和）などのトリグリセリドが含まれる。しかし、これらの特定のトリグリセリドは便宜上本明細書に記載するにすぎず、様々な有用なトリグリセリドの単なる具体例で、包括的であることをさらに意図するものではない。
【０１２７】
適当な生体適合性、生体分解性ポリマーの非限定例には、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリ酸無水物、ポリアミド、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリオルトカーボネート、ポリフォスファーゼン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリヒドロキシ吉草酸、ポリアルキレンオキザレート、ポリアルキレンサクシネート、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリ（メチルビニルエーテル）、ポリ（マレイン酸無水物）、キチン、キトサン、およびそのコポリマー、ターポリマー、もしくは高級モノマー重合体（higher poly-monomer polymers）、またはその組み合わせもしくは混合物が含まれる。好ましい生体分解性ポリマーはすべて加水分解によって分解される。
【０１２８】
典型的には、ポリマーはポリ酸無水物などの表面侵食性ポリマーまたはポリオルトエステルなどの塊状侵食性ポリマーのいずれかとなる。ポリ（ｌ−乳酸）（ＰＩＬＡ）、ポリ（ｄｌ−乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ポリカプロラクトン、そのコポリマー、ターポリマー、もしくは高級モノマー重合体、またはその組み合わせもしくは混合物が好ましい生体適合性、生体分解性ポリマーである。好ましい生体分解性コポリマーは、乳酸およびグリコール酸のコポリマーで、ポリ（ｄｌ−乳酸−グリコール酸）コポリマー（ＰＬＧ）と呼ばれることもある。ポリ（ｄｌ−乳酸−グリコール酸）コポリマーの共重合モノマー（乳酸：グリコール酸）の比は、好ましくは乳酸：グリコール酸が約１００：０から約５０：５０の間である。最も好ましくは、共重合モノマーの比は乳酸：グリコール酸が約８５：１５から約５０：５０の間である。ＰＬＧ：ＰＬＡが、好ましくは約８５：１５から約５０：５０のＰＬＡとＰＬＧの配合物（ｂｌｅｎｄ）を用いて、ポリマー物質を調製することもある。
【０１２９】
ＰＬＡ，ＰＩＬＡ、ＰＧＡ、ＰＬＧおよびその組み合わせまたは混合物または配合物は、ヒトの臨床使用が承認されている合成ポリマーに含まれる。これらは現在、手術の縫合材料として、および制御放出装置において、ならびに他の医学および薬学上の適用において用いられている。これらは生体適合性で、その分解産物は乳酸およびグリコール酸などの、通常の代謝経路に入る低分子量化合物である。さらに、ポリ（乳酸−グリコール酸）コポリマーは、乳酸とグリコール酸のコポリマー比を単に変動させることにより、分解速度が数日から数年までの広範囲に及ぶという利点を提供する。
【０１３０】
生物学的適用において用いられるポリマーの生体分解を促進するために、本発明の組成物は組成物において用いられるポリマーの生体分解を助けうる酵素の添加も含むことができる。好ましい酵素または類似の試薬は、エステル加水分解能力を有するプロテアーゼまたは加水分解酵素である。そのような酵素には、プロテイナーゼＫ、ブロメライン、プロナーゼＥ、セルラーゼ、デキストラナーゼ、エラスターゼ、プラスミンストレプトキナーゼ、トリプシン、キモトリプシン、パパイン、キモパパイン、コラゲナーゼ、スブチリシン、クロストリドペプチダーゼＡ、フィシン、カルボキシペプチダーゼＡ、ペクチナーゼ、ペクチンエステラーゼ、酸化還元酵素、酸化酵素などが含まれるが、これらに限定されることはない。
【０１３１】
適当な化学および／または放射線療法剤（商品名）には、白金錯体、金（ＩＩＩ）錯体、パラジウム錯体、アリトレチノイン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ）、アロプリノール（Ｚｙｌｏｐｒｉｍ）、アルトレタミン（Ｈｅｘａｌｅｎ）、アミフォスチン（Ｅｔｈｙｏｌ）、アミフォスチン（Ｅｔｈｙｏｌ）、アミフォスチン（Ｅｔｈｙｏｌ）、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）、三酸化二ヒ素（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ）、ベキサロテン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ）、ベキサロテン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ）、ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ）、静注用ブスルファン（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ）、経口用ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａｎ）、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ）、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ）、植込用カルムスチン＋ポリフェプロサン２０（Ｇｌｉａｄｅｌ Ｗａｆｅｒ）、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）、クロランブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ）、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ）、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ）、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ）、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（２−ＣｄＡ）、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ）、シタラビンリポソーム（ＤｅｐｏＣｙｔ）、ダウノルビシンリポソーム（ＤａｎｕｏＸｏｍｅ）、ダウノルビシンダウノマイシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ダウノルビシン（ダウノマイシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ）、デクスラゾキサン（Ｚｉｎｅｃａｒｄ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ ＰＦＳ注射剤）、ドキソルビシンリポソーム（Ｄｏｘｉｌ）、ドキソルビシンリポソーム（Ｄｏｘｉｌ）、エリオットＢ溶液（Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ Ｂ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ）、エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ）、リン酸エトポシド（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ）、リン酸エトポシド（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ）、リン酸エトポシド（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ）、エトポシド（ＶＰ−１６ （Ｖｅｐｅｓｉｄ）、エトポシド（ＶＰ−１６ （Ｖｅｐｅｓｉｄ）、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ）、フルオロウラシル（５−ＦＵ （Ａｄｒｕｃｉｌ）、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ）、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ）、ゲムツズマブ−オゾガミシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ）、酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ植込剤）、ヒドロキシ尿素（Ｈｙｄｒｅａカプセル）、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ）、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ）、イフォスファミド（ＩＦＥＸ）、メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ）、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ）、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ）ロイコボリン（Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ）、レバミソール（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ）、メルファランＬ−ＰＡＭ（Ａｌｋｅｒａｎ）、メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ）、メトトレキセート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、メトキシサレン（Ｕｖａｄｅｘ）、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ）、