説明

脂肪酸アミドヒドロラーゼの置換オキサゾールケトンモジュレーター

FAAH阻害剤として有用な、特定のオキサゾールケトン化合物が記載される。そのような化合物は、脂肪酸アミドヒドロラーゼ(FAAH)活性により仲介される病態、障害及び病状を治療するための医薬組成物及び方法に使用することができる。従って、化合物は、例えば、不安症、疼痛、炎症、睡眠障害、摂食障害又は運動障害(例えば多発性硬化症)を治療するために投与することができる。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
発明分野
本発明は、ある種のオキサゾール化合物及びこれらを含有する医薬組成物に関し、かつこれらを、脂肪酸アミドヒドロラーゼ(FAAH)活性により仲介される疾病、障害及び病状の治療に使用する方法に関する。
【背景技術】
【0002】
発明の背景
何世紀にもわたり、大麻植物には薬効があるとみなされてきた。大麻の主要な生物活性成分は、Δ−テトラヒドロ−カンナビノール(THC)である。THCの発見により、最終的に、その薬理作用に関与する2つの内因性カンナビノイド受容体、即ちCBとCBが同定された(Goya,Exp.Opin.Ther.Patents2000,10,1529)。これらの発見により、THCの作用部位が確認されたのみならず、これらの受容体の内因性作動薬、即ち「内在性カンナビノイド」、の調査が誘発された。最初に同定された内在性カンナビノイドは、脂肪酸アミドアナンドアミド(AEA)であった。AEA自体は、外因性カンナビノイドの薬理作用の多くを生じさせるものである(Piomelli,Nat.Rev.Neurosci.2003,4(11),873)。
【0003】
AEAの異化は、主に膜内在性結合タンパク質(the integral membrane bound protein)脂肪酸アミドヒドロラーゼ(FAAH)に起因し、これは、AEAをアラキドン酸に加水分解する。FAAHは、1996年、Cravattと共同研究者により特徴づけられた(Cravatt,Nature 1996,384,83)。引き続いて、FAAHが、更に、他の主要な内在性カンナビノイド、2−アラキドノイルグリセロール(2−AG)(Science 1992,258,1946〜1949);睡眠誘発物質、オレアミド(OEA)(Science 1995,268,1506);食欲抑制薬、N−オレオイルエタノールアミン(Rodriguez de Fonesca,Nature 2001,414,2009);及び抗炎症薬、パルミトイルエタノールアミド(PEA)(Lambert,Curr.Med.Chem.2002,9(6),663)を含む多数の重要な脂質シグナル伝達脂肪酸アミドの異化に関与することが確認された。
【0004】
FAAHの小分子阻害剤は、これらの内在性信号伝達脂質の濃度を上昇させて、これらに関連する有益な薬理作用を生じる。前臨床モデルにおける、種々のFAAH阻害剤の作用について、いくつかの報告があった。
【0005】
特に、カルバメートに基づくFAAHの阻害剤2つが、動物モデルで鎮痛作用を有することが報告された。ラットにおいて、以下に示した構造を有するBMS-1(WO02/087569参照)が、神経障害性疼痛のChungモデル(脊髄神経結紮損傷)及び急性温痛覚のHargravesテストで、鎮痛効果を有することが報告された。URB−597は、ラットにおいて、ホットプレート及びホルマリンテストで鎮痛効力を有すると同様に不安症のゼロプラス迷路モデル(zero plus maze model)にも効能があると報告された(Kathuria,Nat.Med.2003,9(1),76)。スルホニルフルオリドAM374が、多発性硬化症の動物モデルである、慢性再発性実験自己免疫性脳脊髄炎(CREAE)のマウスの痙性を著しく減じることも判明した(Baker,FASEB J.2001,15(2),300)。
【化1】

【0006】
さらに、オキサゾロピリジンケトンOL−135は、FAAHの強力な阻害剤であることが報告されており、ラットにおける温痛覚のホットプレート及び尾浸水テスト(tail emersion test)の両方で鎮痛作用を有することが報告された(WO04/033652)。
【化2】

【0007】
ある種の外因性カンナビノイドの効果に関する研究の結果から、FAAH阻害剤が種々の病状、疾病、障害又は症候の治療に効果があることが明らかになった。これらには、疼痛、悪心/嘔吐、食欲不振、痙性、運動障害、てんかん及び緑内障がある。今日まで、カンナビノイドの認可された治療上の使用として、癌患者に化学療法で誘発される悪心及び嘔吐の軽減並びに消耗症候の結果として食欲不振を経験するHIV/AIDS患者の食欲を増進させることが挙げられる。これらの項目に関して、2つの製品、即ちドロナビノール(Marinol(登録商標名))及びナビロン、がいくつかの国で市販されている。
【0008】
認可された項目は別として、カンナビノイドの使用について大きく注意を引いている治療分野は、鎮痛、即ち疼痛の治療である。5つの小さい無作為化対照臨床試験は、THCが、プラセボより優れており、用量依存性の鎮痛を生じることを示した(Robson,Br.J.Psychiatry 2001,178,107〜115)。Atlantic Pharmaceuticalsが、経口の鎮痛剤及び抗炎症剤として、合成カンナビノイド、CT−3(テトラヒドロカンナビノールのカルボン酸代謝物の1,1−ジメチルヘプチル誘導体)、を開発していることが報告されている。慢性神経障害性疼痛におけるCT−3を用いる試験段階IIの試験が、ドイツで2002年5月に開始されたことが報告された。
【0009】
多数の多発性硬化症患者は、小さい対照臨床試験の支援により、疾病関連疼痛及び痙性の両方について、大麻からの効果を求めた(Svendsen,Br.Med.J.2004,329,253)。同様に、脊髄損傷、例えば対麻痺、の種々の犠牲者が、マリファナの喫煙後にそれらの痛みのある痙攣が緩和されることを報告した。カンナビノイドが、多発性硬化症のCREAEモデルにおける痙性及び震えを制御するように思われることを示すリポートから、これらの効能がCB及びCB受容体により仲介されることが示された(Baker,Nature 2000,404,84〜87)。第三相臨床試験が、多発性硬化症及び脊髄損傷患者に、テトラヒドロカンナビノール/カンナビジオール(THC/CBD)の狭幅比混合物を用いて行われた。
【0010】
カンナビノイドの他の可能性のある商業用途を調査するために行われた小規模の対照臨床試験が報告された。経口、注射及び喫煙されたカンナビノイドは、眼内圧(IOP)を用量に関連して減じ、そのため、緑内障の症状を緩和できることが確認されたとボランティアによる試験が報告した。眼科医は、他の薬物では眼内圧を適切に制御できなかった緑内障の患者に大麻を処方した(Robson,2001)。
【0011】
小分子の阻害剤を使用するFAAHの阻害は、直接作用CB作動薬による治療と比較して有利なこともある。外因性CB作動薬の投与は、減じられた痛覚、カタレプシ、低体温、及び増加された摂食行動を含む、種々の応答を生じ得る。これら4つは、特に「カンナビノイド4つ組(cannabinoid tetrad)」と呼ばれる。FAAH−/−マウスを用いる実験は、痛覚のテストでは、減じられた応答を示すが、カタレプシ、低体温又は増加された摂食行動は示さなかった(Cravatt,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2001,98(16),9371)。絶食は、ラットの辺縁系前脳でAEA濃度を増加させるが、他の脳領域では増加させず、このことは、AEA生合成の刺激が、標的CNS経路に解剖学的に局在化され(regionalize)得ることを証明する(Kirkham,Br.J.Pharmacol.2002,136,550)。AEA増加が、全身にではなく、むしろ脳内に局在化されるという発見が示唆するように、所定の病態生理学的状態において、これらの信号伝達分子の合成及び放出が起こる組織領域で、AEA及び他の脂肪酸アミドの作用は、小分子を用いるFAAH阻害により強化され得た(Piomelli,2003)。
【0012】
FAAH阻害剤は、AEA及び他の内因性カンナビノイドに作用するが、更に、他の脂質メディエータのFAAHによる異化に対する阻害剤を他の治療項目の治療に使用することができる。例えば、PEAは、動物モデルで、炎症(Holt,et al.Br.J.Pharmacol.2005,146,467〜476)、免疫抑制、鎮痛及び神経防護作用(Ueda,J.Biol.Chem.2001,276(38),35552)へ生物学的効能を示した。FAAHのもう1つの基質である、オレアミドは、睡眠を誘発する(Boger,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2000,97(10),5044;Mendelson,Neuropsychopharmacology 2001,25,S36)。FAAHの阻害は、認識力(Varvel,et al.J.Pharmacol.Exp.Ther.2006,317(1),251〜257)及びうつ病(Gobbi,et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2005,102(51),18620〜18625)にも関わった。
【0013】
このように、小分子FAAH阻害剤は、種々の病因の疼痛、不安症、多発性硬化症及び他の運動障害、悪心/嘔吐、摂食障害、てんかん、緑内障、炎症、免疫抑制、神経防護作用、うつ病、認知強化及び睡眠障害を治療するのに有用であり、外因性カンナビノイドを用いる治療より潜在的に副作用が少ない。
【0014】
種々の小分子FAAHモジュレーターが、例えばWO04/033652、米国特許No.6462054、米国特許No.6096784、WO99/26584、WO97/49667、WO96/09817、米国.特許出願No.11/321710(2005年12月29日)及び米国特許出願No.11/251317(2005年10月14日)に報告されている。特定のFAAHモジュレーターは、2005年6月30日提出の米国仮特許出願No.60/696166及び2005年11月18日提出の米国仮特許出願No.60/738248にも記載されている。しかしながら、好適な薬剤学的性質を有する効能のあるFAAHモジュレーターへの要望がまだ存在する。
【発明の概要】
【0015】
発明の要約
特定のオキサゾールケトン誘導体がFAAH調節活性を有することが、今日発見された。従って、本発明は、添付された独立及び従属請求項によりそれぞれ定義される一般的かつ好ましい実施形態を対象とする。これは、本明細書中に引用することによりその1部を構成する。
【0016】
一般的態様において、本発明は、式(I):
【化3】

[式中、
nは、0、1、2又は3であり、
は、−CF;−CN;−CHO;非置換又はフルオロ置換基1、2又は3個で置換された−C(O)C1〜4アルキル;−CO1〜4アルキル;−COH;−C(O)N(R)R;−CHNR;−SON(R)R;−SC1〜4アルキル;−SO1〜4アルキル;−SOCF;又はハロであり、
但し、R及びRは、それぞれ独立して−H、−C1〜6アルキルもしくは−C3〜6シクロアルキルであるか、又はR及びRは、これらが結合する窒素と一緒になって、非置換又は−C1〜4アルキル、−OH、−OC1〜4アルキルもしくはハロで置換された単環の飽和ヘテロシクロアルキル基を形成し、R及びRは、それぞれ独立して−H又は−C1〜6アルキルであり、
は、−H;−C1〜6アルキル;−C3〜6シクロアルキル;−CF;−CN;場合によりフルオロ置換基1、2又は3個で置換された−C(O)C1〜4アルキル;−CO1〜4アルキル;−COH;−C(O)N(R)R;−OH;−OC1〜6アルキル;ハロ;−NO;−NR;−N(R)COR;−N(R)SO;−SON(R)R;又は−S(O)0〜2であり、
但し、R及びRは、それぞれ独立して−H、−C1〜6アルキル又は−C3〜6シクロアルキルであり、Rは、非置換又はフルオロ置換基1、2又は3個で置換された−C1〜4アルキルである]の化合物並びに式(I)の化合物の薬学的許容塩、式(I)の化合物の薬学的許容プロドラッグ及び式(I)の化合物の薬剤活性代謝物から選択される化学物質を特徴とする。
【0017】
特定の好ましい実施形態では、式(I)の化合物は、以下の詳細な記述中に、記述されるか又は例示される種から選択される化合物である。
【0018】
更に別の一般的態様では、本発明は、医薬組成物に関連し、それぞれ、(a)式(I)の化合物、式(I)の化合物の薬学的許容塩、式(I)の化合物の薬学的許容プロドラッグ及び式(I)の化合物の薬剤活性代謝物から選択される化学物質少なくとも1つの有効量と、(b)薬学的許容賦形剤とを含む。
【0019】
もう1つ別の一般的態様では、本発明は、FAAH活性により仲介される疾病、障害又は病状を患うか、またはそう診断された被験者を治療する方法を対象とし、前記方法は、式(I)の化合物、式(I)の化合物の薬学的許容塩、式(I)の化合物の薬学的許容プロドラッグ及び式(I)の化合物の薬剤活性代謝物から選択される化学物質少なくとも1つを、そのような治療が必要な被験者に有効量投与するステップを含む。
【0020】
本発明方法の特定の好ましい実施形態では、疾病、障害又は病状は、不安症、うつ病、疼痛、睡眠障害、摂食障害、炎症、多発性硬化症及び他の運動障害、HIV消耗性症候群、閉鎖性頭部外傷、脳卒中、学習及び記憶障害、アルツハイマー病、てんかん、トゥレット・シンドローム、ニーマン・ピック病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、視神経炎、自己免疫性ブドウ膜炎、薬物禁断症状、悪心、嘔吐、性機能障害、心的外傷後ストレス障害、脳血管攣縮、緑内障、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、免疫抑制、胃食道逆流性疾患、麻痺性腸閉塞、分泌性下痢、胃潰瘍、リウマチ性関節炎、意に反した妊娠、高血圧、癌、肝炎、アレルギー性気道疾患、自己免疫性糖尿病、難治性掻痒症及び神経炎症から選択される。
【0021】
本発明の更なる実施形態、特徴及び利点は、以下の詳細な記述から、また本発明の実施により明白となろう。
【発明を実施するための形態】
【0022】
本発明の詳細な記述及びその好ましい実施形態
本発明は、以下の用語集及び最後の実施例を含む以下の記述を参照することにより、より完全に理解することができる。簡潔にするために、本明細書に引用された、特許を含む出版物の開示は、参照することにより、本明細書の一部を構成する。
【0023】
本明細書中に使用されるように、用語「包含する」、「含有する」及び「含む」は、本明細書では、オープンで、限定されない意味で使用される。
【0024】
用語「アルキル」は、鎖中に炭素原子1〜12個を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を示す。アルキル基の例は、メチル(構造的にMeでも表現できる)、エチル(Et)、n−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル(tBu)、ペンチル、イソペンチル、tert−ペンチル、へキシル、イソへキシルであり、かつ当業者及び本明細書中に記載の教示に照らして、前述例の何れかに等価であると考えられる基である。
【0025】
用語「アルケニル」は、鎖中に炭素原子2〜12個を有する直鎖又は分岐鎖のアルケニル基を示す。(アルケニル基の二重結合は、2つのsp混成炭素原子により形成される)。具体的なアルケニル基は、プロペ−2−エニル、ブテ−2−エニル、ブテ−3−エニル、2−メチルプロペ−2−エニル、ヘキセ−2−エニル、及び当業者及び本明細書中に記載の教示に照らして、前述例の何れかに等価であると考えられる基である。
【0026】
用語「シクロアルキル」は、炭素環当たり環原子3〜12個を有する、飽和又は部分的飽和、単環式、縮合多環式又はスピロ多環式の炭素環を示す。シクロアルキル基の具体例は、適切に結合した部分の形状の、以下の単位である:
【化4】

【0027】
「ヘテロシクロアルキル」は、飽和又は部分的に飽和され、窒素、酸素及び硫黄から選択される3個までのヘテロ原子と炭素原子とから選択される環原子を環構造1つ当たり3〜12個有する、単環式、又は縮合、架橋、又はスピロ多環式の環構造を示す。環構造は、場合により、炭素又は硫黄環員上にオキソ基を2つまで含有してよい。適切に結合した部分の形状の、具体的な単位は、以下のものである:
【化5】

【0028】
用語「ヘテロアリール」は、ヘテロ環1つ当たり環原子3〜12個を有する、単環式、縮合二環式、又は縮合多環式芳香族ヘテロ環(環構造は、窒素、酸素及び硫黄から選択される4個までのヘテロ原子と、炭素原子から選択される環原子を有する)を示す。ヘテロアリール基の具体例は、適切に結合した部分の形状の、以下の単位である:
【化6】

