脂肪酸／Ｌ−カルニチン誘導体の製造方法
本発明は、脂肪酸／Ｌ−カルニチン誘導体の製造方法であって、モノクロロ酢酸の存在下で抽出物を反応させる方法を開示する。
【発明の詳細な説明】
【発明の概要】
【０００１】
本発明は、モノクロロ酢酸を用いた脂肪酸／Ｌ−カルニチン誘導体の製造方法を開示する。
【０００２】
３−ヒドロキシ−４−トリメチルアンモニオ−ブタノエート（以下、「Ｌ−カルニチン」と称する）は、アミノ酸リジンおよびメチオニンから生合成される４級アンモニウム化合物である。生細胞において、代謝エネルギーの生成のための脂質（または脂肪）の分解の間、脂肪酸を細胞質ゾルからミトコンドリアへの輸送することが必要とされる。
【０００３】
パルミトイル−Ｌ−カルニチンのような脂肪酸／Ｌ−カルニチン誘導体は、Ｌ−カルニチン抽出物と脂肪酸の塩化物を気体のＨＣｌおよびトリハロゲン化酢酸の存在下で反応させることにより、当該分野の技術により合成される。
【０００４】
ＵＳ５，７４１，８１６は、ｎ−ペンタデカン酸と塩化チオニルの反応、およびその後のトリクロロ酢酸中でのＬ−カルニチンとの反応を開示している。
【０００５】
しかしながら、当該分野の現在の技術であるこれらの方法には、さらなる改良が必要とされている。この点において、トリハロゲン化酢酸をより低分子量であり且つより価値の低い酸（現在は、トリクロロ酢酸１トン当り４３３８ＵＳＤ）で置換することは、利点を有する。
【０００６】
上述した問題は、脂肪酸／Ｌ−カルニチン誘導体の製造においてモノクロロ酢酸を使用する本発明により解決される。前記試薬は、より低分子量であり且つ力価（factor）５．４だけ価値（prize）がより低いという利点を有する（現在、１トン当り８００ＵＳＤ）。
【０００７】
本発明による「誘導体」は、Ｌ−カルニチンと脂肪酸または脂肪酸塩化物の反応生成物、すなわちエステル化Ｌ−カルニチンであり、Ｌ−カルニチンの炭素原子３におけるヒドロキシル部分を脂肪酸または脂肪酸塩化物の酸または塩化アシル部分と反応させることにより、エステル部分を形成する。
【０００８】
モノクロロ酢酸は、好ましくは３．３〜４．４ｍｏｌ/Ｌ、より好ましくは３．５〜４．３ｍｏｌ/Ｌの濃度で使用される。
【０００９】
脂肪酸塩化物は、好ましくは１．２５〜１．８５ｍｏｌ/Ｌ、より好ましくは１．６〜１．８５ｍｏｌ/Ｌの濃度で使用され、一方、Ｌ−カルニチン塩酸塩は、好ましくは１．２〜１．５ｍｏｌ/Ｌ、より好ましくは１．２〜１．４ｍｏｌ/Ｌの濃度で使用される。
【００１０】
気体のＨＣｌは、好ましくは３〜４ｍｏｌ/Ｌ、より好ましくは３．２５〜３．７５ｍｏｌ/Ｌの濃度で使用される。
【００１１】
本発明の反応は、好ましくは、７０℃〜８０℃の温度で行う。
【００１２】
以下の実施例により、本発明をより詳細に説明する。
【００１３】
比較例：トリクロロ酢酸中のパルミトイル−Ｌ−カルニチン塩酸塩
120 gのＬ−カルニチンおよび368 gのトリクロロ酢酸を器具中に充填し、73℃に加熱する。完全に融解させた後、溶液を30℃に冷却する。27.5gのHClガスを反応器に加え、反応を１時間撹拌する。
【００１４】
320.4 gの塩化パルミトイルを１時間にわたってゆっくりと加え、溶液を50℃に加熱し、1.5時間撹拌する。
195.3 gのイソプロパのールおよび498 gの酢酸エチルを反応系に室温で加え、0℃まで冷却する。固体をろ過し、65.1 gのイソプロパノールおよび191.8 gの酢酸エチル（予め0℃に冷却）で洗浄し、一晩乾燥する。
【００１５】
固体を、1050 mlのイソプロパノール中で再結晶する。混合物を70℃に加熱する。イソプロパノールおよび酢酸エチルを系に加え、0℃に冷却する。202.9 gのパルミトイル−Ｌ−カルニチン塩酸塩を得る（74％収率）。その融点を164〜184℃で測定する。
【００１６】
H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 0.85 (t, 3 H); 1.25 (m, 24 H), 1.55 (m, 2 H), 2.35 (m, 2 H), 2.7 (d, 2 H), 3.12 (s, 9 H), 3.65 (d, 1 H), 3.85 (dd, 1 H), 5.45 (m, 1H)。
