本開示は、患者における性ステロイドシグナル伝達を妨害することにより、器官、組織、および/または細胞の不適合移植片に対するレシピエントにおける寛容を誘導するための方法を提供し、ここで骨髄および他の免疫細胞の機能性が胸腺の再生なしに、再生前に、または再生と同時に改善するものである。いくつかの実施形態において、患者における性ステロイドシグナル伝達は、LHRH作動薬、LHRH作動薬、抗LHRH受容体抗体、抗LHRHワクチン、抗アンドロゲン、抗エストロゲン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター(SARM)、選択的プロゲステロン応答モジュレーター(SPRM)、ERD、アロマターゼ阻害剤、またはそれらの様々な組み合わせの投与によって中断または妨害される。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者において不適合ドナーからの移植片に対する寛容を誘導するための方法であって、
前記患者の免疫細胞を枯渇させること、
前記患者における性ステロイド介在性シグナル伝達を妨害すること、
前記ドナーからの幹細胞、前駆細胞、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される細胞を前記患者に投与すること、ならびに
前記ドナーからの細胞または前記ドナーに適合するMHCに対する前記患者のT細胞の反応性を分析することであって、前記T細胞が治療前の前記患者のT細胞の応答性に比べてドナーまたはMHC適合細胞に対して減少した応答性を有することを含み、
前記患者が未治療の患者に比べて前記ドナー移植片に対して増大した寛容性を有する方法。
【請求項２】
患者において不適合ドナーからの移植片に対する寛容を誘導するための方法であって、
前記患者の免疫細胞を枯渇させること、
前記患者における性ステロイド介在性シグナル伝達を妨害することであって、前記患者の骨髄の機能性が前記患者の胸腺の再活性化なしに、再活性化前に、または再活性化と同時に増大する、
前記ドナーからの幹細胞、前駆細胞、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される細胞を前記患者に投与すること、ならびに
前記ドナーからの細胞または前記ドナーに適合するMHCに対する前記患者のT細胞の反応性を分析することであって、前記T細胞が治療前の前記患者のT細胞の応答性に比べてドナーまたはMHC適合細胞に対して減少した応答性を有することを含み、
前記患者が未治療の患者に比べて前記ドナー移植片に対して増大した寛容性を有する方法。
【請求項３】
患者において不適合ドナーからの移植片に対する寛容を誘導するための方法であって、
前記患者の免疫細胞を枯渇させること、
前記患者における性ステロイド介在性シグナル伝達を妨害すること、
前記ドナーからの幹細胞、前駆細胞、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される細胞を前記患者に投与すること、
前記患者の骨髄にドナーの細胞を生着させることであって、前記ドナー細胞の生着が胸腺の再活性化なしに、再活性化前に、または再活性化と同時に増強されること、ならびに
前記ドナーからの細胞または前記ドナーに適合するMHCに対する前記患者のT細胞の反応性を分析することであって、前記T細胞が治療前の前記患者のT細胞の応答性に比べてドナーまたはMHC適合細胞に対して減少した応答性を有することを含み、
前記患者が未治療の患者に比べて前記ドナー移植片に対して増大した寛容性を有する方法。
【請求項４】
前記患者の胸腺が少なくとも部分的に萎縮している、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記患者が前記患者の胸腺を少なくとも部分的に萎縮させた疾患を有する、請求項4に記載の方法。
【請求項６】
前記患者が前記患者の胸腺を少なくとも部分的に萎縮させた疾患に対する治療を受けていた、請求項4に記載の方法。
【請求項７】
前記疾患の前記治療が免疫抑制、化学療法、または放射線治療である、請求項6に記載の方法。
【請求項８】
前記幹細胞が造血幹細胞、上皮幹細胞、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記前駆細胞がリンパ系前駆細胞、骨髄系前駆細胞、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記細胞が造血幹細胞である、請求項8に記載の方法。
【請求項１１】
前記造血幹細胞がCD34⁺である、請求項10に記載の方法。
【請求項１２】
前記細胞が、性ステロイド介在性シグナル伝達の妨害が開始された時点で投与される、請求項1または2に記載の方法。
【請求項１３】
少なくとも1つのサイトカイン、少なくとも1つのヘマトポエチン、少なくとも1つのリンホカイン、少なくとも1つのインターロイキン、少なくとも1つのCSF、少なくとも1つの増殖因子、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される物質を前記患者に投与することをさらに含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記サイトカインがインターロイキン1(IL-1)、インターロイキン2(IL-2)、インターロイキン3(IL-3)、インターロイキン4(IL-4)、インターロイキン5(IL-5)、インターロイキン6(IL-6)、インターロイキン7(IL-7)、インターロイキン8(IL-8)、インターロイキン9(IL-9)、インターロイキン10(IL-10)、インターロイキン11(IL-11)、インターロイキン12(IL-12)、インターロイキン13(IL-13)、インターロイキン15(IL-15)、インターフェロンガンマ(IFN-γ)、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項13に記載の方法。
【請求項１５】