【0029】
前に列挙又は説明した、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基の種は、すべてを網羅しておらず、かつこれらの定義された用語の範囲内の追加の種も選択してよいことが、当業者に認識されよう。
【0030】
用語「ハロゲン」は、塩素、フッ素、臭素又はヨウ素を表す。用語「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードを表す。
【0031】
用語「置換」は、特定の基又は部分が、置換基1つ以上を受け入れていることを意味する。用語「非置換」は、特定の基が置換基を受け入れていないことを意味する。用語「場合により置換」は、特定の基が置換されていないか又は1つ以上の置換基により置換されていることを意味する。構造系を記述するのに用語「置換」が使用される場合、置換は系の任意の結合価の許す位置で起こるようになっている。特定の部分又は基が、任意の特定の置換基で場合により置換されるか又は置換されると明確に言及されない場合、そのような部分又は基は、非置換であると意図されることが理解される。
【0032】
本明細書中に記載の式はいずれも、構造式により示された構造を有する化合物並びに特定の変種又は変形も表す意図がある。具体的には、本明細書中に記載の任意の式の化合物は、非対称中心を有してよく、そのため、種々のエナンチオマー形で存在する。一般式の化合物の全ての光学異性体及び立体異性体並びにこれらの混合物は、式の範囲内と考慮される。従って、本明細書中に記載の何れの式も、ラセミ体、エナンチオマー形1つ以上、ジアステレオマー形1つ以上、アトロプ異性形1つ以上及びこれらの混合物を表すことを意図する。さらに、特定の構造が、幾何異性体(即ち、シス及びトランス異性体)として、互変異性体として、又はアトロプ異性体として存在し得る。更に、本明細書中に記載の任意の式は、そのような化合物の水和物、溶媒和物、及び多形体並びにこれらの混合物を包含することを意図する。
【0033】
本明細書に記載の何れの式も、同位体で標識されていない化合物形のほかに、同位体で標識されている化合物形も表わす意図がある。同位体で標識された化合物は、原子1つ以上が、選択された原子量又は質量数を有する原子により置き換えられていること以外は、本明細書中に記載の式により表現された構造を有する。本発明の化合物に組み込み得る同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体があり、例えばそれぞれ、H、H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl、125Iである。そのような同位体で標識された化合物は、代謝研究(好ましくは14Cを用いて)、反応速度論研究(例えばH又はHを用いて)、薬物又は基質の組織分布アッセイを含む検出又は画像法[例えば、陽電子放射断層撮影法(PET)、又は単一光子放射コンピューター断層撮影法(SPECT)]又は患者の放射線治療に有用である。具体的には、18F又は11Cで標識された化合物が、PET又はSPECT研究に特に好ましい。更に、重水素(即ちH)等のより重い同位体との置換は、より高い代謝安定性から生じる特定の治療上の利点、例えば増加した生体内半減期又は低減された必要用量、を提供することができる。同位体で標識された本発明化合物及びそのプロドラッグは、一般に、スキーム又は例に記載の手順を実施することにより調製することができるし、また同位体で標識されていない試薬を、容易に入手できる同位体で標識された試薬で代用することにより、下記の調製が可能である。
【0034】
本明細書に記載の何れの式を参照する際にも、ある特定の可変部位(variable)に対して、可能な種のリストから特別の部分を選択するが、これは、他の場所に現れる可変部位に対して当該部分に限定することを意図しない。言い換えると、可変部位が1度以上現れる場合、特定のリストからの種の選択は、式中の他の場所の同じ可変部位のための種の選択とは無関係である。
【0035】
式(I)の有利な実施形態では、nは1である。
【0036】
好ましい実施形態では、Rは、−CH、−CF、−CN、−CHO、−C(O)CH、−C(O)CF、−COCH、−COH、−C(O)NH、−C(O)NHCH、−C(O)N(CH、−C(O)−(N−モルホリニル)、−C(O)−(N−ピペリジニル)、−C(O)−(4−メチル−1−ピペラジニル)、−C(O)−(N−チオモルホリニル)、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−SCH、−SOCH及び−SOCFからなる群から選択される。
【0037】
好ましい実施形態では、R及びRは、それぞれ独立して−H又はメチルであるか、又はR及びRは、これらが結合する窒素と一緒になって、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はチオモルホリニルを形成する。
【0038】
好ましい実施形態では、R及びRは、それぞれ独立して−H又はメチルである。
【0039】
好ましい実施形態では、Rは、−H、−OCH、−COH、−COCH、−SOCH又はハロである。
【0040】
好ましい実施形態では、R及びRは、それぞれ独立して−H又はメチルである。
【0041】
好ましい実施形態では、Rは、−CH又は−CFである。
【0042】
好ましい実施形態では、Rは、−Hである。
【0043】
本発明は、式(I)により表される化合物、好ましくは前記の化合物、及び本明細書中に例示される特定化合物の、薬学的許容塩も含み、かつそのような塩を使用する治療法も含む。
【0044】
「薬学的許容塩」は、無毒で、生物学的に耐用であるか、さもなければ被験者へ投与するのに生物学的に好適である、式(I)により表される化合物の遊離酸又は遊離塩基の塩を意味することを意図されている。一般的に、S.M.Berge,et al.,“Pharmaceutical Salts”,J.Pharm.Sci.,1977,66:1〜19及びHandbook of Pharmaceutical Salts,Properties,Selection,and Use,Stahl and Wermuth,Eds.,Wiley−VCH and VHCA,Zurich,2002を参照。好ましい薬学的許容塩は、薬理的に効果があり、かつ過度の毒性、刺激、又はアレルギー応答無しで、患者の組織と接触するのに好適なものである。式(I)の化合物は、十分な酸性基、十分な塩基性基、又は両方のタイプの官能基を有してよく、従って、多数の無機又は有機塩基、及び無機又は有機酸と反応して、薬学的許容塩を形成する。薬学的許容塩の例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸1水素塩、リン酸2水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタノン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−1,4−ジオエート、ヘキシン−1,6−ジオエート、ベンゾエート、クロロベンゾエート、メチルベンゾエート、ジニトロベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、メトキシベンゾエート、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニルアセテート、フェニルプロピオネート、フェニルブチレート、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシブチレート、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン−スルホネート、プロパンスルホネート、ナフタレン−1−スルホネート、ナフタレン−2−スルホネート及びマンデル酸塩がある。
【0045】
式(I)の化合物が塩基性窒素を含有する場合は、所望の薬学的許容塩は、当技術で利用できる任意の好適な方法により調製でき、例えば、無機酸又は有機酸を用いて遊離塩基を処理することにより調製できる。無機酸の例として、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、リン酸等があり、有機酸の例として、酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、バレリアン酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、例えばグルクロン酸又はガラクツロン酸などのピラノシジル酸、例えばマンデル酸、クエン酸又は酒石酸などのα−ヒドロキシ酸、例えばアスパラギン酸又はグルタミン酸などのアミノ酸、例えば安息香酸、2−アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸又は桂皮酸等の芳香族酸、例えばラウリルスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等のスルホン酸、本明細書中に例として記載されるような酸の任意の相溶性混合物並びにこの科学技術で通常レベルの技能に照らして等価又は許容できる代用物とみなされる、その他の酸及びその混合物がある。
【0046】
式(I)の化合物が酸、例えばカルボン酸又はスルホン酸、ならば、所望の薬学的許容塩は、任意の好適な方法により調製でき、例えば、無機塩基又は有機塩基を用いて遊離酸を処理することにより調製できる。塩基例には、アミン(第一、第二又は第三)、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、本明細書中に例として記載されるような塩基の任意の相溶性混合物並びにこの科学技術で通常レベルの技能に照らして等価又は許容できる代用物とみなされる、その他の塩基及びその混合物がある。好適な塩の実例は、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから誘導される無機塩;並びに例えばグリシン及びアルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、炭酸塩、重炭酸塩、第一、第二、第三アミン、及び例えばベンジルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン及びピペラジンなどの環状アミンから誘導される有機塩である。
【0047】
本発明は、式(I)の化合物の薬学的許容プロドラッグ及びそのような薬学的許容プロドラッグを使用する治療方法にも関する。用語「プロドラッグ」は、被験者への投与後、化学的又は生理的プロセス、例えば加溶媒分解又は酵素的切断、を介するか又は生理的条件下で(例えば、生理学的pHにされると、プロドラッグは式(I)の化合物に変換される)、指定の化合物を生体内に生じる、その化合物の前駆体を意味する。「薬学的許容プロドラッグ」は、無毒で、生物学的に耐えられるプロドラッグであり、さもない場合は、被験者への投与に生物学的に好適なプロドラッグである。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製の手順例は、例えば“Design of Prodrugs”,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985に記載される。
【0048】
プロドラッグの例には、式(I)の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基にアミド又はエステル結合を介して共有結合した、アミノ酸残基1つを有する化合物又はアミノ酸残基2つ以上(例えば2、3又は4個)のポリペプチド鎖を有する化合物がある。アミノ酸残基の例は、3つの文字の記号で通常デザインされる、20個の天然起源アミノ酸を含み、また4−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デスモシン(demosine)、イソデスモシン、3−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンを含む。
【0049】
追加タイプのプロドラッグを、例えば、式(I)の構造の遊離カルボキシル基をアミド又はアルキルエステルとして誘導体化することにより、製造することができる。アミドの例には、アンモニア、第一C1〜6アルキルアミン、及び第二ジ(C1〜6アルキル)アミンから誘導されたものがある。第二アミンは、5−又は6−員ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリール環部分を含む。アミドの例には、アンモニア、第一C1〜3アルキルアミン、及びジ(C1〜2アルキル)アミンから誘導されたものがある。本発明のエステルの例には、C1〜7アルキル、C5〜7シクロアルキル、フェニル及びフェニル(C1〜6アルキル)エステルがある。好ましいエステルは、メチルエステルである。プロドラッグは、例えばAdv.Drug Delivery Rev.1996,19,115に概説されるような手順に従い、ヘミコハク酸塩、リン酸エステル、ジメチルアミノアセテート、及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含む群を使用して、遊離ヒドロキシ基を誘導体化することにより調製してもよい。ヒドロキシ及びアミノ基のカルバメート誘導体もプロドラッグを生じることができる。ヒドロキシ基の硫酸エステル、スルホン酸エステル及び炭酸塩誘導体もプロドラッグを提供することができる。(アシルオキシ)メチル及び(アシルオキシ)エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化も、プロドラッグの生産に有用であり、但し、アシル基は、場合によりエーテル、アミン又はカルボン酸官能基1つ以上で置換されているアルキルエステルであってよく、あるいはアシル基は前記のアミノ酸エステルである。このタイプのプロドラッグは、J.Med.Chem.1996,39,10に記載のようにして製造することができる。遊離アミンは、アミド、スルホンアミド又はホスホンアミドとして誘導体化することもできる。これらのプロドラッグ部分全てが、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基を含む基を組み込むことができる。
【0050】
本発明は、式(I)の化合物の薬剤活性代謝物にも関し、本発明の方法でそのような代謝物を使用することにも関する。「薬剤活性代謝物」は、式(I)の化合物又はその塩の体内代謝による薬理活性産物を意味する。化合物のプロドラッグ及び活性代謝物は、当技術で公知又は利用可能な所定の技術を使用して確認することができる。例えば、Bertolini,et al.,J.Med.Chem.1997,40,2011〜2016;Shan,et al.,J.Pharm.Sci.1997,86(7),765〜767;Bagshawe,Drug Dev.Res.1995,34,220〜230;Bodor,Adv.Drug Res.1984,13,224〜331;Bundgaard,Design of Prodrugs(Elsevier Press,1985);及びLarsen,Design and Application of Prodrugs,Drug Design and Development(Krogsgaard−Larsen,et al.,eds.,Harwood Academic Publishers,1991)参照。
【0051】
本発明の式(I)の化合物並びにその薬学的許容塩、薬学的許容プロドラッグ及び薬剤活性代謝物(まとめて「活性薬剤」)は、本発明の方法におけるFAAH阻害剤として有用である。本明細書中に記載されるような、FAAHの阻害又は変調により仲介される病状、疾病又は障害の治療又は予防のための本発明方法に、活性薬剤を使用することができる。そのため、本発明による活性薬剤は、鎮痛薬、抗うつ剤、認識増強剤、神経保護剤、鎮静剤、食欲増進剤又は避妊薬として使用することができる。
【0052】
典型的な病状、疾病又は障害には、不安症、うつ病、疼痛、睡眠障害、摂食障害、炎症、多発性硬化症及び他の運動障害、HIV消耗性症候群、閉鎖性頭部外傷、脳卒中、学習及び記憶障害、アルツハイマー病、てんかん、トゥレット・シンドローム、てんかん、ニーマン・ピック病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、視神経炎、自己免疫性ブドウ膜炎、薬物禁断症状、悪心、嘔吐、性機能障害、心的外傷後ストレス障害又は脳血管攣縮がある。
【0053】
このように、活性薬剤を、FAAH活性により仲介される疾病、障害又は病状を患うか、またはそう診断された被験者を治療するのに使用することができる。本明細書中に使用される用語「治療」又は「治療する」は、FAAH活性の変調を通じて治療又は予防効果をもたらすために、被験者に本発明の薬剤又は組成物を投与することを示す意図がある。治療は、FAAH活性の変調により仲介される疾病、障害もしくは病状、又はそのような疾病、障害もしくは病状の症候1つ以上の、克服、改善、緩和、進行の抑制、重症度の軽減又は予防を含む。用語「被験者」は、そのような治療が必要な哺乳類の患者、例えばヒト、を示す。「モジュレーター」には、阻害剤及び活性化剤の両方があり、その場合「阻害剤」がFAAH発現又は活性を減じる、防ぐ、不活性化する、脱感作する、又は下方制御する化合物を示し、「活性化剤」がFAAH発現又は活性を増加させ、活性化させ、促進し、感作し、又は上方制御する化合物である。
【0054】
従って、本発明は、例えば、不安症、疼痛、睡眠障害、摂食障害、炎症又は運動障害(例えば多発性硬化症)などの、FAAH活性により仲介される疾病、障害又は病状を患うか、またはそう診断された被験者を治療するのに、本明細書中に記載の活性薬剤を使用する方法に関する。
【0055】
病態の症状は、「病状、障害又は疾病」の範囲内に含まれることが意図される。例えば、疼痛は、種々の疾病、障害又は病状に付随し、かつ種々の病因を含み得る。本発明によるFAAH-変調剤で治療できる疼痛のタイプ例には、癌疼痛、手術後の疼痛、消化管疼痛、脊髄損傷疼痛、内蔵痛覚過敏、視床痛、頭痛(ストレス性頭痛及び片頭痛を含む)、腰痛、頸痛、筋骨格系疼痛、末梢神経因性疼痛、中枢神経因性疼痛、神経変性障害付随疼痛及び生理痛がある。HIV消耗性症候群には、食欲喪失及び悪心のような随伴症状がある。パーキンソン病は、例えば、レボドーパ誘発性運動障害を含む。多発性硬化症の治療は、けいれん、神経原性疼痛、中枢性疼痛又は膀胱機能障害などの症状の治療を含む。薬物禁断症状は、例えば、アヘン又はニコチン中毒により引き起こされ得る。悪心又は嘔吐は、化学療法、術後又はオピオイドに関連する原因によることがある。性機能障害の治療は、性欲の改善又は射精の遅延を含むことがある。癌治療は、グリオームの治療を含んでよい。睡眠障害には、例えば、睡眠時無呼吸、不眠症及び鎮静作用又は麻薬タイプの作用を有する薬剤での治療を必要とする障害がある。摂食障害は、例えば、癌又はHIV感染/AIDSのような疾病に付随する食欲不振又は食欲喪失を含む。
【0056】
本発明による治療法においては、そのような疾病、障害又は病状に罹患しているか又は有すると診断された被験者に、本発明による活性薬剤少なくとも1つを有効量投与する。「有効量」の意味は、示された疾病、障害又は病状のためにそのような治療が必要な患者に、所望の治療又は予防効果を一般にもたらすのに十分な量又は用量である。本発明の活性薬剤の有効量又は用量は、モデリング、用量増加研究又は治験等の所定の方法により、かつ所定の因子を考慮することにより突き止めることができる。所定の因子は、例えば、投与又は薬物送達の様式又は経路、薬剤の薬物動態、疾病、障害又は病状の重症度及び経過、被験者の薬歴及び進行中の治療、被験者の健康状態及び薬物反応並びに治療医師の意見である。典型的な用量は、被験者の体重1kg当たり、1日当たり、活性薬剤約0.001〜約200mgの範囲にあり、好ましくは約0.05〜100mg/kg/日、又は約1〜35mg/kg/日であり、又は1日に1回投与単位又は分割投与単位(例えばBID、TID、QID)で、約0.1〜10mg/kgである。70kgのヒトについては、好適な投薬量の範囲例は、約0.05〜約7g/日、又は約0.2〜約2.5g/日である。患者の疾病、障害又は病状が改善されるとただちに、用量を、予防又は維持療法にあわせて調節してよい。例えば、投与の投薬量もしくは頻度又はそれらの両方が、所望の治療又は予防効果が維持されるレベルまで、症状の関数として減じられてもよい。当然ながら、症状が適切なレベルまで緩和されると、治療は中断してよい。しかしながら、患者は、症状の何れの再発にも基づいて、長期にわたる断続的な治療を要求することができる。
【0057】
更に、本発明の活性薬剤を、追加の活性成分と併用して前記の病状の治療に使用することができる。追加の活性成分は、式(I)の活性薬剤と別々に同時投与できるか又は本発明による医薬組成物中にそのような薬剤と共に包含することもできる。典型的な実施形態では、追加の活性成分は、FAAH活性により仲介される病状、障害又は疾病の治療に有効であることが知られているか又は発見されているもの、例えば他のFAAHモジュレーター又は特別の病状、障害又は疾病に付随した他の標的に対し活性である化合物、である。この併用は、効能を増し(例えば、本発明による活性薬剤の効能又は有効性を高める化合物を結合物に含むことにより)、1つ以上の副作用を減じ、又は本発明による活性薬剤の所要用量を減じる。1つの事例的実施形態では、本発明による組成物は、オピオイド、NSAIDs(例えば、イブプロフェン、シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害剤及びナプロキセン)、ガバペンチン、プレガバリン、トラマドール、アセトアミノフェン及びアスピリンから選択される追加の活性成分を1つ以上含有してよい。
【0058】
本発明の活性薬剤を、単独又は追加の活性成分1種以上と組み合せて使用して、本発明の医薬組成物を処方する。本発明の医薬組成物は、(a)本発明による活性薬剤少なくとも1つの有効量と、(b)薬学的許容賦形剤とを含む。
【0059】
「薬学的許容賦形剤」は、無毒で、生物学的に耐容であるか、さもなければ被験者へ投与するのに生物学的に好適であり、かつ相溶性である物質、例えば不活性物質、を示し、医薬組成物に添加されるか、さもなければ薬剤の投与を促進するビヒクル(vehicle)、担体又は希釈剤として使用される。賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖及び各種デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油及びポリエチレングリコールがある。
【0060】
活性薬剤の投薬単位1つ以上を含有する医薬組成物の送達形態は、好適な医薬賦形剤を使用し、かつ当業者に公知であるか又は利用可能な技術を組み合わせて調製することができる。本発明の方法で組成物を、好適な送達経路で、例えば、経口、非経口、経直腸、局所又は眼球経路により、又は吸入法により、投与することができる。
【0061】
製剤は、錠剤、カプセル、小袋、糖衣錠、粉末、顆粒、トローチ、再構成用粉末、液体製剤又は座薬の形態であってよい。好ましくは、組成物は、静脈内注射、局所投与又は経口投与用に処方される。
【0062】
経口投与のために、本発明の活性薬剤を錠剤もしくはカプセルの形態で、又は溶液、エマルジョンもしくは懸濁液として提供することができる。経口組成物の調製のために、活性薬剤を、例えば、1日当たり、約0.05〜約50mg/kg、又は約0.05〜約20mg/kg、又は約0.1〜約10mg/kgの投薬量を生じるように処方することができる。
【0063】
経口錠剤は、相溶性の薬学的許容賦形剤、例えば希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、甘味剤、風味剤、着色剤及び防腐剤、と混合された活性成分を含んでよい。好適な不活性充填剤には、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カルシウム、ラクトース、デンプン、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトール等がある。典型的な液体経口賦形剤には、エタノール、グリセロール、水等がある。デンプン、ポリビニル−ピロリドン(PVP)、デンプングリコール酸ナトリウム、微結晶性セルロース及びアルギン酸が、典型的な崩壊剤である。結合剤として、デンプン及びゼラチンを挙げることができる。滑剤は、含まれる場合、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってよい。所望の場合、錠剤は、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンなどの材料で被覆して、消化管での吸収を遅延させることができる。あるいは錠剤を腸溶コーティングで被覆することができる。
【0064】
経口投与用カプセルには、ハード及びソフトゼラチンカプセルがある。ハードゼラチンカプセルを調製するために、活性成分を固体、半固体又は液体希釈剤と混合することができる。ソフトゼラチンカプセルは、活性成分を水、ピーナツ油又はオリーブ油などの油、液体パラフィン、短鎖脂肪酸のモノ及びジ−グリセリドの混合物、ポリエチレングリコール400又はプロピレングリコールと混合して調製することができる。
【0065】
経口投与用液体は、懸濁液、溶液、エマルジョン又はシロップの形態であってよい。あるいは使用前に水もしくは他の好適なビヒクルで再構成されるために、凍結乾燥されているか又は乾燥生成物として提供されてよい。そのような液体組成物は、場合により、薬学的許容賦形剤を含有してよく、賦形剤には、例えば懸濁剤(例えば、ソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル等);非水性ビヒクル、例えば油(例えばアーモンド油又はヤシ油)、プロピレングリコール、エチルアルコール、又は水;防腐剤(例えば、メチルもしくはプロピルp−ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸);レシチンなどの湿潤剤;及び所望の場合は、風味剤又は着色剤がある。
【0066】
本発明の活性薬剤は、非経口経路により投与することもできる。例えば、組成物を、座薬として、直腸投与のために処方することができる。静脈内、筋内、腹腔内又は皮下経路を含む非経口用途のために、本発明の薬剤を、適切なpH及び等張性に緩衝された滅菌水溶液もしくは懸濁液で、又は非経口で許容される油状で、提供することができる。好適な水性ビヒクルには、リンゲル液及び等張塩化ナトリウムがある。そのような形態は、アンプルもしくは使い捨て注射器具などの1回投与の形で、適切な用量を引き出せるバイアルなどの複数回投与の形で、又は注射可能な剤形を調製するのに使用できる固体形もしくは前濃縮物の形で提示することができる。例示的注入用量は、医薬担体と混合された薬剤約1から1000μg/kg/分におよび、数分から数日の範囲の期間にわたり投与される。
【0067】
局所投与のために、薬剤は、ビヒクルに対する薬物の約0.1%〜約10%の濃度で、医薬担体と混合することができる。本発明の薬剤の他の投与様式は、パッチ剤形を利用して、経皮送達を行うことである。
【0068】
あるいは活性薬剤は、本発明の方法において、経鼻又は経口経路を介して、例えば、好適な担体も含有するスプレー剤形で、吸入により投与することができる。
【0069】
本発明の方法で有用な典型的な化学物質は、下記の一般的製造のための例示的合成スキーム及び以下の固有例を参照して記述されよう。熟練工に認識されるように、本明細書中の種々の化合物を得るために、最終的に所望される置換基が、必要に応じて保護を用いるか又は保護無しで、反応スキームを通じて担持されて、所望の生成物を生じるように出発物質を適切に選択することができる。あるいは、最終的に所望される置換基の代わりに、反応スキームを通じて担持でき、かつ所望の置換基と必要に応じて置換できる好適な基を使用することは、必要又は望ましいことである。他に明記されなければ、変項は、式(I)に関連して前に定義されたものである。
【0070】
【化7】

