脂肪相内に、可溶化フェノール誘導体及びレチノイドを含む無水組成物
本発明は、脂肪相内に、医薬活性剤として、可溶化フェノール誘導体及びレチノイドを含む、特に局所適用のための新規な無水脱色素沈着組成物、それを調製する方法、及びその皮膚科学的使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬活性剤として、脂肪相に溶解しているレチノイド及びフェノール誘導体を含むことを特徴とする、局所適用のための、新規な美容用または医薬用脱色素沈着組成物(depigmenting composition)、及びそれを調製する方法、ならびにその皮膚科学的使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚の色素沈着過剰の処置において推奨される治療用薬剤の中で、フェノール誘導体、より具体的にはポリフェノールが、何十年もの間、最も効果的な活性剤として位置付けられてきた。これら薬剤の治療的使用は、これら製品のうちのいくつかが酸化防止剤として使用されるゴム産業の職工に関して、皮膚の色素沈着改善が認められたことに起因する。その後、数多くの研究により、これら薬剤の、単独でまたは他の色素沈着改善剤と組み合わせての効果が確認されている[Jorge L. Sanchez, M.D.およびMiguel Vazquez, M.D.、International Journal of Dermatology、1月〜2月、1982年、Vol. 21、55〜58頁]。したがって、これら薬剤は、色素沈着改善の処置に実質上、不可欠であり、かつ、その結果、多くの市販製品中に存在することが分かる。
【０００３】
フェノール誘導体の中で、ハイドロキノンなどのポリフェノールは、最も一般的に使用される医薬活性剤である。ハイドロキノンは、種々の特許出願、具体的には、脱色素沈着組成物としてハイドロキノンがレチノイン酸およびコルチコイドと組み合わされている特許US3856934、の対象とされてきた。
【０００４】
ルシノール(rucinol)もしくはルシノール(lucinol)、すなわち4-ブチルレゾルシノールもまた、ポリフェノールタイプの、フェノールベースの医薬活性剤であり、色素沈着障害を伴う褐色斑の明色化のための薬剤として販売されている(製品Iklen(登録商標))。
【０００５】
しかし、大部分の事例において、ハイドロキノン、ルシノールまたはこれらの塩または誘導体は、調製物の水相に溶解されている。
【０００６】
有利な治療活性を有するいくつかの活性成分は、酸化に弱く、特に水の存在下ではその活性の実質的な低下につながる化学分解を受けることが知られている。したがって、ハイドロキノンまたはルシノールなどのフェノール誘導体を配合することは、このタイプの水性調製物における大きな欠点である。
【０００７】
具体的には、ハイドロキノンまたはルシノールなどのフェノール誘導体を単独でまたは他の活性成分との組合せで含む配合物の分解は、頻繁に観察される。これらの活性剤は、酸化および熱に対する感受性が非常に大きく、それが効果の減少、および配合物の急速な褐色化、時として配合物の分離にさえ至ることが事実上知られている。
【０００８】
さらに、ハイドロキノンまたはルシノールなどのフェノール誘導体を、これらの可溶化を加速するために、特に標準的なエマルジョンにおいて、組成物の調製段階で熱に曝されることが多く、この現象が褐色化を引き起こし、かつ加速する。
【０００９】
先行技術において、この分解に対処するために還元剤、特に亜硫酸塩が使用され、これらは実質上不可欠である。しかし、これらの酸化防止剤には、いくつかの欠点、例えば、皮膚刺激の問題、配合物のにおいまたは粘度喪失を伴う配合物の不安定化など、がある。
【００１０】
ハイドロキノンなどのフェノール誘導体が単独でまたは他の活性剤との組合せとして、組成物中に存在することによるもう1つの欠点は、その強力な刺激作用である。
【００１１】
その刺激作用の結果として、高濃度のハイドロキノンは、炎症後色素沈着およびオクロノーシス現象を引き起こすことがある。
【００１２】
高濃度のハイドロキノンの長期使用後に、局所刺激および皮膚炎が発現することがある[「N-acetyl4S cysteaminylphenol as a new type of depigmenting agent」、Jimbow K.、Arch. Dermatol. 1991年10月、127 (10)、1528〜1534頁]。
【００１３】
ハイドロキノンによる処置は、炎症後色素沈着過剰をもたらす可能性のある刺激を伴うことがある。刺激の発生率は、ハイドロキノン濃度に依存する。この刺激は、10%濃度に関しては比較的高く、5%用量の調製物については大幅に減少し、2%の濃度においては実質的には存在しないと考えられる[「Les agents chimiques depigmentants (Depigmenting chemical agents)」、JP. Ortonne、Ann. Dermatol. Venerol.、1986年、113、733〜736頁]。
【００１４】
したがって、選択される剤形(galenical form)が、これらの作用を最小限にするのに重要な役割を果たす。
【００１５】
結果的に、刺激の原因である、亜硫酸塩の存在を回避し、及び酸化防止剤の使用を制限するために、フェノール誘導体及び特にハイドロキノンを、油中に可溶化された形態で製剤化することが適切であり、それにより、全体的に無水組成物の配合が可能になる。
【００１６】
先行技術に記載される無水組成物では、ハイドロキノンは、無水製剤の残りに組み入れられる前に、アルコールまたはグリコールの溶媒に一般に溶解している。
【００１７】
これは、特に、特許出願US2006/0 120 979におけるケースがあてはまり、該出願には、ハイドロキノン、及び、無水溶媒から形成される無水塩基及び高分子量のシリコーン賦形剤(vehicle)を含む組成物が記述される。この場合には、ハイドロキノンは、一価アルコール（イソプロパノールなど）、二価アルコール（グリコールなど）及び三価アルコール（グリセロールなど）の群から好ましくは選択される溶媒に溶解する。これらの組成物は全く亜硫酸塩を含まないが、比較的大量に親油性酸化防止剤を必要とする。この理由は、このような媒体において、ハイドロキノンは分解にさらされるのであるが、該分解は、水におけるよりも顕著ではないものの、組成物の重量に対して1重量％までの範囲に及ぶ割合で親油性酸化防止剤の存在を要求するのに実質的に十分である。
【００１８】
特許US4,466,955もハイドロキノンを含む無水型の組成物を開示する。使用される溶媒は、ポリアルコキシル化脂肪酸のエーテルタイプ（PPOまたはPEO誘導体）の溶媒のみである。さらに、これらの溶媒は、2〜10％の間のハイドロキノンをどうにか溶解させるために、30〜60％（好ましくは40〜45％）の間の高濃度で使用されなければならず、いずれの状況下においてもこれより低くない濃度で使用されなければならない。さらに、これらの溶媒の選択にも関わらず、急冷が実施されなければ、ハイドロキノンの分解が観察される。さらに、ハイドロキノンを含む相の加熱温度は、45℃を超えるべきではないことが指摘されている。従って、このことは、製造工程に関してかなりの制限を課す。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１９】
【特許文献１】US3856934
【特許文献２】US2006/0120979
【特許文献３】US4,466,955
【特許文献４】EP0199636
【特許文献５】US4,666,941
【特許文献６】US4,581,380
【特許文献７】EP0210929
【特許文献８】EP0232199
【特許文献９】EP0260162
【特許文献１０】EP0292348
【特許文献１１】EP0325540
【特許文献１２】EP0359621
【特許文献１３】EP0409728
【特許文献１４】EP0409740
【特許文献１５】EP0552282
【特許文献１６】EP0584191
【特許文献１７】EP0514264
【特許文献１８】EP0514269
【特許文献１９】EP0661260
【特許文献２０】EP0661258
【特許文献２１】EP0658553
【特許文献２２】EP0679628
【特許文献２３】EP0679631
【特許文献２４】EP0679630
【特許文献２５】EP0708100
【特許文献２６】EP0709382
【特許文献２７】EP0722928
【特許文献２８】EP0728739
【特許文献２９】EP0732328
【特許文献３０】EP0740937
【特許文献３１】EP0776885
【特許文献３２】EP0776881
【特許文献３３】EP0823903
【特許文献３４】EP0832057
【特許文献３５】EP0832081
【特許文献３６】EP0816352
【特許文献３７】EP0826657
【特許文献３８】EP0874626
【特許文献３９】EP0934295
【特許文献４０】EP0915823
【特許文献４１】EP0882033
【特許文献４２】EP0850909
【特許文献４３】EP0879814
【特許文献４４】EP0952974
【特許文献４５】EP0905118
【特許文献４６】EP0947496
【特許文献４７】WO98/56783
【特許文献４８】WO99/10322
【特許文献４９】WO99/50239
【特許文献５０】WO99/65872
【特許文献５１】WO2006/066978
【特許文献５２】WO2007/066041
【特許文献５３】WO05/56516
【特許文献５４】WO2005/056510
【特許文献５５】WO2005/037772
【非特許文献】
【００２０】
【非特許文献１】Jorge L. Sanchez, M.D.およびMiguel Vazquez, M.D.、International Journal of Dermatology、1月〜2月、1982年、Vol. 21、55〜58頁
【非特許文献２】「N-acetyl4S cysteaminylphenol as a new type of depigmenting agent」、Jimbow K.、Arch. Dermatol. 1991年10月、127 (10)、1528〜1534頁
【非特許文献３】「Les agents chimiques depigmentants (Depigmenting chemical agents)」、JP. Ortonne、Ann. Dermatol. Venerol.、1986年、113、733〜736頁
【非特許文献４】米国薬局方(USP32-NF27 - Chap 1151 - Pharmaceutical Dosage Forms)
【非特許文献５】欧州薬局方(Edition 6.3 - in the chapter: Preparations semi-solides pour application cutanee [Semi-solid preparations for cutaneous application]
【非特許文献６】米国食品医薬品局(FDA)のデシジョンツリー(CDER Data Standards Manual Definitions for topical dosage Forms)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
本明細書において本発明の目的の1つは、油性溶媒にフェノール誘導体を溶解することであり、ここで、活性剤は可溶性で(soluble)かつ安定であり、さらに、それは、次いで、活性剤の安定性に関して何らの影響も有さない加熱工程を必要とする製造プロセス中に活性剤を取り込むことを想定することを可能とする。
【００２２】
本発明の別の目的は、長期安定性があり、活性剤の最適化された放出を可能にすると同時に、非常に十分な耐性がある、局所適用のための無水医薬組成物を提案することである。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
したがって、本発明は、脂肪相に可溶化ポリフェノールタイプのフェノール誘導体及びレチノイドを含む、特に局所適用のための、新規な安定性を有する無水組成物に関する。
【００２４】
その無水組成物のおかげで、本発明の組成物は、組成物の優れた安定性かつ無害性の両方が確実になる。
【００２５】
本発明の一課題は、フェノール誘導体タイプ、特にポリフェノールタイプの医薬活性剤を含む無水医薬組成物であり、フェノール誘導体が脂肪相に溶解していることを特徴とする。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】同濃度の活性剤において、脂肪相に分散したアダパレン及び脂肪相に可溶化ハイドロキノンを有する本発明の実施例２の組成物が、アダパレン及びハイドロキノンがゲルの水相／アルコール相に溶解及び／または分散している組成物よりも、優れた脱色素活性を示すことを示している。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明のフェノール誘導体タイプの医薬活性剤として、ポリフェノール及びより特にはハイドロキノン、ルシノール(rucinol)もしくはルシノール(lucinol)及びそれらの塩の非制限的な態様では、4-ヒドロキシアニソール、ハイドロキノンモノエチルエーテル及びハイドロキノンモノベンジルエーテルが挙げられてよい。ハイドロキノンまたはルシノール(rucinol)及びそれらの塩が好ましくは使用される。用語「ルシノール塩」は、医薬品に許容できる塩基、特に水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、およびアンモニア水などの無機塩基、またはリシン、アルギニンまたはN-メチルグルカミンなどの有機塩基によって形成される塩を特に意味するが、ジオクチルアミン、アミノメチルプロパノールおよびステアリルアミンなどの脂肪アミンによって形成される塩もまた意味する。
【００２８】
