脂肪酸アミド加水分解酵素の調節因子としての7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド化合物
本明細書において、脂肪酸アミド加水分解酵素(FAAH)活性に関係している疾患または状態、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、癌および癌性疼痛、線維筋痛、関節リウマチ、炎症性腸疾患、狼瘡、糖尿病、アレルギー性喘息、血管炎症、尿失禁、過活動膀胱、嘔吐、認知障害、不安症、うつ病、睡眠障害、摂食障害、運動障害、緑内障、乾癬、多発性硬化症、脳血管障害、脳損傷、胃腸障害、高血圧症、または心血管疾患を包含する状態を治療する際に有用な7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド化合物および薬学的に許容できるそのような化合物の塩が提供される。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式I
【化1】
の化合物、または薬学的に許容できるその塩
(式中、
Ar1は、
【化2】
f)ハロ、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3ハロアルキルまたはC1〜C3ハロアルコキシから選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよいベンゾイソオキサゾール、
g)ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、またはピラジン(ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、またはピラジンは、1〜3個のハロ、C1〜C3アルキル、−(CH2)n−(C3〜C6シクロアルキル)、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3ハロアルキルまたはC1〜C3ハロアルコキシ置換基により置換されていてもよい)
から選択され、
Ar2は、
a)ハロ、C1〜C6アルキル、−(CH2)n−(C3〜C6シクロアルキル)、C1〜C6アルコキシ、−(CH2)n−(C3〜C6シクロアルコキシ)、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、−O−CH2−CH2−O−(C1〜C6アルキル)、または−O−CH2−CH2−O−(C1〜C6ハロアルキル)から選択される1〜5個の置換基により置換されていてもよいフェニル(フェニルは、式−R9、−O−R9、−O−(CH2)p−R9、または−(CH2)p−O−R9の置換基により置換されていてもよい)、
b)式−(CH2)n−R9、−(CH2)m−O−R9、または−(CH2)p−O−(CH2)p−R9の置換基により置換されている、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、またはチアジアゾール、
c)式
【化3】
のヘテロ環(Xは、CH2またはOであり、Wは、(CH2)mまたはCF2である)、
d)1〜3個のハロ、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3ハロアルキルまたはC1〜C3ハロアルコキシ置換基により置換されていてもよい、ナフチル、キノリニルまたはイソキノリニル
から選択され、
Ar1が、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、またはピラジンである場合、Ar2は、−O−R9により置換されているフェニル環でなければならず、
R1およびR2は、水素、F、またはCH3から独立して選択され、
R3は、水素、CH3、−O−CH3、OH、CN、またはFであり、
R4は、水素、C1〜C6アルキル、−(CH2)n−(C3〜C6シクロアルキル)、またはC1〜C6ハロアルキルであり、
R5は、C1〜C3アルキルであり、
R6は、水素、C1〜C6アルキル、またはC1〜C3ハロアルキルであり、
R7は、C1〜C3アルキル、−(CH2)n−(C3〜C6シクロアルキル)、R9、または−CH2−O−R9であり、
R8は、ハロ、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3ハロアルキルまたはC1〜C3ハロアルコキシ基から選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよいフェニルであり、
R9は、フェニル、ナフチル、またはヘテロアリールから選択され(R9は、ハロ、C1〜C3アルキル、−(CH2)n−(C3〜C6シクロアルキル)、C1〜C3アルコキシ、−(CH2)n−(C3〜C6シクロアルコキシ)、C1〜C3ハロアルキル、またはC1〜C3ハロアルコキシから選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよい)、
mは、1、2または3であり、nは、0、1、2、3または4であり、pは、1または2である)。
【請求項2】
Ar1が、
【化4】
から選択され、
Ar2が、
a)1〜3個のハロ、C1〜C3アルキル、−(CH2)n−(C3〜C6シクロアルキル)、C1〜C3アルコキシ、−(CH2)n−(C3〜C6シクロアルコキシ)、C1〜C3ハロアルキル、C1〜C3ハロアルコキシ基により置換されていてもよいフェニル環(フェニル環はまた、式−R9、−O−R9、−O−CH2−R9、または−O−(CH2)2−O−R9の基により置換されていてもよい)、
b)式−R9の基により置換されているチアゾールまたはオキサジアゾール環、
c)2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール
から選択され、
R1およびR2が、水素、またはCH3から独立して選択され、
R3が、水素またはFであり、
R4が、C1〜C3アルキルであり、
R5が、メチルであり、
R6が、水素またはC1〜C3アルキルであり、
R9が、フェニル、ピリジン、またはピリミジンである(R9環は、ハロ、C1〜C3アルキル、−(CH2)n−(C3〜C6シクロアルキル)、C1〜C3アルコキシ、−(CH2)n−(C3〜C6シクロアルコキシ)、C1〜C3ハロアルキルまたはC1〜C3ハロアルコキシ基から選択される1〜3個の基により置換されていてもよい)、
請求項1に記載の式Iの化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項3】
Ar2が、
a)F、Cl、メチル、エチル、CF3、OCH3、またはOCF3から選択される1〜3個の基により置換されていてもよいフェニル環(フェニル環は、式−O−R9または−O−CH2−CH2−O−R9の基により置換されていてもよい)、
b)式−R9の基により置換されているチアゾールまたはオキサジアゾール
から選択され、
R1およびR2が、水素であり、
R4、R5、およびR6が、メチルであり、
Ar2がフェニルである場合、R9が、F、Cl、Br、CF3、またはOCF3から選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよいピリジンまたはピリミジンであり、Ar2がチアゾールまたはオキサジアゾールである場合、R9が、F、Cl、Br、CF3、またはOCF3から選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよいフェニルである、
請求項2に記載の式Iの化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項4】
N−ピリダジン−3−イル−2−(3−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}フェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−(3−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}フェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