式(I)のオキサゾールケトンは、一般的スキーム(A)に図示されるように、式(II)の化合物から製造することができる。脱保護は、公知の方法により達成することができる。例えば、PGがTBSの場合、脱保護は、テトラブチルアンモニウムフルオリド(TBAF)などのフルオリド源を用いて達成することができる。得られた第二アルコールを対応する式(I)のオキサゾールケトンに酸化することは、公知の酸化剤、例えばデス−マーチン・ペルヨージナン(Dess−Martin periodinane)又は過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(TPAP)、により成し遂げることができる。脱保護/酸化順序が、合成順序の適切な場所で遂行できることは、当業者に認識されるであろう。式(II)の化合物は、スキームB〜Eにより製造することができる。
【0071】
【化8】

一般的スキームB(式中、PGは、好適なヒドロキシル保護基である)を参照すると、Boger et al.により記載される(J.Med.Chem.2005,48,1849〜1856)ように、式(III)のオキサゾールは、オキサゾールと好適なアルデヒド、酸塩化物、又はワインレブアミド(Weinreb amide)(一般的に公知の方法を使用して、自体入手可能)とから製造できる。好ましい保護基には、tert−ブチルジメチルシリル(TBS)基がある。オキサゾール(III)は、t−BuLiなどの強塩基により5−位で脱保護され得る。生じたアニオンは、好適な求電子剤、例えば、(C1〜6アルキル)−I、(C3〜6シクロアルキル)−I、TMSCN、DMF、CHCON(CH、CFCON(CH、CO2(g)、ジ(C1〜6アルキル)ジスルフィド、I、Br、N−クロロスクシンイミド、N−フルオロベンゼンスルホンイミド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等で処理され、式(IIa)の化合物が生じる。
【0072】
【化9】

一般的スキームCを参照すると、式(IIa:式中、RはCOHである)のオキサゾールカルボン酸は、EDCl又はHOAtなどの好適なカップリング剤の存在下に、適切なアミン、HN(R)Rで処理して、式(IIb)のアミドに変換することができる。式(IIa)の酸は、1)アルコール(C1〜4アルキルOH)の存在下で、HClなどの酸で処理することを含む酸仲介加溶媒分解により、又は2)ジアゾメタン又はTMSCHNなどの等価物での処理により、式(IIc)のエステルに変形することができる。エステル(IIc)は、アンモニアと反応して、対応する第一アミド(IIb;式中、R及びRは両方とも−Hである)を提供することができる。第一アミド(IIb)は、TFAA及びピリジンで脱水させて、対応するニトリル(IId;図示せず)が得られる。
【0073】
【化10】

一般的スキームDを参照すると、アルデヒド(IIa:式中、RはCHOである)は、公知の還元的アミノ化手順により、適切なアミンHN(R)R及び還元剤、例えばNaCNBH又はNaB(OAc)H、と反応させることにより、アミン(IIe:式中、R及びRは両方とも−Hである)又は(IIf:式中、R及びRのうちの片方又は両方が−Hではない)に加工処理することができる。あるいは、ニトリル(IId)は、対応する第一アミン(IIe)に還元することができ、かつ場合により一般的アルキル化又は還元的アミノ化条件下で反応して、アミン(IIf)を形成する。
【0074】
【化11】

一般的スキームEを参照すると、オキサゾールヨージド(IIg;式中、Rは−Iである)は、公知の方法により反応してトリフルオロメチルオキサゾール(IIh)を形成することができる(Chen et al.J.Chem.Soc.Chem.Commun.,1989,705〜706;J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1 1997,1,3053〜3057)。チオエーテル(IIi;式中、Rは−SC1〜6アルキルである)は、公知の方法を使用して、例えばm−CPBAを用いて、スルホン(IIj;式中、Rは−SO1〜4アルキルである)に酸化することができる。
【0075】
式(I)の化合物は、当業者に公知の方法を使用して、その対応する塩に変換することができる。例えば、式(I)のアミンは、EtO、CHCl、THF及びMeOHなどの溶媒中で、トリフルオロ酢酸、HCl又はクエン酸で処理して、対応する塩形態を提供することができる。
【0076】
上に記載のスキームにより製造された化合物は、エナンチオ選択的合成、ジアステレオ選択的合成又は位置特異的合成によるか又は再溶解により、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー又は位置異性体として得ることができる。あるいは上記スキームにより製造された化合物は、ラセミ混合物(1:1)もしくは非ラセミ混合物(1:1ではない)として、又はジアステレオマーもしくは位置異性体の混合物として得られ得る。エナンチオマーのラセミ及び非ラセミ混合物が得られる場合、単一のエナンチオマーが、当業者に公知の慣用の分離法、例えばキラルクロマトグラフィー、再結晶法、ジアステレオマー塩形成、ジアステレオマー付加物への誘導体化、生体内変化又は酵素変換反応、を使用して単離することができる。位置異性体又はジアステレオマー混合物が得られる場合、単一の異性体を、クロマトグラフィー又は結晶化などの慣用の方法を使用して分離できる。
【0077】
本発明及び種々の好ましい実施形態を詳細に説明するために、以下の固有例が提供される。
【実施例】
【0078】
ケミストリー:
溶液又は混合物を濃縮する場合、一般に、回転蒸発器を使用して、減圧下に濃縮する。
【0079】
他に記載がなければ、順相フラッシュカラムクロマトグラフィー(FCC)は、溶離剤としてEtOAc/ヘキサンを使用して、シリカゲルカラムで遂行した。
【0080】
他に記載がなければ、逆相高性能分取液体クロマトグラフィー(HPLC)は、YMC−Pack ODS−A(5μm、75×30mmカラム)を備えたGilson(登録商標名)装置を使用し、流速25mL/分、検出波長220nm及び254nm、15%〜99%アセトニトリル/水/0.05%TFA勾配で遂行した。
【0081】
他に記載がなければ、分析用逆相HPLCは、1)Agilent ZORBAX(登録商標名) Bonus RP(5μm、4.6×250mmカラム)を備えたHewlett Packard Series 1100装置を使用し、流速1mL/分、検出波長220nm及び254nm、1%〜99%アセトニトリル/水/0.05%TFA勾配で遂行するか、又は2)Agilent ZORBAX(登録商標名) Eclipse XDB−C(5μm、4.6×150mmカラム)を備えたHewlett Packard HPLC装置を使用し、流速1mL/分、検出波長220nm及び254nm、1%〜99%アセトニトリル/水/0.05%TFA勾配で遂行した。
【0082】
2.5cm×7.5cm250μm又は5.0cm×10.0cm250μmのプレコートシリカゲルプレート(Merck silica gel 60F254)を使用して、薄層クロマトグラフィーを遂行した。分取薄層クロマトグラフィーは、20cm×4cmの濃縮域がある、20cm×20cm0.5mmのプレコートプレート(EM Science silica gel 60F254)を使用して遂行した。
【0083】
以下の実施例に記載の特性データを得る際に、他に記載が無ければ、引き続き、以下の分析プロトコルを行った。
【0084】
示されるように、ポジティブ又はネガティブモードで、エレクトロスプレーイオン化(ESI)を使用するAgilent series 1100 MSDで質量スペクトルが得られた。計算質量は、精密質量に一致する。
【0085】
BrukerモデルDPX400(400MHz)、DPX500(500MHz)、DRX600(600MHz)分光計のどれかを使用して、NMRスペクトルが得られた。以下のH NMRデータのフォーマットは、テトラメチルシラン対照の低磁場化学シフト(ppm)である(多重度、結合定数J(Hz)、積分)。
【0086】
潜在的キラル中心が、実線(太線又は破線ではない)の結合で示される場合、構造がラセミ混合物であることを意味する。
【0087】
一般手順C
TBSエーテル(1当量)をTHF(3mL)に溶解させ、BuNF(THF中1M、1.2当量)で処理し、Ar下に、室温で2時間撹拌した。反応混合物は、EtOAcで希釈し、NaCl飽和水溶液で洗浄し、NaSO上で乾燥させた。真空蒸発により粗アルコールが得られ、これは、ショートシリカゲルパッドで濾過した。シリカゲルパッドを、10%EtOAc/ヘキサンで洗浄した後、60%EtOAc/ヘキサンで洗浄すると、更に精製する必要のないアルコールが得られた。アルコール(1当量)をCHCl(3mL)又はTHF(3mL)に溶解し、そこにデス−マーチン・ペルヨージナン(1.5当量)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した後、シリカゲルを添加した。反応混合物を真空蒸発させると、シリカゲル上に粗ケトンが吸収されて得られた。引き続き、この混合物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO)により精製し、純α−ケトンヘテロ環が得られた。
【0088】
一般手順E
エステル(1当量)をTHF/HO(2mL:1.3mL)の3:2混合物に溶解させ、LiOH(3当量)を添加した。反応混合物を、室温で2時間撹拌した後、HClの1N水溶液を添加して、酸性にした。溶液は、EtOAcで希釈し、有機層を水層から分離した。水層をEtOAc(3×)で抽出した。集めた有機抽出物は、NaCl飽和水溶液で洗浄し、NaSO上で乾燥させた。真空蒸発により粗酸が得られ、これは、クロマトグラフィー(SiO)により精製した。
【0089】
一般手順G
2−(7−フェニルヘプタノイル)オキサゾール−5−カルボン酸(1当量)、EDCl(2当量)及びHOAT(2当量)を、DMF(1mL)中に溶解させた。反応混合物を0℃まで冷却し、10分間撹拌した後、アミン(1.5当量)を添加した。反応混合物を、Ar下に、16時間撹拌し、HOで希釈し、2N HCl水溶液を添加して酸性にした。溶液をエーテル(3×)で抽出し、エーテル層を集めて、NaCl飽和水溶液で洗浄し、NaSO上で乾燥させた。真空蒸発により粗アミドが得られ、これは、クロマトグラフィー(SiO)により精製した。
【0090】
一般手順J
エステル(1当量)をメタノール性アンモニア(1mL)に溶解させ、Ar下に室温で2時間撹拌した。真空蒸発により粗アルコールが得られ、これは、クロマトグラフィー(SiO)により精製した。
【0091】
一般手順K
2−(1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−7−フェニルヘプチル)オキサゾール(1当量)を、無水THF(0.03M)中に溶解させ、−78℃まで冷却し、Ar下にt−BuLi(ペンタン中1.7M、1.3当量)を滴加した。反応混合物を−40℃で1時間撹拌し、−78℃まで冷却し、N,N−ジメチルトリフルオロアセトアミド、N,N−ジメチルアセトアミド又はN,N−ジメチルホルムアミド(2当量)を添加した。反応混合物を室温まで加温した後、水及び2N HClを添加した。混合物をEtOAcで抽出し、NaCl飽和水溶液で洗浄し、NaSO上で乾燥させた。真空蒸発により粗生成物が得られ、これは、フラッシュクロマトグラフィー(SiO)により精製した。
【0092】
【化12】