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ）、パクリタキセル（Ｐａｘｅｎｅ）、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ）、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ）、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ）、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ）、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ）、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ）、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ）、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ）、パラメーター深泥ネート（Ａｒｅｄｉａ）、ペガデマーゼ（Ａｄａｇｅｎ（ウシメガデマーゼ））、ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ）、ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ）、ポルフィマーナトリウム（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ）、ポルフィマーナトリウム（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ）、ポルフィマーナトリウム（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ）、ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ）、タルク（Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ）、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ）、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ）、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ）、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ）、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ）、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ）、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ）、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ）、テモゾラミド（Ｔｅｍｏｄａｒ）、テニポシドＶＭ−２６（Ｖｕｍｏｎ）、トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ）、トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ）、トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）、トレチノインＡＴＲＡ（Ｖｅｓａｎｏｉｄ）、バルルビシン（Ｖａｌｓｔａｒ）、ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）、またはその混合物もしくは組み合わせが含まれるが、これらに限定されることはない。
【０１３２】
本発明は好ましくは未精製レシチン油の使用に関するが、本発明は、リン脂質を含むヒトが消費可能ないかなる油も含むが、これらに限定されることはない、リン脂質を含むいかなる生体適合性油も使用することができる。
【０１３３】
適当な生体適合性には、植物もしくは動物油またはそれらの誘導体などの天然油あるいは合成油、特にダイズ由来のレシチン油などのリン脂質に富む天然油を含む、ＦＤＡによってヒトまたは動物の消費が承認されているいかなる油も含まれるが、これらに限定されることはない。そのような油の典型例には、落花生油、ナタネ油、アボカド油、ベニバナ油、オリーブ油、トウモロコシ油、ダイズ油、ゴマ油、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、魚油などの精油、植物油、硬化植物油、動物油が含まれる。
【０１３４】
本発明の製剤または組成物は、抗酸化剤（例えば、ビタミンＡ、Ｃ、Ｄ、Ｅなど）、微量金属および／または多価陽イオン（アルミニウム、金、銅、亜鉛、カルシウムなど）、界面活性剤および／または溶媒（例えば、プロピレングリコール／ＰＰＧ、ジメチルスルホキシド／ＤＭＳＯ、中鎖トリグリセリド／ＭＣＴなど）、非毒性色素、ならびに香味増強剤などの他の化学物質も含むことができ、これらはアンテ遺影、流動性／拡散性、浸透性、有効性および消費者の認容性を改善するために製造されているため、これらを製剤に加えることができる。
【０１３５】
リン脂質、好ましくはＰＣおよびＮＳＡＩＤを含む本発明の製剤は、経口投与用のゼラチン軟カプセルもしくは硬カプセルまたはベジキャップに充填するために用いることができ、あるいは炎症、潰瘍化および／または被刺激組織または皮膚に局所適用するために、そのまま溶液、ペースト、半固体、分散液、懸濁液、コロイド懸濁液、またはその混合物として用いることもできる。
【０１３６】
本製剤の一つの好ましい態様はレシチン油を基剤とするＰＣ−ＮＳＡＩＤ組成物で、これはＧＩ毒性について試験されている。試験された三つの製剤には、アスピリン、インドメタシンおよびイブプロフェンと組み合わせたレシチン油が含まれる。この試験において、アスピリンを３５％ＰＣを含むダイズレシチン油、Ｐｈｏｓａｌ ３５ ＳＢと組み合わせ、アスピリン用量１８ｍｇ／ｋｇ（ＮＳＡＩＤ：レシチン油の重量比を１：０．５から１：１、１：２まで系統的に変動させた）で絶食ラットに胃内投与した。加えて、他のラット群に等用量のアスピリンをレシチン油非存在下で投与するか、または等しい体積の生理食塩水（以下、「食塩水」とも記載する）を投与した。４５分後、すべてのラットを１ｍｌの０．６Ｎ ＨＣｌで胃内攻撃（チャレンジ）し、１５分後、ラットを安楽死させ、胃を切開して、確立された方法50-52によって胃損傷を評価した。
【０１３７】
図１に示すとおり、データはアスピリンを単独投与したラットで観察された多数の胃損傷とは対照的に、三種すべてのアスピリン：レシチン製剤で治療したラットはすべて、胃損傷が有意に少なかったことを示していた。
【０１３８】
非アスピリンＮＳＡＩＤであるインドメタシンおよびイブプロフェンの胃毒性を評価するために、もう一つの潰瘍モデルを用いた。すなわち、以前に記載されているとおり52、ＧＩ出血が終点であった。このモデルにおいて、ＮＳＡＩＤを絶食ラットに単独またはレシチン油Ｐｈｏｓａｌ ３５ ＳＢとの組み合わせ（ＮＳＡＩＤ：レシチンの重量比１：１）のいずれかで胃内投与した。対照ラットには等しい体積の食塩水を投与した。ラットをＮＳＡＩＤのＧＩ損傷効果に対してより敏感にするために、すべてのラットに酸化窒素（ＮＯ）合成酵素阻害剤であるＬ−ＮＡＭＥ（２０ｍｇ／ｋｇ）も、１８〜２０時間の試験期間中に三回注射し、その後ラットを安楽死させ、ＧＩ管の遠位２０ｃｍに２ｍｌの食塩水を流し、ＧＩ出血の指標としてのヘモグロビン分析のために流出液を回収した。これらの実験の結果を下記の図２および３に示している。
【０１３９】
図２を参照すると、データはインドメタシンは１０ｍｇ／ｋｇの用量でＧＩ出血の重度の増大を引き起こし、これは等用量のインドメタシンをＰｈｏｓａｌ ３５ ＳＢとの組み合わせ（ＮＳＡＩＤ：レシチン重量比１：１）で胃内投与したラットでは顕著かつ有意に軽減されたことを示していた。
【０１４０】
図３を参照すると、データはイブプロフェン（齧歯類モデル系において通常のＮＳＡＩＤの中では最も毒性が低いものの一つと考えられている）は１００ｍｇ／ｋｇの用量でＧＩ出血の適度の増大を引き起こし、これは等用量のイブプロフェンをＰｈｏｓａｌ ３５ ＳＢとの組み合わせ（ＮＳＡＩＤ：レシチン重量比１：１）で胃内投与したラットでは有意に軽減されたことを示していた。
【０１４１】
次いで、前述の方法を用いて、ＮＳＡＩＤ−レシチン製剤の抗炎症／鎮痛活性を（ＮＳＡＩＤ単独と比べて）評価した。これは、完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）０．１ｍｌをラットの左後足に注射して急性炎症反応を誘導することにより達成した。四日後、終夜絶食させたラットに、ＮＳＡＩＤ（アスピリン、インドメタシンまたはイブプロフェンのいずれか）単独またはＰｈｏｓａｌ ３５ ＳＢとの組み合わせ（ＮＳＡＩＤ：レシチン重量比１：１）（アスピリンだけは他の比も評価した）を胃内投与した。２時間後、ラットの圧に対する疼痛感度を、ランダル−セリート法（５５）を用いて測定した。これは、炎症足または対側の非炎症足に適用した圧を、ラットが疼痛感覚の最初の徴候（発声または試験中の後足の指の伸展）を示すまで漸増させることにより達成し、この値をラットの疼痛閾値として記した。したがって、低い疼痛閾値は炎症足が圧に対して非常に敏感であることを示す一方で、高い疼痛閾値は低い疼痛感度または鎮痛を意味する。結果を図４〜６に示している。
【０１４２】
図４を参照すると、データはアスピリンは１０ｍｇ／ｋｇの用量でラットの患側の足の疼痛閾値を高める適度の能力を有するが、等用量のアスピリンをレシチン油との組み合わせで投与した場合には、試験したすべての重量比で鎮痛活性が有意に増強されたことを示していた。
【０１４３】
図５を参照すると、データはイブプロフェンは２５ｍｇ／ｋｇの用量でラットの炎症足の疼痛圧閾値を高める、有意ではないが適度の能力を有するが、等用量のイブプロフェンをレシチン油と重量比１：１の組み合わせで投与した場合には、鎮痛活性が有意に増強されたことを示していた。