前記増殖因子が上皮増殖因子ファミリーのメンバー、線維芽細胞増殖因子ファミリーのメンバー、幹細胞因子、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)、ケラチン細胞増殖因子(KGF)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)、インスリン様増殖因子1(IGF-1)、成長ホルモン、甲状腺ホルモン、M-CSF、Meg-CSF、MIF、LIF、TNF、PDGF、ヒト成長ホルモン、B細胞増殖因子、B細胞分化因子、好酸球分化因子、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項13に記載の方法。
【請求項１６】
前記性ステロイド介在性シグナル伝達が去勢によって妨害される、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記性ステロイド介在性シグナル伝達が外科的去勢によって妨害される、請求項16に記載の方法。
【請求項１８】
前記性ステロイド介在性シグナル伝達が化学的去勢によって妨害される、請求項16に記載の方法。
【請求項１９】
前記性ステロイド介在性シグナル伝達が1つまたは複数の医薬の投与によって妨害される、請求項18に記載の方法。
【請求項２０】
前記1つまたは複数の医薬がLHRH作動薬、LHRH拮抗薬、抗LHRHワクチン、抗アンドロゲン、抗エストロゲン、SERM、SARM、SPRM、ERD、アロマターゼ阻害剤、副腎遮断薬、アルドステロン拮抗薬、抗プロゲステロン、プロゲスチン、抗プロゲスチン、ジオキサラン誘導体、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項19に記載の方法。
【請求項２１】
前記LHRH作動薬がゴセレリン、ロイプロリド、リュープロン、トリプトレリン、メテレリン、ブセレリン、ヒストレリン、ナファレリン、ルトレリン、ロイプロレリン、デスロレリン、シストレリン、デカペプチル、ゴナドレリン、ならびにそれらの酢酸塩、クエン酸塩、および他の塩、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項20に記載の方法。
【請求項２２】
前記LHRH拮抗薬がアバレリクス、セトロレリクス、それらの酢酸塩、クエン酸塩、および他の塩、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項20に記載の方法。
【請求項２３】
前記抗アンドロゲンがコスデックス(登録商標)、ビカルタミド、酢酸シプロテロン、リアロゾール、ケトコナゾール、フルタミド、酢酸メゲストロール、デュタステリド、フィナステリド、ユーレクシン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項20に記載の方法。
【請求項２４】
前記抗エストロゲンが、アナストロゾール、フルベストラント、タモキシフェン、クロミフェン、ジエチルスチルベステロール、2リン酸ジエチルスチルベストロール、ダナゾール、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン、トレミフェン、ラロキソフェン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項20に記載の方法。
【請求項２５】
前記副腎遮断薬がアミノグルテチミド、ホルメスタン、ヴォラゾール、エキセメスタン、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項20に記載の方法。
【請求項２６】
前記ドナー移植片が前記ドナーの細胞、前記ドナーの組織、前記ドナーの器官、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
胸腺への前記性ステロイド介在性シグナル伝達が性ステロイドホルモンレベルを低下させることによって妨害される、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記不適合ドナーからの前記細胞が遺伝子組み換え飾されている、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記方法の結果としてキメラ胸腺、キメラ造血細胞、キメラリンパ系細胞、キメラT細胞、キメラB細胞、キメラ樹状細胞、キメラリンパ系器官、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択されるキメラが発生する、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記患者への前記不適合ドナーと同じ組織適合性を有する移植片の同種移植をさらに含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記方法が、前記患者に前記ドナーからの細胞を投与した約2日から約21日後に前記患者から血液試料を採取することを含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
性ステロイド介在性シグナル伝達を妨害する化合物からなる、胸腺の再活性化無しに患者において不適合ドナーからの移植片に対する寛容を改善する治療剤。
【請求項２】
寛容が、骨髄造血を増大すること、骨髄機能性を増大すること、骨髄におけるドナー細胞の生着を増大すること、患者の既存の免疫細胞の機能性を増大することの少なくとも1つによって誘導される、請求項1に記載の治療剤。
【請求項３】
免疫細胞がT細胞である請求項2に記載の治療剤。
【請求項４】
患者の免疫細胞を枯渇させたまたは枯渇させる、請求項1から3のいずれか一項に記載の治療剤。
【請求項５】
患者が、幹細胞、前駆細胞、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるドナーからの細胞を投与される、請求項1から4のいずれか一項に記載の治療剤。
【請求項６】