好ましくは、ハイドロキノンまたはルシノール(rucinol)が使用される。
【００２９】
有利には、フェノール誘導体の量は、組成物の全重量に対して、0.01重量%から10重量%、好ましくは0.1重量%から6重量%、さらに特定すると0.1重量%から5重量%である。
【００３０】
本発明の組成物は、第二の医薬活性剤として、レチノイドを含む。
【００３１】
用語「レチノイド」は、受容体(レチノイン酸受容体(RAR)および/またはレチノイドX受容体(RXRs))ならびにこれらの前駆体および誘導体と結合するあらゆる化合物を意味する。
【００３２】
本発明の状況において使用されてよいレチノイドは、特にall-trans-レチノイン酸またはトレチノイン、13-cis-レチノイン酸またはイソトレチノイン、アシトレチン(acitretin)、アロチノイン酸、レチノール、タザロテン、レチンアルデヒド、エトレチナートおよび特許出願EP0199636、US4,666,941、US4,581,380、EP0210929、EP0232199、EP0260162、EP0292348、EP0325540、EP0359621、EP0409728、EP0409740、EP0552282、EP0584191、EP0514264、EP0514269、EP0661260、EP0661258、EP0658553、EP0679628、EP0679631、EP0679630、EP0708100、EP0709382、EP0722928、EP0728739、EP0732328、EP0740937、EP0776885、EP0776881、EP0823903、EP0832057、EP0832081、EP0816352、EP0826657、EP0874626、EP0934295、EP0915823、EP0882033、EP0850909、EP0879814、EP0952974、EP0905118、EP0947496、WO98/56783、WO99/10322、WO99/50239、WO99/65872、及びWO2006/066978において保護されている化合物、特に6-(3-(1-アダマンチル)-4-メトキシフェニル)-2-ナフトエ酸(アダパレン)およびそのメチルエステル、特許出願WO2006/066978において保護されている化合物、例えば3''-tent-ブチル-4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-4''-ピロリジン-1-イル-[1,1';3',1'']ターフェニル-4-カルボン酸;2-ヒドロキシ-4-[3-ヒドロキシ-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフチル)-1-プロピニル]安息香酸またはそのエナンチオマーを含む特許出願WO2007/066041の化合物;4'-(4-イソプロピルアミノブトキシ)-3'-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナプテン-2-イル)ビフェニル-4-カルボン酸を含む特許出願WO05/56516の化合物;4-{3-ヒドロキシ-3-[4-(2-エトキシエトキシ)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラ-ヒドロナプテン-2-イル]プロパ-1-イニル}安息香酸を含む特許出願WO2005/056510の化合物;および4-[2-(3-tert-ブチル-4-ジエチルアミノフェニル)-2-ヒドロキシイミノエトキシ]-2-ヒドロキシ安息香酸を含む特許出願WO2005/037772の化合物、を特に含む。
【００３３】
特に、アダパレンおよびその塩、および3''-tert-ブチル-4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-4''-ピロリジン-1-イル-[1,1':3',1'']ターフェニル-4-カルボン酸が好ましいであろう。
【００３４】
用語「アダパレン塩」は、医薬品に許容できる塩基、特に水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、およびアンモニア水などの鉱物塩基、またはリシン、アルギニン、N-メチルグルカミンなどの有機塩基によって形成される塩、ならびにジオクチルアミンおよびステアリルアミンなどの脂肪アミンによって形成される塩を特に意味する。
【００３５】
用語「レチノイド前駆体」は、その直接の生物学的前駆体または基質、ならびにその化学的前駆体を意味する。
【００３６】
用語「レチノイド誘導体」は、その代謝誘導体およびその化学的誘導体の両者を意味する。
【００３７】
好ましくは、組成物は、組成物の全重量に対して、0.0001重量%と1重量%との間、好ましくは0.001重量%と0.3重量%との間、さらにより優先的には0.01重量%と0.1重量%との間の量のレチノイド剤を含む。
【００３８】
従って、本発明は、特に局所適用のための、脂肪相に、レチノイド及び可溶化フェノール誘導体を含む、新規な、安定性を有する無水組成物に関する。
【００３９】
その無水の性質のために、本発明の組成物は、組成物の優れた安定性かつ無害性の両方を確実にする。
【００４０】
用語「無水組成物」は、組成物の全重量に対して、5重量%以下の量の水を含む組成物を意味する。
【００４１】
本発明の好ましい一形態において、組成物は水を全く含まない。
【００４２】
用語「安定な組成物」は、化学的および物理的に安定な組成物を意味する。
【００４３】
用語「化学的安定性」は、4℃と40℃との間の温度において、活性剤の分解が経時的に全く観察されないことを特に意味する。
【００４４】
用語「物理的安定性」は、4℃と40℃との間の温度において、経時的に、組成物が肉眼的外観において、特に色の、または顕微鏡的外観において、何らの変化をも示さず、粘度の変化を全く示さないことを特に意味する。
【００４５】
場合により、最終製品を特徴付けるために、流動閾値の測定を行ってよい。
【００４６】
流動閾値の測定のために、SVDIN測定用スピンドル付きのVT550 Haakeレオメーターが使用された。
【００４７】
レオグラムは、25℃および0〜100s-1の負荷速度で作成された。粘度値は、4s-1、20s-1及び100s-1 (γ)のせん断値において与えられる。用語「流動閾値」(τ0パスカルで表現される)は、ファンデルワールスタイプの接着力に打ち勝って流動をもたらすために必要な力(最小せん断応力)を意味する。
【００４８】
本特許出願を通じて、用語「室温」は、20℃と30℃との間の温度を意味する。
【００４９】
本発明の組成物の無水の性質は、フェノール誘導体の不安定性、特に水媒体におけるその酸化を回避することを可能にする。従って、かかる配合においては、水媒体におけるハイドロキノンを安定化させるのに欠かすことのできない、亜硫酸塩の使用は、もはや必要ない。結果的に、本発明の好ましい一形態において、組成物は亜硫酸塩を何ら含まず、組成物の全重量に対して厳密には0.3重量％未満の、優先的には0.2重量％未満の量の酸化防止剤を含む。本発明において使用してもよい酸化防止剤は、好ましくは、ビタミンEおよびその誘導体、例えば、RocheのDL-α-トコフェロールまたは酢酸トコフェロール;ビタミンCおよびその誘導体、例えば、Rocheのパルミチン酸アスコルビル、およびClariantによってNipanox BHTの名称で販売されているブチルヒドロキシトルエンなどの酸化防止剤である。
【００５０】
本発明の組成物は、フェノール誘導体ファミリーの化合物、好ましくはハイドロキノンまたはルシノールのために、少なくとも1つの溶媒である脂肪相、または溶媒である油相を含む。
【００５１】
本発明の組成物は、レチノイドを可溶化させる、または分散させる、少なくとも1つの脂肪相、または油相を含む。
【００５２】
具体的に、レチノイドの大多数は、油性溶媒を含む、様々な溶媒に可溶である。しかし、本発明の好ましいレチノイドであるアダパレンは、レチノイドに対して使用してもよい全ての溶媒において不溶性である特別の特性を有する。いずれかの組成において、及び特に本発明において、従って、アダパレンは分散されなければならず、さらに特定すると、本発明の脂肪相に分散されなければならない。
【００５３】
フェノール誘導体用の溶媒である油相及びレチノイド用の溶媒または分散剤である油相は、義務的ではないが、同一の脂肪物質から形成されてもよい。
【００５４】
本発明の好ましい一形態において、組成物は、フェノールベースの医薬活性剤、特にハイドロキノンまたはルシノール用の少なくとも1つの溶媒である油相、及びアダパレン用の少なくとも1つの分散剤である油相を含む。
【００５５】
用語「油性溶媒及び／または分散相の成分」は、
- 植物油、例えばSictiaにより販売されているスイートアーモンド油またはCPFにより販売されているゴマ油など、
- シリコーン油、例えばST-Cyclomethicone 5NFの名称でDow Corningにより販売されているシクロメチコンまたはQ7 9120 Silicone Fluidの名称でDow Corningにより販売されているジメチコンなど、
- 鉱油、例えば、Essoにより販売されているMarcol 152またはPrimol 352、
- ペルヒドロスクワレン、
- トリグリセリド、例えば、Miglyol 812 Nの名称でIMCDにより販売されているカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、またはLabrasolの名称でGattefosse社により販売されているPEG-8カプリル酸/カプリン酸トリグリセリドなどの誘導体、
- エステル、例えば、MODの名称でGattefosseにより販売されているミリスチン酸オクチルドデシル、Tegosoft TNの名称でGoldschmidtにより販売されているC12〜C15アルキル安息香酸またはCetiol SN PHの名称でCognisにより販売されているイソノナン酸セテアリル、またはCrodamol DAの名称でCroda社により販売されているアジピン酸ジイソプロピル、
- ガーベットアルコール、例えば、Eutanol Gの名称でCognisにより販売されているオクチルドデカノールなど、
- エーテルおよび誘導体、例えば、Arlamol Eの名称でCroda社により販売されているPPG-15ステアリルエーテルなど、
- ならびにこれらの混合物
を特に指す。
【００５６】
PPG-15ステアリルエーテルまたは他のいずれかのエーテルまたは誘導体、アジピン酸ジイソプロピルまたは他のいずれかの誘導体のエステル、または代替的にカプリル酸/カプリン酸トリグリセリドまたはその誘導体などのトリグリセリド、またはこれらの化合物の混合物が、フェノール誘導体、さらに特定するとハイドロキノンまたはルシノール用油性溶媒として好ましくは選択される。さらに特定すると、本発明の組成物は、溶媒の混合物を含む。優先的には、溶媒の混合物は、最大で15重量％（組成物の全重量に対して）のエーテル誘導体のタイプの溶媒から形成される。本発明の組成物において、この溶媒量は、存在する他の新規溶媒と組み合わせて、望ましい濃度の活性剤を溶解し、安定的な製剤を得るのに十分である。
【００５７】
好ましくは、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドなどのトリグリセリドまたはそれらの誘導体は、レチノイド、さらに特定するとアダパレン用油性分散剤として選択されるであろう。
【００５８】
活性剤用溶媒及び／または分散剤である油相は、少なくとも1つの活性剤用油性溶媒及び／または分散剤ならびに／あるいは親油性界面活性剤を含む。
【００５９】
用語「親油性界面活性剤」は、
-ポリオキシエチレン化ヒマシ油誘導体、例えば、特にCremophor ELの名称でBASFにより販売されているPEG-35ヒマシ油、
-脂肪酸エステルのポリオキシエチレン化誘導体、例えば、Labrasolの名称でGattefosseにより販売されているPEG-8カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド
をより特には意味する。
【００６０】
本発明の組成物における溶媒及び／または分散剤である脂肪相の量は、組成物の全重量に対して、一般に5重量％と99重量％との間であり、好ましくは10重量％と98重量％の間である。
【００６１】
特定の一実施形態によれば、本発明の組成物は、何らのアルコールまたはグリコールの溶媒を含まない。
【００６２】
本発明の組成物はまた、所望の粘性に応じて、少なくとも1つの親油性ゲル化剤または増粘剤を含む。具体的には、これらの化合物は本発明において「粘度調節剤」として使用される。
【００６３】
本発明によれば、用語「親油性増粘剤またはゲル化剤」は、特にワックス、水添油および脂肪酸エステルから選択される化合物を意味する。
【００６４】
用語「ワックス」は、一般に、室温(25℃)において固体であり、可逆的な固体/液体状態変化を有し、200℃まで、特に120℃までであってよい30℃以上の融点を有する親油性化合物を意味する。使用されてよいワックスとして、カルナウバワックス、マイクロクリスタリンワックス、Cerabeil blancheの名称でBarlocherにより販売されているミツロウ、ベヘン酸グリセリル、例えば、モノベヘン酸グリセリル、ジベヘン酸グリセリル、トリベヘニンなどの誘導体、またはそれらの混合物、例えば、Compritol 888の名称でGattefosseにより販売されているものなど、またはカンデリラワックスを挙げてもよい。
【００６５】
用語「水添油」は、直鎖状または分枝状C8〜C32脂肪鎖を含む動物または植物油の接触水素化によって得られる油を意味する。これらの油の中で、特に水添ホホバ油、商業参照名Iso-Jojoba-50(登録商標)でDesert Whale社により製造または販売されている部分水添されたトランス-異性化ホホバ油などの異性化ホホバ油、水添ヒマワリ油、特にCutina HRの名称でCognisにより販売されている水添ヒマシ油、特にCremophor ELの名称でBASFにより販売されているポリオキシエチレン化ヒマシ油、水添ヤシ油および水添ラノリン油を挙げることができる;水添ヒマシ油が好ましくは使用される。