【０１４４】
図６を参照すると、データはインドメタシンは４ｍｇ／ｋｇの用量でを示していた。データは、ペースト様組成物が非修飾ＩＮＤＯに比べて疼痛処理活性を改善し、対照食塩水に比べて疼痛処理活性を非常に改善することを示している。
【０１４５】
ＮＳＡＩＤと中枢および末梢神経系外傷および損傷
炎症の過程は、脊髄損傷（ＳＣＩ）などのＣＮＳへの急性外傷性損傷［Ａ１］ならびにアルツハイマー病（ＡＤ）などの遅延型神経変性疾患［Ａ２］両方に関連する進行性病態生理における主要な成分である。炎症の過程は、ＳＣＩで一般に観察される運動機能の進行性の劣化および慢性疼痛の発生、ならびにＡＤで観察される記憶および認知機能の損失を直接引き起こすか、またはそれらに寄与すると考えられる。最近、抗炎症薬の使用が外傷性ＳＣＩの齧歯類モデルで組織損失および機能欠損の減弱において効果を示している［Ａ３］。
【０１４６】
さらに重要なことには、いくつかの最近の疫学調査は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の長期消費がＡＤのリスクを５０％まで低下させる可能性を示唆している［Ａ４］。炎症状態の性質に応じて短期または長期いずれかのＮＳＡＩＤ治療戦略を用いうることが予想されるため、ＮＳＡＩＤが低用量で有効であり、かつその耐容性が高く、副作用が最小であることは極めて重要である。一般大衆の約４０％が長期ＮＳＡＩＤ消費に反応して、消化不良から生命を脅かす消化性潰瘍および出血の発現誘導に及ぶ胃腸（ＧＩ）症状を発症することはよく確立されている［Ａ５］。
【０１４７】
１９９５年に、ＰＩの研究室は、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）活性の阻害に加えて、ＮＳＡＩＤが上部ＧＩ管の表面疎水性関門を、おそらくはリン脂質の表面ライニングに化学的に結合することによって、減弱させる能力を有すると報告した［Ａ６］。さらに、発明者らは、実験動物とヒトの両方で、合成種または精製抽出物（例えば、ダイズレシチン由来）のいずれかとして存在する最も有名なリン脂質、ホスファチジルコリン（ＰＣ）とＮＳＡＩＤが化学的に結合している場合には、ＮＳＡＩＤの有害作用を防止しうることを示した［Ａ６、Ａ７］。興味深いことに、ＰＣ−ＮＳＡＩＤは、低いＧＩ毒性に加え、おそらくＰＣ−ＮＳＡＩＤの高い膜浸透性とＣＯＸ阻害活性に起因する、発熱、炎症および疼痛を阻害する高い治療活性も有していることが明らかにされた［Ａ６、Ａ８、Ａ９］。
【０１４８】
したがって、本発明の組成物は神経の炎症を減弱し、ＳＣＩおよびＡＤを含むいくつかの神経学的状態に関連する病態生理を軽減する。
【０１４９】
経口投与したＰＣ−イブプロフェンは末梢神経結紮に関連する炎症依存性痛覚過敏の発生を低下させる
坐骨神経周囲を４本のクロミックグット縫合糸で緩く結紮すると、手術の２〜４日後に、同側後足に適用した圧または熱に対する痛覚過敏反応によって示されるとおり、患部神経の重度の末梢神経炎症および神経障害性疼痛の誘導を引き起こすことが報告されている［Ａ１０、Ａ１１］。ラットにおけるこの誘導法を用いた末梢神経炎症のＰＣ−ＮＳＡＩＤ治療の効果および痛覚過敏の軽減。この齧歯類モデルを用いて、右または左いずれかの坐骨神経の神経炎症を誘導した。擬似手術を対側に実施した。手術の２日後、ラットを次の実験群に無作為に分類した（ラット１２匹／群）：食塩水対照；イブプロフェン（１５ｍｇ／ｋｇ）；およびＰＣ−イブプロフェン（等用量のＮＳＡＩＤ）。次の２日間、ラットに試験ＮＳＡＩＤ製剤を１日２回投与し、疼痛感覚のいくつかの行動指標を、２日間の投与期間の前後両方の後足で評価した。有効性を評価するために用いた行動解析は次のとおりであった：患部後足の保護行動；熱に対する後足引っ込め潜時；フォイの毛刺激に対する足引っ込め反応；および後足への圧適用に対する疼痛反応［Ａ８］。安楽死にあたり、結紮および対照神経を摘出して、炎症の指標について肉眼検査および組織検査の両方を行った。これらの試験の結果は、後足炎症のモデル（フロイントアジュバントで誘導）においてＰＣ−イブプロフェンの鎮痛活性はイブプロフェン単独よりも著しく高く、またＰＣ−イブプロフェンは坐骨神経結紮による疼痛感覚の緩和においても、フォイの毛刺激および熱の両方に対する足引っ込め反応を測定することにより評価して、より有効であることを示している。
【０１５０】
経口投与したＰＣ−イブプロフェンは挫傷性ＳＣＩのラットモデルにおける組織損失、移動運動機能を低下させ、慢性疼痛症候群の発生を減弱する
最近、ラット成獣において抗炎症薬の単回用量送達が脊髄傷害のサイズを低下させることが明らかにされた［Ａ３］。これらのＮＳＡＩＤ治療ラットは治療していないラットに比べてより大きい移動運動活性と、神経障害性疼痛に特徴的な痛覚過敏および機械的異痛症（接触による疼痛）の症状軽減を示した。慢性神経障害性疼痛の発生は、脊髄損傷後に非常に頻繁に起こり、患者の永久的な負担になりうる。慢性中枢疼痛の発生を防止または減弱するための耐容性が高く、有効な治療法の開発が痛切に必要とされている。経口投与したＰＣ−ＮＳＡＩＤはＳＣＩに関連する組織損傷を軽減し、移動運動の転帰を改善し、慢性疼痛症候群を予防する。
【０１５１】
ＰＣ−イブプロフェンはＡＤのトランスジェニックマウスモデルにおけるアルツハイマー様病態生理の発生低減においてイブプロフェンよりも有効である
最近の臨床での証拠は、ＮＳＡＩＤがＡＤ発症のリスクを著しく低下させる可能性を示唆している。主な問題は、ＡＤに対する治療戦略の設計に十分な動物モデルが不足しているということである。最近確立されたヒトβ−アミロイド過剰発現Ｔｇ２５７６マウスは、年齢依存性記憶および認知欠損、ならびにアミロイド斑形成、小膠細胞活性化、星状細胞反応性および異栄養性神経突起を含む組織病理学的欠損を示す、都合のよい齧歯類モデルを提供する［Ａ１９〜Ａ２１］。イブプロフェンは最近、Ｔｇ２５７６マウスＡＤモデルにおいてアミロイド斑、異栄養性神経突起および活性化小膠細胞の数を減少させることが明らかにされた［Ａ２１］。
【０１５２】
ＰＣ−ＮＳＡＩＤの貯蔵寿命最適化
ＰＣ−ＮＳＡＩＤの商品化成功には、室温条件下で長期間安定なままである製剤が必要とされる。これはイブプロフェンのようなほとんどのＮＳＡＩＤにとっては問題ではないが、水に曝露されると速やかに水解されてサリチル酸となるアスピリンにとってはまだ問題である。レシチン油またはリン脂質を含む任意の他の生体適合性油などの非水性担体中に溶解および／または分散されたＮＳＡＩＤを主薬とする本発明の製剤。そのような環境は疎水性であるため、これらはアスピリンを主薬とする製剤におけるアスピリンの安定性を増強することになりうる。
【０１５３】
中枢および末梢神経系の外傷および損傷についての実験結果
これらの実験は、ＰＣ−イブプロフェンが脊髄損傷（ＳＣＩ）の有用な治療薬であることを示している。結果は、ラットの脊髄損傷（ＳＣＩ）後に、体重１ｋｇあたり２５ｍｇのＮＳＡＩＤで１日２回６週間治療した際の効果を、ＰＣ−イブプロフェン、イブプロフェンおよび食塩水を比較して証明している。
【０１５４】
図７Ａおよび７Ｂを参照すると、グラフ化されたデータは、ランダル−セリート法を用い、食塩水で治療したＳＣＩラットの疼痛圧閾値の低下によって証明されるとおり、ＳＣＩがラットで痛覚過敏を引き起こしたことを示している。これとは対照的に、ＳＣＩによる痛覚過敏は、イブプロフェンまたはＰＣ−イブプロフェンのいずれかで治療したＳＣＩラットでは見られず、ＰＣ−イブプロフェンは非修飾イブプロフェンよりも優れているようであった。このデータを二つの様式で示している。図７Ａでは、データを記録されたまま直接プロット（正規化せずに）した一方で、図７Ｂでは、各ラットのデータ値を、それ自体の術前基準値と比較している。このデータのグラフはおそらく、ＳＣＩ後のＮＳＡＩＤ投与の有益な効果について最も説得力のあるものである。
【０１５５】
図８を参照すると、ＳＣＩラットにおけるＰＣ−イブプロフェンの優れた鎮痛活性が、漸増する直径（力に相当する）を有するフォイの毛への後足の刺激に対する後足反応の％を測定する、第二の行動試験でも示されている。ランダル−セリート試験では、高い疼痛圧閾値が鎮痛の指標であるのに対し、この場合、低い数値が鎮痛の指標であることに留意されたい。
【０１５６】
図９を参照すると、食塩水またはＰＣ−イブプロフェンで治療したラットとは対照的に、イブプロフェンで治療したＳＣＩラットでは、６週間の試験期間中に体重が増加しないという証拠。ＳＣＩラットはイブプロフェン単独に対して軽度の中毒反応を有するというこの示唆は、血液尿素窒素（腎毒性の証拠）および乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ、肝毒性の証拠）のわずかな上昇によっても示されている。
【０１５７】
図１０を参照すると、確立されたＢＢＢ試験により評価した、ＳＣＩ後の運動機能の回復は、非修飾イブプロフェンで治療したラットでは低下するが、この運動機能回復の指標において、食塩水とＰＣ−イブプロフェンとの間には差がなかったという証拠。
【０１５８】
血栓性障害治療用の有効な製剤としてのＰＣ−ＮＳＡＩＤ
生体適合性油中にホスファチジルコリン（ＰＣ）などのリン脂質およびＮＳＡＩＤ、特にアスピリンを含む、本発明の製剤は、血栓症、卒中、および心筋梗塞を含む血栓性障害治療用の有効な製剤である。改善されたＧＩ安全性に加えて、ＰＣ−アスピリンは通常のアスピリンよりも強力な血小板凝集および血栓形成阻害剤である。アスピリン（ＡＳＡ）は双性イオンリン脂質と化学的に結合して、天然アスピリンに比べて同等または高い発熱、疼痛および炎症軽減活性を有するが、潰瘍および出血といったアスピリンの重篤な胃腸副作用は持たない結合複合体を形成する。リン脂質複合アスピリンが、動脈血栓症のインビボモデルで血栓形成を防止する際に、アスピリン単独よりも強力であることは興味深い。したがって、本発明のＰＣ−アスピリン製剤は血小板凝集および血栓形成を阻害して、血栓性障害の症状を軽減する。
【０１５９】