例1:メチル2−(7−フェニルヘプタノイル)オキサゾール−5−カルボキシレート
ステップ1:2−(1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−7−フェニルヘプチル)オキサゾール−5−カルボン酸
2−(1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−7−フェニルヘプチル)オキサゾール(207mg、0.554mmol)を、無水THF(8mL)中に溶解させ、−78℃まで冷却し、Ar下にt−BuLi(ペンタン中1.7M、1.3当量)を滴加した。反応混合物を−40℃で2時間撹拌し、−78℃まで冷却し、CO(気体)を溶液中を通して1時間泡立たせた。反応混合物を室温まで加温し、EtOAcで希釈し、NaCl飽和水溶液で洗浄し、NaSO上で乾燥させた。真空蒸発により粗酸が得られ、これは、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc−2%AcOH/EtOAc)により精製して、純粋酸が透明油として得られた(189mg、82%):H NMR(CDCl,500MHz) δ 7.91(s,1H), 7.37−7.34(m,2H), 7.27−7.25(m,3H), 4.98(t,1H,J=7.0Hz), 2.69(t,2H,J=7.5Hz), 2.07−1.94(m,2H), 1.72−1.69(m,2H), 1.52−1.44(m,6H), 0.99(s,9H), 0.18(s,3H), 0.09(s,3H); 13C NMR(CDCl,125MHz) d 169.3, 161.5, 143.1, 139.2, 134.5, 128.8, 128.7, 126.0, 126.3, 69.0, 36.8, 36.4, 1.8, 29.5, 26.1, 26.1, 25.4, 18.6, −4.6, −4.8。
【0093】
ステップ2:メチル2−(1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−7−フェニルヘプチル)オキサゾール−5−カルボキシレート
2−(1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−7−フェニルヘプチル)オキサゾール−5−カルボン酸(281mg、0.673mmol)をMeOH:トルエン(4mL:10mL)混合物に溶解させ、0℃まで冷却し、Ar下にTMSCHN(ヘキサン中2M、3当量)を滴加した。反応混合物を室温で0.5時間撹拌後に、0℃まで冷却し、酢酸を溶液が黄色から透明に変わるまで滴加した。混合物を真空蒸発させ、生じた固体は、EtOAc中に溶解させた。溶液をNaHCO飽和水溶液で洗浄し、次いでNaCl飽和水溶液で洗浄し、NaSO上で乾燥させた。真空蒸発により粗エステルが得られ、これは、フラッシュクロマトグラフィー(10〜30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、純粋エステルが透明油として得られた(225mg、78%):H NMR(CDCl,500MHz) δ 7.78(s,1H), 7.36−7.33(m,2H), 7.25−7.23(m,3H), 4.92(t,1H,J=7.0Hz), 3.98(s,3H), 2.67(t,2H,J=7.5Hz), 2.12−1.94(m,2H), 1.72−1.67(m,2H), 1.53−1.43(m,6H), 0.98(s,9H), 0.17(s,3H), 0.08(s,3H); 13C NMR(CDCl,125MHz) δ 169.0, 158.5, 143.1, 142.6, 134.5, 128.8, 128.6, 126.0, 69.1, 52.5, 36.7, 36.3, 31.8, 29.5, 26.1, 26.1, 25.4, 18.6, −4.6, −4.8。
【0094】
ステップ3
表題化合物を、一般手順Cに従って、メチル2−(1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−7−フェニルヘプチル)オキサゾール−5−カルボキシレート(61mg、0.192mmol)から調製した。フラッシュクロマトグラフィー(5〜20%EtOAc/ヘキサン)により、表題化合物が、白色固体として得られた(46mg、61%):H NMR(CDCl,400MHz) δ 7.84(s,1H), 7.25−7.21(m,2H), 7.15−7.12(m,3H), 3.93(s,3H), 3.04(t,2H,J=7.5Hz), 2.57(t,2H,J=7.5 Hz), 1.76−1.68(m,2H), 1.63−1.56(m,2H), 1.42−1.32(m,4H); 13C NMR(CDCl,100MHz) δ 188.37, 158.5, 157.7, 143.9, 142.8, 134.8, 128.6, 128.4, 125.8, 53.0, 39.7, 36.0, 31.4, 29.1, 29.1, 23.7; MALDI−FTMS m/z 316.1533(M+H,C1822NO,は316.1543を要する)。
【0095】
【化13】

例2:2−(7−フェニルヘプタノイル)オキサゾール−5−カルボン酸
表題化合物を、一般手順Eに従って、メチル2−(7−フェニルヘプタノイル)オキサゾール−5−カルボキシレート(71mg、0.225mmol)から調製した。フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc−2%AcOH/EtOAc)により、表題化合物が、白色固体として得られた(60mg、88%):H NMR(CDOD,600MHz) d 7.62(s,1H), 7.22−7.19(m,2H), 7.14−7.09(m,3H), 3.04(t,2H,J=7.5Hz), 2.58(t,2H,J=7.5Hz), 1.71−1.68(m,2H), 1.62−1.59(m,2H), 1.41−1.32(m,4H); 13C NMR(CDOD,150MHz) d 189.0, 159.4, 159.4, 143.3, 143.3, 134.6, 128.9, 128.7, 126.1, 39.6, 36.3, 32.0, 29.5, 29.4, 23.9; MALDI−FTMS m/z 302.1382(M+H,C1720NO,は302.1387を要する)。
【0096】
【化14】

例3:2−(7−フェニルヘプタノイル)オキサゾール−5−カルボキシアミド
表題化合物を、一般手順Jに従って、メチル2−(7−フェニルヘプタノイル)オキサゾール−5−カルボキシレート(10mg、0.032mmol)から調製した。フラッシュクロマトグラフィー(5〜50%EtOAc/ヘキサン)により、表題化合物が、白色固体として得られた(9mg、95%):H NMR(CDCl,600MHz) d 7.87(s,1H), 7.28−7.26(m,2H), 7.18−7.15(m,3H), 6.59,(ex s,1H), 6.05(ex s,1H), 3.08(t,2H,J=7.5 Hz), 2.60(t,2H,J=7.5Hz), 1.77−1.72(m,2H), 1.65−1.60(m,2H), 1.43−1.37(m,4H); 13C NMR(CDCl,150MHz) d 189.7, 158.7, 157.9, 147.1, 143.5, 133.5, 129.2, 129.1, 126.5, 40.2, 36.7, 32.1, 29.8, 29.8, 24.5; MALDI−FTMS m/z 301.1540(M+H,C172`,は301.1547を要する)。
【0097】
【化15】

例4:1−(5−(モルホリン−4−カルボニル)オキサゾール−2−イル)−7−フェニルヘプタン−1−オン
表題化合物を、一般手順Gに従って、2−(7−フェニルヘプタノイル)オキサゾール−5−カルボン酸(9mg、0.030mmol)から調製した。フラッシュクロマトグラフィー(10〜50%EtOAc/ヘキサン)により、表題化合物が、白色固体として得られた(7mg、63%):H NMR(CDCl,500MHz) d 7.78(s,1H), 7.28−7.25(m,2H), 7.18−7.16(m,3H), 3.86−3.77(m,8H), 3.07(t,2H,J=7.5Hz), 2.60(t,2H,J=7.5Hz), 1.76−1.72(m,2H), 1.68−1.62(m,2H), 1.43−1.37(m,4H); 13C NMR(CDCl,125MHz) d 188.5, 157.0, 156.6, 146.8, 142.6, 134.0, 128.4, 128.2, 125.6, 66.8, 46.8, 39.3, 35.8, 31.2, 28.9, 28.9, 23.7; MALDI−FTMS m/z 371.1957(M+H,C2127,は371.1965を要する)。
【0098】
【化16】

例5:7−フェニル−1−(5−(ピペリジン−1−カルボニル)オキサゾール−2−イル)ヘプタン−1−オン
表題化合物を、一般手順Gに従って、2−(7−フェニルヘプタノイル)オキサゾール−5−カルボン酸(10mg、0.033mmol)から調製した。フラッシュクロマトグラフィー(10〜40%EtOAc/ヘキサン)により、表題化合物が、白色固体として得られた(9mg、73%):H NMR(CDCl,600MHz) d 7.68(s,1H), 7.27−7.25(m,2H), 7.17−7.15(m,3H), 3.69−3.68(m,4H), 3.06(t,2H,J=7.5Hz), 2.60(t,2H,J=7.5Hz), 1.77−1.52(m,10H), 1.41−1.36(m,4H); 13C NMR(CDCl,150MHz) d 189.3, 157.7, 157.4, 146.9, 143.5, 133.6, 129.2, 129.1, 126.5, 46.7, 40.2, 36.7, 32.1, 29.8, 29.8, 26.8, 25.3, 24.6; MALDI−FTMS m/z 369.2167(M+H,C2229,は369.2173を要する)。
【0099】
【化17】

例6:7−フェニル−1−(5−(チオモルホリン−4−カルボニル)オキサゾール−2−イル)ヘプタン−1−オン
表題化合物を、一般手順Gに従って、2−(7−フェニルヘプタノイル)オキサゾール−5−カルボン酸(10mg、0.033mmol)から調製した。フラッシュクロマトグラフィー(10〜30%EtOAc/ヘキサン)により、表題化合物が、白色固体として得られた(9mg、66%):H NMR(CDCl,600MHz) d 7.73(s,1H), 7.27−7.25(m,2H), 7.17−7.15(m,3H), 4.01(br m,4H), 3.06(t,2H,J=7.5Hz), 2.73(br m,4H), 2.60(t,2H,J=7.5Hz), 1.76−1.71(m,2H), 1.65−1.60(m,2H), 1.43−1.37(m,4H); 13C NMR(CDCl,150MHz) d 188.4, 156.8, 156.9, 146.7, 142.6, 133.6, 128.3, 128.2, 125.6, 45.56, 39.3, 35.8, 31.2, 28.9, 28.9, 27.2, 23.6; MALDI−FTMS m/z 387.1724(M+H,C2127S,は387.1737を要する)。
【0100】
【化18】

例7:1−(5−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)オキサゾール−2−イル)−7−フェニルヘプタン−1−オン
表題化合物を、後処理時に溶液を酸性にしないことを除いて、一般手順Gに従って、2−(7−フェニルヘプタノイル)オキサゾール−5−カルボン酸(12mg、0.033mmol)から調製した。フラッシュクロマトグラフィー(CHCl−5%MeOH/CHCl)により、表題化合物が透明油として得られた(9mg、60%):H NMR(CDCl,600MHz) d 7.73(s,1H), 7.27−7.24(m,2H), 7.17−7.15(m,3H), 3.86−3.81(m,4H), 3.06(t,2H,J=7.5Hz), 2.61−2.54(m,6H), 2.37(s,3H), 1.75−1.73(m,2H), 1.63−1.61(m,2H), 1.41−1.37(m,4H); 13C NMR(CDCl,150MHz) d 189.4, 157.8, 157.4, 147.7, 143.5, 134.5, 129.2, 129.1, 126.5, 46.6, 40.2, 37.4, 32.3, 32.1, 30.6, 29.8, 29.8, 24.6; MALDI−FTMS m/z 384.2282(M+H,C2230,は384.2282を要する)。
【0101】
【化19】

例8:N−メチル−2−(7−フェニルヘプタノイル)オキサゾール−5−カルボキシアミド
表題化合物を、一般手順Gに従って、2−(7−フェニルヘプタノイル)オキサゾール−5−カルボン酸(30mg、0.096mmol)から調製した。フラッシュクロマトグラフィー(30〜80%EtOAc/ヘキサン)により、表題化合物が白色固体として得られた(19mg、61%):H NMR(CDOD,600MHz) d 7.81(s,1H), 7.24−7.21(m,2H), 7.16−7.11(m,3H), 3.07(t,2H,J=7.5Hz), 2.91(s,3H), 2.60(t,2H,J=7.5Hz), 1.72−1.69(m,2H), 1.65−1.60(m,2H), 1.41−1.37(m,4H); 13C NMR(CDOD,150MHz) d 189.0, 158.6, 158.4, 147.6, 143.3, 131.4, 128.8, 128.7, 126.1, 39.5, 36.3, 32.0, 29.4, 29.4, 25.7, 23.4; MALDI−FTMS m/z 315.1705(M+H,C1823,は315.1703を要する)。
【0102】
【化20】

例9:N,N−ジメチル−2−(7−フェニルヘプタノイル)オキサゾール−5−カルボキシアミド
表題化合物を、一般手順Gに従って、2−(7−フェニルヘプタノイル)オキサゾール−5−カルボン酸(32mg、0.102mmol)から調製した。フラッシュクロマトグラフィー(10〜60%EtOAc/ヘキサン)により、表題化合物が白色固体として得られた(23mg、67%):H NMR(CDCl,600MHz) d 7.75(s,1H), 7.27−7.25(m,2H), 7.16−7.15(m,3H), 3.30(s,3H), 3.11(s,3H), 3.07(t,2H,J=7.5Hz), 2.59(t,2H,J=7.5Hz), 1.75−1.73(m,2H), 1.63−1.61(m,2H), 1.41−1.37(m,4H); 13C NMR(CDCl,150MHz) d 189.4, 158.7, 157.9, 148.1, 243.5, 134.2, 129.2, 129.1, 126.5, 40.2, 38.8, 37.3, 36.7, 32.1, 29.8, 29.8, 24.5; MALDI−FTMS m/z 329.1874(M+H,C1925,は329.1860を要する)。
【0103】
【化21】

例10:1−(5−アセチルオキサゾール−2−イル)−7−フェニルヘプタン−1−オン
ステップ1:1−(2−(1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−7−フェニルヘプチル)オキサゾール−5−イル)エタノン
表題化合物を、一般手順Kに従って、2−(1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−7−フェニルヘプチル)オキサゾール(50mg、0.134mmol)及びN,N−ジメチルアセトアミドから調製した。フラッシュクロマトグラフィー(2〜10%EtOAc/ヘキサン)により、表題化合物が透明油として得られた(14mg、24%):H NMR(CDCl,600MHz) d 7.69(s,1H), 7.27−7.25(m,2H), 7.17−7.15(m,3H), 4.83(t,1H,J=7.0Hz), 2.58(t,2H,J=7.5Hz), 2.48(s,3H), 1.91−1.84(m,2H), 1.61−1.57(m,2H), 1.43−1.32(m,6H), 0.87(s,9H), 0.07(s,3H), −0.02(s,3H); 13C NMR(CDCl,150MHz) d 186.7, 169.5, 150.5, 143.6, 134.2, 129.2, 129.1, 126.5, 69.5, 37.2, 36.8, 32.2, 30.0, 30.0, 27.6, 26.5, 25.8, 19.1, −4.2, −4.3。
【0104】
ステップ2
表題化合物を、一般手順Cに従って、1−(2−(1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−7−フェニルヘプチル)オキサゾール−5−イル)エタノン(14mg、0.034mmol)から調製した。フラッシュクロマトグラフィー(5〜20%EtOAc/ヘキサン)により、表題化合物が白色固体として得られた(4mg、40%):H NMR(CDCl,600MHz) d 7.85(s,1H), 7.27−7.25(m,2H), 7.17−7.15(m,3H), 3.08(t,1H,J=7.2Hz), 2.61−2.58(m,3H), 1.78−1.73(m,2H), 1.65−1.60(m,2H), 1.44−1.36(m,4H); 13C NMR(CDCl,150MHz) d 189.4, 187.5, 158.6, 151.2, 143.5, 133.8, 129.2, 129.1, 126.5, 40.4, 36.7, 32.1, 29.8, 29.8, 29.0, 24.5。
【0105】
【化22】