【００６６】
使用されてよい脂肪酸エステルとして、特にMedilanの名称でCrodaにより販売されているラノリン、Gelucireの名称でGattefosseにより販売されているグリセロールの脂肪酸エステル、Akosoft 36の名称でKarlshamnsにより販売されている水添ヤシグリセリド、あるいはそれぞれ、HydrineまたはMonosteolの名称でGattefosseにより販売されているモノステアリン酸ジエチレングリコールまたはモノステアリン酸プロピレングリコールを挙げることができる。
【００６７】
本発明の組成物における親油性増粘剤またはゲル化剤の量は、組成物の全重量に対して、一般に1重量％と40重量％との間であり、好ましくは5重量％と30重量％の間である。
【００６８】
本発明の組成物は、エラストマーを含んでもよい。用語「エラストマー」は、あらゆるポリオルガノシロキサンエラストマー、すなわち、特には、好ましくは、ダウコーニングにより販売されているElastomer 10などの、粘弾性特性を有する化学的に架橋したあらゆるシロキサンポリマーを意味する。本発明の組成物における高分子量のエラストマーの量は、組成物の全重量に対して、一般に0重量％と40重量％との間であり、優先的には0と20重量％との間である。
【００６９】
場合により、本発明の組成物は、別の界面活性剤及び／または少なくとも1つのバインダーをさらに含んでもよい。
【００７０】
使用される界面活性剤は、好ましくは、非イオン性界面活性剤であり、それらは例えば、限定されないが、グリコールなどのある種の成分を組成物の油相中に配合することを容易にする。
【００７１】
本発明に基づき使用されてよい界面活性剤の中で、グリセロールのエステルおよび場合によりポリエチレングリコールのエステル、例えば、Arlacel 165の名称でUniqemaにより販売されているステアリン酸グリセリルとステアリン酸PEG-100との混合物、Gelot 64の名称でGattefosseにより販売されているステアリン酸グリセリルとステアリン酸PEG-75との混合物、Cutina GMSVの名称でCognisにより販売されているステアリン酸グリセリル;乳化ワックス、例えばPolawax NFの名称でCrodaにより販売されている自己乳化型ワックスまたはApifilの名称でGattefosseにより販売されているPEG-8ミツロウ;Tween 80の名称でUniqemaにより販売されているポリソルベート80;BASFによりCremophor ELの商品名で販売されているポリオキシエチレン化ヒマシ油などのヒマシ油及び誘導体、またはSedefos 75の名称でGattefosseにより販売されているステアリン酸グリセリルとステアリン酸PEG-2との混合物、を挙げることができる。好ましくは、ポリソルベート80が使用される。界面活性剤の量は0.1重量%と10重量%との間、好ましくは1重量%と10重量%との間である。
【００７２】
組成物は、少なくとも1つのバインダーを場合により含んでよい。使用されてよいバインダーの中で、Brenntagにより販売されているステアリン酸マグネシウム、Roquetteにより販売されているコーンスターチ、WCDにより販売されているタルク、Crodaにより販売されているコレステロールまたはDegussaにより販売されているシリカを挙げることができる。
【００７３】
バインダーは、0.1重量%と30重量%との間、好ましくは1重量%と20重量%との間の量で、使用されてよい。
【００７４】
本発明の組成物は、所望の効果に応じて当業者が選択するであろう添加剤をさらに含んでもよい。
【００７５】
添加剤の中で、単独でまたは組み合わせられる、挙げてもよい例には、
- ビタミン、例えば、ビタミンPPまたはナイアシンアミド、
- 鎮静剤または抗刺激剤、例えばPolyolprepolymer-2の商品名でBertek Pharmaceuticals社により販売されているPPG-12/SMDIコポリマー、またはグリチルレチン酸またはその誘導体、例えばCognis社により販売されているEnoxolone、
- 保湿剤または湿潤剤:挙げることができる例には、糖類および誘導体、グリコール、グリセロールおよびソルビトールが含まれる、
- レシチンおよびコレステロール、
- 保存剤、例えば、Nipagin Mの名称でClariantにより販売されているメチルパラベン、Nipasolの名称でClariantにより販売されているプロピルパラベン、またはPhenoxetolの名称でClariantにより販売されているフェノキシエタノール、
- 酸または塩基、例えばクエン酸、クエン酸ナトリウム、トリエタノールアミン、アミノメチルプロパノール、水酸化ナトリウムおよびジイソプロパノールアミン、
- 前記製剤に特定の性質を与えるための他の添加剤
が含まれる。
【００７６】
優先的には、本発明の組成物は、全重量に対して、
- 0.01重量%から10重量%の少なくとも1つのフェノールベースの医薬活性剤、
- 0.0001重量％から1重量％の少なくとも1つのレチノイド、
- 0.05重量％から99重量％の医薬活性剤用の溶媒及び／または分散剤である油相、
- 0重量％から50重量％の追加の親油性ゲル化剤または増粘剤、
- 0重量％から20重量％の添加剤
を含む。
【００７７】
より優先的には、本発明の組成物は全重量に対して、
- 0.01重量%から１0重量%の少なくとも1つのフェノールベースの医薬活性剤、好ましくはハイドロキノンまたはルシノール、
- 0.0001重量％から1重量％のレチノイド、好ましくはアダパレン、
- 1重量％から99重量％の医薬活性剤用の溶媒及び／または分散剤である油相、
- 1重量％から40重量％の追加の親油性ゲル化剤または増粘剤、
- 0重量%から20重量％の界面活性剤
- 0重量%から30重量％のバインダー
- 0重量%から10重量％の添加剤
を含む。
【００７８】
さらにより優先的には、本発明の組成物は全重量に対して、
- 0.01重量%から5重量%のハイドロキノンまたはルシノール(rucinol)、
- 0.001重量％から3重量％のアダパレン、
- 1重量％から98重量％の医薬活性剤用の溶媒である油相、
- 10重量%から25重量%のベヘン酸グリセリル、
- 0重量%から10重量%の界面活性剤、
- 0重量%から20重量%のバインダー、
- 0重量%から10重量%の添加剤
を含む。
【００７９】
本発明の無水組成物は、種々の既知の剤形であってよく、当業者であれば剤形を組成物の特定の使用に適合させるであろう。
【００８０】
本発明の組成物は、好ましくは局所適用のために処方される。
【００８１】
用語「局所適用」は、皮膚または粘膜への外用を意味する。
【００８２】
組成物は、局所投与のために通常使用されるいかなる剤形であってもよい。組成物の非限定的例は、米国薬局方(USP32-NF27 - Chap 1151 - Pharmaceutical Dosage Forms)または欧州薬局方(Edition 6.3 - in the chapter: Preparations semi-solides pour application cutanee [Semi-solid preparations for cutaneous application]）に記載され、または米国食品医薬品局(FDA)のデシジョンツリー(CDER Data Standards Manual Definitions for topical dosage Forms)に記載される。したがって、本発明の組成物は、液体、半固体、ペーストまたは固体形態であってよく、より特に、軟膏、油性溶液、2相ローションであってよいローションタイプのディスパーション、セラム、無水または親油性ゲル、パウダー、含浸パッド、シンデット、ワイプ、スプレー、ムース、スティック、シャンプー、湿布、洗浄ベース、液体または半液体の粘稠性を有するオイルイングリコールまたはグリコールインオイルタイプのエマルジョン、マイクロエマルジョン、半液体または固体サスペンションまたは白色または着色クリームタイプのエマルジョン、逆エマルジョンまたは多重エマルジョン、ゲルまたはポマード、マイクロスフィアまたはナノスフィアサスペンションあるいは脂質またはポリマーベシクルのサスペンション、あるいはマイクロカプセル、マイクロ粒子またはナノ粒子、あるいは制御放出のためのポリマーまたはゲル状パッチの形態であってよい。
【００８３】
本発明の無水組成物は、好ましくは、軟膏である。本発明によれば、用語「軟膏」は、前述の米国または欧州薬局方に特に規定される組成物を意味する。したがって、FDAは軟膏を、ビヒクルとして20%未満の水および揮発性化合物ならびに50%超の炭化水素、ワックスまたはポリオールを含む半固体組成物として定義付けている。ある場合には、揮発性物質の含有量が大きいとき、そのような組成物はクリームと称してよい(米国食品医薬品局(FDA)のデシジョンツリー)。米国薬局方は、軟膏を、下記の4つのクラスに属してよいビヒクルをベースとする製品であると定義している:炭化水素ベースまたは吸収剤ベースまたは水洗性ベースまたは水溶性ベース。好ましくは、本発明及び米国薬局方による軟膏は、炭化水素ベースの軟膏のクラスに属する。欧州薬局方は、軟膏を、液体または固体が分散していてよい1相の組成物であると定義している。
【００８４】
本発明の軟膏は、優先的には室温において濃度があり、組成物の全重量に対して80重量%と98重量%との間の、ワセリン以外の疎水性化合物を含む組成物である。そのような化合物は、特に、単独または混合物としての液状油から選択され、前記油は場合により、炭化水素、エステル、植物油および/またはシリコーン油であり、これらは揮発性または不揮発性であり、室温で固体の、例えばワックス、バターまたは脂肪酸エステルなどの親油性化合物によりゲル化されていてよい。
【００８５】
場合により、最終製品を特徴付けるために、流動閾値の測定を行ってよい。
【００８６】
流動閾値の測定のために、SVDIN測定用スピンドル付きのVT550 Haakeレオメーターが使用された。
【００８７】
レオグラムは、25℃で0〜100s-1の負荷速度で作成された。粘度値は、4s-1、20s-1、100s-1 (γ)のせん断値において与えられる。用語「流動閾値」(τ0パスカルで表現される)は、ファンデルワールスタイプの接着力に打ち勝って流動をもたらすために必要な力(最小せん断応力)を意味する。
【００８８】
本発明の好ましい一形態において、組成物は、
- フェノール誘導体及びフェノール誘導体用の少なくとも1つの溶媒を含む第一の活性相、及び、レチノイド及びレチノイド用の少なくとも1つの溶媒及び／または分散剤を含む第二の活性相から形成される、活性相；
- ベヘン酸グリセリル及びその誘導体から選択される少なくとも1つの脂肪相増粘剤、及び場合により追加の親油性増粘剤、及び／または少なくとも１つの油及び／または少なくとも1つの親油性界面活性剤、及び／またはバインダー、及び／またはエラストマー、及び／またはいずれかの任意の添加剤を含む、不活性相；
を含む、軟膏タイプの無水の医薬または美容用組成物である。
【００８９】
本発明のさらに特定した好ましい形態において、組成物は、
- ハイドロキノンまたはルシノールを含む第一の活性相及び少なくとも1つのハイドロキノン用の油性溶媒、及び、アダパレン及び少なくとも1つのアダパレン用の油性分散剤を含む第二の活性相から形成される、活性相；
- ベヘン酸グリセリル及びその誘導体から選択される少なくとも1つの脂肪相増粘剤、少なくとも1つのエラストマー、及び場合により追加の親油性増粘剤、及び／または少なくとも１つの油、及び／または少なくとも1つの親油性界面活性剤、及び／またはバインダー、及び／またはいずれかの任意の添加剤を含む、不活性相；
を含む。
【００９０】
本発明の一課題はまた、医薬としての、このようにして得られた組成物の使用でもある。
【００９１】
より特に、組成物は、色素沈着過剰症、例えば、肝斑、褐色斑、黒子、老人性黒子、白斑、雀斑、擦過、火傷、瘢痕、皮膚病または接触性アレルギーに起因する炎症後色素沈着過剰;母斑、遺伝性の色素沈着過剰(genetically determined hyperpigmentation)、代謝由来または薬剤由来の色素沈着過剰、メラノーマまたは他のあらゆる色素沈着過剰性障害を処置および防止するための医薬を調製するのに使用することができる。
【００９２】
本発明の組成物はまた、化粧品分野においても、特に日光の有害な影響からの防御、皮膚および外皮の光誘導性または加齢性老化の防止および/または対処のためにも応用される。
【００９３】
本発明はまた、アダパレン及び少なくとも1つの脱色素沈着剤(depigmenting agent)を含む組成物を皮膚および/またはその外皮に適用することを特徴とする、皮膚を美しくするためおよび/または皮膚表面の外観を改善するための非治療的な美容的処置方法にも関する。
【００９４】
本発明の好ましい一形態において、ハイドロキノンまたはルシノール及びアダパレンを脂肪相に含むことを特徴とする脱色素沈着組成物は、組成物の水相及び／またはアルコール相及び／またはグリコール相に取り込まれた同一活性成分を含む組成物と比較した場合に、より改良された脱色素沈着の有効性を有する。
【００９５】
以下の実施例は、本発明の特定の組成物の有効性を例示する。
【００９６】
本発明の無水組成物は、相を混合するための既知の標準的方法を用いて、当業者により得られる。
【００９７】
調製方法は以下の工程を特に含んでもよい：
- 必要であれば、加熱することにより、医薬活性剤をその油性溶媒及び／または分散剤中に取り込むことによって、活性相を調製する工程；
- 不活性相を調製する工程；
- 攪拌して活性相と不活性相を合わせる工程。
【００９８】
当業者は、選択される組成物及び材料のタイプに、製造方法を適応させるであろう。
【００９９】