【００１７】
実施例１：モノクロロ酢酸中のパルミトイル−Ｌ−カルニチン塩酸塩
100 gのＬ−カルニチンおよび180 gのモノクロロ酢酸を器具に充填し、70℃に加熱する。完全に融解させた後、溶液を30℃に冷却する。24gのHClガスを反応器に加え、反応を50℃で１時間撹拌する。
【００１８】
213 gの塩化パルミトイルを１時間にわたってゆっくりと加え、溶液を70℃に加熱し、2時間撹拌する。
1000 gのアセトンを室温で加える。固体をろ過し、500 gのアセトンで洗浄し、60℃、14 mbarで一晩乾燥する。
【００１９】
固体を450gのアセトンで再結晶する。202.9 gのパルミトイル−Ｌ−カルニチン塩酸塩を得る（74％収率）。その融点は164〜184℃である。
【００２０】
H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 0.85 (t, 3 H); 1.22 (m, 24 H), 1.5 (m, 2 H), 2.3 (m, 2 H), 2.7 (d, 2 H), 3.1 (s, 9 H), 3.65 (d, 1 H), 3.85 (dd, 1 H), 5.45 (m, 1H)。
【００２１】
実施例２：ラウリル−Ｌ−カルニチン塩酸塩
20.0 gのＬ−カルニチン塩酸塩および25.3 gのモノクロロ酢酸を器具に充填し、70℃に加熱する。完全に融解させた後、50℃に冷却する。
29.6 gの塩化ラウリルを１時間にわたってゆっくりと加え、溶液を70℃に加熱し、3時間撹拌する。
【００２２】
30.7 gのイソプロパノールを室温で発熱反応の最後に加えた後、135.2 gの酢酸エチルを加え、懸濁液を一晩3℃に冷却する。
固体をろ過し、147.8 gのイソプロパノール／酢酸エチル (1:2.7) で洗浄し、50℃、24 mbarで一晩乾燥する。
【００２３】
34.2 gのラウリル−Ｌ−カルニチン塩酸塩を得る。
99.4％の収率を達成する。最終生成物の融点は、177℃である。
【００２４】
H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 0.86 (t, 3 H), 1.24 (m, 16 H), 1.52 (m, 2 H), 2.31 (m, 2 H), 2.68 (d, 2 H), 3.1 (s, 9 H), 3.61 (d, 1 H), 3.8 (dd, 1 H), 5.45 (m, 1H)。
【００２５】
実施例３：オクタノイル−Ｌ−カルニチン塩酸塩
20.0 gのＬ−カルニチン塩酸塩および25.3 gのモノクロロ酢酸を器具に充填し、70℃に加熱する。完全に融解させた後、溶液を50℃に冷却する。
22.0 gの塩化オクタノイルを30分にわたってゆっくりと加え、溶液を70℃に加熱し、3時間撹拌する。
【００２６】
30.8 gのイソプロパノールを室温で発熱反応の最後にゆっくりと加え、104.5 gの酢酸エチルを加え、懸濁液を一晩3℃に冷却する。
固体をろ過し、147.8 gのイソプロパノール／酢酸エチル (1:2.7) で洗浄し、50℃、24 mbarで一晩乾燥する。
【００２７】
25.4 gのオクタノイル−Ｌ−カルニチン塩酸塩を得る。
81.1％の収率を達成する。最終生成物の融点は178〜181℃である。
【００２８】
H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 0.85 (t, 3 H), 1.25 (m, 8 H), 1.5 (m, 2 H), 2.3 (m, 2 H), 2.7 (d, 2 H), 3.1 (s, 9 H), 3.65 (d, 1 H), 3.8 (dd, 1 H), 5.45 (m, 1 H)。
【発明の概要】
【０００１】
本発明は、モノクロロ酢酸を用いた脂肪酸／Ｌ−カルニチン誘導体の製造方法を開示する。
【０００２】