例11:7−フェニル−1−(5−(2,2,2−トリフルオロアセチル)オキサゾール−2−イル)ヘプタン−1−オン
ステップ1:1−(2−(1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−7−フェニルヘプチル)オキサゾール−5−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノン
表題化合物を、一般手順Kに従って、2−(1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−7−フェニルヘプチル)オキサゾール(100mg、0.268mmol)及びN,N−ジメチルトリフルオロアセトアミドから調製した。フラッシュクロマトグラフィー(2〜10%EtOAc/ヘキサン)により、表題化合物が透明油として得られた(73mg、58%):H NMR(CDCl,600MHz) d 8.01(s,1H), 7.28−7.26(m,2H), 7.18−7.16(m,3H), 4.90(t,1H,J=7.0Hz), 2.60(t,2H,J=7.5Hz), 1.96−1.88(m,2H), 1.63−1.60(m,2H), 1.44−1.35(m,6H), 0.90(s,9H), 0.09(s,3H), 0.01(s,3H); 13C NMR(CDCl,150MHz) d 172.8, 169.2(q,J=39Hz), 145.1, 143.5, 140.6, 129.2, 129.1, 126.5, 116.6(q,J=287Hz), 69.5, 37.1, 36.8, 32.2, 30.0, 29.9, 26.5, 25.7, 19.1, −4.2, −4.3。
【0106】
ステップ2
表題化合物を、一般手順Cに従って、1−(2−(1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−7−フェニルヘプチル)オキサゾール−5−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノン(73mg、0.155mmol)から調製した。フラッシュクロマトグラフィー(5〜30%EtOAc/ヘキサン)により、表題化合物が透明油として得られた(16mg、24%):H NMR(CDCl,600MHz) d 8.14(s,1H), 7.28−7.25(m,2H), 7.18−7.16(m,3H), 3.11(t,1H,J=7.2Hz), 2.60(t,2H,J=7.8Hz), 1.79−1.74(m,2H), 1.66−1.61(m,2H), 1.44−1.36(m,4H); 13C NMR(CDCl,150MHz) d 188.6, 169.7(q,J=40Hz), 160.4, 145.6, 143.4, 139.9, 129.2, 129.1, 126.5, 116.3(q,J=287Hz), 40.7, 36.7, 32.1, 29.8, 29.7, 24.2。
【0107】
【化23】

例12:2−(7−フェニルヘプタノイル)オキサゾール−5−カルバルデヒド
ステップ1:2−(1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−7−フェニルヘプチル)オキサゾール−5−カルバルデヒド
表題化合物を、一般手順Kに従って、2−(1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−7−フェニルヘプチル)オキサゾール(122mg、0.327mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミドから調製した。フラッシュクロマトグラフィー(2〜10%EtOAc/ヘキサン)により、表題化合物が透明油として得られた(114mg、87%):H NMR(CDCl,600MHz) d 9.77(s,1H), 7.78(s,1H), 7.27−7.25(m,2H), 7.17−7.15(m,3H), 4.86(t,1H,J=7.0Hz), 2.58(t,2H,J=7.5Hz), 1.91−1.85(m,2H), 1.62−1.57(m,2H), 1.43−1.33(m,6H), 0.88(s,9H), 0.07(s,3H), −0.02(s,3H); 13C NMR(CDCl,150MHz) d 177.5, 170.8, 150.5, 143.6, 137.8, 129.2, 129.1, 126.5, 69.5, 37.2, 36.8, 32.2, 29.9, 29.9, 26.5, 25.8, 19.1, −4.2, −4.3。
【0108】
ステップ2
表題化合物を、一般手順Cに従って、2−(1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−7−フェニルヘプチル)オキサゾール−5−カルバルデヒド(81mg、0.202mmol)から調製した。フラッシュクロマトグラフィー(10〜40%EtOAc/ヘキサン)により、表題化合物が白色固体として得られた(16mg、26%):H NMR(CDCl,600MHz) d 9.94(s,1H), 7.94(s,1H), 7.28−7.25(m,2H), 7.17−7.15(m,3H), 3.10(t,1H,J=7.2Hz), 2.60(t,1H,J=7.8Hz), 1.79−1.74(m,2H), 1.65−1.60(m,2H), 1.43−1.35(m,4H); 13C NMR(CDCl,150MHz) d 189.3, 178.6, 159.4, 150.9, 143.4, 136.0, 129.2, 129.1, 126.5, 40.5, 36.7, 32.1, 29.8, 29.7, 24.4。
【0109】
【化24】

例13:2−(7−フェニルヘプタノイル)オキサゾール−5−カルボニトリル
2−(7−フェニルヘプタノイル)オキサゾール−5−カルボキサミド(35mg、0.117mmol)を、1,4−ジオキサン(3mL)及びピリジン(2.5当量)中に溶解させ、かつ無水トリフルオロ酢酸(1.3当量)を添加した。反応混合物を23℃で2時間撹拌した。混合物をCHClで希釈し、集めた有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、NaSO上で乾燥させた。真空蒸発により粗ニトリルが得られ、これは、フラッシュクロマトグラフィー(2〜20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、表題化合物が透明油として得られた:H NMR(CDCl,600MHz) d 7.84(s,1H), 7.28−7.25(m,2H), 7.18−7.16(m,3H), 3.07(t,2H,J=7.8Hz), 2.60(t,2H,J=7.8Hz), 1.77−1.72(m,2H), 1.65−1.60(m,2H), 1.41−1.37(m,4H); 13C NMR(CDCl,150MHz) d 188.1, 159.5, 143.4, 139.0, 129.3, 129.1, 127.3, 126.5, 109.1, 40.5, 36.7, 32.1, 29.8, 29.7, 24.3; MALDI−FTMS m/z 281.1293(M+H,C1717,は281.1295を要する)。
【0110】
【化25】

例14:1−(5−メチルオキサゾール−2−イル)−7−フェニルヘプタン−1−オン
ステップ1:2−(1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−7−フェニルヘプチル)−5−メチルオキサゾール
2−(1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−7−フェニルヘプチル)オキサゾール(166mg、0.444mmol)を、無水THF(4mL)中に溶解させ、−78℃まで冷却し、Ar下にt−BuLi(ペンタン中1.7M、1.3当量)を滴加した。反応混合物を−40℃で2時間撹拌し、−78℃まで冷却し、ヨウ化メチル(3当量)を滴加し、1時間撹拌した。反応混合物を室温まで加温し、EtOAcで希釈し、NaCl飽和水溶液で洗浄し、NaSO上で乾燥させた。真空蒸発により粗生成物が得られた。これは、フラッシュクロマトグラフィー(0〜2%EtOAc/ヘキサン)により精製して、表題化合物が透明油として得られた(76mg、44%):H NMR(CDCl,600MHz) d 7.28−7.25(m,2H), 7.17−7.16(m,3H), 6.64(s,1H), 4.72(t,1H,J=7.2Hz), 2.59(t,2H,J=7.8Hz), 2.29(s,3H), 1.90−1.82(m,2H), 1.62−1.59(m,2H), 1.43−1.34(m,6H), 0.88(s,9H), 0.08(s,3H), −0.04(s,3H); 13C NMR(CDCl,150MHz) d 164.9, 143.7, 139.3, 129.2, 129.1, 126.4, 123.2, 69.5, 37.2, 36.8, 32.3, 30.0, 26.6, 26.6, 26.0, 19.1, 11.7, −4.2, −4.3。
【0111】
ステップ2
表題化合物を、一般手順Cに従って、2−(1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−7−フェニルヘプチル)−5−メチルオキサゾール(74mg、0.191mmol)から調製した。フラッシュクロマトグラフィー(5〜10%EtOAc/ヘキサン)により、表題化合物が透明油として得られた(30mg、90%):H NMR(CDCl,600MHz) d 7.27−7.24(m,2H), 7.16−7.15(m,3H), 6.93(s,1H), 3.01(t,1H,J=7.2Hz), 2.59(t,2H,J=7.6Hz), 1.74−1.72(m,2H), 1.63−1.60(m,2H), 1.40−1.37(m,4H); 13C NMR(CDCl,150MHz) d 189.4, 158.2, 153.8, 143.6, 129.3, 129.1, 126.5, 126.2, 39.6, 36.7, 32.2, 29.9, 29.9, 24.8; MALDI−FTMS m/z 272.1648(M+H,C1722NO,は272.1645を要する)。
【0112】
【化26】

例15:7−フェニル−1−(5−(トリフルオロメチル)オキサゾール−2−イル)ヘプタン−1−オン
ステップ1:2−(1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−7−フェニルヘプチル)−5−(トリフルオロメチル)オキサゾール
2−(1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−7−フェニルヘプチル)−5−ヨードオキサゾール(24mg、0.048mmol)、HMPA(5当量)、CuI(1.2当量)及びFSOCFCOCH(5当量)を、DMF(1mL)中に溶解させ、密封バイアル中で70℃まで5時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、NHCl飽和水溶液を添加して、水層をエーテルで抽出した。エーテル層をNaHCO飽和水溶液で洗浄し、次いでNaCl飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(0〜2%EtOAc/ヘキサン)により、表題化合物が淡黄色油として得られた(12mg、55%):H NMR(CDCl,600MHz) d 7.38(s,1H), 7.28−7.25(m,2H), 7.18−7.15(m,3H), 4.81(t,1H,J=6.0Hz), 2.59(t,2H,J=7.8Hz), 1.90−1.82(m,2H), 1.61−1.59(m,2H), 1.43−1.33(m,6H), 0.87(s,9H), 0.07(s,3H), −0.04(s,3H); 13C NMR(CDCl,150MHz) d 168.5, 143.6, 140.5 (d,J=45Hz), 129.2, 129.1, 128.8(d,J=2.7Hz), 126.5, 119.7(d,J=265Hz), 69.3, 37.0, 36.8, 32.2, 29.9, 26.5, 26.5, 25.8, 19.0, −4.4, −4.4。
【0113】
ステップ2
表題化合物を、一般手順Cに従って、2−(1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−7−フェニルヘプチル)−5−(トリフルオロメチル)オキサゾール(12mg、0.027mmol)から調製した。フラッシュクロマトグラフィー(2〜5%EtOAc/ヘキサン)により、表題化合物が淡黄色油として得られた(7mg、90%):H NMR(CDCl,600MHz) d 7.61(s,1H), 7.28−7.25(m,2H), 7.17−7.15(m,3H), 3.07(t,1H,J=7.2Hz), 2.60(t,2H,J=7.6Hz), 1.77−1.73(m,2H), 1.64−1.60(m,2H), 1.41−1.38(m,4H); 13C NMR(CDCl,150MHz) d 188.6, 159.1, 143.4, 142.8(d,J=45Hz), 130.0, 129.2, 129.1, 126.5, 119.1(d,J=267Hz), 40.3, 36.7, 32.1, 29.8, 29.7, 24.4; MALDI−FTMS m/z 326.1368(M+H,C1719NO,は326.1362を要する)。
【0114】
【化27】

例16:1−(5−ヨードオキサゾール−2−イル)−7−フェニルヘプタン−1−オン
表題化合物を、一般手順Cに従って、2−(1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−7−フェニルヘプチル)−5−ヨードオキサゾール(Boger,et al.J.Med.Chem.2005,48,1849〜1856)(32mg、0.064mmol)から調製した。フラッシュクロマトグラフィー(5〜10%EtOAc/ヘキサン)により、表題化合物が淡黄色固体として得られた(21mg、60%):H NMR(CDCl,400MHz) d 7.31(s,1H), 7.25−7.22(m,2H), 7.15−7.12(m,3H), 2.99(t,1H,J=7.2Hz), 2.57(t,2H,J=7.6Hz), 1.74−1.67(m,2H), 1.63−1.56(m,2H), 1.39−1.33(m,4H); 13C NMR(CDCl,100MHz) d 187.4, 162.8, 142.8, 137.7, 128.6, 128.5, 125.8, 93.8, 38.6, 36.1, 31.4, 29.1, 29.1, 24.0; MALDI−FTMS m/z 384.0443(M+H,C1619INO,は384.0455を要する)。
【0115】
【化28】

例17:1−(5−ブロモオキサゾール−2−イル)−7−フェニルヘプタン−1−オン
ステップ1:5−ブロモ−2−(1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−7−フェニルヘプチル)オキサゾール
2−(1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−7−フェニルヘプチル)オキサゾール(201mg、0.554mmol)を、無水THF(5mL)中に溶解させ、−78℃まで冷却し、Ar下にt−BuLi(ペンタン中1.7M、1.3当量)を滴加した。反応混合物を−40℃で2時間撹拌し、−78℃まで冷却し、臭素(3当量)を滴加した。反応混合物を室温まで加温し、EtOAcで希釈し、飽和Naで洗浄し、次いでNaCl飽和水溶液で洗浄し、NaSO上で乾燥させた。真空蒸発により粗臭化アリールが得られ、これは、フラッシュクロマトグラフィー(0〜1.5%EtOAc/ヘキサン)により精製して、表題化合物が、透明油として得られた(218mg、90%):H NMR(CDC1,600MHz) 7.28−7.26(m,2H), 7.17−7.16(m,3H), 6.92(s,1H), 4.74(t,1H,J=7.2Hz), 2.59(t,2H,J=7.8Hz), 1.90−1.79(m,2H), 1.60−1.59(m,2H), 1.53−1.34(m,6H), 0.88(s,9H), 0.07(s,3H), −0.02(s,3H); 13C NMR(CDCl,150MHz) d 167.8, 143.6, 129.3, 129.1, 127.7, 126.5, 122.1, 69.5, 37.0, 36.8, 32.3, 30.0, 26.6, 26.6, 25.9, 19.1, −4.1, −4.3。
【0116】
ステップ2
表題化合物を、一般手順Cに従って、5−ブロモ−2−(1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−7−フェニルヘプチル)オキサゾール(50mg、0.110mmol)から調製した。フラッシュクロマトグラフィー(2〜10%EtOAc/ヘキサン)により、表題化合物が白色固体として得られた(23mg、75%):H NMR(CDCl,600MHz) d 7.28−7.25(m,2H), 7.19−7.16(m,4H), 3.00(t,1H,J=7.2Hz), 2.60(t,2H,J=7.6Hz), 1.75−1.72(m,2H), 1.64−1.61(m,2H), 1.39−1.33(m,4H); 13C NMR(CDCl,150MHz) d 188.1, 160.0, 143.5, 130.2, 129.2, 129.1, 127.7, 126.5, 39.5, 36.7, 32.1, 29.8, 29.8, 24.6; MALDI−FTMS m/z 336.0590(M+H,C1619BrNO,は336.0594を要する)。
【0117】
【化29】

例18:1−(5−クロロオキサゾール−2−イル)−7−フェニルヘプタン−1−オン
ステップ1:2−(1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−7−フェニルヘプチル)−5−クロロオキサゾール
2−(1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−7−フェニルヘプチル)オキサゾール(116mg、0.310mmol)を、無水THF(5mL)中に溶解させ、−78℃まで冷却し、Ar下にt−BuLi(ペンタン中1.7M、1.3当量)を滴加した。反応混合物を−40℃で2時間撹拌し、−78℃まで冷却し、THF(3mL)中のN−クロロスクシンイミド(1.5当量)を滴加した。反応混合物を室温まで加温し、EtOAcで希釈し、NaCl飽和水溶液で洗浄し、NaSO上で乾燥させた。真空蒸発により粗塩化アリールが得られ、これは、フラッシュクロマトグラフィー(0〜2%EtOAc/ヘキサン)により精製して、表題化合物が透明油として得られた(73mg、57%):H NMR(CDCl,600MHz) 7.29−7.26(m,2H), 7.18−7.17(m,3H), 6.82(s,1H), 4.71(t,1H,J=7.2Hz), 2.60(t,2H,J=7.8Hz), 1.88−1.80(m,2H), 1.62−1.60(m,2H), 1.43−1.35(m,6H), 0.89(s,9H), 0.09(s,3H), −0.01(s,3H); 13C NMR(CDCl,150MHz) d 165.6, 143.6, 136.9, 129.3, 129.1, 126.5, 122.9, 69.5, 37.0, 36.8, 32.3, 29.9, 29.9, 26.6, 19.1, −4.2, −4.3。
【0118】
ステップ2
表題化合物を、一般手順Cに従って、2−(1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−7−フェニルヘプチル)−5−クロロオキサゾール(60mg、0.147mmol)から調製した。フラッシュクロマトグラフィー(2〜10%EtOAc/ヘキサン)により、表題化合物が透明な油として得られた(42mg、98%):H NMR(CDCl,500MHz) d 7.37−7.34(m,2H), 7.26−7.24(m,3H), 7.18(s,1H), 3.09(t,1H,J=7.2Hz), 2.69(t,2H,J=7.6Hz), 1.84−1.81(m,2H), 1.75−1.70(m,2H), 1.49−1.46(m,4H); 13C NMR(CDCl,125MHz) d 187.7, 157.3, 143.0, 141.0, 128.8, 128.7, 126.1, 125.1, 39.0, 36.3, 31.7, 29.4, 29.4, 24.2; MALDI−FTMS m/z 292.1096(M+H,C1619ClNO,は292.1099を要する)。
【0119】
【化30】