心筋梗塞（ＭＩ）および卒中などの血栓性動脈閉塞性疾患は、米国および西洋社会における死亡の第一の原因である。米国心臓学会（American Heart Association）によれば、来る一年間に１００万人を越える米国人が急性心筋梗塞を患うことになる。動脈血栓症の発生率を効果的に低下させうる薬物は、臨床上非常に重要である。血栓症は動脈閉塞性疾患の開始および拡大における重大な過程であるため、新規な特定の抗血栓薬を開発する説得力のある理由がある。動脈血栓症は、血球、血管壁および血漿蛋白質の間の一連の細胞および生化学的相互作用を含む複雑な過程である（Ｂ１）。血小板はこれらの相互作用において中心的役割を果たす（Ｂ２）。血小板は損傷血管壁に接着し、細胞の活性化、分泌および凝集を起こす。活性化された血小板は血液凝固を加速し、その分泌された分子は血管平滑筋の細胞増殖を促進する。血小板が動脈血栓症で果たす中心的役割を考慮して、血小板機能の阻害に基づく抗血栓症薬を開発するため、長年にわたって多大な努力が払われてきた（Ｂ３）。しかし、臨床上有用な化合物はほとんどない。事実、アスピリンはその有効性と費用を考慮することにより、いまだに臨床で用いられる抗血小板薬の主な薬剤であり、原型である。アスピリンはＭＩおよび卒中の一次および二次予防において有効である（Ｂ４〜Ｂ７）。しかし、アスピリンの最適な治療用量については不確実な点が残り、４０％を越える患者が胃腸毒性のためにアスピリンまたは腸溶アスピリンでさえも使用することができない。特に関連があるのは、非常に低用量のアスピリン（１０〜８０ｍｇ）でさえもかなりの数のヒト被検者で胃のびらん性損傷および出血を引き起こしたという最近の報告である。このことは、現在のところＧＩ出血のために入院する最大の患者群は、心血管リスク低下のために低用量アスピリンを長期服用している個人であることの説明となりうる（Ｂ８）。
【０１６０】
アスピリンおよび他の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の主な作用機序は、それらのプロスタグランジン合成を阻害する能力を通じてであることがかなり前から知られている。シクロオキシゲナーゼの二つのアイソザイム、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２が記載されており、ＮＳＡＩＤは両方のＣＯＸイソ型の活性を阻止する（Ｂ９〜Ｂ１２）。アスピリンはその抗血小板作用を、血小板のＣＯＸ−１活性を阻害することによりトロンボキサンＡ2（ＴＸＡ2）産生を阻止することで発揮する。しかし、アスピリンは血管内皮細胞でも同じ酵素を阻害し、したがってプロスタサイクリン（ＰＧＩ2）の産生を防止する（Ｂ１３、Ｂ１４）。この内皮ＣＯＸの阻害は血栓症またはアテローム性動脈硬化症の進行を促進することもあり、「アスピリンジレンマ」と呼ばれ、アスピリンの臨床での有用性における欠点である。このジレンマが低用量アスピリンの使用につながり、ＴＸＡ2の産生を阻害しながらＰＧＩ2を残すことで、血小板凝集を低減しながら血管拡張を維持するための最適な抗血栓状態が得られることを示唆している。したがって、好ましいＰＧＩ2とＴＸＡ2の比は、不安定狭心症、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、および卒中の治療および予防において深い意味を有すると考えられる。適当な投与処方、製剤、および送達速度により、アスピリンはおそらく血管ＰＧＩ2産生の妨害を最小限に抑えて、血小板ＴＸＡ2精製を防止することができる（Ｂ１５〜Ｂ１７）。
【０１６１】
血栓症の治療および／または予防におけるＮＳＡＩＤの使用
アスピリンを含むＮＳＡＩＤは一般大衆の間で最も大量に消費される薬物であり、発熱、疼痛および炎症の治療においてこの薬物群が高い効力を有するため、その使用は過去１０年間に指数関数的速度で増大している（Ｂ１８）。アスピリンを長期服用している個人では一般母集団に比べて心血管疾患（狭心症、心筋梗塞、血栓症、および卒中）の発生率が低いという最近の証拠により、この薬物を自身で処方する人の数が増え続けることになり、アスピリンの年間総売上高の３５〜４０％を占めている（Ｂ１９）。その結果、我々の母集団の約１％が毎日アスピリンを服用していると推定されている。その結果、ＦＤＡは卒中、狭心症および心臓発作のリスク低下のためのアスピリンの使用を承認した。しかし、アスピリンの最適な治療用量については不確実な点が残っている。我々の母集団の平均年齢が上がるため増え続けると予想される、ＮＳＡＩＤの使用の指数関数的増加を妨害する一つの局面は、この化合物群が使用者のかなりのパーセンテージで重篤な副作用を引き起こし、最も顕著な副作用は胃腸出血および潰瘍形成であるということである（Ｂ２０）。特に関連があるのは、非常に低用量のアスピリン（１０〜７５ｍｇ）でさえもヒト被検者で著しい胃のびらん性損傷および出血を引き起こしたという最近の報告である（Ｂ８）。
【０１６２】
アスピリン用量はＰＣなどの双性イオンリン脂質との結合によってかなり下げることができ、薬物の利益：危険比の著しい改善が得られる。リン脂質複合アスピリンは血管ＰＧＩ2に対して血小板ＴＸＡ2産生を選択的に阻害し、リン脂質／アスピリン複合体では、複合していないアスピリンの作用に比べて、血小板および内皮ＣＯＸ活性を区別する作用があることは、その高い抗血栓活性にとって重要であると考えられる。この知見は、動脈血栓症のインビボモデルにおいて、低用量のリン脂質複合アスピリンは実験期間中を通して血栓形成および血管閉塞を防止したが、この閾値よりも低い用量のアスピリン単独では、血栓形成を防止することができず、１時間以内に血管が閉塞したという事実によってさらに裏付けられる。ＰＣ−アスピリンの追加の利点は、これにより生じる胃粘膜損傷が通常のアスピリンよりも著しく少ないことで、したがってＰＣ−アスピリン複合体を胃腸への副作用がない有効な抗血栓薬として開発することで、広範な費用効果の高い臨床適用が可能になることも強調すべきである。
【０１６３】
主な研究者による結果
１９９５年に、Ｌｉｃｈｔｅｎｂｅｒｇｅｒら（Ｂ２１）は、ラットで経口投与したアスピリンおよびいくつかの他のＮＳＡＩＤ（ジクロフェナク、インドメタシンナプロキセンを含む）の急性ＧＩ有害作用は、薬物を合成ＰＣのジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）またはダイズレシチンの精製抽出物とあらかじめ結合させれば、著しく軽減しうることを報告した。最近、発明者は、１６名の健常志願者に４日間の試験期間中アスピリンまたはＰＣと複合したアスピリン（１日３回６５０ｍｇ）のいずれかを経口投与し、粘膜損傷をビデオ内視鏡検査によって評価した、試験的二重盲検交叉臨床試験の結果を報告した（Ｂ２２）。図１１に示すとおり、ＰＣ−アスピリン複合体は等用量の非修飾アスピリンに比べて、感受性の高い個人において胃のびらんの数を有意に７０％減少させた。図１２に示すとおり、アスピリンおよびＰＣ−アスピリンはいずれも洞のＣＯＸ活性を＞８５％阻害する同等の能力を有していたため、この胃毒性の低減は薬物のＣＯＸ阻害活性の変化には関係していなかった。
【０１６４】
発明者の研究室では、ラットの発熱、疼痛および炎症を阻害するアスピリンの治療活性は、ＮＳＡＩＤをＰＣと化学的に結合させて投与した場合に一貫して増強され、その治療効力は非修飾ＮＳＡＩＤの５〜１０倍に増大することも報告した（Ｂ２３）。関節炎の齧歯類モデルを用いた他の試験でも、関節の炎症および疼痛を阻害するＮＳＡＩＤの効力が、薬物をＰＣと化学的に結合させて胃内投与した場合に増強される、確証的な証拠が得られた。
【０１６５】
血小板および血管組織においてそれぞれＴＸＡ2およびＰＧＩ2を産生する能力に対するリン脂質−アスピリン複合体（等モル濃度の二つの物質を含む）の効果のエクスビボ動物試験を調べた。ラットに非修飾またはＤＰＰＣ結合アスピリン（２０ｍｇ／ｋｇ用量）のいずれかを胃内投与し、３０分後、血液を採取し、血小板に富む血漿を調製し、アラキドン酸により凝集を誘導した。非修飾アスピリンまたはＤＰＰＣ−アスピリンで個々に治療したラットの血小板では、食塩水対照に比べてＴＸＢ2（ＴＸＡ2の安定代謝物）産生の低下が見られた。図１３Ａに示すとおり、ＰＣ−アスピリンはＴＸＢ2の産生をさらに抑制した。
【０１６６】
次いで、このエクスビボアプローチを用いて、血管（内皮）ＰＧＩ2を測定した。薬物投与の１時間後に摘出した腹部大動脈を、アラキドン酸（ＡＡ、２５ｍＭ）と共にインキュベートすることにより、６−ケトＰＧＦ1α（ＰＧＩ2の安定代謝物）を産生する能力について評価した。図１３Ｂに示すとおり、アスピリンは対照に比べて６−ケトＰＧＦ1αの産生を有意に阻害したが、ＤＰＰＣ単独およびＡＳＡと複合したＤＰＰＣは効果を示さなかった。したがって、ＰＣ−アスピリンの投与によって、血小板シクロオキシゲナーゼの選択的阻害を達成し、血管プロスタサイクリン生合成を保存することが可能である。
【０１６７】
ＰＣと複合した、または複合していないアスピリンの抗血栓効果を、動脈血栓形成のインビボモデルにおいて評価した。プロトコル（Ｂ２４）に従い、麻酔したウサギの左頚動脈に、平均頚動脈血流速度が対照値よりも５０％高くなる点（これは形成した血栓による血管の５０％閉塞に対応する）まで陽極電流をかけた。この点で、電流を止め、その後２〜３時間にわたり血流をモニターしながら試験薬物を静脈内投与した。図１４Ａから、食塩水またはリン脂質単独で治療した対照ウサギでは、＜６０分で頚動脈の血流速度はゼロ（血管の完全な血栓閉塞を示す）に低下したことが認められる（閉鎖までの平均時間＝４０±１７）。これに対して、非修飾アスピリンを５〜２０ｍｇ／ｋｇの用量範囲で投与したウサギは、２〜３時間の実験期間を通して、血管閉塞を全く示さなかった（データは示していない）。興味深いことに、アスピリンの用量を２．５ｍｇ／ｋｇに下げると、図１４Ａに示すとおり、リン脂質と複合したアスピリンはまだ血栓形成の防止において有効である（複合体投与の＞１８０分後）が、アスピリン単独（この閾値よりも低い用量で）では血栓形成を防止することはできず、血管は６１±１５分胃内に閉塞する（ｎ＝４）ことが観察された。さらに、図１４Ｂに示すとおり、アスピリン−リン脂質複合体を２．５ｍｇ／ｋｇ用量で投与したウサギで形成された血栓の重量は、天然アスピリン、食塩水またはリン脂質単独で治療したウサギに比べて有意に小さかった。
【０１６８】