下記の処方例は本発明の組成物を例証するがその範囲を限定するものではない。成分の量は、組成物の全重量に対する重量百分率で表示される。
【実施例】
【０１００】
実施例1:活性剤の溶解性／安定性の研究
a) 油溶剤（油性溶媒）(solvent oil)及び親油性界面活性剤におけるハイドロキノンの溶解性及び安定性
→ハイドロキノンの溶解性
【０１０１】
【表１】
【０１０２】
上記表は、組成物の材料の最適の選択のために、どの溶媒が活性剤を最大に溶解させるのかを同定することを可能にする。しかし、溶媒の選択は、これらの溶媒におけるハイドロキノンの安定性の結果に基づいても為されるであろう。
【０１０３】
溶解性と安定性の間の妥協点は、必要であれば、溶媒の混合物を用いて、得られるはずである。
【０１０４】
→油溶剤及び親油性界面活性剤におけるハイドロキノンの安定性
参照物質に対するHPLCによるアッセイ技術
【０１０５】
初期時間(T0)は100％としてみなされる。
【０１０６】
【表２】
【０１０７】
上記表は、先に特定された様々な可溶化剤におけるハイドロキノンの安定性を評価することを可能にする。
【０１０８】
このようにして、好ましい溶媒が、良好な可溶化させる効果と相まって、ハイドロキノンの良好な化学的かつ物理的安定性（色の肉眼的観察）を与える、Crodamol DA、Arlamol E及びLabrasolであるとそれから推定されるであろう。
【０１０９】
従って、このような溶媒の使用により、酸化防止剤のいずれかの使用を免ずる(dispense)ことが可能となる。
【０１１０】
Cremophor ELにおけるハイドロキノンの高い溶解性にも関わらず、それは、経時的にかつ温度で顕著となる、茶色化(browning)により表される肉眼的不安定性を示すことに留意してよい。Cremophor ELは制限された量で使用されることによりハイドロキノンの溶解を助けてもよいが、ハイドロキノン安定化溶媒、例えばMiglyol 218N(登録商標）などの中鎖トリグリセリド、と一緒が好ましい。
【０１１１】
さらに、先行技術であるUS 2006/0 120 979において使用される溶媒、例えばグリコールなど、においては、着色はRTで及び40℃で観察され、それは、酸化防止剤の不在におけるこれらの溶媒におけるハイドロキノンの不安定性の証であることに留意してよい。
【０１１２】
b) 油溶剤(solvent oil)及び親油性界面活性剤におけるルシノール(rucinol)の溶解性及び安定性
→ルシノールの溶解性
【０１１３】
【表３】
【０１１４】
実施された溶解性の研究は、ルシノールが、テストされた全ての溶媒において非常に良好な溶解性を示すことを示した。しかし、溶媒の最適な選択は、これらの溶媒におけるルシノールの溶解性の結果に基づいても為されるであろう。
【０１１５】
→油溶剤及び親油性界面活性剤におけるルシノールの安定性
参照物質に対するHPLCによるアッセイ技術
【０１１６】
初期時間(T0)は100％としてみなされる。
【０１１７】
【表４】
【０１１８】
上記表は、先に特定された可溶化剤におけるルシノールの安定性を評価することを可能にする。
【０１１９】
これらの結果に基づいて、本発明の以下の組成物を調製した。
【０１２０】
すべての処方に関して、室温、4℃および40℃において、1ヶ月、2ヶ月、及び場合により3ヶ月及び6ヶ月後に、物理的安定性を組成物の肉眼および顕微鏡による観察によって測定される。
【０１２１】
室温で、肉眼的観察では、製品の物理的完全性の確認をすることができ、顕微鏡的観察では溶解した活性剤の再結晶がないことを確認することができる。
【０１２２】
4℃で、顕微鏡的観察で溶解した活性剤の再結晶がないことを検証する。
【０１２３】
40℃で、肉眼的観察で最終製品の完全性を検証する。
【０１２４】
化学的安定性は、HPLCの外部標準法により活性剤を分析して測定され、結果は理論的値に対する、二重（duplication）の％として表示される。
【０１２５】
実施例２：
【０１２６】
【表５】
【０１２７】
実施例２及び３の手順：
相Ａ：
ベヘン酸グリセリル及びイソノナン酸セテアリルを配合用ビーカーに入れる。混合物をゆっくり攪拌して85℃にする。完全に均一になるまで攪拌及び加熱を継続する。
【０１２８】
加熱を止めて、攪拌を継続する。
【０１２９】
相Ｂ：
別のビーカーで、約75℃で加熱しながら、磁気攪拌して、ハイドロキノンまたはルシノールの少量部分(minor part)を、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド中に溶解する。攪拌しながら、アダパレンを前記混合物中に分散する。
【０１３０】
相Ｃ：
別のビーカーで、約75℃で加熱しながら、磁気攪拌して、DL-α-トコフェロール及びパルミチン酸アスコルビル及びハイドロキノンもしくはルシノールの第2の部分を、PPG-15ステアリルエーテル中に溶解する。
【０１３１】
相Ｄ：
別のビーカーで、約75℃で加熱しながら、磁気攪拌して、ハイドロキノンもしくはルシノールの第3の部分を、PEG-8 カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド中に溶解する。
【０１３２】
相Ｅ：
別のビーカーで、アダパレンを一部のカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド中に攪拌しながら分散させる。
【０１３３】
相Ｆ：
別の容器において、STエラストマー10を検量する。
【０１３４】
混合：
約75℃で、攪拌しながら、完全に均一化した相Ｂを添加する。
【０１３５】
約55℃で、相Ｃ及びＤを添加し、攪拌しながら完全に均一化する。
【０１３６】
最大40℃で、攪拌を続けながら相Ｅを添加する。
【０１３７】
次いで相Ｆを添加する。
【０１３８】
攪拌しながら、放置して約35℃まで冷却させる。
【０１３９】
T0における詳細記述
肉眼的外観:堅い(firm)白色の軟膏
顕微鏡的外観:ハイドロキノン結晶は存在せず - アダパレン分散物(蛍光によって観察）、結晶<2.5〜5μm
【０１４０】
物理的安定性：
【０１４１】
【表６】
【０１４２】
化学的安定性：
ハイドロキノン
【０１４３】
【表７】
【０１４４】
→アダパレン
【０１４５】
【表８】
【０１４６】
実施例３：
【０１４７】
【表９】
【０１４８】
T0における詳細記述
肉眼的外観:光沢のある(glossy)白色の軟膏
顕微鏡的外観:ルシノール結晶は存在せず - アダパレン分散物(蛍光によって観察）、結晶<2.5〜5μm
Haakeプロフィール(4s-1/20s-1/100s-1) : 126/84/109
【０１４９】
物理的安定性：
【０１５０】
【表１０】
【０１５１】
化学的安定性：
→ルシノール：
【０１５２】
【表１１】
【０１５３】
→アダパレン
【０１５４】
【表１２】
【０１５５】
実施例４：本発明の組成物の脱色素活性の有効性試験
実施例２の組成物を、マウスの尾における脱色素活性を測定するための試験で、以下の組成物と比較する。
【０１５６】
【表１３】
【０１５７】
結果：
図１は、同濃度の活性剤において、脂肪相に分散したアダパレン及び脂肪相に溶解したハイドロキノンを有する本発明の実施例２の組成物が、アダパレン及びハイドロキノンがゲルの水相／アルコール相に溶解し、及び／または、分散している組成物よりも、優れた脱色素活性を示すことを示している。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬活性剤として、脂肪相に溶解しているレチノイド及びフェノール誘導体を含むことを特徴とする、局所適用のための、新規な美容用または医薬用脱色素沈着組成物(depigmenting composition)、及びそれを調製する方法、ならびにその皮膚科学的使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚の色素沈着過剰の処置において推奨される治療用薬剤の中で、フェノール誘導体、より具体的にはポリフェノールが、何十年もの間、最も効果的な活性剤として位置付けられてきた。これら薬剤の治療的使用は、これら製品のうちのいくつかが酸化防止剤として使用されるゴム産業の職工に関して、皮膚の色素沈着改善が認められたことに起因する。その後、数多くの研究により、これら薬剤の、単独でまたは他の色素沈着改善剤と組み合わせての効果が確認されている[Jorge L. Sanchez, M.D.およびMiguel Vazquez, M.D.、International Journal of Dermatology、1月〜2月、1982年、Vol. 21、55〜58頁]。したがって、これら薬剤は、色素沈着改善の処置に実質上、不可欠であり、かつ、その結果、多くの市販製品中に存在することが分かる。
【０００３】
フェノール誘導体の中で、ハイドロキノンなどのポリフェノールは、最も一般的に使用される医薬活性剤である。ハイドロキノンは、種々の特許出願、具体的には、脱色素沈着組成物としてハイドロキノンがレチノイン酸およびコルチコイドと組み合わされている特許US3856934、の対象とされてきた。
【０００４】
ルシノール(rucinol)もしくはルシノール(lucinol)、すなわち4-ブチルレゾルシノールもまた、ポリフェノールタイプの、フェノールベースの医薬活性剤であり、色素沈着障害を伴う褐色斑の明色化のための薬剤として販売されている(製品Iklen(登録商標))。
【０００５】
しかし、大部分の事例において、ハイドロキノン、ルシノールまたはこれらの塩または誘導体は、調製物の水相に溶解されている。
【０００６】
有利な治療活性を有するいくつかの活性成分は、酸化に弱く、特に水の存在下ではその活性の実質的な低下につながる化学分解を受けることが知られている。したがって、ハイドロキノンまたはルシノールなどのフェノール誘導体を配合することは、このタイプの水性調製物における大きな欠点である。
【０００７】
具体的には、ハイドロキノンまたはルシノールなどのフェノール誘導体を単独でまたは他の活性成分との組合せで含む配合物の分解は、頻繁に観察される。これらの活性剤は、酸化および熱に対する感受性が非常に大きく、それが効果の減少、および配合物の急速な褐色化、時として配合物の分離にさえ至ることが事実上知られている。
【０００８】
さらに、ハイドロキノンまたはルシノールなどのフェノール誘導体を、これらの可溶化を加速するために、特に標準的なエマルジョンにおいて、組成物の調製段階で熱に曝されることが多く、この現象が褐色化を引き起こし、かつ加速する。
【０００９】
先行技術において、この分解に対処するために還元剤、特に亜硫酸塩が使用され、これらは実質上不可欠である。しかし、これらの酸化防止剤には、いくつかの欠点、例えば、皮膚刺激の問題、配合物のにおいまたは粘度喪失を伴う配合物の不安定化など、がある。
【００１０】
ハイドロキノンなどのフェノール誘導体が単独でまたは他の活性剤との組合せとして、組成物中に存在することによるもう1つの欠点は、その強力な刺激作用である。
【００１１】
その刺激作用の結果として、高濃度のハイドロキノンは、炎症後色素沈着およびオクロノーシス現象を引き起こすことがある。
【００１２】
高濃度のハイドロキノンの長期使用後に、局所刺激および皮膚炎が発現することがある[「N-acetyl4S cysteaminylphenol as a new type of depigmenting agent」、Jimbow K.、Arch. Dermatol. 1991年10月、127 (10)、1528〜1534頁]。
【００１３】
ハイドロキノンによる処置は、炎症後色素沈着過剰をもたらす可能性のある刺激を伴うことがある。刺激の発生率は、ハイドロキノン濃度に依存する。この刺激は、10%濃度に関しては比較的高く、5%用量の調製物については大幅に減少し、2%の濃度においては実質的には存在しないと考えられる[「Les agents chimiques depigmentants (Depigmenting chemical agents)」、JP. Ortonne、Ann. Dermatol. Venerol.、1986年、113、733〜736頁]。
【００１４】
したがって、選択される剤形(galenical form)が、これらの作用を最小限にするのに重要な役割を果たす。
【００１５】
結果的に、刺激の原因である、亜硫酸塩の存在を回避し、及び酸化防止剤の使用を制限するために、フェノール誘導体及び特にハイドロキノンを、油中に可溶化された形態で製剤化することが適切であり、それにより、全体的に無水組成物の配合が可能になる。
【００１６】
先行技術に記載される無水組成物では、ハイドロキノンは、無水製剤の残りに組み入れられる前に、アルコールまたはグリコールの溶媒に一般に溶解している。
【００１７】
これは、特に、特許出願US2006/0 120 979におけるケースがあてはまり、該出願には、ハイドロキノン、及び、無水溶媒から形成される無水塩基及び高分子量のシリコーン賦形剤(vehicle)を含む組成物が記述される。この場合には、ハイドロキノンは、一価アルコール（イソプロパノールなど）、二価アルコール（グリコールなど）及び三価アルコール（グリセロールなど）の群から好ましくは選択される溶媒に溶解する。これらの組成物は全く亜硫酸塩を含まないが、比較的大量に親油性酸化防止剤を必要とする。この理由は、このような媒体において、ハイドロキノンは分解にさらされるのであるが、該分解は、水におけるよりも顕著ではないものの、組成物の重量に対して1重量％までの範囲に及ぶ割合で親油性酸化防止剤の存在を要求するのに実質的に十分である。
【００１８】
特許US4,466,955もハイドロキノンを含む無水型の組成物を開示する。使用される溶媒は、ポリアルコキシル化脂肪酸のエーテルタイプ（PPOまたはPEO誘導体）の溶媒のみである。さらに、これらの溶媒は、2〜10％の間のハイドロキノンをどうにか溶解させるために、30〜60％（好ましくは40〜45％）の間の高濃度で使用されなければならず、いずれの状況下においてもこれより低くない濃度で使用されなければならない。さらに、これらの溶媒の選択にも関わらず、急冷が実施されなければ、ハイドロキノンの分解が観察される。さらに、ハイドロキノンを含む相の加熱温度は、45℃を超えるべきではないことが指摘されている。従って、このことは、製造工程に関してかなりの制限を課す。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１９】