３−ヒドロキシ−４−トリメチルアンモニオ−ブタノエート（以下、「Ｌ−カルニチン」と称する）は、アミノ酸リジンおよびメチオニンから生合成される４級アンモニウム化合物である。生細胞において、代謝エネルギーの生成のための脂質（または脂肪）の分解の間、脂肪酸を細胞質ゾルからミトコンドリアへの輸送することが必要とされる。
【０００３】
パルミトイル−Ｌ−カルニチンのような脂肪酸／Ｌ−カルニチン誘導体は、Ｌ−カルニチン抽出物と脂肪酸の塩化物を気体のＨＣｌおよびトリハロゲン化酢酸の存在下で反応させることにより、当該分野の技術により合成される。
【０００４】
ＵＳ５，７４１，８１６は、ｎ−ペンタデカン酸と塩化チオニルの反応、およびその後のトリクロロ酢酸中でのＬ−カルニチンとの反応を開示している。
【０００５】
しかしながら、当該分野の現在の技術であるこれらの方法には、さらなる改良が必要とされている。この点において、トリハロゲン化酢酸をより低分子量であり且つより価値の低い酸（現在は、トリクロロ酢酸１トン当り４３３８ＵＳＤ）で置換することは、利点を有する。
【０００６】
上述した問題は、脂肪酸／Ｌ−カルニチン誘導体の製造においてモノクロロ酢酸を使用する本発明により解決される。前記試薬は、より低分子量であり且つ力価（factor）５．４だけ価値（prize）がより低いという利点を有する（現在、１トン当り８００ＵＳＤ）。
【０００７】
本発明による「誘導体」は、Ｌ−カルニチンと脂肪酸または脂肪酸塩化物の反応生成物、すなわちエステル化Ｌ−カルニチンであり、Ｌ−カルニチンの炭素原子３におけるヒドロキシル部分を脂肪酸または脂肪酸塩化物の酸または塩化アシル部分と反応させることにより、エステル部分を形成する。
【０００８】
モノクロロ酢酸は、好ましくは３．３〜４．４ｍｏｌ/Ｌ、より好ましくは３．５〜４．３ｍｏｌ/Ｌの濃度で使用される。
【０００９】
脂肪酸塩化物は、好ましくは１．２５〜１．８５ｍｏｌ/Ｌ、より好ましくは１．６〜１．８５ｍｏｌ/Ｌの濃度で使用され、一方、Ｌ−カルニチン塩酸塩は、好ましくは１．２〜１．５ｍｏｌ/Ｌ、より好ましくは１．２〜１．４ｍｏｌ/Ｌの濃度で使用される。
【００１０】
気体のＨＣｌは、好ましくは３〜４ｍｏｌ/Ｌ、より好ましくは３．２５〜３．７５ｍｏｌ/Ｌの濃度で使用される。
【００１１】
本発明の反応は、好ましくは、７０℃〜８０℃の温度で行う。
【００１２】
以下の実施例により、本発明をより詳細に説明する。
【００１３】
比較例：トリクロロ酢酸中のパルミトイル−Ｌ−カルニチン塩酸塩
120 gのＬ−カルニチンおよび368 gのトリクロロ酢酸を器具中に充填し、73℃に加熱する。完全に融解させた後、溶液を30℃に冷却する。27.5gのHClガスを反応器に加え、反応を１時間撹拌する。
【００１４】
320.4 gの塩化パルミトイルを１時間にわたってゆっくりと加え、溶液を50℃に加熱し、1.5時間撹拌する。
195.3 gのイソプロパのールおよび498 gの酢酸エチルを反応系に室温で加え、0℃まで冷却する。固体をろ過し、65.1 gのイソプロパノールおよび191.8 gの酢酸エチル（予め0℃に冷却）で洗浄し、一晩乾燥する。
【００１５】
固体を、1050 mlのイソプロパノール中で再結晶する。混合物を70℃に加熱する。イソプロパノールおよび酢酸エチルを系に加え、0℃に冷却する。202.9 gのパルミトイル−Ｌ−カルニチン塩酸塩を得る（74％収率）。その融点を164〜184℃で測定する。
【００１６】
H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 0.85 (t, 3 H); 1.25 (m, 24 H), 1.55 (m, 2 H), 2.35 (m, 2 H), 2.7 (d, 2 H), 3.12 (s, 9 H), 3.65 (d, 1 H), 3.85 (dd, 1 H), 5.45 (m, 1H)。
【００１７】
実施例１：モノクロロ酢酸中のパルミトイル−Ｌ−カルニチン塩酸塩
100 gのＬ−カルニチンおよび180 gのモノクロロ酢酸を器具に充填し、70℃に加熱する。完全に融解させた後、溶液を30℃に冷却する。24gのHClガスを反応器に加え、反応を50℃で１時間撹拌する。