６−ケトＰＧＦ1α（ＰＧＩ2の代謝物）およびＴＸＡ2濃度も患部頚動脈で測定した。食塩水対照ウサギにおいて、血栓が形成されている患部動脈におけるＰＧＩ2のＴＸＡ2に対する比は、血栓が精製していない非患部（正常）頚動脈よりも有意に低かった（ＴＸＢ2産生の増加のため）。このＰＧＩ2のＴＸＡ2に対する比は、ウサギをアスピリン（２．５ｍｇ／ｋｇ）またはリン脂質単独で治療した場合には、わずかに改善されたが、血栓形成を阻止するのに十分ではなかった。これに対して、図１４Ｃに示すとおり、同じ用量のＰＣ−アスピリンを投与したウサギのＰＧＩ2／ＴＸＡ2比は、有意に改善され、食塩水で治療したウサギの正常動脈（陽極電流に曝露していない）で求めた比と有意な差はなかった。
【０１６９】
ＰＣ−アセトアミノフェン製剤
図１５は、絶食Sprague Dawleyラットにアセトアミノフェン（Ｔｙｌｅｎｏｌ）単独またはＴｙｌｅｎｏｌ：Ｐ３５ＳＢの組み合わせで経口攻撃した（経口チャレンジ）２４時間後に、Ｔｙｌｅｎｏｌ：Ｐ３５ＳＢ（１：２）がラットに肝酵素アスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＡＳＴ）の上昇によって示される肝損傷からの保護を提供することを示すデータを示している。データは、いくつかの統計検定を用いることによって、ＡＳＴレベルがＴｙｌｅｎｏｌで治療したラットでは食塩水対照値に対して有意に上昇するが、Ｔｙｌｅｎｏｌ：Ｐ３５ＳＢの組み合わせ（重量比１：２）を投与したラットでは上昇しないと思われることを示している。
【０１７０】
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【０１７１】
結び
本明細書において引用するすべての文献は参照として本明細書に組み入れられる。本発明を十分かつ完全に記載してきたが、添付の特許請求の範囲内で、本発明を具体的に記載している以外の様式で実施しうることを理解すべきである。本発明をその好ましい態様を参照しながら開示してきたが、当業者であれば、本記載を読むことにより、上で記載し、添付の特許請求の範囲で主張する本発明の範囲および精神から逸脱することのない変更および改変を加えうることを理解すると思われる。
【図面の簡単な説明】
【０１７２】
【図１】図１は、アスピリン（ＡＳＡ）を単独投与したラットで観察された多数の胃損傷とは対照的に、アスピリン：レシチン（ＬＥＣ、レシチン油、Ｐｈｏｓａｌ ３５ ＳＢ使用）重量比が約１：０．５、１：１および約１：２である三種のＡＳＡ：ＬＥＣ製剤で治療したラットはすべて、胃損傷が有意に少なかったことを示す図である。
【図２】図２は、インドメタシンは１０ｍｇ／ｋｇの用量でＧＩ出血の重度の増大を引き起こし、これは等用量のインドメタシンをＰｈｏｓａｌ ３５ ＳＢとの組み合わせ（ＮＳＡＩＤ：レシチン重量比１：１）で胃内投与したラットでは顕著かつ有意に軽減されたことを示す図である。
【図３】図３は、イブプロフェン（ラットにおいて通常のＮＳＡＩＤの中では最も毒性が低いものの一つと考えられている）は１００ｍｇ／ｋｇの用量でＧＩ出血の適度の増大を引き起こし、これは等用量のイブプロフェンをＰｈｏｓａｌ ３５ ＳＢとの組み合わせ（ＮＳＡＩＤ：レシチン重量比１：１）で胃内投与したラットでは有意に軽減されたことを示す図である。
【図４】図４は、アスピリンは１０ｍｇ／ｋｇの用量でラットの患側の足の疼痛閾値を高める適度の能力を有するが、等用量のアスピリンをレシチン油との組み合わせで投与した場合には、試験したすべての重量比で鎮痛活性が有意に増強されたことを示す図である。
【図５】図５は、イブプロフェンは２５ｍｇ／ｋｇの用量でラットの炎症足の疼痛圧閾値を高める、有意ではないが適度の能力を有するが、等用量のイブプロフェンをレシチン油と重量比１：１の組み合わせで投与した場合には、鎮痛活性が有意に増強されたことを示す図である。
【図６】図６は、インドメタシンは４ｍｇ／ｋｇの用量でラットの炎症足の疼痛圧閾値を高める、有意ではないが適度の能力を有するが、等用量のインドメタシンをレシチン油と重量比１：１の組み合わせで投与した場合には、鎮痛活性が有意に増強されたことを示す図である。
【図７Ａ】図７Ａは、脊髄損傷（ＳＣＩ）によって誘導された痛覚過敏がＰＣ−イブプロフェンおよびイブプロフェンによる治療で逆転することに関するデータを示す図である。
【図７Ｂ】図７Ｂは、脊髄損傷（ＳＣＩ）によって誘導された痛覚過敏がＰＣ−イブプロフェンおよびイブプロフェンによる治療で逆転することに関するデータを示す図である。
【図８】図８は、脊髄損傷後５週間のラットにおけるＰＣ−イブプロフェンおよびイブプロフェンの鎮痛活性に関するデータを示す図である。
【図９】図９は、ＰＣ−イブプロフェンおよびイブプロフェンで治療した脊髄損傷ラットにおける６週間の間の体重増加に関するデータを示す図である。
【図１０】図１０は、ＰＣ−イブプロフェンおよびイブプロフェンで治療した脊髄損傷（ＰＣＩ）後の運動機能回復に関するデータを示す図である。
【図１１】図１１は、ＰＣ−アスピリン複合体は等用量の非修飾アスピリンに比べて、感受性の高い個人において胃のびらんの数を有意に７０％減少させ、この胃毒性の低減は薬物のＣＯＸ阻害活性の変化には関係していなかったことを示す図である。
【図１２】図１２は、アスピリンおよびＰＣ−アスピリンはいずれも洞のＣＯＸ活性を＞８５％阻害する同等の能力を有していたことを示す図である。
【図１３Ａ】図１３ＡおよびＢは、食塩水、ＤＰＰＣ、ＡＳＡ（２０ｍｇ／ｋｇ）、またはＤＰＰＣと複合したＡＳＡの経口投与後３０分のラット血小板におけるＴＸＢ2濃度を示す図である。ＰＲＰを調製し、ＡＡ（２ｍＭ）によって凝集を誘導した。ＴＸＢ2はＲＩＡによって測定した。結果は平均±ＳＥＭで表している（ｎ＝３）。＊＝ＡＳＡに対しｐ＜０．０５０。略語：ＤＰＰＣ＝ジパルミトイルホスファチジルコリン；ＡＡ＝アラキドン酸；ｐＲＰ＝血小板を多く含む血漿；ＴＸＢ＝トロンボキサン。
【図１３Ｂ】図１３Ｂは、２０ｍｇ／ｋｇのＡＳＡ単独またはＤＰＰＣとの複合体をラットに胃内投与した場合の、腹部大動脈による６ＫＰＧＦ１ａ産生に対する効果を示す図である。１時間後、大動脈を摘出し、各大動脈環を２５ｍＭのＡＡを含むトリス−ＨＣｌ緩衝液中、３７０Ｃで１０分間インキュベートした。６ＫＰＧＦ１ａはＲＩＡによって測定した。＊＝ＡＳＡに対しｐ＜０．０５０；＊＊＝食塩水に対しｐ＜０．００１；ｎ＝４。
【図１４Ａ】図１４Ａは、食塩水またはＰＣ対照ならびに２．５ｍｇ／ｋｇの非修飾アスピリンまたはＤＰＰＣと複合したアスピリンを投与したウサギの血栓形成中の血流速度（ｋＨｚ）の代表的記録を示す図である。
【図１４Ｂ】図１４Ｂは、ウサギ動脈血栓症モデルにおける２．５ｍｇ／ｋｇのアスピリン単独またはアスピリン−ＤＰＰＣの血栓重量に対する効果を示す図である。
【図１４Ｃ】図１４Ｃは、ウサギ動脈血栓症モデルにおける２．５ｍｇ／ｋｇのアスピリン単独またはアスピリン−ＤＰＰＣの頚動脈のＰＧＩ２対ＴＸＡ２比に対する効果を示す図である。
【図１５】図１５は、ラットにおける肝損傷に関するデータを、絶食ラットにアセトアミノフェン（８００ｍｇ／ｋｇ）単独またはＰ３５ＳＢとの重量比１：１および１：２の組み合わせを経口投与した後２４時間のアスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＡＳＴ）の血漿レベル上昇によって示す図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
組織の潰瘍形成、組織の炎症、疼痛、発熱、心血管疾患、卵巣癌、大腸癌、および／またはアルツハイマー病を予防、軽減および／または治療する、リン脂質を含む非水性担体および治療上有効な量のＮＳＡＩＤを含む組成物であって、リン脂質が胃腸潰瘍形成、出血、肝損傷、腎損傷、および／または心血管副作用を含むＮＳＡＩＤの病因効果を軽減するのに十分な量で存在する組成物。
【請求項２】
担体が生体適合性油、リン脂質含有生体適合性油、またはその混合物を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
リン脂質含有生体適合性油が約１０から約４０重量％の濃度のリン脂質を含むレシチン油である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
濃度が約１０から約３０重量％である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
濃度が約１０から約２０重量％である、請求項３に記載の組成物。
【請求項６】
ＮＳＡＩＤの担体に対する重量比が約１０：１から約１：１０の間である、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
重量比が約２：１から約１：１の間である、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
ＮＳＡＩＤがアスピリン、サリチル酸塩、ナプロキセン、ジクロフェナク、インドメタシン、スリンダク、イブプロフェン、ケトプロフェン、オキサプロゼン、ケトロラク、スリンダク、ナブメトン、メクロフェナミック、ピロキシカム、ジフルニサル、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ＣＯＸ２阻害剤、アセトアミノフェン、またはその混合物および組み合わせからなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
リン脂質がＮＳＡＩＤの胃腸毒性を軽減する、請求項１から１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
炎症、疼痛、発熱、心血管疾患、卵巣癌、大腸癌、および／またはアルツハイマー病を治療および／または予防するためのＮＳＡＩＤの治療活性および／または効力を増大させる、請求項１から１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
ＮＳＡＩＤ含有製剤の製造法であって、治療上有効な量のＮＳＡＩＤを十分な量のリン脂質を含む非水性担体に加えて、非水性溶液、ペースト、半固体、懸濁液、分散液、コロイド懸濁液またはその混合物を形成する段階を含み、組成物の胃腸潰瘍形成、出血、肝損傷、腎損傷、および／もしくは心血管副作用を含むＮＳＡＩＤの病因効果が低いか、またはＮＳＡＩＤの治療活性および／もしくは効力が増強されており、組成物が炎症、疼痛、発熱、心血管疾患、卵巣癌、大腸癌、および／またはアルツハイマー病を治療、予防または軽減する方法。