【特許文献１】US3856934
【特許文献２】US2006/0120979
【特許文献３】US4,466,955
【特許文献４】EP0199636
【特許文献５】US4,666,941
【特許文献６】US4,581,380
【特許文献７】EP0210929
【特許文献８】EP0232199
【特許文献９】EP0260162
【特許文献１０】EP0292348
【特許文献１１】EP0325540
【特許文献１２】EP0359621
【特許文献１３】EP0409728
【特許文献１４】EP0409740
【特許文献１５】EP0552282
【特許文献１６】EP0584191
【特許文献１７】EP0514264
【特許文献１８】EP0514269
【特許文献１９】EP0661260
【特許文献２０】EP0661258
【特許文献２１】EP0658553
【特許文献２２】EP0679628
【特許文献２３】EP0679631
【特許文献２４】EP0679630
【特許文献２５】EP0708100
【特許文献２６】EP0709382
【特許文献２７】EP0722928
【特許文献２８】EP0728739
【特許文献２９】EP0732328
【特許文献３０】EP0740937
【特許文献３１】EP0776885
【特許文献３２】EP0776881
【特許文献３３】EP0823903
【特許文献３４】EP0832057
【特許文献３５】EP0832081
【特許文献３６】EP0816352
【特許文献３７】EP0826657
【特許文献３８】EP0874626
【特許文献３９】EP0934295
【特許文献４０】EP0915823
【特許文献４１】EP0882033
【特許文献４２】EP0850909
【特許文献４３】EP0879814
【特許文献４４】EP0952974
【特許文献４５】EP0905118
【特許文献４６】EP0947496
【特許文献４７】WO98/56783
【特許文献４８】WO99/10322
【特許文献４９】WO99/50239
【特許文献５０】WO99/65872
【特許文献５１】WO2006/066978
【特許文献５２】WO2007/066041
【特許文献５３】WO05/56516
【特許文献５４】WO2005/056510
【特許文献５５】WO2005/037772
【非特許文献】
【００２０】
【非特許文献１】Jorge L. Sanchez, M.D.およびMiguel Vazquez, M.D.、International Journal of Dermatology、1月〜2月、1982年、Vol. 21、55〜58頁
【非特許文献２】「N-acetyl4S cysteaminylphenol as a new type of depigmenting agent」、Jimbow K.、Arch. Dermatol. 1991年10月、127 (10)、1528〜1534頁
【非特許文献３】「Les agents chimiques depigmentants (Depigmenting chemical agents)」、JP. Ortonne、Ann. Dermatol. Venerol.、1986年、113、733〜736頁
【非特許文献４】米国薬局方(USP32-NF27 - Chap 1151 - Pharmaceutical Dosage Forms)
【非特許文献５】欧州薬局方(Edition 6.3 - in the chapter: Preparations semi-solides pour application cutanee [Semi-solid preparations for cutaneous application]
【非特許文献６】米国食品医薬品局(FDA)のデシジョンツリー(CDER Data Standards Manual Definitions for topical dosage Forms)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
本明細書において本発明の目的の1つは、油性溶媒にフェノール誘導体を溶解することであり、ここで、活性剤は可溶性で(soluble)かつ安定であり、さらに、それは、次いで、活性剤の安定性に関して何らの影響も有さない加熱工程を必要とする製造プロセス中に活性剤を取り込むことを想定することを可能とする。
【００２２】
本発明の別の目的は、長期安定性があり、活性剤の最適化された放出を可能にすると同時に、非常に十分な耐性がある、局所適用のための無水医薬組成物を提案することである。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
したがって、本発明は、脂肪相に可溶化ポリフェノールタイプのフェノール誘導体及びレチノイドを含む、特に局所適用のための、新規な安定性を有する無水組成物に関する。
【００２４】
その無水組成物のおかげで、本発明の組成物は、組成物の優れた安定性かつ無害性の両方が確実になる。
【００２５】
本発明の一課題は、フェノール誘導体タイプ、特にポリフェノールタイプの医薬活性剤を含む無水医薬組成物であり、フェノール誘導体が脂肪相に溶解していることを特徴とする。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】同濃度の活性剤において、脂肪相に分散したアダパレン及び脂肪相に可溶化ハイドロキノンを有する本発明の実施例２の組成物が、アダパレン及びハイドロキノンがゲルの水相／アルコール相に溶解及び／または分散している組成物よりも、優れた脱色素活性を示すことを示している。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明のフェノール誘導体タイプの医薬活性剤として、ポリフェノール及びより特にはハイドロキノン、ルシノール(rucinol)もしくはルシノール(lucinol)及びそれらの塩の非制限的な態様では、4-ヒドロキシアニソール、ハイドロキノンモノエチルエーテル及びハイドロキノンモノベンジルエーテルが挙げられてよい。ハイドロキノンまたはルシノール(rucinol)及びそれらの塩が好ましくは使用される。用語「ルシノール塩」は、医薬品に許容できる塩基、特に水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、およびアンモニア水などの無機塩基、またはリシン、アルギニンまたはN-メチルグルカミンなどの有機塩基によって形成される塩を特に意味するが、ジオクチルアミン、アミノメチルプロパノールおよびステアリルアミンなどの脂肪アミンによって形成される塩もまた意味する。
【００２８】
好ましくは、ハイドロキノンまたはルシノール(rucinol)が使用される。
【００２９】
有利には、フェノール誘導体の量は、組成物の全重量に対して、0.01重量%から10重量%、好ましくは0.1重量%から6重量%、さらに特定すると0.1重量%から5重量%である。
【００３０】
本発明の組成物は、第二の医薬活性剤として、レチノイドを含む。
【００３１】
用語「レチノイド」は、受容体(レチノイン酸受容体(RAR)および/またはレチノイドX受容体(RXRs))ならびにこれらの前駆体および誘導体と結合するあらゆる化合物を意味する。
【００３２】
本発明の状況において使用されてよいレチノイドは、特にall-trans-レチノイン酸またはトレチノイン、13-cis-レチノイン酸またはイソトレチノイン、アシトレチン(acitretin)、アロチノイン酸、レチノール、タザロテン、レチンアルデヒド、エトレチナートおよび特許出願EP0199636、US4,666,941、US4,581,380、EP0210929、EP0232199、EP0260162、EP0292348、EP0325540、EP0359621、EP0409728、EP0409740、EP0552282、EP0584191、EP0514264、EP0514269、EP0661260、EP0661258、EP0658553、EP0679628、EP0679631、EP0679630、EP0708100、EP0709382、EP0722928、EP0728739、EP0732328、EP0740937、EP0776885、EP0776881、EP0823903、EP0832057、EP0832081、EP0816352、EP0826657、EP0874626、EP0934295、EP0915823、EP0882033、EP0850909、EP0879814、EP0952974、EP0905118、EP0947496、WO98/56783、WO99/10322、WO99/50239、WO99/65872、及びWO2006/066978において保護されている化合物、特に6-(3-(1-アダマンチル)-4-メトキシフェニル)-2-ナフトエ酸(アダパレン)およびそのメチルエステル、特許出願WO2006/066978において保護されている化合物、例えば3''-tent-ブチル-4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-4''-ピロリジン-1-イル-[1,1';3',1'']ターフェニル-4-カルボン酸;2-ヒドロキシ-4-[3-ヒドロキシ-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフチル)-1-プロピニル]安息香酸またはそのエナンチオマーを含む特許出願WO2007/066041の化合物;4'-(4-イソプロピルアミノブトキシ)-3'-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナプテン-2-イル)ビフェニル-4-カルボン酸を含む特許出願WO05/56516の化合物;4-{3-ヒドロキシ-3-[4-(2-エトキシエトキシ)-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラ-ヒドロナプテン-2-イル]プロパ-1-イニル}安息香酸を含む特許出願WO2005/056510の化合物;および4-[2-(3-tert-ブチル-4-ジエチルアミノフェニル)-2-ヒドロキシイミノエトキシ]-2-ヒドロキシ安息香酸を含む特許出願WO2005/037772の化合物、を特に含む。
【００３３】
特に、アダパレンおよびその塩、および3''-tert-ブチル-4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-4''-ピロリジン-1-イル-[1,1':3',1'']ターフェニル-4-カルボン酸が好ましいであろう。
【００３４】
用語「アダパレン塩」は、医薬品に許容できる塩基、特に水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、およびアンモニア水などの鉱物塩基、またはリシン、アルギニン、N-メチルグルカミンなどの有機塩基によって形成される塩、ならびにジオクチルアミンおよびステアリルアミンなどの脂肪アミンによって形成される塩を特に意味する。
【００３５】
用語「レチノイド前駆体」は、その直接の生物学的前駆体または基質、ならびにその化学的前駆体を意味する。
【００３６】
用語「レチノイド誘導体」は、その代謝誘導体およびその化学的誘導体の両者を意味する。
【００３７】
好ましくは、組成物は、組成物の全重量に対して、0.0001重量%と1重量%との間、好ましくは0.001重量%と0.3重量%との間、さらにより優先的には0.01重量%と0.1重量%との間の量のレチノイド剤を含む。
【００３８】
従って、本発明は、特に局所適用のための、脂肪相に、レチノイド及び可溶化フェノール誘導体を含む、新規な、安定性を有する無水組成物に関する。
【００３９】
その無水の性質のために、本発明の組成物は、組成物の優れた安定性かつ無害性の両方を確実にする。
【００４０】
用語「無水組成物」は、組成物の全重量に対して、5重量%以下の量の水を含む組成物を意味する。
【００４１】
本発明の好ましい一形態において、組成物は水を全く含まない。
【００４２】
用語「安定な組成物」は、化学的および物理的に安定な組成物を意味する。
【００４３】
用語「化学的安定性」は、4℃と40℃との間の温度において、活性剤の分解が経時的に全く観察されないことを特に意味する。
【００４４】
用語「物理的安定性」は、4℃と40℃との間の温度において、経時的に、組成物が肉眼的外観において、特に色の、または顕微鏡的外観において、何らの変化をも示さず、粘度の変化を全く示さないことを特に意味する。
【００４５】
場合により、最終製品を特徴付けるために、流動閾値の測定を行ってよい。
【００４６】
流動閾値の測定のために、SVDIN測定用スピンドル付きのVT550 Haakeレオメーターが使用された。
【００４７】
レオグラムは、25℃および0〜100s-1の負荷速度で作成された。粘度値は、4s-1、20s-1及び100s-1 (γ)のせん断値において与えられる。用語「流動閾値」(τ0パスカルで表現される)は、ファンデルワールスタイプの接着力に打ち勝って流動をもたらすために必要な力(最小せん断応力)を意味する。
【００４８】
本特許出願を通じて、用語「室温」は、20℃と30℃との間の温度を意味する。
【００４９】