幹細胞が造血幹細胞、上皮幹細胞、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項5に記載の治療剤。
【請求項７】
造血幹細胞がCD34⁺である、請求項6に記載の治療剤。
【請求項８】
前駆細胞がリンパ系前駆細胞、骨髄系前駆細胞、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項5に記載の治療剤。
【請求項９】
患者が思春期後である、請求項1から8のいずれか一項に記載の治療剤。
【請求項１０】
患者が、少なくとも1つのサイトカイン、少なくとも1つのヘマトポエチン、少なくとも1つのリンホカイン、少なくとも1つのインターロイキン、少なくとも1つのCSF、少なくとも1つの増殖因子、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される物質を投与されたまたは投与される、請求項1から9のいずれか一項に記載の治療剤。
【請求項１１】
サイトカインがインターロイキン1(IL-1)、インターロイキン2(IL-2)、インターロイキン3(IL-3)、インターロイキン4(IL-4)、インターロイキン5(IL-5)、インターロイキン6(IL-6)、インターロイキン7(IL-7)、インターロイキン8(IL-8)、インターロイキン9(IL-9)、インターロイキン10(IL-10)、インターロイキン11(IL-11)、インターロイキン12(IL-12)、インターロイキン13(IL-13)、インターロイキン15(IL-15)、インターフェロンガンマ(IFN-γ)、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項10に記載の治療剤。
【請求項１２】
増殖因子が上皮増殖因子ファミリーのメンバー、線維芽細胞増殖因子ファミリーのメンバー、幹細胞因子、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)、ケラチン細胞増殖因子(KGF)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)、インスリン様増殖因子1(IGF-1)、成長ホルモン、甲状腺ホルモン、M-CSF、Meg-CSF、MIF、LIF、TNF、PDGF、ヒト成長ホルモン、B細胞増殖因子、B細胞分化因子、好酸球分化因子、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項10に記載の治療剤。
【請求項１３】
不適合ドナーからの前記細胞が遺伝子組み換えされている、請求項1から12のいずれか一項に記載の治療剤。
【請求項１４】
患者が、患者への前記不適合ドナーと同じ組織適合性を有する移植片の同種移植を供給されたまたは供給される、請求項1から13のいずれか一項に記載の治療剤。
【請求項１５】
性ステロイド介在性シグナル伝達を妨害する化合物からなる、ドナー移植片の造血幹細胞の数を増大する、および/または、造血幹細胞の動員を増大する治療剤。
【請求項１６】
ドナーが、サイトカイン、GM-CSF、G-CSF、CSF、化学療法剤、シクロホスファミド、flt-3リガンド、KGF/FGF7、FGFファミリーの他のメンバー、およびIL-7からなる群から選択されるHSC動員剤を投与されたまたは投与される、請求項15に記載の治療剤。
【請求項１７】
化合物が性ステロイドホルモンのレベルを下げる、請求項1から16のいずれか一項に記載の治療剤。
【請求項１８】
化合物が、LHRH作動薬、LHRH拮抗薬、抗LHRHワクチン、抗アンドロゲン、抗エストロゲン、SERM、SARM、SPRM、ERD、アロマターゼ阻害剤、副腎遮断薬、アルドステロン拮抗薬、抗プロゲステロン、プロゲスチン、抗プロゲスチン、ジオキサラン誘導体、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1から17のいずれか一項に記載の治療剤。
【請求項１９】
LHRH作動薬がゴセレリン、ロイプロリド、リュープロン、トリプトレリン、メテレリン、ブセレリン、ヒストレリン、ナファレリン、ルトレリン、ロイプロレリン、デスロレリン、シストレリン、デカペプチル、ゴナドレリン、ならびにそれらの酢酸塩、クエン酸塩、および他の塩、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項18に記載の治療剤。
【請求項２０】
LHRH拮抗薬がアバレリクス、セトロレリクス、それらの酢酸塩、クエン酸塩、および他の塩、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項18に記載の治療剤。
【請求項２１】
抗アンドロゲンがコスデックス(登録商標)、ビカルタミド、酢酸シプロテロン、リアロゾール、ケトコナゾール、フルタミド、酢酸メゲストロール、デュタステリド、フィナステリド、ユーレクシン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項18に記載の治療剤。
【請求項２２】
抗エストロゲンが、アナストロゾール、フルベストラント、タモキシフェン、クロミフェン、ジエチルスチルベステロール、2リン酸ジエチルスチルベストロール、ダナゾール、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン、トレミフェン、ラロキソフェン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項18に記載の治療剤。
【請求項２３】
副腎遮断薬がアミノグルテチミド、ホルメスタン、ヴォラゾール、エキセメスタン、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項18に記載の治療剤。
【請求項２４】
ドナー移植片が前記ドナーの細胞、前記ドナーの組織、前記ドナーの器官、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1から23のいずれか一項に記載の治療剤。