【請求項１２】
担体が生体適合性油およびリン脂質、リン脂質含有生体適合性油、またはその混合物を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
リン脂質含有生体適合性油が約１０から約４０重量％の濃度のリン脂質を有するレシチン油である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
濃度が約１０から約３０重量％である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
濃度が約１０から約２０重量％である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
ＮＳＡＩＤ：担体の重量比が約１０：１から約１：１０である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
重量比が約２：１から約１：１である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
ＮＳＡＩＤがアスピリン、サリチル酸塩、ナプロキセン、ジクロフェナク、インドメタシン、スリンダク、イブプロフェン、ケトプロフェン、オキサプロゼン、ケトロラク、スリンダク、ナブメトン、メクロフェナミック、ピロキシカム、ジフルニサル、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ＣＯＸ２阻害剤、アセトアミノフェン、またはその混合物および組み合わせからなる群より選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１９】
組織の潰瘍形成、組織の炎症、疼痛、発熱、心血管疾患、卵巣癌、大腸癌、および／またはアルツハイマー病を予防、軽減および／または治療する、水相および非水相ならびに場合により懸濁化剤を含む水性乳濁液またはマイクロエマルジョンを含む組成物であって、水相は生体適合性水溶液であり、非水相はリン脂質および場合により治療上有効な量のＮＳＡＩＤを含む非水性担体を含み、リン脂質は組織の潰瘍形成を防止または軽減するのに十分な量で存在し、ＮＳＡＩＤが存在する場合には、胃腸潰瘍形成、出血、肝損傷、腎損傷、および／または心血管副作用を含むＮＳＡＩＤの病因効果を軽減するのに十分な量で存在する組成物。
【請求項２０】
担体が生体適合性油、リン脂質含有生体適合性油、またはその混合物を含む、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
リン脂質含有生体適合性油が約１０から約４０重量％の濃度のリン脂質を含むレシチン油である、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２２】
濃度が約１０から約３０重量％である、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
濃度が約１０から約２０重量％である、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２４】
ＮＳＡＩＤの担体に対する重量比が約１０：１から約１：１０の間である、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２５】
重量比が約２：１から約１：１の間である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
ＮＳＡＩＤがアスピリン、サリチル酸塩、ナプロキセン、ジクロフェナク、インドメタシン、スリンダク、イブプロフェン、ケトプロフェン、オキサプロゼン、ケトロラク、スリンダク、ナブメトン、メクロフェナミック、ピロキシカム、ジフルニサル、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ＣＯＸ２阻害剤、アセトアミノフェン、またはその混合物および組み合わせからなる群より選択される、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２７】
リン脂質がＮＳＡＩＤの胃腸毒性を軽減する、請求項１９から２６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２８】
炎症、疼痛、発熱、心血管疾患、卵巣癌、大腸癌、および／またはアルツハイマー病を治療および／または予防するためのＮＳＡＩＤの治療活性および／または効力を増大させる、請求項１９から２６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２９】
粘膜炎による、口腔、歯肉および歯を含む口の潰瘍形成および／または炎症の経口治療のための含嗽剤または洗口剤である、請求項１９から２８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３０】
ブドウ膜炎による眼の炎症治療のための点眼剤または洗眼剤である、請求項１９から２８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３１】
粘膜炎による口、食道および／または胃腸管治療のための飲用である、請求項１９から２８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３２】
ＮＳＡＩＤ含有製剤の製造法であって：
治療上有効な量のＮＳＡＩＤを十分な量のリン脂質を含む非水性担体に加えて、溶液、ペースト、半固体、懸濁液、分散液、コロイド懸濁液またはその混合物の形の非水性組成物を形成する段階；および
非水性組成物を生体適合性水溶液中、乳化剤存在下または非存在下で乳化する段階を含み、
組成物の胃腸潰瘍形成、出血、肝損傷、腎損傷、および／もしくは心血管副作用を含むＮＳＡＩＤの病因効果が低く、ならびに／またはＮＳＡＩＤの治療活性および／もしくは効力が増強されており、組成物が炎症、疼痛、発熱、心血管疾患、卵巣癌、大腸癌、および／またはアルツハイマー病を治療、予防または軽減する方法。
【請求項３３】
担体が生体適合性油およびリン脂質、リン脂質含有生体適合性油、またはその混合物を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３４】
リン脂質含有生体適合性油が約１０から約４０重量％の濃度のリン脂質を有するレシチン油である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】
濃度が約１０から約３０重量％である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
濃度が約１０から約２０重量％である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３７】
ＮＳＡＩＤ：担体の重量比が約１０：１から約１：１０である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３８】
重量比が約２：１から約１：１である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
ＮＳＡＩＤがアスピリン、サリチル酸塩、ナプロキセン、ジクロフェナク、インドメタシン、スリンダク、イブプロフェン、ケトプロフェン、オキサプロゼン、ケトロラク、スリンダク、ナブメトン、メクロフェナミック、ピロキシカム、ジフルニサル、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ＣＯＸ２阻害剤、アセトアミノフェン、またはその混合物および組み合わせからなる群より選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項４０】
乳化物質を剪断してマイクロエマルジョンを形成する段階をさらに含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項４１】
炎症の治療法であって：
ヒトを含む動物に、治療上有効な量のＮＳＡＩＤならびに、胃腸潰瘍形成、出血、肝損傷、腎損傷、および／もしくは心血管副作用を含むＮＳＡＩＤの病因効果を軽減し、かつ／またはＮＳＡＩＤの治療活性および／もしくは効力を増強するのに十分な量のリン脂質を含む非水性担体を含み、炎症、疼痛、発熱、心血管疾患、卵巣癌、大腸癌、および／またはアルツハイマー病を治療、予防または軽減する組成物を投与する段階を含む方法。
【請求項４２】
担体が生体適合性油およびリン脂質、リン脂質含有生体適合性油、またはその混合物を含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
リン脂質含有生体適合性油が約１０から約４０重量％の濃度のリン脂質を有するレシチン油である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
濃度が約１０から約３０重量％である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
濃度が約１０から約２０重量％である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
ＮＳＡＩＤ：担体の重量比が約１０：１から約１：１０である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４７】
重量比が約２：１から約１：１である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
ＮＳＡＩＤがアスピリン、サリチル酸塩、ナプロキセン、ジクロフェナク、インドメタシン、スリンダク、イブプロフェン、ケトプロフェン、オキサプロゼン、ケトロラク、スリンダク、ナブメトン、メクロフェナミック、ピロキシカム、ジフルニサル、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ＣＯＸ２阻害剤、アセトアミノフェン、またはその混合物および組み合わせからなる群より選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４９】