本発明の組成物の無水の性質は、フェノール誘導体の不安定性、特に水媒体におけるその酸化を回避することを可能にする。従って、かかる配合においては、水媒体におけるハイドロキノンを安定化させるのに欠かすことのできない、亜硫酸塩の使用は、もはや必要ない。結果的に、本発明の好ましい一形態において、組成物は亜硫酸塩を何ら含まず、組成物の全重量に対して厳密には0.3重量％未満の、優先的には0.2重量％未満の量の酸化防止剤を含む。本発明において使用してもよい酸化防止剤は、好ましくは、ビタミンEおよびその誘導体、例えば、RocheのDL-α-トコフェロールまたは酢酸トコフェロール;ビタミンCおよびその誘導体、例えば、Rocheのパルミチン酸アスコルビル、およびClariantによってNipanox BHTの名称で販売されているブチルヒドロキシトルエンなどの酸化防止剤である。
【００５０】
本発明の組成物は、フェノール誘導体ファミリーの化合物、好ましくはハイドロキノンまたはルシノールのために、少なくとも1つの溶媒である脂肪相、または溶媒である油相を含む。
【００５１】
本発明の組成物は、レチノイドを可溶化させる、または分散させる、少なくとも1つの脂肪相、または油相を含む。
【００５２】
具体的に、レチノイドの大多数は、油性溶媒を含む、様々な溶媒に可溶である。しかし、本発明の好ましいレチノイドであるアダパレンは、レチノイドに対して使用してもよい全ての溶媒において不溶性である特別の特性を有する。いずれかの組成において、及び特に本発明において、従って、アダパレンは分散されなければならず、さらに特定すると、本発明の脂肪相に分散されなければならない。
【００５３】
フェノール誘導体用の溶媒である油相及びレチノイド用の溶媒または分散剤である油相は、義務的ではないが、同一の脂肪物質から形成されてもよい。
【００５４】
本発明の好ましい一形態において、組成物は、フェノールベースの医薬活性剤、特にハイドロキノンまたはルシノール用の少なくとも1つの溶媒である油相、及びアダパレン用の少なくとも1つの分散剤である油相を含む。
【００５５】
用語「油性溶媒及び／または分散相の成分」は、
- 植物油、例えばSictiaにより販売されているスイートアーモンド油またはCPFにより販売されているゴマ油など、
- シリコーン油、例えばST-Cyclomethicone 5NFの名称でDow Corningにより販売されているシクロメチコンまたはQ7 9120 Silicone Fluidの名称でDow Corningにより販売されているジメチコンなど、
- 鉱油、例えば、Essoにより販売されているMarcol 152またはPrimol 352、
- ペルヒドロスクワレン、
- トリグリセリド、例えば、Miglyol 812 Nの名称でIMCDにより販売されているカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、またはLabrasolの名称でGattefosse社により販売されているPEG-8カプリル酸/カプリン酸トリグリセリドなどの誘導体、
- エステル、例えば、MODの名称でGattefosseにより販売されているミリスチン酸オクチルドデシル、Tegosoft TNの名称でGoldschmidtにより販売されているC12〜C15アルキル安息香酸またはCetiol SN PHの名称でCognisにより販売されているイソノナン酸セテアリル、またはCrodamol DAの名称でCroda社により販売されているアジピン酸ジイソプロピル、
- ガーベットアルコール、例えば、Eutanol Gの名称でCognisにより販売されているオクチルドデカノールなど、
- エーテルおよび誘導体、例えば、Arlamol Eの名称でCroda社により販売されているPPG-15ステアリルエーテルなど、
- ならびにこれらの混合物
を特に指す。
【００５６】
PPG-15ステアリルエーテルまたは他のいずれかのエーテルまたは誘導体、アジピン酸ジイソプロピルまたは他のいずれかの誘導体のエステル、または代替的にカプリル酸/カプリン酸トリグリセリドまたはその誘導体などのトリグリセリド、またはこれらの化合物の混合物が、フェノール誘導体、さらに特定するとハイドロキノンまたはルシノール用油性溶媒として好ましくは選択される。さらに特定すると、本発明の組成物は、溶媒の混合物を含む。優先的には、溶媒の混合物は、最大で15重量％（組成物の全重量に対して）のエーテル誘導体のタイプの溶媒から形成される。本発明の組成物において、この溶媒量は、存在する他の新規溶媒と組み合わせて、望ましい濃度の活性剤を溶解し、安定的な製剤を得るのに十分である。
【００５７】
好ましくは、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドなどのトリグリセリドまたはそれらの誘導体は、レチノイド、さらに特定するとアダパレン用油性分散剤として選択されるであろう。
【００５８】
活性剤用溶媒及び／または分散剤である油相は、少なくとも1つの活性剤用油性溶媒及び／または分散剤ならびに／あるいは親油性界面活性剤を含む。
【００５９】
用語「親油性界面活性剤」は、
-ポリオキシエチレン化ヒマシ油誘導体、例えば、特にCremophor ELの名称でBASFにより販売されているPEG-35ヒマシ油、
-脂肪酸エステルのポリオキシエチレン化誘導体、例えば、Labrasolの名称でGattefosseにより販売されているPEG-8カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド
をより特には意味する。
【００６０】
本発明の組成物における溶媒及び／または分散剤である脂肪相の量は、組成物の全重量に対して、一般に5重量％と99重量％との間であり、好ましくは10重量％と98重量％の間である。
【００６１】
特定の一実施形態によれば、本発明の組成物は、何らのアルコールまたはグリコールの溶媒を含まない。
【００６２】
本発明の組成物はまた、所望の粘性に応じて、少なくとも1つの親油性ゲル化剤または増粘剤を含む。具体的には、これらの化合物は本発明において「粘度調節剤」として使用される。
【００６３】
本発明によれば、用語「親油性増粘剤またはゲル化剤」は、特にワックス、水添油および脂肪酸エステルから選択される化合物を意味する。
【００６４】
用語「ワックス」は、一般に、室温(25℃)において固体であり、可逆的な固体/液体状態変化を有し、200℃まで、特に120℃までであってよい30℃以上の融点を有する親油性化合物を意味する。使用されてよいワックスとして、カルナウバワックス、マイクロクリスタリンワックス、Cerabeil blancheの名称でBarlocherにより販売されているミツロウ、ベヘン酸グリセリル、例えば、モノベヘン酸グリセリル、ジベヘン酸グリセリル、トリベヘニンなどの誘導体、またはそれらの混合物、例えば、Compritol 888の名称でGattefosseにより販売されているものなど、またはカンデリラワックスを挙げてもよい。
【００６５】
用語「水添油」は、直鎖状または分枝状C8〜C32脂肪鎖を含む動物または植物油の接触水素化によって得られる油を意味する。これらの油の中で、特に水添ホホバ油、商業参照名Iso-Jojoba-50(登録商標)でDesert Whale社により製造または販売されている部分水添されたトランス-異性化ホホバ油などの異性化ホホバ油、水添ヒマワリ油、特にCutina HRの名称でCognisにより販売されている水添ヒマシ油、特にCremophor ELの名称でBASFにより販売されているポリオキシエチレン化ヒマシ油、水添ヤシ油および水添ラノリン油を挙げることができる;水添ヒマシ油が好ましくは使用される。
【００６６】
使用されてよい脂肪酸エステルとして、特にMedilanの名称でCrodaにより販売されているラノリン、Gelucireの名称でGattefosseにより販売されているグリセロールの脂肪酸エステル、Akosoft 36の名称でKarlshamnsにより販売されている水添ヤシグリセリド、あるいはそれぞれ、HydrineまたはMonosteolの名称でGattefosseにより販売されているモノステアリン酸ジエチレングリコールまたはモノステアリン酸プロピレングリコールを挙げることができる。
【００６７】
本発明の組成物における親油性増粘剤またはゲル化剤の量は、組成物の全重量に対して、一般に1重量％と40重量％との間であり、好ましくは5重量％と30重量％の間である。
【００６８】
本発明の組成物は、エラストマーを含んでもよい。用語「エラストマー」は、あらゆるポリオルガノシロキサンエラストマー、すなわち、特には、好ましくは、ダウコーニングにより販売されているElastomer 10などの、粘弾性特性を有する化学的に架橋したあらゆるシロキサンポリマーを意味する。本発明の組成物における高分子量のエラストマーの量は、組成物の全重量に対して、一般に0重量％と40重量％との間であり、優先的には0と20重量％との間である。
【００６９】
場合により、本発明の組成物は、別の界面活性剤及び／または少なくとも1つのバインダーをさらに含んでもよい。
【００７０】
使用される界面活性剤は、好ましくは、非イオン性界面活性剤であり、それらは例えば、限定されないが、グリコールなどのある種の成分を組成物の油相中に配合することを容易にする。
【００７１】
本発明に基づき使用されてよい界面活性剤の中で、グリセロールのエステルおよび場合によりポリエチレングリコールのエステル、例えば、Arlacel 165の名称でUniqemaにより販売されているステアリン酸グリセリルとステアリン酸PEG-100との混合物、Gelot 64の名称でGattefosseにより販売されているステアリン酸グリセリルとステアリン酸PEG-75との混合物、Cutina GMSVの名称でCognisにより販売されているステアリン酸グリセリル;乳化ワックス、例えばPolawax NFの名称でCrodaにより販売されている自己乳化型ワックスまたはApifilの名称でGattefosseにより販売されているPEG-8ミツロウ;Tween 80の名称でUniqemaにより販売されているポリソルベート80;BASFによりCremophor ELの商品名で販売されているポリオキシエチレン化ヒマシ油などのヒマシ油及び誘導体、またはSedefos 75の名称でGattefosseにより販売されているステアリン酸グリセリルとステアリン酸PEG-2との混合物、を挙げることができる。好ましくは、ポリソルベート80が使用される。界面活性剤の量は0.1重量%と10重量%との間、好ましくは1重量%と10重量%との間である。
【００７２】
組成物は、少なくとも1つのバインダーを場合により含んでよい。使用されてよいバインダーの中で、Brenntagにより販売されているステアリン酸マグネシウム、Roquetteにより販売されているコーンスターチ、WCDにより販売されているタルク、Crodaにより販売されているコレステロールまたはDegussaにより販売されているシリカを挙げることができる。
【００７３】
バインダーは、0.1重量%と30重量%との間、好ましくは1重量%と20重量%との間の量で、使用されてよい。
【００７４】
本発明の組成物は、所望の効果に応じて当業者が選択するであろう添加剤をさらに含んでもよい。
【００７５】
添加剤の中で、単独でまたは組み合わせられる、挙げてもよい例には、
- ビタミン、例えば、ビタミンPPまたはナイアシンアミド、
- 鎮静剤または抗刺激剤、例えばPolyolprepolymer-2の商品名でBertek Pharmaceuticals社により販売されているPPG-12/SMDIコポリマー、またはグリチルレチン酸またはその誘導体、例えばCognis社により販売されているEnoxolone、
- 保湿剤または湿潤剤:挙げることができる例には、糖類および誘導体、グリコール、グリセロールおよびソルビトールが含まれる、
- レシチンおよびコレステロール、
- 保存剤、例えば、Nipagin Mの名称でClariantにより販売されているメチルパラベン、Nipasolの名称でClariantにより販売されているプロピルパラベン、またはPhenoxetolの名称でClariantにより販売されているフェノキシエタノール、
- 酸または塩基、例えばクエン酸、クエン酸ナトリウム、トリエタノールアミン、アミノメチルプロパノール、水酸化ナトリウムおよびジイソプロパノールアミン、
- 前記製剤に特定の性質を与えるための他の添加剤
が含まれる。
【００７６】
優先的には、本発明の組成物は、全重量に対して、
- 0.01重量%から10重量%の少なくとも1つのフェノールベースの医薬活性剤、
- 0.0001重量％から1重量％の少なくとも1つのレチノイド、
- 0.05重量％から99重量％の医薬活性剤用の溶媒及び／または分散剤である油相、
- 0重量％から50重量％の追加の親油性ゲル化剤または増粘剤、
- 0重量％から20重量％の添加剤
を含む。
【００７７】
より優先的には、本発明の組成物は全重量に対して、
- 0.01重量%から１0重量%の少なくとも1つのフェノールベースの医薬活性剤、好ましくはハイドロキノンまたはルシノール、
- 0.0001重量％から1重量％のレチノイド、好ましくはアダパレン、
- 1重量％から99重量％の医薬活性剤用の溶媒及び／または分散剤である油相、
- 1重量％から40重量％の追加の親油性ゲル化剤または増粘剤、
- 0重量%から20重量％の界面活性剤
- 0重量%から30重量％のバインダー
- 0重量%から10重量％の添加剤
を含む。
【００７８】
さらにより優先的には、本発明の組成物は全重量に対して、
- 0.01重量%から5重量%のハイドロキノンまたはルシノール(rucinol)、
- 0.001重量％から3重量％のアダパレン、
- 1重量％から98重量％の医薬活性剤用の溶媒である油相、
- 10重量%から25重量%のベヘン酸グリセリル、
- 0重量%から10重量%の界面活性剤、
- 0重量%から20重量%のバインダー、
- 0重量%から10重量%の添加剤
を含む。
【００７９】
本発明の無水組成物は、種々の既知の剤形であってよく、当業者であれば剤形を組成物の特定の使用に適合させるであろう。
【００８０】
本発明の組成物は、好ましくは局所適用のために処方される。
【００８１】
用語「局所適用」は、皮膚または粘膜への外用を意味する。
【００８２】