N−1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−イル−2−(3−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}フェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−(3−メトキシフェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−(3−メチルフェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−(3,4−ジメチルフェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
2−{3−[(5−ブロモピリミジン−2−イル)オキシ]フェニル}−N−ピリダジン−3−イル−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
2−{3−[(5−ブロモピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}−N−ピリダジン−3−イル−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
2−{3−[(5−ブロモピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}−N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
2−(3−クロロフェニル)−N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
2−(3−メチルフェニル)−N−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
2−(3−メチルフェニル)−N−(6−フェニル−1,2,4,5−テトラジン−3−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
2−(2,3−ジフルオロフェニル)−N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−(3−エチルフェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−フルオロ−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
N−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
2−{3−[2−(4−クロロフェノキシ)エトキシ]フェニル}−N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−[3−(2−フェノキシエトキシ)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
2−{3−[2−(2−クロロフェノキシ)エトキシ]フェニル}−N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
2−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)−N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
2−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−(3’−フルオロビフェニル−3−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
2−(3−クロロフェニル)−N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−フルオロ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
N−(3−エチル−4−メチルイソオキサゾール−5−イル)−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
N−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−{2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−4−イル}−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−[2−(3−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−{4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
2−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−{4−[(4−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−1−メチル−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−5−メチル−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−メトキシ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−ヒドロキシ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
N−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
2−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−N−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
2−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
N−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
N−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
N−[5−(3−クロロフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
N−(1−エチル−1H−テトラゾール−5−イル)−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
2−フルオロ−N−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
N−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−2−(3−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}フェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
2−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)−N−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;または
2−(2,3−ジフルオロフェニル)−N−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミドの群から選択される請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項5】
N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
N−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
N−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
2−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−N−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