組織の潰瘍形成および／または炎症の予防または治療法であって：
ヒトを含む動物に、場合により治療上有効な量のＮＳＡＩＤならびに、化学および／または放射線療法が原因の粘膜炎による潰瘍形成および／または炎症を予防し、ＮＳＡＩＤが存在する場合には、胃腸潰瘍形成、出血、肝損傷、腎損傷、および／もしくは心血管副作用を含むＮＳＡＩＤの病因効果を軽減し、かつ／または化学および／もしくは放射線療法に関連する炎症、疼痛、および／もしくは発熱の軽減におけるＮＳＡＩＤの治療活性および／もしくは効力を増強するのに十分な量のリン脂質を含む非水性担体を含む組成物を投与する段階を含む方法。
【請求項５０】
担体が生体適合性油およびリン脂質、リン脂質含有生体適合性油、またはその混合物を含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
リン脂質含有生体適合性油が約１０から約４０重量％の濃度のリン脂質を有するレシチン油である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
濃度が約１０から約３０重量％である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
濃度が約１０から約２０重量％である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
ＮＳＡＩＤ：担体の重量比が約１０：１から約１：１０である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５５】
重量比が約２：１から約１：１である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
ＮＳＡＩＤがアスピリン、サリチル酸塩、ナプロキセン、ジクロフェナク、インドメタシン、スリンダク、イブプロフェン、ケトプロフェン、オキサプロゼン、ケトロラク、スリンダク、ナブメトン、メクロフェナミック、ピロキシカム、ジフルニサル、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ＣＯＸ２阻害剤、アセトアミノフェン、またはその混合物および組み合わせからなる群より選択される、請求項４９に記載の方法。
【請求項１】
組織の潰瘍形成、組織の炎症、疼痛、発熱、心血管疾患、卵巣癌、大腸癌、および／またはアルツハイマー病を予防、軽減および／または治療する、リン脂質を含む非水性担体および治療上有効な量のＮＳＡＩＤを含む組成物であって、リン脂質が胃腸潰瘍形成、出血、肝損傷、腎損傷、および／または心血管副作用を含むＮＳＡＩＤの病因効果を軽減するのに十分な量で存在する組成物。
【請求項２】
担体が生体適合性油、リン脂質含有生体適合性油、またはその混合物を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
リン脂質含有生体適合性油が約１０から約４０重量％の濃度のリン脂質を含むレシチン油である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
濃度が約１０から約３０重量％である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
濃度が約１０から約２０重量％である、請求項３に記載の組成物。
【請求項６】
ＮＳＡＩＤの担体に対する重量比が約１０：１から約１：１０の間である、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
重量比が約２：１から約１：１の間である、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
ＮＳＡＩＤがアスピリン、サリチル酸塩、ナプロキセン、ジクロフェナク、インドメタシン、スリンダク、イブプロフェン、ケトプロフェン、オキサプロゼン、ケトロラク、スリンダク、ナブメトン、メクロフェナミック、ピロキシカム、ジフルニサル、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ＣＯＸ２阻害剤、アセトアミノフェン、またはその混合物および組み合わせからなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
リン脂質がＮＳＡＩＤの胃腸毒性を軽減する、請求項１から１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
炎症、疼痛、発熱、心血管疾患、卵巣癌、大腸癌、および／またはアルツハイマー病を治療および／または予防するためのＮＳＡＩＤの治療活性および／または効力を増大させる、請求項１から１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
ＮＳＡＩＤ含有製剤の製造法であって、治療上有効な量のＮＳＡＩＤを十分な量のリン脂質を含む非水性担体に加えて、非水性溶液、ペースト、半固体、懸濁液、分散液、コロイド懸濁液またはその混合物を形成する段階を含み、組成物の胃腸潰瘍形成、出血、肝損傷、腎損傷、および／もしくは心血管副作用を含むＮＳＡＩＤの病因効果が低いか、またはＮＳＡＩＤの治療活性および／もしくは効力が増強されており、組成物が炎症、疼痛、発熱、心血管疾患、卵巣癌、大腸癌、および／またはアルツハイマー病を治療、予防または軽減する方法。
【請求項１２】
担体が生体適合性油およびリン脂質、リン脂質含有生体適合性油、またはその混合物を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
リン脂質含有生体適合性油が約１０から約４０重量％の濃度のリン脂質を有するレシチン油である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
濃度が約１０から約３０重量％である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
濃度が約１０から約２０重量％である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
ＮＳＡＩＤ：担体の重量比が約１０：１から約１：１０である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
重量比が約２：１から約１：１である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
ＮＳＡＩＤがアスピリン、サリチル酸塩、ナプロキセン、ジクロフェナク、インドメタシン、スリンダク、イブプロフェン、ケトプロフェン、オキサプロゼン、ケトロラク、スリンダク、ナブメトン、メクロフェナミック、ピロキシカム、ジフルニサル、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ＣＯＸ２阻害剤、アセトアミノフェン、またはその混合物および組み合わせからなる群より選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１９】
組織の潰瘍形成、組織の炎症、疼痛、発熱、心血管疾患、卵巣癌、大腸癌、および／またはアルツハイマー病を予防、軽減および／または治療する、水相および非水相ならびに場合により懸濁化剤を含む水性乳濁液またはマイクロエマルジョンを含む組成物であって、水相は生体適合性水溶液であり、非水相はリン脂質および場合により治療上有効な量のＮＳＡＩＤを含む非水性担体を含み、リン脂質は組織の潰瘍形成を防止または軽減するのに十分な量で存在し、ＮＳＡＩＤが存在する場合には、胃腸潰瘍形成、出血、肝損傷、腎損傷、および／または心血管副作用を含むＮＳＡＩＤの病因効果を軽減するのに十分な量で存在する組成物。
【請求項２０】
担体が生体適合性油、リン脂質含有生体適合性油、またはその混合物を含む、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
リン脂質含有生体適合性油が約１０から約４０重量％の濃度のリン脂質を含むレシチン油である、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２２】
濃度が約１０から約３０重量％である、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
濃度が約１０から約２０重量％である、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２４】
ＮＳＡＩＤの担体に対する重量比が約１０：１から約１：１０の間である、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２５】
重量比が約２：１から約１：１の間である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
ＮＳＡＩＤがアスピリン、サリチル酸塩、ナプロキセン、ジクロフェナク、インドメタシン、スリンダク、イブプロフェン、ケトプロフェン、オキサプロゼン、ケトロラク、スリンダク、ナブメトン、メクロフェナミック、ピロキシカム、ジフルニサル、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ＣＯＸ２阻害剤、アセトアミノフェン、またはその混合物および組み合わせからなる群より選択される、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２７】
リン脂質がＮＳＡＩＤの胃腸毒性を軽減する、請求項１９から２６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２８】
炎症、疼痛、発熱、心血管疾患、卵巣癌、大腸癌、および／またはアルツハイマー病を治療および／または予防するためのＮＳＡＩＤの治療活性および／または効力を増大させる、請求項１９から２６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２９】