例19:1−(5−フルオロオキサゾール−2−イル)−7−フェニルヘプタン−1−オン
ステップ1:2−(1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−7−フェニルヘプチル)−5−フルオロオキサゾール
2−(1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−7−フェニルヘプチル)オキサゾール(135mg、0.361mmol)を、無水THF(5mL)中に溶解させ、−78℃まで冷却し、Ar下にt−BuLi(ペンタン中1.7M、1.3当量)を滴加した。反応混合物を−40℃で2時間撹拌し、N−フルオロベンゼンスルホンイミド(1.5当量)を一度に添加した。反応混合物を室温まで加温し、EtOAcで希釈し、NaCl飽和水溶液で洗浄し、NaSO上で乾燥させた。真空蒸発により粗フッ化アリールが得られ、これは、フラッシュクロマトグラフィー(0〜2%EtOAc/ヘキサン)により精製して、表題化合物が透明油として得られた(31mg、22%):H NMR(CDCl,500MHz) 7.37−7.34(m,2H), 7.27−7.24(m,3H), 6.36(d,1H,J=9.0Hz), 4.71(t,1H,J=7.2Hz), 2.68(t,2H,J=7.8Hz), 1.94−1.86(m,2H), 1.71−1.66(m,2H), 1.51−1.43(m,6H), 0.96(s,9H), 0.16(s,3H), 0.07(s,3H); 13C NMR(CDCl,125MHz) d 158.6(d,J=292Hz), 143.2, 128.8, 128.7, 126.0, 99.1(d,J=12.8Hz), 69.2, 36.4, 36.3, 31.8, 29.5, 29.5, 26.1, 25.4, 18.6, −4.7, −4.8。
【0120】
ステップ2
表題化合物を、一般手順Cに従って、2−(1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−7−フェニルヘプチル)−5−フルオロオキサゾール(30mg、0.077mmol)から調製した。フラッシュクロマトグラフィー(2〜10%EtOAc/ヘキサン)により、表題化合物が透明な油として得られた(16mg、76%):H NMR(CDCl,600MHz) d 7.28−7.25(m,2H), 7.17−7.15(m,3H), 6.61(d,1H,J=9.0Hz), 2.97(t,1H,J=7.2Hz), 2.60(t,2H,J=7.6Hz), 1.74−1.71(m,2H), 1.63−1.61(m,2H), 1.40−1.37(m,4H); 13C NMR(CDCl,150MHz) d 188.3, 160.1(d,J=292Hz), 149.7, 143.5, 129.2, 129.1, 126.5, 103.5(d,J=12.9Hz), 38.9, 36.7, 32.1, 29.8, 29.8, 24.6; MALDI−FTMS m/z 276.1390(M+H,C1619FNO,は276.1394を要する)。
【0121】
【化31】

例20:1−(5−(メチルチオ)オキサゾール−2−イル)−7−フェニルヘプタン−1−オン
ステップ1:2−(1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−7−フェニルヘプチル)−5−(メチルチオ)オキサゾール
2−(1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−7−フェニルヘプチル)オキサゾール(203mg、0.543mmol)を、無水THF(7mL)中に溶解させ、−78℃まで冷却し、Ar下にt−BuLi(ペンタン中1.7M、1.3当量)を滴加した。反応混合物を−40℃で2時間撹拌し、−78℃まで冷却し、ジメチルジスルフィド(3当量)を滴加した。反応混合物を室温まで加温し、EtOAcで希釈し、NaCl飽和水溶液で洗浄し、NaSO上で乾燥させた。真空蒸発により粗生成物が得られ、これは、フラッシュクロマトグラフィー(0〜1%EtOAc/ヘキサン)により精製して、表題化合物が、透明油として得られた(133mg、58%):H NMR(CDCl,600MHz) d 7.27−7.25(m,2H), 7.17−7.15(m,3H), 7.01(s,1H), 4.75(t,1H,J=7.2Hz), 2.59(t,2H,J=7.8Hz), 2.38(s,3H), 1.90−1.81(m,2H), 1.63−1.59(m,2H), 1.44−1.34(m,6H), 0.88(s,9H), 0.07(s,3H), −0.03(s,3H); 13C NMR(CDCl,150MHz) d 168.5, 146.4, 143.6, 131.2, 129.2, 129.1, 126.4, 69.7, 37.1, 36.8, 32.3, 30.0, 26.6, 26.6, 26.0, 19.7, 19.1, −4.2, −4.3。
【0122】
ステップ2
表題化合物を、一般手順Cに従って、2−(1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−7−フェニルヘプチル)−5−(メチルチオ)オキサゾール(25mg、0.060mmol)から調製した。フラッシュクロマトグラフィー(5〜10%EtOAc/ヘキサン)により、表題化合物が透明な油として得られた(13mg、100%):H NMR(CDCl,500MHz) d 7.27−7.25(m,2H), 7.17−7.15(m,3H), 7.11(s,1H), 3.00(t,1H,J=7.2Hz), 2.59(t,2H,J=7.6Hz), 2.52(s,3H), 1.75−1.71(m,2H), 1.64−1.59(m,2H), 1.41−1.36(m,4H); 13C NMR(CDCl,150MHz) d 188.6, 159.8, 152.3, 143.5, 129.7, 129.2, 129.1, 126.5, 39.6, 36.7, 32.1, 29.8, 29.8, 24.8, 17.7; MALDI−FTMS m/z 304.1368(M+H,C1722NOS,は304.1366を要する)。
【0123】
【化32】

例21:1−(5−(メチルスルホニル)オキサゾール−2−イル)−7−フェニルヘプタン−1−オン
ステップ1:2−(1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−7−フェニルヘプチル)−5−(メチルスルホニル)オキサゾール
2−(1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−7−フェニルヘプチル)−5−(メチルチオ)オキサゾール(50mg、0.119mmol)を、CHCl(4mL)中に溶解させた。反応混合物は、0℃まで冷却し、3−クロロペルオキシ安息香酸(3当量)を添加した。反応混合物を室温まで加温し、6時間撹拌した後、EtOAcで希釈し、NaHCO飽和水溶液及びNaCl飽和水溶液で洗浄し、NaSO上で乾燥させた。真空蒸発により粗生成物が得られ、これは、フラッシュクロマトグラフィー(2〜5%EtOAc/ヘキサン)により精製して、表題化合物が、透明油として得られた(54mg、100%):H NMR(CDCl,600MHz) d 7.66(s,1H), 7.27−7.25(m,2H), 7.18−7.15(m,3H), 4.83(t,1H,J=7.2Hz), 3.16(s,3H), 2.59(t,2H,J=7.8Hz), 1.93−1.83(m,2H), 1.62−1.59(m,2H), 1.45−1.33(m,6H), 0.87(s,9H), 0.08(s,3H), −0.02(s,3H); 13C NMR(CDCl,150MHz) d 170.2, 148.3, 143.5, 133.8, 129.2, 129.1, 126.5, 69.5, 44.4, 37.0, 36.7, 32.2, 29.9, 29.9, 26.5, 19.0, −4.2, −4.2。
【0124】
ステップ2
表題化合物を、一般手順Cに従って、2−(1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−7−フェニルヘプチル)−5−(メチルスルホニル)オキサゾール(54mg、0.120mmol)から調製した。フラッシュクロマトグラフィー(5〜20%EtOAc/ヘキサン)により、表題化合物が透明な油として得られた(31mg、79%):H NMR(CDCl,600MHz) d 7.84(s,1H), 7.28−7.25(m,2H), 7.18−7.15(m,3H), 3.25(s,3H), 3.08(t,1H,J=7.2Hz), 2.60(t,2H,J=7.6Hz), 1.77−1.73(m,2H), 1.65−1.60(m,2H), 1.43−1.37(m,4H); 13C NMR(CDCl,150MHz) d 188.7, 159.5, 150.6, 143.4, 134.2, 129.2, 129.1, 126.5, 44.4, 40.4, 36.7, 32.1, 29.8, 29.7, 24.4; MALDI−FTMS m/z 336.1264(M+H,C1722NOS,は336.1264を要する)。
【0125】
【化33】

例22:7−フェニル−1−(5−(トリフルオロメチルスルホニル)オキサゾール−2−イル)ヘプタン−1−オン
ステップ1:2−(1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−7−フェニルヘプチル)−5−(トリフルオロメチルスルホニル)オキサゾール
2−(1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−7−フェニルヘプチル)オキサゾール(204mg、0.546mmol)を、無水THF(7mL)中に溶解させ、−78℃まで冷却した。Ar下にt−BuLi(ペンタン中1.7M、1.3当量)を滴加した。反応混合物は、−40℃で2時間撹拌し、−78℃まで冷却し、無水トリフルオロメタンスルホン酸(3当量)を滴加した。反応混合物を室温まで加温し、飽和NaHCO水溶液でクェンチした。水層をEtOAcで抽出し、集めた有機層をNaHCO飽和水溶液及びNaCl飽和水溶液で洗浄し、NaSO上で乾燥させた。真空蒸発により粗スルホンが得られ、これは、フラッシュクロマトグラフィー(0〜1%EtOAc/ヘキサン)により精製して、表題化合物が、透明油として得られた(33mg、12%):H NMR(CDCl,600MHz) 8.01(s,1H), 7.28−7.25(m,2H), 7.18−7.15(m,3H), 4.88(t,1H,J=7.2Hz), 2.59(t,2H,J=7.8Hz), 1.93−1.83(m,2H), 1.60−1.59(m,2H), 1.42−1.34(m,6H), 0.87(s,9H), 0.07(s,3H), −0.02(s,3H); 13C NMR(CDCl,150MHz) d 174.0, 149.1, 143.5, 141.9, 129.2, 129.1, 126.5, 120.6(q,J=323Hz), 69.6, 37.0, 36.7, 32.2, 29.9, 26.4, 26.4, 25.7, 18.9, −4.3, −4.4。
【0126】
ステップ2
2−(1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−7−フェニルヘプチル)−5−(トリフルオロメチルスルホニル)オキサゾール(13mg、0.026mmol)をTHF(0.4mL)中に溶解させ、HF・ピリジン(1.2μL)を添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌した後、氷水でゆっくりとクェンチした。水層をEtOAcで抽出し、有機層をNaHCO飽和水溶液及びNaCl飽和水溶液で洗浄し、NaSO上で乾燥させた。真空蒸発により粗アルコールが得られ、これは、フラッシュクロマトグラフィー(5〜10%EtOAc/ヘキサン)により精製して、透明油としてアルコールが得られた(9mg、90%)。次いで、アルコール(9mg、0.023mmol)をCHCl(1mL)中に溶解させ、デス−マーチン・ペルヨージナン(1.5当量)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌後にシリカゲルを添加した。反応物混合物を真空蒸発させると、シリカゲル上に吸収された粗ケトンが得られた。この混合物は、引き続き、フラッシュクロマトグラフィー(2〜5%EtOAc/ヘキサン)により精製して、表題化合物が透明な油として得られた(7mg、78%):H NMR(CDCl,500MHz) d 8.17(s, 1H), 7.28−7.25(m,2H), 7.18−7.16(m,3H), 3.10(t,1H,J=7.2Hz), 2.60(t,2H,J=7.6Hz), 1.78−1.74(m,2H), 1.64−1.61(m,2H), 1.43−1.38(m,4H); 13C NMR(CDCl,150MHz) d 187.9, 161.7, 143.4, 142.9, 141.5, 129.2, 129.1, 126.5, 120.5(q,J=324Hz), 40.7, 36.7, 32.0, 29.7, 29.7, 24.1; MALDI−FTMS m/z 412.0801(M+Na,C1718NOS,は412.0803を要する)。
【0127】
【化34】