2−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
2−フルオロ−N−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
N−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−2−(3−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}フェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
2−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)−N−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;または
2−(2,3−ジフルオロフェニル)−N−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミドの群から選択される請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項6】
対象において疼痛を治療する方法であって、それを必要としている対象に、治療有効量の請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
【請求項7】
対象において関節リウマチを治療する方法であって、それを必要としている対象に、治療有効量の請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
【請求項8】
治療有効量の請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項9】
FAAH阻害剤による治療が適応とされる状態を治療するための医薬品の製造における請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物または塩の使用。
【請求項10】
FAAH阻害剤による治療が適応とされる状態の治療において使用するための請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項11】
状態が、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、癌および癌性疼痛、線維筋痛、関節リウマチ、炎症性腸疾患、狼瘡、糖尿病、アレルギー性喘息、血管炎症、尿失禁、過活動膀胱、嘔吐、認知障害、不安症、うつ病、睡眠障害、摂食障害、運動障害、緑内障、乾癬、多発性硬化症、脳血管障害、脳損傷、胃腸障害、高血圧症、および心血管疾患から選択される、請求項9に記載の使用。
【請求項12】
状態が、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、癌および癌性疼痛、線維筋痛、関節リウマチ、炎症性腸疾患、狼瘡、糖尿病、アレルギー性喘息、血管炎症、尿失禁、過活動膀胱、嘔吐、認知障害、不安症、うつ病、睡眠障害、摂食障害、運動障害、緑内障、乾癬、多発性硬化症、脳血管障害、脳損傷、胃腸障害、高血圧症、および心血管疾患から選択される、請求項10に記載の化合物または塩。
【請求項13】
FAAH阻害剤による治療が適応とされる状態を治療するための請求項8に記載の医薬組成物。
【請求項14】
状態が、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、癌および癌性疼痛、線維筋痛、関節リウマチ、炎症性腸疾患、狼瘡、糖尿病、アレルギー性喘息、血管炎症、尿失禁、過活動膀胱、嘔吐、認知障害、不安症、うつ病、睡眠障害、摂食障害、運動障害、緑内障、乾癬、多発性硬化症、脳血管障害、脳損傷、胃腸障害、高血圧症、および心血管疾患から選択される、請求項13に記載の医薬組成物。
【請求項1】
式I
【化1】
の化合物、または薬学的に許容できるその塩
(式中、
Ar1は、
【化2】
f)ハロ、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3ハロアルキルまたはC1〜C3ハロアルコキシから選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよいベンゾイソオキサゾール、
g)ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、またはピラジン(ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、またはピラジンは、1〜3個のハロ、C1〜C3アルキル、−(CH2)n−(C3〜C6シクロアルキル)、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3ハロアルキルまたはC1〜C3ハロアルコキシ置換基により置換されていてもよい)
から選択され、
Ar2は、
a)ハロ、C1〜C6アルキル、−(CH2)n−(C3〜C6シクロアルキル)、C1〜C6アルコキシ、−(CH2)n−(C3〜C6シクロアルコキシ)、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、−O−CH2−CH2−O−(C1〜C6アルキル)、または−O−CH2−CH2−O−(C1〜C6ハロアルキル)から選択される1〜5個の置換基により置換されていてもよいフェニル(フェニルは、式−R9、−O−R9、−O−(CH2)p−R9、または−(CH2)p−O−R9の置換基により置換されていてもよい)、
b)式−(CH2)n−R9、−(CH2)m−O−R9、または−(CH2)p−O−(CH2)p−R9の置換基により置換されている、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、またはチアジアゾール、
c)式
【化3】
のヘテロ環(Xは、CH2またはOであり、Wは、(CH2)mまたはCF2である)、
d)1〜3個のハロ、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3ハロアルキルまたはC1〜C3ハロアルコキシ置換基により置換されていてもよい、ナフチル、キノリニルまたはイソキノリニル
から選択され、
Ar1が、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、またはピラジンである場合、Ar2は、−O−R9により置換されているフェニル環でなければならず、
R1およびR2は、水素、F、またはCH3から独立して選択され、
R3は、水素、CH3、−O−CH3、OH、CN、またはFであり、
R4は、水素、C1〜C6アルキル、−(CH2)n−(C3〜C6シクロアルキル)、またはC1〜C6ハロアルキルであり、
R5は、C1〜C3アルキルであり、
R6は、水素、C1〜C6アルキル、またはC1〜C3ハロアルキルであり、
R7は、C1〜C3アルキル、−(CH2)n−(C3〜C6シクロアルキル)、R9、または−CH2−O−R9であり、
R8は、ハロ、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3ハロアルキルまたはC1〜C3ハロアルコキシ基から選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよいフェニルであり、
R9は、フェニル、ナフチル、またはヘテロアリールから選択され(R9は、ハロ、C1〜C3アルキル、−(CH2)n−(C3〜C6シクロアルキル)、C1〜C3アルコキシ、−(CH2)n−(C3〜C6シクロアルコキシ)、C1〜C3ハロアルキル、またはC1〜C3ハロアルコキシから選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよい)、
mは、1、2または3であり、nは、0、1、2、3または4であり、pは、1または2である)。
【請求項2】
Ar1が、
【化4】
から選択され、
Ar2が、
a)1〜3個のハロ、C1〜C3アルキル、−(CH2)n−(C3〜C6シクロアルキル)、C1〜C3アルコキシ、−(CH2)n−(C3〜C6シクロアルコキシ)、C1〜C3ハロアルキル、C1〜C3ハロアルコキシ基により置換されていてもよいフェニル環(フェニル環はまた、式−R9、−O−R9、−O−CH2−R9、または−O−(CH2)2−O−R9の基により置換されていてもよい)、