【００１８】
213 gの塩化パルミトイルを１時間にわたってゆっくりと加え、溶液を70℃に加熱し、2時間撹拌する。
1000 gのアセトンを室温で加える。固体をろ過し、500 gのアセトンで洗浄し、60℃、14 mbarで一晩乾燥する。
【００１９】
固体を450gのアセトンで再結晶する。202.9 gのパルミトイル−Ｌ−カルニチン塩酸塩を得る（74％収率）。その融点は164〜184℃である。
【００２０】
H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 0.85 (t, 3 H); 1.22 (m, 24 H), 1.5 (m, 2 H), 2.3 (m, 2 H), 2.7 (d, 2 H), 3.1 (s, 9 H), 3.65 (d, 1 H), 3.85 (dd, 1 H), 5.45 (m, 1H)。
【００２１】
実施例２：ラウリル−Ｌ−カルニチン塩酸塩
20.0 gのＬ−カルニチン塩酸塩および25.3 gのモノクロロ酢酸を器具に充填し、70℃に加熱する。完全に融解させた後、50℃に冷却する。
29.6 gの塩化ラウリルを１時間にわたってゆっくりと加え、溶液を70℃に加熱し、3時間撹拌する。
【００２２】
30.7 gのイソプロパノールを室温で発熱反応の最後に加えた後、135.2 gの酢酸エチルを加え、懸濁液を一晩3℃に冷却する。
固体をろ過し、147.8 gのイソプロパノール／酢酸エチル (1:2.7) で洗浄し、50℃、24 mbarで一晩乾燥する。
【００２３】
34.2 gのラウリル−Ｌ−カルニチン塩酸塩を得る。
99.4％の収率を達成する。最終生成物の融点は、177℃である。
【００２４】
H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 0.86 (t, 3 H), 1.24 (m, 16 H), 1.52 (m, 2 H), 2.31 (m, 2 H), 2.68 (d, 2 H), 3.1 (s, 9 H), 3.61 (d, 1 H), 3.8 (dd, 1 H), 5.45 (m, 1H)。
【００２５】
実施例３：オクタノイル−Ｌ−カルニチン塩酸塩
20.0 gのＬ−カルニチン塩酸塩および25.3 gのモノクロロ酢酸を器具に充填し、70℃に加熱する。完全に融解させた後、溶液を50℃に冷却する。
22.0 gの塩化オクタノイルを30分にわたってゆっくりと加え、溶液を70℃に加熱し、3時間撹拌する。
【００２６】
30.8 gのイソプロパノールを室温で発熱反応の最後にゆっくりと加え、104.5 gの酢酸エチルを加え、懸濁液を一晩3℃に冷却する。
固体をろ過し、147.8 gのイソプロパノール／酢酸エチル (1:2.7) で洗浄し、50℃、24 mbarで一晩乾燥する。
【００２７】
25.4 gのオクタノイル−Ｌ−カルニチン塩酸塩を得る。
81.1％の収率を達成する。最終生成物の融点は178〜181℃である。
【００２８】
H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 0.85 (t, 3 H), 1.25 (m, 8 H), 1.5 (m, 2 H), 2.3 (m, 2 H), 2.7 (d, 2 H), 3.1 (s, 9 H), 3.65 (d, 1 H), 3.8 (dd, 1 H), 5.45 (m, 1 H)。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
脂肪酸／Ｌ−カルニチン塩酸塩誘導体の製造方法であって、抽出物をモノクロロ酢酸の存在下で反応させる方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記抽出物はＬ−カルニチンおよび脂肪酸の塩化物である方法。
【請求項３】