【図１Ａ】

【図１Ｂ】

【図２Ａ】

【図２Ｂ】

【図２Ｃ】

【図２Ｄ】

【図３】

【図４】

【図５Ａ】

【図５Ｂ】

【図５Ｃ】

【図５Ｄ】

【図５Ｅ】

【図５Ｆ】

【図５Ｇ】

【図５Ｈ】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８Ａ】

【図１８Ｂ】

【図１８Ｃ】

【図１８Ｄ】

【図１９】

【図２０】

【図２１】

【図２２】

【図２３】

【図２４】

【図２５】

【図２６】

【図２７】

【図２８】

【図２９】

【図３０】

【図３１Ａ】

【図３１Ｂ】

【図３１Ｃ】

【図３１Ｄ】

【図３１Ｅ】

【図３１Ｆ】

【図３１Ｇ】

【図３２Ａ】

【図３２Ｂ】

【図３２Ｃ】

【図３２Ｄ】

【図３２Ｅ】

【図３２Ｆ】

【図３２Ｇ】

【図３３】

【図３４Ａ】

【図３４Ｂ】

【図３４Ｃ】

【図３４Ｄ】

【図３４Ｅ】

【図３４Ｆ】

【図３４Ｇ】

【図３４Ｈ】

【図３４Ｉ】

【図３５】

【図３６】

【図３７】

【図３８】

【図３９Ａ】

【図３９Ｂ】

【図３９Ｃ】

【図３９Ｄ】

【図４０】

【図４１】

【図４２】

【図４３】

【図４４】

【図４５】

【図４６】

【図４７】


【図４９Ａ】

【図４９Ｂ】

【図４９Ｃ】

【図５０】

【図５１】

【図５２】

【図５３】


【図５５】

【図５６】

【図５７】

【図５８】

【図５９】

【図６０Ａ】

【図６０Ｂ】

【図６０Ｃ】

【図６０Ｄ】

【図６１Ａ】

【図６１Ｂ】

【図６１Ｃ】

【図６１Ｄ】

【図６２Ａ】

【図６２Ｂ】

【図６２Ｃ】

【図６２Ｄ】

【図６２Ｅ】

【図６２Ｆ】

【図６３】

【図６４Ａ】

【図６４Ｂ】

【図６４Ｃ】

【図６４Ｄ】

【図６４Ｅ】

【公表番号】特表２００６−５２３７２０（Ｐ２００６−５２３７２０Ａ）
【公表日】平成１８年１０月１９日（２００６．１０．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５１３０９９（Ｐ２００６−５１３０９９）
【出願日】平成１６年４月１９日（２００４．４．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１１９１９
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０９４９８８
【国際公開日】平成１６年１１月４日（２００４．１１．４）
【出願人】（５０５３８７２８８）ノーウッド・イミュノロジー・リミテッド (2)
【Ｆターム（参考）】