b)式−R9の基により置換されているチアゾールまたはオキサジアゾール環、
c)2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール
から選択され、
R1およびR2が、水素、またはCH3から独立して選択され、
R3が、水素またはFであり、
R4が、C1〜C3アルキルであり、
R5が、メチルであり、
R6が、水素またはC1〜C3アルキルであり、
R9が、フェニル、ピリジン、またはピリミジンである(R9環は、ハロ、C1〜C3アルキル、−(CH2)n−(C3〜C6シクロアルキル)、C1〜C3アルコキシ、−(CH2)n−(C3〜C6シクロアルコキシ)、C1〜C3ハロアルキルまたはC1〜C3ハロアルコキシ基から選択される1〜3個の基により置換されていてもよい)、
請求項1に記載の式Iの化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項3】
Ar2が、
a)F、Cl、メチル、エチル、CF3、OCH3、またはOCF3から選択される1〜3個の基により置換されていてもよいフェニル環(フェニル環は、式−O−R9または−O−CH2−CH2−O−R9の基により置換されていてもよい)、
b)式−R9の基により置換されているチアゾールまたはオキサジアゾール
から選択され、
R1およびR2が、水素であり、
R4、R5、およびR6が、メチルであり、
Ar2がフェニルである場合、R9が、F、Cl、Br、CF3、またはOCF3から選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよいピリジンまたはピリミジンであり、Ar2がチアゾールまたはオキサジアゾールである場合、R9が、F、Cl、Br、CF3、またはOCF3から選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよいフェニルである、
請求項2に記載の式Iの化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項4】
N−ピリダジン−3−イル−2−(3−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}フェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−(3−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}フェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
N−1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−イル−2−(3−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}フェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−(3−メトキシフェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−(3−メチルフェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−(3,4−ジメチルフェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
2−{3−[(5−ブロモピリミジン−2−イル)オキシ]フェニル}−N−ピリダジン−3−イル−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
2−{3−[(5−ブロモピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}−N−ピリダジン−3−イル−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
2−{3−[(5−ブロモピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}−N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
2−(3−クロロフェニル)−N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
2−(3−メチルフェニル)−N−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
2−(3−メチルフェニル)−N−(6−フェニル−1,2,4,5−テトラジン−3−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
2−(2,3−ジフルオロフェニル)−N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−(3−エチルフェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−フルオロ−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
N−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
2−{3−[2−(4−クロロフェノキシ)エトキシ]フェニル}−N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−[3−(2−フェノキシエトキシ)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
2−{3−[2−(2−クロロフェノキシ)エトキシ]フェニル}−N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
2−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)−N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
2−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−(3’−フルオロビフェニル−3−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
2−(3−クロロフェニル)−N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−フルオロ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
N−(3−エチル−4−メチルイソオキサゾール−5−イル)−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
N−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−{2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−4−イル}−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−[2−(3−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−{4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
2−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−{4−[(4−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−1−メチル−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−5−メチル−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−メトキシ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−ヒドロキシ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