粘膜炎による、口腔、歯肉および歯を含む口の潰瘍形成および／または炎症の経口治療のための含嗽剤または洗口剤である、請求項１９から２８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３０】
ブドウ膜炎による眼の炎症治療のための点眼剤または洗眼剤である、請求項１９から２８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３１】
粘膜炎による口、食道および／または胃腸管治療のための飲用である、請求項１９から２８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３２】
ＮＳＡＩＤ含有製剤の製造法であって：
治療上有効な量のＮＳＡＩＤを十分な量のリン脂質を含む非水性担体に加えて、溶液、ペースト、半固体、懸濁液、分散液、コロイド懸濁液またはその混合物の形の非水性組成物を形成する段階；および
非水性組成物を生体適合性水溶液中、乳化剤存在下または非存在下で乳化する段階を含み、
組成物の胃腸潰瘍形成、出血、肝損傷、腎損傷、および／もしくは心血管副作用を含むＮＳＡＩＤの病因効果が低く、ならびに／またはＮＳＡＩＤの治療活性および／もしくは効力が増強されており、組成物が炎症、疼痛、発熱、心血管疾患、卵巣癌、大腸癌、および／またはアルツハイマー病を治療、予防または軽減する方法。
【請求項３３】
担体が生体適合性油およびリン脂質、リン脂質含有生体適合性油、またはその混合物を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３４】
リン脂質含有生体適合性油が約１０から約４０重量％の濃度のリン脂質を有するレシチン油である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】
濃度が約１０から約３０重量％である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
濃度が約１０から約２０重量％である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３７】
ＮＳＡＩＤ：担体の重量比が約１０：１から約１：１０である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３８】
重量比が約２：１から約１：１である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
ＮＳＡＩＤがアスピリン、サリチル酸塩、ナプロキセン、ジクロフェナク、インドメタシン、スリンダク、イブプロフェン、ケトプロフェン、オキサプロゼン、ケトロラク、スリンダク、ナブメトン、メクロフェナミック、ピロキシカム、ジフルニサル、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ＣＯＸ２阻害剤、アセトアミノフェン、またはその混合物および組み合わせからなる群より選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項４０】
乳化物質を剪断してマイクロエマルジョンを形成する段階をさらに含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項４１】
炎症の治療法であって：
ヒトを含む動物に、治療上有効な量のＮＳＡＩＤならびに、胃腸潰瘍形成、出血、肝損傷、腎損傷、および／もしくは心血管副作用を含むＮＳＡＩＤの病因効果を軽減し、かつ／またはＮＳＡＩＤの治療活性および／もしくは効力を増強するのに十分な量のリン脂質を含む非水性担体を含み、炎症、疼痛、発熱、心血管疾患、卵巣癌、大腸癌、および／またはアルツハイマー病を治療、予防または軽減する組成物を投与する段階を含む方法。
【請求項４２】
担体が生体適合性油およびリン脂質、リン脂質含有生体適合性油、またはその混合物を含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
リン脂質含有生体適合性油が約１０から約４０重量％の濃度のリン脂質を有するレシチン油である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
濃度が約１０から約３０重量％である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
濃度が約１０から約２０重量％である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
ＮＳＡＩＤ：担体の重量比が約１０：１から約１：１０である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４７】
重量比が約２：１から約１：１である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
ＮＳＡＩＤがアスピリン、サリチル酸塩、ナプロキセン、ジクロフェナク、インドメタシン、スリンダク、イブプロフェン、ケトプロフェン、オキサプロゼン、ケトロラク、スリンダク、ナブメトン、メクロフェナミック、ピロキシカム、ジフルニサル、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ＣＯＸ２阻害剤、アセトアミノフェン、またはその混合物および組み合わせからなる群より選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４９】
組織の潰瘍形成および／または炎症の予防または治療法であって：
ヒトを含む動物に、場合により治療上有効な量のＮＳＡＩＤならびに、化学および／または放射線療法が原因の粘膜炎による潰瘍形成および／または炎症を予防し、ＮＳＡＩＤが存在する場合には、胃腸潰瘍形成、出血、肝損傷、腎損傷、および／もしくは心血管副作用を含むＮＳＡＩＤの病因効果を軽減し、かつ／または化学および／もしくは放射線療法に関連する炎症、疼痛、および／もしくは発熱の軽減におけるＮＳＡＩＤの治療活性および／もしくは効力を増強するのに十分な量のリン脂質を含む非水性担体を含む組成物を投与する段階を含む方法。
【請求項５０】
担体が生体適合性油およびリン脂質、リン脂質含有生体適合性油、またはその混合物を含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
リン脂質含有生体適合性油が約１０から約４０重量％の濃度のリン脂質を有するレシチン油である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
濃度が約１０から約３０重量％である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
濃度が約１０から約２０重量％である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
ＮＳＡＩＤ：担体の重量比が約１０：１から約１：１０である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５５】
重量比が約２：１から約１：１である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
ＮＳＡＩＤがアスピリン、サリチル酸塩、ナプロキセン、ジクロフェナク、インドメタシン、スリンダク、イブプロフェン、ケトプロフェン、オキサプロゼン、ケトロラク、スリンダク、ナブメトン、メクロフェナミック、ピロキシカム、ジフルニサル、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ＣＯＸ２阻害剤、アセトアミノフェン、またはその混合物および組み合わせからなる群より選択される、請求項４９に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３Ａ】
【図１３Ｂ】
【図１４Ａ】
【図１４Ｂ】
【図１４Ｃ】
【図１５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３Ａ】
【図１３Ｂ】
【図１４Ａ】
【図１４Ｂ】
【図１４Ｃ】
【図１５】
【公開番号】特開２０１０−３１０４４（Ｐ２０１０−３１０４４Ａ）
【公開日】平成２２年２月１２日（２０１０．２．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−２５５３２９（Ｐ２００９−２５５３２９）
【出願日】平成２１年１１月６日（２００９．１１．６）
【分割の表示】特願２００２−５８２９８７（Ｐ２００２−５８２９８７）の分割
【原出願日】平成１３年１２月１９日（２００１．１２．１９）
【出願人】（５０１４４９５４０）ザ・ボード・オブ・リージェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・テキサス・システム (4)
【氏名又は名称原語表記】ＴＨＥ ＢＯＡＲＤ ＯＦ ＲＥＧＥＮＴＳ ＯＦ ＴＨＥ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＯＦ ＴＥＸＡＳ ＳＹＳＴＥＭ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年２月１２日（２０１０．２．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１１月６日（２００９．１１．６）
【分割の表示】特願２００２−５８２９８７（Ｐ２００２−５８２９８７）の分割
【原出願日】平成１３年１２月１９日（２００１．１２．１９）
【出願人】（５０１４４９５４０）ザ・ボード・オブ・リージェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・テキサス・システム (4)
【氏名又は名称原語表記】ＴＨＥ ＢＯＡＲＤ ＯＦ ＲＥＧＥＮＴＳ ＯＦ ＴＨＥ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＯＦ ＴＥＸＡＳ ＳＹＳＴＥＭ
【Ｆターム（参考）】
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