例23:7−(3−メトキシフェニル)−1−(オキサゾール−2−イル)ヘプタン−1−オン
ステップ1:(5−カルボキシペンチル)トリフェニルホスホニウムブロミド
新たに蒸留されたアセトニトリル(50mL)中の6−ブロモヘキサン酸(10.00g、51.27mmol)及びトリフェニルホスフィン(14.12g、53.83mmol)の溶液を激しく撹拌し、48時間還流させた。溶液は、周囲温度になるにまかせた。スパチュラでガラス製反応容器の内壁を引っ掻くと、ウィティッヒ塩(Wittig salt)が沈殿した。白色固体生成物を集めて、エーテルで洗浄し、濾過させると、表題化合物が98%の収率で得られた(22.87g):H NMR(400MHz,CDOD) d 1.62−1.72(m,6H), 2.29(t,2H), 3.40−3.47(m,2H), 7.76−7.91(m,15H)。
【0128】
ステップ2:7−(3−メトキシフェニル)ヘプテ−6−ン酸
(5−カルボキシペンチル)トリフェニルホスホニウムブロミド(1.67g、3.67mmol)を、アルゴン雰囲気下に、(テロラヒドロフラン中の)LiHMDSの1M溶液(7.34mL、7.34mmol)に添加することにより溶液を形成した。生じた暗赤色溶液は、周囲温度で30分間撹拌することができた。市販の3−メトキシベンズアルデヒド(0.100g、0.734mmol)を無水テトラヒドロフラン5mLに溶解させた後、反応溶液に添加した。6N塩化水素酸を注意深く添加して、反応溶液をpH2にクェンチするまで、6時間撹拌を継続した。酢酸エチルを添加し、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで3回洗浄した。集めた有機層を塩水で1回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ)(25%酢酸エチル:ヘキサン移動相)により精製して、オレフィン酸生成物が、オフホワイト油状固体として99%の収率で得られた(0.170g)。生成物は、85E:15Z異性体混合物であった:H NMR(500MHz,CDCl) d 7.29−7.36 (m,1H), 7.03(d,J=7.5Hz,1H), 6.95−6.98(m,1H), 6.85−6.91(m,1H), 6.49(d,J=11.5Hz,0.15H), 6.45(d,J=15.5Hz,0.85H), 6.27−6.32(m,0.85H), 5.71−5.76(m,0.15H), 3.90(s,3H), 2.44−2.50(m,2.4H), 2.31−2.35(m,1.6H), 1.77−1.82(m,2H), 1.60−1.66(m,2H); 13C NMR(125MHz,CDCl) d 180.65, 160.21, 139.62, 139.42, 132.95, 130.98, 130.62, 129.88, 129.64, 129.55, 121.72, 119.09, 114.77, 113.01, 112.50, 111.74, 55.61, 34.37, 33.00, 29.70, 29.11, 28.69, 24.73, 24.6。
【0129】
ステップ3:7−(3−メトキシフェニル)ヘプタン酸
アルゴンで注意深くパージした後、まだアルゴンの雰囲気下にあるなかで、10%パラジウム炭素(palladium on carbon:0.015g、0.015mmol)をエタノール8mL中に懸濁させた。7−(3−メトキシフェニル)ヘプテ−6−ン酸(2)を温エタノール2mL中に溶解させ、反応溶液に注入し、撹拌を開始した。次いで、反応容器を水素ガスでパージし、その後、18時間撹拌を継続しながら、水素バルーンを利用して、反応容器中に水素雰囲気を保持した。10%パラジウム炭素を珪藻土で濾別し、エタノール性濾液を集めて、真空濃縮し、更に精製することなく、所望の生成物が淡黄色油として93%収率で得られた(0.159g):H NMR(500MHz,CDCl) d 7.24(q,1H), 6.79(q,3H), 3.83(s,3H), 2.63(t,2H), 2.39(t,3H), 1.69(m,4H), 1.41(m,4H); 13C NMR(500MHz,CDCl) d 180.48, 159.62, 144.33, 129.24, 120.90, 114.23, 110.93, 100.01, 55.11, 35.96, 34.13, 31.19, 28.94, 24.64。
【0130】
ステップ4:メチル7−(3−メトキシフェニル)ヘプタノエート
メタノール:トルエン(2:5)(10.5mL)の無水溶液を使用して、アルゴン雰囲気下に7−(3−メトキシフェニル)ヘプタン酸(0.159g、0.673mmol)を溶解させた。次いで、溶液を0℃まで冷却した。撹拌を開始し、TMSCHN2M溶液(ヘキサン中)(0.740mL、1.48mmol)を反応溶液に滴加した。黄色溶液を室温で30分間撹拌した後、再び0℃まで冷却した。ジアゾメタンの特徴的な黄色が消えるまで、反応を、酢酸の滴加でクェンチした。溶媒は真空下に除去し、生じた懸濁液を酢酸エチル中に入れた。有機相を、飽和重炭酸ナトリウムで、次いで塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空下に除去し、10%酢酸エチル:ヘキサン移動相を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ)により精製して、標的生成物が淡黄色油として得られた(92%、0.139g):H NMR(500MHz,CDCl) d 7.19(t,1H), 6.74(q,3H), 3.80(s,3H), 3.67(s,3H), 2.59(t,2H), 2.31(t,2H), 1.63(m,4H), 1.36(m,4H); 13C NMR(500MHz,CDCl) d 174.17, 159.60, 144.31, 129.17, 120.82, 114.17, 110.86, 55.06, 51.41, 35.93, 34.05, 31.17, 29.01, 28.91, 24.89。
【0131】
ステップ5:7−(3−メトキシフェニル)ヘプタナール
メチル7−(3−メトキシフェニル)ヘプタノエート(0.259g、1.04mmol)をアルゴン雰囲気下に、乾燥ジクロロメタン(10mL)に溶解させ、−78℃まで冷却した。ジイソブチルアルミニウムヒドリド(ヘキサン中)1M溶液(1.19mL、1.19mmol)を添加し、反応を45分にわたり進行させた。反応は、ギ酸メチル(0.0710g、1.04mmol)でクェンチした。クェンチされた反応溶液は、0℃まで加温されるままにし、アルミニウム塩が溶液から沈殿した時点で飽和塩化アンモニウム(2.8mL)を添加した。これらの塩は、飽和酒石酸カリウムナトリウム(過剰)を添加して、室温で18時間撹拌しながら粉砕した。水層と有機層を分離し、水層はジクロロメタンで2回洗浄した。集めた有機層は飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した後、塩水で洗浄した。有機層は、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下に除去した。シリカを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜8%酢酸エチル:ヘキサン勾配移動相)により、アルデヒド生成物が透明油として単離された(80%、0.181g):H NMR(600MHz,CDCl) d 9.75(s,1H), 7.19(t,1H), 6.73(d,J=7.2Hz,1H), 6.72(m,2H), 3.80(s,3H), 2.58(t,2H), 2.42(t,2H), 1.63(m,4H), 1.36(m,4H); 13C NMR(150MHz,CDCl) d 202.78, 159.56, 144.25, 129.17, 120.80, 114.17, 110.84, 55.09, 43.84, 35.88, 31.10, 28.99, 28.96, 21.97。
【0132】
ステップ6:7−(3−メトキシフェニル)−1−(オキサゾール−2−イル)ヘプタン−1−オール
アルゴン雰囲気下にオキサゾール(0.0567g、0.822mmol)を、乾燥テトラヒドロフラン中にとり、1Mボラン−テトラヒドロフラン・コンプレックス溶液(0.896mL、0.896mmol)で処理し、周囲温度で1時間撹拌した。次いで、この澄明溶液を−78℃まで冷却し、ヘキサン中のn−ブチルリチウム2.6M溶液(0.411mL、1.07mmol)を添加した。n−ブチルリチウム添加時に、反応溶液は、澄明溶液から澄明黄色又は暗緑色溶液へと変化し、これは、ボラン−錯体オキサゾールのリチオ化を示す。撹拌を40分間継続した後、7−(3−メトキシフェニル)ヘプタナール(0.181g、0.822mmol、テトラヒドロフラン5mL中に溶解)を添加した。2時間後、反応溶液が周囲温度まで加温されるままにし、反応をエタノール中の5%酢酸溶液(過剰)でクェンチし、16時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残分は、酢酸エチルに再溶解させた。有機相は、水、飽和重炭酸ナトリウム、次いで塩水で洗浄し、その後、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒は、減圧下に除去した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(20%〜50%酢酸エチル:ヘキサン勾配溶離)により表題化合物が淡黄色油として得られた(69%、0.165g):H NMR(600MHz,CDCl) d 7.57(s,1H), 7.18(t,1H), 7.02(s,1H), 6.75(d,J=7.8Hz,1H), 6.71(m,2H), 4.78(t,1H), 4.75(bs,1H), 3.78(s,3H), 2.57(t,2H), 1.89−1.91(m,2H), 1.57−1.62(m,2H), 1.42−1.45(m,1H), 1.30−1.40(m,5H); 13C NMR(150MHz,CDCl) d 166.21, 159.36, 144.21, 138.49, 128.97, 126.26, 120.65, 113.98, 110.65, 67.11, 54.88, 35.77, 35.17, 31.07, 28.97, 28.94, 24.82。
【0133】
ステップ7:2−(1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−7−(3−メトキシフェニル)ヘプチル)オキサゾール
アルゴン雰囲気下に、7−(3−メトキシフェニル)−1−(オキサゾール−2−イル)ヘプタン−1−オール(0.440g、1.52mmol)、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(0.458g、3.04mmol)及びイミダゾール(0.207g、3.04mmol)を、ジメチルホルムアミド(5mL)中で混合した。反応溶液は、周囲温度で18時間撹拌した。溶媒は、減圧下に除去し、生じた残渣は、エチルエーテル中にとった。有機相を水で2回洗浄した。集めた水層は、エチルエーテルで逆抽出した。有機層を集め、塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させた。真空下に溶媒を除去し、シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜5%酢酸エチル:ヘキサン移動相)により、所望の生成物が淡黄色油として85%の収率で得られた(0.521g):H NMR(600MHz,CDCl) d 7.60(s,1H), 7.18(m,1H), 7.05(s,1H), 6.75(d,J=7.2Hz,1H), 6.71(m,2H), 4.80(t, 1H), 3.79(s,3H), 2.56(t,2H), 1.79−1.91(m,2H), 1.56−1.61(m,2H), 1.37−1.42(m,1H), 1.30−1.36(m,4H), 1.24−1.28(m,1H), 0.86(s,9H), 0.06(s,3H), −0.06(s,3H); 13C NMR(150MHz,CDCl) d 165.39, 159.53, 144.45, 138.37, 129.13, 126.75, 120.82, 114.12, 110.83, 68.53, 55.10, 36.39, 35.96, 31.25, 29.13(2C), 25.69, 25.05, 18.18, −5.15, −5.22。
【0134】
ステップ8:2−(1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−7−(3−メトキシフェニル)ヘプチル)−5−ヨードオキサゾール
2−(1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−7−(3−メトキシフェニル)ヘプチル)オキサゾール(0.144g、0.352mmol)を無水テトラヒドロフラン中にとり、撹拌しながら−78℃まで冷却した。n−ブチルリチウム(0.148mL、0.387mmol)の2.6M溶液を添加し、反応溶液を−40℃まで2時間加温した。反応溶液を−78℃に戻し、1mL無水テトラヒドロフラン中に溶解させたヨウ素ペレット(0.116g、0.457mmol)を添加してクェンチした。クェンチされた反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム、次いで塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下に除去した。シリカの分取薄層クロマトグラフィー(0〜5%酢酸エチル:ヘキサン移動相)を使用して精製し、ヨード−オキサゾール生成物が淡黄色油として得られた(47%、0.088g):H NMR(500MHz,CDCl) d 7.19(m,1H), 7.07(s,1H), 6.76(d,J=7.5Hz,1H), 6.72(m,2H), 4.77(t,1H), 3.80(s,3H), 2.57(t,2H), 1.80−1.90(m,2H), 1.57−1.62(m,2H), 1.41(m,1H), 1.34(m,4H), 1.28(m,1H), 0.88(s,9H), 0.07(s,3H), −0.03(s,3H); 13C NMR(125MHz,CDCl) d 170.11, 159.52, 144.36, 135.24, 129.11, 120.78, 114.10, 110.82, 86.35, 68.50, 55.05, 36.13, 35.92, 31.20, 29.06, 29.05, 25.67, 24.98, 18.14, −5.04, −5.19。
【0135】
ステップ9:1−(5−ヨードオキサゾール−2−イル)−7−(3−メトキシフェニル)ヘプタン−1−オール
2−(1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−7−(3−メトキシフェニル)ヘプチル)−5−ヨードオキサゾール(0.088g、0.166mmol)を、アルゴン雰囲気下に、撹拌しながらテトラヒドロフラン(2mL)に溶解させ、1Mテトラブチルアンモニウムフルオリド(テトラヒドロフラン中)(0.199mL、0.199mmol)を添加した。反応を90分にわたり進行させた後、酢酸エチルで希釈した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空除去し、シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜30%酢酸エチル:ヘキサン勾配移動相)を使用して精製し、所望の生成物が、油状白色固体として88%の収率で得られた(0.061g):H NMR(500MHz,CDCl) d 7.17−7.20(m,1H), 7.07(s,1H), 6.76(d,J=7.5Hz), 6.72(m,2H), 4.77(q,1H), 3.79(s,3H), 3.24(bs,1H), 2.57(t,2H), 1.80−1.93(m,2H), 1.58−1.62(m,2H), 1.43−1.48(m,1H), 1.30−1.42(m,5H); 13C NMR(150MHz,CDCl) d 170.52, 159.48, 144.32, 135.05, 129.11, 120.79, 114.13, 110.80, 110.74, 86.84, 67.48, 55.07, 35.89, 35.21, 31.16, 29.03(2C), 24.84; HRMS (ES+) m/e [M+H]1723INO:計算値416.0717、実測値 416.0699。
【0136】
ステップ10:1−(5−ヨードオキサゾール−2−イル)−7−(3−メトキシフェニル)ヘプタン−1−オン
無水ジクロロメタン(2mL)を使用して、撹拌しながら、1−(5−ヨードオキサゾール−2−イル)−7−(3−メトキシフェニル)ヘプタン−1−オール(0.050g、0.120mmol)をアルゴン雰囲気下に溶解させた。デス−マーチン・ペルヨージナン(0.076g、0.181mmol)を添加し、周囲温度で1時間にわたり反応を進行させた。次いで反応を飽和重炭酸ナトリウムで後処理した。飽和チオ硫酸ナトリウムを添加し、有機相を分離した。有機相は、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を、減圧下に除去し、シリカの分取薄層クロマトグラフィー(30%酢酸エチル:ヘキサン移動相)により精製して、生成物が黄色油として得られた(60%、0.030g):H NMR(600MHz,CDCl) d 7.33(s,1H), 7.18(m,1H), 6.75(d,J=7.2Hz,1H), 6.71(m,2H), 3.79(s,3H), 3.02(t,2H), 2.57(t,3H), 1.71−1.76(m,2H), 1.60−1.65(m,2H), 1.35−1.44(m,4H); 13C NMR(150MHz,CDCl) d 187.11, 162.53, 159.53, 144.27, 137.40, 129.15, 120.80, 114.12, 110.85, 93.61, 55.09, 38.63, 35.87, 31.09, 28.91(2C), 23.75; HRMS (ES+) m/e [M+H]1721INO:計算値 414.0561、測定値 414.0560。
【0137】
例24〜28の化合物は、前記例に記載の方法と類似の方法を使用して製造する。
【0138】
【化35】

例24:7−(3−メトキシ−フェニル)−1−(5−トリフルオロメチル−オキサゾール−2−イル)−ヘプタン−1−オン
【0139】
【化36】

例25:7−(3−フルオロ−フェニル)−1−(5−メタンスルホニル−オキサゾール−2−イル)−ヘプタン−1−オン
【0140】
【化37】

例26:2−[7−(3−メタンスルホニル−フェニル)−ヘプタノイル]−オキサゾール−5−カルボン酸
【0141】
【化38】

例27:4−[7−(5−カルバモイル−オキサゾール−2−イル)−7−オキソ−ヘプチル]−安息香酸
【0142】
【化39】

例28:3−[7−(5−ジメチルカルバモイル−オキサゾール−2−イル)−7−オキソ−ヘプチル]−安息香酸メチルエステル
【0143】
生物学的実験
酵素アッセイは全て、125mMのTris、1mMのEDTA、0.2%グリセロ−ル、0.02%Triton X−100、0.4mMのHEPES、pH9.0の緩衝液からなる反応緩衝液中に可溶化された、FAAHを含有する肝細胞膜抽出物を使用して、20〜23℃で実施した(Patricelli,M.P.et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.1998,8,613〜618;Patterson,J.E.,et al.J.Am Chem.Soc.1996,118,5938〜5945)。加水分解の初期速度は、以前に記載されているように(Cravatt,B.F.et al.Science 1995,268,1506〜1509;Patricelli,M.P.et al.,1998)、14C−オレアミドがオレイン酸へ分解するのを追跡することによりモニターした。この阻害は、可逆的であり、時間依存性ではない。線形最小二乗適合を全ての反応進行曲線について使用し、R値は、常に>0.97であった。IC50値は、式IC50=[I]/[(K/K)−1](式中、Kは、阻害剤を使用しない対照の反応速度であり、Kは、濃度[I]のテスト化合物による速度である)を使用して、3〜5個の異なるテスト化合物濃度で(各濃度で3回以上の実験から)観察された阻害から決定した(Conde−Frieboes,K.,et al.J.Am.Chem.Soc.1996,118,5519〜5525)。K値はDixon法(一定の基質濃度で、[I]に対して1/速度をプロットし、これの重み付き線形適合(weighted linear fits)のx−切片を、式K=−xint/[1+[S]/K]を使用してK値に変換した)により決定した。
【0144】
アッセイでテストした化合物の結果は、表1に提示する。活性度は、特定値より大である(>)として示され、この値は、アッセイ媒体中の化合物の溶解限度又はアッセイで試験された最高濃度である。
【0145】
【表1】

【0146】
本発明を、典型的かつ好ましい実施形態を参照して説明してきたが、本発明は、前記の詳細な記述に限定されず、特許法の原理のもとに適切に解釈される添付クレームにより定義されるものとすることが理解されよう。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I):
【化1】