組成物は、局所投与のために通常使用されるいかなる剤形であってもよい。組成物の非限定的例は、米国薬局方(USP32-NF27 - Chap 1151 - Pharmaceutical Dosage Forms)または欧州薬局方(Edition 6.3 - in the chapter: Preparations semi-solides pour application cutanee [Semi-solid preparations for cutaneous application]）に記載され、または米国食品医薬品局(FDA)のデシジョンツリー(CDER Data Standards Manual Definitions for topical dosage Forms)に記載される。したがって、本発明の組成物は、液体、半固体、ペーストまたは固体形態であってよく、より特に、軟膏、油性溶液、2相ローションであってよいローションタイプのディスパーション、セラム、無水または親油性ゲル、パウダー、含浸パッド、シンデット、ワイプ、スプレー、ムース、スティック、シャンプー、湿布、洗浄ベース、液体または半液体の粘稠性を有するオイルイングリコールまたはグリコールインオイルタイプのエマルジョン、マイクロエマルジョン、半液体または固体サスペンションまたは白色または着色クリームタイプのエマルジョン、逆エマルジョンまたは多重エマルジョン、ゲルまたはポマード、マイクロスフィアまたはナノスフィアサスペンションあるいは脂質またはポリマーベシクルのサスペンション、あるいはマイクロカプセル、マイクロ粒子またはナノ粒子、あるいは制御放出のためのポリマーまたはゲル状パッチの形態であってよい。
【００８３】
本発明の無水組成物は、好ましくは、軟膏である。本発明によれば、用語「軟膏」は、前述の米国または欧州薬局方に特に規定される組成物を意味する。したがって、FDAは軟膏を、ビヒクルとして20%未満の水および揮発性化合物ならびに50%超の炭化水素、ワックスまたはポリオールを含む半固体組成物として定義付けている。ある場合には、揮発性物質の含有量が大きいとき、そのような組成物はクリームと称してよい(米国食品医薬品局(FDA)のデシジョンツリー)。米国薬局方は、軟膏を、下記の4つのクラスに属してよいビヒクルをベースとする製品であると定義している:炭化水素ベースまたは吸収剤ベースまたは水洗性ベースまたは水溶性ベース。好ましくは、本発明及び米国薬局方による軟膏は、炭化水素ベースの軟膏のクラスに属する。欧州薬局方は、軟膏を、液体または固体が分散していてよい1相の組成物であると定義している。
【００８４】
本発明の軟膏は、優先的には室温において濃度があり、組成物の全重量に対して80重量%と98重量%との間の、ワセリン以外の疎水性化合物を含む組成物である。そのような化合物は、特に、単独または混合物としての液状油から選択され、前記油は場合により、炭化水素、エステル、植物油および/またはシリコーン油であり、これらは揮発性または不揮発性であり、室温で固体の、例えばワックス、バターまたは脂肪酸エステルなどの親油性化合物によりゲル化されていてよい。
【００８５】
場合により、最終製品を特徴付けるために、流動閾値の測定を行ってよい。
【００８６】
流動閾値の測定のために、SVDIN測定用スピンドル付きのVT550 Haakeレオメーターが使用された。
【００８７】
レオグラムは、25℃で0〜100s-1の負荷速度で作成された。粘度値は、4s-1、20s-1、100s-1 (γ)のせん断値において与えられる。用語「流動閾値」(τ0パスカルで表現される)は、ファンデルワールスタイプの接着力に打ち勝って流動をもたらすために必要な力(最小せん断応力)を意味する。
【００８８】
本発明の好ましい一形態において、組成物は、
- フェノール誘導体及びフェノール誘導体用の少なくとも1つの溶媒を含む第一の活性相、及び、レチノイド及びレチノイド用の少なくとも1つの溶媒及び／または分散剤を含む第二の活性相から形成される、活性相；
- ベヘン酸グリセリル及びその誘導体から選択される少なくとも1つの脂肪相増粘剤、及び場合により追加の親油性増粘剤、及び／または少なくとも１つの油及び／または少なくとも1つの親油性界面活性剤、及び／またはバインダー、及び／またはエラストマー、及び／またはいずれかの任意の添加剤を含む、不活性相；
を含む、軟膏タイプの無水の医薬または美容用組成物である。
【００８９】
本発明のさらに特定した好ましい形態において、組成物は、
- ハイドロキノンまたはルシノールを含む第一の活性相及び少なくとも1つのハイドロキノン用の油性溶媒、及び、アダパレン及び少なくとも1つのアダパレン用の油性分散剤を含む第二の活性相から形成される、活性相；
- ベヘン酸グリセリル及びその誘導体から選択される少なくとも1つの脂肪相増粘剤、少なくとも1つのエラストマー、及び場合により追加の親油性増粘剤、及び／または少なくとも１つの油、及び／または少なくとも1つの親油性界面活性剤、及び／またはバインダー、及び／またはいずれかの任意の添加剤を含む、不活性相；
を含む。
【００９０】
本発明の一課題はまた、医薬としての、このようにして得られた組成物の使用でもある。
【００９１】
より特に、組成物は、色素沈着過剰症、例えば、肝斑、褐色斑、黒子、老人性黒子、白斑、雀斑、擦過、火傷、瘢痕、皮膚病または接触性アレルギーに起因する炎症後色素沈着過剰;母斑、遺伝性の色素沈着過剰(genetically determined hyperpigmentation)、代謝由来または薬剤由来の色素沈着過剰、メラノーマまたは他のあらゆる色素沈着過剰性障害を処置および防止するための医薬を調製するのに使用することができる。
【００９２】
本発明の組成物はまた、化粧品分野においても、特に日光の有害な影響からの防御、皮膚および外皮の光誘導性または加齢性老化の防止および/または対処のためにも応用される。
【００９３】
本発明はまた、アダパレン及び少なくとも1つの脱色素沈着剤(depigmenting agent)を含む組成物を皮膚および/またはその外皮に適用することを特徴とする、皮膚を美しくするためおよび/または皮膚表面の外観を改善するための非治療的な美容的処置方法にも関する。
【００９４】
本発明の好ましい一形態において、ハイドロキノンまたはルシノール及びアダパレンを脂肪相に含むことを特徴とする脱色素沈着組成物は、組成物の水相及び／またはアルコール相及び／またはグリコール相に取り込まれた同一活性成分を含む組成物と比較した場合に、より改良された脱色素沈着の有効性を有する。
【００９５】
以下の実施例は、本発明の特定の組成物の有効性を例示する。
【００９６】
本発明の無水組成物は、相を混合するための既知の標準的方法を用いて、当業者により得られる。
【００９７】
調製方法は以下の工程を特に含んでもよい：
- 必要であれば、加熱することにより、医薬活性剤をその油性溶媒及び／または分散剤中に取り込むことによって、活性相を調製する工程；
- 不活性相を調製する工程；
- 攪拌して活性相と不活性相を合わせる工程。
【００９８】
当業者は、選択される組成物及び材料のタイプに、製造方法を適応させるであろう。
【００９９】
下記の処方例は本発明の組成物を例証するがその範囲を限定するものではない。成分の量は、組成物の全重量に対する重量百分率で表示される。
【実施例】
【０１００】
実施例1:活性剤の溶解性／安定性の研究
a) 油溶剤（油性溶媒）(solvent oil)及び親油性界面活性剤におけるハイドロキノンの溶解性及び安定性
→ハイドロキノンの溶解性
【０１０１】
【表１】
【０１０２】
上記表は、組成物の材料の最適の選択のために、どの溶媒が活性剤を最大に溶解させるのかを同定することを可能にする。しかし、溶媒の選択は、これらの溶媒におけるハイドロキノンの安定性の結果に基づいても為されるであろう。
【０１０３】
溶解性と安定性の間の妥協点は、必要であれば、溶媒の混合物を用いて、得られるはずである。
【０１０４】
→油溶剤及び親油性界面活性剤におけるハイドロキノンの安定性
参照物質に対するHPLCによるアッセイ技術
【０１０５】
初期時間(T0)は100％としてみなされる。
【０１０６】
【表２】
【０１０７】
上記表は、先に特定された様々な可溶化剤におけるハイドロキノンの安定性を評価することを可能にする。
【０１０８】
このようにして、好ましい溶媒が、良好な可溶化させる効果と相まって、ハイドロキノンの良好な化学的かつ物理的安定性（色の肉眼的観察）を与える、Crodamol DA、Arlamol E及びLabrasolであるとそれから推定されるであろう。
【０１０９】
従って、このような溶媒の使用により、酸化防止剤のいずれかの使用を免ずる(dispense)ことが可能となる。
【０１１０】
Cremophor ELにおけるハイドロキノンの高い溶解性にも関わらず、それは、経時的にかつ温度で顕著となる、茶色化(browning)により表される肉眼的不安定性を示すことに留意してよい。Cremophor ELは制限された量で使用されることによりハイドロキノンの溶解を助けてもよいが、ハイドロキノン安定化溶媒、例えばMiglyol 218N(登録商標）などの中鎖トリグリセリド、と一緒が好ましい。
【０１１１】
さらに、先行技術であるUS 2006/0 120 979において使用される溶媒、例えばグリコールなど、においては、着色はRTで及び40℃で観察され、それは、酸化防止剤の不在におけるこれらの溶媒におけるハイドロキノンの不安定性の証であることに留意してよい。
【０１１２】
b) 油溶剤(solvent oil)及び親油性界面活性剤におけるルシノール(rucinol)の溶解性及び安定性
→ルシノールの溶解性
【０１１３】
【表３】
【０１１４】
実施された溶解性の研究は、ルシノールが、テストされた全ての溶媒において非常に良好な溶解性を示すことを示した。しかし、溶媒の最適な選択は、これらの溶媒におけるルシノールの溶解性の結果に基づいても為されるであろう。
【０１１５】
→油溶剤及び親油性界面活性剤におけるルシノールの安定性
参照物質に対するHPLCによるアッセイ技術
【０１１６】
初期時間(T0)は100％としてみなされる。
【０１１７】
【表４】
【０１１８】
上記表は、先に特定された可溶化剤におけるルシノールの安定性を評価することを可能にする。
【０１１９】
これらの結果に基づいて、本発明の以下の組成物を調製した。
【０１２０】
すべての処方に関して、室温、4℃および40℃において、1ヶ月、2ヶ月、及び場合により3ヶ月及び6ヶ月後に、物理的安定性を組成物の肉眼および顕微鏡による観察によって測定される。
【０１２１】
室温で、肉眼的観察では、製品の物理的完全性の確認をすることができ、顕微鏡的観察では溶解した活性剤の再結晶がないことを確認することができる。
【０１２２】
4℃で、顕微鏡的観察で溶解した活性剤の再結晶がないことを検証する。
【０１２３】
40℃で、肉眼的観察で最終製品の完全性を検証する。
【０１２４】
化学的安定性は、HPLCの外部標準法により活性剤を分析して測定され、結果は理論的値に対する、二重（duplication）の％として表示される。
【０１２５】
実施例２：
【０１２６】
【表５】
【０１２７】
実施例２及び３の手順：
相Ａ：
ベヘン酸グリセリル及びイソノナン酸セテアリルを配合用ビーカーに入れる。混合物をゆっくり攪拌して85℃にする。完全に均一になるまで攪拌及び加熱を継続する。
【０１２８】
加熱を止めて、攪拌を継続する。
【０１２９】
相Ｂ：
別のビーカーで、約75℃で加熱しながら、磁気攪拌して、ハイドロキノンまたはルシノールの少量部分(minor part)を、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド中に溶解する。攪拌しながら、アダパレンを前記混合物中に分散する。
【０１３０】
相Ｃ：
別のビーカーで、約75℃で加熱しながら、磁気攪拌して、DL-α-トコフェロール及びパルミチン酸アスコルビル及びハイドロキノンもしくはルシノールの第2の部分を、PPG-15ステアリルエーテル中に溶解する。
【０１３１】
相Ｄ：
別のビーカーで、約75℃で加熱しながら、磁気攪拌して、ハイドロキノンもしくはルシノールの第3の部分を、PEG-8 カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド中に溶解する。
【０１３２】
相Ｅ：
別のビーカーで、アダパレンを一部のカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド中に攪拌しながら分散させる。
【０１３３】
相Ｆ：
別の容器において、STエラストマー10を検量する。
【０１３４】
混合：
約75℃で、攪拌しながら、完全に均一化した相Ｂを添加する。
【０１３５】
約55℃で、相Ｃ及びＤを添加し、攪拌しながら完全に均一化する。
【０１３６】
最大40℃で、攪拌を続けながら相Ｅを添加する。
【０１３７】
次いで相Ｆを添加する。
【０１３８】
攪拌しながら、放置して約35℃まで冷却させる。
【０１３９】
T0における詳細記述
肉眼的外観:堅い(firm)白色の軟膏
顕微鏡的外観:ハイドロキノン結晶は存在せず - アダパレン分散物(蛍光によって観察）、結晶<2.5〜5μm
【０１４０】
物理的安定性：
【０１４１】
【表６】
【０１４２】
化学的安定性：
ハイドロキノン
【０１４３】
【表７】
【０１４４】
→アダパレン
【０１４５】
【表８】
【０１４６】
実施例３：
【０１４７】
【表９】
【０１４８】
T0における詳細記述
肉眼的外観:光沢のある(glossy)白色の軟膏
顕微鏡的外観:ルシノール結晶は存在せず - アダパレン分散物(蛍光によって観察）、結晶<2.5〜5μm
Haakeプロフィール(4s-1/20s-1/100s-1) : 126/84/109
【０１４９】
物理的安定性：
【０１５０】
【表１０】
【０１５１】
化学的安定性：
→ルシノール：
【０１５２】
【表１１】
【０１５３】
→アダパレン
【０１５４】
【表１２】
【０１５５】
実施例４：本発明の組成物の脱色素活性の有効性試験
実施例２の組成物を、マウスの尾における脱色素活性を測定するための試験で、以下の組成物と比較する。