N−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
2−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−N−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
2−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
N−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
N−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
N−[5−(3−クロロフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
N−(1−エチル−1H−テトラゾール−5−イル)−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
2−フルオロ−N−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
N−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−2−(3−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}フェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
2−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)−N−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;または
2−(2,3−ジフルオロフェニル)−N−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミドの群から選択される請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項5】
N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−{5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
N−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
N−(3,4−ジメチルイソオキサゾール−5−イル)−2−{5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
N−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
2−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−N−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
2−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−N−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
2−フルオロ−N−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
N−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−2−(3−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}フェニル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;
2−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)−N−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミド;または
2−(2,3−ジフルオロフェニル)−N−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキサミドの群から選択される請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項6】
対象において疼痛を治療する方法であって、それを必要としている対象に、治療有効量の請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
【請求項7】
対象において関節リウマチを治療する方法であって、それを必要としている対象に、治療有効量の請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
【請求項8】
治療有効量の請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項9】
FAAH阻害剤による治療が適応とされる状態を治療するための医薬品の製造における請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物または塩の使用。
【請求項10】
FAAH阻害剤による治療が適応とされる状態の治療において使用するための請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項11】
状態が、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、癌および癌性疼痛、線維筋痛、関節リウマチ、炎症性腸疾患、狼瘡、糖尿病、アレルギー性喘息、血管炎症、尿失禁、過活動膀胱、嘔吐、認知障害、不安症、うつ病、睡眠障害、摂食障害、運動障害、緑内障、乾癬、多発性硬化症、脳血管障害、脳損傷、胃腸障害、高血圧症、および心血管疾患から選択される、請求項9に記載の使用。
【請求項12】
状態が、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、癌および癌性疼痛、線維筋痛、関節リウマチ、炎症性腸疾患、狼瘡、糖尿病、アレルギー性喘息、血管炎症、尿失禁、過活動膀胱、嘔吐、認知障害、不安症、うつ病、睡眠障害、摂食障害、運動障害、緑内障、乾癬、多発性硬化症、脳血管障害、脳損傷、胃腸障害、高血圧症、および心血管疾患から選択される、請求項10に記載の化合物または塩。
【請求項13】
FAAH阻害剤による治療が適応とされる状態を治療するための請求項8に記載の医薬組成物。
【請求項14】
状態が、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、癌および癌性疼痛、線維筋痛、関節リウマチ、炎症性腸疾患、狼瘡、糖尿病、アレルギー性喘息、血管炎症、尿失禁、過活動膀胱、嘔吐、認知障害、不安症、うつ病、睡眠障害、摂食障害、運動障害、緑内障、乾癬、多発性硬化症、脳血管障害、脳損傷、胃腸障害、高血圧症、および心血管疾患から選択される、請求項13に記載の医薬組成物。
【公表番号】特表2012−507500(P2012−507500A)
【公表日】平成24年3月29日(2012.3.29)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−533860(P2011−533860)
【出願日】平成21年10月16日(2009.10.16)
【国際出願番号】PCT/IB2009/054560
【国際公開番号】WO2010/049841
【国際公開日】平成22年5月6日(2010.5.6)
【出願人】(593141953)ファイザー・インク (302)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成24年3月29日(2012.3.29)
【国際特許分類】
【出願日】平成21年10月16日(2009.10.16)
【国際出願番号】PCT/IB2009/054560
【国際公開番号】WO2010/049841
【国際公開日】平成22年5月6日(2010.5.6)
【出願人】(593141953)ファイザー・インク (302)
【Fターム(参考)】
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