[式中、
nは、0、1、2又は3であり、
は、−CF;−CN;−CHO;非置換又はフルオロ置換基1、2又は3個により置換された−C(O)C1〜4アルキル;−CO1〜4アルキル;−COH;−C(O)N(R)R;−CHNR;−SON(R)R;−SC1〜4アルキル;−SO1〜4アルキル;−SOCF;又はハロであり、
但し、R及びRは、それぞれ独立して−H、−C1〜6アルキルもしくは−C3〜6シクロアルキルであるか、又はR及びRは、これらが結合する窒素と一緒になって、非置換又は−C1〜4アルキル、−OH、−OC1〜4アルキル又はハロで置換された単環の飽和ヘテロシクロアルキル基を形成し、R及びRは、それぞれ独立して−H又は−C1〜6アルキルであり、
は、−H;−C1〜6アルキル;−C3〜6シクロアルキル;−CF;−CN;場合によりフルオロ置換基1、2又は3個で置換された−C(O)C1〜4アルキル;−CO1〜4アルキル;−COH;−C(O)N(R)R;−OH;−OC1〜6アルキル;ハロ;−NO;−NR;−N(R)COR;−N(R)SO;−SON(R)R;又は−S(O)0〜2であり、
但し、R及びRは、それぞれ独立して−H、−C1〜6アルキル又は−C3〜6シクロアルキルであり、Rは、非置換又はフルオロ置換基1、2又は3個で置換された−C1〜4アルキルである]の化合物並びに式(I)の化合物の薬学的許容塩、式(I)の化合物の薬学的許容プロドラッグ及び式(I)の薬剤活性代謝物から選択される、化学物質。
【請求項2】
nが1である、請求項1に記載の化学物質。
【請求項3】
は、−CH、−CF、−CN、−CHO、−C(O)CH、−C(O)CF、−COCH、−COH、−C(O)NH、−C(O)NHCH、−C(O)N(CH、−C(O)−(N−モルホリニル)、−C(O)−(N−ピペリジニル)、−C(O)−(4−メチル−1−ピペラジニル)、−C(O)−(N−チオモルホリニル)、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、、−SCH、−SOCH及び−SOCFからなる群から選択される、請求項1に記載の化学物質。
【請求項4】
及びRは、それぞれ独立して−H又はメチルであるか、又はR及びRは、これらが結合する窒素と一緒になって、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はチオモルホリニルを形成する、請求項1に記載の化学物質。
【請求項5】
及びRは、それぞれ独立して−H又はメチルである、請求項1に記載の化学物質。
【請求項6】
は、−H、−OCH、−COH、−COCH、−SOCH又はハロである、請求項1に記載の化学物質。
【請求項7】
及びRは、それぞれ独立して−H又はメチルである、請求項1に記載の化学物質。
【請求項8】
は、−CH又は−CFである、請求項1に記載の化学物質。
【請求項9】
は、−Hである、請求項1に記載の化学物質。
【請求項10】
は、−CH、−CF、−CN、−CHO、−C(O)CH、−C(O)CF、−COCH、−COH、−C(O)NH、−C(O)NHCH、−C(O)N(CH、−C(O)−(N−モルホリニル)、−C(O)−(N−ピペリジニル)、−C(O)−(4−メチル−1−ピペラジニル)、−C(O)−(N−チオモルホリニル)、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−SCH、−SOCH及び−SOCFからなる群から選択される、請求項2に記載の化学物質。
【請求項11】
は、−Hである、請求項2に記載の化学物質。
【請求項12】
は、−Hである、請求項3に記載の化学物質。
【請求項13】
は、−Hである、請求項10に記載の化学物質。
【請求項14】
メチル2−(7−フェニルヘプタノイル)オキサゾール−5−カルボキシレート;2−(7−フェニルヘプタノイル)オキサゾール−5−カルボン酸;2−(7−フェニルヘプタノイル)オキサゾール−5−カルボキシアミド;1−(5−(モルホリン−4−カルボニル)オキサゾール−2−イル)−7−フェニルヘプタン−1−オン;7−フェニル−1−(5−(ピペリジン−1−カルボニル)オキサゾール−2−イル)ヘプタン−1−オン;7−フェニル−1−(5−(チオモルホリン−4−カルボニル)オキサゾール−2−イル)ヘプタン−1−オン;1−(5−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)オキサゾール−2−イル)−7−フェニルヘプタン−1−オン;N−メチル−2−(7−フェニルヘプタノイル)オキサゾール−5−カルボキシアミド;N,N−ジメチル−2−(7−フェニルヘプタノイル)オキサゾール−5−カルボキシアミド;1−(5−アセチルオキサゾール−2−イル)−7−フェニルヘプタン−1−オン;7−フェニル−1−(5−(2,2,2−トリフルオロアセチル)オキサゾール−2−イル)ヘプタン−1−オン;2−(7−フェニルヘプタノイル)オキサゾール−5−カルバルデヒド;2−(7−フェニルヘプタノイル)オキサゾール−5−カルボニトリル;1−(5−メチルオキサゾール−2−イル)−7−フェニルヘプタン−1−オン;7−フェニル−1−(5−(トリフルオロメチル)オキサゾール−2−イル)ヘプタン−1−オン;1−(5−ヨードオキサゾール−2−イル)−7−フェニルヘプタン−1−オン;1−(5−ブロモオキサゾール−2−イル)−7−フェニルヘプタン−1−オン;1−(5−クロロオキサゾール−2−イル)−7−フェニルヘプタン−1−オン;1−(5−フルオロオキサゾール−2−イル)−7−フェニルヘプタン−1−オン;1−(5−(メチルチオ)オキサゾール−2−イル)−7−フェニルヘプタン−1−オン;1−(5−(メチルスルホニル)オキサゾール−2−イル)−7−フェニルヘプタン−1−オン;7−フェニル−1−(5−(トリフルオロメチルスルホニル)オキサゾール−2−イル)ヘプタン−1−オン;7−(3−メトキシフェニル)−1−(オキサゾール−2−イル)ヘプタン−1−オン;7−(3−メトキシ−フェニル)−1−(5−トリフルオロメチル−オキサゾール−2−イル)−ヘプタン−1−オン;7−(3−フルオロ−フェニル)−1−(5−メタンスルホニル−オキサゾール−2−イル)−ヘプタン−1−オン;2−[7−(3−メタンスルホニル−フェニル)−ヘプタノイル]−オキサゾール−5−カルボン酸;4−[7−(5−カルバモイル−オキサゾール−2−イル)−7−オキソ−ヘプチル]−安息香酸;及び3−[7−(5−ジメチルカルバモイル−オキサゾール−2−イル)−7−オキソ−ヘプチル]−安息香酸メチルエステル並びにこれらの薬学的許容塩からなる群から選択される、化学物質。
【請求項15】
式(I)の化合物及びその薬学的許容塩から選択される、請求項1に記載の化学物質。
【請求項16】
FAAH活性により仲介される疾病、障害又は病状を治療するための医薬組成物であって、
(a)式(I)
【化2】

[式中、
nは、0、1、2又は3であり、
は、−CF;−CN;−CHO;非置換又はフルオロ置換基1、2又は3個で置換された−C(O)C1〜4アルキル;−CO1〜4アルキル;−COH;−C(O)N(R)R;−CHNR;−SON(R)R;−SC1〜4アルキル;−SO1〜4アルキル;−SOCF;又はハロであり、
但し、R及びRは、それぞれ独立して−H、−C1〜6アルキルもしくは−C3〜6シクロアルキルであるか、又はR及びRは、これらが結合する窒素と一緒になって、非置換又は−C1〜4アルキル、−OH、−OC1〜4アルキル又はハロで置換された単環の飽和ヘテロシクロアルキル基を形成し、R及びRは、それぞれ独立して−H又は−C1〜6アルキルであり、
は、−H;−C1〜6アルキル;−C3〜6シクロアルキル;−CF;−CN;場合によりフルオロ置換基1、2又は3個で置換された−C(O)C1〜4アルキル;−CO1〜4アルキル;−COH;−C(O)N(R)R;−OH;−OC1〜6アルキル;ハロ;−NO;−NR;−N(R)COR;−N(R)SO;−SON(R)R;又は−S(O)0〜2であり、
但し、R及びRは、それぞれ独立して−H、−C1〜6アルキル又は−C3〜6シクロアルキルであり、Rは、非置換又はフルオロ置換基1、2又は3個で置換された−C1〜4アルキルである]の化合物並びに式(I)の薬学的許容塩、式(I)の薬学的許容プロドラッグ及び式(I)の薬剤活性代謝物から選択される化学物質少なくとも1つの有効量と、
(b)薬学的許容賦形剤と
を含む、医薬組成物。
【請求項17】
前記化学物質は、メチル2−(7−フェニルヘプタノイル)オキサゾール−5−カルボキシレート;2−(7−フェニルヘプタノイル)オキサゾール−5−カルボン酸;2−(7−フェニルヘプタノイル)オキサゾール−5−カルボキシアミド;1−(5−(モルホリン−4−カルボニル)オキサゾール−2−イル)−7−フェニルヘプタン−1−オン;7−フェニル−1−(5−(ピペリジン−1−カルボニル)オキサゾール−2−イル)ヘプタン−1−オン;7−フェニル−1−(5−(チオモルホリン−4−カルボニル)オキサゾール−2−イル)ヘプタン−1−オン;1−(5−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)オキサゾール−2−イル)−7−フェニルヘプタン−1−オン;N−メチル−2−(7−フェニルヘプタノイル)オキサゾール−5−カルボキシアミド;N,N−ジメチル−2−(7−フェニルヘプタノイル)オキサゾール−5−カルボキシアミド;1−(5−アセチルオキサゾール−2−イル)−7−フェニルヘプタン−1−オン;7−フェニル−1−(5−(2,2,2−トリフルオロアセチル)オキサゾール−2−イル)ヘプタン−1−オン;2−(7−フェニルヘプタノイル)オキサゾール−5−カルバルデヒド;2−(7−フェニルヘプタノイル)オキサゾール−5−カルボニトリル;1−(5−メチルオキサゾール−2−イル)−7−フェニルヘプタン−1−オン;7−フェニル−1−(5−(トリフルオロメチル)オキサゾール−2−イル)ヘプタン−1−オン;1−(5−ヨードオキサゾール−2−イル)−7−フェニルヘプタン−1−オン;1−(5−ブロモオキサゾール−2−イル)−7−フェニルヘプタン−1−オン;1−(5−クロロオキサゾール−2−イル)−7−フェニルヘプタン−1−オン;1−(5−フルオロオキサゾール−2−イル)−7−フェニルヘプタン−1−オン;1−(5−(メチルチオ)オキサゾール−2−イル)−7−フェニルヘプタン−1−オン;1−(5−(メチルスルホニル)オキサゾール−2−イル)−7−フェニルヘプタン−1−オン;7−フェニル−1−(5−(トリフルオロメチルスルホニル)オキサゾール−2−イル)ヘプタン−1−オン;7−(3−メトキシフェニル)−1−(オキサゾール−2−イル)ヘプタン−1−オン;7−(3−メトキシ−フェニル)−1−(5−トリフルオロメチル−オキサゾール−2−イル)−ヘプタン−1−オン;7−(3−フルオロ−フェニル)−1−(5−メタンスルホニル−オキサゾール−2−イル)−ヘプタン−1−オン;2−[7−(3−メタンスルホニル−フェニル)−ヘプタノイル]−オキサゾール−5−カルボン酸;4−[7−(5−カルバモイル−オキサゾール−2−イル)−7−オキソ−ヘプチル]−安息香酸;及び3−[7−(5−ジメチルカルバモイル−オキサゾール−2−イル)−7−オキソ−ヘプチル]−安息香酸メチルエステル並びにこれらの薬学的許容塩からなる群から選択される、請求項16に記載の医薬組成物。
【請求項18】
オピオイド及び非ステロイド性抗炎症薬からなる群から選択される鎮痛剤を更に含む、請求項16に記載の医薬組成物。
【請求項19】
アスピリン、アセトアミノフェン、オピオイド、イブプロフェン、ナプロキセン、COX−2阻害剤、ガバペンチン、プレガバリン及びトラマドールからなる群から選択される追加の活性成分を更に含む、請求項16に記載の医薬組成物。
【請求項20】
FAAH活性により仲介される疾病、障害又は病状を患うか、またはそう診断された被験者を治療する方法であって、前記方法は、式(I)
【化3】

[式中、
nは、0、1、2又は3であり、
は、−CF;−CN;−CHO;非置換又はフルオロ置換基1、2又は3個で置換された−C(O)C1〜4アルキル;−CO1〜4アルキル;−COH;−C(O)N(R)R;−CHNR;−SON(R)R;−SC1〜4アルキル;−SO1〜4アルキル;−SOCF;又はハロであり、
但し、R及びRは、それぞれ独立して−H、−C1〜6アルキルもしくは−C3〜6シクロアルキルであるか、又はR及びRは、これらが結合する窒素と一緒になって、非置換又は−C1〜4アルキル、−OH、−OC1〜4アルキルもしくはハロで置換された単環の飽和ヘテロシクロアルキル基を形成し、R及びRは、それぞれ独立して−H又は−C1〜6アルキルであり、
は、−H;−C1〜6アルキル;−C3〜6シクロアルキル;−CF;−CN;場合によりフルオロ置換基1、2又は3個で置換された−C(O)C1〜4アルキル;−CO1〜4アルキル;−COH;−C(O)N(R)R;−OH;−OC1〜6アルキル;ハロ;−NO;−NR;−N(R)COR;−N(R)SO;−SON(R)R;又は−S(O)0〜2であり、
但し、R及びRは、それぞれ独立して−H、−C1〜6アルキル又は−C3〜6シクロアルキルであり、Rは、非置換又はフルオロ置換基1、2又は3個で置換された−C1〜4アルキルである]の化合物並びに式(I)の薬学的許容塩、式(I)の薬学的許容プロドラッグ及び式(I)の薬剤活性代謝物から選択される化学物質少なくとも1つを、そのような治療が必要な被験者に有効量投与するステップを含む、治療方法。
【請求項21】
前記化学物質は、メチル2−(7−フェニルヘプタノイル)オキサゾール−5−カルボキシレート;2−(7−フェニルヘプタノイル)オキサゾール−5−カルボン酸;2−(7−フェニルヘプタノイル)オキサゾール−5−カルボキシアミド;1−(5−(モルホリン−4−カルボニル)オキサゾール−2−イル)−7−フェニルヘプタン−1−オン;7−フェニル−1−(5−(ピペリジン−1−カルボニル)オキサゾール−2−イル)ヘプタン−1−オン;7−フェニル−1−(5−(チオモルホリン−4−カルボニル)オキサゾール−2−イル)ヘプタン−1−オン;1−(5−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)オキサゾール−2−イル)−7−フェニルヘプタン−1−オン;N−メチル−2−(7−フェニルヘプタノイル)オキサゾール−5−カルボキシアミド;N,N−ジメチル−2−(7−フェニルヘプタノイル)オキサゾール−5−カルボキシアミド;1−(5−アセチルオキサゾール−2−イル)−7−フェニルヘプタン−1−オン;7−フェニル−1−(5−(2,2,2−トリフルオロアセチル)オキサゾール−2−イル)ヘプタン−1−オン;2−(7−フェニルヘプタノイル)オキサゾール−5−カルバルデヒド;2−(7−フェニルヘプタノイル)オキサゾール−5−カルボニトリル;1−(5−メチルオキサゾール−2−イル)−7−フェニルヘプタン−1−オン;7−フェニル−1−(5−(トリフルオロメチル)オキサゾール−2−イル)ヘプタン−1−オン;1−(5−ヨードオキサゾール−2−イル)−7−フェニルヘプタン−1−オン;1−(5−ブロモオキサゾール−2−イル)−7−フェニルヘプタン−1−オン;1−(5−クロロオキサゾール−2−イル)−7−フェニルヘプタン−1−オン;1−(5−フルオロオキサゾール−2−イル)−7−フェニルヘプタン−1−オン;1−(5−(メチルチオ)オキサゾール−2−イル)−7−フェニルヘプタン−1−オン;1−(5−(メチルスルホニル)オキサゾール−2−イル)−7−フェニルヘプタン−1−オン;7−フェニル−1−(5−(トリフルオロメチルスルホニル)オキサゾール−2−イル)ヘプタン−1−オン;7−(3−メトキシフェニル)−1−(オキサゾール−2−イル)ヘプタン−1−オン;7−(3−メトキシ−フェニル)−1−(5−トリフルオロメチル−オキサゾール−2−イル)−ヘプタン−1−オン;7−(3−フルオロ−フェニル)−1−(5−メタンスルホニル−オキサゾール−2−イル)−ヘプタン−1−オン;2−[7−(3−メタンスルホニル−フェニル)−ヘプタノイル]−オキサゾール−5−カルボン酸;4−[7−(5−カルバモイル−オキサゾール−2−イル)−7−オキソ−ヘプチル]−安息香酸;及び3−[7−(5−ジメチルカルバモイル−オキサゾール−2−イル)−7−オキソ−ヘプチル]−安息香酸メチルエステル並びにこれらの薬学的許容塩からなる群から選択される、請求項20に記載の方法。
【請求項22】
疾病、障害又は病状は、不安症、うつ病、疼痛、睡眠障害、摂食障害、炎症、運動障害、HIV消耗性症候群、閉鎖性頭部外傷、脳卒中、学習及び記憶障害、アルツハイマー病、てんかん、トゥレット・シンドローム、ニーマン・ピック病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、視神経炎、自己免疫性ブドウ膜炎、薬物禁断症状、悪心、嘔吐、性機能障害、心的外傷後ストレス障害、脳血管攣縮、緑内障、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、免疫抑制、胃食道逆流性疾患、麻痺性腸閉塞、分泌性下痢、胃潰瘍、リウマチ性関節炎、意に反した妊娠、高血圧、癌、肝炎、アレルギー性気道疾患、自己免疫性糖尿病、難治性掻痒症及び神経炎症からなる群から選択される、請求項20に記載の方法。
【請求項23】
疾病、障害又は病状は、不安症、疼痛、炎症、睡眠障害、摂食障害及び運動障害からなる群から選択される、請求項20に記載の方法。
【請求項24】
疾病、障害又は病状は、多発性硬化症である、請求項20に記載の方法。
【請求項25】
疾病、障害又は病状は、疼痛又は炎症である、請求項20に記載の方法。

【公表番号】特表2010−502711(P2010−502711A)
【公表日】平成22年1月28日(2010.1.28)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2009−527414(P2009−527414)
【出願日】平成19年9月7日(2007.9.7)
【国際出願番号】PCT/US2007/019471
【国際公開番号】WO2008/030532
【国際公開日】平成20年3月13日(2008.3.13)
【出願人】(501244222)ザ スクリプス リサーチ インスティテュート (33)
【Fターム(参考)】