請求項１または２に記載の方法であって、前記脂肪酸は、パルミチン酸、ラウリル酸およびオクタン酸からなる群より選択される方法。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法であって、前記モノクロロ酢酸は、３．３〜４．４ ｍｏｌ/Ｌ、好ましくは３．５〜４．３ ｍｏｌ/Ｌの濃度で使用される方法。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法であって、前記脂肪酸の塩化物は、１．２５〜１．８５ ｍｏｌ/Ｌ、好ましくは１．６〜１．８５ ｍｏｌ/Ｌの濃度で使用される方法。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法であって、前記Ｌ−カルニチンは、１．２〜１．５ｍｏｌ/Ｌ、好ましくは１．２〜１．４ｍｏｌ/Ｌの濃度で使用される方法。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法であって、前記反応は７０〜８０℃の温度で行われる方法。
【請求項１】
脂肪酸／Ｌ−カルニチン塩酸塩誘導体の製造方法であって、抽出物をモノクロロ酢酸の存在下で反応させる方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記抽出物はＬ−カルニチンおよび脂肪酸の塩化物である方法。
【請求項３】
請求項１または２に記載の方法であって、前記脂肪酸は、パルミチン酸、ラウリル酸およびオクタン酸からなる群より選択される方法。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法であって、前記モノクロロ酢酸は、３．３〜４．４ ｍｏｌ/Ｌ、好ましくは３．５〜４．３ ｍｏｌ/Ｌの濃度で使用される方法。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法であって、前記脂肪酸の塩化物は、１．２５〜１．８５ ｍｏｌ/Ｌ、好ましくは１．６〜１．８５ ｍｏｌ/Ｌの濃度で使用される方法。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法であって、前記Ｌ−カルニチンは、１．２〜１．５ｍｏｌ/Ｌ、好ましくは１．２〜１．４ｍｏｌ/Ｌの濃度で使用される方法。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法であって、前記反応は７０〜８０℃の温度で行われる方法。
【公表番号】特表２０１２−５１６８６１（Ｐ２０１２−５１６８６１Ａ）
【公表日】平成２４年７月２６日（２０１２．７．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５４８５９７（Ｐ２０１１−５４８５９７）
【出願日】平成２２年２月３日（２０１０．２．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０００６５４
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０８９０９４
【国際公開日】平成２２年８月１２日（２０１０．８．１２）
【出願人】（３９１００３８６４）ロンザ リミテッド (36)
【氏名又は名称原語表記】ＬＯＮＺＡ ＬＩＭＩＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年７月２６日（２０１２．７．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年２月３日（２０１０．２．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０００６５４
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０８９０９４
【国際公開日】平成２２年８月１２日（２０１０．８．１２）
【出願人】（３９１００３８６４）ロンザ リミテッド (36)
【氏名又は名称原語表記】ＬＯＮＺＡ ＬＩＭＩＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]