【０１５６】
【表１３】
【０１５７】
結果：
図１は、同濃度の活性剤において、脂肪相に分散したアダパレン及び脂肪相に溶解したハイドロキノンを有する本発明の実施例２の組成物が、アダパレン及びハイドロキノンがゲルの水相／アルコール相に溶解し、及び／または、分散している組成物よりも、優れた脱色素活性を示すことを示している。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
a. ハイドロキノン、ルシノール(rucinol)もしくはルシノール(lucinol)およびこれらの塩、4-ヒドロキシアニソール、ハイドロキノンモノエチルエーテルおよびハイドロキノンモノベンジルエーテルから選択される、フェノール誘導体
b. レチノイド
を含み、フェノール誘導体及びレチノイドが組成物の脂肪相に溶解及び／または分散していることを特徴とする、無水医薬組成物。
【請求項２】
フェノール誘導体が組成物の少なくとも1つの脂肪相に溶解していることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
【請求項３】
レチノイドが組成物の少なくとも1つの脂肪相に溶解していることを特徴とする、請求項1または2に記載の組成物。
【請求項４】
レチノイドが組成物の少なくとも1つの脂肪相に分散していることを特徴とする、請求項1または2に記載の組成物。
【請求項５】
脂肪相がフェノール誘導体用溶媒である油相を含むことを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
フェノール誘導体用溶媒である油相が油溶剤及び／または親油性界面活性剤を含むことを特徴とする、請求項1から5のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
溶媒である油相が、エステル及び誘導体、エーテル及び誘導体、またはカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドから選択されることを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
親油性界面活性剤が、PEG-8カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドであることを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
レチノイド用の分散剤である油相を含むことを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
レチノイド用の分散剤及び／または溶媒である油相がカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドを含むことを特徴とする、請求項1から9のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
少なくとも1つの親油性増粘剤またはゲル化剤をさらに含むことを特徴とする、請求項1から10のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
少なくとも1つの追加の脂肪物質をさらに含むことを特徴とする、請求項1から11のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
レチノイドがアダパレンであることを特徴とする、請求項1から12のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
アダパレンが、組成物の全重量に対して、0.0001重量％から1重量％の間の量で存在することを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
【請求項１５】
アダパレンが、組成物の全重量に対して、0.001重量％から0.3重量％の間の量で存在することを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
【請求項１６】
フェノール誘導体がハイドロキノンであることを特徴とする、請求項1から9のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
フェノール誘導体が、0.00001％から10％の間の量で存在することを特徴とする、請求項1から8のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
フェノール誘導体が、0.001％から6％の間の量で存在することを特徴とする、請求項1から8のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
アルコールまたはグリコールの溶媒を何ら含まないことを特徴とする、請求項1から18のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
親油性増粘剤が、ベヘン酸グリセリル及び／またはその誘導体であることを特徴とする、請求項1から19のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
オルガノポリシロキサンエラストマーを含むことを特徴とする、請求項1から20のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
医薬としての、請求項1から21のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
色素沈着過剰症、例えば、肝斑、褐色斑、黒子、老人性黒子、白斑、雀斑、擦過、火傷、瘢痕、皮膚病または接触性アレルギーに起因する炎症後色素沈着過剰;母斑、遺伝性の色素沈着過剰、代謝由来または薬剤由来の色素沈着過剰、メラノーマまたは他のあらゆる色素沈着過剰性障害を処置および/または防止するための医薬を調製するための、請求項1から13のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項２４】
日光の有害な影響からの防御、皮膚および外皮の光誘導性または加齢性老化の防止および/または対処用医薬を調製するための、請求項1から13のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項１】
a. ハイドロキノン、ルシノール(rucinol)もしくはルシノール(lucinol)およびこれらの塩、4-ヒドロキシアニソール、ハイドロキノンモノエチルエーテルおよびハイドロキノンモノベンジルエーテルから選択される、フェノール誘導体
b. レチノイド
を含み、フェノール誘導体及びレチノイドが組成物の脂肪相に溶解及び／または分散していることを特徴とする、無水医薬組成物。
【請求項２】
フェノール誘導体が組成物の少なくとも1つの脂肪相に溶解していることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
【請求項３】
レチノイドが組成物の少なくとも1つの脂肪相に溶解していることを特徴とする、請求項1または2に記載の組成物。
【請求項４】
レチノイドが組成物の少なくとも1つの脂肪相に分散していることを特徴とする、請求項1または2に記載の組成物。
【請求項５】
脂肪相がフェノール誘導体用溶媒である油相を含むことを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
フェノール誘導体用溶媒である油相が油溶剤及び／または親油性界面活性剤を含むことを特徴とする、請求項1から5のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
溶媒である油相が、エステル及び誘導体、エーテル及び誘導体、またはカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドから選択されることを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
親油性界面活性剤が、PEG-8カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドであることを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
レチノイド用の分散剤である油相を含むことを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
レチノイド用の分散剤及び／または溶媒である油相がカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドを含むことを特徴とする、請求項1から9のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
少なくとも1つの親油性増粘剤またはゲル化剤をさらに含むことを特徴とする、請求項1から10のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
少なくとも1つの追加の脂肪物質をさらに含むことを特徴とする、請求項1から11のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
レチノイドがアダパレンであることを特徴とする、請求項1から12のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
アダパレンが、組成物の全重量に対して、0.0001重量％から1重量％の間の量で存在することを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
【請求項１５】
アダパレンが、組成物の全重量に対して、0.001重量％から0.3重量％の間の量で存在することを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
【請求項１６】
フェノール誘導体がハイドロキノンであることを特徴とする、請求項1から9のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
フェノール誘導体が、0.00001％から10％の間の量で存在することを特徴とする、請求項1から8のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
フェノール誘導体が、0.001％から6％の間の量で存在することを特徴とする、請求項1から8のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
アルコールまたはグリコールの溶媒を何ら含まないことを特徴とする、請求項1から18のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
親油性増粘剤が、ベヘン酸グリセリル及び／またはその誘導体であることを特徴とする、請求項1から19のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
オルガノポリシロキサンエラストマーを含むことを特徴とする、請求項1から20のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
医薬としての、請求項1から21のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
色素沈着過剰症、例えば、肝斑、褐色斑、黒子、老人性黒子、白斑、雀斑、擦過、火傷、瘢痕、皮膚病または接触性アレルギーに起因する炎症後色素沈着過剰;母斑、遺伝性の色素沈着過剰、代謝由来または薬剤由来の色素沈着過剰、メラノーマまたは他のあらゆる色素沈着過剰性障害を処置および/または防止するための医薬を調製するための、請求項1から13のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項２４】
日光の有害な影響からの防御、皮膚および外皮の光誘導性または加齢性老化の防止および/または対処用医薬を調製するための、請求項1から13のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【図１】
【公表番号】特表２０１１−５２１９３６（Ｐ２０１１−５２１９３６Ａ）
【公表日】平成２３年７月２８日（２０１１．７．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５１１０７３（Ｐ２０１１−５１１０７３）
【出願日】平成２１年６月２日（２００９．６．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００９／０５１０４０
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１５６６７９
【国際公開日】平成２１年１２月３０日（２００９．１２．３０）
【出願人】（５９９０４５６０４）ガルデルマ・リサーチ・アンド・デヴェロップメント (117)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年７月２８日（２０１１．７．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年６月２日（２００９．６．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００９／０５１０４０
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１５６６７９
【国際公開日】平成２１年１２月３０日（２００９．１２．３０）
【出願人】（５９９０４５６０４）ガルデルマ・リサーチ・アンド・デヴェロップメント (117)
【Ｆターム（参考）】
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